8.2.1.1 Dendritische Zellen

8.2.1.1 Dendritische Zellen
J.H. Peters, Th. Neßelhut
Allgemeines
Die im letzten Jahrzehnt gewonnenen Kenntnisse über dendritische Zellen (DC) zeigen, dass sie das
bedeutendste Element darstellen, um die spezifische Immunreaktion auszulösen und damit die
Immunkaskade zu steuern. Dendritische Zellen werden daher auch eingesetzt, um die
Abwehrreaktion gegen neu entstehende und vorhandene Tumoren auszulösen. Die wissenschaftliche
Basis wurde im Tierexperiment gelegt, und die in-vitro-Tests an menschlichen Tumoren belegen
ebenfalls, daß hier die spezifische Immunreaktion gegen den Tumor gerichtet wird, im Unterschied zu
allgemeinen Immunstimulantien, die die Immunreaktion unspezifisch stärken können. Am Menschen
liegen zahlreiche Berichte vor, die in Kasuistiken und Phase-I/II-Studien eine Wirksamkeit bei
Tumoren wahrscheinlich machen, so dass auch Phase-III-Studien initiiert wurden (Übersichten: (15).Obwohl noch kein Standard in Bezug auf das Funktionsstadium der DC, die Art der Beladung mit
Tumorantigen, die zu applizierende Menge an dendritischen Zellen (DC), den Applikationsort und
Abstand sowie Zahl der Impfzyklen definiert worden ist, finden sich zahlreiche Veröffentlichungen über
erfolgreiche bis hin zu spektakulären Heilerfolgen.
Wirkmechanismus
Das Immunsystem erkennt bestimmte Merkmale vieler Tumoren als fremd und bildet gegen sie
sowohl Antikörper als auch zytotoxische T-Zellen (Tc). Dendritische Zellen (DC) sind die Außenposten
des Immunsystems. Sie nehmen Antigene fast überall in der Körperperipherie auf, transportieren sie
in die lymphatischen Organe, präsentieren sie dort und initiieren die spezifische Immunantwort. Eine
DC kann dabei tausende von spezifischen Lymphozyten stimulieren. Nachdem die zytotoxischen
Lymphozyten in den Lymphorganen aktiviert und vermehrt wurden, schwärmen sie in den gesamten
Körper aus und treffen vor Ort auf ihr Antigen, in diesem Fall den Tumor.
In früheren Ansätzen, bei denen das Antigen als Tumorlysat noch ohne DC in die Haut appliziert
wurde, konnte bereits in Phase-III-Studien beim Kolon-(6) und Nierenzellkarzinom (7) die Wirksamkeit
einer spezifischen Immuntherapie bewiesen werden. Ihre Stärke lag in der adjuvanten Situation, d.h.
bei möglichst geringen Tumormassen, bei der die Hemmmechanismen des Tumors gering ausgeprägt
sind, so dass die natürlich in der Haut vorhandenen DC genutzt wurden. Vakzinierungen mit
definierten Tumorantigenen bis hin zu viralen Antigenen beim Zervixkarzinom (8) waren ebenfalls
erfolgreich.
Im progredienten Tumor hingegen ist das Gleichgewicht zugunsten des Tumors verschoben, der
zahlreiche Mechanismen besitzt, das Immunsystem zu hemmen. Ein Teil dieser „EscapeMechanismen“ besteht in der Hemmung der DC. Solche Hemmmechanismen werden unterlaufen,
indem DC außerhalb des Organismus aus ihren Vorstufen gezüchtet und dann dem Patienten
zurückgegeben werden. Dabei werden die Tumorantigene entweder noch außerhalb des Körpers oder
im Körper den DC zugeführt. Eigene Erfahrungen∗ zeigen, dass diese Therapie auch Knochen- und
Hirnmanifestationen erreicht.
Da nach einer aktuellen These die Immunerkennung nicht genügt, sondern erst zusätzliche
Alarmsignale („Danger“-Konzept (9, 10)) eine effektive Immunantwort auslösen, kombinieren wir die
Vakzinierung mit Danger-Zusatztherapien*.
Geeignete Indikationen
Tumorentitäten
Immunrelevante Tumoren sind klinisch definiert als solche Tumoren, die erstens gelegentlich
Spontanremissionen zeigen und zweitens auf andere Immuntherapien ansprechen.
Folgende immunrelevante Tumorarten eignen sich für einen Therapieversuch mit dendritischen Zellen
(geordnet nach Ansprechwahrscheinlichkeit und vorliegenden Erfahrungen):
•
Klinische Studien und Einzelfallberichte liegen vor (Übersicht bei (1), (5)) z.B. für
Melanom (11-15), Nierenzell- (16, 17), Prostata- (18-28), Ovarial- (29), (30) Kolon- (31),
Bronchial-, Mamma- (32-39), Magen-, Ösophagus- (40), und Medulläres
Schilddrüsenkarzinom, B-Zell-Lymphom, Multiples Myelom, Lymphom (41), Chronisch
myeloische Leukämie (42), Uterussarkom, solide pädiatrische Tumoren (Ewing-Sarkom,
∗
eigene Erfahrungen, z.T. unpubliziert, sind durch * gekennzeichnet
1
neuroektodermale Tumoren, Neuroblastom, Sarkom, Nierenzellkarzinom, Wilms-Tumor),
Glioblastom (43, 44), Gliom/Astrozytom (44).
Tumorstadien, Lokalisationen
• Primärtumoren, Lokalrezidive: Vorrangig ist die Operation. Bei inoperablen Tumoren
kann die DC-Therapie allein oder auch mit konventionellen Therapien kombiniert werden,
wenn diese nicht myelosuppressiv sind (s.u.). Intradermal konventionell, oder Tumor lokal
umspritzen, in große Tumoren können DC auch intratumoral appliziert werden (35).
• Minimal residual disease (MRD) : Nach allgemeiner Auffassung günstigster Ansatz für
die DC-Therapie (3, 5).
• Fernmetastasen allgemein: Prinzipiell können über die DC-aktivierten zytotoxischen TZellen auch ferne Manifestationen wie Knochen- und Hirnmetastasen (s.u.) erreicht
werden.
• Lebermetastasen: reagieren auf i.d. Injektion.
• Lungenmetastasen, Knochenmetastasen, Hirnmetastasen, Peritonealkarzinose,
Pleurakarzinose: reagieren auf i.d. und i.v.-Gabe von DC.
• Hirnmetastasen: Da im Tumorgeschehen die Blut-Hirnschranke aufgehoben ist, werden
Hirntumoren (44) und Hirnmetastasen von den zytotoxischen Lymphozyten erreicht.
Gewinnung der Dendritischen Zellen
Dendritische Zellen können beim Menschen
•
•
•
aus Vorstufen des Knochenmarks in der Kultur gezüchtet und vermehrt werden,
als differenzierte DC in geringer Zahl aus dem Blut isoliert und dann vermehrt werden
oder
aus Monozyten des Blutes in der Zellkultur innerhalb einer Woche differenziert werden
(45). Dies ist die gebräuchlichste Methode; auf sie allein wird hier eingegangen:
Monozyten werden aus Frischblut oder durch Leukapherese gewonnen. Sie vermehren sich in der
üblichen Kultur nicht. Die Gewinnung monozytärer DC ist am wenigsten belastend für den Patienten
und führt aus 100 ml Blut zu einer Zahl von etwa 3-20x106 DC, wie sie für eine Dosis eingesetzt
werden können. Die Leukapherese ergibt bis zu 1x109 Monozyten, so dass mehrere Impfdosen
gefrierkonserviert werden können.
c Die Vakzine kann nur von hochspezialisierten Labors in ausreichend und
immunologisch kontrollierter Qualität hergestellt werden, die nach internationalen
current Good-Manufactory-Praxis-(cGMP)-Kriterien arbeiten.
Die Vakzine wird vom Labor nur freigegeben, wenn die gegenüber der zulassenden Behörde
festgelegten Qualitätskriterien erfüllt werden. Die Qualität der DC muss vom herstellenden
Labor dokumentiert werden. Angegeben werden müssen: Zahl der lebenden Zellen, Anteil
der DC (nach Oberflächenmarkern), Morphologie (veils, Segel) und Sterilität.
Üblich ist der Einsatz autologer DC, aber auch allogene DC (hier nicht besprochen) wurden genutzt.
Möglicher Vorteil: Die HLA-Restriktion wird umgangen, d.h. Antigene, die im gegebenen Organismus
ungenügend präsentiert werden, können hier präsentiert werden. Nachteile: Mögliche
Sensibilisierungen, daher Typisierung erforderlich.
Abbildung XX: Die verschiedenen Formen monozytärer dendritischer Zellen:
Reifungsstadien, Beladung mit Tumorantigen und Verabreichungsformen. Mit Minuszeichen
gekennzeichnete Applikationswege werden nicht empfohlen.
2
Praktische Durchführung der Therapie
Der behandelnde Arzt muss mit dem Labor die Einzeltherapie absprechen. Vom Labor erhält er
detaillierte Vorschläge für Art und Weise der Anwendung. Er muss mit Unterstützung des Labors den
Patienten ausführlich unterrichten, ihm schriftliche Patienteninformation zukommen lassen sowie seine
schriftliche Einwilligung einholen.
Ablauf
• Etwa 100–150 ml stabilisiertes Vollblut werden entnommen. Alternativ: Leukapherese, nur
in Absprache mit einer Blutbank. Zusätzlich sind 10 ml Blut zur Serumgewinnung
erforderlich. Anweisungen des Herstellungslabors für Entnahme, Lagerung und Transport
genau beachten.
• Unverzüglicher Transport in das Herstellungslabor, dort Aufarbeitung der Monozyten und
Züchtung von dendritischen Zellen.
• Nach 1 Woche (unreife DC) oder 7-9 Tagen (reife DC) erfolgt die Injektion. Eine Dosis
enthält zwischen 106 und 108 DC, je nach Konzept und Protokoll (5).
Transport
Die Lebendvakzine wird bei 2-8°C in dafür geeigneten Behältern transportiert, der Begleitzettel enthält
alle relevanten Informationen für den Arzt. Die im Begleitmaterial vorgeschriebenen
Rahmenbedingungen (Temperatur, Dauer des Transportes) müssen strikt eingehalten werden, um die
Freigabekriterien einzuhalten. Eine gefrierkonservierte Vakzine kann erst nach Auftauen in den
Verkehr gebracht werden, da vor Ort nicht die GMP-konformen Möglichkeiten bestehen, die Zellen
aufzutauen und auf ihre Qualität zu prüfen.
Die Zellen befinden sich während des Transportes in einer Ampulle oder sind schon auf die Spritze
aufgezogen. Wenn die Spritze nicht halbstündlich gewendet worden ist, haben sich die Zellen
abgesetzt. Sie müssen daher durch Klopfen und Drehen wieder suspendiert werden, um Zellverluste
beim Spritzen zu vermeiden.
Applikationswege
Intradermal
Prinzipiell eignet sich jeder Körperbereich, die Injektion muss nicht tumornah geschehen. Typisch sind
Oberarm, Oberschenkel oder die Bauchhaut. Vorgehen:
Teilen Sie dem Patienten mit, dass die Injektion schmerzhafter ist als übliche Injektionen.
• Schieben Sie die Kanüle horizontal so dicht unter der Oberfläche der Haut vor, dass sie
durch die Haut durchschimmert.
• Injizieren Sie langsam, damit die Zellen nicht mechanisch geschädigt werden. Es bildet
sich eine Quaddel, die sich ausdehnt. Um das Volumen unterzubringen, können Sie die
Kanüle langsam zurückziehen und/oder mehrere Quaddeln setzen.
•
Intratumoral
Haut und innere Organe, die mikroinvasiv unter Ultraschallkontrolle erreichbar sind. Kanüle 0,45x23
mm. Cave:
Keine Injektionen in die Leber, da der Leber eine immunsuppressive und Toleranzinduzierende Wirkung zugesprochen wird (46).
• Keine Injektionen in einen Lungenherd, da die Gefahr eines Pneumothorax mit einer
möglichen Verschiebung des Herdes besteht.
•
Intravenös
Möglicher Vorteil: die DC erreichen vor allem die Lunge.
Nachteil: i.v.-applizierte DC werden auch quantitativ von der Leber aufgenommen (5), die
möglicherweise eine immunsuppressive und Toleranz-induzierende Wirkung hat (46).
Vor- und Nachteile der i.v.-Applikation müssen im Einzelfall abgewogen werden.
Intranodal
Unter Ultraschallkontrolle in einen nicht befallenen Lymphknoten, der auch weit vom Tumor entfernt
liegen darf. Besonders geeignet sind inguinale Lymphknoten (11).
3
c Eine subkutane Injektion ist nicht empfehlenswert, da die Subkutis schlechter mit
Lymphbahnen versorgt ist als die Dermis.
Zusätze
Der Tumorantigen-Präparation kann auch ein unabhängiges Helferantigen (keyhole limpet
hemocyanin, KLH) zugesetzt werden (11). Die immunologische Begleitstimulation gilt als günstig,
zusätzlich kann das Angehen der spezifischen Immunreaktion im Immuntest gut verfolgt werden
(Indikatorantigen).
Regelmäßig applizieren wir danger-Signale. Nach eigenen Erfahrungen* sind Interferon-α (z.B.
Roferon, 3 Mio Einheiten) oder Interferon-γ.(Imukin, 50µg/m2 KOF) neben die Quaddel zu spritzen.
Erwünschte Folgen: lokale Gefäßerweiterung, Zusatzsignale („danger“) für die Immunreaktion,
Erhöhung der Körpertemperatur.
Biorhythmus
Die Vakzine sollte am Nachmittag oder Abend gegeben werden, der Patient anschließend ruhen.
Nachts und in der Ruhe ist der Corticoid-Spiegel niedriger, so daß Immunreaktionen gefördert werden.
Unter der Therapie sollten Patienten keine großen Reisen über Zeitzonen hinweg vornehmen, um
ihren circadianen Rhythmus nicht zu stören. Bei Patienen, die klinisch so stabilisiert waren, daß sie
eine Weltreise unternahmen, wurde der Tumor wieder progredient*.
Injektionszyklen
Ein Standardverfahren besteht aus 4 Impfungen im Abstand von je 5 Wochen. Kürzere Abstände
widersprechen der Erfahrung aus konventionellen Impfungen. Viele Varianten sind möglich: Von der
einmaligen Impfung mit sofortiger Komplettremission bis hin zu zeitlich unbegrenzten Auffrischungen
im Abstand von je 3–6 Monaten.
Nebenwirkungen
•
•
•
•
•
•
•
Fieber, grippeähnliche Symptome
rasche Tumorschwellung durch Infiltration mit Immunzellen, nicht zu verwechseln mit
Tumorprogression
Tumorschmerz (kann für Ansprechen der Vakzinierung sprechen*)
Hirnödem bei Hirntumoren und -Metastasen (Behandlung mit üblichen Dosen von
Glukokortikoiden*)
Transiente Gelenkschmerzen; Gelenkrheumatismus sehr selten beschrieben
Abstoßungsreaktion bei allogener Bluttransfusion innerhalb der letzten 4 Wochen*
Tumorzerfallssyndrom und Nierenversagen bei extremer Tumorlast (sehr selten*).
Nachsorge/Klinische Überwachung
Eine klinische Überwachung ist in der Regel nicht notwendig. Mit Nebenwirkungen ist frühestens 6–8
Stunden nach Applikation der Vakzine zu rechnen. Durch die gleichzeitige Anwendung eines Cox-2Inhibitors (z.B. Vioxx 25 mg 1x1 Tab/die) können die meisten Nebenwirkungen vermieden werden.
Nach 3–4 Therapiezyklen sollte ein Re-Staging erfolgen.
Monitoring
Der Hauttest (i.d. Injektion des benutzten Tumorantigens oder des Indikatorantigens) gibt Auskunft,
ob der Patient eine zelluläre Immunantwort aufgebaut hat, eignet sich aber nicht als Verlaufskontrolle.
Immunologische Parameter aus dem Blut sind wissenschaftlich wichtig, geben aber keine
zuverlässige Auskunft über den Fortgang der Krankheit.
Tumormarker: Tumorzerfall kann zu einem vorübergehenden Anstieg der Tumormarker führen. 4
Wochen nach der ersten Impfung zeigt sich der Impferfolg auch am Abfall der Tumormarker.
Eine weitere nicht-immunologische Kontrolle ist der Nachweis zirkulierender Tumorzellen im Blut
und von Mikrometastasen im Knochenmark. Von einschlägigen Instituten wird dieser Test (entweder
zytopathologischer Nachweis durch spezifische Immunfärbungen oder PCR) angeboten. Werden vor
der Immuntherapie zirkulierende Tumorzellen oder Mikrometastasen nachgewiesen, wird der Test
nach der Vakzinierung oft negativ.
4
Kombination mit etablierten Therapien/Wechselwirkungen
Strahlentherapie: Lokale Strahlentherapie kann sinnvoll mit der DC-Therapie kombiniert
werden, auch gleichzeitig.
• Chemotherapie: Nach der Immuntherapie sinnvoll, wenn ein zeitlicher Abstand von
mindestens 1 Woche eingehalten wird. Stark myelotoxische Chemotherapien können nicht
kombiniert werden. Vorzuziehen sind nicht-myelosuppressive Zytostatika wie Xeloda.
• Antikörpertherapie: Kann auch zeitnah mit der Zellvakzine kombiniert werden, besser ist
es aber, zunächst die Zelltherapie durchzuführen, und dann frühestens 1 Woche nach der
jeweiligen Zelldosis eine Antikörperdosis (z.B. Herceptin) zu verabreichen.
• Komplementäre Therapien: Danger-Signale: Interferone lokal (s.o.); moderate
Ganzkörperhyperthermie, perorale Gabe von Enzymen.
•
Bei gleichzeitiger Applikation von Mistel oder Thymusextrakten können die DC gegen die
Fremdproteine möglicherweise sensibilisiert werden (Anaphylaxie). Stark myelosuppressive
Zytostatika können die Wirkung der DC aufheben.
Kontraindikationen
Fremdbluttransfusion 4 Wochen vor bis 1 Woche nach der Vakzinierung* (Sensibilisierung,
Immunhämolyse)
• ParenteraleTherapie mit Aufarbeitungen von Naturstoffen (Sensibilisierung, Anaphylaxie)
• Autoimmunkrankheiten, z.B. florider M. Crohn, Myasthenia gravis, rheumatoide Arthritis
u.a.m.
•
Literatur
Die mit * markierten Angaben beruhen auf eigenen z.T. unveröffentlichten Einzelbeobachtungen.
Hier werden nur einige Schlüsselarbeiten aufgeführt. Die vollständige Literaturliste findet sich
zusammen mit diesem Artikel im Internet unter: www.immuntherapie.org
References
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
Hart, D. N. J., D. Jackson, and F. Nestle. 2002. Dendritic cells and cancer: Prospects for
cancer vaccination. In Cancer Immune Therapy. Current and Future Strategies. G. Stuhler,
and P. Walden, eds. Wiley-VCH, Weinheim, p. 179.
Nestle, F. O. 2000. Dendritic cell vaccination for cancer therapy. Oncogene 19:6673.
Nestle, F. O., J. Banchereau, and D. Hart. 2001. Dendritic cells: On the move from bench to
bedside. Nat Med 7:761.
Schadendorf, D., and F. O. Nestle. 2001. Autologous dendritic cells for treatment of advanced
cancer--an update. Recent Results Cancer Res 158:236.
Schnurr, M., P. Galambos, C. Scholz, M. Dauer, A. Krug, G. Hartmann, A. Eigler, and S.
Endres. 2002. Dendritische Zellen - Träger tumorgerichteter Immuntherapie. Dtsch Arztebl
99:C1929.
Vermorken, J. B., A. M. Claessen, H. van Tinteren, H. E. Gall, R. Ezinga, S. Meijer, R. J.
Scheper, C. J. Meijer, E. Bloemena, J. H. Ransom, M. G. Hanna, Jr., and H. M. Pinedo. 1999.
Active specific immunotherapy for stage II and stage III human colon cancer: a randomised
trial. Lancet 353:345.
Doehn, C., A. Richter, M. Hohn, and D. Jocham. 2002. Multicenter phase-III trial (aTm1/96) of
adjuvant autologous tumor cell-lysate vaccine versus no adjuvant treatment in patients with
non-metastasized renal cell carcinoma after radical nephrectomy: A 3-year analysis. In ASCO
Meeting, AUA ,, Orlando Florida.
Muderspach, L., S. Wilczynski, L. Roman, L. Bade, J. Felix, L. A. Small, W. M. Kast, G.
Fascio, V. Marty, and J. Weber. 2000. A phase I trial of a human papillomavirus (HPV) peptide
vaccine for women with high-grade cervical and vulvar intraepithelial neoplasia who are HPV
16 positive. Clin Cancer Res 6:3406.
Matzinger, P. 1994. Tolerance, danger, and the extended family. Annu Rev Immunol 12:991.
Fuchs, E. J., and P. Matzinger. 1996. Is cancer dangerous to the immune system? Semin
Immunol 8:271.
5
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
Nestle, F. O., S. Alijagic, M. Gilliet, Y. Sun, S. Grabbe, R. Dummer, G. Burg, and D.
Schadendorf. 1998. Vaccination of melanoma patients with peptide- or tumor lysate-pulsed
dendritic cells. Nat Med 4:328.
Thomas, R., M. Chambers, R. Boytar, K. Barker, L. L. Cavanagh, S. MacFadyen, M. Smithers,
M. Jenkins, and J. Andersen. 1999. Immature human monocyte-derived dendritic cells migrate
rapidly to draining lymph nodes after intradermal injection for melanoma immunotherapy.
Melanoma Res 9:474.
Thurner, B., I. Haendle, C. Roder, D. Dieckmann, P. Keikavoussi, H. Jonuleit, A. Bender, C.
Maczek, D. Schreiner, P. von den Driesch, E. B. Brocker, R. M. Steinman, A. Enk, E.
Kampgen, and G. Schuler. 1999. Vaccination with mage-3A1 peptide-pulsed mature,
monocyte-derived dendritic cells expands specific cytotoxic T cells and induces regression of
some metastases in advanced stage IV melanoma. J Exp Med 190:1669.
Mackensen, A., B. Herbst, J. L. Chen, G. Kohler, C. Noppen, W. Herr, G. C. Spagnoli, V.
Cerundolo, and A. Lindemann. 2000. Phase I study in melanoma patients of a vaccine with
peptide-pulsed dendritic cells generated in vitro from CD34(+) hematopoietic progenitor cells.
Int J Cancer 86:385.
Lau, R., F. Wang, G. Jeffery, V. Marty, J. Kuniyoshi, E. Bade, M. E. Ryback, and J. Weber.
2001. Phase I trial of intravenous peptide-pulsed dendritic cells in patients with metastatic
melanoma. J Immunother 24:66.
Azuma, T., S. Horie, K. Tomita, T. Takahashi, Y. Tanaka, K. Kashiwase, M. Nieda, T.
Takeuchi, N. Ohta, Y. Shibata, H. Hirai, and T. Kitamura. 2002. Dendritic cell immunotherapy
for patients with metastatic renal cell carcinoma: University of Tokyo experience. Int J Urol
9:340.
Holtl, L., C. Zelle-Rieser, H. Gander, C. Papesh, R. Ramoner, G. Bartsch, H. Rogatsch, A. L.
Barsoum, J. H. Coggin, Jr., and M. Thurnher. 2002. Immunotherapy of Metastatic Renal Cell
Carcinoma with Tumor Lysate-pulsed Autologous Dendritic Cells. Clin Cancer Res 8:3369.
Murphy, G., B. Tjoa, H. Ragde, G. Kenny, and A. Boynton. 1996. Phase I clinical trial: T-cell
therapy for prostate cancer using autologous dendritic cells pulsed with HLA-A0201-specific
peptides from prostate-specific membrane antigen. Prostate 29:371.
Tjoa, B. A., S. J. Erickson, V. A. Bowes, H. Ragde, G. M. Kenny, O. E. Cobb, R. C. Ireton, M.
J. Troychak, A. L. Boynton, and G. P. Murphy. 1997. Follow-up evaluation of prostate cancer
patients infused with autologous dendritic cells pulsed with PSMA peptides. Prostate 32:272.
Tjoa, B. A., S. J. Simmons, V. A. Bowes, H. Ragde, M. Rogers, A. Elgamal, G. M. Kenny, O.
E. Cobb, R. C. Ireton, M. J. Troychak, M. L. Salgaller, A. L. Boynton, and G. P. Murphy. 1998.
Evaluation of phase I/II clinical trials in prostate cancer with dendritic cells and PSMA
peptides. Prostate 36:39.
Salgaller, M. L., B. A. Tjoa, P. A. Lodge, H. Ragde, G. Kenny, A. Boynton, and G. P. Murphy.
1998. Dendritic cell-based immunotherapy of prostate cancer. Crit Rev Immunol 18:109.
Tjoa, B. A., S. J. Simmons, A. Elgamal, M. Rogers, H. Ragde, G. M. Kenny, M. J. Troychak, A.
L. Boynton, and G. P. Murphy. 1999. Follow-up evaluation of a phase II prostate cancer
vaccine trial. Prostate 40:125.
Murphy, G. P., B. A. Tjoa, S. J. Simmons, J. Jarisch, V. A. Bowes, H. Ragde, M. Rogers, A.
Elgamal, G. M. Kenny, O. E. Cobb, R. C. Ireton, M. J. Troychak, M. L. Salgaller, and A. L.
Boynton. 1999. Infusion of dendritic cells pulsed with HLA-A2-specific prostate-specific
membrane antigen peptides: a phase II prostate cancer vaccine trial involving patients with
hormone-refractory metastatic disease. Prostate 38:73.
Murphy, G. P., B. A. Tjoa, S. J. Simmons, H. Ragde, M. Rogers, A. Elgamal, G. M. Kenny, M.
J. Troychak, M. L. Salgaller, and A. L. Boynton. 1999. Phase II prostate cancer vaccine trial:
report of a study involving 37 patients with disease recurrence following primary treatment.
Prostate 39:54.
Simons, J. W., B. Mikhak, J. F. Chang, A. M. DeMarzo, M. A. Carducci, M. Lim, C. E. Weber,
A. A. Baccala, M. A. Goemann, S. M. Clift, D. G. Ando, H. I. Levitsky, L. K. Cohen, M. G.
Sanda, R. C. Mulligan, A. W. Partin, H. B. Carter, S. Piantadosi, F. F. Marshall, and W. G.
Nelson. 1999. Induction of immunity to prostate cancer antigens: results of a clinical trial of
vaccination with irradiated autologous prostate tumor cells engineered to secrete granulocytemacrophage colony-stimulating factor using ex vivo gene transfer. Cancer Res 59:5160.
Burch, P. A., J. K. Breen, J. C. Buckner, D. A. Gastineau, J. A. Kaur, R. L. Laus, D. J. Padley,
M. V. Peshwa, H. C. Pitot, R. L. Richardson, B. J. Smits, P. Sopapan, G. Strang, F. H. Valone,
and S. Vuk-Pavlovic. 2000. Priming tissue-specific cellular immunity in a phase I trial of
autologous dendritic cells for prostate cancer. Clin Cancer Res 6:2175.
6
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
Lodge, P. A., L. A. Jones, R. A. Bader, G. P. Murphy, and M. L. Salgaller. 2000. Dendritic cellbased immunotherapy of prostate cancer: immune monitoring of a phase II clinical trial.
Cancer Res 60:829.
Meidenbauer, N., D. T. Harris, L. E. Spitler, and T. L. Whiteside. 2000. Generation of PSAreactive effector cells after vaccination with a PSA-based vaccine in patients with prostate
cancer. Prostate 43:88.
Brossart, P., S. Wirths, G. Stuhler, V. L. Reichardt, L. Kanz, and W. Brugger. 2000. Induction
of cytotoxic T-lymphocyte responses in vivo after vaccinations with peptide-pulsed dendritic
cells. Blood 96:3102.
Matthes, C., M. D., K. Hollmann, J. H. Peters, and T. Neßelhut. 2002 (in press).
Differenzierung von aus Monozyten generierten dendritischen Zellen bei Mamma- und
Ovarialkarzinom-Patientinnen im Vergleich zu gesunden Spendern. In 54. Kongress der
DGGG.
Mincheff, M., I. Altankova, S. Zoubak, S. Tchakarov, C. Botev, S. Petrov, E. Krusteva, G.
Kurteva, P. Kurtev, V. Dimitrov, M. Ilieva, G. Georgiev, T. Lissitchkov, I. Chernozemski, and H.
T. Meryman. 2001. In vivo transfection and/or cross-priming of dendritic cells following DNA
and adenoviral immunizations for immunotherapy of cancer--changes in peripheral
mononuclear subsets and intracellular IL-4 and IFN-gamma lymphokine profile. Crit Rev Oncol
Hematol 39:125.
Morse, M. A., J. J. Vredenburgh, and H. K. Lyerly. 1999. A comparative study of the
generation of dendritic cells from mobilized peripheral blood progenitor cells of patients
undergoing high-dose chemotherapy. J Hematother Stem Cell Res 8:577.
Gong, J., D. Avigan, D. Chen, Z. Wu, S. Koido, M. Kashiwaba, and D. Kufe. 2000. Activation
of antitumor cytotoxic T lymphocytes by fusions of human dendritic cells and breast carcinoma
cells. Proc Natl Acad Sci U S A 97:2715.
Koido, S., M. Kashiwaba, D. Chen, S. Gendler, D. Kufe, and J. Gong. 2000. Induction of
antitumor immunity by vaccination of dendritic cells transfected with MUC1 RNA. J Immunol
165:5713.
Triozzi, P. L., R. Khurram, W. A. Aldrich, M. J. Walker, J. A. Kim, and S. Jaynes. 2000.
Intratumoral injection of dendritic cells derived in vitro in patients with metastatic cancer.
Cancer 89:2646.
Syme, R. M., P. Duggan, D. Stewart, and S. Gluck. 2001. Generation of dendritic cells ex vivo:
differences in steady state versus mobilized blood from patients with breast cancer, with
lymphoma, and from normal donors. J Hematother Stem Cell Res 10:621.
Kobayashi, T., H. Shinohara, M. Toyoda, S. Iwamoto, and N. Tanigawa. 2001. Regression of
lymph node metastases by immunotherapy using autologous breast tumor-lysate pulsed
dendritic cells: report of a case. Surg Today 31:513.
Manna, P. P., and T. Mohanakumar. 2002. Human dendritic cell mediated cytotoxicity against
breast carcinoma cells in vitro. J Leukoc Biol 72:312.
Asavaroengchai, W., Y. Kotera, and J. J. Mule. 2002. Tumor lysate-pulsed dendritic cells can
elicit an effective antitumor immune response during early lymphoid recovery. Proc Natl Acad
Sci U S A 99:931.
Sadanaga, N., H. Nagashima, K. Mashino, K. Tahara, H. Yamaguchi, M. Ohta, T. Fujie, F.
Tanaka, H. Inoue, K. Takesako, T. Akiyoshi, and M. Mori. 2001. Dendritic cell vaccination with
MAGE peptide is a novel therapeutic approach for gastrointestinal carcinomas. Clin Cancer
Res 7:2277.
Chaperot, L., M. Chokri, M. C. Jacob, P. Drillat, F. Garban, H. Egelhofer, J. P. Molens, J. J.
Sotto, J. C. Bensa, and J. Plumas. 2000. Differentiation of antigen-presenting cells (dendritic
cells and macrophages) for therapeutic application in patients with lymphoma. Leukemia
14:1667.
Dietz, A. B., M. R. Litzow, D. A. Gastineau, and S. Vuk-Pavlovic. 2001. Engineering dendritic
cell grafts for clinical trials in cellular immunotherapy of cancer: example of chronic
myelogenous leukemia. Croat Med J 42:428.
Kikuchi, T., Y. Akasaki, M. Irie, S. Homma, T. Abe, and T. Ohno. 2001. Results of a phase I
clinical trial of vaccination of glioma patients with fusions of dendritic and glioma cells. Cancer
Immunol Immunother 50:337.
Yu, J. S., C. J. Wheeler, P. M. Zeltzer, H. Ying, D. N. Finger, P. K. Lee, W. H. Yong, F.
Incardona, R. C. Thompson, M. S. Riedinger, W. Zhang, R. M. Prins, and K. L. Black. 2001.
Vaccination of malignant glioma patients with peptide-pulsed dendritic cells elicits systemic
cytotoxicity and intracranial T-cell infiltration. Cancer Res 61:842.
Peters, J. H., R. Gieseler, B. Thiele, and F. Steinbach. 1996. Dendritic cells: from ontogenetic
orphans to myelomonocytic descendants. Immunol Today 17:273.
7
46.
Klugewitz, K., F. Blumenthal-Barby, A. Schrage, P. A. Knolle, A. Hamann, and I. N. Crispe.
2002. Immunomodulatory Effects of the Liver: Deletion of Activated CD4(+) Effector Cells and
Suppression of IFN-gamma-Producing Cells After Intravenous Protein Immunization. J
Immunol 169:2407.
8