Falk Gastro-Kolleg Darm

Falk
Gastro-Kolleg
Darm
Probiotika
Zusammenfassung
Bei einigen Stämmen von probiotischen Keimen ist mittlerweile für verschiedene
Indikationen eine medizinische Wirkung und eine gute Verträglichkeit bzw. hohe
Sicherheit überzeugend nachgewiesen worden. Das zunehmende Wissen über die
Genome der spezifischen Probiotika bestätigt, dass die Unterschiede auch zwischen
Stämmen, die historisch bedingt als eng verwandt eingestuft wurden, signifikant sind
und die spezifischen klinischen Eigenschaften erklären. Dennoch werden in der Hoffnung auf eine erfolgreiche Vermarktung oftmals Effekte beworben, die wissenschaftlich
nicht belegt sind. Dies ist nach den neuen, europaweit abgestimmten „health claim“Bestimmungen für Nahrungsergänzungsmittel allerdings in Zukunft kaum noch
möglich. Probiotika mit expliziten krankheitsbezogenen Aussagen riskieren, zumindest
als „Präsentationsarzneimittel“ eingestuft zu werden und sind dann mit den bekannten
Anforderungen zulassungspflichtig.
Nach dem derzeitigen Kenntnisstand erscheint der Einsatz bestimmter Probiotika bei
akuter viraler Diarrhö, Antibiotika-assoziierter Diarrhö sowie Pouchitis gerechtfertigt.
Auch bei anderen Erkrankungen wie z. B. Reizdarmsyndrom, Colitis ulcerosa, Atopie oder
nekrotisierender Enterokolitis kann ein Behandlungsversuch mit bestimmten probiotischen Präparaten sinnvoll sein. Bezüglich weiterer Indikationen sind wissenschaftliche
Studien zur Evidenzsteigerung erforderlich.
Auch wenn Beobachtungen für die Wirksamkeit eines probiotischen Stammes, bzw. für
eine Kombination definierter probiotischer Stämme sprechen, kann dies nicht auf
weitere Stämme oder Spezies ausgedehnt werden. Entsprechendes gilt natürlich auch
für die Begrenzung der Wirksamkeit auf bestimmte Indikationen. Zu beachten ist, dass
Art und Dauer der Lagerung sowie die Applikationsart einen erheblichen Einfluss auf die
Wirksamkeit haben können. Bei schwer kranken oder immunsupprimierten Patienten
sollte der Einsatz von Probiotika generell kritisch überdacht werden.
Schlüsselwörter
PD Dr. P. Deibert
Rehabilitative Sportmedizin
Albert-Ludwigs-Universität
Freiburg
Hugstetter Str. 55
79106 Freiburg
Fragebeantwortung unter
www.falkfoundation.de
Falk Gastro-Kolleg
Probiotika | Darmflora | chronisch entzündliche Darmerkrankung | Reizdarm
Titelbild: Lactobazillen
25
Probiotika
Definition
Probiotika sind Aufbereitungen lebender Mikroorganismen, meist spezieller Bakterienstämme, die im Idealfall die Passage durch den oberen Gastrointestinaltrakt über­
leben und positive Auswirkungen auf den Wirtsorganismus haben.
P Probiotika sind lebende Mikroorganismen, die im Wirtsorganismus gesundheitsfördernde Eigenschaften entfalten.
Der Umsatz probiotischer Nahrungsergänzungsmittel wird auf inzwischen über
1 Mrd. Euro pro Jahr in der EU geschätzt [1], entsprechend stark ist die Bewerbung
probiotischer Produkte, die in der Vergangenheit nicht immer auf ausreichender Evidenz beruhte. Es steht zu hoffen, dass Neuerungen in den gesetzlichen Bestimmungen nicht belegbare Aussagen in Zukunft unterbinden werden. Für Arzneimittel mit
probiotischen Wirkstoffen gelten die gleichen hohen Anforderungen wie für andere
Arzneimittel auch. Der folgende Artikel soll die Grundlagen der Wirkungsweise von
Probiotika erläutern, sowie insbesondere den Einfluss auf Erkrankungen des gastroenterologischen Fachgebietes beschreiben.
Flora und Immunologie des Darmes
Die Darmflora des Menschen besteht aus ca. 1013 Organismen und übertrifft die Anzahl der Körperzellen damit um den Faktor 10. Bisher weiß man, dass von den etwa
4000 bekannten Prokaryotenarten 400–500 im Gastrointestinaltrakt leben. Bis heute
sind längst nicht alle Keime der physiologischen Darmflora bekannt, weil nur ein
Bruchteil außerhalb ihres natürlichen Milieus kultivierbar sind. Während bei gesunden
Erwachsenen aufgrund des Milieus im Magen und oberen Dünndarm eine geringere
Besiedlung besteht (0–103 pro Gramm Darminhalt), werden im Dickdarm 1011–1012
Organismen pro Gramm Stuhl nachgewiesen (s. Abb. 1)
P Die Anzahl der Keime der Darmflora übertrifft die Anzahl der
Körperzellen um den Faktor 10.
Abb. 1
Magen 0 –10 2
Lactobacillus
Candida
Streptococcus
Helicobacter pylori
Peptostreptococcus
Duodenum 102
Streptococcus
Lactobacillus
distales Ileum 107 –108
Clostridium
Streptococcus
Bacteroides
Actinomycinae
Corynebacteria
Kolon 1011 – 1012
Bacteroides
Clostridien
Bifidobacterium
Enterobacteriaceae
Jejunum 102
Streptococcus
Lactobacillus
proximales Ileum 103
Streptococcus
Lactobacillus
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99% der im Dickdarm befindlichen Bakterien wachsen nicht unter aeroben Bedingungen. Die Darmflora des Menschen besteht überwiegend aus Bakterien der Gattungen Bacteroides, Bifidobacterium, Peptostreptococcus, Eubacterium, Streptococcus,
Lactobacillus, Enterococcus, Clostridium und Bacillus und einigen wenigen Pilzarten,
hauptsächlich Hefen, wie Candida albicans. Bis zur Geburt ist der Darm steril, die Kolonisation des Gastrointestinaltraktes beginnt direkt postpartal. Zunächst besteht die
Darmflora nur aus wenigen Spezies (geringe Diversität), wandelt sich aber in den ­ersten
beiden Lebensjahren zu einer dichten, stabilen Population mit einer hohen Diversität.
Die Ausbildung der gastrointestinalen Flora (Mikrobiota) hängt sowohl von Wirts- als
auch von Umgebungs­faktoren ab. Die Umgebungsfaktoren beinhalten die maternale
genitale und fäkale Mikrobiota, sanitäre Bedingungen, geburtshilfliche Techniken, Art
der Geburt, geografische Verteilung von Bakterienspezies und Art der Ernährung [2].
Auch die Art der Nahrung, insbesondere das Stillen und die Einführung fester Kost
haben entscheidende Umstellungen der Mikrobiota zur Folge. Der schrittweise mikrobielle Aufbau der Darmflora, insbesondere aber ihre Zusammensetzung scheint
wesentlich für die Physiologie des Darmes und die Ausbildung der gesunden Immunfunktion zu sein und in gewissem Ausmaß vor Fehlreaktionen des Immunsystems wie
Allergien oder entzündlichen oder autoimmunen Erkrankungen im späteren Leben
zu schützen. Durch Kaiserschnitt entbundene Kinder weisen eine andersartige und
verzögerte bakterielle Besiedlung auf, die bis zu 1 Jahr post partum nachweisbar ist,
und haben ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale Erkrankungen oder die Entwicklung allergischer Symptome im späteren Leben [3, 4].
P Der schrittweise Aufbau der Darm­
flora ist für die Entwicklung des
Immunsystems mitentscheidend.
Allerdings sind auch genetische Determinanten des Wirtes für die Zusammensetzung
der Mikrobiota verantwortlich. Einen der ersten Hinweise gaben die Arbeiten von
­Hoskins, der einen Zusammenhang zwischen Blutgruppe und Zusammensetzung der
Darmflora nachwies [5]. Zwillingsstudien ergaben eine höhere Übereinstimmung der
Mikrobiota bei eineiigen Zwillingen im Gegensatz zu zweieiigen. Die Darmfloraprofile
von verheirateten Paaren, die im gleichen Haushalt leben (und damit wohl auch ähnliche Ernährungsgewohnheiten haben), ähneln sich nicht mehr als die fremder Personen, was die Bedeutung genetischer Faktoren unterstreicht.
Zwischen dem Darm-assoziierten lymphatischen Gewebe (GALT = gut-associated
lymphoid tissue) und der Darmflora gibt es vielfältige Interaktionen. In diesem Zusammenhang sind wahrscheinlich die direkt der mukosalen Schleimschicht aufgelagerten Bakterien von entscheidender Bedeutung, wohingegen luminale bzw. fäkale Bakterien eine geringere Bedeutung haben.
Durch die Entdeckung der Toll-like-Rezeptoren (TLR) auf eukaryotischen Epithel-,
­Endothel- und lymphatischen Zellen wurde eine molekulare und zelluläre Basis für
diese Kommunikation entdeckt. Der primäre Ligand für TLR-4 ist das Lipopolysaccharid (LPS = Endotoxin) gramnegativer Bakterien. Dieser Rezeptor bindet LPS, über eine
Signalkaskade wird nachfolgend der nukleäre Transskriptionsfaktor NFκB aktiviert, der
dann wiederum eine Reihe weiterer Ereignisse, wie z. B. die Transskription inflammatorischer Zytokine (z. B. IL-8 und IL-6) als Basis für eine akute Entzündungsreaktion gegen
ein invasives Pathogen initiiert. Darüber hinaus können dendritische Zellen der Lamina propria Ausläufer durch die tight junctions der Epithelzellen ins Darmlumen vorschieben, und über TLR-2 und TLR-4 auf der Oberfläche Antigene der mukosalen Flora
aufnehmen (Abb. 2).
P Interaktionen zwischen lymphatischem Gewebe des Darmes und der
Darmflora sind möglich über Toll-likeRezeptoren.
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Abb. 2
Der direkte Effekt der Kommensalen auf eine balancierte T-Helferzell-Antwort. Unreife dendritische Zellen in der Lamina propria stülpen zytoplasmatische Ausläufer zwischen den Enterozyten bis ins Darmlumen vor. Über Toll-like-Rezeptor 2 (TLR-2) und TLR-4 auf der Zellmembran
nehmen sie Kontakt mit luminalen kommensalen Bakterien auf, wodurch sie reifen und Zytokine
freisetzen. Diese wiederum lassen naive T-Helferzellen ausgewogen zu (Th0) in Th1 und Th2/Tr1Helferzellen reifen. TReg = regulatorische T-Zellen (aus [35]).
Diese Interaktion führt zu einer Reifung der dendritischen Zellen, zur Freisetzung von
Zytokinen mit entsprechender Reifung naiver T-Helferzellen (T0), und zu einer ausgewogenen Antwort von T-Helferzellen (Th1, Th2 und Th3/Tr1). Darüber hinaus können
kommensale Bakterien in begrenztem Ausmaß und wahrscheinlich unter strenger
Kontrolle des GALT die Schleimhautbarriere überwinden und in mukosale Lymph­
organe wie die Peyer’schen Plaques und sogar mesenteriale Lymphknoten gelangen,
wo sie mit Antigen-präsentierenden Zellen in Verbindung treten. Hier aktivieren sie
naive Plasmazellen zur Differenzierung in polymeres IgA produzierende Plasmazellen.
Diese Mechanismen tragen auch dazu bei, eine klinisch relevante Entzündung des
Darmes durch den permanenten Kontakt mit Bakterien der normalen Darmflora zu
ver­meiden, z. B. durch die Interaktion zwischen bakterieller DNA und dem intrazellulären TLR-9, mit nachfolgender Produktion anti-inflammatorischer Zytokine (z. B. IL-10).
Kommensale Bakterien können auch kleine Moleküle sezernieren, die in intestinale
Epithel­zellen gelangen und die Aktivierung von NFκB hemmen [6]. Doch die im Darm
ansässigen Bakterien können die Immunreaktion auch direkt beeinflussen. Zum Beispiel hemmen bestimmte Lactobazillen die Synthese von IgE und damit womöglich
die Ausprägung allergischer Reaktionen [7], außerdem wird durch Lactobazillen und
Bifidobakterien die entzündungshemmende Sekretion von IgA in das Darmlumen
­angeregt [8]. Ähnliche Mechanismen bedingen auch die sogenannte orale, heute
würde man richtiger sagen mukosale Toleranz. Entzündungsfördernde und -hemmende ­ Mechanismen sind fein aufeinander abgestimmt, um einerseits intestinale
Abwehr­reaktionen vollziehen zu können, aber auch um chronische Entzündungen
des Gastrointestinaltraktes zu vermeiden. Entsprechend theoretischer Überlegungen
kann bei inadäquater initialer Besiedlung des Intestinums versucht werden, durch
probiotische Bakterienstämme einen stabilen, primär entzündungshemmenden Zustand herbeizuführen [9].
Wirkungsweise von Probiotika
Bezüglich der Wirkungsweise von Probiotika werden mehrere Mechanismen diskutiert, die in Tabelle 1 dargestellt sind.
28
•Probiotika konkurrieren mit pathogenen Keimen um Nährstoffe und Adhäsionsmoleküle im Darmepithel und reduzieren so die Chancen einer Kolonisierung
durch Pathogene (v. a. Bifidobakterien und Lactobazillen).
Tab. 1
•Sie produzieren antimikrobielle Substanzen und ein saures Milieu, das das
Wachstum und Überleben von Pathogenen erschwert (z. B. Bakteriozine der
Lactobazillen).
•Sie beeinflussen die Immunantwort, erhöhen die Phagozytoseaktivität der
Granulozyten und die Produktion von Bakteriziden, wodurch die Bekämpfung
einer Infektion unterstützt werden kann.
•Sie stimulieren die Produktion von sekretorischem IgA (Lactobazillen, Bifido­
bakterien).
•Sie können Toxine pathogener Keime abbauen.
•Sie erniedrigen während der Nahrungsfermentierung und durch die Bildung
kurzkettiger Fettsäuren den pH-Wert und hemmen so das Wachstum verschiedener Bakterien und unterstützen den Stoffwechsel der Enterozyten.
Konsumiert werden Probiotika in Form von Milchprodukten wie Joghurt und Drinks,
Fruchtsäften sowie getrockneten Präparationen (z. B. in Form von Kapseln, Tabletten
oder Pulver). Die Dosierung wird meist in Millionen oder Milliarden Keime angegeben.
Über die sinnvolle Dauer einer probiotischen Supplementierung herrscht Uneinigkeit.
In der Regel können extern zugeführte Bakterien oder Hefen den Darm nicht dauerhaft, sondern bestenfalls transient über wenige Tage oder Wochen besiedeln, indem
sie an spezielle Strukturen der Schleimschicht andocken. Wenige Wochen nach Absetzen des Präparates ist der probiotische Stamm in den Faeces meist nicht mehr nachweisbar. Für die Prophylaxe der Reisediarrhö wird für manche Präparate ein Beginn der
Einnahme 2 Wochen vor der Abreise empfohlen sowie für eine weitere Woche nach
Rückkehr, jedoch wurden in manchen Studien Probiotika auch über einen wesentlich
längeren Zeitraum, bis zu einem Jahr, eingenommen.
P Insbesondere bei viraler Diarrhö
des Kleinkindes ist der Nutzen von
Probiotika evidenzbasiert.
Diarrhö
Akute Diarrhö
Jedes Jahr ereignen sich 5 Mrd. Diarrhöepisoden weltweit, verantwortlich für 4% aller
Todesfälle. Die Wirkung von Probiotika bei akuter Diarrhö ist am besten bei Kindern
untersucht. Es existieren mehrere Metaanalysen, die auch Untersuchungen in Entwicklungsländern einschlossen. Trotz hoher Heterogenität der eingeschlossenen
­Studien, der Verschiedenheit der verwendeten Probiotika in Art, Dosis und Therapiedauer, untersuchten Populationen, Definitionen der Diarrhö und Endpunkte, kamen
alle Analysen zu dem Schluss, dass eine probiotische Therapie zusätzlich zur Rehydrierung die Dauer der akuten Diarrhö um 1–3 Tage verkürzt. Keine der Studien berichtete
über Nebenwirkungen dieser Supplementierung. Verwendet wurden hierbei vor
allem Lactobacillus rhamnosus GG (LGG), Lactobacillus reuteri, Lactobacillus acidophilus
sowie Saccharomyces boulardii.
Auch bezüglich der präventiven Einnahme von Probiotika gibt es Hinweise auf eine
Wirksamkeit, allerdings ist die Datenlage diesbezüglich noch unzureichend.
Die Ergebnisse der zitierten Studien lassen vermuten, dass die Effektivität einer probiotischen Therapie bei frühzeitigem Einsatz steigt und die Dosis mindestens 10 Mrd.
koloniebildende Einheiten betragen sollte. Während ein hoher Evidenzgrad bezüglich
viraler Erkrankungen besteht, ist dieser bei infektiöser Diarrhö bakteriellen Ursprungs
nicht gegeben.
29
Reisediarrhö
Eine akute Diarrhö tritt bei bis zur Hälfte der Reisenden in entsprechende Risikoländer
auf. Auch wenn die meisten Fälle mild und selbstlimitierend verlaufen, handelt es sich
um eine entsprechende Morbidität. Antibiotika sind zur Prophylaxe und in der Therapie effektiv, werden jedoch nicht generell empfohlen [10]. Die Datenlage bezüglich
einer probiotischen Prävention der Reisediarrhö ist inkonsistent, wahrscheinlich aufgrund der Verschiedenheit der eingesetzten Präparate bzw. der auslösenden Keime.
Eine Metaanalyse von 12 Studien kommt zu dem Schluss, dass bestimmte Probiotika
das Risiko einer Reisediarrhö senken können (RR 0,85; 95% CI: 0,79–0,91; p < 0,001)
[11]. Eine plazebokontrollierte Studie wies einen günstigen prophylaktischen Effekt
von LGG nach [12], während eine weitere dies nicht tat [13]. Auch bezüglich der Hefe
Saccharomyces boulardii liegen vergleichende Studien vor. Die prophylaktische Wirkung zur Verhinderung einer Reisediarrhö war schwach, jedoch einer Plazebobehandlung signifikant überlegen (28,7% vs. 39,1%; p < 0,05) [14].
Antibiotika-assoziierte Diarrhö
Die Antibiotika-assoziierte Diarrhö (AAD) ist definiert als eine anders nicht erklärbare
Diarrhö, die in Assoziation zu einer Antibiotikaeinnahme auftritt. Es handelt sich dabei
um ein häufiges Problem, das bei bis zu 25% der Patienten unter einer antibiotischen
Therapie auftritt. Bei den meisten Fällen einer AAD kann kein ursächlicher Keim
­identifiziert werden, das bekannteste isolierte infektiöse Agens ist Clostridium difficile.
Orale Antibiotika, wie Cephalosporine, Clindamycin und Breitspektrumpenicilline verursachen dabei häufiger eine AAD als parenteral applizierte Antibiotika.
Mehrere Probiotika wurden auf ihre Wirksamkeit zur Behandlung oder Prävention der
AAD untersucht. Eine randomisierte Studie bei Kindern wies einen günstigen Effekt
von LGG zur Prävention der AAD bei einer Dosierung von mindestens 10–20 Mrd. CFU
täglich nach [15]. Auch eine kürzlich erschienene Untersuchung an 135 Patienten im
Alter von über 50 Jahren zeigte eine niedrigere Inzidenz von 12% der AAD bei Einnahme eines Präparates mit Lactobacillus casei, L. bulgaricus und Streptococcus thermophilus
im Vergleich zu Plazebo (34%; p = 0,007) [16].
In eine Metaanalyse zur Wirksamkeit von S. boulardii zur Prävention der AAD wurden
5 randomisierte kontrollierte Studien eingeschlossen [17]. Als Ergebnis einer der eingeschlossenen Studien wurde festgestellt, dass pro 10 Patienten, die S. boulardii gemeinsam mit Antibiotika erhalten, 1 Patient weniger eine Diarrhö entwickeln wird.
Nichtsdestotrotz besteht die wirksamste Maßnahme zur Prävention der AAD im kritischen indizierten Umgang mit Antibiotika.
P Bei Antibiotika-assoziierter
Diarrhö sowie Enteritis aufgrund
von Clostri­dium difficile können
Probiotika hilfreich sein.
Diarrhö durch Clostridium difficile
Es besteht eine geringe Evidenz bezüglich des Einsatzes von Probiotika zur Prävention
oder Behandlung der C. difficile-Diarrhö. Eine Studie wies eine gesteigerte Effektivität
von Vancomycin in Kombination mit S. boulardii nach, im Vergleich mit der alleinigen
antibiotischen Therapie in Bezug auf die Vermeidung einer wiederholten C. difficileDiarrhö (18].
Nekrotisierende Enterokolitis
Zwei aktuelle Studien legen die Bedeutung von Probiotika zur Prävention der nekrotisierenden Enterokolitis bei (z. T. unreifen) Neugeborenen nahe. Allerdings gab es gerade bei diesem Patientenkollektiv Berichte über Bakteriämien und Septikämien durch
Probiotika, sodass diesbezüglich weitere Untersuchungen erforderlich erscheinen.
Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass außer bei Antibiotika-assoziierter
Diarrhö und viraler Diarrhö bei Kindern die Studienlage noch nicht ausreicht, Probiotika zur Therapie oder Prävention einzusetzen.
30
Atopische Dermatitis/Allergie
Der Entwicklung der kindlichen gastrointestinalen Flora wird eine entscheidende Bedeutung für die Entstehung atopischer oder autoimmuner Erkrankungen beigemessen [19]. Dies unterstützen mehrere Studien, die bei allergiebehafteten Kindern eine
unterschiedliche Mikrobiota im Vergleich zu nicht allergischen Kindern nachweisen,
sogar bereits vor Ausbruch allergischer Symptome. Stillen hat durch Erhöhung der
Bifidobakterien im Darm des Säuglings ebenfalls einen Einfluss. Allergiebehaftete
Mütter übertragen jedoch Bifidobacterium-adolescentis-Spezies häufiger auf ihre Kinder als gesunde Mütter, was zu einer aberranten Entwicklung der kindlichen Mikrobiota beitragen kann. Langzeitstillen von gesunden Müttern kann die Inzidenz atopischer
Erkrankungen steigern, bei allergiebehafteten Müttern diese jedoch senken [20].
Zudem lässt eine gestörte Barrierefunktion der Haut und der Darmschleimhaut einen
größeren Antigentransfer zu, sodass die aberrante Immunantwort und Freisetzung
proinflammatorischer Zytokine mit weiterer Zunahme der Permeabilität als Folge im
Sinne eines Circulus vitiosus verstärkt wird (Abb. 3).
Entzündung
Probiotika
Toleranz
Abb. 3
Balance der
Mikrobiota
Infektion
gestörte
Mikrobiota
Barriere dysfunktion
Immunantwort
Mögliche Angriffspunkte einer probiotischen Therapie. Korrektur der durch eine gestörte Mikrobiota beeinträchtigten Barrierefunktion und Immunantwort, sowie mögliche Abschwächung
­allergischer Reaktion und Disposition.
Die Zufuhr von Lactobacillus GG bei Kindern mit atopischem Ekzem konnte die Symptomatik signifikant verringern sowie Marker der systemischen und intestinalen allergischen Entzündung reduzieren [21]. Eine Metaanalyse des Cochrane-Zentrums [11]
weist eine signifikante Besserung des atopischen Ekzems bei belasteten Kindern
durch die Gabe von Probiotika nach, allerdings waren die Studien sehr heterogen und
der Effekt nicht konsistent bei den einzelnen Studien nachweisbar. Ebenso beurteilt
eine aktuelle Metaanalyse das präventive Potenzial zur Verhütung eines atopischen
Ekzems eher positiv [22]. Probiotikagabe pränatal an die Mütter sowie postnatal
an Kinder mit hohem Risiko für eine atopische Erkrankung reduzierte die Prävalenz
eines Ekzems und/oder einer allergischen Sensibilisierung im Vergleich zu Plazebo.
Zudem hielt dieser Effekt über das Säuglingsalter hinaus an. Bezüglich anderer aller-
P Bei atopischem Ekzem ist ins­
besondere für Lactobacillus GG eine
Besserung beschrieben worden.
31
gischer Erkrankungen, wie z. B. Asthma, zeigten Probiotika allerdings keine thera­
peutische oder prophylaktische Wirksamkeit. Widersprüchliche Ergebnisse sind am
ehesten auf die Selektion der Zielpopulation und die Auswahl der Bakterienstämme
zurückzuführen.
Infekte
Für die Abwehr von Infektionen der oberen Atemwege wie auch des Gastrointestinaltraktes ist das Vorhandensein von polymerem sekretorischen IgA in der Schleimhaut
essenziell. Bei formulaernährten Kindern war in den ersten 10 Lebenstagen kein
­fäkales IgA nachweisbar, eine Supplementierung mit Probiotika steigerte die lokale
sekretorische IgA-Produktion [23]. Zudem wurde eine Verstärkung der unspezifischen
phagozytischen Aktivität der Granulozyten im Blut von gesunden Probanden nach
Einnahme von Lactobacillus acidophilus und Bifidobacterium bifidum nachgewiesen.
Die Fähigkeit probiotischer Stämme, die Immunantwort zu modulieren, lässt sich
­k linisch in vielfältiger Weise nutzen. So konnte gezeigt werden, dass die Antwort auf
eine Immunisierung unter probiotischer Therapie gesteigert ist und dass bei HIV-infizierten Kindern die spezifische systemische Immunantwort verbessert werden kann.
Die Einnahme eines probiotischen Mischpräparates über mindestens 3 Monate während 2 aufeinander folgender Winter-/Frühlingszeiten reduzierte sowohl die Erkältungsepisoden signifikant um 2 Tage im Beobachtungszeitraum als auch die Schwere
der Erkrankungen [24]. Dies ging mit einer signifikanten Verstärkung der zytotoxischen
und T-Suppressor-Zell- und T-Helferzell-Antwort einher. In einer randomisierten doppelblinden Studie konnte die Arbeitsunfähigkeit durch Kurzzeiterkrankungen an
­Arbeitern durch die Gabe von Lactobacillus reuteri protectis signifikant verbessert werden [25].
Chronisch entzündliche Darmkrankheiten
Eine wichtige Voraussetzung für die Entstehung einer chronisch entzündlichen Darmkrankheit (CED) ist eine dysregulierte und exzessive mukosale Immunantwort gegenüber potenziellen antigenen Komponenten der Mikrobiota. Dies wird durch folgende
3 Beobachtungen unterstützt: Erstens: Beim Menschen treten Entzündungen bei CED
ganz überwiegend in den Darmabschnitten auf, die physiologisch massiv von Bakterien besiedelt sind; in experimentellen Mausmodellen ist die Entstehung einer
Schleimhautentzündung an das Vorhandensein einer Darmflora gekoppelt, bei keimfrei gehaltenen Tieren tritt die Entzündung nicht auf. Zweitens konnte kein einzelnes
Pathogen zweifelsfrei in allen Tiermodellen einheitlich als Ursache für eine CED nachgewiesen werden. Drittens weist die Darmflora von in Remission befindlichen Morbus-Crohn-Patienten im Vergleich zu Gesunden Abweichungen auf. Viertens unterstützt der Nachweis der gestörten NOD2-Funktion bei M. Crohn (Homozygotie
bestimmter Polymorphismen im NOD2-Gen steigert das Risiko für einen M. Crohn bis
auf das 40-fache) diese Theorie. Eine durch Crohn-typische Polymorphismen gestörte
NOD2-Funktion führt zu einem Verlust der normalen Hemmung der über TLR-2 und
Peptidoglykan induzierten Immunantwort und in Folge zu einer Verschiebung des
immunologischen Gleichgewichtes in Richtung aktivierter Effektorzellen in der
Schleimhaut. Somit besteht seit Langem die Hoffnung, bei CED ein dysreguliertes und
überreaktives mukosales Immunsystem durch Probiotika günstig beeinflussen zu
können. Eine Umfrage ergab, dass bereits 43% der deutschen CED-Patienten regel­
mäßig Probiotika einnehmen.
Mehrere Studien legen nahe, dass einzelne probiotische Präparate bei der Aufrecht­
erhaltung, aber möglicherweise auch bei der Induzierung einer Remission bei Colitis
ulcerosa hilfreich sein können. Zumeist offene Studien weisen einen Effekt nach, verwendet wurden u. a. bestimmte Stämme von E. coli Nissle sowie das Kombinationspräparat VSL#3. Größere, randomisierte Studien fehlen jedoch. Bezüglich Remissionserhaltung scheint E. coli Nissle 1917 ähnlich effektiv zu sein wie Mesalazin oder andere
Standardtherapien [26, 27]. Ob durch Probiotika allerdings auch eine präventive
P Zur Remissionserhaltung bei Colitis
ulcerosa scheinen Probiotika ähnlich
wirksam zu sein wie Mesalazin.
Bezüglich der Pouchitis ist der Einsatz
von Probiotika mit ausreichender
Evidenz validiert.
32
­Wirkung bezüglich des kolorektalen Karzinoms erzielt werden kann, wie dies bei
Mesalazin der Fall ist, bleibt ungeklärt. Gemäß den aktuellen Leitlinien der Deutschen
Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) zur Remissions­
erhaltung bei Colitis ulcerosa wird der Einsatz von E. coli Nissle bei Unverträglichkeit
von Aminosalicylaten empfohlen [28]. Ob eine Kombination von Mesalazin und Pro­
biotika vorteilhaft ist, bleibt ebenfalls ungeklärt.
Ebenso wurde der Einsatz eines Kombinationspräparates aus 8 verschiedenen Bakterienstämmen bei der Pouchitis untersucht. VSL#3 erwies sich als effektiv zur Präven­
tion eines Relapses nach Antibiotika-induzierter Remission. Die Relapsrate wurde
von 100% (bei den 20 Patienten der Plazebogruppe) auf 15% (entsprechend 3 der 20
therapierten Patienten) gesenkt. Nach Beendigung der probiotischen Therapie er­
litten alle behandelten Patienten innerhalb von 3 Monaten einen Relaps. Auch für die
Prävention der Pouchitis nach chirurgischer Anlage liegen für VSL#3 positive Ergebnisse vor. Für VSL#3 und weitere Probiotika gibt es Hinweise auf eine Wirkung auch bei
akuter aktiver Pouchitis.
Bezüglich des Morbus Crohn ist die Wirksamkeit einer probiotischen Therapie nicht
überzeugend belegt. Eine kleinere Pilotstudie an Kindern mit aktivem M. Crohn zeigte
unter Therapie mit LGG eine Verbesserung des Aktivitätsindex CDAI sowie der Schleimhautpermeabilität. Bei einer weiteren randomisierten Studie konnte eine probiotische
Behandlung die Remission bei Kindern mit M. Crohn jedoch nicht stabilisieren. Auch
E. coli Nissle 1917, S. boulardii und weitere Stämme wurden mit unterschiedlichen Resultaten eingesetzt, ohne dass bisher für ein Probiotikum ein überzeugender Wirksamkeitsnachweis erbracht werden konnte.
P Bei Morbus Crohn ist der Einsatz
einer probiotischen Therapie noch
nicht ausreichend gesichert.
Reizdarm
Für das heterogene Krankheitsbild des Reizdarmsyndroms werden unterschiedliche
Pathomechanismen angenommen, entsprechend handelt es sich nicht um eine einheitliche Krankheitsentität. So wird u. a. eine abnorme Fermentierung der Nahrungsbestandteile im Kolon als mitverantwortlich angesehen. Auch wurden Veränderungen
der Zytokinspiegel in mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMC) sowie im
Serum bei Patienten mit Reizdarmsyndrom nachgewiesen. Verstopfung im Rahmen
des Reizdarmsyndroms scheint ebenfalls mit einer teilweise reversiblen entzündlichen
Veränderung der Kolonschleimhaut assoziiert zu sein. So besteht ein Zusammenhang
zwischen Immunsystem und motorischer und sensorischer Funktion des Darmes.
Hierdurch wird erklärbar, dass eine Besserung der Reizdarmsymptomatik durch Probiotika mit einer Steigerung des Verhältnisses von IL-10 zu IL-12 in PBMC einherging, das
zuvor zugunsten von IL-12 pro-inflammatorisch verändert war [29].
Eine gestörte Funktion der hypothalamischen-hypophysären-adrenalen-Achse bei
Reizdarmsyndrom wurde mit der erhöhten Perzeption viszeraler Schmerzen in Verbindung gebracht. Experimentelle Studien unterstützen die These einer Wirkung von
Probiotika auf die viszerale Hypersensitivität bei diesen Patienten. Die positive Wirkung probiotischer Wirkstoffe auf die viszerale Hypersensitivität wiederum steht in
Zusammenhang mit anti-inflammatorischen, Barriere-steigernden und neuromodulatorischen Effekten. Zudem vermögen spezifische Lactobacillus-Stämme die Expression von µ-Opioidrezeptoren und Cannabinoidrezeptoren zu induzieren. Da eine
­direkte Korrelation zwischen IL-6 und einer erhöhten ACTH- und Cortisol-Antwort auf
CRH beim Reizdarmsyndrom besteht, könnten Probiotika durch ihre anti-inflammatorischen Eigenschaften auch hier eine positive Auswirkung haben. Aufgrund dieser
theoretischen Betrachtung sind insbesondere Auswirkungen auf die Symptome
Schmerz, abdominelle Distension und Blähungen sowie Obstipation zu erwarten.
Ebenso macht möglicherweise ein probiotischer Therapieversuch bei postinfektiösem
Reizdarmsyndrom Sinn.
P Bei Reizdarm scheinen die Patienten
mit extremen Defäkationshäufigkeiten
(Obstipationstyp oder Diarrhötyp) am
ehesten von Probiotika zu profitieren.
Allerdings sind die Ergebnisse randomisierter Studien bei nicht einheitlicher Patientenauswahl, Unterschieden in Art und Dosis der verwendeten probiotischen Stämme
sowie Studiendesign in der Zusammenschau nur schwierig schlüssig zu bewerten.
33
Zudem liegt meist ein ausgeprägter Plazeboeffekt vor, und die Dauer der Studien mit
einem Beobachtungszeitraum von mehr als einem Monat ist sehr gering. Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium animalis und VSL#3 haben in den meisten Studien eine
Besserung der Symptome bewirkt. Bezüglich der Obstipation liegen unterschiedliche
Ergebnisse vor. Während VSL#3 den Kolontransit bei Reizdarmsyndrom vom Blähtyp
eher verzögerte, so verbesserte die probiotische Therapie mit anderen Stämmen bei
Reizdarmsyndrom eher die Stuhlfrequenz und Borborygmi. Insbesondere Patienten
mit extremen Defäkationshäufigkeiten scheinen von einer probiotischen Therapie zu
profitieren. Die Verbesserung der Symptomscores liegt in dem Bereich der Mitteilungen von Interventionen mit Tegaserod oder Alosetron, bei allerdings wesentlich
günstigerem Nebenwirkungsspektrum.
Wenn man die Häufigkeit des Reizdarmsyndroms sowie die Unzulänglichkeiten bisheriger Therapieformen berücksichtigt, so scheint zumindest ein Therapieversuch mit
Probiotika mit evtl. leichter Verbesserung der Symptomatik und günstigem Nebenwirkungsrisiko gerechtfertigt. Allerdings ist bei Ansprechen der Therapie oft ein Relaps
nach Beendigung der Probiotikagabe zu beobachten. Die Therapiedauer ist unklar,
zumal Studien über 5 bzw. 6 Monate eine anhaltende und sogar über den Zeitraum
zunehmende Besserung der Symptomatik beschrieben.
Lactoseintoleranz
Eine Lactosemaldigestion ist häufig, besonders bei Erwachsenen (primäre Lactosemaldigestion) sowie bei Personen nach Darmresektion oder Enteritis (sekundäre Lactosemaldigestion). Diese Personen vertragen die Zufuhr von Lactose in Joghurt
­wesentlich besser als die gleiche Menge Lactose, die in Milch verabreicht wird. Dies
liegt an der Zufuhr lebender Bakterien im Joghurt, da der Effekt durch Pasteurisierung
deutlich abgemildert wird. Ebenso können probiotische Bakterien wie L. acidophilus
und Bifidobakterien, die ebenso wie die Joghurtkulturen β-D-Galactosidase produzieren, die Lactosedigestion und damit die Lactosetoleranz deutlich verbessern. Im klinischen Alltag kann der Ersatz von Milch durch Joghurt oder fermentierte Milchprodukte bei Personen mit Lactoseintoleranz, Kindern mit Durchfall oder Personen mit
Kurzdarmsyndrom eine Verbesserung der Verdauung bewirken.
P Bei Lactoseintoleranz lässt
sich oftmals – zusätzlich zur lactose­
freien Ernährung – eine Symptom­
besserung durch Supplementierung
mit Probiotika erreichen.
Helicobacter-pylori-Eradikation
Die Triple-Therapie ist oftmals mit Nebenwirkungen und schlechter Compliance vergesellschaftet. Die überwiegende Zahl der Nebenwirkungen wird auf die kombinierte
antibiotische Therapie zurückgeführt. Mehrere Studien untersuchten den Einfluss von
Probiotika auf Nebenwirkungsrate, Compliance und Eradikationserfolg. Dabei hatten
unterschiedliche Bakterien oder auch Saccharomyces boulardii einen positiven Einfluss
auf die Antibiotikanebenwirkungen, zum Teil war aber auch die Eradikationsrate erhöht, in keinem Fall jedoch verschlechtert. Die durch Antibiotika bedingten Veränderungen der fäkalen Flora waren unter probiotischer Co-Therapie geringer ausgeprägt.
Zudem ließen sich die probiotischen Bakterien trotz der Antibiose in den Faeces nachweisen, was ihren direkten positiven Einfluss auf die Darmsymptomatik plausibel erscheinen lässt. Auch histologisch fand sich während der Behandlung mit Probiotika
und mehrere Wochen darüber hinaus bei Besiedlung des Magens mit Helicobacter
pylori eine Besserung der Gastritis, unabhängig von einer erfolgreichen Eradikation
[30]. Dyspeptische Symptome nach einer Antibiotikabehandlung traten unter einer
probiotischen Begleittherapie seltener auf. Eine Metaanalyse, die Studien mit unterschiedlichsten probiotischen Präparationen einschloss, bekräftigte diese Beobachtungen [31].
P Die Nebenwirkungen einer Helicobacter-pylori-Eradikation können
durch Probiotika verringert werden,
bei unveränderter Eradikationsrate.
34
Sicherheit und Qualität
Drei kritische Aspekte müssen bezüglich der Verwendung von Probiotika grundsätzlich beachtet werden: 1. Probiotisch bedingte Bakteriämien oder Sepsis, 2. toxische
metabolische Effekte auf den Gastrointestinaltrakt, und 3. der Transfer von Antibiotikaresistenzen. Aufgrund der Erfahrung aus zahlreichen Tier- und Humanstudien werden
Lactobazillen, Bididobakterien und Hefen bezüglich dieser theoretischen Risiken als
„generell sicher“ angesehen. Andere probiotische Stämme wie z. B. Enterococcus,
­Bacillus und andere Sporenbildner sowie Streptococcus können nicht als „generell
­sicher“ angesehen werden, fanden aber dennoch Anwendung in Probiotika. Das
­Risiko einer Transmigration von Probiotika wird als sehr gering angesehen. Aufgrund
von populationsbasierten Studien ergibt sich kein Risiko einer Bakteriämie oder Endokarditis aufgrund von Probiotika [32]. Ebenso gibt es keinen Hinweis für eine negative
Beeinflussung der Permeabilität des Darmes bezüglich Proteinen oder Pathogenen. Es
gibt allerdings mindestens 3 Fallbeschreibungen von Lactobacillus GG-assoziierten
Bakteriämien bei Kindern mit Kurzdarmsyndrom, 2 Fälle von Bakteriämie bei Kindern
mit zentralem Venenkatheter, 1 Fall von Endokarditis und 1 Fall eines Leberabszesses.
Bisher beschrieben wurden 5 Fälle einer Bakteriämie mit Bacillus subtilis, sowie 1 Fall
einer L. acidophilus-Bakteriämie bei einem HIV-Infizierten mit M. Hodgkin. Bezüglich
Saccharomyces boulardii liegen mehrere schwerwiegende Berichte einer Sepsis vor.
Surveillancedaten aus Finnland zeigen allerdings, dass trotz einer Versechsfachung
des Lactobazillenverzehrs im Zeitraum von 1990–2000 kein Anstieg in der Zahl der
Lactobazillenbakteriämien zu verzeichnen war [33].
Über denkbare toxische metabolische Effekte, etwa durch Dekonjugation von Gallensäuren oder Bildung von D-Lactat, wurde bisher kaum berichtet. Auch fand sich in
keiner der klinischen Studien ein Hinweis auf eine permanente Kolonisierung des Gastrointestinaltraktes durch probiotische Keime.
Bei lactaciden Bakterien konnten Antibiotikaresistenz-kodierende Plasmide nachgewiesen werden. Der Transfer nativer Lactobacillus-Plasmide ist allerdings selten. Am
intensivsten wurde Lactobacillus GG bisher untersucht, hier fanden sich allerdings
­keine Plasmide, sodass dieser Stamm als besonders sicher in der Verwendung gilt.
Vorsicht bei der Verwendung von Probiotika sollte bei Risikopatienten bestehen, wie
z. B. bei abwehrgeschwächten Patienten, Frühchen, Patienten mit Kurzdarmsyndrom
oder zentralem Venenkatheter, älteren Patienten oder Patienten mit Herzklappenfehlern [34], ansonsten wird die Verwendung von Probiotika von der European Food
­Safety Authority als sicher eingestuft (http://www.efsa.europa.eu/EFSA/DocumentSet/
Annex3,0.pdf ).
P Probiotika gelten als sicher.
Bei wenigen Krankheitsbildern
sollte allerdings der Einsatz
gut überdacht werden.
35
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38
Fragen zu Probiotika
Frage 1:
Mehrere molekulare Mechanismen des gastrointestinalen Epithels
reduzieren die entzündliche Reaktion auf Kontakt zu Kommensalen
und unterstützen eine orale Toleranz. Welches Zytokin (Baustein)
gehört nicht zu diesem „bremsenden“ Regelkreis?
Falk
Gastro-Kolleg
Darm
wToll-like-Rezeptoren
wIL-10
wNOD2
wIL-6
wTGF-β
Frage 2:
Welche Aussage zur Erklärung der Wirkung von Probiotika bei
Reizdarmsyndrom ist falsch?
wAbnahme der Keimzahl der enteralen Flora
wVermehrte Expression von µ-Opioidrezeptoren und Cannabinoidrezeptoren
in der Darmschleimhaut
wBesserung der intestinalen Barrierefunktion
wMastzell-vermittelte neuromodulatorische Effekte
wBesserung eines proinflammatorischen Zustandes
Frage 3:
Welche Aussage ist richtig? Folgende Wirkungsweisen sind für
Probiotika nachgewiesen:
Bitte beachten Sie:
Bei der Beantwortung der Fragen
ist immer nur 1 Antwort möglich.
Die Beantwortung der Fragen und
Erlangung des Fortbildungszertifikats
ist nur online möglich.
Bitte gehen Sie dazu auf unsere Homepage
www.falkfoundation.de.
Unter dem Menüpunkt Falk Gastro-Kolleg
können Sie sich anmelden und die Fragen
beantworten.
Bitte diesen Fragebogen nicht
per Post oder Fax schicken!
wProbiotika können die Nebenwirkungen einer Schutzimpfung deutlich
abschwächen
wProbiotika können die Immunantwort auf eine Schutzimpfung deutlich verstärken
wBei Auswahl geeigneter Probiotika (z. B. Tetanusbakterienstämme) erübrigt sich die
Auffrischungsimpfung gegen Tetanus
wDie Einnahme von Probiotika macht die Choleraimpfung überflüssig
wDie Einnahme von Probiotika macht die Typhusimpfung überflüssig
Frage 4:
Welche der folgenden Aussagen ist richtig?
wDer menschliche Organismus besitzt ca. 10-mal so viele Darmkeime wie
Körperzellen
wDie Kolonhydrotherapie ist eine gesicherte Therapie zur Umstellung der
Darmflora, da sich diese danach gänzlich neu aufbaut
wIm Lebensgang verändert sich die Darmflora sehr stark
wDie menschliche Darmflora weist im Vergleich zu anderen Spezies eine
niedrigere Diversität auf
wDie Darmflora bleibt auch bei Änderungen der Nahrungsgewohnheiten stabil
Frage 5:
Welche Aussage ist falsch? Einen Einfluss auf die Mikrobiota beim
Kleinkind haben
Wichtig:
Fragebeantwortung unter
www.falkfoundation.de
Falk Gastro-Kolleg
wdie maternale genitale Mikrobiota
wsanitäre Bedingungen
wdie Anzahl der im Haushalt lebenden Personen
weine Kaiserschnittentbindung
wgeburtshilfliche Techniken
39
Frage 6:
Welche der folgenden Definitionen eines Probiotikums ist richtig?
w N
ahrungsbestandteil wie unverdauliche Stärke, die das Wachstum protektiver
intestinaler Bakterien verstärkt und den intestinalen Transport beschleunigt
w Nahrungsmittel, das die Regeneration von Darmschleimhautzellen während einer
intestinalen Infektion unterstützt
w Lebende Mikroorganismen, die einen gesundheitlichen Nutzen beim Wirt hervorrufen
w Substanzen, die zum Futter der Nutztiere zugemischt werden, um deren Wachstumsraten zu erhöhen
w Vermehrungsfähige Keime, die auf bzw. in Nahrungsmitteln anzüchtbar sind
Falk
Gastro-Kolleg
Darm
Frage 7:
Welche der folgenden klinischen Bedingung(en) beinhaltet/
beinhalten ein erhöhtes Risiko für eine Bakteriämie unter
probiotischer Therapie?
w
w
w
w
w
arenterale Ernährung bei Kurzdarmsyndrom
P
Frühgeburtlichkeit
Mit HIV-Infektion assoziierte chronische Diarrhö
Alle genannten Bedingungen
Keine der genannten Bedingungen
Frage 8:
Welcher der folgenden Mechanismen kann die protektive Wirkung
von Probiotika erklären?
w
w
w
w
w
eränderung der Zusammensetzung der Stuhlflora
V
Verminderte intestinale Permeabilität für bakterielle Toxine
Verminderung der intestinalen entzündlichen Antwort auf pathogene Bakterien
Alle genannten Mechanismen sind richtig
Keiner der genannten Mechanismen ist richtig
Frage 9:
Welche Aussage ist falsch? Ein Nutzen durch eine probiotische
Therapie konnte für folgende Krankheitsbilder nachgewiesen
werden?
w
w
w
w
w
ouchitis
P
Prävention der Antibiotika-assoziierten Diarrhö
Atopisches Ekzem
Infektiöse Diarrhö des Kindes
Enterales Kurzdarmsyndrom des Kleinkindes
Frage 10:
Welche Aussage ist falsch? Die Zugabe von Probiotika bei der
Eradikationstherapie von Helicobacter pylori
w k ann die Veränderung der Darmflora durch die eingesetzten Antibiotika verhindern
w kann auch bei nicht erfolgreicher Eradikation eine Besserung des histologischen
Befundes bewirken
w kann die Resistenzrate von Helicobacter pylori erhöhen
w verschlechtert nicht die Medikamenten-Compliance
w verbessert oftmals die Nebenwirkungsrate
40