Strahlenbiologie Zelluläre Effekte Risiken Prof. Dr. Schomäcker
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Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Strahlenbiologie Zelluläre Effekte Risiken Prof. Dr. Schomäcker [email protected] Tel.: 0221-4785977 Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Gliederung 1. Einleitung, zelluläre Strahleneffekte 1.1. 1.2. Definition von Strahlung, Strahlungsarten Strahlungseigenschaften 2. 3. 4. Wechselwirkungen Strahlung-Materie Dosisbegriffe Auswirkungen von Strahlung auf Zellen 4.1. 4.2. 4.3. 4.4. 4.5. 4.6. Grundbegriffe DNA kritisches Target Sonderfall Augerelektronen Effekte an den Zellen Dosisleistung und Fraktionierung Sauerstoffeffekt 5. Strahleninduzierte Tumorentstehung Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Es soll verstanden werden, dass - es verschiedene Strahlungsarten mit verschiedenen Wechselwirkungen mit der Materie gibt - die Zellen das primäre Element für strahlendeterminierte Risiken sind, - die DNA das strahlensensibelste Molekül unserer Zellen ist, - DNA-Schäden zum Zelltod, Mutationen und/oder Krebs führen können, - sowohl primäre als auch sekundäre Strahlenschäden auftreten können - es unterschiedliche Maßeinheiten und Begriffe zur Charakterisierung der Strahlendosis gibt, Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Gliederung 1. Einleitung, zelluläre Strahleneffekte 1.1. 1.2. Definition von Strahlung, Strahlungsarten Strahlungseigenschaften 2. 3. 4. Wechselwirkungen Strahlung-Materie Dosisbegriffe Auswirkungen von Strahlung auf Zellen 4.1. 4.2. 4.3. 4.4. 4.5. 4.6. Grundbegriffe DNA kritisches Target Sonderfall Augerelektronen Effekte an den Zellen Dosisleistung und Fraktionierung Sauerstoffeffekt 5. Strahleninduzierte Tumorentstehung Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Bohr‘sches Atommodell Atomhülle 10-10 m Elektronen bewegen sich wie Planeten um den Atomkern Atomkern 10-14 m neutral bestehend aus Protonen und Neutronen Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Wasserstoff (H) 1 Proton im Kern 1 Elektron in der Hülle Sauerstoff (O) 8 Protonen im Kern 8 Elektronen in der Hülle Helium (He) 2 Protonen im Kern 2 Elektronen in der Hülle Lithium (Li) 3 Protonen im Kern 3 Elektronen in der Hülle Uran (U) 92 Protonen im Kern 92 Elektronen in der Hülle Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Atomkern Der Atomkern besteht aus positiv geladenen Protonen Und elektrisch neutralen Neutronen Die Protonen stoßen sich zwar gegenseitig ab, doch sorgen vor allem die Kernkräfte der Neutronen für den Zusammenhalt des Kerns. Protonenmasse = 1 Neutronenmasse = 1 zum Vergleich: Elektronenmasse = 0,0005 Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Nuklide Durch Kombination von Protonen und Neutronen zu einem Atomkern entstehen verschiedene Nuklide (Atomkernarten) Ein Nuklid ist eindeutig bestimmt durch seine Protonenzahl (Kernladungszahl) und seine Neutronenzahl und seinen Energiezustand. Nuklid des chemischen Elements X mit P Protonen, N Neutronen und der Masse M = N + P Beispiele: 92 Schreibweisen: oder oder - Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Die Nuklidkarte Darstellung aller Nuklide systematisch angeordnet nach Neutronenzahl und Protonenzahl. Anzahl der Protonen Es existieren nur Nuklide mit einem „ausgewogenen“ Neutronen-ProtonenVerhältnis. Li-5 Li-6 Li-7 Li-8 Li-9 Li-10 3 He-3 He-4 He-5 He-6 He-7 He-8 He-9 2 H-1 H-2 H-3 Schwarz gekennzeichnete Nuklide sind stabil. 1 n-1 0 0 1 2 3 4 5 6 7 Anzahl der Neutronen Farbig gekennzeichnete Nuklide sind nicht stabil. Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Mögliche Gründe für Instabilität: • Kern ist zu groß • Verhältnis von Neutronen zu Protonen ist ungünstig • Kern trägt überschüssige Energie (metastabiler Zustand) Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Kernreaktionen und Zerfallsarten Kernspaltung: Der Kern zerbricht in zwei etwa gleich große Teile und mehrere freie Neutronen Alpha-Zerfall: Der Kern sendet 2 Protonen und 2 Neutronen aus Beta-Zerfall: Der Kern sendet ein Elektron oder ein Positron aus Gamma-Zerfall: Der Kern sendet ein Photon aus (elektromagnetische Welle) NeutronenStrahlung AlphaStrahlung BetaStrahlung GammaStrahlung Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Radioaktivität Sie gibt an, wieviel Atomkerne dieser Substanz pro Sekunde zerfallen und wird gemessen in Becquerel (Bq). Aktivtät Die Radioaktivität ist ein Maß für die Menge einer radioaktiven Substanz. 0 1 Zeit 1 Becquerel = 1 Zerfall pro Sekunde 1 Bq = 1/s Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Die Halbwertszeit eines Radionuklids ist • diejenige Zeit, nach der die Hälfte der radioaktiven Kerne zerfallen ist; • diejenige Zeit, nach der die Aktivität auf die Hälfte abgeklungen ist; Aktivität Halbwertszeit 100 % Halbwertszeit 50 % 25 % • charakteristisch für das zugehörige Radionuklid. 12,5 % Zeit Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Strahlungsarten Alphateilchen: 2 Protonen + 2 Neutronen Betateilchen: Elektronen Neutronen: Gammaquanten: Photonen Ladung Masse Ladung Masse Ladung Masse Ladung Masse Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Photonen Photonen sind die „Geschosse“ der elektromagnetischen Strahlung. Eigenschaften: • keine Masse • keine Ladung • reine „Energieteilchen“ • Ausbreitung mit Lichtgeschwindigkeit Spezielle Bezeichnungen für Photonen ionisierender Strahlung: Gammaquanten bzw. Röntgenquanten Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Durchdringung, Abschirmung α β γ Neutron Papier Aluminum Blei Paraffin Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Gliederung 1. Einleitung, zelluläre Strahleneffekte 1.1. 1.2. Definition von Strahlung, Strahlungsarten Strahlungseigenschaften 2. 3. 4. Wechselwirkungen Strahlung-Materie Dosisbegriffe Auswirkungen von Strahlung auf Zellen 4.1. 4.2. 4.3. 4.4. 4.5. 4.6. Grundbegriffe DNA kritisches Target Sonderfall Augerelektronen Effekte an den Zellen Dosisleistung und Fraktionierung Sauerstoffeffekt 5. Strahleninduzierte Tumorentstehung Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Strahlung – Radioaktivität Wirkung Quelle Licht Glühlampe Ionisierende Strahlung Radioaktives Material Radioaktive Strahlung gibt es nicht! Strahlung ist nicht radioaktiv! Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Elektromagnetische Strahlung Ionisierende Strahlung STRAHLENSCHUTZ Röntgen-, Gammastrahlung MeV Ultraviolett sinnlich wahrnehmbar Licht keV Infrarot Höchstfrequenzstrahlung 40 0 0 80 Hochfrequenzstrahlung eV 600 200 1000 W Leistung 2 3 0 1 4 10 in m 5 15 20 30 Zeit START TÜRÖFFNER Niederfrequenzstrahlung Photonenstrahlung elektromagnetische Strahlung Energie 2.1.8 Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Gliederung 1. Einleitung, zelluläre Strahleneffekte 1.1. 1.2. Definition von Strahlung, Strahlungsarten Strahlungseigenschaften 2. 3. 4. Wechselwirkungen Strahlung-Materie Dosisbegriffe Auswirkungen von Strahlung auf Zellen 4.1. 4.2. 4.3. 4.4. 4.5. 4.6. Grundbegriffe DNA kritisches Target Sonderfall Augerelektronen Effekte an den Zellen Dosisleistung und Fraktionierung Sauerstoffeffekt 5. Strahleninduzierte Tumorentstehung Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Wechselwirkung ionisierender Strahlung mit Materie Wechselwirkung bedeutet: Die Energie der Strahlung wird ganz oder teilweise auf Materie übertragen. Dabei können in der Materie Veränderungen (Ionisierung) hervorgerufen werden, die unter Umständen zu Schädigungen führen können. Dies spielt in folgenden Bereichen eine zentrale Rolle: • Schädigungen des lebenden Organismus • Messtechnik • Abschirmung Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Ionisierung freies Elektron geladenes Teilchen (z.B. Alpha-, Betateilchen, ...) Ein Materie durchquerendes geladenes Teilchen schlägt aufgrund elektrischer Kräfte Elektronen aus den Hüllen von Atomen. Es entsteht ein freies Elektron (negativ geladen), das Atom wird zum Ion (= geladenes Atom). Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Direkt und indirekt ionisierende Strahlung Energiereiche geladene Teilchen ionisieren die Materie unmittelbar. Alpha-Teilchen sind positiv geladen. Alpha-Strahlung ist direkt ionisierend. Beta-Teilchen sind negativ geladen. Beta-Strahlung ist direkt ionisierend. Röntgen- und Gamma-Quanten sowie Neutronen sind ungeladen. Diese Strahlungsarten sind indirekt ionisierend. Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Wechselwirkung von Photonenstrahlung Photonen werden beim Durchgang durch Materie nicht abgebremst! Mögliche Wechselwirkungen: • Photoeffekt • Comptoneffekt • Paarbildung Wahrscheinlichkeit für Wechselwirkung ist – bezogen auf einzelne Atome – äußerst gering. Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Gliederung 1. Einleitung, zelluläre Strahleneffekte 1.1. 1.2. Definition von Strahlung, Strahlungsarten Strahlungseigenschaften 2. 3. 4. Wechselwirkungen Strahlung-Materie Dosisbegriffe Auswirkungen von Strahlung auf Zellen 4.1. 4.2. 4.3. 4.4. 4.5. 4.6. Grundbegriffe DNA kritisches Target Sonderfall Augerelektronen Effekte an den Zellen Dosisleistung und Fraktionierung Sauerstoffeffekt 5. Strahleninduzierte Tumorentstehung Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Dosisbegriffe Ionisierende Strahlung verursacht Veränderungen in der Materie. Ein quantitatives Maß für diese Veränderungen erhält man durch Angabe einer Dosis. Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken SI-Einheit der Energiedosis: Gray Misst die absorbierte Dosis 1 Gray = 1 Joule / Kilogramm 1 Gy = 1 J kg-1 Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Typische Werte von D • Radiotherapie Dosis = 40 Gy Tumordosis (über mehrere Wochen) • LD(50/30) = 4 Gy Ganzkörper (Einzeldosis) • Jährliche Untergrunddosis = 2.5 mGy Ganzkörper • Radiologie = 30-150 mGy . Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Äquivalentdosis (HT,R) • Absorbierte Gewebsdosis x Qualitätsfaktor (Strahlungsart) [HT,R = wR.DT,R] • Einheit: Sievert (Sv) – Photonen, Elektronen, Myonen: wR = 1 – Neutronen: wR = 5-20 (energieabhängig) – Protonen: wR = 5 – Alphas: wR = 20 • X-Rays: 1 Gy = 1 Sv • Alphas: 1 Gy = 20 Sv . Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Gliederung 1. Einleitung, zelluläre Strahleneffekte 1.1. 1.2. Definition von Strahlung, Strahlungsarten Strahlungseigenschaften 2. 3. 4. Wechselwirkungen Strahlung-Materie Dosisbegriffe Auswirkungen von Strahlung auf Zellen 4.1. 4.2. 4.3. 4.4. 4.5. 4.6. Grundbegriffe DNA kritisches Target Sonderfall Augerelektronen Effekte an den Zellen Dosisleistung und Fraktionierung Sauerstoffeffekt 5. Strahleninduzierte Tumorentstehung Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Strahlenbiologie LD50 = 4 Gy 4 Gy = 280 J 280 J = ? Risiko ür 30 -100 Billionen Risiko ffür 30-100 Billionen Zellen Zellen •• Verschiedene -Typen Verschiedene Zell Zell-Typen •• Verschiedene -Zyklen Verschiedene Zell Zell-Zyklen •• Verschiedene -Targets Verschiedene Zell Zell-Targets Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Ganzkörperbestrahlung Strahlung Letale Dosis an X-rays ~ 4 Gy Dosis = Energie / Masse 4 Gy = E / 70 kg !! E = 280 Joule Heißer Tee E = m c Δt 280 = m x 4.2 x 25 !! m = 2.7 g Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Effektive Dosis (E) • Summe der Äquivalentdosen für jedes Gewebe/Organ x OrganWichtungsfaktoren • [E = ΣT wT.HT] • Einheit Sievert (Sv) z.B.: Gonaden allein: 2 Gy, E = 0.20 x 2 = 0.4 Sv. Tissue or organ Gonads Red bone marrow Colon Lung Stomach Bladder Breast Liver Oesphagus Thyroid Skin Bone surfaces Remainder wT 0.20 0.12 0.12 0.12 0.12 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.01 0.01 0.05 Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Gliederung 1. Einleitung, zelluläre Strahleneffekte 1.1. 1.2. Definition von Strahlung, Strahlungsarten Strahlungseigenschaften 2. 3. 4. Wechselwirkungen Strahlung-Materie Dosisbegriffe Auswirkungen von Strahlung auf Zellen 4.1. 4.2. 4.3. 4.4. 4.5. 4.6. Grundbegriffe DNA kritisches Target Sonderfall Augerelektronen Effekte an den Zellen Dosisleistung und Fraktionierung Sauerstoffeffekt 5. Strahleninduzierte Tumorentstehung Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken DNA ist das kritische Target für Strahlenschäden ZuckerPhosphat Struktur Base Kleine Furche 1.2 nm 2 nm 1.8 nm große Furche Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken • Wir wissen das strahlensensibelste Biomolekül in lebenden Organismen ist die DNA! Beweise: ¾ Die Mikrobestrahlung des Zytoplasmas ist ineffektiv. ¾ Radioisotope inkorporiert in die DNA sind effektiv ¾ Zelltod manifestiert sich in Chromosomenabberationen ¾ Chemikalien, die an DNA binden, verändern die Strahlensensibilität Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Zellschäden Zellschädendurch durchionisierende ionisierendeStrahlen Strahlen Bruch Bruchvon von WasserstoffWasserstoffbrückenbindungen brückenbindungen DNADNAEinzelstrangbrüche Einzelstrangbrüche DNADNADoppelstrangbrüche Doppelstrangbrüche Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Wechselwirkung auf Chromosomenebene Chromosomen: Translokationen Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Wechselwirkung auf Chromosomenebene Chromosomen: Dizentrische Chromosomen Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Gliederung 1. Einleitung, zelluläre Strahleneffekte 1.1. 1.2. Definition von Strahlung, Strahlungsarten Strahlungseigenschaften 2. 3. 4. Wechselwirkungen Strahlung-Materie Dosisbegriffe Auswirkungen von Strahlung auf Zellen 4.1. 4.2. 4.3. 4.4. 4.5. 4.6. Grundbegriffe DNA kritisches Target Sonderfall Augerelektronen Effekte an den Zellen Dosisleistung und Fraktionierung Sauerstoffeffekt 5. Strahleninduzierte Tumorentstehung Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Effekte beim 125I-Zerfall Photo- oder Konversionselektron Ca. 21 Augerelektronen λ λ + + + + λ λ + λ + + + λ + λ λ λ + λ + λ + λ Ladungsänderung des Tochternuklids 125Te + + λ Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Augerelektronen emittierendes [*I]-Diethylstilbestrol CH 3 OH H 120 % ID/g 100 80 60 40 20 0 I-123-DES I-123-DES + I-123-DES + E HON. Blut Leber Milz Nieren Muskel Femur SD Prostata GIT Tumor Urin HO Estradiol-3,17β OH *I HO [*I]-Iod-Diethylstilbestrol Augereffekt an der DNA Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Hautzellen (HaCaT)/humane embryonale Stammzellen (hES) Vergleich Strahlenwirkungen DNA-Fragmente 131I-Iodid 125I-Deoxyuridin 3 14 6 Gy 2,5 10 ∼ 0,1 Gy 2 1,5 12 HaCaT 8 hES 6 1 4 0,5 0 0 1E-04 0,001 0,01 0,1 1 hES 2 HaCaT 2,5 5 7 10 20 0 0 0,01 0,1 1 3 5 7 10 Konzentration in MBq/ml 131I-Iodid: Reichweite (Betastrahlung) ca 10 mm: Wirkung auf gesamte Zelle: Stammzellen reagieren sensibler als Hautzellen 125I-Deoxyuridin: Reichweite (Augerelektronen) im nm-Bereich, Wirkung auf Zellkern beschränkt: Stammzellen unerwartet robust bei exklusiver DNA-Bestrahlung, Hautzellen zeigen deutlichen Strahlenschaden Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken 131I-Iodid- 131I-Iodid-HaCaT hES Hautzellen (HaCaT)/humane embryonale Stammzellen (hES) Vergleich Strahlenwirkungen mit DNA-Arrays: Erste Ergebnisse HaCaT Kontrolle hES Kontrolle 1910 regulierte Gene 5276 regulierte Gene Stammzellen reagieren auch hier deutlich sensibler auf Betastrahlung Weitere Aufgaben: Genidentifizierung (Mechanismen, Variation Strahlungsqualitäten), Konsequenzen für Differenzierung von hES, Nachweisgrenze, Risikomonitoring Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Gliederung 1. Einleitung, zelluläre Strahleneffekte 1.1. 1.2. Definition von Strahlung, Strahlungsarten Strahlungseigenschaften 2. 3. 4. Wechselwirkungen Strahlung-Materie Dosisbegriffe Auswirkungen von Strahlung auf Zellen 4.1. 4.2. 4.3. 4.4. 4.5. 4.6. Grundbegriffe DNA kritisches Target Sonderfall Augerelektronen Effekte an den Zellen Dosisleistung und Fraktionierung Sauerstoffeffekt 5. Strahleninduzierte Tumorentstehung Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Kolonieassay Beispiel 1: Exposition einer Zellkultur mit steigenden Strahlendosen und Messung der ‘transformierten Zellen’ Dosis 1 Dosis 2 Zellen Dosis 3 Dosis 4 Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Beobachtung: Zellschäden / 104 Zellen 30 • X-rays wirken moderat 4He 20 • Wirkung quadratischlinear dosisabhängig 10 • Alphas sind sehr X-rays effektiv 1 2 Millar et al. 3 4 5 Dosis / Gy 6 7 • Wirkung linear dosisabhängig Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Kolonieassay, Beispiel 2: Exposition einer Zellkultur mit steigenden Strahlendosen und Messung der ‘überlebenden Zellen’ Dosis 1 Dosis 2 Zellen Dosis 3 Dosis 4 Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken überlebende Fraktion 1 Beobachtung: • X-rays wirken moderat X-rays • Wirkung quadratischlinear dosisabhängig 4He 0.1 • Alphas sind sehr effektiv 0 1 2 Millar et al. 3 4 5 Dosis / Gy 6 7 • Wirkung linear dosisabhängig Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken 101 V79 cells • Effektivität von Strahlung ist energieabhängig überlebende Fraktion Beobachtung: 100 energetic X-rays 10-1 0.28 keV CK X-rays 10-2 10-3 1.5 keV AlK X-rays 10-4 Prise, Folkard & Michael, 1989 Goodhead and Nikjoo, 1989 0 4 8 Dosis / Gy 12 Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Messung von Strahlenschäden • Die biologische Effektivität ionisierender Strahlung hängt ab von ihrer Art (i.e. Photon, Teilchen) und ihrer Energie • Folglich verursacht unterschiedliche Strahlung verschiedene Ionisationsmuster und Strahlenschäden Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Adaptive Response Aberration s 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Observed Expected 0 0.5 150 Dose cGy 0.5 + 150 Shadley and Wolff 1987 Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Bystander-Effekte Jede Zelle wird von einem Teilchen getroffen 10 % der Zellen wird von einem Teilchen getroffen Sawant et al. 2000 Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Bystander-Effekte Jeder Zellkern getroffen Cell Transformation Einer von 10 Zellkernen getroffen 14 12 10 8 6 4 2 0 0 2 4 6 8 10 Hits Sawant et al.2000 Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Bystander-Effekte Alpha particles Damage signal Mutation 8-OHdG Mutation 8-OHdG 8-OHdG Zytoplasma-Bestrahlung ???? Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Strahlenempfindlichkeit verschiedener Zellzyklusphasen 1. Zellen sind in der Mitose am empfindlichsten. 2. Die Strahlenresistenz ist in der späten SPhase am höchsten. 3. Wenn die G1-Phase lang ist, ist der frühe Teil dieser Phase resistent. Daran schließt sich gegen Ende der G1-Phase eine empfindliche Periode an. 4. Die G2-Phase ist etwa genauso empfindlich wie die Mitose. 5. Es gibt erhebliche Unterschiede dieser Effekte bei verschiedenen Zelllinien, somit kann es zu Abweichungen von den Regeln 1-4 kommen. Quelle: Herrmann Th, Baumann M. Klinische Strahlenbiologie kurz und bündig Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Gliederung 1. Einleitung, zelluläre Strahleneffekte 1.1. 1.2. Definition von Strahlung, Strahlungsarten Strahlungseigenschaften 2. 3. 4. Wechselwirkungen Strahlung-Materie Dosisbegriffe Auswirkungen von Strahlung auf Zellen 4.1. 4.2. 4.3. 4.4. 4.5. 4.6. Grundbegriffe DNA kritisches Target Sonderfall Augerelektronen Effekte an den Zellen Dosisleistung und Fraktionierung Sauerstoffeffekt 5. Strahleninduzierte Tumorentstehung Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Zellüberlebenskurven LQ-Modell lnSF = -αD - βD2 SF: Überlebensfraktion α, β: gewebsspezifische Konstanten α/β Wert: Breite der Schulter Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Reproduktiver Zelltod Colony Forming Assay - „Target-Theorien“ Simple multitarget model: f = 1 (1-eD/D0)N Multitarget, single hit model: f = e-D/D1[1-(1-e-D/D2)]N Continuously driving curve: f = e-(αD D + βD2 ) Wichtig für die Strahlentherapie ! Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Dosisleistung und Fraktionierung Beispiel Sonnenbaden inkl. Sonnenbrand Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Prinzip Fraktionierung Überlebensgewinn durch Fraktionierung Effekt der Fraktionierung einer Dosis auf das Zellüberleben. Die Schulterregion wiederholt sich, das Überleben steigt an (nach Elkind und Sutton 1960) Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Diskussion Fraktionierung 1 Fraktionierung: Aufteilung einer Dosis in zwei oder mehr Einzeldosen Einzeitbestrahlung: typische Zellüberlebenskurve mit Schulter Unterbrechung der Bestrahlung nach einer festgelegten Dosis und Fortsetzung nach einigen Stunden: zweite Schulter Restitution der Schulter: Überlebensrate nach zwei Bestrahlungen höher als nach einer Einzeitbestrahlung mit insgesamt der gleicher Dosis Erklärung: intrazelluläre Erholungsvorgänge in Bestrahlungspause Erholung vom subletalen Strahlenschaden oder Elkind-Erholung Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Geringer Unterschied in der Strahlensensibilität von Tumorzellen und umgebendem gesunden Gewebe Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Fraktionierung „vergrößert“ diesen Unterschied! Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Diskussion Fraktionierung 2 Unterschiedliche Zellen (und Gewebe!) unterschiedlich ausgeprägte Erholungskapazität Erholungskapazität korreliert mit der Ausprägung der Schulter starker Fraktionierungseffekt weite Schulter (kleiner α/β-Wert, typischerweise 1-4 Gy) geringer Fraktionierungseffekt kleine Schulter (großer α/β-Wert, typischerweise über 8 Gy) Reparaturzeit bei Zellen: nur etwa 2 bis 3 Stunden innerhalb eines Gewebes (Klinik): deutlich längere Pausen (mindestens 6 Stunden) zwischen den Fraktionen müssen eingehalten werden. Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Gliederung 1. Einleitung, zelluläre Strahleneffekte 1.1. 1.2. Definition von Strahlung, Strahlungsarten Strahlungseigenschaften 2. 3. 4. Wechselwirkungen Strahlung-Materie Dosisbegriffe Auswirkungen von Strahlung auf Zellen 4.1. 4.2. 4.3. 4.4. 4.5. 4.6. Grundbegriffe DNA kritisches Target Sonderfall Augerelektronen Effekte an den Zellen Dosisleistung und Fraktionierung Sauerstoffeffekt 5. Strahleninduzierte Tumorentstehung Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Strahlensensibilität [rel.] pO2-Wert, bei dem eine halbmaximale O2-abhängige Sensibilisierung zu erwarten ist Thews and Vaupel. Strahlenther Onkol 1996; 172: 239–43 O2-Partialdruck [mmHg] Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Reproduktiver Zelltod: Sauerstoffeffekt Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Gliederung 1. Einleitung, zelluläre Strahleneffekte 1.1. 1.2. Definition von Strahlung, Strahlungsarten Strahlungseigenschaften 2. 3. 4. Wechselwirkungen Strahlung-Materie Dosisbegriffe Auswirkungen von Strahlung auf Zellen 4.1. 4.2. 4.3. 4.4. 4.5. 4.6. Grundbegriffe DNA kritisches Target Sonderfall Augerelektronen Effekte an den Zellen Dosisleistung und Fraktionierung Sauerstoffeffekt 5. Strahleninduzierte Tumorentstehung Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Molekulare Entwicklung von Tumoren Normale Zelle erfolgreiche DNA-Reparatur DNA-Schaden keine DNA-Reparatur Somatische Mutation Aktivierung gestörte von Onkogene Apoptose Inaktivierung von Suppressorgenen Expression von veränderten Genprodukten + Verlust von regulierenden Genprodukten Klonale Evolution Progression (weitere Mutationen) Heterogenität Maligne Neoplasie Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Strahlenempfindlichkeit unterschiedlicher Organismen Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Gliederung zu Risikoabschätzung und Riskobewertung 1. Einleitung 2. Dosis-Wirkungsbeziehungen 2.1. 2.2. Akute Strahlenwirkungen Stochastische Strahlenwirkungen 4. Epidemiologische Studien, Probleme 5. Individuelle Strahlensensibilität 6. Risikobetrachtungen 7. Strahlenschutz Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Es soll verstanden werden, dass auch im niedrigen Dosisbereich ein endliches, geringes, schwer vorhersagbares und in das spätere Lebensalter verlagertes Krebsrisiko bei Einwirkung ionisierender Strahlung auf Menschen besteht akute (deterministische) Strahlenwirkungen im Gegensatz zu stochastischen Strahleschäden einen Schwellenwert haben und erst bei höheren Strahlendosen eintreten die bisherigen Grenzwerte auf relativ gering belastbaren epidemiologischen Studien insbesondere nach den Atombombenabwürfen in Japan beruhen es eine individuelle Strahlensensibilität geben kann das zu erwartende Krebsrisiko abhängig von Alter und Geschlecht ist und Risikobetrachtungen eine rationale Basis benötigen. Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Risikosbschätzung, Risikobewertung Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Gliederung zu Risikoabschätzung und Riskobewertung 1. Einleitung 2. Dosis-Wirkungsbeziehungen 2.1. 2.2. Akute Strahlenwirkungen Stochastische Strahlenwirkungen 4. Epidemiologische Studien, Probleme 5. Individuelle Strahlensensibilität 6. Risikobetrachtungen 7. Strahlenschutz Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Verschiedene Dosis/Wirkungsbeziehungen und ihre Mechanismen • Dosis/Wirkungsbeziehung mit einem Schwellenwert (deterministische Wirkungen), multizellulärer Mechanismus, Schäden in vielen Zellen (oftmals Zelltod) ist notwendig. • Dosis/Wirkungsbeziehung ohne Schwellenwert (stochastische Effekte), unizellulärer Mechanismus, ein Schaden in einer Zelle (meist eine Mutation) ist ausreichend. Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Gliederung zu Risikoabschätzung und Riskobewertung 1. Einleitung 2. Dosis-Wirkungsbeziehungen 2.1. 2.2. Akute Strahlenwirkungen Stochastische Strahlenwirkungen 4. Epidemiologische Studien, Probleme 5. Individuelle Strahlensensibilität 6. Risikobetrachtungen 7. Strahlenschutz Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Dosis (Gy) Akuter Effekt < 0.25 kein beobachtbarer Effekt 0.25 - 1 geringe Blutveränderungen 1-2 Temporäre Thrombo- und Leukozytendepression 2-4 Ernste Blutschädigungen, Übelkeit, Haarausfall, Haemorrhagie, Tod wahrscheinlich >4 > 50 % Todesfälle innerhalb von 2 Monaten Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Akute Strahlendermatitis 6,5 h. nach lokaler Exposition mit einer Iridium-192 Quelle 2. Tag: Blasenbildung, Erythem erythema Turai e.a., BMJ 2004, 328: 568-572 9. Tag: ausgeprägte Erosion, Entzündung Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Strahlendermatitis nach multipler Koronarangiographie mit Angioplastie > 6-8 Wochen Rötung, Erythrodermie 16-18 Wochen kleine Geschwüre Shope T. Radiation-induced skin injuries from fluoroscopy. FDA/CDRH, 1995 18-21 Monate Gewebsnekrose Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Akute Strahlenwirkungen: Strahlenunfälle Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Gliederung zu Risikoabschätzung und Riskobewertung 1. Einleitung 2. Dosis-Wirkungsbeziehungen 2.1. 2.2. Akute Strahlenwirkungen Stochastische Strahlenwirkungen 4. Epidemiologische Studien, Probleme 5. Individuelle Strahlensensibilität 6. Risikobetrachtungen 7. Strahlenschutz Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Populärstes Risiko: Krebsrisiko: Was Weiß man heute ? 1 Gy Nicht exponiert Wie kommt man zu dieser Annahme ? Tumortodesfälle: 30 % 20 % Schlussfolgerung: 10 % zusätzliche Todesfälle pro Gray Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Hiroshima und Nagasaki 150000 - 222000 120321 86573 direkte Bombenwirkung Überlebende nachuntersucht Zuordnung Strahlendosis 62 % 32 % 6% 1950 bis 1997 < 20 mSv 20 - 500 mSv > 500 mSv insgesamt 9 335 Krebssterbefälle 440 mehr als in einer unbestrahlten Population zu erwarten waren. 249 Leukämiesterbefälle, 87 mehr als erwartet. 1950 bis 1990: für die rund 37 500 Personen mit Strahlendosen unterhalb 5 mSv gar keine erhöhte Krebssterblichkeit Quelle: Koelzer W. Biologische Wirkungen ionisierender Strahlung und die Befunde von Hiroshima und Nagasaki. http://www.energie-fakten.de/PDF/hiroshima-nagasaki.pdf Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Epidemiologie Krebsrisiko in Hiroshima und Nagasaki (Inzidenz) (ICRP 2003) Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Epidemiologie Krebsrisiko (Inzidenz) in Hiroshima und Nagasaki (Pierce u. Preston 2000) Gamma Dose Equivalent Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Gliederung zu Risikoabschätzung und Riskobewertung 1. Einleitung 2. Dosis-Wirkungsbeziehungen 2.1. 2.2. Akute Strahlenwirkungen Stochastische Strahlenwirkungen 4. Epidemiologische Studien, Probleme 5. Individuelle Strahlensensibilität 6. Risikobetrachtungen 7. Strahlenschutz Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Probleme: es gibt keine exakt gleich zusammengesetzte Gruppen Tumorhäufigkeit schwankt: ± 6 000 Strahlenqualitäten Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Zusätzliches Relat. Risiko der Inzidenz von solidem Krebs (195887) in Hirosh. u. Nagasaki bezogen auf 1 Sv (Thompson et al. 1994) Ösophagus Magen Kolon Rektum Leber Pankreas Atemtrakt Haut Brust Ovar Prostata Blase Schilddrüse 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 1,4 1,6 1,8 Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Zusätzliches Relatives Risiko der Inzidenz von Krebs (1958-87) in Hirosh. u. Nagasaki bezogen auf 1 Sv (Thompson et al. 1994; Preston et al. 1994 Pankreas Brust Plasmoz. NHL and.Leuk. CML AML ALL alle Leuk. 0 2 CLL nicht strahlendeterminiert 4 6 8 10 Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Zusätzliches Relat. Risiko der Inzidenz von solidem Krebs (1958-87) in Hirosh. u. Nagasaki bezogen auf 1 Sv bei Männern (grün) und Frauen (rot)) (Thompson et al. 1994) Schilddr. Blase Prostata Uro/Niere Brust Haut Atemtrakt Leber Kolon Magen Ösophagus 0 0,5 1 1,5 2 2,5 Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Zusätzliches Relat. Risiko der Inzidenz von Schilddr.- und BrustKrebs (1958-87) in Hirosh. u. Nagasaki bezogen auf 1 Sv in Abhängigkeit vom Alter bei Exposition (Thompson et al. 1994) 10 9 8 7 Schilddr. Brust 6 5 4 3 2 1 0 -1 0-9 Jahre 10-19 Jahre 20-39 Jahre >40 Jahre Alle Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Mortalität durch Krebs in Abhängigkeit von der kumulativen Dosis (Cardis et al. 1995) beruflich Strahlenexponierte kumulative externe Ganzkörperdosis (mSv) Todesart all Krebs. Magen Colon Lunge Prostata Leukämien außer CLL 0O/E 3550/3558,7 245/242,9 310/310,7 1085/1092,4 231/227,2 101/105,6 100O/E 201/196,8 13/15,3 19/15,4 75/67,0 13/12,5 8/6,4 200O/E 165/151,5 11/11,1 9/11,6 64/54,0 11/11,1 4/4,7 400+ O/E 60/68,9 6/5,7 5/5,3 14/24,6 1/5,2 6/2,3 gesamte Todesf. 3976 275 343 1238 256 119 Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Some observations on high background and normal background radiation exposed populations(Nair et al. 1997) Neendakara,Chavara and Alappad (HBRA) Population-(92) July External-dose-range (mSv/yr) Uranium Bq/KR) Incidence Rate/100,000 All cancer, Male All cancer, Female Ca Lung Male Ca Breast Female Ca Cervix Ca Thyroid Female Leukemia Male Leukemia Female Clappana, K.S. Puram and Thazhava (NBRA) 79,450 0.70-110.9 27-1,453 100,213 0.30-22.2 5-174 105.1 86.8 17.3 8.5 21.2 3.6 4.2 2.3 105.7 71.8 16.9 12.9 14.0 4.5 4.5 1.8 Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Gliederung zu Risikoabschätzung und Riskobewertung 1. Einleitung 2. Dosis-Wirkungsbeziehungen 2.1. 2.2. Akute Strahlenwirkungen Stochastische Strahlenwirkungen 4. Epidemiologische Studien, Probleme 5. Individuelle Strahlensensibilität 6. Risikobetrachtungen 7. Strahlenschutz Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Genetische Prädisposition Exposition eines gesunden Genoms Allel Vater Allel Vater Allel Mutter Allel Mutter In vielen Fällen ohne Folge Exposition eines vorgeschädigten Genoms Allel Vater Allel Vater Allel Mutter Allel Mutter Tumorentstehung wahrscheinlicher Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Genetische Prädisposition Ursachen: Einschränkung der DNA-Reparatur und Veränderungen in der Regulation des Zellzyklus Verschiedene Syndrome mit einer genetischen Prädisposition: Ataxia teleangiectatica, Fanconi-Anämie, Li-Fraumeni-Syndrom, Nijmegen-breakage-Syndrom, Retinoblastom und andere. Im Allgemeinen handelt es sich um rezessiv vererbbare Erkrankungen, die nur bei homozygoten Erbträgern auftreten. Die Häufigkeit ist daher gering, sie liegt im Bereich von 1:40000-1:100000 (ICRP 1998). Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Krebs-Mortalität (Zweittumore) bei Patienten mit Retinoblastom (Rb) nach Strahlentherapie: Krebs außer Rb Bilateral (N=835) Unilateral (N=130) Obs. O/E Obs. O/E 79 61/1 2 5/1 Osteosarkome 34 630/1 0 0 Weichteilsarkome 15 880/1 0 0 Haut-Melanome 7 180/1 0 0 Hirn-Tumore 8 45/1 0 0 Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Gliederung zu Risikoabschätzung und Riskobewertung 1. Einleitung 2. Dosis-Wirkungsbeziehungen 2.1. 2.2. Akute Strahlenwirkungen Stochastische Strahlenwirkungen 4. Epidemiologische Studien, Probleme 5. Individuelle Strahlensensibilität 6. Risikobetrachtungen 7. Strahlenschutz Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken UNSCEAR (United Nations Scientific Committee on the Effects of Atomic Radiation) 10 % pro Sv nach einer Strahlenexposition von 1.000 Personen mit jeweils 1 Sv sterben 100 Personen an einem strahleninduzierten Tumor zusätzlich zu den etwa 200 Personen, die „spontan" an einem Tumor sterben. Der Koeffizient gibt nur die Größenordnung des Risikos an; Werte wie 8% oder 12% wären durchaus auch möglich. Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken ICRP (Internationale Strahlenschutzkommission) 5 % pro Sv Relativierung der gegenwärtig üblichen Dosisleistung (z.B. im Berufsleben) gegenüber der hohen von Hiroshima/Nagasaki Strahlentoxizität Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Was heißt das? Patient Karzinomnachsorge Extrapoliertes Todesrisiko von 0,06 - 0,07 natürliche Malignommortalität: von 20 % auf 20,06 % Theoretischer Wert, Latenzzeit von 10 - 30 Jahren Diagnostische Informationen, Behandlung, Lebensqualität verbessert Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken 1 mSv zusätzliche Strahlenbelastung (strahleninduzierter Krebs) Risikovergleich 14 Zigaretten(Lungenkrebs) Risikofaktoren Theoretischer Velust an Lebenszeit (Tagen) Autofahren (20000 km / a) 200 Rauchen (1 Packung / d) 2200 Gewitter 6 pro kg Übergewicht 60 Gewaltverbrechen 90 Luftverschmutzung 25 Single-Dasein 1800 Autofahrt von 600 km(Unfall) 20 Tage New York im Sommer (Luftverschmutzung) Myokardszintigraphie (5 mSv) 70 Zigaretten 3000 km im Auto 12 g Übergewicht Schilddrüsenszintigraphie (0,9 mSv) 12 Zigaretten 540 km im Auto Skelettszintigraphie (4,4 mSv) 60 Zigaretten 2500 km im Auto 10 g Übergewicht CT-Thorax mit KM (15 mSv) 210 Zigaretten 9000 km im Auto 36 g Übergewicht Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Man As a Source of Radiation? Amerikanische Durchschnittsbürger Radioaktivität in Ihrem Körper Nuklid Totale Masse Totale Aktivität Tägliche Aufnahme Uran 90 µg 30pCi (1.1Bq) 1.9 µg Thorium 30 µg 3pCi (0.11Bq) 3 µg K-40 17 mg 120nCi (4.4kBq) 0.39 mg Radium 31 pg 30pCi (1.1Bq) 2.3 pg C-14 95 µg 0.4 µCi (15 kBq) 1.8 µg Tritium 0.06 pg 0.6 nCi (23 Bq) 0.003 pg Polonium 0.2 pg 1 nCi (37 Bq) ~0.6 µg Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Auch nicht ionisierende Strahlung hat ihre Risiken • MR-Tomograph saugt großen 50 kg schweren Staubsauger an Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken • Nutzen-Risiko-Betrachtung kann nur semiquantitativ sein! Zusammensetzung des Krankengutes, Alter der untersuchten Patienten, Lebenserwartung, Indikationen, Prävalenzen pathologischer Befunde; Lebenszeitgewinn durch Diagnostik kann in Einzelfällen abgeschätzt werden; absolutes Risiko durch Diagnostik mit ionisierenden Strahlen wird mit oft freiwillig akzeptierten Risiken verglichen; Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Beispiel Nutzen-Risiko Lungenembolie, Patient 50 Jahre alt Problem: Nichterkennung, versäumte effektive Therapie Versäumte Behandlung (10 %) Strahlenrisiko Lungenszintigraphie (2 mSv) Lebenszeit-Gewinnfaktor Lebenszeitverkürzung (Lebenserwartung 75 Jahre) 913 Tage 0,6 Tage ca. 1500 5 Jahre alt Versäumte Behandlung (10 %) Strahlenrisiko Lungenszintigraphie (2 mSv) Lebenszeit-Gewinnfaktor 1,5 Tage ca. 1700 Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Gliederung zu Risikoabschätzung und Riskobewertung 1. Einleitung 2. Dosis-Wirkungsbeziehungen 2.1. 2.2. Akute Strahlenwirkungen Stochastische Strahlenwirkungen 4. Epidemiologische Studien, Probleme 5. Individuelle Strahlensensibilität 6. Risikobetrachtungen 7. Strahlenschutz Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Strahlenschutz • Zeit • Abstand • Abschirmung • Alpha • Beta • Gamma Papier Blei Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken ISBN 3-437-31140-9 ISBN 3-540-41419-3 Strahlenbiologie-Zelluläre Effekte, Risiken Dank an Prof. Dr. em. Streffer, Uni Essen PD Dr. Moka früher Uni Köln, jetzt Essen Prof. Dr. H. Schicha, Uni Köln, Direktor der Klinik für Nuklearmedizin Schulungs- und Unterweisungsfolien zum Strahlenschutz (WEKA MEDIA GmbH & Co. KG) und dem Internet