Wichtige Neben- und Wechselwirkungen von

Rationale Antibiotikatherapie/MRE | 28.06.2017 | Antibiotika Neben- und Wechselwirkungen
Rainer Brosig | Marien-Apotheke Fulda
Wichtige Neben- und
Wechselwirkungen von Antibiotika
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Es besteht kein Interessenkonflikt.
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Nebenwirkungen
Gustav Kuschinsky:
„Wenn behauptet wird, dass eine Substanz keine Nebenwirkungen zeigt, so besteht der dringende
Verdacht, dass sie auch keine Hauptwirkung hat.“
Bei fast allen Wirkstoffen muss mit Wirkungen neben bzw. außer der
Hauptwirkung gerechnet werden.
Unerwünschte Wirkungen: Magen-Darmprobleme bei Antibiotika-Gabe
Erwünschte Nebenwirkung: antiproliferative Wirkung von Glukokortikoiden bei
Patienten mit Psoriasis
Wirkung wird zur Hauptwirkung: Entwicklung von Antidiabetika
(Sulfonylharnstoffe) und Diuretika (Thiazide) aus Sulfonamiden
Sildenafil: pulmonale Hypertonie
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Nebenwirkungen
Arzneistoffspezifische, dosisabhängige Nebenwirkung:
über den Wirkmechanismus erklärbar und somit vorhersehbar, Stärke bzw.
Ausmaß der UAW ist dosisabhängig (aber individuell genetisch, epigenetisch
oder von Umweltfaktoren abhängig)
Bsp.: Digitoxin Bradykardie
Sekundäre unerwünschte Wirkungen: Herxheimer Reaktion, die plötzliche
Freisetzung größerer Mengen Endotoxinen unter Antibiotika-Therapie
Arzneimittelallergien: ca. 15 -20% aller beobachteten Nebenwirkungen sind
Arzneimittelallergien, wobei meist die Haut betroffen ist.
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Arzneimittelallergien
Typ-I- (anaphylaktische) Reaktionen; Soforttyp
Vermittelt durch IgE-Antikörper
Bei Erstkontakt Bildung von IgE-Antikörpern
Bei erneutem Kontakt lösen diese Synthese und Freisetzung von Leukotrienen
und Zytokinen aus
Histamin, Serotonin und andere Mediatoren führen zu schweren Störungen wie
Ödemen und Nesselsucht (Histamin), unter Umständen auch zu massivem
Blutdruckabfall und Spasmen der Bronchialmuskulatur
Bsp.: Betalactam-Antibiotika
Typ-II- Reaktionen (Überempfindlichkeitsreaktionen); verzögert
Bindung von IgG oder IgM an zellständige Antigene mit nachfolgender
Zytolyse; bevorzugt antigene Strukturen von Blutzellen beteiligt
Zytolyse führt je nach Zelltyp zu Anämien, Thrombozytopenie, bei Beteiligung
von Neutrophilen Agranulozytose
Bsp.: Penicilline, Sulfonamide, Rhesusunverträglichkeit
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Arzneimittelallergien
Typ-III- Reaktionen
Überempfindlichkeitsreaktionen durch Bildung von Immunkomplexen, die zu
entzündlichen Reaktionen und Gewebeschädigungen führen
Bsp. : Vaskulitiden bei Penicillinen, Zöliakie auf Gliadin aus Getreide
Typ-IV- Reaktionen; Spättyp
Durch T-Lymphozyten vermittelte Immunreaktion
Nach Erstkontakt bildet der Arzneistoff (Hapten) mit Protein einen Komplex,
dieser wird von T-Lymphozyten erkannt, es bilden sich
antigenspezifische T-Gedächtniszellen.
Bei erneutem Kontakt setzen diese Zytokine frei, die Effektorzellen z.B.
Makrophagen, Granulozyten, T-Zellen aktivieren.
Die allergische Reaktion erreicht erst nach Tagen ihren Höhepunkt.
Hauptsächlich Hautreaktionen, pustulöse Arzneimittelexantheme, auch
Stevens-Johnson-Syndrom oder das DRESS-Syndrom
(Drug Related Eosinophilia with Systemic Symptoms)
Bsp.: Betalactame, Sulfonamide
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Definition Häufigkeit UAW - Unerwünschte Arzneimittelwirkung
Quelle: ABDA - Datenbank
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Klassifikation der Antibiotika
Sulfonamide und Trimethoprim (Folsäureantagonisten): Cotrimoxazol
Betalactam-Antibiotika: Penicilline, Cephalosporine
Aminoglykoside: Gentamycin (lokal, parenteral)
Tetracycline: Doxycyclin, Minocyclin, Tetracyclin
Makrolide: Azithromycin, Clarithromycin, Erythromycin, Roxithromycin
Lincosamide: Clindamycin
Fluorchinolone: Ciprofloxacin, Levofloxacin/Ofloxacin, Moxifloxacin, Norfloxacin
Nitrofurane: Nitrofurantoin
Nitroimidazole: Metronidazol
Oxazolidinone: Linezolid
Glycopeptide: Vancomycin
Fosfomycin
Antimykobakterielle Mittel: Rifampicin, Isoniazid, Ethambutol
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Gastrointestinaltrakt
Ösophagusreizungen, -ulzerationen unter Tetracyclinen und Clindamycin: bei
Einnahme im Liegen können Hartkapseln mit Ösophagusschleimhaut
verkleben
Übelkeit, Erbrechen, verminderter Appetit, Leibschmerzen, weicher Stuhl und
Diarrhoe, Meteorismus können von allen Antibiotika bei oraler Gabe
hervorgerufen werden.
Erythromycin und Spiramycin sind Agonisten des Motilin-Rezeptor im Darm
(prokinetisches Intestinalhormon, steuert Peristaltik):
verstärkte GIT-Störungen (häufig)
Pseudomembranöse Enterokolitis (Clostridium difficile):
Clindamycin, Amoxicillin (häufig) und Tetracyclin (gelegentlich),
prinzipiell bei allen Antibiotika
Therapie mit Vancomycin (nicht mehr bei Staphylokokken-Enterokolitis!
BFARM vom 02.06.2017 auf Empfehlung EMA)
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Blutbildveränderungen
Oralpenicilline: selten
Clarithromycin: Leukopenie (gelegentlich)
Azithromycin: Leukopenie, Eosinophilie (häufig)
Cotrimoxazol: bei längerer Anwendung Granulozytopenie und
Thrombozytopenie, selten Agranulozytose (Todesfälle), bei eingeschränkter
Nierenfunktion Hyperkaliämie
Linezolid: Erhöhung Harnstoff, LDH, Kreatinkinase, Lipase, Amylase (häufig),
Eosinophilie, Leukopenie, Thrombozytopenie (häufig bis gelegentlich), bei
längerer Anwendung Anämien
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Leberenzyme
Erhöhung durch Cephalosporine (häufig bis gelegentlich, vorübergehend)
Clarithromycin (häufig), Erythromycin (gelegentlich - Dosisanpassung bei
Leberinsuffizienz)
Fluorchinolone, Linezolid (häufig)
Isoniazid, Rifampicin: (vorübergehende) Erhöhung der Leberwerte (sehr häufig)
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ZNS
Cephalosporine Cefaclor, Cefalexin, Cefadroxim:
vorübergehende Erregungszustände (gelegentlich)
Fluorchinolone: Unruhe, Schlafstörungen, Halluzinationen (gelegentlich)
Cephalosporine, Nitrofurantoin, Fosfomycin, Makrolide:
Schwindel, Kopfschmerzen (gelegentlich bis häufig)
Aminoglykoside, Vancomycin: ototoxisch
Metronidazol, Linezolid: Metallgeschmack (sehr häufig bis häufig)
Ethambutol: Nervus opticus Neuritis (sehr häufig), Neuropathie (häufig)
Makrolide: Sehstörungen (gelegentlich)
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Herz
Fluorchinolone, Makrolide: QT-Zeit-Verlängerung
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Haut/Allergische Reaktionen
Penicilline (häufig), Cephalosporine (selten) ( Beta-Lactam-Ring)
Allerg. Reaktionen vom Spättyp: durch T-Lymphozyten vermittelt
Aminopenicilline (Ampicillin, Amoxicillin häufig)
Cotrimoxazol: Stevens-Johnson-Syndrom (häufig);
bei HIV-Patienten 10-50-fach erhöhtes Risiko
Ampicillin: masernartiges Exanthem (sehr häufig)
Amoxicillin: wg. Exanthem-Neigung kontraindiziert bei
Zytomegalie-Virusinfektion oder lymphatischer Leukämie
Nitrofurantoin: Arzneimittelfieber, Kopfschmerzen (sehr häufig)
Phototoxizität: Tetracycline, Cotrimoxazol, Fluorchinolone
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Schleimhaut
alle Antibiotika: Candidosen
Beta-Lactam-Antibiotika, Makrolide, Metronidazol: Stomatitis, Glossitis (häufig)
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Niere
Aminoglykoside, Vancomycin: nephrotoxisch
Tetracyclin: bei Überalterung durch Abbauprodukte Pseudo-Fanconi-Syndrom
(Polyurie, Aminoacidurie, Glucosurie, Proteinurie, Hypokaliämie,
renale tubuläre Azidose)
Bei Nierenfunktionsstörungen evtl. Anpassung der Dosis erforderlich bei:
Beta-Lactam-Antibiotika, Makrolide (außer Roxithromycin), Clindamycin,
Fluorchinolone, Cotrimoxazol, Metronidazol, Vancomycin
Kontraindikation für: Tetracyclin, Nitrofurantoin
Harnverfärbung:
Nitrofurantoin bräunlich-gelb
Rifampicin rot-orange
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Akute Pankreatitis
Tetracycline (gelegentlich)
Zahnverfärbungen
Tetracycline (Schwangere, Stillende, Kinder)
Arthropathie, Tendinitis, Sehnenruptur
Fluorchinolone (selten)
(cave gleichzeitige Anwendung von Corticoiden)
Neuropathie
Peripher: Isoniazid (häufig)
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Wechselwirkungen
Additive Effekte:
QT-Zeit-Verlängerung – die Kombination von zwei oder mehr QT-Intervallverlängernden Arzneimitteln oder Wirkstoffen, die den Kaliumspiegel verringern
oder eine Bradykardie verursachen können, sollte vermieden werden
(ventrikuläre Arrhythmien, Torsade de pointes)
Beeinflussung des Blutzuckerspiegels
Rifampicin vermindert hypoglykämische Wirkung von Sulfonylharnstoffen
Verstärkung der Nephro- und Ototoxizität
Schleifendiuretika verändern die Elektrolytzusammensetzung der Endolymphe
im Innenohr und verstärken Ototoxizität von Vancomycin
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Pharmakokinetische Interaktionen
Resorption
Veränderung des ph-Wertes (PPI)
Motilitätssteigerung (Metoclopramid)
Bildung unlöslicher Komplexe (Nahrungsmittel!)
Adsorption (Colestyramin, Antacida)
Schädigung der Darmflora durch Antibiose (Kontrazeptiva)
Interaktion beim epithelialen Transport:
Durch Rifampicin-vermittelte duodenale P-Glykoprotein-Induktion vermehrter
Rücktransport von Digoxin in das Darmlumen
Clarithromycin hemmt P-Glykoprotein
Interaktion bei der Verteilung
Konkurrenz um Plasmaeiweißbindung bei Wirkstoffen mit hoher Eiweißbindung
und geringer therapeutischer Breite
Hypoglykämie unter Glibenclamid plus Doxycyclin
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Pharmakokinetische Interaktionen
Interaktion bei der Biotransformation
Enzymhemmung CYP3A4, CYP1A2, und andere
Metabolisierung eines Arzneistoffes wird gehemmt.
Ist der Arzneistoff selbst wirksam, resultiert eine Verlängerung der
Halbwertszeit, erhöhte Wirkstoffkonzentrationen, verstärkte Nebenwirkungen
Hauptwirkung durch einen Metaboliten – Wirkungsminderung, aber eventuell
auch Ausscheidung gehemmt (paradoxe Reaktion)
Enzyminduktion
Metabolisierung eines Arzneistoffs wird beschleunigt
Wirkungsminderung
Bei Prodrugs allerdings Wirkungssteigerung
Orale Kontrazeptiva – Rifampicin : Abnahme bis Verlust der kontrazeptiven
Wirkung
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CYP-Metabolisierung
Ciprofloxazin:
Inhibitoren für CYP3A4- und CYP1A2-Substraten:
Tizanidin, Amiodaron – verstärkte Wirkung
SSRI wie Duloxetin - Serotonin-Syndrom
Makrolide:
Inhibitoren für CYP3A4-Substrate:
Erythromycin>Clarithromycin>Roxithromycin>Azithromycin
CSE-Hemmer - Gefahr der Rhabdomyolyse
Colchicin – Vergiftung
H1-Antihistaminika, tricyclische Antidepressiva, Antimykotika –
Herzrhythmusstörungen, QT-Zeit-Verlängerung
Ticagrelor – erhöhte Blutungsneigung, bradykarde Rhythmusstörungen
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Additive Phototoxische Effekte
Verstärkte Effekte (additiv/synergistisch) bei Kombination von
Tetracyclinen, Cotrimoxazol, Fluorchinolonen
mit
Johanniskraut, Sulfonylharnstoffen Glibenclamid,Glimepirid,
Thiazid-Diuretika HCT, Xipamid
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Eliminationshemmung
Schleifendiuretika
Nierenschädigung durch Hemmung der glomulären Filtration der
nephrotoxischen Cephalosporine Cefixim, Cefadroxil, Cefpodoxim
toxische Plasmakonzentrationen
Nierenschädigung durch additive Effekte bei Kombination
Vancomycin/Schleifendiuretika
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Antidiabetika:
Hypoglykämien durch Cotrimoxazol, Tetracycline, seltener durch
Fluorchinolone
Phenytoin/Methotrexat:
Intoxikation durch Cotrimoxazol, Penicilline, Fluorchinolone
Retinoide Acitretin, Isotretinoin
Erhöhte Inzidenz von Hirndrucksteigerungen bei Kombination mit Tetracyclinen
(additive Effekte)
Vitamin K Antagonisten:
Blutungsneigung erhöht durch Tetracycline, Beta-Lactam-Antibiotika,
Makroliden (hier auch mit NOAK), Clindamycin
Digoxin, Theophyllin:
Wirkungsverstärkung durch Makrolide, Fluorchinolone
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Serotonin-Syndrom
Linezolid wirkt selbst serotoninerg;
Kombination mit anderen Wirkstoffen wie Citalopram, Paroxetin, Venlafaxin,
Opioide wie Fentanyl oder Methadon, Triptanen kann Serotonin-Syndrom
auslösen:
Schwitzen, Hyperthermie, Übelkeit, Tachykardie, Myoklonien, Verwirrtheit,
Erregung, Angst.
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Wirkungsverminderung
PPI, Ranitidin mit Cefpodoxim und Cefuroxim:
Wirkungsverminderung durch ph-Wert-Erhöhung
Verringerung der Bioverfügbarkeit um 30 – 60 %
Polyvalente Kationen Calcium (Milch), Magnesium, Eisen, Algedrat, Sucralfat:
Komplexbildung, Verminderung der Bioverfügbarkeit bei Tetracyclin um 50%,
bei Doxycylin um 30%, bei Ciprofloxazin, Norfloxacin und Ofloxacin um bis zu
90 %!
(Gleichzeitige Einnahme von Norfloxacin und Sucralfat reduziert relative
Bioverfügbarkeit auf 2%, bei Gabe von Sucralfat zwei Stunden vor Norfloxacin
auf 57%!)
Metoclopramid
Verschlechterte Resorption von Fosfomycin
(Gabe abends zwei Stunden p.c., möglichst kein Urinabsatz mehrere Stunden
nach der Einnahme. Trinkmenge in den folgenden drei Tagen unter 2000ml/d)
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Agranulozytose-induzierende Stoffe
Cephalosporine, Penicilline, Fluorchinolone, Tetracycline, Cotrimoxazol
Nitrofurantoin, Isoniazid nicht kombinieren mit Clozapin, ACE-Hemmer,
Metamizol, Ibuprofen, Diclofenac, Allopurinol etc.
Additive Wirkung auf das Knochenmark. Eine retrospektive Studie aus Finnland
zeigte, das ca. 40 % aller Patienten, die unter Clozapin eine Agranulozytose
entwickelten, weitere AZ-induzierende Stoffe erhielten
Alkohol
Metronidazol
Ausgeprägte Alkohol-Intoleranz, ähnlich Disulfiram-Effekt
(Kombination mit Disulfiram: akute Psychose)
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