Informationen über Arzneimittel
Werbung
Psychopharmaka Arzneimittel mit viel Potential 1 Arzneimittel mit „viel Potenzial“? Anwendungsspektrum Nebenwirkungspotential Wechselwirkungspotential Abhängigkeitspotential Psychopharmaka, Saarbrücken 17.5.2017 2 Wegweiser Allgemeines über Psychopharmaka Neuroleptika Anxiolytika und Hypnotika Antidepressiva Ausgewählte Interaktionen Sucht und Abhängigkeit Psychopharmaka, Saarbrücken 17.5.2017 3 Allgemeines über Psychopharmaka Einteilung nach klinischem Anwendungsbereich in Neuroleptika ATC N05A Antipsychotika (Psycholeptika) Tranquillantien ATC N05B Anxiolytika Hypnotika ATC N05C Hypnotika und Sedativa Antidepressiva ATC N06A Antidepressiva (Psychoanaleptika) Psychostimulantien ATC N06B Psychostimulantien, ADHS-Mittel, Nootropika Antidementiva ATC N06D Antidementiva Psychopharmaka, Saarbrücken 17.5.2017 4 Allgemeines über Psychopharmaka Edvard Munch, 1893, fin de siècle „Der Schrei“ Psychopharmaka, Saarbrücken 17.5.2017 5 Allgemeines über Psychopharmaka Vladimir Putin, Sepp Blatter, 2015, Moderne „Männer mit Visionen“ Psychopharmaka, Saarbrücken 17.5.2017 6 Allgemeines über Psychopharmaka Donald Trump, 2016, Post-Obama „The great wall“ Psychopharmaka, Saarbrücken 17.5.2017 7 Allgemeines über Psychopharmaka „die Psyche beeinflussende Arzneistoffe“ äußerst heterogene Gruppe von Wirkstoffen Vielzahl an Haupt- und Nebenindikationen unterschiedlichste chemische Struktur und Namensgebung große Anzahl an beteiligten Rezeptoren, Mischung aus Wirkmechanismen dadurch schwer zu kalkulierende Neben- und Wechselwirkungen teilweise erhebliches Abhängigkeitspotential selbst für Experten schwer zu durchblicken Die Langfassung der S3-Leitlinie (Nationale Versorgungsleitlinie) „unipolare Depression“ vom 16.11.2015 hat 250 Seiten Psychopharmaka, Saarbrücken 17.5.2017 8 Allgemeines über Psychopharmaka für die Wirkung verantwortliche Transmitter/Rezeptoren Noradrenalin (z.B. α2) Serotonin (5HTxx) Dopamin (Dx) Glutamat (AMPA, NMDA) Melatonin (MTx) GABA (GABAx) an den Nebenwirkungen beteiligte Transmitter/Rezeptoren Acetylcholin (N, Mx) Histamin (Hx) Psychopharmaka, Saarbrücken 17.5.2017 9 Allgemeines über Psychopharmaka Psychopharmaka, Saarbrücken 17.5.2017 10 Allgemeines über Psychopharmaka von Patienten befürchtete Nebenwirkungen und soziale Folgen: Gewichtszunahme Sedierung oder Überdrehtheit gestörte Teilnahme am normalen Leben Akzeptanzprobleme am Arbeitsplatz und in der Familie Arbeitsunfähigkeit Verlust des Arbeitsplatzes Verlust des Partners Fahruntüchtigkeit Wesensveränderung Körperliche Abhängigkeit Sexuelle Dysfunktion = Verlust an Lebensqualität Psychopharmaka, Saarbrücken 17.5.2017 11 Allgemeines über Psychopharmaka Neuzulassung von mehr als 20 Substanzen seit 1996, z.B. Citalopram (Cipramil) 1996 - SSRI Sertralin (Zoloft) 1997 - SSRI Modafinil (Vigil) 1998 - Non-Amphetamin-Stimulans Reboxetin (Edronax) 1998 - NARI Quetiapin (Seroquel) 2000 - atypisches Neuroleptikum Escitalopram (Cipralex) 2003 - SSRI Aripiprazol (Abilify) 2004 - atypisches Neuroleptikum Duloxetin (Cymbalta/Yentreve) 2005/2004 - SSNRI Bupropion (Elontril/Zyban) 2007/2000 - NDRI/Amphetamin Atomoxetin (Strattera) 2005 - SSRI(?)-Stimulans (ADHS) Melatonin (Circadin) 2008 Agomelatin (Valdoxan) 2009 - Melatoninanalogon Tianeptin (Tianeurax) 2012 - NMDA/AMPA-Modulator (glutamaterg) Loxapin (Adasuve) 2013 - Dibenzoxazepin-Neuroleptikum Vortioxetin (Brintellix) 2015 - „multimodaler“ „Serotoninmodulator“ Milnacipran (Milnaneurax) 2016 - SSNRI Tasimelteon (Hetlioz) 2016 - Melatoninanalogon Guanfacin (Intuniv) 2016 - Antisympathotonikum (ADHS) hauptsächlich Schrittinnovationen und Analogpräparate Psychopharmaka, Saarbrücken 17.5.2017 12 Allgemeines über Psychopharmaka 6% der Erwerbstätigen nehmen Antidepressiva ein GKV-Umsatz Antidepressiva 2015: 750 Mio € Psychopharmaka, Saarbrücken 17.5.2017 13 Allgemeines über Psychopharmaka www.faktencheck-gesundheit.de Wartezeit auf einen Therapieplatz: ca. 6 Monate Bundespsychotherapeutenkammer, 2011 Psychopharmaka, Saarbrücken 17.5.2017 14 Allgemeines über Psychopharmaka Psychopharmaka, Saarbrücken 17.5.2017 15 Allgemeines über Psychopharmaka Psychopharmaka, Saarbrücken 17.5.2017 16 Allgemeines über Psychopharmaka Psychopharmaka, Saarbrücken 17.5.2017 17 Allgemeines über Psychopharmaka Psychopharmaka, Saarbrücken 17.5.2017 18 Allgemeines über Psychopharmaka Psychopharmaka, Saarbrücken 17.5.2017 19 Allgemeines über Psychopharmaka Psychopharmaka, Saarbrücken 17.5.2017 20 Allgemeines über Psychopharmaka „Ich hatte auch gedacht, dass Antidepressiva wirken. Die Datenlage hat mich aber davon überzeugt, dass ich damit falsch lag. Es ist mit Sicherheit kein Serotonin-Defizit, es ist nicht das Norepinephrin.“ „Es sind nicht die chemischen Bestandteile der Medikamente, die [den Patienten] helfen. Das ist weitgehend der Placebo-Effekt.“ Prof. Irving Kirsch, Psychologe, Harvard Medical School Psychopharmaka, Saarbrücken 17.5.2017 21 Neuroleptika „Plus-Symptome“ der Schizophrenie Halluzinationen (50% akustisch, 15% visuell) = Einbildung eines nicht existenten Sinneseindrucks Wahn (inhaltliche Denkstörung), z.B. Verfolgungswahn, hypochondrischer Wahn, Beziehungswahn = Fehlinterpretation der Realität desorganisiertes Denken und Sprache (formale Denkstörung), z.B. Wortneubildungen, unlogische Antworten, Begriffszerfall, Gedankenabriss Ich-Störungen katatone Störungen (5-10% der Patienten): Bewegungsstörungen, z.B. Stereotypien, Stupor (Reaktionslosigkeit auf Reize), Echopraxie (Nachahmung von Handlungen), Erregung (plötzlicher Bewegungsdrang) bis hin zu Tobsuchts- oder Schreianfällen Psychopharmaka, Saarbrücken 17.5.2017 22 Neuroleptika „Minus-Symptome“ der Schizophrenie Sozialer Rückzug Motivations- und Antriebsarmut Neuropsychologische Defizite, z.B. kognitive Leistungsminderung, Störung von Aufmerksamkeit und Gedächtnis Störungen der Affektivität, Affektverflachung z.B. Gefühlsleere, abrupte Stimmungswechsel Anhedonie (Unfähigkeit, Leid oder Freude zu empfinden) Psychopharmaka, Saarbrücken 17.5.2017 23 Neuroleptika Plus/Positiv Minus/Negativ Symptome Gedankenlautwerden imperative Stimmen Wahn Halluzination sozialer Rückzug Motivations- und Antriebsarmut Affektverflachung Anhedonie Beginn akut allmählich Funktionsniveau vor Krankheitsausbruch gut schlecht CT unauffällig abnorme Strukturen dominante Symptome plus/positiv minus/negativ Prognose günstig schlecht Ansprechen auf Pharmakotherapie gut schlecht Psychopharmaka, Saarbrücken 17.5.2017 24 Neuroleptika vegetative Symptome Tachy- oder Bradykardie Hyper- oder Hyposalivation Obstipation oder Diarrhöe Poly- oder Oligurie Veränderung von Potenz und Libido Störung des circadianen Rhythmus inkl. Schlaf-Wach-Rhythmus Psychopharmaka, Saarbrücken 17.5.2017 25 Neuroleptika Ursache für psychotische Störungen weitgehend unbekannt, evtl. genetische Beteiligung teilweise morphologische Veränderungen des Gehirns gestörte Dopamin- und Serotonin-Transmission im limbischen System erhöht Positiv-Symptome im Frontalhirn erniedrigt Negativ-Symptome schizophrenie-ähnliche Symptome auch möglich durch andere Wirkstoffe wie Amantadin, Dopaminagonisten oder Drogenentzug sowie andere organische Ursachen wie Störungen des BZ-Stoffwechsels oder Enzephalitiden Psychopharmaka, Saarbrücken 17.5.2017 26 Neuroleptika Ventrale tegmentale Zone (Teil des limbischen Systems) Psychopharmaka, Saarbrücken 17.5.2017 27 Neuroleptika Wirkmechanismen Inhibition von D2-Rezeptoren Verminderung v.a. der Positiv-Symptome Inhibition von 5HT2A-Rezeptoren antidepressive, anxiolytische Wirkung wechselndes Verhältnis von D2- zu 5HT2A-Inhibition z.T. Stimulation präsynaptischer 5HT1A-Rezeptoren anxiolytische Wirkung z.T. Inhibition von α1-Rezeptoren Spannungslösung zentral und peripher wirksam Psychopharmaka, Saarbrücken 17.5.2017 28 Neuroleptika Nebenwirkungen: Extrapyramidal-motorische Störungen (EPS): Frühdyskinesien durch zu hohe Dosis oder zu schnelle Dosiserhöhung nach 1-7 Tagen (reversible Verkrampfungen der Muskulatur von Mimik, Zunge und Schlund) Parkinsonoid nach 2-3 Monaten behandelbar mit M-ACh-Rezeptorantagonisten (Biperiden) Akathisie (motorische, nicht willentlich unterdrückbare Unruhe) tardive oder Spätdykinesien nach monate- oder jahrelanger Therapie (z.B. stereotype Kau-, Zungen- und Schmatzbewegungen), zu 20-40% 6 Monate nach Absetzen irreversibel schwer beherrschbar, evtl. Wechsel zu atypischen Neuroleptika behandelbar mit Tiaprid (selbst ein neuroleptischer D2/3-Antagonist), Tetrabenazin (Nitoman 2007) und Valbenazin (USA 2017) Einschränkung von Reaktionsvermögen und Konzentrationsfähigkeit oft verstärkt durch andere zentral wirkende Wirkstoffe und Alkohol Prolactinämie (führt zu Gynäkomastie ♂, Libidoverlust ♂ oder Milchproduktion ♀ sowie Zyklusstörungen ♀) Psychopharmaka, Saarbrücken 17.5.2017 29 Neuroleptika Nebenwirkungen: Malignes neuroleptisches Syndrom (MNS): akut verlaufender lebensbedrohender Notfall mit vegetativen und motorischen Störungen sowie metabolischer Acidose; meist während der ersten Therapiewochen, bis zu 20% der Fälle tödlich; Therapie mit Benzodiazepinen und Muskelrelaxantien Hemmung von ACh-, H1- und α1-Rezeptoren (z.B. Sedierung, z.T. erwünscht; schwächen sich im Therapieverlauf ab) QT-Zeitverlängerung durch Blockade von kardialen hERG-Kaliumkanälen (verantwortlich für die Repolarisation) Gewichtszunahme durch Hemmung von H1- und 5HT2A-Rezeptoren Leukozytopenie v.a. Clozapin: Agranulocytoserisiko Hinweise auf Verminderung des Gehirnvolumens mit irreversiblem Verlust an kognitiven Fähigkeiten (z.B. Chicago-Studie); Ursache: Grunderkrankung oder „Overshooting“? Psychopharmaka, Saarbrücken 17.5.2017 30 Neuroleptika faz, 27.1.2015, taz 22.2.2015 Psychopharmaka, Saarbrücken 17.5.2017 31 Neuroleptika Phenothiazine + Thioxanthene; Hemmung von D2 5HT2A Potenz EPS mACh H1 a1 Chlorprothixen ++ ++ + + ++ +++ ++ Thioridazin ++ + + + ++ ++ ++ Promethazin + + + + ++ ++ +++ Chlorpromazin ++ ++ + + ++ ++ +++ Perphenazin +++ + ++ ++ ++ + Fluphenazin +++ + +++ +++ + + (AV) Psychopharmaka, Saarbrücken 17.5.2017 32 Neuroleptika Butyrophenone; Hemmung von D2 5HT2A Potenz EPS mACh H1 a1 Benperidol +++ +++ +++ Fluspirilen +++ +++ +++ Haloperidol +++ + +++ +++ Melperon + ++ + (+) ++ + Pipamperon + ++ + (+) ++ + Pimozid +++ +++ +++ Psychopharmaka, Saarbrücken 17.5.2017 + 33 Neuroleptika atypische Neuroleptika; Hemmung von D2 5HT2A Potenz EPS ++ ++ mACh H1 a1 ++ ++ Amisulprid/Sulpirid ++ Aripiprazol +++ ++ + + Clozapin + ++ ++ + +++ ++ ++ Olanzapin ++ ++ ++ ++ +++ ++ ++ Quetiapin + + +++ + ++ ++ Risperidon ++ +++ ++ +/++ ++ +++ Sertindol ++ ++ ++ + Ziprasidon ++ +++ + + Zotepin ++ ++ + + Psychopharmaka, Saarbrücken 17.5.2017 ++ + ++ ++ ++ ++ 34 Neuroleptika Wirkstoff Vorteil Nachteil, Nebenwirkungen, Interaktionen Amisulprid/Sulpirid (atypisches Profil evtl. durch stärkere D2-Hemmung im limbischen System), schnelle Aufsättigung ausgeprägte Prolactin-Sekretion, Akathisie, Unruhe und Schlafstörungen Aripiprazol D2-Partialagonist, d.h. Dstoffwechselausgleichend, daher 5HT1A-Agonist, anxiolytisch, antidepressiv, wenig UAW, wenig Gewichtszunahme schwach potent, daher meist add-on, hohe Plasmaproteinbindung (Wechselwirkungspotential), CYP3A4- und CYP2D6-Substrat Clozapin wenigste EPS aller Neuroleptika, keine Spätdyskinesien, für Parkinson-Patienten geeignet, effektiv bei Therapieresistenz, evtl. längere Remission Agranulocytose (Inzidenz ca. 1%), Erhöhung von BZ und Triglyceriden, Gewichtszunahme, atropinerge UAW, Senkung der Krampfschwelle Olanzapin ähnlich Clozapin, aber schwächer, weniger Blutbildveränderungen, indiziert bei manischen Psychosen UAW ähnlich Clozapin, aber schwächer, Gewichtszunahme Psychopharmaka, Saarbrücken 17.5.2017 35 Neuroleptika Wirkstoff Vorteil Nachteil, Nebenwirkungen, Interaktionen Quetiapin schnelle Aufsättigung, keine atropinergen UAW, daher einsetzbar bei Alzheimer-Patienten geringes EPS-Riskio, daher einsetzbar bei Parkinson-Patienten stark sedierend, schlechte orale Bioverfügbarkeit, CYP3A4-Substrat Risperidon/ Paliperidon schnelle Aufsättigung, keine atropinergen UAW, zugelassen für Agitiertheit bei Demenz enge therapeutische Breite, EPS-Risiko dosisabhängig (gering bei Paliperidon), QT-Verlängerung, Unruhe, erhöhte Prolactin-Sekretion Ziprasidon 5HT1A-Agonist, NRI und SRI, daher antidepressiv, anxiolytisch, keine Gewichtszunahme kurze t1/2 (Dosierung 2x tägl.) hohe Plasmaproteinbindung (Wechselwirkungspotential), QT-Verlängerung Psychopharmaka, Saarbrücken 17.5.2017 36 Neuroleptika klassische Neuroleptika atypische Neuroleptika maximale Wirkstärke sehr stark etwas schwächer Wirkbeginn sofort (z.B. i.v.-Gabe) ebenso schnell EPS - Anticholinergika nötig häufig 25-40% weniger häufig (dosisabhängig) 5-15% Rezeptor-Blockade D2 > 5HT2 Prolactinfreisetzung vorhanden geringer Gewichtszunahme individuell v.a. Clozapin, Olanzapin, Quetiapin 5HT2 ≥ D2 stimmungsverbessernd, reduziert psychomotorische Unruhe Psychopharmaka, Saarbrücken 17.5.2017 37 Verordnungshäufigkeit von Neuroleptika (AVR 1995-2011, DefinedDailyDoses) Chlorprothixen u.a. Chlorpromazin u.a. v.a. Haloperidol Psychopharmaka, Saarbrücken 17.5.2017 38 Anxiolytika und Hypnotika Kennzeichen von Angststörungen: motorisch (fliehen, erstarren, kämpfen) vegetativ (Stressantwort, sympathotone Reaktionen) subjektive Empfindung (Gefühle von Gefahr, Katastrophe, Beschämung …) plötzliches Auftreten von Angst oder persistierendes Angstniveau hohe unkontrollierbare Intensität oft typisches Vermeidungsverhalten objektgerichtet oder objektlos Psychopharmaka, Saarbrücken 17.5.2017 39 Anxiolytika und Hypnotika Symptome: Tachykardie oder Bradykardie, Hypertonie oder Hypotonie Blässe, Pupillenerweiterung, Hitzewallungen, Zittern, Benommenheit, Schwitzen Magengeschwüre Urin- oder Stuhlabgang respiratorischer Stress verstärkte Schreckreaktion Reaktionsblockade, Erstarren (freezing) Corticoid-Stressreaktion durch Freisetzung von ACTH Schlafstörungen Psychopharmaka, Saarbrücken 17.5.2017 40 Anxiolytika und Hypnotika Formen von Angststörungen Panikstörungen: Angstanfälle ohne erkennbare Gefahr, ansteigend bis zum völligen Kontrollverlust oder Todesangst Phobien: irrationale Furcht vor Objekten, Tieren, Personen, Krankheiten oder Situationen mit Vermeidungsverhalten soziale Phobien: dauernde Furcht vor sozialen Situationen und ihre Vermeidung; Angst vor Leistungsversagen, Beschämung, Demütigung etc. generalisierte Angststörung: anhaltendes erhöhtes Angstniveau mit unrealistischer Besorgnis oder Katastrophenerwartung oft Chronifizierung der vegetativen Begleitsymptome Lebenszeitprävalenz: ca. 15-20%, Frauen erkranken doppelt so häufig wie Männer Psychopharmaka, Saarbrücken 17.5.2017 41 Anxiolytika und Hypnotika Agoraphobie Psychopharmaka, Saarbrücken 17.5.2017 42 Anxiolytika und Hypnotika Psychopharmaka, Saarbrücken 17.5.2017 43 Anxiolytika und Hypnotika Verwendete Wirkstoffgruppen: Baldrianextrakt Benzodiazepine Z-Substanzen (Barbiturate) H1-Blocker der 1. Generation; Antidepressiva und Neuroleptika mit H1Nebenwirkung Melatonin-Rezeptor-Agonisten Antidepressiva, häufig in Kombination Neuroleptika Pregabalin, Chloralhydrat, Clomethiazol Psychopharmaka, Saarbrücken 17.5.2017 44 Anxiolytika und Hypnotika Verwendung nach Indikationen: häufig Kombination verschiedener Wirkstoffe Panikstörungen und Agoraphobie: SSRI, SNRI > Clomipramin Soziale Phobien: SSRI, SNRI > Moclobemid + Benzodiazepine generalisierte Angststörungen: SSRI, SNRI, Pregabalin > Opipramol Wirkeintritte: Benzodiazepine sofort SSRI, SNRI 2-6 Wochen, Maximalwirkung nach weiteren 4-6 Wochen Pregabalin 1 Woche Psychopharmaka, Saarbrücken 17.5.2017 45 Anxiolytika und Hypnotika Benzodiazepine: allosterische Bindung an GABA A-Untereinheiten α1,2,3,5 - Verstärken GABA-Wirkung und damit Cl -Einstrom Wirkung begrenzt (ceiling effect), durch Alkohol verstärkbar Z-Substanzen: allosterische Bindung überwiegend an GABA A-Untereinheit α1 - Verstärken GABA-Wirkung und damit Cl -Einstrom Wirkung begrenzt (ceiling effect), durch Alkohol verstärkbar Barbiturate: agonistisch-allosterische Bindung an GABA A-Untereinheit β - Verstärken GABA-Wirkung und damit Cl -Einstrom in hoher Dosierung eigene intrinsische Aktivität zusätzlich zu GABA Narkose; Überdosierung in Suizid- oder Mordabsicht Einsatz überwiegend als Antiepileptikum und Narkotikum Psychopharmaka, Saarbrücken 17.5.2017 46 Anxiolytika und Hypnotika Psychopharmaka, Saarbrücken 17.5.2017 47 Anxiolytika und Hypnotika vermittelte Wirkung durch GABA-Untereinheit α1 Sedierung, Amnesie ++ α2 α3 Anxiolyse ++ + Muskelrelaxation ++ + Sucht α5 ++ kognitive Funktionen Psychopharmaka, Saarbrücken 17.5.2017 ++ 48 Anxiolytika und Hypnotika Wirkung von GABA A-Agonisten: Anxiolyse Sedierung übergehend in Schlafinduktion Muskelrelaxation Krampflösung Psychopharmaka, Saarbrücken 17.5.2017 49 Anxiolytika und Hypnotika Wirkung von H1-Blockern und Neuroleptika mit H1-Nebenwirkung: Sedierung Antiemese Hemmung allergischer Reaktionen Melatonin-Agonisten: agonistische Bindung am MT1- und MT2-Rezeptor D: nur Melatonin retardiert, USA: Ramelteon; Agomelatin noch nicht zugelassen Wirkung sehr begrenzt (low-ceiling bei 1-5mg) 1-2 Wochen bis zur vollen Wirkung Psychopharmaka, Saarbrücken 17.5.2017 50 Anxiolytika und Hypnotika Pregabalin ähnlich Gabapentin Bindung an Calciumkanäle normalisiert die Freisetzung von Glutamat, Noradrenalin und Substanz P Einsatz bei neuropathischem Schmerz, generalisierter Angststörung und Epilepsie reduziert Opioid-Entzugssymptome ausgeprägte Toleranzentwicklung und Missbrauchspotential (!) Chloralhydrat: Bindung des Metaboliten Trichlorethanol an GABA A-Kanal obsolet wegen starker Toleranzentwicklung durch Enzyminduktion ab 6g starke Organschädigung Clomethiazol: Bindung an GABA A-Kanal ausgeprägtes Risiko für Toleranz, Atemdepression und Missbrauch Reserve-Sedativum bei agitierten und deliranten Patienten (Klinik) Psychopharmaka, Saarbrücken 17.5.2017 51 Anxiolytika und Hypnotika Nebenwirkungen von Benzodiazepinen/Z-Substanzen: Störung der Schlafstruktur: kürzere REM- und Tiefschlafphasen (nicht bei H1-Blocker und Chloralhydrat, schwächer bei Z-Substanzen) zentrale Dämpfung mit (Tages-)Müdigkeit, Benommenheit, Gleichgewichtsstörungen, Gangunsicherheit, Sturzgefahr (!) Einschränkung von Reaktionsvermögen und Konzentrationsfähigkeit anterograde Amnesie (keine Erinnerung an die Zeit nach der Einnahme) paradoxe Reaktionen: Stimulation, Schlafwandeln etc. vegetative und humorale Störungen: Appetitsteigerung, Übergewicht, Zyklusstörungen, Libidoverlust Psychopharmaka, Saarbrücken 17.5.2017 52 Anxiolytika und Hypnotika Nebenwirkungen von Benzodiazepinen/Z-Substanzen: nicht kardiodepressiv Abhängigkeitsentwicklung, Rebound-Insomnie (schwächer bei Z-Substanzen) Einnahme so kurz wie möglich Versuch, Pausen einzulegen nach längerer Einnahme langsames Absetzen Entzugssymptome: Unruhe, Schlafstörungen, Albträume, Angst, Zittern, in schweren Fällen Delir und Krampfanfälle Akkumulationsgefahr bei langer Halbwertszeit, Hang-over z.B. durch verlangsamten Metabolismus bei älteren Patienten Psychopharmaka, Saarbrücken 17.5.2017 53 Anxiolytika und Hypnotika Nebenwirkungen von Benzodiazepinen/Z-Substanzen: Muskelrelaxation (schwächer bei Z-Substanzen) Atemdepression (cave: instabile Asthma- und COPD-Patienten) evtl. erhöhtes Demenzrisiko oft verstärkt durch andere zentral wirkende Wirkstoffe und Alkohol Psychopharmaka, Saarbrücken 17.5.2017 54 Anxiolytika und Hypnotika Nebenwirkungen von H1-Blockern: Einschränkung von Reaktionsvermögen und Konzentrationsfähigkeit (lange Halbwertszeit) ausgeprägte dosisabhängige anticholinerge Nebenwirkungen: Mundtrockenheit, Fieber, Sehstörungen, Glaukom, Magen-Darm-Atonie, Harnverhalt, Herzrhythmusstörungen, Atemdepression bis zu Somnolenz, Koma und anticholinergem Delir (vgl. Atropinvergiftung, Neuroleptika- und Antidepressiva-Nebenwirkungen) nur eingeschränkt geeignet für Kleinkinder Psychopharmaka, Saarbrücken 17.5.2017 55 Antidepressiva Formen affektiver Störungen nach ICD-10: unipolar depressive Störung (Episode/mit Somatisierung/chronisch) bipolar affektive Störung (Vollbild/hypomanisch) unipolar manische Episode (einmalig oder wiederkehrend) depressive Anpassungsstörung (z.B. Verlust- oder Trauerreaktion) symptomatische (organische) affektive Störung (sekundär, z.B. nach Herzinfarkt) larvierte (verdeckte) Depression (Körpersymptome stehen im Vordergrund) seasonal affective disorder (SAD, im Winterhalbjahr infolge geringen Sonnenlichts) Psychopharmaka, Saarbrücken 17.5.2017 56 Antidepressiva Hauptsymptome einer depressiven Episode: depressive Verstimmung Verlust von Interesse und Freude verminderter Antrieb, erhöhte Ermüdbarkeit, Energieverlust Zusatzsymptome: verminderte Konzentration und Aufmerksamkeit vermindertes Selbstwertgefühl und Selbstvertrauen Schuldgefühle und Gefühle von Wertlosigkeit negative und pessimistische Zukunftsperspektiven suizidale Gedanken und Handlungen Schlafstörungen verminderter Appetit Psychopharmaka, Saarbrücken 17.5.2017 57 Antidepressiva Albrecht Dürer, 1514, Renaissance „Melencholia I“ Psychopharmaka, Saarbrücken 17.5.2017 58 Antidepressiva Serotonin-Mangel führt offenbar zu depressiver Verstimmung: Traurigkeit und Hoffnungslosigkeit stehen im Vordergrund; Erhöhung der 5HT2A-Rezeptordichte führt zu ängstlicher Übererregtheit Noradrenalin-Mangel führt eher zu Antriebslosigkeit, Konzentrationsschwäche und Ängstlichkeit Psychopharmaka, Saarbrücken 17.5.2017 59 Antidepressiva Psychopharmaka, Saarbrücken 17.5.2017 60 Antidepressiva Psychopharmaka, Saarbrücken 17.5.2017 61 Antidepressiva SNRI (Serotonin-Noradrenalin-Reuptake-Inhibitor), z.B. Amitriptylin, Imipramin, Doxepin, (Opipramol), Johanniskraut SSRI (Selektiver Serotonin-Reuptake-Inhibitor), + GABA, Dopamin und Glutamat z.B. Fluoxetin, Citalopram, Sertralin NaSSA (noradrenerge und spezifisch serotoninerge Antidepressiva), z.B. Mirtazapin, Mianserin SNaRi (Selektiver Noradrenalin-Reuptake-Inhibitor), z.B. Reboxetin NSRI oder SSNRI (Selektiver Serotonin-Noradrenalin-ReuptakeInhibitor), z.B. Duloxetin, Venlafaxin Melatonin-Agonist, Agomelatin + 5HT MAO-Hemmer, z.B. Moclobemid 2C Psychopharmaka, Saarbrücken 17.5.2017 62 Antidepressiva Wirkmechanismen: Hemmung des SERT stimmungsaufhellende Wirkung Hemmung des NET antriebssteigernde; co-analgetische Wirkung Inhibition des α2-Rezeptors antriebssteigernde Wirkung Inhibition von 5HT2A-Rezeptoren anxiolytische Wirkung (vgl. Neuroleptika) Hemmung der MAO v.a. antriebssteigernde Wirkung Inhibition des H1-Rezeptors sedierende Wirkung Beteiligung von σ1-Rezeptoren? Psychopharmaka, Saarbrücken 17.5.2017 63 Antidepressiva mACh-vermittelte Nebenwirkungen: Verwirrung bis hin zum anticholinergen Delir Sinustachykardie Mund- und Schleimhauttrockenheit, dadurch bakterielle Infektionen Akkomodationsstörungen, Erhöhung des Augeninnendrucks Obstipation und Harnverhalt α1-vermittelte Nebenwirkungen: Orthostasestörung mit Schwindel und Sturzgefahr (abendliche Einnahme) tachykarde Herzrhythmusstörungen H1-vermittelte Nebenwirkungen: Sedierung und Schlafneigung Gewichtszunahme Psychopharmaka, Saarbrücken 17.5.2017 64 Antidepressiva noradrenerg und serotonerg vermittelte Nebenwirkungen: noradrenerg vermittelt: Harnverhalt, zentrale Erregung bis zum Tremor, Senkung der Krampfschwelle serotonerg vermittelt: Entzugssyndrom bei zu schnellem Absetzen inkl. Suizidrisiko Serotonin-Syndrom: vegetative, zentralnervöse und neuromuskuläre Symptome („Serotonin-Überflutung“), u.a. mit Abdominalschmerz, Schwitzen, Übelkeit, Fieber, Tachykardie, Blutdruckanstieg Unruhe, Halluzinationen, Bewusstseinsstörungen Tremor, Krämpfe, pathologische Reflexe SSRI: durch SERT-Hemmung 5HT-Mangel in Thrombocyten (Thrombocytenaggregationshemmung), Blutungsgefahr sonstige Nebenwirkungen: QT-Zeitverlängerung durch Blockade von kardialen hERG-Kaliumkanälen (verantwortlich für die Repolarisation): v.a. Amitriptylin, Citalopram und andere SSRI; Venlafaxin, Lithium Psychopharmaka, Saarbrücken 17.5.2017 65 Antidepressiva TCA; Hemmung von mACh α1 H1 5HT2A Varia ++ ++ ++ ++ ++ Na -Kanäle ++ + + + ++ ++ Imipramin ++ ++ ++ ++ + + Clomipramin + ++ + + + + Doxepin ++ ++ + + ++ + Opipramol (+) (+) (+) (+) ++ + 1-Rezeptor; glutamaterg? Trimipramin (+) ++ ++ ++ + D2-Rezeptor NET SERT Amitriptylin ++ Nortriptylin α2 Psychopharmaka, Saarbrücken 17.5.2017 + 66 Antidepressiva α2-Hemmer; Hemmung von NET Mianserin SERT + Mirtazapin α2 mACh α1 H1 5HT2A ++ ++ + ++ ++ + ++ ++ H1 5HT2A ++ Varia NSRI-Hemmer; Hemmung von NET SERT Duloxetin ++ ++ Venlafaxin + ++ α2 mACh α1 Psychopharmaka, Saarbrücken 17.5.2017 Varia 67 Antidepressiva Wirkstoff Kennzeichen Besonderheiten Amitriptylin wirkungsstärkstes Antidepressivum stimmungsaufhellend + antriebssteigernd sedierend, anxiolytisch co-analgetisch ausgeprägte anticholinerge UAW, schwächen sich im Therapieverlauf ab, CYP2D6-Substrat (Polymorphismus), QT-Zeit-Verlängerung Doxepin schwächer als Amitriptylin Einsatz auch bei Neurodermitis und Opioid- oder Alkoholentzug CYP2D6-Substrat (Polymorphismus) Trimipramin D2-Rezeptor-blockierendes Antidepressivum, Einsatz bei psychotisch-affektiven Mischformen Opipramol (nur strukturell ein TCA) anxiolytisch und sedierend nicht zur Depressionsbehandlung zugelassen, nur bei somatoformen und generalisierten Angststörungen Mirtazapin anxiolytisch und stresslösend, schneller Wirkeintritt, sedierend, antiemetisch (5HT3-Antagonist, vgl. Setrone) off-label co-analgetisch erhebliche Gewichtszunahme, Restless-legs-Symptome (bis 25%) Psychopharmaka, Saarbrücken 17.5.2017 68 Antidepressiva Wirkstoff Venlafaxin Duloxetin Citalopram Escitalopram Kennzeichen Besonderheiten Mittel der ersten Wahl bei schweren affektiven Störungen häufig Übelkeit, Retardform verbessert Verträglichkeit, keine Kombination mit MAO-Hemmern oder Johanniskraut wie Venlafaxin, Co-Analgetikum bei diabetischer Neuropathie häufig Übelkeit, Retardform verbessert Verträglichkeit, keine Kombination mit MAO-Hemmern oder Johanniskraut; Nebenwirkung Harnverhalt therapeutisch genutzt Standard-SSRI in D, gute Verträglichkeit kaum CYP450-Wechselwirkungen; Thrombocytenaggregationshemmung, sexuelle Funktionsstörungen, SERT auch in Osteoblasten (Osteoporoserisiko) Psychopharmaka, Saarbrücken 17.5.2017 69 Antidepressiva Wirkstoff Kennzeichen Besonderheiten Fluoxetin wie Citalopram, weltweit gebräuchlichstes Antidepressivum s. o. Sertralin wie Citalopram, potentester SSRI s. o. Langzeitprophylaktikum Normalisierung und Aufschub manischer Phasen, Schutz gegen Suizid, Augmentation klassischer Antidepressiva Wirkmechanismus rel. unbekannt, keine akute antidepressive oder antipsychotische Wirkung; ständige Spiegelkontrolle notwendig Hyponatriämie, verminderte renale Clearance, nephrogener Diabetes insipidus; Strumabildung, Gewichtszunahme Lithium Psychopharmaka, Saarbrücken 17.5.2017 70 Antidepressiva Komedikation: Lorazepam u.a. Benzodiazepine schnelle Sedierung, Schlafförderung; antisuizidale Behandlung Neuroleptika Behandlung psychotischer Reaktionen, Augmentation Lithium, Antikonvulsiva, atypische Neuroleptika als Phasenprophylaktika Psychopharmaka, Saarbrücken 17.5.2017 71 Verordnungshäufigkeit von Antidepressiva (AVR 1995-2011, DefinedDailyDoses) davon 57% Citalopram Psychopharmaka, Saarbrücken 17.5.2017 inkl. Opipramol?72 Ausgewählte Interaktionen Neuroleptika Ethanol Effekt: Zufuhr von Alkohol während einer Behandlung mit Neuroleptika verstärkt die zentraldämpfende Wirkung, verminderte Reaktionsgeschwindigkeit, verstärkte EPS, Blutdruckabfall Mechanismus: Hemmung von exzitatorischen Neuronen >0,5‰ Blutalkohol, Verstärkung zentraldämpfender Arzneistoffe schon durch geringe Alkoholmengen; z.T. Hemmung der Metabolisierung Grad: (1) schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert Typ: pharmakodynamisch Interakt. beschrieben:Sulpirid, Haloperidol, Pimozid Interakt. beschrieben:Ethanol Interaktion erwartet: u.a. Amisulprid, Aripiprazol, Clozapin, Olanzapin, Quetiapin, Risperidon, Benperidol, Melperon, Pipamperon, Promethazin, Fluspirilen Psychopharmaka, Saarbrücken 17.5.2017 73 Ausgewählte Interaktionen Clozapin Stoffe, die eine Agranulocytose auslösen können Effekt: Erhöhte Inzidenz und Schwere von Granulocytopenien/ Agranulocytosen bei gleichzeitiger Behandlung mit Clozapin und weiteren Arzneistoffen, die Agranulocytosen hervorrufen können Mechanismus: additive toxische Schädigung des Knochenmarks Grad: (1) schwerwiegende Folgen wahrscheinlich – kontraindiziert Typ: pharmakodynamisch Interaktion erwartet: Clozapin Interaktion erwartet: u.a. Penicilline, Cephalosporine, Gyrasehemmer, Tetracycline, Allopurinol, Amitriptylin und andere TCA, ACEHemmer, Metamizol und andere NSAR, Clopidogrel, PPI … kaum echte Studien, meist Fallbeispiele Psychopharmaka, Saarbrücken 17.5.2017 74 Psychopharmaka, Saarbrücken 17.5.2017 75 Ausgewählte Interaktionen Stoffe, die die QT-Zeit verlängern können Antiarrhythmika Effekt: Gleichzeitige Behandlung mit mehreren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, erhöht die Inzidenz von torsades de pointes-Rhythmusstörungen (Gefahr von Kammerflimmern, „plötzlicher Herztod“) ; Inzidenz ca. 1:100000-1:1000000 Mechanismus: additive, dosisabhängige Blockade von repolarisierenden Kanälen Grad: (3) schwerwiegende Folgen möglich – vorsichtshalber kontraindiziert Typ: pharmakodynamisch Interaktion erwartet: Amantadin, Artemether, Atomoxetin, Citalopram, Domperidon, Fluoxetin, Foscarnet, Granisetron, Ondansetron, Sertralin, Tiaprid, Vardenafil, Venlafaxin Interaktion erwartet: Amiodaron, Chinidin, Dronedaron, Flecainid, Sotalol Psychopharmaka, Saarbrücken 17.5.2017 76 torsade de pointes-EKG (Spitzenumkehr- oder Schraubentachykardie) Psychopharmaka, Saarbrücken 17.5.2017 77 Ausgewählte Interaktionen Stoffe, die die QT-Zeit verlängern können Neuroleptika Effekt: Gleichzeitige Behandlung mit mehreren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, erhöht die Inzidenz von torsades de pointes-Rhythmusstörungen (Gefahr von Kammerflimmern, „plötzlicher Herztod“); Inzidenz ca. 1:100000-1:1000000 Mechanismus: additive, dosisabhängige Blockade von repolarisierenden Kanälen Grad: (4) gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen Typ: pharmakodynamisch Interaktion erwartet: u.a. Amantadin, Artemether, Atomoxetin, Citalopram, Domperidon, Fluoxetin, Foscarnet, Granisetron, Ondansetron, Sertralin, Tiaprid, Vardenafil, Venlafaxin Interaktion erwartet: u.a. Amisulprid, Aripiprazol, Benperidol, Chloprothixen, Clozapin, Haloperidol, Melperon, Olanzapin, Pipamperon, Promethazin, Quetiapin, Risperidon, Sulpirid Psychopharmaka, Saarbrücken 17.5.2017 78 Ausgewählte Interaktionen TCA-Antidepressiva und Analoga H1-Blocker Effekt: Gleichzeitige Behandlung mit mehreren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, erhöht die Inzidenz von torsades de pointes-Rhythmusstörungen (Gefahr von Kammerflimmern, „plötzlicher Herztod“); Mechanismus: additive, dosisabhängige Blockade von repolarisierenden Kanälen Grad: (4) gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen Typ: pharmakodynamisch Interaktion erwartet: Amitriptylin, Amitriptylinoxid, Clomipramin, Doxepin, Imipramin, Maprotilin, Mirtazapin, Trimipramin, Opipramol, Venlafaxin Interaktion erwartet: Azelastin, Dimenhydrinat, Diphenhydramin, Mizolastin, Terfenadin Int. unwahrscheinl.: Loratadin, Cetirizin, Fexofenadin Psychopharmaka, Saarbrücken 17.5.2017 79 Ausgewählte Interaktionen Fluoxetin, Paroxetin Metoprolol Effekt: verstärkte Wirkung von Metoprolol; Bradykardie, Hypotonie Mechanismus: Fluoxetin und Paroxetin sind Inhibitoren von CYP2D6, über das Metoprolol metabolisiert wird Grad: (4) gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen Typ: pharmakokinetisch Interaktion erwartet: Fluoxetin, Paroxetin Interaktion erwartet: Metoprolol Psychopharmaka, Saarbrücken 17.5.2017 80 Ausgewählte Interaktionen Antidepressiva, tricyclische Tramadol Tramadol kann selten (0,1-1‰) Krampfanfälle auslösen. Die gleichzeitige Behandlung mit TCA kann das Risiko von Krampfanfällen erhöhen Mechanismus: additive serotonerge Effekte bis zum Serotonin-Syndrom Grad: (5) Überwachung bzw. Anpassung nötig Typ: pharmakodynamisch Interaktion erwartet: Tramadol Interaktion erwartet: TCA, u.a. Amitriptylin, Clomipramin, Doxepin, Mirtazapin, Trimipramin Effekt: Psychopharmaka, Saarbrücken 17.5.2017 81 Ausgewählte Interaktionen Serotonin-ReuptakeHemmer Opioide Effekt: Bei gleichzeitiger Behandlung mit bestimmten Opioiden und Serotonin-Reuptake-Hemmern können Symptome eines Serotonin-Syndroms auftreten; das Risiko von Krampfanfällen kann erhöht sein Mechanismus: additive serotonerge Effekte bis zum Serotonin-Syndrom Grad: (7) vorsichtshalber überwachen Typ: pharmakodynamisch Interakt. beschrieben:Citalopram, Fluoxetin, Paroxetin, Sertralin; Lithium Interakt. beschrieben:Fentanyl, Tramadol Interaktion erwartet: Duloxetin, Escitalopram, Fluvoxamin, Mirtazapin, Venlafaxin Interaktion erwartet: Dextromethorphan (!), Oxycodon, Tapentadol Psychopharmaka, Saarbrücken 17.5.2017 82 Ausgewählte Interaktionen Citalopram Protonenpumpenblocker Effekt: Die gleichzeitige Behandlung mit (Es)omeprazol kann dosisabhängige Wirkungen von (Es)citalopram innerhalb von einer Woche verstärken (QT-Zeit-Verlängerungen, Serotonin-Syndrom, Mundtrockenheit, Insomnie, Somnolenz, Übelkeit Mechanismus: Blockade von CYP2C19 (Citalopram abbauendes Enzym) durch (Es)omeprazol erhöht die Bioverfügbarkeit bis zu 50% Grad: (7) vorsichtshalber überwachen Typ: pharmakokinetisch Interaktion erwartet: Citalopram, Escitalopram Interaktion erwartet: Esomeprazol, Omeprazol Interaktion unwahrscheinlich: Lansoprazol, Pantoprazol, Rabeprazol Psychopharmaka, Saarbrücken 17.5.2017 83 Abhängigkeit und Entzug Ursprüngliche WHO-Definition von „Sucht“ stammt aus 1957 ICD-10 (international classification of diseases): verschiedene Formen des „Gebrauchs“ und der „Abhängigkeit“ psychische und Verhaltensstörungen durch psychotrope Substanzen wie Alkohol, Opioide, Sedativa/Hypnotika, Rauschdrogen, Tabak etc. (F10-19), darunter z.B. .0 akute Intoxikation .1 schädlicher Gebrauch .2 Abhängigkeitssyndrom .3/.4 Entzugssyndrom mit/ohne Delir schädlicher Gebrauch von nichtabhängigkeitserzeugenden Substanzen (F55), darunter z.B. .0 Antidepressiva .1 Laxantien .2 Analgetika Zwangsstörungen (F42) abnorme Gewohnheiten und Störungen der Impulskontrolle (F63) Psychopharmaka, Saarbrücken 17.5.2017 84 Abhängigkeit und Entzug Erkrankungen im sozialrechtlichen Sinn „gemeinsame Endstrecke“ der Suchtmittel wahrscheinlich Dopamin-Modulation im Nucleus accumbens (s. 26) Beteiligung des Serotonin- und Endorphinsystems Stärke des Glücksgefühls variiert nach Substanz und Anflutung körperliche Abhängigkeit gekennzeichnet durch Substanzverlangen (craving) Toleranzentwicklung durch schnellere Metabolisierung oder Ausscheidung (pharmakokinetisch) oder Verringerung von Rezeptordichte oder -sensitivität (pharmakodynamisch) Dosissteigerung Psychopharmaka, Saarbrücken 17.5.2017 85 Abhängigkeit und Entzug Abhängigkeiten im Bereich Psychopharmaka: Benzodiazepine Z-Substanzen Barbiturate Pregabalin, Chloralhydrat, Clomethiazol Antidepressiva Methamphetaminabkömmlinge Psychopharmaka, Saarbrücken 17.5.2017 86 Sucht und Abhängigkeit Entzug am Beispiel Benzodiazepine: Absetzen des zu entziehenden Wirkstoffes und Linderung der dadurch erzeugten körperlichen und psychischen Symptome Entzugssymptome: Unruhe, Schlafstörungen, Albträume, Angst, Zittern, in schweren Fällen Delir und Krampfanfälle Auftreten in Abhängigkeit von der Halbwertszeit (langsamer bei langer t1/2) Symptommaximum nach 5-15 Tagen Dosisreduktion auf 50% meist zügig und problemlos, Dosisreduktion bis 0% kann monatelang dauern Umstellung auf tropfenweise Dosierung evtl. hilfreich auch Umstellung auf eine korrekte Dosis oder ein „altersgerechtes“ Benzodiazepin kann ein Erfolg sein Psychopharmaka, Saarbrücken 17.5.2017 87 ENDE Vortrag Psychopharmaka, Saarbrücken 17.5.2017 88 verwendete Abkürzungen Abkürzungen und Fachbegriffe: ATC-DDD-Code: anatomisch-therapeutisch-chemisches Klassifikationssystem der Wirkstoffe (DIMDI) COMT: Catechol-O-Methyltransferase DDD: defined daily doses DGPPN: Deutsche Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie, Psychosomatik und Nervenheilkunde DIMDI: Deutsches Institut für medizinische Dokumentation und Information (Behörde des BMG) hERG: human Ether-a-gogo related gene ICD-10-GM Version 2015: international statistical classification of diseases and related health problems, german modification (DIMDI) Leitlinien: von S1 bis S3 zunehmender Evidenzgrad; Nationale Versorgungsleitlinien sind immer S3-Leitlinien MAO: Monoaminooxidase NET: norepinephrine reuptake transporter SERT: serotonin reuptake transporter sigma-Rezeptor: ehemals zu den Opioidrezeptoren gezählt, Wirkort von Dextromethorphan, Opipramol und Quetiapin somatoforme Störung: körperliche Beschwerden ohne erkennbare organische Erkrankung Psychopharmaka, Saarbrücken 17.5.2017 89 Quellenverzeichnis Herdegen, Pharmako-logisch! Mutschler, Arzneimittelwirkungen Paffrath, Schwabe, Arzneiverordnungsreport 2011, 2015 PZ, diverse Psychopharmaka, Saarbrücken 17.5.2017 90 BACKUP Psychopharmaka, Saarbrücken 17.5.2017 91 Die „goldenen (Patienten-)Regeln“ zu Psychopharmaka Psychopharmaka nur auf ärztliche Verordnung einnehmen, genau über Nebenund Wechselwirkungen informieren (lassen) Arzt über die aktuelle Medikation informieren und evtl. zurückliegende Probleme mit Alkohol, Drogen, Schmerz- und Beruhigungsmitteln offen ansprechen bei störenden Nebenwirkungen oder ausbleibender Wirkung den Arzt informieren niemals Dosis eigenmächtig ändern oder das Arzneimittel abrupt absetzen nicht eigenmächtig mit anderen Arzneimitteln kombinieren, Alkohol vermeiden mögliche sedierende Wirkung beachten (Fahrtauglichkeit, Arbeitsfähigkeit) längerfristige Einnahme von Tranquilizern und Schlafmitteln wegen der Entwicklung einer Abhängigkeit vermeiden ggfs. Behandlungspass mitführen (z.B. bei Lithiumbehandlung) nicht auf „gut gemeinte“ Ratschläge anderer hören, nicht mehr benötigte Psychopharmaka entsorgen, Medikamente kindersicher lagern mit dem Arzt über weitere Therapiemaßnahmen sprechen Psychopharmaka, Saarbrücken 17.5.2017 92 Gewichtsveränderung unter Neuroleptika Psychopharmaka, Saarbrücken 17.5.2017 93 Antidepressiva Psychopharmaka, Saarbrücken 17.5.2017 94 Antidepressiva Psychopharmaka, Saarbrücken 17.5.2017 95
