Gastroenterologie 2015: Offene Fragen und Herausforderungen
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Abstracts Gastroenterologie 2015: Offene Fragen und Herausforderungen Neustadt/Weinstraße Samstag, 13. Juni 2015 9.00 – 14.15 Uhr Veranstaltungsort: Saalbau Bahnhofstraße 1 67434 Neustadt an der Weinstraße Wissenschaftliche Leitung: Prof. Dr. F. Lammert, Homburg/Saar Prof. Dr. R. Jakobs, Ludwigshafen Programm Seite 9.00 Uhr Begrüßung Prof. Dr. F. Lammert, Homburg Gastrointestinale Onkologie Vorsitz: Prof. Dr. F. Lammert, Homburg Prof. Dr. S. Willis, Ludwigshafen 9.05 Uhr 9.30 Uhr 9.55 Uhr 10.20–10.55 Uhr Pankreaskarzinom: Wie wird die kurative Therapie aussehen? Prof. Dr. R.M. Schmid, München 3–4 Das Gallengangskarzinom: von der Epidemiologie zur Früherkennung? PD Dr. J.G. Albert, PD Dr. T. Welzel, Frankfurt 5–9 Mikrobiom und Ballaststoffe: Was schützt vor kolorektalem Karzinom und Adipositas? Prof. Dr. M. Blaut, Nuthetal 10 – 11 Kaffeepause Gastroenterologie/Endoskopie Vorsitz: Prof. Dr. A.J. Dormann, Köln Prof. Dr. R. Jakobs, Ludwigshafen 10.55 Uhr 11.20 Uhr Neue Optionen zur endoskopischen Kolonadenomdetektion: Benötigen wir die 100%Vorsorge? Prof. Dr. M. Götz, Tübingen 12 – 14 Endoskopische Submukosadissektion (ESD) im Gastrointestinaltrakt: Wo macht es wirklich Sinn? Prof. Dr. H. Neuhaus, Düsseldorf 15 – 19 11.45 Uhr Endoskopische Tunneltechniken zur Entfernung submuköser Tumoren: Wird es Standard? Bei wem was? (ohne Abstract) Prof. Dr. K. Caca, Ludwigsburg 12.10–13.00 Uhr Mittagspause mit Imbiss 1 Hepatologie Vorsitz: Prof. Dr. S. Grüne, Neustadt/Weinstraße Prof. Dr. W. Stremmel, Heidelberg 13.00 Uhr 13.25 Uhr 13.50 Uhr 14.15 Uhr Morbus Crohn: Gibt es neue Ansätze für Immunsuppression und -modulation? Prof. Dr. E.F. Stange, Stuttgart NASH: Wie kommen wir von der Aufklärung der Pathophysiologie zur Therapie? PD Dr. V. Keitel, Düsseldorf 21 – 24 HCV-Zirrhose: Was bringen die neuen Therapien? Wie behandeln wir Infektionen und Komplikationen? Prof. Dr. B. Kronenberger, Frankfurt 25 – 27 Verabschiedung Prof. Dr. R. Jakobs, Ludwigshafen Anschriften der Referenten und Vorsitzenden siehe Seite 2 20 29 Pankreaskarzinom: Wie wird die kurative Therapie aussehen? R.M. Schmid II. Medizinische Klinik und Poliklinik, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München Das Pankreaskarzinom ist eines der aggressivsten Karzinome mit einer sehr schlechten Prognose. Die Inzidenz entspricht nahezu der Letalität. Es wird erwartet, dass das Pankreaskarzinom 2020 die krebsassoziierte Letalität des Kolonkarzinoms überholt und 2030 die zweithäufigste krebsbedingte Todesursache nach dem Bronchialkarzinom darstellt. Dies unterstreicht, dass die Fortschritte bei der Therapie des Pankreaskarzinoms nicht wesentlich zur Verbesserung der Prognose beigetragen haben. Eine kurative Therapie ist nur in sehr wenigen Fällen durch eine R0-Resektion zu erreichen. Ein Ziel ist es daher, die malignen Vorstufen des Pankreaskarzinoms besser zu charakterisieren und Methoden zu entwickeln, diese zu detektieren. Zu diesen Vorstufen zählen die pankreatischen intraepithelialen Neoplasien (PanIN). Fortgeschrittene PanIN sind bislang durch kein bildgebendes Verfahren nachweisbar. Weitere prämaligne Vorstufen sind muzinöse zystische Neoplasien wie intraduktale papilläre muzinöse Neoplasien (IPMN) und muzinöse zystischen Neoplasien (MCN). MCN sollten in der Regel reseziert werden. Bei den IPMN unterscheidet man Hauptund Seitengang-IPMN. Hauptgang-IPMN sollten in der Regel reseziert werden. Bei den Seitengang-IPMN ist ein risikoadaptiertes Vorgehen angezeigt, um eine Übertherapie zu verhindern, da die Mehrzahl der Seitengang-IPMN nicht maligne entartet. Generell ist bei zystischen Läsionen eine differenzierte Risiko-Nutzen-Abwägung wichtig, v. a. bei asymptomatischen Patienten. Hier spielen die Komorbidität und das Alter der Patienten eine wesentliche Rolle. Beim familiären Pankreaskarzinom finden sich häufiger Seitengang-IPMN und weniger PanIN als Vorstufen des Pankreaskarzinoms. Obwohl bei diesen Familien das Risiko für ein Pankreaskarzinom deutlich erhöht sein kann, wird kein Screening außerhalb von Studien empfohlen. Das Lebenszeitrisiko beträgt bei einigen Familien bis zu 40%. Dies rechtfertigt keine generelle präventive Pankreatektomie, da diese mit einer zu hohen Letalität und Morbidität einhergeht. 3 Ein weiteres Ziel zur Verbesserung der kurativen Therapieansätze beim Pankreaskarzinom ist eine Erhöhung der R0-Resektionsrate und eine effektive adjuvante Therapie. Weniger als 20% der Patienten weisen bei Diagnosestellung eines Pankreaskarzinoms ein Tumorstadium auf, das als resektabel eingestuft werden kann. Um die R0-Resektionsrate zu erhöhen, werden in Studien neoadjuvante Therapieansätze verfolgt. Durch neue Therapieschemata wie FOLFIRINOX sind hier in Einzelfällen gute Responseraten zu beobachten. Möglicherweise könnte durch eine tiefergehende molekulare Typisierung von Pankreaskarzinomen Subgruppen identifiziert werden, die ein gutes Ansprechen vorhersagen lassen. Eine solche Subgruppe könnten besonders instabile Tumoren sein mit Defekten im BRCA2-Signaling. Die Mehrzahl der Patienten weist nach Resektion einen R1-Status auf. Aber auch R0resezierte Patienten entwickeln nach Resektion in der Mehrzahl ein Rezidiv. Die mittlere Überlebenszeit der Patienten nach Resektion beträgt 23 Monate. Dies schließt eine adjuvante Therapie mit ein. Ohne adjuvante Therapie beträgt die mittlere Überlebenszeit in prospektiven Studien etwa 10 Monate. Damit sollte vor der Resektion evaluiert werden, ob nach der Resektion eine adjuvante Therapie durchgeführt werden kann. Auch in naher Zukunft wird für die überwiegende Mehrzahl der Patienten nur ein palliatives Therapiekonzept angeboten werden können. Obwohl die Letalität der Resektion in den letzten Jahren dramatische gesunken ist, bleibt die Morbidität nach Resektion hoch und liegt bei etwa 30–50%. Entscheidend für die Zukunft ist eine bessere Charakterisierung der Patienten, um entscheiden zu können: Wer profitiert von der Resektion? Wer profitiert von einem neoadjuvanten Konzept? Welcher Patient profitiert von einem aggressiveren Therapieschema? Für welchen Patienten ist eine ausschließlich supportive Therapie das beste Vorgehen? 4 Das Gallengangskarzinom: von der Epidemiologie zur Früherkennung? J.G. Albert, T. Welzel Medizinische Klinik 1, Universitätsklinikum Frankfurt Das Cholangiokarzinom (CCA) ist ein maligner Tumor der intra- oder extrahepatischen Gallenwege. Durch die im Erkrankungsverlauf oft späte Diagnosestellung können derzeit in weniger als einem Drittel der Fälle kurative Therapieoptionen angeboten werden. Somit entspricht die Inzidenz nahezu der Mortalität, mit einem 5-JahresÜberleben von nur ca. 10%. Eine Früherkennung könnte allerdings die Prognose verbessern, weswegen hierfür Risikofaktoren bzw. -konstellationen identifiziert und die Entwicklung neuartiger diagnostischer Strategien erforderlich sind. Bezogen auf die Lokalisation der Tumoren kann das intrahepatische CCA (iCCA) von der extrahepatischen Manifestation (eCCA) unterschieden werden. Letztere kann wiederum in eine perihiläre Lokalisation (pCCA) mit Bezug zur Hepatikusgabel und das Karzinom des distalen Gallengangs (dCCA) unterteilt werden. Das pCCA wird nach dem Erstbeschreiber auch als „Klatskin-Tumor“ bezeichnet. Epidemiologie CCA treten selten vor dem 40. Lebensjahr auf, Männer erkranken etwas häufiger als Frauen. In hochendemischen Gebieten (Asien, vor allem Thailand, hier bis zu 50–113/100.000 Personenjahre) wird die Mehrzahl der CCA durch Leberegel (Thailand: Opisthorchis viverrini, weitere: Fasciola gigantica, Clonorchis sinensis) verursacht. In niedrigendemischen Gebieten wie Westeuropa oder den USA (0,5–1,5/100.000 Personenjahre) steigt die Inzidenz des iCCA, während die Inzidenz extrahepatischer Tumoren konstant bleibt. In neuen epidemiologischen Studien konnten metabolische Erkrankungen (z. B. Diabetes, Adipositas, metabolisches Syndrom) in Analogie zum hepatozellulären Karzinom (HCC) als Risikofaktoren für ein iCCA identifiziert werden. Trotz niedrigen relativen Risikos könnte daher die hohe bzw. steigende Prävalenz metabolischer Erkrankungen möglicherweise einen Teil des Anstiegs der intrahepatischen Tumoren erklären. 5 Daneben konnten chronische Lebererkrankungen, wie z. B. die chronischen Virushepatitiden B und C, das Vorliegen einer Leberzirrhose, sowie ein chronischer Alkoholund Nikotinkonsum und die Hepatikolithiasis als Risikofaktoren für ein iCCA identifiziert werden. Primäre Gallengangserkrankungen sind als Risikofaktoren sowohl für iCCA als auch für eCCA etabliert. Hierzu gehören die primär sklerosierende Cholangitis (PSC), die Cholangiozysten einschließlich der Caroli-Krankheit, sowie das Vorliegen einer Choledocholithiasis. Ein entsprechender genetischer Polymorphismus trägt zum Risikoprofil bei (Tab. 1). Autor Studie Lokalisation des CCA Risikoschätzung (95% KI) Shin [Cancer Sci. 2010] Meta-Analyse CCA 4,7 (2,2–9,8) Bergquist [J Hepatol. 2002] diverse eCCA/iCCA Welzel [Clin Gastroenterol Hepatol. 2007] Welzel [Clin Gastroenterol Hepatol. 2007] Lee [Liver Int. 2015] Donato [CCC. 2001] Shaib [Gastroenterology. 2005] Welzel [Int J Cancer. 2007] Welzel [Clin Gastroenterol Hepatol. 2007] Fall-Kontroll eCCA Lebenszeitrisiko: 7–14% 47,1 (30,4–73,2) Fall-Kontroll iCCA 36,9 (22,7–59,7) Fall-Kontroll Fall-Kontroll Fall-Kontroll Fall-Kontroll Fall-Kontroll eCCA iCCA iCCA iCCA eCCA 16,5 (1,9–146,3) 6,7 (1,3–33,4) 8,8 (4,9–16,0) 22,5 (16,9–30,0) 34,0 (26,6–43,6) Palmer [J Hepatol. 2012] Zhou [BMC Cancer. 2012] Li [J Gastroenterol Hepatol. 2012] Welzel [Hepatology. 2011] Palmer [J Hepatol. 2012] Zhou [BMC Cancer. 2012] Welzel [Clin Gastroenterol Hepatol. 2007] Palmer [J Hepatol. 2012] Welzel [Clin Gastroenterol Hepatol. 2007] Meta-Analyse Meta-Analyse Meta-Analyse Fall-Kontroll Meta-Analyse Meta-Analyse Fall-Kontroll iCCA iCCA iCCA iCCA iCCA iCCA iCCA 5,10 (2,91–8,95) 3,17 (1,88–5,34) 3,42 (2,46–43,74) 3,07 (1,43–6,58) 4,84 (2,41–9,71) 3,42 (1,96–5,99) Meta-Analyse Fall-Kontroll iCCA iCCA 22,92 (18,24–26,79) 10 (6,1–16,4) Palmer [J Hepatol. 2012] Welzel [Clin Gastroenterol Hepatol. 2007] Palmer [J Hepatol. 2012] Meta-Analyse Fall-Kontroll iCCA iCCA 1,89 (1,74–2,07) Meta-Analyse iCCA 1,56 (1,26–1,94) Welzel [Hepatology. 2011] Fall-Kontroll iCCA 1,71 (1,30–2,23) Metabolisches Syndrom Welzel [Hepatology. 2011] Fall-Kontroll iCCA 1,56 (5,08–12,75) Alkohol Palmer [J Hepatol. 2012] Meta-Analyse iCCA 2,81 (1,52–5,21) Risikofaktor Leberegel O. viverrini, C. sinensis Gallenwegserkrankung Primär sklerosierende Cholangitis (PSC) Cholangiozysten Hepatikolithiasis Choledocholithiasis Lebererkrankung Hepatitis B Hepatitis C Zirrhose Andere Erkrankungen Diabetes mellitus Typ IIa Adipositas Tab. 1: Risikofaktoren für das Entstehen eines extrahepatischen (eCCA) oder intrahepatischen (iCCA) Cholangiokarzinoms (CCA) 6 Beachtenswert ist, dass es durch eine Fehlklassifikation von hilären Tumoren in ICDO und ICD-O2 mit Repräsentation im Histologie- statt im Topografie-Code zum Teil zu einer fehlerhaften Erfassung von Inzidenzraten von iCC und eCC in internationalen Tumorregistern gekommen ist. Darüber hinaus ist hierdurch eine korrekte Abbildung der Epidemiologie hilärer Tumoren erschwert. In einer Analyse von SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results)-Daten des National Cancer Institute, USA, konnte nach Korrektur der Misklassifikation eine Zunahme der Inzidenz intrahepatischen Tumoren jedoch bestätigt werden. Früherkennung beim Cholangiokarzinom Einige der identifizierten Risikofaktoren des CCA sprechen für die Möglichkeit, eine Reduktion der Erkrankungsrate durch eine Behandlung der Risikofaktoren erreichen zu können. Metabolische Faktoren könnten durch Lifestyle-Modifikation, infektiöse Erkrankungen durch eine anti-infektive Therapie behoben werden. Bei der primär sklerosierenden Cholangitis (PSC) und möglicherweise auch bei den Cholangiozysten könnte eine Früherkennung des CCA eine Prognoseverbesserung erreichen lassen. Leberegel sind in China, Thailand, Korea, Vietnam und darüber hinaus in Asien und Teilen Afrikas endemisch. Grobe Schätzungen gehen von einer Befall bei etwa 45 Mio. Menschen aus, davon 35 Mio. mit C. sinensis und 10 Mio. mit O. viverrini. Ein hauptsächlicher Risikofaktor für eine Infektion ist das Verzehren von rohem Fisch bzw. die Kontamination von Geschirr. Hier können eine Verbesserung der sanitären und hygienischen Lebensbedingungen der Menschen einschließlich entsprechender Aufklärung sowie Kontrollen in Aquakulturen zu einem Vorbeugen der Infektion und damit einer Reduktion des CCA-Risikos beitragen. Früherkennung und Behandlung bei der primär sklerosierenden Cholangitis (PSC) Bei der primär sklerosierenden Cholangitis (PSC) werden bis zu 50% der CCA im ersten Jahr nach Diagnosestellung der PSC auffällig, hiernach wird mit einer Inzidenz des CCA von 0,5–1,5% pro Jahr ausgegangen. Die überwiegende Lokalisation des CCA bei der PSC findet sich im Hilus der Leber. 7 Prinzipielle Überlegungen lassen bei klar definierter Zielpopulation eine Früherkennung sinnvoll erscheinen, wenn mehrere Voraussetzungen vorliegen (Tab. 2). Erkrankung evidenzbasiert behandelbar, Prognose bei früher Diagnose deutlich besser Hohe Sensitivität und Spezifität der Untersuchungsmethode Untersuchung zeit- und kostengünstig sowie einfacher Zugriff Untersuchung soll möglichst wenig belasten Tab. 2: Voraussetzungen für eine geeignete Früherkennung Die klinischen und genetischen Informationen, die ein Patient aufweist, können derzeit die frühe Erkennung eines CCA nicht hinreichend befruchten. Daher wird von einigen Gruppen eine Früherkennung durch den Einsatz regelmäßiger Untersuchungen befürwortet. Neben bildgebenden Methoden und der Bestimmung von Tumormarkern kann die Gewinnung von histopathologischem oder zytologischem Material zur Diagnosestellung beitragen (Tab. 3). Die Bürstenzytologie kann bei einer hohen Spezifität doch nur eine mäßige Sensitivität von 50 bis max. 70% darstellen (Tab. 4). Modalität Autor Sensitivität (%) Spezifität (%) PPV (%) NPV (%) CA19-9 (Grenzwert ≥ 20 IU/ml) CA19-9 (Grenzwert ≥ 130 IU/ml) Ultraschall Ultraschall + CA19-9 MRT/MRCP MRT/MRCP + CA19-9 Bürstenzytologie FISH (Polysomie) Charatcharoenwitthaya1 Levy2 78% 79% 67% 99% 23% 79% 96% 99% Charatcharoenwitthaya Charatcharoenwitthaya Charatcharoenwitthaya Charatcharoenwitthaya Trikudanatha3 57% 91% 89% 100% 43% 51% 94% 62% 75% 38% 97% 93% 48% 23% 23% 21% 78% 68% 95% 98% 99% 100% 87% 88% 4 Navaneethan Charatcharoenwitthaya et al., Hepatology. 2008; 2Levy et al., Dig Dis Sci. 2005; 3Trikudanathan et al., Gastrointest Endosc. 2014; 4Navaneethan et al., Gastrointest Endosc. 2014 1 Tab. 3: Untersuchungsmodalitäten zur Früherkennung eines CCA bei PSC Bürstenzytologie bei PSC/CCA n Sensitivität (%) Spezifität (%) Tischendorf [Endoscopy. 2006] Furmanczyk [Am J Clin Pathol. 2005] Siquera [Gastrointest Endosc. 2002] Ponsioen [Endoscopy. 1999] Glasbrenner [Endoscopy. 1999] 53 51 692 43 86 66 63 46 60 80 51 100 100 89 91 Mansfield [Gut. 1997] 54 75 Tab. 4: Die Bürstenzytologie zeigt eine hohe Spezifität bei nur mäßiger Sensitivität Eine Früherkennung mittels Ultraschall oder MRT/MRCP zusammen mit der CA19-9Bestimmung kann daher empfohlen werden, jedoch ist weder das optimale Zeitintervall 8 (alle 6 oder 12 Monate) noch ein klarer Risiko-Nutzen-Vorteil belegt. Jede neu aufgetretene Symptomatik (z. B. Ikterus) bei dominanter Striktur sollte zu einer unmittelbaren Abklärung mittels Bürstenzytologie und/oder Biopsie führen. Literatur: Arnelo U, von Seth E, Bergquist A. Prospective evaluation of the clinical utility of singleoperator peroral cholangioscopy in patients with primary sclerosing cholangitis. Endoscopy. 2015 [epub]. Bergquist A, von Seth E. Epidemiology of cholangiocarcinoma. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2015;29(2):221–32. Charatcharoenwitthaya P, Enders FB, Halling KC, Lindor KD. Utility of serum tumor markers, imaging, and biliary cytology for detecting cholangiocarcinoma in primary sclerosing cholangitis. Hepatology. 2008;48(4):1106–17. Farnik H, Weigt J, Malfertheiner P, Grützmann A, Gossner L, Friedrich-Rust M, et al. A multicenter study on the role of direct retrograde cholangioscopy in patients with inconclusive endoscopic retrograde cholangiography. Endoscopy. 2014;46(1):16–21. Khan SA, Emadossadaty S, Ladep NG, Thomas HC, Elliott P, Taylor-Robinson SD, et al. Rising trends in cholangiocarcinoma: is the ICD classification system misleading us? J Hepatol. 2012;56(4):848–54. Razumilava N, Gores GJ, Lindor KD. Cancer surveillance in patients with primary sclerosing cholangitis. Hepatology. 2011;54(5):1842–52. Ulrich F, Albert J, Zangos S. Diagnostik und Therapie des cholangiozellulären Karzinoms. Onkologe 2013:19:589–600. Welzel TM, Graubard BI, Zeuzem S, El-Serag HB, Davila JA, McGlynn KA. Metabolic syndrome increases the risk of primary liver cancer in the United States: a study in the SEER-Medicare database. Hepatology. 2011;54(2):463–71. Welzel TM, Graubard BI, El-Serag HB, Shaib YH, Hsing AW, Davila JA, et al. Risk factors for intrahepatic and extrahepatic cholangiocarcinoma in the United States: a population-based case-control study. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5(10):1221–8. 9 Mikrobiom und Ballaststoffe: Was schützt vor kolorektalem Karzinom und Adipositas? M. Blaut Deutsches Institut für Ernährungsforschung, Nuthetal Der Verdauungstrakt des Menschen beherbergt etwa 1013–1014 überwiegend anaerobe Mikroorganismen, die sich mehreren hundert Spezies (Arten) zuordnen lassen. Diese mikrobielle Gemeinschaft wird als intestinale Mikrobiota oder als intestinales Mikrobiom bezeichnet, wobei bei Letzterem das mikrobielle Gen-Repertoire im Vordergrund der Betrachtung steht. Auf Speziesebene weist die intestinale Mikrobiota eine hohe interindividuelle Variabilität auf. Bei den funktionellen Genen hingegen beobachtet man eine große Ähnlichkeit zwischen Individuen. Das intestinale Mikrobiom beeinflusst den menschlichen Organismus in vielfältiger Weise: So interagiert es mit dem mukosalen Immunsystem und übt Einfluss auf den gastrointestinalen Stoffwechsel und das Wachstum der Epithelzellen aus. Nicht zuletzt leistet es einen Beitrag zur Kolonisierungsresistenz gegenüber Krankheitserregern. Daher ist es nicht überraschend, dass viele Erkrankungen mit Störungen des Mikrobioms (Dysbiose) in Zusammenhang gebracht werden. Ob die mit einer Erkrankung einhergehenden Veränderungen im Mikrobiom ursächlich für deren Entstehung oder ob sie eher deren Folge sind, ist jedoch in den meisten Fällen noch nicht endgültig geklärt. Ballaststoffe sind Polysaccharide (polymere Kohlenhydrate), die hauptsächlich in pflanzlichen Lebensmitteln wie Getreide, Obst, Gemüse und Hülsenfrüchten vorkommen. Man unterscheidet wasserlösliche (z. B. Pektin) und wasserunlösliche Ballaststoffe (z. B. Zellulose). Aufgrund ihrer Fähigkeit Wasser aufzunehmen, vergrößern wasserlösliche Ballaststoffe das Stuhlvolumen und wirken sich auf die Darmtransitzeit aus. Weil der Mensch selbst nicht über Enzyme für deren Abbau verfügt, werden Ballaststoffe im Dünndarm nicht oder nur unvollständig abgebaut und resorbiert. Sie gelangen in den Dickdarm, wo sie ganz oder teilweise durch intestinale Bakterien abgebaut und fermentiert werden. Darmbakterien stellen dem Wirtsorganismus ein breites Spektrum an Enzymen zur Verfügung, die den Abbau bewerkstelligen. Die am Abbau beteiligten Enzyme spiegeln die große Vielfalt der in der Nahrung vorkommenden Ballaststoffe wider. An der Fermentation von Ballaststoffen im Kolon sind verschiedene Bakteriengruppen beteiligt, die jeweils unterschiedliche Abbauschritte 10 katalysieren. Im Zuge der Fermentation im Kolon werden kurzkettige Fettsäuren sowie die Gase Wasserstoff, Kohlendioxid und Methan gebildet. Die kurzkettigen Fettsäuren können einerseits von verschiedenen Geweben als Energielieferanten genutzt werden, andererseits üben sie regulatorische Funktionen im Körper aus. Daten aus der European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition-Studie sprechen dafür, dass eine ballaststoffreiche Ernährung das Darmkrebsrisiko deutlich senkt. In-vitro-Untersuchungen weisen darauf hin, dass möglicherweise das bakteriell gebildete Butyrat hierbei eine wichtige Rolle spielt. Butyrat ist nicht nur die bevorzugte Energiequelle der Kolonepithelzellen, sondern auch ein wichtiger Faktor, der das Wachstum und die Differenzierung dieser Zellen kontrolliert. Ballaststoffe bewirken darüber hinaus einen verlangsamten Anstieg des Blutzuckers, indem sie die Kohlenhydrataufnahme im Darm verlangsamen. Ballaststoffe sind die Hauptenergiesubstrate der Darmbakterien, sodass sie die Zusammensetzung der Darmmikrobiota beeinflussen. So fördert z. B. Oligofructose, ein fermentierbarer Ballaststoff, das Wachstum von Bifidobakterien, was im Mausmodell mit einer Verbesserung von Symptomen des metabolischen Syndroms einhergeht. Umgekehrt führen energiereiche Diäten zu einer Verringerung des bakteriellen Artenreichtums im Darm und zur Proliferation von Bakterien, welche Adipositas und metabolische Erkrankungen fördern. Interessanterweise lässt sich der adipöse Phänotyp durch Übertragung des Mikrobioms auf keimfreie Mäuse übertragen. Eine abwechslungsreiche Ernährung mit einer ausreichenden Menge an Ballaststoffen beugt der Entwicklung eines adipogenen Mikrobioms vor. 11 Neue Optionen zur endoskopischen Kolonadenomdetektion: Benötigen wir die 100%-Vorsorge? M. Götz Innere Medizin I, Universitätsklinikum Tübingen Die Koloskopie ist neben dem Stuhltest auf okkultes Blut die Standarduntersuchung zur Darmkrebsvorsorge und basiert auf dem Verständnis, dass sich die meisten der kolorektalen Karzinome (KRK) über Vorstufen (Adenome, serratierte Läsionen oder Mikrosatelliten-instabile Läsionen) entwickeln. Im Sinne dieser gestuften Abfolge kann durch die endoskopische Entfernung der Vorstufen (Polypektomie, Mukosaresektion) die Rate an KRK vermindert werden [1]. Untersuchungen aus Deutschland, basierend auf einer Auswertung von 2.821.392 Koloskopien zwischen 2003 und 2008 [2], schätzen, dass innerhalb von 8 Jahren 98.734 Fälle von KRK verhindert werden konnten, obwohl nur eine Minderheit der zur Vorsorge berechtigten Personen diese auch in Anspruch nimmt. Die Sigmoidoskopie, die nur den distalen Dickdarmabschnitt betrachtet, der jedoch am häufigsten Adenome zeigt, wird möglicherweise besser akzeptiert [3]. Ob diese möglicherweise bessere Akzeptanz durch alle Betroffenen die technisch überlegene Überwachung des Einzelnen durch die Koloskopie wettmacht, ist Gegenstand aktueller Diskussionen. Umso mehr hat der Patient, der sich zur Vorsorgekoloskopie vorstellt, Anspruch auf eine optimale Detektion und Entfernung aller Adenome. Die Adenomdetektionsrate (ADR = Anteil der Vorsorgekoloskopien eines Endoskopikers, bei der mindestens 1 histologisch nachgewiesenes Adenom entdeckt wird) ist ein guter Qualitätsindikator zur Verhinderung von Intervallkarzinomen [4]. Untersucher-, Patienten- und Koloskopie-abhängige Faktoren beeinflussen die ADR. Das Training des Endoskopikers und die längere Rückzugszeit haben einen positiven Einfluss auf die ADR. Der Einfluss der Zoekumintubationsrate des Endoskopikers und der Darmvorbereitung des Patienten wird in der Literatur als variabel beschrieben, die Optimierung beider Faktoren ist jedoch plausibel und sinnvoll. Daneben sind in den letzten Jahren eine Reihe technischer Neuerungen zur Verbesserung der ADR beschrieben worden. Die hochauflösende (HD-)Endoskopie ist für die meisten der neuen Endoskope technischer Standard (s. Abb. 1). Auch wenn 12 nicht alle Studien eine verbesserte Detektion von Läsionen beschreiben [5], ist die Verbesserung der Bildschärfe mit zusätzlicher Kontrastanhebung mittlerweile Standard in der qualitativ hochwertigen Endoskopie, die den ursprünglich durch die Chromoendoskopie gewünschten Effekt der Kontrastanhebung zwischen normaler und pathologischer Schleimhaut erfolgreich nachahmt. Demgegenüber hat sich die sogenannte virtuelle Chromoendoskopie durch NBI, i-scan oder FICE zur verbesserten Detektion von Läsionen nicht durchgesetzt [6], wohl aber zur genauen Charakterisierung der Läsionen. Dies könnte im dunkleren Bild der Filtertechniken begründet sein. Ob neuere Gerätegenerationen mit besserer Ausleuchtung eine Anwendung der virtuellen Chromoendoskopie auch zur verbesserten Adenomdetektion erfahren, bleibt abzuwarten. Abb. 1: a) Flach elevierte Läsion in der HD-Ansicht. b) Nach Kontrastverstärkung wird die Oberflächenstruktur plastischer sichtbar. c) Das tubuläre Muster des Adenoms mit niedriggradiger Dysplasie wird durch die virtuelle Chromoendoskopie (hier: i-scan) gut sichtbar. Eine weitere Gruppe von Innovationen versucht, den Anteil der gut einsehbaren Mukosa vor allem an der endoskopfernen, abanalen „Hinterseite“ der Falten zu verbessern. Nach frühen Versuchen, die Falten durch eine durchsichtige Kappe glattzustreichen, die sich nicht durchgesetzt haben, beschreiben neuere Studien gute Ergebnisse durch die Verwendung von Endocuff oder G-Eye. Der Endocuff ist ein seeigelartiger Aufsatz auf die Endoskopspitze, dessen weiche „Stacheln“ beim Endoskoprückzug gegen den Strich gebürstet werden und damit die Falten glattstreichen. Ein ähnliches Prinzip verfolgt G-Eye, ein fest nahe an die Endoskopspitze montierter Ballon, der bei Rückzug halbinsuffliert Darm und Falten glattstreicht. Hier zeigen erste vielversprechende Arbeiten eine erhöhte ADR. Optische Methoden zur Verbesserung der Inspektion des dem Endoskop abgewandten Faltenaspekts sind das Third-Eye- 13 Retroskop und die Weitwinkelendoskopie. Bei ersterem wird ein dünner optischer Katheter durch den Arbeitskanal eingeführt und ermöglicht bei Rückzug zusätzlich zu der prograden Endoskopoptik eine Inversion des dünnen Katheters, sodass gleichzeitig Vorder- und Hinterseite der Haustrierung sichtbar sind. Bei der Full-Spectrum Endoscopy (FUSE) ermöglichen zusätzliche seitlich angebrachte Optikeinheiten die laterale Erweiterung des Gesichtsfelds auf 330 Grad, das auf 3 Bildschirmen dargestellt wird. Auch zu den Methoden der Gesichtsfelderweiterung sind erste ermutigende Arbeiten publiziert. In Zusammenfassung bleibt der konzentrierte, technisch versierte und gut geschulte Endoskopiker die Hauptkomponente der Detektion von Adenomen im gut vorbereiteten Darm. Eine technische Neuerung, die bereits breit verfügbar ist, ist die HD-Endoskopie mit Kontrastanhebung. Weitere Neuerungen zielen vor allem darauf ab, den nicht gut einsehbaren, da nicht im antegraden Blickfeld des Endoskops liegenden Schleimhautaspekt besser sichtbar zu machen. Hier darf man auf die ersten Ergebnisse aus der breiten Praxis gespannt sein. Literatur: 1. Zauber AG, Winawer SJ, O'Brien MJ, Lansdorp-Vogelaar I, van Ballegooijen M, Hankey BF, et al. Colonoscopic polypectomy and long-term prevention of colorectal-cancer deaths. N Engl J Med. 2012;366(8):687–96. 2. Brenner H, Altenhofen L, Hoffmeister M. Eight years of colonoscopic bowel cancer screening in Germany: initial findings and projections. Dtsch Arztebl Int. 2010;107(43):753–9. 3. Schoen RE, Pinsky PF, Weissfeld JL, Yokochi LA, Church T, Laiyemo AO, et al. Colorectal-cancer incidence and mortality with screening flexible sigmoidoscopy. N Engl J Med. 2012;366(25):2345–57. 4. Kaminski MF, Regula J, Kraszewska E, Polkowski M, Wojciechowska U, Didkowska J, et al. Quality indicators for colonoscopy and the risk of interval cancer. N Engl J Med. 2010;362(19):1795–803. 5. Dekker E, East JE. Does advanced endoscopic imaging increase the efficacy of surveillance colonoscopy? Endoscopy. 2010;42(10):866–9. 6. Rex DK, Helbig CC. High yields of small and flat adenomas with high-definition colonoscopes using either white light or narrow band imaging. Gastroenterology. 2007;133(1):42–7. 14 Endoskopische Submukosadissektion (ESD) im Gastrointestinaltrakt: Wo macht es wirklich Sinn? H. Neuhaus Innere Medizin, Evangelisches Krankenhaus, Düsseldorf Eine potenziell kurative endoskopische Resektion früher gastrointestinaler Neoplasien ist an bestimmte Voraussetzungen gebunden. Das Risiko von Lymphknotenmetastasen muss gering sein. Je nach Lokalisation eines Karzinoms im Gastrointestinaltrakt (GIT) wird diese Bedingung erfüllt bei Tumoren, die sich auf die Mukosa und in ausgewählten Fällen auf oberflächliche Abschnitte der Submukosa beschränken, keine Gefäßinvasion aufweisen und gut bis mäßiggradig differenziert sind. Die Läsion muss endoskopisch charakterisiert werden und lateral abgrenzbar sein. Eine Resektion sollte mit reproduzierbarer Technik vollständig und sicher erfolgen. Das Resektat muss von einem spezialisierten Pathologen sorgfältig diagnostiziert werden. Das Ergebnis ist relevant für die Beurteilung der Prognose und die Entscheidung zwischen Überwachung nach kurativer Endotherapie oder Operation aufgrund eines zu hohen Risikos von Lymphknotenmetastasen. Sie sollte im Tumorbord erfolgen unter Berücksichtigung individueller Faktoren wie Begleiterkrankungen und funktioneller Operabilität. Die ESD ist einer endoskopischen Mukosaresektion (EMR) überlegen hinsichtlich höherer Raten von En-bloc-, histologisch vollständigen (R0)- und kurativen Resektionen. Nachteilig sind der größere Zeitaufwand, die technische Komplexität und die höhere Wahrscheinlichkeit unerwünschter Ereignisse. Nutzen und Risiken müssen dabei für die verschiedenen Abschnitte des GIT differenziert beurteilt werden. Die Entscheidungen sind auf einem insgesamt niedrigen Evidenzgradniveau zu treffen, da nur wenige kontrollierte Studien zum Vergleich der EMR mit ESD zur Verfügung stehen. Plattenepithelfrühkarzinome des Ösophagus sollten mit ESD therapiert werden. Eine detaillierte histologische Beurteilung eines en bloc entfernten Resektats ist hierbei besonders wichtig (Abb. 1–4). Bereits bei einer Invasionstiefe in die untere Schicht der Mukosa (m3) oder oberflächliche Submukosa (sm1) besteht ein Risiko von Lymphknotenmetastasen von durchschnittlich 8% bzw. 14%. Die endoskopische Therapie ist 15 in diesen Fällen somit potenziell nicht kurativ. Diese wichtigen subtilen histologischen Details lassen sich mit endoskopisch inkompletter oder stückweiser Resektion durch EMR (Piecemeal-Technik) nicht zuverlässig erfassen. Die EMR ist dagegen sehr gut etabliert in der kurativen endoskopischen Therapie hochgradiger intraepithelialer Neoplasien oder mukosaler Karzinome beim BarrettÖsophagus. Das Risiko von Lymphknotenmetastasen ist selbst bei günstig selektionierten Fällen von karzinomatöser sm1-Infiltration sehr gering. Ein adäquates histologisches Grading und Staging wird auch durch eine Piecemeal-Resektion mittels EMR ermöglicht. Nach fokaler endoskopischer Resektion treten allerdings im Langzeitverlauf in bis zu einem Drittel aller Fälle Rezidive oder metachrone Neoplasien im verbliebenen, nicht-neoplastischen Barrett-Epithel auf. Diese lassen sich wieder zuverlässig endoskopisch entfernen, sodass Remissionsraten von nahezu 95% bei Nachbeobachtungszeiten von über 5 Jahren erreicht werden. Zur Vermeidung eines erneuten Auftretens von Neoplasien gilt inzwischen die Radiofrequenzablation (RFA) einer residualen Barrett-Schleimhaut als Standard. Die Kombination von EMR und RFA führt in über 90% der Fälle zur langfristigen Remission von Neoplasie und intestinaler Metaplasie. Eine kürzlich von unserer Gruppe abgeschlossene erste randomisierte Studie EMR versus ESD zur Therapie einer frühen Barrett-Neoplasie ergab signifikante Vorteile für die ESD bezüglich der Raten von En-bloc-, R0- und kurativen Resektionen. Sie haben jedoch keine Auswirkungen auf die Raten von elektiven Operationen, kompletten Remissionen und Rezidiven. Bei hoher Expertise in der Technik der ESD kann sie im Einzelfall erwogen werden, wenn bei Verdacht auf ein lokal weiter fortgeschrittenes Tumorstadium eine optimale histologische Analyse eines En-bloc-Resektats wünschenswert ist. Entsprechend der Leitlinien der DGVS sollte eine endoskopische Resektion von Magenfrühkarzinomen en bloc erfolgen, damit eine vollständige histologische Beurteilung der lateralen und basalen Ränder sichergestellt wird. Abgesehen von sehr kleinen Karzinomen (Durchmesser ≤ 10–15 mm) ist hierzu eine ESD erforderlich. Sie ist indiziert, wenn die von japanischen Fachgesellschaften übernommenen Standardkriterien zur endoskopischen Therapie von Magenfrühkarzinomen erfüllt sind. Darüber hinaus sollte sie in Abstimmung mit einem Tumorboard bei erweiterten Kriterien erwogen werden. 16 In der Behandlung sessiler und flacher kolorektaler Adenome hat sich die endoskopische Mukosaresektion (EMR) als effektives und sicheres Verfahren etabliert. Als Nachteil werden residuale Adenomanteile in etwa jedem fünften Fall angesehen, die aus einer meist stückweisen Abtragung resultieren. Durch eine technisch einfache Nachbehandlung im Rahmen einer Kontrollkoloskopie wird jedoch nahezu immer eine definitive lokale Remission erzielt. Im Vergleich zur EMR ist die ESD technisch deutlich anspruchsvoller und zeitaufwendiger. Effektiv und sicher ist sie nur, wenn sie von ausgewiesenen Experten durchgeführt wird. Unter diesen Bedingungen gelingt dann häufig eine En-bloc-Resektion früher kolorektaler Neoplasien. Die hiermit verbundene niedrige Rate an Residuen erfordert im Gegensatz zur EMR nur selten eine Nachbehandlung. Es ergeben sich jedoch keine belegten Vorteile, wenn die definitive lokale Neoplasiefreiheit als primäres Therapieziel angesehen wird. Demgegenüber sollte die ESD der EMR vorgezogen werden, wenn der Verdacht auf ein kolorektales Frühkarzinom mit geringer Infiltrationstiefe (< 1000 µm der Submukosa) besteht. Die ESD erhöht in diesen Fällen die Wahrscheinlichkeit einer histologisch dokumentierbaren vollständigen Resektion (R0). Nach westlichen Studien kann aber letztlich dem Patienten nur in seltenen Fällen eine anschließende Operation nach onkologisch kurativen Kriterien erspart bleiben. Zusammenfassend gilt die ESD heute auch in westlichen Ländern als ein zuverlässiges Verfahren zur kurativen Therapie ausgewählter Fälle von frühen Neoplasien des GIT. Sie erzielt signifikant häufiger eine R0-Resektion als die EMR, ist allerdings zeitaufwendiger und geht eher mit unerwünschten Ereignissen einher. Bei der Abwägung der Vor- und Nachteile der ESD müssen die Lokalisation der Neoplasie im GIT und die Auswirkungen auf den Krankheitsverlauf („clinical outcome“) berücksichtigt werden. Entscheidungen sollten auf einem leider niedrigen Evidenzgradniveau in einem Tumorboard getroffen werden. Die ESD sollte in Zentren mit ausreichender Expertise durchgeführt werden. Eine weitere Verbreitung setzt strukturierte Trainingsprogramme voraus. 17 Abb. 1: Plattenepithelfrühkarzinom des Ösophagus (Typ 0–IIa und IIc); Darstellung mit Narrow Band Imaging (NBI) Abb. 2: Resektionsfläche nach En-bloc-ESD Abb. 3: Aufgespanntes Resektat (3,5 x 2,6 x 0,5 cm) 18 Abb. 4: Histologische Diagnose: pT1a (m3), L0, V0, TCD = 0, NX, R0 (HM0, VM0), G1; das mit Stern gekennzeichnete Areal zeigt die Stelle der tiefsten Invasion des Karzinoms, an der die Muscularis mucosae initial erreicht wird (Prof. M. Vieth, Klinikum Bayreuth) 19 Morbus Crohn: Gibt es neue Ansätze für Immunsuppression und -modulation? E.F. Stange Zentrum Innere Medizin I, Robert Bosch Krankenhaus, Stuttgart Morbus Crohn und Colitis ulcerosa stellen die häufigsten chronisch entzündlichen Darmerkrankungen dar. Ihre Behandlung wird zunehmend komplexer und gerade bei den komplizierten Krankheitsverläufen individualisierter. Dieser Vortrag gibt einen kurzen Überblick über die neueren Möglichkeiten der Immunsuppression mit TNF-Antikörpern (Infliximab und Adalimumab) und Immunmodulation mit Integrin-Antikörpern gegen das darmspezifische α4β7-Integrin (Vedolizumab). Weiterhin wird auf aktuelle Kontroversen in der Therapie wie die frühe Immunsuppression und Immunmodulation, aber auch auf neue Therapieziele wie die Mukosaheilung eingegangen. 20 NASH: Wie kommen wir von der Aufklärung der Pathophysiologie zur Therapie? V. Keitel Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Infektiologie, Universitätsklinikum Düsseldorf Die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) umfasst ein breites Spektrum an Lebererkrankungen, die durch eine vermehrte Fetteinlagerung in die Hepatozyten charakterisiert sind, und von der Steatosis hepatis (nicht-alkoholische Fettleber, NAFL) über die nicht-alkoholische Fettleberhepatitis (NASH), bis zu Fibrose, Zirrhose und hepatozellulärem Karzinom (HCC) reichen [1]. Die Prävalenz der NAFLD wird weltweit mit ca. 9–37% angegeben [2]. In den USA beträgt die Prävalenz der NAFLD in der Allgemeinbevölkerung ca. 30%, wobei Männer (Prävalenz: 30–40%) häufiger betroffen sind als Frauen (Prävalenz: 15–20%) [2, 3]. Es wird angenommen, dass die NAFLD im Jahr 2030 in den westlichen Industrienationen die häufigste Indikation für eine Lebertransplantation darstellen wird [3]. Entsprechend ist die Rate an NAFLD-/NASHassoziierten HCC in den letzten Jahren in den USA signifikant angestiegen (Younossi et al., EASL 2015, Abstract 0041). Die Entwicklung einer NASH ist multifaktoriell bedingt. Faktoren, die zur Entstehung einer NAFLD/NASH beitragen sind Adipositas, verminderte körperliche Aktivität, Insulinresistenz und Typ-2-Diabetes. Darüber hinaus beeinflussen wirtsgenetische Faktoren wie Polymorphismen im PNPLA3- bzw. dem TM6SF2-Gen sowie die Zusammensetzung des intestinalen Mikrobioms, welche wiederum von der Ernährung sowie dem Gallesäurepool moduliert wird, die Entwicklung und die Progression der NAFLD sowie die HCC-Entstehung [1, 4]. Da die NAFLD/NASH lange Zeit als Begleitphänomen des metabolischen Syndroms bzw. des Typ-2-Diabetes angesehen wurde, zielten viele Therapieansätze vor allem auf eine Optimierung der Glukose- und Lipidwerte im Serum der Patienten sowie auf eine Reduktion des NAFLD-assoziierten kardiovaskulären Risikos [5]. Bisher gibt es keine für die NAFLD/NASH spezifische zugelassene medikamentöse Therapie. 21 Basierend auf den bisherigen Erkenntnissen zur Pathogenese der NASH sollte eine ideale Therapie sowohl in der Leber als auch systemisch anti-inflammatorische und anti-diabetische Wirkungen haben. In der Leber sollte diese Therapie zusätzlich antiapoptotische sowie anti-fibrotische Effekte entfalten und im Darm qualitative Veränderungen des intestinalen Mikrobioms bewirken, die zu einer Reduktion an sekundären Gallensäuren führen [1, 3, 4]. Aktuell befinden sich verschiedene Substanzen in klinischen Studien, wobei im Rahmen des Vortrags insbesondere auf Agonisten von Gallensäurerezeptoren bzw. Gallensäurederivate eingegangen wird. Agonisten für die Gallensäurerezeptoren FXR und TGR5 haben im Tiermodell antidiabetische, anti-inflammatorische, anti-apoptotische und anti-fibrotische Eigenschaften [6–8]. Eine randomisierte, placebokontrollierte Phase-II-Studie mit dem FXRAgonisten Obeticholsäure (OCA) bei NAFLD-Patienten wurde vorzeitig abgebrochen, da die Interimsanalyse nach 72 Wochen eine signifikante Verbesserung der Leberhistologie bei den bereits mit OCA behandelten Patienten ergeben hatte. Zusätzlich führte die Therapie mit OCA zu einem signifikanten Abfall der Serumwerte für ALT und GGT, welche nach Ende der Studie und Absetzen von OCA wieder auf die Ausgangswerte anstiegen [9]. Allerdings bewirkte OCA in dieser Studie eine Steigerung der Serum-LDL-Werte [9], was durch die FXR-vermittelte Hemmung der Gallensäuresynthese aus Cholesterin bedingt sein könnte [9]. Welche Langzeiteffekte OCA auf die Progression der NAFLD und die HCC-Inzidenz hat, bleibt abzuwarten und muss prospektiv untersucht werden. Kürzlich wurden Daten publiziert, die suggerieren, dass auch eine Hemmung von FXR im Darm, d. h. der Einsatz von FXR-Antagonisten zur Therapie der NAFLD/NASH geeignet sein könnte [10]. So zeigen Mäuse, bei denen FXR selektiv im Darm ausgeschaltet ist unter hochkalorischer Nahrung weniger Fettakkumulation in der Leber und waren somit vor der Entwicklung einer NASH geschützt [10]. Daher sind weitere Untersuchungen zur Bedeutung von FXR in der Leber und im Darm für die Pathogenese und Progression der NAFLD dringend notwendig. Die Gallensäure Ursodesoxycholsäure (UDCA, 20 mg/kg/Tag) wurde kürzlich bei schwer übergewichtigen Patienten (BMI > 40 kg/m2) über einen Zeitraum von 3 Wochen vor bariatrischer Chirurgie eingesetzt [11]. UDCA bewirkte über eine Hemmung von FXR im Darm und reduzierte FGF19-Spiegel eine Steigerung der 22 Gallensäureneusynthese und damit einen Abfall des hepatischen LDL-Cholesterins. Allerdings kam es durch die FXR-antagonistische Wirkung gleichzeitig zu einer Steigerung der hepatischen Triglyzeridsynthese [11]. Ob diese beobachteten UDCAEffekte bei längerer Therapiedauer positive Effekte auf die Krankheitsprogression hätten, lässt sich nicht abschätzen. NorUDCA stellt ein weiteres Gallensäurederivat mit anti-inflammatorischen und hepatoprotektiven Eigenschaften dar [12], das aktuell in Studien bei Patienten mit NAFLD/NASH evaluiert wird. Die NAFLD umfasst ein breites Spektrum an Lebererkrankungen, die durch eine vermehrte Fetteinlagerung in die Hepatozyten charakterisiert sind. Neben Adipositas, hochkalorischer Ernährung, mangelnder Bewegung und Insulinresistenz tragen genetische, epigenetische und hormonelle Faktoren, ebenso wie Veränderungen der intestinalen Flora und des Gallensäurepools zur Entstehung der Erkrankung bei. Daher wäre es wünschenswert neben dem Body-Mass-Index (BMI), dem Vorliegen eines Diabetes und dem Vorhandensein einer Leberfibrose auch genetische Risikofaktoren (PNPLA3, TM6SF2) bei der Randomisierung für klinische Studien zu berücksichtigen und zusätzlich Daten über die Zusammensetzung des intestinalen Mikrobioms sowie des Gallensäurepools während der Studien zu erheben. Dieser Ansatz sollte in Zukunft eine zielgerichtete, individualisierte Therapie dieses häufigen, jedoch bezüglich seiner Pathogenese heterogenen Krankheitsbildes erlauben. Literatur: 1. Roeb E, Steffen HM, Bantel H, Baumann U, Canbay A, Demir M, et al. DGVS S2k Leitlinie „Nicht-alkoholische Fettlebererkrankungen“ AWMF Register Nr. 021-025 (Version Januar 2015). http://www.dgvs.de/fileadmin/user_upload/Leitlinien/Nicht_alkoholische_Fettlebererkrankungen/LL_NASH_final_6.5.15.pdf 2. Starley BQ, Calcagno CJ, Harrison SA. Nonalcoholic fatty liver disease and hepatocellular carcinoma: a weighty connection. Hepatology. 2010;51(5):1820– 32. 3. Byrne CD, Targher G. NAFLD: A multisystem disease. J Hepatol. 2015;62(1S): S47–S64. 4. Cohen JC, Horton JD, Hobbs HH. Human fatty liver disease: old questions and new insights. Science. 2011;332(6037):1519–23. 5. Ratziu V, Goodman Z, Sanyal A. Current efforts and trends in the treatment of NASH. J Hepatol. 2015;62(1S):S65–S75. 23 6. Thomas C, Pellicciari R, Pruzanski M, Auwerx J, Schoonjans K. Targeting bileacid signalling for metabolic diseases. Nat Rev Drug Discov. 2008;7(8):678–93. 7. Keitel V, Häussinger D. Perspective: TGR5 (Gpbar-1) in liver physiology and disease. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2012;36(5):412–9. 8. Pols TW, Nomura M, Harach T, Lo Sasso G, Oosterveer MH, Thomas C, et al. TGR5 activation inhibits atherosclerosis by reducing macrophage inflammation and lipid loading. Cell Metab. 2011;14(6):747–57. 9. Neuschwander-Tetri BA, Loomba R, Sanyal AJ, Lavine JE, Van Natta ML, Abdelmalek MF, et al. Farnesoid X nuclear receptor ligand obeticholic acid for non-cirrhotic, non-alcoholic steatohepatitis (FLINT): a multicentre, randomised, placebo-controlled trial. Lancet. 2015;385(9972):956–65. 10. Jiang C, Xie C, Li F, Zhang L, Nichols RG, Krausz KW, et al. Intestinal farnesoid X receptor signaling promotes nonalcoholic fatty liver disease. J Clin Invest. 2015;125(1):386–402. 11. Mueller M, Thorell A, Claudel T, Jha P, Koefeler H, Lackner C, et al. Ursodeoxycholic acid exerts farnesoid X receptor-antagonistic effects on bile acid and lipid metabolism in morbid obesity. J Hepatol. 2015;62(6):1398–404. 12. Trauner M, Claudel T, Fickert P, Moustafa T, Wagner M. Bile acids as regulators of hepatic lipid and glucose metabolism. Dig Dis. 2010;28(1):220–4. 24 HCV-Zirrhose: Was bringen die neuen Therapien? Wie behandeln wir Infektionen und Komplikationen? B. Kronenberger Medizinische Klinik 1, Universitätsklinikum Frankfurt Therapieziel Die neuen Therapien der chronischen Hepatitis C ermöglichen deutlich höhere dauerhafte Ansprechraten bei besserer Verträglichkeit und kürzeren Therapiezeiten [1]. Sie haben sich gerade auch bei Patienten mit chronischer Hepatitis C und bereits etablierter Leberzirrhose als wirksam erwiesen. Das dauerhafte virologische Ansprechen (sustained virologic response, SVR) ist definiert als fehlender Nachweis von HCV-RNA 12–24 Wochen nach Ende einer antiviralen Therapie. Bei den meisten Patienten kommt das dauerhafte virologische Ansprechen einer Heilung der chronischen Hepatitis C gleich [2]. Erfolgreich behandelte Patienten haben ein deutlich niedrigeres Risiko für eine Progression der Leberzirrhose und die Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms [3]. Substanzklassen Bei den direkt-antiviralen Substanzen (direct-acting antivirals, DAAs) können 4 Medikamentenklassen unterschieden werden: nukleosidische, nicht-nukleosidische Polymeraseinhibitoren, Proteaseinhibitoren und NS5A-Inhibitoren. Aktuell zugelassene Substanzen sind die Proteaseinhibitoren der zweiten Generation Simeprevir (SMV) und Paritaprevir (PTV/r), die NS5A-Inhibitoren Daclatasvir (DCV), Ledipasvir (LDV) und Ombitasvir (OMV) sowie mit Dasabuvir (DSV) und Sofosbuvir (SOF) jeweils ein Vertreter der Klasse der nicht-nukleosidischen bzw. nukleotidischen Polymeraseinhibitoren. Genotyp Die Auswahl der antiviralen Substanzen und Kombinationen sowie die Entscheidung zur Therapiedauer erfolgt nach Zulassungskriterien, antiviraler Effektivität, Vortherapiestatus, Leberfibrosestadium, dem HCV-Geno- bzw. -Subtyp, der Ausgangsviruslast sowie ökonomischen Gesichtspunkten [1]. Alle DAAs besitzen eine starke antivirale 25 Aktivität beim in Europa und Nordamerika dominierenden HCV-Genotyp 1. Bei Genotyp-1-infizierten Patienten mit Leberzirrhose werden mit PTV/r + OMV + DSV + Ribavirin (RBV) bzw. SOF + LDV ± RBV SVR-Raten von 92–96% bzw. 96–97% erreicht [4, 5]. Am schlechtesten wirksam sind die neuen Therapien bei Patienten mit Genotyp-3-Infektion und Zirrhose. Die Kombinationen SOF + RBV für 24 Wochen bzw. SOF + DCV für 12 Wochen erreichen SVR-Raten von 68% bzw. 63% [6, 7]. Behandlung von Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose Auch bei Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose ist eine Behandlung mit DAAs möglich. Die Behandlung von Patienten mit Child-B- und -C-Zirrhose mit SOF + LDV + RBV für 12–24 Wochen führte bei 86–89% der Patienten zu einem dauerhaften Ansprechen (SVR12) [8]. Allerdings war die Therapie bei Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose mit Komplikationen verbunden. Schwere unerwünschte Ereignisse traten bei 10–42% der Patienten ein, 3–9% der Patienten verstarben während der Behandlung an septischem Multiorganversagen, Schock, Nieren- und Herzversagen. Die Behandlung von Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose sollte daher nur an Zentren mit großer Erfahrung durchgeführt werden. Infektionen und Komplikationen der Leberzirrhose Das Auftreten von Infektionen ist mit dem Auftreten von Komplikationen der Leberzirrhose und erhöhter Mortalität verbunden [9]. Besonders ungünstig für das Überleben sind die Besiedelung mit multiresistenten Erregern und das Auftreten nosokomialer Infektionen [10]. Konzepte zum Management von Infektionen bei Patienten mit Leberzirrhose sind neben der rechtzeitigen Therapie von etablierten Infektionen die Primär- und Sekundärprophylaxe von Infektionen bei Risikopatienten sowie die Dekontamination von Patienten mit multiresistenten Erregern. Literatur: 1. Schneider MD, Kronenberger B, Zeuzem S, Sarrazin C. [Treatment of hepatitis C]. Internist (Berl). 2015;56(4):391–405. 2. Younossi ZM, Stepanova M, Henry L, Gane E, Jacobson IM, Lawitz E, et al. Minimal impact of sofosbuvir and ribavirin on health related quality of life in chronic hepatitis C (CH-C). J Hepatol. 2014;60(4):741–7. 26 3. Morgan RL, Baack B, Smith BD, Yartel A, Pitasi M, Falck-Ytter Y. Eradication of hepatitis C virus infection and the development of hepatocellular carcinoma: a meta-analysis of observational studies. Ann Intern Med. 2013;158(5 Pt 1):329– 37. 4. Poordad F, Hezode C, Trinh R, Kowdley KV, Zeuzem S, Agarwal K, et al. ABT450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin for hepatitis C with cirrhosis. N Engl J Med. 2014;370(21):1973–82. 5. Bourlière M, Bronowicki JP, de Ledinghen V, Hézode C, Zoulim F, Mathurin P, et al. Ledipasvir-sofosbuvir with or without ribavirin to treat patients with HCV genotype 1 infection and cirrhosis non-responsive to previous protease-inhibitor therapy: a randomised, double-blind, phase 2 trial (SIRIUS). Lancet Infect Dis. 2015;15(4):397–404. 6. Zeuzem S, Dusheiko GM, Salupere R, Mangia A, Flisiak R, Hyland RH, et al. Sofosbuvir and ribavirin in HCV genotypes 2 and 3. N Engl J Med. 2014;370(21): 1993–2001. 7. Nelson DR, Cooper JN, Lalezari JP, Lawitz E, Pockros PJ, Gitlin N, et al. All-oral 12-week treatment with daclatasvir plus sofosbuvir in patients with hepatitis C virus genotype 3 infection: ALLY-3 phase III study. Hepatology. 2015;61(4): 1127–35. 8. Charlton M, Everson GT, Flamm SL, Kumar P, Landis C, Brown RS Jr, et al. Ledipasvir and Sofosbuvir Plus Ribavirin for Treatment of HCV Infection in Patients with Advanced Liver Disease. Gastroenterology. 2015 [Epub ahead of print]. 9. Cervoni JP, Thévenot T, Weil D, Muel E, Barbot O, Sheppard F, et al. C-reactive protein predicts short-term mortality in patients with cirrhosis. J Hepatol. 2012; 56(6):1299–304. 10. Waidmann O, Kempf VA, Brandt C, Zeuzem S, Piiper A, Kronenberger B. Colonisation with multidrug-resistant bacteria is associated with increased mortality in patients with cirrhosis. Gut. 2015 [Epub ahead of print]. 27 Anschriften der Referenten und Vorsitzenden PD Dr. Jörg G. Albert Medizinische Klinik 1 Universitätsklinikum Frankfurt Theodor-Stern-Kai 7 60590 Frankfurt Prof. Dr. Michael Blaut Deutsches Institut für Ernährungsforschung Abteilung Gastrointestinale Mikrobiologie Arthur-Scheunert-Allee 114–116 14558 Nuthetal Prof. Dr. Karel Caca Medizinische Klinik I Klinikum Ludwigsburg Posilipostr. 4 71640 Ludwigsburg Prof. Dr. Arno J. Dormann Innere Medizin Krankenhaus Holweide Kliniken der Stadt Köln Neufelder Str. 32 51067 Köln Prof. Dr. Martin Götz Innere Medizin I Universitätsklinikum Tübingen Otfried-Müller-Str. 10 72076 Tübingen Prof. Dr. Stefan Grüne Innere Medizin II Krankenhaus Hetzelstift Stiftstr. 10 67434 Neustadt Prof. Dr. Ralf Jakobs Medizinische Klinik C Klinikum der Stadt Ludwigshafen Bremserstr. 79 67063 Ludwigshafen PD Dr. Verena Keitel Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Infektiologie Universitätsklinikum Düsseldorf Moorenstr. 5 40225 Düsseldorf Prof. Dr. Bernd Kronenberger Medizinische Klinik 1 Universitätsklinikum Frankfurt Theodor-Stern-Kai 7 60590 Frankfurt Prof. Dr. Frank Lammert Klinik für Innere Medizin II Universitätsklinikum des Saarlandes Kirrberger Str. 100 66424 Homburg Prof. Dr. Horst Neuhaus Innere Medizin Evangelisches Krankenhaus Kirchfeldstr. 40 40217 Düsseldorf Prof. Dr. Roland M. Schmid II. Medizinische Klinik und Poliklinik Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität Ismaninger Str. 22 81675 München Prof. Dr. Eduard F. Stange Zentrum Innere Medizin I Robert Bosch Krankenhaus Auerbachstr. 110 70376 Stuttgart Prof. Dr. Dr. h.c. Wolfgang Stremmel Innere Medizin IV Universitätsklinikum Heidelberg Im Neuenheimer Feld 410 69120 Heidelberg Prof. Dr. Stefan Willis Chirurgie A Klinikum der Stadt Ludwigshafen Bremserstr. 79 67063 Ludwigshafen 29
