Tumorimmunologie

Gibt es eine Immunabwehr gegen Tumoren?
Tumorimmunologie
Theorie der "Immune surveillance"
Krebs ist eine der drei häufigsten Todesursachen
in industrialisierten Ländern.
Pro:
- postmortal mehr Tumoren als klinisch auffällig
- spontane Regression kommt vor
- höhere Tumorfrequenz bei alten Menschen und Kindern (Immunsystem arbeitet nicht optimal)
- erhöhte Tumorhäufigkeit bei AIDS Patienten (Kaposi-Sarkom) und nach langdauernder Immunsuppression
- viele Tumoren enthalten Infiltrate von Lymphozyten, deutliche Infiltrate erhöhen Überlebensdauer
Alle Bekämpfungsstrategien gegen Tumoren
scheitern häufig wegen Resistenzen.
Contra:
- bei bekannten Immundefizienzen (z.B. Athymie in der Maus, AIDS) nicht unbedingt erhöhte Tumorinzidenz,
Ausnahme: durch Viren verursachte Tumoren
Rezidive entstehen monoklonal, d.h. auch die
letzte Zelle muß zerstört werden.
Neuere Befunde: Entdeckung der NK-Zellen als „Tumorkiller“; definierte genetische Immundefizienzen in
der Maus führen sehr wohl zu erhöhter Tumorinzidenz, aber auch zu „immune escape“-Mechanismen;
neue, erweiterte Theorie: „Immunoediting“
Möglicher Ausweg: Immunabwehr gegen Tumoren
Tumoren werden häufig von T-Zellen infiltriert
CD4-positive
Zellen
Tumor
CD8-positive
Zellen
Tumor
Wichtig:
Eine erfolgreiche Bekämpfung von Tumoren durch das Immunsystem kann stattfinden, da ein Tumor nach
allogener Transplantation vollständig zerstört werden kann !
CD8-positive zytotoxische T-Zellen vermitteln
die Abwehr gegen Tumoren
Beispiele für tumorspezifische Antigene
Tumorspezifische Antigene
Thoraxaufnahme und Immunszintigramm eines Patienten
mit Kolonkarzinom und Leber- und Lungenmetastasen
J-markierter mAK
gegen CEA erkennt
Metastasen
131
Klasse des Antigens
Antigen
Funktion des Antigens
Tumortyp (Beispiele)
Embryonal
(„onkofetales“
Antigen)
MAGE-Proteine
α-Fetoprotein
Carcinoembryones
Antigen (CEA)
normale Hodenproteine
fetales Protein
Membranprotein (erste
zwei Trimester)
Melanom, Brustkrebs,
Leberkrebs
Colon-Karzinom,
Brustkrebs
Posttranslational
modifiziert
MUC-1
unterglykosyliertes
Muzin
Brustkrebs,
Pankreaskarzinom
Differenzierungsantigen
Tyrosinase
Oberflächen-Ig
Melanin-Synthese
B-Zellrezeptor
Melanom
Lymphom
Mutiertes Onkogen/
Tumorsuppressor
Ras, Her2/neu
p53, Caspase-8
Zellwachstum
Apoptoseinduktion
Brustkrebs
Melanom
Fusionsprotein
BCR/ABL, PML/RARα
Onkovirales Antigen
HPV Typ-16 E6 und
E7
B-Zell-Leukämie
Transformation
Zervixkarzinom
Nachweis von Mikrometastasen mit Hilfe eines
mAK gegen ein tumorspezifisches Antigen
Mikrometastase
Überwachung der CEA-Konzentration im Serum
bei einem Patienten mit Kolonkarzinom
Ablauf einer typischen Immunreaktion
gegen Tumorzellen
Zellen des „innate“-Immunsystems (Makrophagen, Neutrophile etc.) erhalten
„Danger“-Signal (z.B. durch nekrotisch sterbende Tumorzellen)
Entzündung + Aktivierung von APCs
/DCs (Dendritischen Zellen)
(antigenpräsentierenden Zellen)
APCs wandern zu drainierenden Lymphknoten
Aktivierung von B- und T-Zellen
Immun-„ escape“ Mechanismen
Verlust der Expression von MHC-Klasse-IMolekülen bei einem Prostatakarzinom
weitere Beispiele:
IL-10, VEGF (verhindern
DC-Aktivierung)
STAT3 (blockiert die
Produktion proinflammatorischer Zytokine)
weitere
Mechanismen:
„Verstecken“
(Verkapselung)
Apoptoseresistenz
Bekämpfung durch NK-Zellen (fehlender „Ausweis“)
Mechanismen für Apoptose-Resistenz
„Immunoediting“
Problem: Selektion von Resistenzen
Immuntherapie von Tumoren
aus: Dunn et al., Nature Immunology 3, 991-998, 2002
#Ausreichende Aktivierung des Immunsystems
#Eliminierung inhibitorischer Faktoren
#Umgehung von Immun-Escape-Mechanismen
Beweis: Transplantation eines Tumors aus einer immundefizienten (eher Abstoßung) versus einer Wildtyp-Maus
Immuntherapie von Tumoren
unspezifisch
passiv
Zytokine, lymphokin-aktivierte
Killerzellen
spezifisch
spezifisch
Antikörper (allein oder gekoppelt),
adoptiver Transfer von T-Zellen
kombiniert
z.B. adoptiver Transfer von TZellen mit gleichzeitiger IL-2 Gabe
unspezifisch
Adjuvanzien, TLR-Liganden, BCG
aktiv
spezifisch
präventive Vakzine aus abgetöteten
Tumorzellen, Zellextrakten,
gereinigten oder rekombinanten
Antigenen
Zytokintherapie bei Tumoren
IFN-α
IFN-γ
IFN-γ
TNF
Passive Immunisierung
verlängerte
Remissionen bei
Haarzellenleukämie
evtl. zytostatischer Effekt
auf Tumor
systemisch unwirksam,
Remission peritonealer
Karzinome der
Eierstöcke
erhöhte MHC-Expression,
Makrophagen und TZellaktivierung, Zytostase
systemisch unwirksam,
Remission peritonealer
Karzinome der
Eierstöcke
erhöhte MHC-Expression,
Makrophagen und TZellaktivierung, Zytostase
Reduzierung
maligner Aszites
Makrophagen- und
Lymphozytenaktivierung
Antikörper-abhängige zellvermittelte
Zytotoxizität (ADCC)
aus: Blattmann
and Greenberg,
Science 305, 200205, 2004
Antikörper, die zellunabhängig
Tumorzellen abtöten können
aus: Blattmann and Greenberg, Science 305, 200-205, 2004
Beispiele für Antikörper in der
Tumortherapie
Rituximab
CD20
B-Zell-Lymphome (NHL)
1997
Trastuzumab
Her2/Neu
Brustkrebs
1998
Gemtuzumab
CD33
AML (akute myeloische Leukämie)
2000
Alemtuzumab
CD52
CLL (chronische lymphatische Leukämie)
2001
Ibritumomab*
CD20
B-Zell-Lymphome (NHL)
2002
Tositumomab*
CD20
B-Zell-Lymphome (NHL)
2003
Bevacizumab
VEGF
Coloncarcinom
2004
Cetuximab
EGFR
Coloncarcinom
2004
Behandlung eines kutanen T-Zell-Lymphoms mit
einem Immuntoxin
Bispezifische Antikörper
vor Behandlung
nach Behandlung mit einem
mAK gegen den IL-2 Rezeptor
gekoppelt an Ricin
Adoptiver Transfer
von in vitro
generierten T-Zellen:
unmodifiziert
oder „aktiviert“
Aktive Immunisierung
aus: Blattmann and Greenberg, Science 305, 200-205, 2004
Zellen des angeborenen Immunsystems,
die an der Tumorbekämpfung beteiligt
sind: Immun-“escape“-Mechanismen
aus: Blattmann and Greenberg, Science 305, 200-205, 2004
Zellen der angeborenen Immunabwehr,
die an der Tumorbekämpfung beteiligt
sind: wie können sie stimuliert werden
aus: Blattmann and Greenberg, Science 305, 200-205, 2004
Mit Tumorentstehung assoziierte Viren
Leberzellkarzinom
Hepatitis-B-Virus
Zervixkarzinom
humane Papillomviren
(v.a. HPV 16 und HPV 18)
Burkitt-Lymphom,
Nasopharynxkarzinom
EBV
adulte T-Zell-Leukämie
humanes T-Zell-LeukämieVirus I (HTLV-I)
Kaposi-Sarkom
humanes Herpesvirus 8 (HHV 8)
Verstärkung der Immunogenität
Transfektion des B7-Gens erhöht die Immunogenität eines Tumors
aus: Blattmann and Greenberg, Science 305, 200-205, 2004
Stimulation der
Immunantwort in
vivo durch:
in vitro modifizierte DCs
rekombinante Erreger
proinflammatorische
Zytokine
Antikörper. die negative
Signale blockieren
Beispiele zum klinischen Einsatz von
Immuntherapien bei Tumorerkrankungen
Aktivierung der
angeborenen Immunabwehr
systemisch IFNα
Nierenzellkarzinom
Aktivierung der eigenen
Antikörper-Produktion
autologe DCs beladen mit
idiotypischen Antikörpern
B-ZellLymphom
Transfer von T-Zellen
periphere StammzellTransplantation (Graft-versusTumor-Effekt)
Leukämien/
Lymphome
Transfer von T-Zellen
adoptiver Transfer von ex
vivo expandierten T-Zellen
(besser mit Zytokinen)
verschiedene
Tumore
Aktivierung eigener T-Zellen
Transfer von aktivierten DCs
(durch Zellextrakte, Peptide,
Tumor-RNA etc.)
Nierenzellkarzinom