Referat 2
Werbung
Kurs “ Allgemeine und systematische Pharmakologie und Toxikologie” SS 2017 Seminarthema III: Zytostatika Der Inhalt bzw. die Gliederung der Referate ist frühzeitig mit der/dem zuständigen Dozentin/en abzusprechen. Alle Referate sollten max. 15 Minuten dauern und den Einsatz von Hilfsmitteln (Powerpoint-Präsentation) umfassen. Bei Wiederverwendung von Präsentationen von Kolleginnen/en vorangegangener Seminare werden keine Creditpunkte (siehe Link "Creditpunkte") vergeben. Dr. Claudia Walliser (Pharmakologie/Toxikologie) N26-5201 500-65508/65520 Referat 1: Resistenzmechanismen bei Zytostatika (1. Termin) Cree I. A. and Charlton P.: Molecular chess? Hallmarks of anti-cancer drug resistance. BMC Cancer 2017, 17:10, 1-8 Holohan C. et al: Cancer drug resistance: an evolving paradigm. Nature Reviews Cancer 2013, 13, 714-726 Longley D. B. and Johnston P. G.: Molecular mechanisms of drug resistance. Journal of Pathology 2005, 205, 275-292. Lehrbücher z.B. Aktories, Förstermann, Hofmann, Starke: Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie, Urban & Fischer-Verlag Ihr Referat sollte folgendes beinhalten: Welche Resistenzmechanismen können allgemein bei Zytostatika (klassische Chemotherapeutika) auftreten? Erklärung anhand von Beispielen (Platinverbindungen, Methotrexat, 5-FU). Welche Möglichkeiten gibt es, die Resistenz zu umgehen? Die Wirkmechanismen von Cisplatin und 5-FU werden bereits im Seminar besprochen, zum Wirkmechanismus von Methotrexat sollten Sie aber eine kurze Einführung geben. Die molekularen Mechanismen der Apoptose sind nicht Gegenstand Ihres Referates. Referat 2: zielgerichtete Therapie des HER2-positiven Mammakarzinoms (1. Termin) Stern, H. M.: Improving Treatment of HER2-Positive Cancers: Opportunities and Challenges. Sci Transl Med 2012, 4, 127rv2, 1-10 Hudis, C. A.: Trastuzumab – Mechanism of Action and Use in Clinical Practice. N Engl J Med 2007, 357, 39-51 → Wirkungsmechanismen gut dargestellt Opdam, F. L. et al: Lapatinib for Advanced or Metastatic Breast Cancer. The Oncologist 2012, 17, 536-542 Fachinfos, wo die Indikationen und NW gut zusammengefasst sind Geben Sie eine Übersicht über die Wirkungsmechanismen, die Einsatzmöglichkeiten und die häufigen NW von Trastuzumab und Lapatinib. Mit welchen klassischen Chemotherapeutika werden diese zielgerichteten Therapeutika kombiniert? Welche anderen Möglichkeiten gibt es bei Resistenzentwicklung gegenüber diesen Substanzen? Die einzelnen Studien müssen nicht im Detail dargestellt werden. Referat 3: Hormontherapie des Mammakarzinoms (2. Termin) Lonning, P. E. and Eikesdal, H. P.: Aromatase inhibition 2013: clinical state of the art and questions that remain to be solved. Endocrine-related Cancer 2013, 20, R183-R201 Fabian, C. J.: The what, why and how of aromatase inhibitors: hormonal agents for treatment and prevention of breast cancer. Int J Clin Pract 2007, 61, 2051-2063 aktuelle Fachinfos: hier Indikationen gut zusammengefasst Letrozol ist effektiver als Tamoxifen. Deutsches Ärzteblatt 2002, A 1388 Wiehl, M.: Aromatasehemmer schützt vor Rezidiv. Deutsches Ärzteblatt 2004, A 521 Filip, K. B.: Aromatasehemmer senkt Rezidivrisiko. Dt. Ärzteblatt 2008, A 1402 Ihr Referat sollte folgendes beinhalten: Wirkungsmechanismus, verschiedene Einsatzmöglichkeiten von Aromataseinhibitoren der 3. Generation; eine Zusammenfassung über die Vorteile von Aromataseinhibitoren im Vergleich zu Tamoxifen und unerwünschte Wirkungen dieser Substanzen; Die einzelnen Studien müssen nicht im Detail dargestellt werden; Die Darstellung des Wirkungsmechanismus von Tamoxifen ist nicht Gegenstand Ihres Referats. Improving Treatment of HER2-Positive Cancers: Opportunities and Challenges Howard M. Stern Sci Transl Med 4, 127rv2 (2012); DOI: 10.1126/scitranslmed.3001539 Editor's Summary Editor's Summary A complete electronic version of this article and other services, including high-resolution figures, can be found at: http://stm.sciencemag.org/content/4/127/127rv2.full.html Related Resources for this article can be found online at: http://stm.sciencemag.org/content/scitransmed/4/127/127ed2.full.html http://stm.sciencemag.org/content/scitransmed/5/171/171ra18.full.html Information about obtaining reprints of this article or about obtaining permission to reproduce this article in whole or in part can be found at: http://www.sciencemag.org/about/permissions.dtl Science Translational Medicine (print ISSN 1946-6234; online ISSN 1946-6242) is published weekly, except the last week in December, by the American Association for the Advancement of Science, 1200 New York Avenue NW, Washington, DC 20005. Copyright 2012 by the American Association for the Advancement of Science; all rights reserved. The title Science Translational Medicine is a registered trademark of AAAS. Downloaded from stm.sciencemag.org on April 9, 2013 The development of therapies for HER2-driven cancers illustrates the power of targeted treatments and the puzzle of drug resistance in the clinic. REVIEW TARGETED THERAPEUTICS Improving Treatment of HER2-Positive Cancers: Opportunities and Challenges Howard M. Stern FOCUS ON HER2 Decades of advances in our fundamental understanding of cancer biology and improvement in technology for interrogating molecular alterations in tumor tissue has yielded a vast literature on biomarkers that are potentially prognostic of the course of disease or predictive of a patient’s response to a given therapy. However, only a handful of cancer biomarkers are clinically validated for treatment selection (1). One of these pharmacodiagnostic markers is the human epidermal growth factor receptor 2 (HER2, also called HER2/neu). HER2 is a receptor tyrosine kinase that regulates cell growth and differentiation signaling pathways and is significantly overexpressed (up to 100-fold) in ~20% of breast and gastric cancers when compared to normal tissues; HER2 expression is highly correlated with amplification of the human HER2encoding gene ERBB2 (2, 3). ERBB2 was discovered initially as a gene that is highly amplified in a subset of breast cancers. Its role as a potent oncogene is supported by preclinical data that demonstrates that overexpression of the HER2 protein can transform cell lines in culture. Furthermore, clinical data demonstrate that ERBB2 amplification in breast cancer is associated with worse overall survival compared to patients whose tumors lack ERBB2 amplification (4). As a result of these observations, HER2 became a candidate of substantial interest for cancer biology and drug discovery. Current therapeutic options for patients whose tumors are HER2positive include trastuzumab (Herceptin) (a humanized monoclonal antibody that binds to HER2, blocking its function and possibly triggering the immune system to attack tumor cells) and lapatinib (Tykerb/Tyverb) (a small-molecule inhibitor of HER2 tyrosine kinase activity) (Fig. 1). Trastuzumab has been approved by the U.S. Food and Drug Administration (FDA) for use in early-stage and metastatic HER2-positive breast cancers (5–7) as well as in metastatic, unresectable HER2-positive gastric and gastroesophageal junction cancers (8). Lapatinib is FDAapproved for use in metastatic HER2-positive breast cancer (9). Because only ~20% of breast and gastric cancers exhibit HER2 overexpression, both trastuzumab and lapatinib were developed using companion diagnostic tests to select patients with HER2-positive cancer for treatment. Current diagnostic tests commonly used for this purpose include immunohistochemistry to detect protein overexpression and in situ hybridization (fluorescence or chromogenic) to detect gene amplification. Department of Research Pathology, Genentech Inc., 1 DNA Way, South San Francisco, CA 94080–4990, USA. E-mail: [email protected] This Review focuses on future directions in the treatment of HER2positive cancers, including challenges inherent in overcoming drug resistance and new therapeutic approaches to improve patient outcomes. For the purposes of this discussion, a glossary of clinical terms is provided in Table 1. CHALLENGES IN THE CLINIC Trastuzumab has been part of the standard of care for metastatic HER2positive breast cancer since 1998 on the basis of a pivotal phase 3 clinical trial of trastuzumab in combination with traditional cytotoxic chemotherapy. In this trial, the addition of trastuzumab to paclitaxel or to an anthracycline plus cyclophosphamide resulted in a 4.8-month improvement in median overall survival. Another measure of drug efficacy is the ability to shrink tumor size, also referred to as the objective response rate. In the phase 3 pivotal trial, an objective response was defined as a greater than 50% decrease in the dimensions of all tumor lesions measurable by radiography. The combination of trastuzumab with chemotherapy resulted in a 50% objective response rate compared to 32% with chemotherapy alone (7). Despite the significant clinical benefit observed in the patient population, not all individual subjects responded equally despite having HER2-positive cancers. Indeed, about half of the patients did not exhibit an objective response—a condition commonly referred to as de novo resistance—although a proportion of those patients may nevertheless derive some clinical benefit in the form of stable disease. Of those patients who did exhibit an objective response, most eventually developed disease progression (defined as a greater than 25% increase in the dimensions of any radiographically measurable lesion) while on trastuzumab therapy—a condition referred to as acquired resistance (7). These observations raised a challenge for the oncology community: What more can be done to treat patients whose cancers exhibit de novo or acquired progression while on trastuzumab plus standard cytotoxic chemotherapy? One approach to treating patients whose cancer progresses on trastuzumab plus chemotherapy involved the development of smallmolecule inhibitors of HER2. Lapatinib is one such agent that demonstrated a 4-month improvement in median time to progression (time from patient randomization to disease progression), when added to the DNA synthesis inhibitor capecitabine (Xeloda), in patients who had HER2-positive tumors and progressed while on trastuzumab (9). Here, www.ScienceTranslationalMedicine.org 28 March 2012 Vol 4 Issue 127 127rv2 1 Downloaded from stm.sciencemag.org on April 9, 2013 Amplification of the ERBB2 gene, which encodes human epidermal growth factor receptor 2 (HER2), causes the overexpression of a major proliferative driver for a subset of breast and gastric cancers. Treatments for patients with HER2-positive cancer include the monoclonal antibody trastuzumab and, in the case of metastatic breast cancer, the tyrosine kinase inhibitor lapatinib. Despite significant improvement in patient outcome as a result of these therapies, challenges remain. This Review focuses on proposed mechanisms of action and resistance in the context of potential new therapeutic options. Therapeutic approaches currently in development likely will yield additional clinically meaningful improvements for patients with HER2-positive cancer. REVIEW Tumor Alternative translation p85 p85 p110 p110 Trastuzumab FcγR p85 p110 p85 p110 p85 p110 p85 p110 Alternative translation progression was defined as a 20% or greater increase in the sum of the longest diameter of radiographically measurable tumor lesions. These data suggest that HER2positive tumors may still be driven by HER2 signaling despite previous disease progression on trastuzumab. Thus, lapatinib is an important additional option for some patients. Nevertheless, 78% of patients in this second-line (previously treated) setting did not exhibit an objective response to lapatinib and, as with trastuzumab, patients who did respond eventually progressed while on HER2targeted therapy (9). Thus, the challenge of disease progression in the metastatic setting remains. Patients with early-stage breast cancer (before the cancer is detected in distant organs) are often given adjuvant therapy (drug therapy administered after surgical resection of localized disease) to kill any undetectable cancer cells that may have been left behind locally or have already spread to lymph nodes or distant organs. In the adjuvant treatment of HER2-positive breast cancer, trastuzumab has a significant clinical impact with a 12% absolute improvement in disease-free survival at 3 years and a 33% reduction in risk of death (5, 6). Nevertheless, ~13% of patients develop disease recurrence by 3 years despite trastuzumab therapy. Thus, even in the adjuvant setting, the field is presented with the challenge of identifying and improving treatment options for trastuzumab-treated patients who are at risk for cancer recurrence. About 22% of gastric and gastroesophageal junction adenocarcinoma patients have HER2-positive cancer (8), leading to the hypothesis that HER2-targeted therapies might be of benefit in these disease settings. A phase 3 clinical trial [trastuzumab in gastric cancer (ToGA)] tested the standard-of-care chemotherapeutic drugs capecitabine or 5-fluorouracil plus cisplatin with or without trastuzumab in patients with HER2-positive metastatic and advanced unresectable gastric and gastroesophageal junction cancers (8). The data revealed a significant benefit of trastuzumab in this population, with a 2.7-month improvement in median overall survival. These data are notable because they mark the first approval of a personalized medicine approach in gastric cancer—specifically, that a diagnostic test for the target HER2 can identify a subpopulation of gastric cancer patients that may benefit from the targeted therapy trastuzumab. However, most patients in the trial eventually progressed while on trastuzumab (median www.ScienceTranslationalMedicine.org 28 March 2012 Vol 4 Issue 127 127rv2 2 Downloaded from stm.sciencemag.org on April 9, 2013 Fig. 1. Mechanistic basis of HER2-targeted therapies. Cell panels illustrate proposed mechanisms of trastuzumab- and lapatinib-mediated tumor growth inhibition based on preclinical data. (A and B) HER2 overexpression drives (A) a ligand-independent interaction with HER3 and (B) is associated with production of a truncated, constitutively active form of HER2 called p95HER2. (C and D) Mechanism(s) of action of trastuzumab, which may include (C) disruption of ligand-independent HER2/3 heterodimers and prevention of proteolytic cleavage of full-length p185HER2 to p95HER2, or (D) mediation of an immune effector function. (E and F) Mechanism of action of lapatinib may involve inhibition of the HER2 kinase domain in (E) the p185HER2-HER3 heterodimer and (F) p95HER2. REVIEW MECHANISMS OF ACTION Treatment setting Definition Neoadjuvant Treatment regimen given before surgical removal of a primary cancer with the goal of shrinking the tumor and thus minimizing the extent of surgical resection Adjuvant Treatment regimen after surgical removal of a localized cancer with the goal of killing any clinically occult tumor cells that may have been left behind, thus increasing the chance of long-term disease-free survival First-line The first cancer treatment regimen given after initial diagnosis of metastatic disease Second-line The second treatment regimen given to a patient in the metastatic setting, usually after disease progression on the first-line therapy or after an inability to tolerate the side effects of the first-line therapy Clinical activity measure Definition Objective response rate Percentage of patients whose tumors shrink beyond a specified threshold (often defined as >30% decrease in the longest diameter of target lesions measured via radiography) in response to a treatment Time to progression Time from enrollment/randomization to disease progression (often defined as >20% increase in the longest diameter of target lesions measured via radiography) Progression-free survival Time from enrollment/randomization to first occurrence of disease progression or death (progression often defined as >20% increase in the longest diameter of target lesions measured via radiography) Disease-free survival Time from enrollment/randomization to first episode of disease recurrence or death Overall survival Time from enrollment/randomization to death Pathological complete response Absence of viable tumor cells on pathological examination of tumor tissue surgically removed after neoadjuvant therapy Type of drug resistance Definition De novo resistance Lack of clinical activity when a patient is first exposed to a specific regimen Acquired resistance Loss of clinical activity after an initial period of therapeutic efficacy on a specific regimen progression-free survival of 6.7 months) (8), indicating that the challenge of resistance to HER2-targeted therapy is not limited to breast cancer. Providing improved clinical benefit to patients whose tumors progress while on existing HER2-targeted therapies in combination with chemotherapy is challenging from two perspectives. First, one needs to appropriately target the primary molecular mechanisms of resistance. Second, in the adjuvant setting, most patients with HER2-positive cancer do not need therapy in addition to surgical resection, chemotherapy, and trastuzumab because these standard-of-care treatments are reasonably effective. Thus, it is desirable to determine which patients need therapy in addition to or different from the current standard of care versus those who could be spared any added risk of toxicity, expense, and inconvenience. Overcoming both of these challenges rests in deciphering the molecular mechanisms that mediate resistance. A fundamental understanding of resistance mechanisms must be built upon the foundation of the therapeutic mechanism of action of existing HER2targeted agents. Proposed trastuzumab mechanism of action HER2 overexpression is associated with strong activation of the phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) pathway, a major signal transduction conduit that is turned on in many cancer types and stimulates the cell division cycle by activating the protein kinase AKT and down-regulating the cyclin-dependent kinase (CDK) inhibitor p27 (10) (Fig. 1). HER2 can also activate other pathways such as the mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway via interaction with SHC and GRB2 adaptor proteins (11). Preclinical studies have demonstrated that trastuzumab binds to the juxtamembrane region of the HER2 extracellular domain (12), resulting in decreased phosphorylation of PI3K pathway–activation markers, such as phospho-AKT and phospho-S6, in HER2-overexpressing cell lines (13). Furthermore, treatment with trastuzumab is associated with an increase in expression of the cell cycle inhibitor p27 (14). These data demonstrate that trastuzumab is capable of inhibiting signaling through the HER2 receptor in preclinical models (Fig. 1). In addition, preclinical studies suggest that there are two major anti-signaling mechanisms of action for trastuzumab. First, binding of trastuzumab to HER2 masks an epitope that is a substrate for the extracellular protease ADAM10 (15). Without trastuzumab, the HER2 extracellular domain is cleaved, resulting in a truncated receptor (p95HER2) that is constitutively active and is an oncogenic driver (15). In preclinical models, trastuzumab inhibits the proteolytic cleavage of HER2, resulting in reduced p95HER2 formation (16). Thus, it has been hypothesized that the anti-signaling properties of trastuzumab result at least in part from a reduction in p95HER2 concentrations on the membrane of cancer cells (Fig. 1). A second anti-signaling mechanism of trastuzumab involves the ability to disrupt ligand-independent interactions of HER2 with other receptors in the HER family such as HER3. Multiple lines of evidence indicate that the ligand-independent HER2-HER3 receptor complex is a major oncogenic driver in HER2-overexpressing breast cancer cells (17). Trastuzumab disrupts the ligand-independent association of HER2 and HER3, thus inhibiting downstream PI3K pathway signaling in vitro (Fig. 1). This mechanism is distinct from that of another HER2targeted antibody, pertuzumab, which inhibits ligand-dependent dimer formation. Although the preclinical data clearly support the view that trastuzumab acts at least in part by inhibition of signaling, there are no definitive clinical data that demonstrate this mechanism in human cancers. www.ScienceTranslationalMedicine.org 28 March 2012 Vol 4 Issue 127 127rv2 3 Downloaded from stm.sciencemag.org on April 9, 2013 Table 1. Glossary of clinical terms. REVIEW Proposed lapatinib mechanism of action As with trastuzumab, the proposed mechanism of action of lapatinib is based largely on preclinical data. Lapatinib is a protein tyrosine kinase inhibitor that binds to the HER2 kinase domain and thereby directly inhibits HER2 kinase activity. Laboratory studies in human breast cancer cell lines demonstrate that lapatinib inhibits growth in cells that overexpress HER2, and this growth inhibition is accompanied by down-regulation of PI3K pathway activation (20). Lapatinib also inhibits signaling through the truncated version of HER2, p95HER2 (21), in preclinical models (Fig. 1). Part of the rationale behind the development of lapatinib was the hypothesis that dual inhibition of both HER2 and the epidermal growth factor receptor (EGFR) might be superior to inhibition of HER2 alone. Although lapatinib can interact with the EGFR intracellular domain, it is not clear whether such binding results in an inhibition of cell growth. Lapatinib can bind EGFR only when it is in the kinaseinactive conformation (also known as the closed-kinase conformation) (22). In contrast, erlotinib—a well-validated small-molecule EGFR inhibitor used to treat non–small cell lung cancer and pancreatic cancer— binds to and inhibits the kinase-active conformation of EGFR (also known as the open conformation) (23). This difference in binding conformation may explain why lapatinib demonstrates only modest activity in cancer cell lines that require EGFR signaling for growth and that are highly sensitive to erlotinib (20). PROPOSED MECHANISMS OF RESISTANCE There are no known morphological, clinical, or molecular features that can definitively predict which patients with HER2-positive cancer will exhibit disease progression while on trastuzumab or lapatinib plus standard cytotoxic chemotherapy. In some cases, disease progression may be related to chemotherapy resistance, as suggested by a clinical study in which patients whose disease had progressed on trastuzumab plus first-line chemotherapy continued to derive benefit from trastuzumab when combined with a different chemotherapeutic agent, capecitabine (24). In other cases, disease progression may reflect reduced efficacy of the HER2-targeted therapy, which is the focus of this section. The literature suggests a diverse array of potential trastuzumab and lapatinib resistance mechanisms. It is not clear which mechanisms are clinically important, or whether the most relevant mechanisms are static or change during the course of treatment in an individual patient. Discussed here are potential mechanisms of resistance in the context of breast cancer rather than gastric cancer, because most published resistance studies are in breast cancer models. However, given the aggressive nature of gastric cancer, it would not be surprising to find that the problem of drug resistance is at least as challenging as in breast cancer. Alterations in the HER2 receptor complex Molecular alterations that reduce the efficacy of trastuzumab and lapatinib could occur within the HER2 protein itself or downstream of HER2 in other signaling molecules. Although functionally relevant cancerrelated mutations in the HER2-encoding gene ERBB2 have been observed in lung cancers, such alterations have not been detected in breast cancers; this suggests that ERBB2 mutations are an unlikely explanation for de novo trastuzumab resistance. However, it remains to be tested whether treatment with small-molecule kinase inhibitors such as lapatinib results in the selection of mutant forms of HER2 as has been observed with erlotinib and EGFR mutations in non–small cell lung cancer as well as with imatinib and ABL1 mutations in chronic myelogenous leukemia. Although HER2 mutations do not appear to be a major cause of trastuzumab resistance, other alterations in the HER2 receptor complex could be contributory. As indicated earlier, HER2-positive cancer cells are thought to signal through the HER2 pathway primarily in a ligandindependent manner (17). Nevertheless, there may be a ligand-dependent contribution to signaling if the surrounding stroma or the tumor cells themselves secrete HER family ligands such as neuregulin 1 (NRG1). Trastuzumab interferes only with ligand-independent receptor functions; thus, ligand-dependent receptor interactions such as that induced by NRG1 are a potential source of trastuzumab resistance (17). It is also possible that increased expression of the HER-family proteins HER3 or EGFR could negatively affect response to HER2-directed therapy. In support of this potential mechanism, HER2 dimerization inhibitors (such as pertuzumab), which are able to inhibit the association of HER2 with other HER family members in the setting of ligand-dependent activation, cooperate with trastuzumab even in trastuzumab-insensitive xenograft models (25) (Fig. 2). Although trastuzumab may act partly by inhibiting the formation of p95HER2, it has been documented that some tumors have intrinsically www.ScienceTranslationalMedicine.org 28 March 2012 Vol 4 Issue 127 127rv2 4 Downloaded from stm.sciencemag.org on April 9, 2013 A third potential mechanism for trastuzumab activity stems from the fact that, as a fully functional humanized antibody, trastuzumab has a fragment c (Fc) region that can interact with and theoretically activate the immune system. Several cell types in the immune system— including cytotoxic T lymphocytes, natural killer cells, and some myeloid lineage leukocytes—express Fcg receptors that bind to the Fc portion of antibodies. The antibody Fc domain acts as a ligand to activate the Fcg receptors on immune cells and thus modulate the immune response. As an example, natural killer cells can be activated by antibody Fc–Fcg receptor binding and go on to kill adjacent cancer cells, a process referred to as antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) (Fig. 1). One of the more compelling experiments that implicate an Fcdependent function for trastuzumab was work performed in HER2positive human breast cancer cell line models grown as xenografts in mice. The mice were treated either with 4D5 (a version of trastuzumab that has a mouse Fc and can thus interact with the murine immune system) or with the 4D5 Fab fragment (which retains the ability to bind HER2 and inhibit signaling but lacks the Fc region required for engaging the immune system). Although 4D5 prevents tumor growth in this model, the 4D5 Fab fragment does not (18). This observation suggests that Fc-mediated cell killing is an important component of trastuzumab function. The model is further supported by recent work using an afucosylated version of trastuzumab in which specific fucose glycosylation sites are removed from the Fc region of the antibody. Afucosylation increases the affinity of binding between the antibody Fc domain and Fcg receptors. Transgenic mice engineered to express human rather than murine Fcg receptors were xenografted with human HER2-positive cell lines and were treated with trastuzumab or afucosylated trastuzumab. More potent tumor growth inhibition was observed with afucosylated trastuzumab, relative to intact trastuzumab, supporting a role for immune-mediated tumor cell killing (19). Despite these preclinical data, there is no definitive evidence in humans to either support or exclude immune-mediated tumor cell destruction as a mechanism of action for trastuzumab in patients. REVIEW Trastuzumab NRG1 HER2 DM1 HER3 p85 p110 p85 p110 p85 p110 Downstream activation of the HER2 signaling pathway Numerous preclinical studies have examAVE1642 AMG 479 MetMab ined downstream alterations in HER2 sigTrastuzumab naling that cause resistance to trastuzumab and lapatinib. Of these, the change most commonly discussed in the literature is acIGF1R tivation of the PI3K pathway, which lies MET downstream of HER2. As an example, such GDC-0941 p85 activation could be caused by loss of the GDC-0980 p110 tumor suppressor PTEN (phosphatase GDC-0068 BEZ235 AKT MK-2206 BKM120 and tensin homolog deleted from chroLapatinib Crizotinib mosome 10), which is a negative regulator Everolimus PD0332991 GDC-0980 of the PI3K pathway, or by activating mumTOR CDK P27 CYC065 BEZ235 tations in the catalytic subunit (PIK3CA) of PI3K itself. Many studies in human cell Fig. 2. Seeking the perfect companion. Depicted are potential personalized medicine approaches to lines in vitro or as xenografts in mice demovercome trastuzumab and lapatinib resistance. (A) Approaches being tested in the clinic to target HER2 in onstrate that PTEN loss and PIK3CAdifferent ways that may improve therapeutic outcome. (B) Potential approaches to circumvent trastuzumab or lapatinib resistance via the addition of PI3K pathway inhibitors downstream of HER2 or inhibitors that target activating mutations in tumor cells can reduce the ability of trastuzumab, and, in receptor tyrosine kinases that act in parallel to HER2. some cases, lapatinib, to inhibit HER2 signaling (30, 31). high concentrations of this oncogenic HER2 membrane fragment (26). In addition to this preclinical work, retrospective clinical studies have This intrinsic p95HER2 protein is not accessible to trastuzumab be- been performed to examine possible roles for PI3K pathway alterations cause the trastuzumab-binding domain is not present. Several studies in trastuzumab-resistant patients. PTEN loss, as determined by immuhave shown that high levels of p95HER2 are associated with poor clin- nohistochemistry and detection of PIK3CA mutations, was associated ical outcome (26) and reduced efficacy of trastuzumab (27). In contrast, with poor clinical outcome in the context of HER2-positive breast cancer p95HER2 is inhibited by lapatinib in vitro (21). Furthermore, lapatinib treated with trastuzumab (30). appears to retain efficacy in patients with elevated p95HER2 levels (28). Despite some supportive results in clinical settings, it should be The distinct mechanisms by which trastuzumab and lapatinib affect noted that each of these studies was retrospective and included a small p95HER2 (prevention of proteolytic production of p95HER2 and inhi- number of patients. Furthermore, none of these studies included pabition of p95HER2 activity, respectively) raise the question of whether a tients who were not treated with trastuzumab. Without such a control trastuzumab plus lapatinib combination might be more effective in some group, it is not possible to distinguish between alterations that are poor patients than is either drug alone. This possibility is currently being tested prognostic markers (that is, indicators of poor clinical outcome rein the clinic (see below). gardless of treatment) and alterations that are predictive markers of One final comment relates to the potential genetic heterogeneity trastuzumab or lapatinib resistance. Additional studies in larger paof tumors. In most HER2-positive breast cancer cases characterized tient populations and including a no-trastuzumab control group (for to date, HER2 overexpression or ERBB2 amplification tends to be rela- example, the trastuzumab adjuvant trials) are necessary to explore tively uniform throughout the population of tumor cells examined by further whether downstream activation of the PI3K pathway plays HER2 immunohistochemistry or HER2 fluorescence in situ hybridiza- a role in resistance to HER2-targeted therapy or is prognostic of poor tion. However, 1.4% of HER2 tests in breast cancer reveal significant outcome. heterogeneity in HER2 overexpression or amplification (29). In the case A second major category of trastuzumab resistance that may manof gastric cancer, heterogeneity is even more common, closer to 5% ifest downstream of HER2 involves alterations in cell cycle regula(29). At this time, it is unknown whether biological heterogeneity in tors. The p27 protein induces cell cycle arrest through inhibition of HER2 has clinical relevance for patients. Nevertheless, it is theoretically cyclin-CDK complexes, which are responsible for triggering cell possible that tumor cells that carry an unknown cancer-driving al- cycle progression from G1 to S phase. HER2 overexpression in cell www.ScienceTranslationalMedicine.org 28 March 2012 Vol 4 Issue 127 127rv2 5 Downloaded from stm.sciencemag.org on April 9, 2013 Pertuzumab teration and that are HER2-negative (in an otherwise HER2-positive tumor) could become enriched in the setting of HER2targeted therapy. Outgrowth of HER2negative tumor cells from a cancer classified as HER2-positive could, in theory, render a cancer less responsive or unresponsive to HER2-targeted therapies. Access to tumor tissue from patients who have progressed on HER2-targeted therapy is necessary to address this question. lines is associated with down-regulation of p27 protein, and conversely, the antiproliferative effects of trastuzumab in vitro are associated with up-regulation of p27 (10, 14). Thus, the regulation of CDK activity is thought to be critical to the mechanism of action of trastuzumab. This hypothesis is supported by data in genetically engineered mouse models in which knockout of either the CDK4- or the cyclin D1–encoding gene inhibits HER2-mediated mammary tumorigenesis (32, 33). Studies in human cancer cell lines have demonstrated that knockdown of p27 expression, mediated by small interfering RNA (siRNA), is associated with trastuzumab resistance and that drug sensitivity can be restored by replenishing p27 (34). Furthermore, low p27 expression in the tumors of breast cancer patients has been associated with poor clinical outcome (35). A second mechanism by which CDK activity can be perturbed and potentially affect drug response is by altered expression of the cyclins. For example, it was recently demonstrated that elevated amounts of cyclin E (CCNE1) reduce trastuzumab efficacy in breast cancer cells in vitro, and CCNE1 overexpression in HER2-positive breast cancer patients is associated with poor outcome on trastuzumab (36). Finally, it is also possible that other gene products involved in the regulation of p27 or cyclins could play a role in trastuzumab resistance. For example, a recent screen of a library of siRNAs in a HER2-positive breast cancer cell line revealed that knockdown of expression of the serinethreonine phosphatase PPM1H resulted in trastuzumab resistance and that PPM1H functions in these cells by regulating expression of p27 (37). With these observations in mind, one could imagine that the targeting of cell cycle drivers such as the various CDKs might be a reasonable strategy for overcoming resistance to HER2-targeted agents in some patients. Alterations in other receptors In addition to alterations in HER family receptors that may affect a tumor’s response to HER2 inhibition, modification of signaling through other non–HER family receptors—such as insulin-like growth factor receptor 1 (IGF1R) and the receptor tyrosine kinase MET—also may interfere with the efficacy of HER2-targeted therapy. Several studies in cell lines in vitro suggest that enhanced signaling through either MET or IGF1R can reduce trastuzumab efficacy (38, 39). Furthermore, inhibition of IGF1R is associated with enhancement of trastuzumab response in HER2-positive breast cancer cell lines (39). Whether overexpression of IGF1R or MET in human HER2-positive breast cancer causes resistance to trastuzumab or lapatinib remains to be tested. One other potential mechanism of resistance to HER2-targeted therapy is up-regulation of estrogen receptor (ER) signaling. In one study, a lapatinib-resistant cell line was developed by exposing the BT474 HER2-positive cell line to lapatinib (5 mM) for 12 weeks. The resulting lapatinib-resistant cell line was found to exhibit increased ER expression and downstream signaling (40). The mechanism of resistance was further shown to involve derepression of FOXO3A, a transcription factor that activates ER transcription. Involvement of steroid receptor signaling in resistance is supported by studies that suggest that HER2-positive patients whose tumors have a basal cell–like [ER- and progesterone receptor (PR)–negative] phenotype may have a worse clinical outcome on trastuzumab than those who have a luminallike (ER- and/or PR-positive) phenotype (41). Together, these preclinical and retrospective clinical observations indicate that inhibition of steroid hormone receptor signaling pathways in combination with anti-HER2 therapy may be beneficial in some patients. Differential Fcg receptor engagement In the case of trastuzumab resistance, another important consideration is the potential ability for the therapeutic antibody to interact with the immune system. It has been postulated that patients with genetic polymorphisms that create a lower-affinity Fcg receptor might be less sensitive to immune-mediated tumor cell killing than are patients who lack such polymorphisms. In a retrospective analysis of 54 trastuzumabtreated metastatic breast cancer patients, the presence of a genetic polymorphism that gives rise to a high-affinity version of the Fcg receptor, FcgRIIIa, confers better clinical outcome than does the presence of a genetic polymorphism that specifies a low-affinity form (42). However, Hurvitz and colleagues presented a more extensive examination of this phenomenon at the 2009 San Antonio Breast Cancer Symposium, and the data in both the adjuvant and the metastatic breast cancer settings did not support a role for Fcg receptor polymorphisms in differential outcomes of trastuzumab therapy (43). Hence, it seems unlikely that germline Fcg receptor polymorphisms will be clinically useful in predicting response to trastuzumab. Final words on resistance A major limitation in studying drug resistance biology is that almost all clinical studies focus on collecting archival tumor tissue from the primary tumor before treatment. Although preclinical models are helpful in studying potential acquired resistance mechanisms, it is impossible to truly understand this biology in the absence of tumor sampling from patients at the time of disease progression. Increased tumor sampling from patients who are undergoing therapy may become more common with improvements in technologies, such as the ability to isolate and characterize circulating tumor cells, but may also require more active efforts on the parts of researchers, clinicians, and patient groups to encourage biopsy and storage of tissue at the time of disease progression whenever clinically feasible. One broad observation that emerges from the discussion of resistance is that experiments in preclinical animal models of cancer provide biological rationale for a variety of potential resistance mechanisms. However, it remains to be determined whether any of these mechanisms is operative in patients. Most of these mechanisms have not been tested rigorously in large populations of patients in clinical trials. Assessment in much larger populations with associated clinical outcome data will be necessary to draw robust conclusions. Validation of any of these mechanisms as poor prognostic markers or as predictors of therapeutic resistance would present opportunities for combining new and existing therapeutic agents in strategic ways that are based on complementary mechanisms of action that address the problem of resistance. COMBINATIONS IN THE CLINIC Dual HER2 blockade The mechanisms of action of trastuzumab and lapatinib are complementary, and each has a somewhat different repertoire of potential resistance mechanisms. As an example, lapatinib can inhibit p95HER2 kinase activity and trastuzumab cannot (21). On the other hand, lapatinib has no impact on the cleavage of HER2 to p95HER2, whereas trastuzumab inhibits this process (16). Several preclinical studies with HER2-positive breast cancer cell lines grown in vitro or as xenografts in mice explored the efficacy of treatment with a combination of trastuzumab plus lapatinib www.ScienceTranslationalMedicine.org 28 March 2012 Vol 4 Issue 127 127rv2 6 Downloaded from stm.sciencemag.org on April 9, 2013 REVIEW REVIEW istered trastuzumab plus docetaxel (49). The combination of docetaxel, trastuzumab, and pertuzumab achieved a statistically significant (P = 0.014) improvement in pCR over trastuzumab plus docetaxel (45.8% for docetaxel, trastuzumab, and pertuzumab versus 29.0% for docetaxel and trastuzumab) (49). Overall, these results suggest that pertuzumab has clinical activity when given without trastuzumab and that the two antibodies combined are more effective than either alone. Furthermore, the combination of trastuzumab plus pertuzumab without docetaxel achieved a pCR rate of 16.8% (49). Although the pCR rate is clearly much higher with docetaxel (45.8% versus 16.8%), it is notable that pCR can be achieved with a cytotoxic chemotherapy–free regimen. These data suggest that not only does the addition of pertuzumab to trastuzumab plus docetaxel enhance efficacy but also that opportunities may exist in which to explore the combination of multiple molecularly targeted drugs that avoid the toxic effects of traditional cancer chemotherapy. Antibody-drug conjugates Another new approach for targeting HER2-positive cancer involves antibody-drug conjugates that make use of antigens on the surface of cancer cells to precisely deliver potent chemotherapeutic compounds directly and exclusively to tumor tissue. In one such example, the therapeutic antibody trastuzumab has been linked to DM1 (derivative of maytansine 1), a potent cytotoxic antimicrotubule compound. In addition to retaining the trastuzumab’s mechanisms of action, trastuzumabemtansine (trastuzumab-DM1 or T-DM1) is internalized by cancer cells, resulting in the intracellular release of DM1 (Fig. 2). Because the mechanism of DM1 is not HER2 pathway–dependent, it was anticipated that the antibody-drug conjugate would be effective in cases of trastuzumab resistance. T-DM1 causes tumor regression in HER2positive breast and gastric cancer xenograft models that are insensitive to trastuzumab, lapatinib, or both (50, 51). In two phase 2 clinical trials (TDM4258g and TDM4374g), T-DM1 was administered to HER2-positive breast cancer patients whose disease had progressed after having been treated with trastuzumab and chemotherapy. In the TDM4374g trial, patients were heavily pretreated, having progressed on multiple different chemotherapy regimens and had been previously treated with trastuzumab and lapatinib. The objective response rate by independent assessment was 25.9% for TDM4258g (52). Data presented by Krop and colleagues at the 2010 European Society of Molecular Oncology conference indicated an objective response rate of 34.5% for TDM4374g participants (53). The fact that tumor shrinkage was observed in patients who had previously exhibited tumor growth on trastuzumab and lapatinib strongly suggests that T-DM1 exhibits clinical activity in some patients who are less responsive or resistant to trastuzumab or lapatinib. The encouraging results in single-arm (that is, studies with no control arm) T-DM1 trials are now being followed up in randomized controlled clinical trials. Single-agent T-DM1 currently is being compared to trastuzumab plus docetaxel in a phase 2 trial that involves breast cancer patients who have not received previous first-line therapy (trastuzumab with standard cytotoxic chemotherapy) for metastatic disease (TDM4450g) (54). In addition, single-agent T-DM1 is also being compared to lapatinib plus capecitabine in a phase 3 trial in patients with locally advanced or metastatic breast cancer (EMILIA, TDM4370g). Data on the TDM4450g trial presented by Hurvitz and colleagues (55) at the 2011 European Society of Molecular Oncology conference indicated that the objective response rate with T-DM1 was at least as good as the www.ScienceTranslationalMedicine.org 28 March 2012 Vol 4 Issue 127 127rv2 7 Downloaded from stm.sciencemag.org on April 9, 2013 and revealed that the combination is more effective than either molecule alone (20, 44). On the basis of the preclinical data in support of treatment with a combination of trastuzumab plus lapatinib, several clinical trials have been initiated to explore the efficacy of this combination in patients. In the metastatic breast cancer setting, the EGF104900 trial explored the activity of lapatinib alone or in combination with trastuzumab in patients with HER2-positive cancer who had already progressed on a trastuzumab-containing regimen. The combination resulted in a statistically significant (P = 0.008) improvement in progression-free survival (progression defined as a 20% or greater increase in the longest diameter of radiographically detected lesions) compared to lapatinib alone (12.0 weeks versus 8.1 weeks, respectively) (45). There was no significant difference in the objective response rate. In the early breast cancer setting, several neoadjuvant trials—those in which chemotherapy is given before surgical resection of the primary tumor with the goal of shrinking the amount of tissue that needs to be removed—are exploring whether the combination of trastuzumab and lapatinib might improve the pathological complete response rate (pCR) compared to either agent alone (the NeoALTTO, NSABP B-41, and CALGB 40601 trials). pCR is defined as no residual histological evidence of viable cancer cells at the time of tumor resection. Data from the NeoALTTO trial demonstrated a statistically significant (P = 0.0001) improvement in the pCR rate when lapatinib and trastuzumab were combined (51.3%) versus trastuzumab alone (29.5%) or lapatinib alone (24.7%) (46).The most common adverse event was grade ≥3 diarrhea, which was observed in more than 20% of patients in both of the lapatinib-containing arms of the trial (2% in the trastuzumabonly arm). The lapatinib-trastuzumab combination is also being explored as a potential adjuvant therapy in the ALTTO trial. On the basis of the initial clinical data from the metastatic and neoadjuvant settings, there is hope that the preclinical findings will indeed translate into improved benefit for patients with HER2-positive breast cancer. In another emerging approach to treat HER2-positive disease, several clinical trials are exploring dual HER2 blockade via two antibodies with distinct mechanisms of action. Pertuzumab binds to subdomain II of HER2, which is used for dimerization, and inhibits the ligand-dependent association of HER2 with other HER family members (47) (Fig. 2) in contrast to trastuzumab, which blocks ligandindependent association (17) (Fig. 1). Preclinical data in xenograft models of breast cancer have demonstrated that the combination of trastuzumab plus pertuzumab is more effective than either antibody alone (25). On the basis of these data, this combination has been tested in several clinical trials. In a phase 2 trial of pertuzumab in metastatic breast cancer, 50% of patients whose disease had progressed on previous trastuzumab therapy exhibited an objective response to the combination of trastuzumab plus pertuzumab. This dual antibody approach was further examined in a pivotal phase 3 trial of docetaxel and trastuzumab with or without pertuzumab (CLEOPATRA) in first-line treatment of metastatic breast cancer. Progression-free survival was 18.5 months in the pertuzumab group versus 12.4 months in the control group (hazard ratio = 0.62, P < 0.001), while the cardiac safety profile was similar in both groups (48). These data support the notion that dual HER2 blockade is a clinically meaningful approach. The combination of trastuzumab plus pertuzumab has also been examined in the early breast cancer setting in the NeoSphere trial. Patients administered pertuzumab plus docetaxel exhibited a pCR rate of 24.0% compared to a pCR rate of 29.0% in patients admin- REVIEW Irreversible small-molecule inhibitors Lapatinib interacts in a noncovalent manner with its target protein, and thus, inhibition of kinase activity is reversible. One approach to potentially improve upon the efficacy of small-molecule drugs that target the HER2 tyrosine kinase is to develop a version that binds in a covalent manner. Neratinib is such an irreversible inhibitor of HER2 and EGFR that is currently in development (Fig. 2) and has exhibited efficacy in preclinical xenograft models of HER2-positive breast and EGFR-amplified lung cancers (56). In the clinic, neratinib has been shown to reduce tumor size with an objective response rate of 56% in trastuzumab-naïve HER2positive breast cancer patients and 24% in patients whose cancers had previously progressed on trastuzumab (57). The efficacy of neratinib is being explored further in the setting of HER2-positive, locally advanced or metastatic breast cancer that has previously progressed on trastuzumab. Combination with downstream pathway inhibitors About 25% of breast cancers exhibit activating mutations in PIK3CA, and another 25% exhibit decreased expression of PTEN (30). As a result of this high frequency of PI3K pathway activation downstream of HER2 in human breast cancers and preclinical data that support a role for the PI3K pathway in resistance to HER2-targeted therapy, significant interest exists in exploring the combination of HER2 inhibitors and PI3K pathway inhibitors in the clinic (Fig. 2). There are currently two phase 3 trials in HER2-positive metastatic breast cancer that are testing addition of the mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibitor everolimus to trastuzumab plus cytotoxic chemotherapy. In BOLERO-1, everolimus is being tested in the first-line setting in combination with trastuzumab and paclitaxel, and in BOLERO-3, everolimus is being tested in trastuzumab-refractory patients in combination with trastuzumab and the antimitotic chemotherapy drug vinorelbine. Furthermore, there are a variety of PIK3CA, mTOR, and AKT inhibitors being tested in the clinic that could potentially show efficacy in this clinical space, as suggested by the preclinical data with the PI3K inhibitor GDC-0941 in trastuzumab-insensitive xenograft models of breast cancer (17). As indicated previously, another relevant downstream mechanism of resistance in preclinical cancer models is activation of cell cycle progression via alterations in cyclin proteins or the CDK inhibitor p27. In a human breast cancer cell line model grown as a xenograft in mice, trastuzumab resistance resulting from cyclin E overexpression was shown to be mitigated by treatment with the CDK2 inhibitor CYC065 (36). Although combinations of CDK inhibitors with HER2 inhibitors have yet to be tested in the clinic, the preclinical data provide hope that such an approach may be effective in some cancers (Fig. 2). Combinations with other receptor inhibitors Dual inhibition of HER2, along with other parallel activated receptor tyrosine kinases, is another approach that could be on the horizon. As mentioned above, both MET and IGF1R have been implicated as potential trastuzumab resistance factors in breast cancer cell lines (Fig. 2). Multiple targeted therapies are being developed against each of these re- ceptors. Whether these agents will exhibit clinical activity in the HER2positive cancer setting overall or in selected patients has yet to be tested. The addition of trastuzumab to the hormone receptor antagonist anastrozole has been tested in a phase 3 trial involving hormone receptor– positive, HER2-positive metastatic breast cancer (TAnDEM trial). The median progression-free survival for patients who received anastrozole alone was 2.4 months versus 4.8 months with trastuzumab added (P = 0.0016) (58). These data demonstrate that the combined therapy is more effective than hormone pathway antagonism alone. Whether inhibition of the hormone receptor pathway would sensitize patients who were previously resistant to HER2-targeted therapy has yet to be determined. COMBINATIONS AND COMPANIONS Existing HER2-targeted therapies have altered the natural history of breast cancer such that patients with HER2-positive disease are no longer considered to constitute a poor outcome subgroup when compared with patients who have HER2-negative tumors (59). Nevertheless, resistance to trastuzumab and lapatinib remains a challenge, particularly in the metastatic setting. It is likely that therapeutic resistance will not arise via the same mechanisms in all patients, and this heterogeneity amplifies the challenge. With the deepening understanding of molecular resistance mechanisms and the growing armamentarium of novel therapeutic agents, one can imagine a future of truly personalized medicine in which therapeutic cocktails of HER2-targeted and other agents are administered according to a protocol designed on the basis of the molecular characterization of the tumor and appropriate companion diagnostic tests. REFERENCES AND NOTES 1. M. Pirmohamed, Acceptance of biomarker-based tests for application in clinical practice: Criteria and obstacles. Clin. Pharmacol. Ther. 88, 862–866 (2010). 2. D. G. Hicks, S. Kulkarni, Trastuzumab as adjuvant therapy for early breast cancer: The importance of accurate human epidermal growth factor receptor 2 testing. Arch. Pathol. Lab. Med. 132, 1008–1015 (2008). 3. J. Ruschoff, M. Dietel, G. Baretton, S. Arbogast, A. Walch, G. Monges, M. P. Chenard, F. Penault-Llorca, I. Nagelmeier, W. Schlake, H. Höfler, H. H. Kreipe, HER2 diagnostics in gastric cancer—Guideline validation and development of standardized immunohistochemical testing. Virchows Arch. 457, 299–307 (2010). 4. D. J. Slamon, G. M. Clark, S. G. Wong, W. J. Levin, A. Ullrich, W. L. Mcguire, Human breast cancer: Correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene. Science 235, 177–182 (1987). 5. M. J. Piccart-Gebhart, M. Procter, B. Leyland-Jones, A. Goldhirsch, M. Untch, I. Smith, L. Gianni, J. Baselga, R. Bell, C. Jackisch, D. Cameron, M. Dowsett, C. H. Barrios, G. Steger, C. S. Huang, M. Andersson, M. Inbar, M. Lichinitser, I. Láng, U. Nitz, H. Iwata, C. Thomssen, C. Lohrisch, T. M. Suter, J. Rüschoff, T. Suto, V. Greatorex, C. Ward, C. Straehle, E. Mcfadden, M. S. Dolci, R. D. Gelber; Herceptin Adjuvant (HERA) Trial Study Team, Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. N. Engl. J. Med. 353, 1659–1672 (2005). 6. E. H. Romond, E. A. Perez, J. Bryant, V. J. Suman, C. E. Geyer Jr., N. E. Davidson, E. Tan-Chiu, S. Martino, S. Paik, P. A. Kaufman, S. M. Swain, T. M. Pisansky, L. Fehrenbacher, L. A. Kutteh, V. G. Vogel, D. W. Visscher, G. Yothers, R. B. Jenkins, A. M. Brown, S. R. Dakhil, E. P. Mamounas, W. L. Lingle, P. M. Klein, J. N. Ingle, N. Wolmark, Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N. Engl. J. Med. 353, 1673–1684 (2005). 7. D. J. Slamon, B. Leyland-Jones, S. Shak, H. Fuchs, V. Paton, A. Bajamonde, T. Fleming, W. Eiermann, J. Wolter, M. Pegram, J. Baselga, L. Norton, Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N. Engl. J. Med. 344, 783–792 (2001). 8. Y. J. Bang, E. Van Cutsem, A. Feyereislova, H. C. Chung, L. Shen, A. Sawaki, F. Lordick, A. Ohtsu, Y. Omuro, T. Satoh, G. Aprile, E. Kulikov, J. Hill, M. Lehle, J. Rüschoff, Y. K. Kang; ToGA Trial Investigators, Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): A phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet 376, 687–697 (2010). www.ScienceTranslationalMedicine.org 28 March 2012 Vol 4 Issue 127 127rv2 8 Downloaded from stm.sciencemag.org on April 9, 2013 response rate to trastuzumab plus docetaxel (64.2% versus 58.0%, respectively), and there were fewer grade ≥3 adverse side effects with T-DM1 (46.4% of patients versus 89.4% with trastuzumab plus docetaxel). These data highlight the potential for T-DM1 not only to address some instances of trastuzumab and lapatinib resistance but also to improve clinical outcome in the first-line setting while simultaneously reducing the burden of chemotherapy-associated adverse side effects. 9. C. E. Geyer, J. Forster, D. Lindquist, S. Chan, C. G. Romieu, T. Pienkowski, A. Jagiello-Gruszfeld, J. Crown, A. Chan, B. Kaufman, D. Skarlos, M. Campone, N. Davidson, M. Berger, C. Oliva, S. D. Rubin, S. Stein, D. Cameron, Lapatinib plus capecitabine for HER2-positive advanced breast cancer. N. Engl. J. Med. 355, 2733–2743 (2006). 10. H. A. Lane, I. Beuvink, A. B. Motoyama, J. M. Daly, R. M. Neve, N. E. Hynes, ErbB2 potentiates breast tumor proliferation through modulation of p27Kip1-Cdk2 complex formation: Receptor overexpression does not determine growth dependency. Mol. Cell. Biol. 20, 3210–3223 (2000). 11. D. Dankort, N. Jeyabalan, N. Jones, D. J. Dumont, W. J. Muller, Multiple ErbB-2/Neu phosphorylation sites mediate transformation through distinct effector proteins. J. Biol. Chem. 276, 38921–38928 (2001). 12. H. S. Cho, K. Mason, K. X. Ramyar, A. M. Stanley, S. B. Gabelli, D. W. Denney Jr., D. J. Leahy, Structure of the extracellular region of HER2 alone and in complex with the Herceptin Fab. Nature 421, 756–760 (2003). 13. F. M. Yakes, W. Chinratanalab, C. A. Ritter, W. King, S. Seelig, C. L. Arteaga, Herceptin-induced inhibition of phosphatidylinositol-3 kinase and Akt Is required for antibody-mediated effects on p27, cyclin D1, and antitumor action. Cancer Res. 62, 4132–4141 (2002). 14. H. A. Lane, A. B. Motoyama, I. Beuvink, N. E. Hynes, Modulation of p27/Cdk2 complex formation through 4D5-mediated inhibition of HER2 receptor signaling. Ann. Oncol. 12 (Suppl. 1), S21–S22 (2001). 15. X. Liu, J. S. Fridman, Q. Wang, E. Caulder, G. Yang, M. Covington, C. Liu, C. Marando, J. Zhuo, Y. Li, W. Yao, K. Vaddi, R. C. Newton, P. A. Scherle, S. M. Friedman, Selective inhibition of ADAM metalloproteases blocks HER-2 extracellular domain (ECD) cleavage and potentiates the anti-tumor effects of trastuzumab. Cancer Biol. Ther. 5, 648–656 (2006). 16. M. A. Molina, J. Codony-Servat, J. Albanell, F. Rojo, J. Arribas, J. Baselga, Trastuzumab (herceptin), a humanized anti-HER2 receptor monoclonal antibody, inhibits basal and activated HER2 ectodomain cleavage in breast cancer cells. Cancer Res. 61, 4744–4749 (2001). 17. T. T. Junttila, R. W. Akita, K. Parsons, C. Fields, G. D. Lewis Phillips, L. S. Friedman, D. Sampath, M. X. Sliwkowski, Ligand-independent HER2/HER3/PI3K complex is disrupted by trastuzumab and is effectively inhibited by the PI3K inhibitor GDC-0941. Cancer Cell 15, 429–440 (2009). 18. R. A. Clynes, T. L. Towers, L. G. Presta, J. V. Ravetch, Inhibitory Fc receptors modulate in vivo cytotoxicity against tumor targets. Nat. Med. 6, 443–446 (2000). 19. T. T. Junttila, K. Parsons, C. Olsson, Y. Lu, Y. Xin, J. Theriault, L. Crocker, O. Pabonan, T. Baginski, G. Meng, K. Totpal, R. F. Kelley, M. X. Sliwkowski, Superior in vivo efficacy of afucosylated trastuzumab in the treatment of HER2-amplified breast cancer. Cancer Res. 70, 4481–4489 (2010). 20. G. E. Konecny, M. D. Pegram, N. Venkatesan, R. Finn, G. Yang, M. Rahmeh, M. Untch, D. W. Rusnak, G. Spehar, R. J. Mullin, B. R. Keith, T. M. Gilmer, M. Berger, K. C. Podratz, D. J. Slamon, Activity of the dual kinase inhibitor lapatinib (GW572016) against HER-2overexpressing and trastuzumab-treated breast cancer cells. Cancer Res. 66, 1630–1639 (2006). 21. W. Xia, L. H. Liu, P. Ho, N. L. Spector, Truncated ErbB2 receptor (p95ErbB2) is regulated by heregulin through heterodimer formation with ErbB3 yet remains sensitive to the dual EGFR/ErbB2 kinase inhibitor GW572016. Oncogene 23, 646–653 (2004). 22. E. R. Wood, A. T. Truesdale, O. B. Mcdonald, D. Yuan, A. Hassell, S. H. Dickerson, B. Ellis, C. Pennisi, E. Horne, K. Lackey, K. J. Alligood, D. W. Rusnak, T. M. Gilmer, L. Shewchuk, A unique structure for epidermal growth factor receptor bound to GW572016 (Lapatinib): Relationships among protein conformation, inhibitor off-rate, and receptor activity in tumor cells. Cancer Res. 64, 6652–6659 (2004). 23. J. Stamos, M. X. Sliwkowski, C. Eigenbrot, Structure of the epidermal growth factor receptor kinase domain alone and in complex with a 4-anilinoquinazoline inhibitor. J. Biol. Chem. 277, 46265–46272 (2002). 24. G. von Minckwitz, A. Du Bois, M. Schmidt, N. Maass, T. Cufer, F. E. De Jongh, E. Maartense, C. Zielinski, M. Kaufmann, W. Bauer, K. H. Baumann, M. R. Clemens, R. Duerr, C. Uleer, M. Andersson, R. C. Stein, V. Nekljudova, S. Loibl, Trastuzumab beyond progression in human epidermal growth factor receptor 2–positive advanced breast cancer: A German breast group 26/breast international group 03-05 study. J. Clin. Oncol. 27, 1999–2006 (2009). 25. W. Scheuer, T. Friess, H. Burtscher, B. Bossenmaier, J. Endl, M. Hasmann, Strongly enhanced antitumor activity of trastuzumab and pertuzumab combination treatment on HER2-positive human xenograft tumor models. Cancer Res. 69, 9330–9336 (2009). 26. R. Sáez, M. A. Molina, E. E. Ramsey, F. Rojo, E. J. Keenan, J. Albanell, A. Lluch, J. García-Conde, J. Baselga, G. M. Clinton, p95HER-2 predicts worse outcome in patients with HER-2-positive breast cancer. Clin. Cancer Res. 12, 424–431 (2006). 27. M. Scaltriti, F. Rojo, A. Ocaña, J. Anido, M. Guzman, J. Cortes, S. Di Cosimo, X. Matias-Guiu, S. Ramon Y Cajal, J. Arribas, J. Baselga, Expression of p95HER2, a truncated form of the HER2 receptor, and response to anti-HER2 therapies in breast cancer. J. Natl. Cancer Inst. 99, 628–638 (2007). 28. M. Scaltriti, S. Chandarlapaty, L. Prudkin, C. Aura, J. Jimenez, P. D. Angelini, G. Sánchez, M. Guzman, J. L. Parra, C. Ellis, R. Gagnon, M. Koehler, H. Gomez, C. Geyer, D. Cameron, J. Arribas, N. Rosen, J. Baselga, Clinical benefit of lapatinib-based therapy in patients with human epidermal growth factor receptor 2–positive breast tumors coexpressing the truncated p95HER2 receptor. Clin. Cancer Res. 16, 2688–2695 (2010). 29. M. Hofmann, O. Stoss, D. Shi, R. Buttner, M. van de Vijver, W. Kim, A. Ochiai, J. Ruschoff, T. Henkel, Assessment of a HER2 scoring system for gastric cancer: Results from a validation study. Histopathology 52, 797–805 (2008). 30. K. Berns, H. M. Horlings, B. T. Hennessy, M. Madiredjo, E. M. Hijmans, K. Beelen, S. C. Linn, A. M. Gonzalez-Angulo, K. Stemke-Hale, M. Hauptmann, R. L. Beijersbergen, G. B. Mills, M. J. van de Vijver, R. Bernards, A functional genetic approach identifies the PI3K pathway as a major determinant of trastuzumab resistance in breast cancer. Cancer Cell 12, 395–402 (2007). 31. P. J. Eichhorn, M. Gili, M. Scaltriti, V. Serra, M. Guzman, W. Nijkamp, R. L. Beijersbergen, V. Valero, J. Seoane, R. Bernards, J. Baselga, Phosphatidylinositol 3-kinase hyperactivation results in lapatinib resistance that is reversed by the mTOR/phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor NVP-BEZ235. Cancer Res. 68, 9221–9230 (2008). 32. M. W. Landis, B. S. Pawlyk, T. Li, P. Sicinski, P. W. Hinds, Cyclin D1-dependent kinase activity in murine development and mammary tumorigenesis. Cancer Cell 9, 13–22 (2006). 33. Q. Yu, E. Sicinska, Y. Geng, M. Ahnstrom, A. Zagozdzon, Y. Kong, H. Gardner, H. Kiyokawa, L. N. Harris, O. Stål, P. Sicinski, Requirement for CDK4 kinase function in breast cancer. Cancer Cell 9, 23–32 (2006). 34. R. Nahta, T. Takahashi, N. T. Ueno, M. C. Hung, F. J. Esteva, P27kip1 down-regulation is associated with trastuzumab resistance in breast cancer cells. Cancer Res. 64, 3981–3986 (2004). 35. C. Catzavelos, N. Bhattacharya, Y. C. Ung, J. A. Wilson, L. Roncari, C. Sandhu, P. Shaw, H. Yeger, I. Morava-Protzner, L. Kapusta, E. Franssen, K. I. Pritchard, J. M. Slingerland, Decreased levels of the cell-cycle inhibitor p27 Kip1 protein: Prognostic implications in primary breast cancer. Nat. Med. 3, 227–230 (1997). 36. M. Scaltriti, P. J. Eichhorn, J. Cortés, L. Prudkin, C. Aura, J. Jiménez, S. Chandarlapaty, V. Serra, A. Prat, Y. H. Ibrahim, M. Guzmán, M. Gili, O. Rodríguez, S. Rodríguez, J. Pérez, S. R. Green, S. Mai, N. Rosen, C. Hudis, J. Baselga, Cyclin E amplification/overexpression is a mechanism of trastuzumab resistance in HER2+ breast cancer patients. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 108, 3761–3766 (2011). 37. S. T. Lee-Hoeflich, T. Pham, D. Dowbenko, X. Munroe, J. Lee, L. Li, W. Zhou, P. M. Haverty, K. Pujara, J. Stinson, S. Chan, J. Eastham-Anderson, A. Pandita, S. Seshagiri, K. P. Hoeflich, G. Turashvili, K. Gelmon, S. Aparicio, D. Davis, M. X. Sliwkowski, H. M. Stern, PPM1H is a p27 phosphatase implicated in trastuzumab resistance. Cancer Discov. 1, 326–337 (2011). 38. D. L. Shattuck, J. K. Miller, K. L. Carraway III, C. Sweeney, Met receptor contributes to trastuzumab resistance of Her2-overexpressing breast cancer cells. Cancer Res. 68, 1471–1477 (2008). 39. B. C. Browne, J. Crown, N. Venkatesan, M. J. Duffy, M. Clynes, D. Slamon, N. O’Donovan, Inhibition of IGF1R activity enhances response to trastuzumab in HER-2-positive breast cancer cells. Ann. Oncol. 22, 68–73 (2011). 40. W. Xia, I. Husain, L. Liu, S. Bacus, S. Saini, J. Spohn, K. Pry, R. Westlund, S. H. Stein, N. L. Spector, Lapatinib antitumor activity is not dependent upon phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome 10 in ErbB2-overexpressing breast cancers. Cancer Res. 67, 1170–1175 (2007). 41. C. Oliveras-Ferraros, A. Vazquez-Martin, B. Martin-Castilló, M. C. Pérez-Martínez, S. Cufí, S. Del Barco, L. Bernado, J. Brunet, E. López-Bonet, J. A. Menendez, Pathway-focused proteomic signatures in HER2-overexpressing breast cancer with a basal-like phenotype: New insights into de novo resistance to trastuzumab (Herceptin). Int. J. Oncol. 37, 669–678 (2010). 42. A. Musolino, N. Naldi, B. Bortesi, D. Pezzuolo, M. Capelletti, G. Missale, D. Laccabue, A. Zerbini, R. Camisa, G. Bisagni, T. M. Neri, A. Ardizzoni, Immunoglobulin G fragment C receptor polymorphisms and clinical efficacy of trastuzumab-based therapy in patients with HER-2/neu–positive metastatic breast cancer. J. Clin. Oncol. 26, 1789–1796 (2008). 43. S. A. Hurvitz, D. Betting, H. M. Stern, E. Quinaux, J. Stinson, S. Seshagiri, Y. Zhao, M. Buyse, J. Mackey, N. J. Robert, V. Valero, J. Crown, A. Driga, V. Bee, D. J. Slamon, J. M. Timmerman, Analysis of Fcg receptor IIA & IIIA polymorphisms: Correlation with outcome in trastuzumabtreated HER2/neu amplified early and metastatic breast cancer patients, paper presented at the CTRC-AACR San Antonio Breast Cancer Symposium, 6 to 10 December 2011. 44. M. Scaltriti, C. Verma, M. Guzman, J. Jimenez, J. L. Parra, K. Pedersen, D. J. Smith, S. Landolfi, S. Ramon Y Cajal, J. Arribas, J. Baselga, Lapatinib, a HER2 tyrosine kinase inhibitor, induces stabilization and accumulation of HER2 and potentiates trastuzumab-dependent cell cytotoxicity. Oncogene 28, 803–814 (2009). 45. K. L. Blackwell, H. J. Burstein, A. M. Storniolo, H. Rugo, G. Sledge, M. Koehler, C. Ellis, M. Casey, S. Vukelja, J. Bischoff, J. Baselga, J. O’Shaughnessy, Randomized study of lapatinib alone or in combination with trastuzumab in women with ErbB2-positive, trastuzumab-refractory metastatic breast cancer. J. Clin. Oncol. 28, 1124–1130 (2010). 46. J. Baselga, I. Bradbury, H. Eidtmann, S. Di Cosimo, E. de Azambuja, C. Aura, H. Gómez, P. Dinh, K. Fauria, V. Van Dooren, G. Aktan, A. Goldhirsch, T. W. Chang, Z. Horváth, M. Coccia-Portugal, J. Domont, L. M. Tseng, G. Kunz, J. H. Sohn, V. Semiglazov, G. Lerzo, M. Palacova, V. Probachai, L. Pusztai, M. Untch, R. D. Gelber, M. Piccart-Gebhart; NeoALTTO Study Team, Lapatinib with trastuzumab for HER2-positive early breast cancer (NeoALTTO): A randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet 379, 633–640 (2012). 47. M. C. Franklin, K. D. Carey, F. F. Vajdos, D. J. Leahy, A. M. de Vos, M. X. Sliwkowski, Insights into ErbB signaling from the structure of the ErbB2-pertuzumab complex. Cancer Cell 5, 317–328 (2004). www.ScienceTranslationalMedicine.org 28 March 2012 Vol 4 Issue 127 127rv2 9 Downloaded from stm.sciencemag.org on April 9, 2013 REVIEW REVIEW 56. 57. 58. 59. open-label, phase II study (TDM4450g/BO21976), paper presented at the 2011 European Multidisciplinary Cancer Congress, 25 September 2011. S. K. Rabindran, C. M. Discafani, E. C. Rosfjord, M. Baxter, M. B. Floyd, J. Golas, W. A. Hallett, B. D. Johnson, R. Nilakantan, E. Overbeek, M. F. Reich, R. Shen, X. Shi, H. R. Tsou, Y. F. Wang, A. Wissner, Antitumor activity of HKI-272, an orally active, irreversible inhibitor of the HER-2 tyrosine kinase. Cancer Res. 64, 3958–3965 (2004). H. J. Burstein, Y. Sun, L. Y. Dirix, Z. Jiang, R. Paridaens, A. R. Tan, A. Awada, A. Ranade, S. Jiao, G. Schwartz, R. Abbas, C. Powell, K. Turnbull, J. Vermette, C. Zacharchuk, R. Badwe, Neratinib, an irreversible ErbB receptor tyrosine kinase inhibitor, in patients with advanced ErbB2positive breast cancer. J. Clin. Oncol. 28, 1301–1307 (2010). B. Kaufman, J. R. Mackey, M. R. Clemens, P. P. Bapsy, A. Vaid, A. Wardley, S. Tjulandin, M. Jahn, M. Lehle, A. Feyereislova, C. Révil, A. Jones, Trastuzumab plus anastrozole versus anastrozole alone for the treatment of postmenopausal women with human epidermal growth factor receptor 2–positive, hormone receptor–positive metastatic breast cancer: Results from the randomized phase III TAnDEM study. J. Clin. Oncol. 27, 5529–5537 (2009). H. Joensuu, P. L. Kellokumpu-Lehtinen, P. Bono, T. Alanko, V. Kataja, R. Asola, T. Utriainen, R. Kokko, A. Hemminki, M. Tarkkanen, T. Turpeenniemi-Hujanen, S. Jyrkkiö, M. Flander, L. Helle, S. Ingalsuo, K. Johansson, A. S. Jääskeläinen, M. Pajunen, M. Rauhala, J. Kaleva-Kerola, T. Salminen, M. Leinonen, I. Elomaa, J. Isola; FinHer Study Investigators, Adjuvant docetaxel or vinorelbine with or without trastuzumab for breast cancer. N. Engl. J. Med. 354, 809–820 (2006). Acknowledgments: I thank M. Sliwkowski for critical reading and insightful input on the manuscript. Competing interests: The author is an employee of Genentech Inc. and a shareholder in Roche Holding AG. Submitted 29 July 2010 Accepted 3 January 2012 Published 28 March 2012 10.1126/scitranslmed.3001539 Citation: H. M. Stern, Improving treatment of HER2-positive cancers: Opportunities and challenges. Sci. Transl. Med. 4, 127rv2 (2012). www.ScienceTranslationalMedicine.org 28 March 2012 Vol 4 Issue 127 127rv2 10 Downloaded from stm.sciencemag.org on April 9, 2013 48. J. Baselga, J. Cortés, S. B. Kim, S. A. Im, R. Hegg, Y. H. Im, L. Roman, J. L. Pedrini, T. Pienkowski, A. Knott, E. Clark, M. C. Benyunes, G. Ross, S. M. Swain; CLEOPATRA Study Group, Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer. N. Engl. J. Med. 366, 109–119 (2012). 49. L. Gianni, T. Pienkowski, Y. H. Im, L. Roman, L. M. Tseng, M. C. Liu, A. Lluch, E. Staroslawska, J. de la Haba-Rodriguez, S. A. Im, J. L. Pedrini, B. Poirier, P. Morandi, V. Semiglazov, V. Srimuninnimit, G. Bianchi, T. Szado, J. Ratnayake, G. Ross, P. Valagussa, Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): A randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 13, 25–32 (2012). 50. T. T. Junttila, G. Li, K. Parsons, G. L. Phillips, M. X. Sliwkowski, Trastuzumab-DM1 (T-DM1) retains all the mechanisms of action of trastuzumab and efficiently inhibits growth of lapatinib insensitive breast cancer. Breast Cancer Res. Treat. 128, 347–356 (2011). 51. M. Barok, M. Tanner, K. Köninki, J. Isola, Trastuzumab-DM1 is highly effective in preclinical models of HER2-positive gastric cancer. Cancer Lett. 306, 171–179 (2011). 52. H. A. Burris III, H. S. Rugo, S. J. Vukelja, C. L. Vogel, R. A. Borson, S. Limentani, E. Tan-Chiu, I. E. Krop, R. A. Michaelson, S. Girish, L. Amler, M. Zheng, Y. W. Chu, B. Klencke, J. A. O’Shaughnessy, Phase II study of the antibody drug conjugate trastuzumab-DM1 for the treatment of human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)–positive breast cancer after prior HER2-directed therapy. J. Clin. Oncol. 29, 398–405 (2011). 53. L. Krop, P. LoRusso, K. D. Miller, S. Modi, D. Yardley, G. Rodriguez, M. Lu, B. Burington, S. Agresta, H. Rugo, A phase 2 study of the HER2 antibody-drug conjugate trastuzumabDM1 (T-DM1) in patients (PTS) with HER2-positive metastatic breast cancer (MBC) previously treated with trastuzumab, lapatinib, and chemotherapy. Ann. Oncol. 21 (Suppl. 8), viii97 (2010). 54. E. A. Perez, L. Dirix, J. Kocsis, L. Gianni, J. Lu, L. Vinholes, V. Ng, C. Linehan, S. Agresta, S. Hurvitz, Efficacy and safety of trastuzumab-DM1 versus trastuzumab plus docetaxel in HER2-positive metastatic breast cancer patients with no prior chemotherapy for metastatic disease: Preliminary results of a randomized, multicenter, open-label phase 2 study (TDM4450G). Ann. Oncol. 21 (Suppl. 8), viii2 (2010). 55. S. Hurvitz, L. Dirix, J. Kocsis, L. Gianni, J. Lu, J. Vinholes, C. Song, B. Tong, Y. W. Chu, E. A. Perez, Trastuzumab emtansine (T-DM1) vs trastuzumab plus docetaxel in previously untreated HER2-positive metastatic breast cancer: Primary results of a randomized, multicenter, The n e w e ng l a n d j o u r na l of m e dic i n e review article Drug Therapy Trastuzumab — Mechanism of Action and Use in Clinical Practice Clifford A. Hudis, M.D. O verexpression of human epidermal growth factor receptor type 2 (HER2, also referred to as HER2/neu or ErbB-2), a 185-kD receptor first described more than two decades ago,1 occurs in 20 to 30% of invasive breast carcinomas. In general, patients with breast-cancer cells that overexpress this receptor or that have a high copy number of its gene have decreased overall survival and may have differential responses to a variety of chemotherapeutic and hormonal agents.2-6 Thus, strategies to target HER2 appear to be important in treating breast cancer. One such medication is trastuzumab (Herceptin, Genentech), a humanized monoclonal antibody. Trastuzumab binds to the extracellular juxtamembrane domain of HER2 and inhibits the proliferation and survival of HER2-dependent tumors. It is approved by the Food and Drug Administration (FDA) for patients with invasive breast cancers that overexpress HER2. This review considers trastuzumab’s mechanism of action and its clinical value. From the Solid Tumor Division, Department of Medicine, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York. Address reprint requests to Dr. Hudis at the Breast Cancer Medicine Service, Solid Tumor Division, Department of Medicine, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, 1275 York Ave., P.O. Box 206, New York, NY 10021, or at [email protected]. N Engl J Med 2007;357:39-51. Copyright © 2007 Massachusetts Medical Society. B ackground Human Epidermal Growth Factor Receptors and Their Functions HER1, HER2, HER3, and HER4 (also called epidermal growth factor receptors ErbB-1, ErbB-2, ErB-3, and ErB-4, respectively) are transmembrane tyrosine kinase receptors with partial homology that normally regulate cell growth and survival, as well as adhesion, migration, differentiation, and other cellular responses.7 Each of these receptors consists of an extracellular binding domain, a transmembrane lipophilic segment, and (except for HER3) a functional intracellular tyrosine kinase domain. The tyrosine kinase domains are activated by both homodimerization and heterodimerization, generally induced by ligand binding. In contrast to the extracellular domains of the three other HER receptors, the extracellular domain of HER2 can adopt a fixed conformation resembling a ligand-activated state, permitting it to dimerize in the absence of a ligand.8 Receptor overexpression or mutation can also induce dimerization.9 Once activated, the signal-transduction cascades of these receptors promote cellular proliferation and survival.10 In addition, cleavage of the extracellular domain of HER2 leaves a signaling remnant (p95) at the cell membrane (Fig. 1).11 HER2 Signaling and Overexpression HER2 signaling promotes cell proliferation through the RAS–MAPK pathway and inhibits cell death through the phosphatidylinositol 3'-kinase–AKT–mammalian target of rapamycin (mTOR) pathway.10 AKT includes three distinct enzymes, each of which is a member of the protein kinase family that is specific for serine–threonine and that inhibits apoptosis (programmed cell death); mTOR regulates the cellular functions that integrate upstream signaling inputs. HER2-dependent cell proliferation was first reported in a rat model of chemically induced rat neuroblastoma.12 Although HER2 n engl j med 357;1 www.nejm.org july 5, 2007 The New England Journal of Medicine Downloaded from nejm.org at KIZ - ABT LITERATURVERWALTUNG on April 2, 2012. For personal use only. No other uses without permission. Copyright © 2007 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. 39 The n e w e ng l a n d j o u r na l Glossary BCIRG: Breast Cancer International Research Group EGFR: epidermal growth factor receptor HER2/neu, HER2, p185HER2, c-ErbB-2, or c-ErbB-2/neu: human epidermal growth factor receptor type 2 HER3: human epidermal growth factor receptor type 3 HER4: human epidermal growth factor receptor type 4 HERA: Herceptin Adjuvant Trial NCCTG: North Central Cancer Treatment Group NSABP: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project RAS/MAPK: RAS is a regulatory G protein that cycles between activated and inactivated forms. Mitogen-activated protein kinases (MAPKs) are serineand threonine-specific kinases that regulate cellular activities in response to mitogens. VEGF: vascular endothelial growth factor 17-AAG: 17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin overexpression has since been described in a variety of human malignant conditions, gene amplification is rare except in breast cancer; antiHER2 therapy is currently indicated only in this disease.13-20 HER2 overexpression is observed in 20 to 30% of invasive breast carcinomas. Amplification of the gene for HER2, detected by fluorescence in situ hybridization (FISH), occurs in approximately the same proportion.21 Serum assays detect overexpression of HER2, which is associated with an increase in circulating shed fragments of its extracellular domain.22 The correlations among the various clinical methods of detecting HER2 are imperfect with regard to both prognostication and the prediction of a response to trastuzumab.23,24 Mech a nism of Ac t ion of T r a s t uzum a b Trastuzumab consists of two antigen-specific sites that bind to the juxtamembrane portion of the extracellular domain of the HER2 receptor and that prevent the activation of its intracellular tyrosine kinase.2 The remainder of the antibody is human IgG with a conserved Fc portion. Several possible mechanisms by which trastuzumab might decrease signaling include prevention of HER2-receptor dimerization, increased endocytotic destruction of the receptor, inhibition of shedding of the extracellular domain, and immune activation25 (Fig. 1B). Pertuzumab (a newer antibody that binds farther 40 of m e dic i n e Figure 1 (facing page). Signal Transduction by the HER Family and Potential Mechanisms of Action of Trastuz­ umab. As shown in Panel A, the four members of the HER family are HER1, HER2, HER3, and HER4. There are receptor-specific ligands for HER1, HER3, and HER4. An intracellular tyrosine kinase domain exists for HER1, HER2, and HER4. Phosphorylation of the tyrosine kinase domain by means of homodimerization or heterodimerization induces both cell proliferation and survival signaling. HER2 is the preferred dimerization partner for the other HER family members. The phosphorylated (activated) tyrosine residues on the intracellular domain of HER2 activate the lipid kinase phosphoinositide 3-kinase (PI3-K), which phosphorylates a phosphatidylinositol that in turn binds and phosphorylates the enzyme Ak transforming factor (Akt), driving cell survival. In parallel, a guanine nucleotide exchange factor, the mammalian homologue of the son of sevenless (SOS), activates the rat sarcoma (RAS) enzyme that, in turn, activates receptor activation factor (RAF) and then the mitogen-activated protein kinase (MAPK) and mitogen extracellular signal kinase (MEK). MEK phosphorylates, among others, the MAPK, driving cellular proliferation. One of many other downstream effects is the production of vascular endothelial growth factor (VEGF) supporting angiogenesis. The most well-documented potential mechanisms of action are shown in Panels B through F. Cleavage of the extracellular domain of HER2 leaves a membrane-bound phosphorylated p95, which can activate signal-transduction pathways (Panel B). Binding of trastuzumab to a juxtamembrane domain of HER2 reduces shedding of the extracellular domain, thereby reducing p95 (Panel C). Trastuzumab may reduce HER2 signaling by physically inhibiting either homodimerization, as shown, or heterodimerization (Panel D). Trastuzumab may recruit Fc-competent immune effector cells and the other components of antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, leading to tumor-cell death (Panel E). Additional mechanisms such as receptor down-regulation through endocytosis have been postulated (Panel F). from the cell membrane) appears to be more efficient because of increased inhibition of heterodimerization, but this is not the only mechanism of action of trastuzumab.26,27 Preclinical models suggested that trastuzumab recruits immune effector cells that are responsible for antibody-dependent cytotoxicity.28 The finding that animals deficient in immune-cell–activating Fc receptors (on effector cells) do not have a response to trastuzumab provides support for this hypothesis.29 Preoperative administration of tras­ tuz­umab has been reported to increase tumor infiltration by lymphoid cells and modulation of in vitro antibody-dependent cytotoxicity.30 Ongoing n engl j med 357;1 www.nejm.org july 5, 2007 The New England Journal of Medicine Downloaded from nejm.org at KIZ - ABT LITERATURVERWALTUNG on April 2, 2012. For personal use only. No other uses without permission. Copyright © 2007 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. Drug Ther apy A Receptor-specific ligands HER1, HER2, HER3, or HER4 HER2 HER3 VEGF HER4 HER2 HER1 (EGFR) P P SOS PI3-K RAS Plasma membrane Tyrosine kinase domains Akt P RAF MAPK P MEK Cytoplasm Cell proliferation Cell survival Cell mobility and invasiveness Nucleus Transcription B D E Trastuzumab Antigen binding Fc C Immune effector cell Humanized HER2 Extracellular domain F Trastuzumab blocks dimerization HER1, HER2, HER3, or HER4 Trastuzumab blocks cleavage HER2 HER2 Endocytosis Activation of antibodydependent cell-mediated cytotoxicity HER2 Cleavage P P Tumor-cell lysis Phosphorylated P95 Signal-transduction pathways HER2 degradation COLOR FIGURE Rev8 06/18/07 Author Dr.Hudis Fig # 1 n engl j med 357;1 www.nejm.org july 5, 2007 Title The New England Journal of Medicine ME Downloaded from nejm.org at KIZ - ABT LITERATURVERWALTUNG on April 2, 2012. For personal use only. No other uses without permission. Dr. Inglephinger DE Copyright © 2007 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. Daniel Muller Artist 41 The n e w e ng l a n d j o u r na l studies are examining the effect of combining trastuzumab with HER2-targeted vaccines and activated CD8+ lymphocytes to make use of the immunomodulatory facets of trastuzumab.31 Antibodies to the HER2 receptor might serve as targeted delivery mechanisms for conjugated toxins or radioisotopes.32 Studies in an animal model of breast cancer in which HER2 is overexpressed indicate that angiogenesis may be inhibited by trastuzumab, which induces normalization and regression of the vasculature by modulating proangiogenic and antiangiogenic factors.33,34 Heregulin (a ligand of HER3 and HER4) regulates the production of vascular endothelial growth factor (VEGF), and HER-family receptor blockade leads to reductions in VEGF.35 A preliminary clinical trial designed to increase this effect by combining trastuzumab with beva­ cizumab, which inhibits VEGF, showed promising activity against HER2-positive breast cancer.36,37 R e sult s of Cl inic a l T r i a l s The earliest preclinical studies tested a panel of mouse anti-HER2 antibodies, including 4D5, which was selected for humanization because it had the most favorable binding affinity.38,39 Humanization, which is required because a human antimouse antibody response limits clinical use, was achieved by insertion of the complementarity-determining regions of the mouse monoclonal antibody into the framework of a consensus human IgG-1, thereby maintaining target specificity but limiting immunogenicity (Fig. 1B).40 The first phase 2 trial of trastuzumab, which involved 46 women, used a loading dose of 250 mg followed by 100 mg every week for 10 weeks to maintain a serum trough antibody concentration of more than 10 μg per milliliter.41 All patients in the initial phase 2 study had previously treated metastatic breast cancer and tumors that overexpressed HER2 at the 2+ or 3+ level, as determined by an immunohistochemical scoring system (range, 0 to 3+). These patients received treatment until toxic effects or disease progression occurred. Responses were observed in 12% of patients, providing proof-of-principle that the agent might be effective in some patients. A larger, multicenter, phase 2 trial had similar results (Table 1).42 Several factors may explain the modest response rates in these early trials, including exten- 42 of m e dic i n e sive previous therapy and, as subsequently clarified, the inclusion of patients with tumors that had only 2+ immunostaining for HER2. The current dose and schedule of trastuzumab were subsequently established by prospective, randomized studies. Dose escalation did not increase the response rate in one trial in which 114 patients with metastatic breast cancer received either a loading dose of 4 mg of trastuzumab per kilogram of body weight followed by 2 mg per kilogram each week or precisely twice the dose at the same frequency.43 The response rate (35%) in this study of patients who had not received chemotherapy was greater than the rates among patients who had received trastuzumab in earlier trials, despite the fact that some of these patients had received previous antiestrogen therapy for metastatic disease.43 These results suggest that trastuzumab might be appropriate for use as a single agent before the initiation of conventional chemotherapy in patients with metastatic disease. However, a randomized study of trastuzumab in patients who receive or do not receive concurrent chemotherapy has not been reported. Trastuzumab has a long serum half-life, permitting infrequent dosing.44 Phase 2 trials testing a loading dose of 8 mg per kilogram followed by 6 mg per kilogram given intravenously over a 90minute period every third week showed serum levels that were no lower than those in earlier trials of weekly dosing.45 Although no data are available from phase 3 trials comparing administration once a week to every third week are available, both intervals have been used in phase 2 and 3 trials and in actual practice. The pivotal randomized clinical trial that showed the activity of trastuzumab in combination with chemotherapy enrolled 469 patients with previously untreated, HER2-positive, metastatic breast cancer.46 Patients received first-line chemotherapy either alone or in combination with the antibody. A central laboratory reviewed the tumor specimens to quantify the degree of baseline HER2 overexpression on the basis of immunohistochemical staining, scored semiquantitatively as 2+ for weakto-moderate staining of the entire tumor-cell membrane or 3+ for more than moderate immunostaining. Patients who had not previously received an adjuvant anthracycline received chemotherapy consisting of doxorubicin or epirubicin combined with cyclophosphamide; paclitaxel was n engl j med 357;1 www.nejm.org july 5, 2007 The New England Journal of Medicine Downloaded from nejm.org at KIZ - ABT LITERATURVERWALTUNG on April 2, 2012. For personal use only. No other uses without permission. Copyright © 2007 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. Drug Ther apy Table 1. Results of Studies of Trastuzumab as Monotherapy for Metastatic Breast Cancer. Study No. of Patients Immunohistochemical Staining Grade (Assay) No. of Previous Chemotherapy Overall Regimens Response Rate Dose Loading Maintenance 2–3+ (4D5) 250 mg 100 mg weekly 0 to 5 % Baselga et al.41 46 Cobleigh et al.42 222 2–3+ (4D5 or CB11) 4 mg/kg 2 mg/kg weekly Vogel et al.43 114 2–3+ (4D5 or CB11) 4 mg/kg or 8 mg/kg 2 mg/kg weekly or 4 mg/kg weekly administered in those who had received an anthracycline previously. At the time of disease progression, patients receiving chemotherapy alone were permitted to cross over to receive trastuzumab, and those already receiving trastuzumab could continue to receive it at the discretion of their physicians. Thus, all patients had the opportunity to receive trastuzumab. The primary end point of this study46 was time to disease progression, which increased from 4.6 months among patients who received chemotherapy alone to 7.4 months among those who received trastuzumab in addition to chemotherapy (P<0.001) (Table 2). Trastuzumab was also associated with an increase in the objective response rate (50% vs. 32%, P<0.001) and a longer duration of response (median, 9.1 vs. 6.1 months; P<0.001). Despite the availability of trastuzumab as a “salvage” therapy after progression for patients who received chemotherapy alone, patients receiving trastuzumab with first-line chemotherapy for metastatic disease had a lower death rate at 1 year (22% vs. 33%, P = 0.008), a longer median survival (25.1 vs. 20.3 months, P = 0.046), and a 20% reduction in the risk of death. Hence, not only did this study show a significant increase in the median time to progression of disease, but it also showed improved overall survival, even though the experimental intervention ultimately was available to all the patients.46 A subsequent randomized trial of docetaxel alone or with trastuzumab had similar results.47 Various nonrandomized trials have shown the efficacy and relative safety of trastuzumab in combination with most other chemotherapeutic agents used in the treatment of breast cancer (Table 3). It is not clear that any specific chemotherapeutic agent or class is more or less clinically effective with trastuzumab.3,47-60 Median Treatment Duration (range) wk 11 20 (4–240) 1 or 2 15 12 (0–118) 0 26 15 (13–21) T ox ici t y When trastuzumab is used alone, myelosuppression, nausea, and emesis are rare and alopecia has not been reported. An acute, hypersensitivity-like reaction is seen in less than 10% of patients and is preventable when antihistamines, antiinflammatory drugs, and corticosteroids are used.61 Sporadic cases of congestive heart failure were reported in the early trials of trastuzumab, but an association between impairment of the left ventricular ejection fraction (LVEF) and trastuzumab became evident during the randomized study described above.46 A total of 27% of patients treated concurrently with trastuzumab and anthracyclines, 13% with trastuzumab and paclitaxel, and 5% with trastuzumab alone had cardiotoxic effects. A retrospective chart review of seven phase 2 and 3 studies of trastuzumab, performed by an independent cardiac review and evaluation committee, showed a small number of cases of cardiac dysfunction in all previous studies, but the risk was greatest among patients who received concurrent anthracyclines.62 The absence of a relevant animal model and the paucity of cardiac-biopsy specimens from affected patients has limited our understanding of the cardiotoxicity of trastuzumab.63-65 Some studies suggest a role of HER2 in embryogenesis and in the prevention of dilated cardiomyopathy.66,67 Hence, HER2 signaling may be required for repair of anthracycline-induced cardiac myocyte damage.68,69 Although the cardiac dysfunction seen with trastuz­ umab initially appeared to be similar to anthracycline cardiotoxicity, it appears to be less severe and more readily reversible, as suggested by the very few trastuzumab-related deaths attributed to cardiac failure and the retrospective observation that n engl j med 357;1 www.nejm.org july 5, 2007 The New England Journal of Medicine Downloaded from nejm.org at KIZ - ABT LITERATURVERWALTUNG on April 2, 2012. For personal use only. No other uses without permission. Copyright © 2007 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. 43 The n e w e ng l a n d j o u r na l of m e dic i n e Table 2. Randomized Trials Comparing Chemotherapy Alone with Chemotherapy plus Trastuzumab for Metastatic Disease. Trial and End Result Chemotherapy Chemotherapy plus Trastuzumab 234 (doxorubicin and cyclophosphamide or paclitaxel) 235 (doxorubicin and cyclophosphamide or paclitaxel) P Value Slamon et al.46 No. of patients Time to disease progression (mo) 4.6 <0.001 Response rate (%) 32 50 <0.001 Median overall survival (mo) 20 25 0.046 Marty et al.47 No. of patients 94 (docetaxel) Time to disease progression (mo) 92 (docetaxel) 6.1 10.7 0.001 Response rate (%) 34 61 0.001 Median overall survival (mo) 23 31 0.032 some patients with apparent toxic cardiac effects who continued to receive trastuzumab treatment did not have additional cardiac damage.62,70 Data from prospective studies are lacking, but it may be reasonable to consider continuing trastuz­ umab in patients with metastatic disease who appear to be benefiting from the agent but in whom asymptomatic cardiomyopathy develops. Although a clinically meaningful continued response to trastuzumab is not guaranteed, cardiomyopathy can be monitored and possibly treated, whereas metastatic disease that progresses as a consequence of discontinuing the antibody may not respond to subsequent interventions.71 The long half-life of trastuzumab may delay the clinical improvement of cardiac symptoms after discontinuation of the antibody. After undergoing cardiac evaluation, patients with symptomatic congestive heart failure are typically treated with afterload reduction, a cardiac glycoside, and diuretics. Given the minimal data, physicians must exercise discretion and caution in deciding to continue treatment with trastuzumab. There are no validated screening and treatment algorithms for trastuzumab-induced cardiomyopathy; thus, individualized surveillance and care are needed. Although no single approach to monitoring for heart failure has been standardized, most clinical trials involving patients with metastatic disease include a screening study to document the baseline LVEF, followed by serial monitoring at 8-to-16-week intervals initially. Longer intervals for 44 7.4 LVEF surveillance may be considered on the basis of symptoms; absolute LVEF and relative LVEF decrease during therapy.49 The recently reported trials of adjuvant trastuzumab incorporated ongoing cardiac screening to determine the risk and effect of heart failure on patients who, when treated, were likely to be cured. Cl inic a l Signific a nce of HER 2 Te s t ing Retrospective subgroup analyses of the early tras­ tuz­umab trials suggest that the antibody was most active in patients with tumors that showed 3+ HER2 staining intensity or had HER2 gene amplification (gene copy number increased by >2.0) on FISH.72 Similarly, all patients with a response in the trial of trastuzumab as a single agent for first-line therapy had either 3+ HER2 immuno­ staining or gene amplification on FISH.43 No patient with only 2+ staining had a response unless gene amplification was detected. Conversely, in a trial of patients with metastatic breast cancer and normal HER2 expression who were randomly assigned to receive paclitaxel alone or in combination with trastuzu­mab, no benefit from the addition of the antibody was shown.73 Retrospective testing of tumors that were positive for staining with the 4D5 and CB11 monoclonal antibodies to HER2 was used to validate a polyclonal assay (Herceptest, Dako) and later FISH testing.74 Neither of these concordant tests was n engl j med 357;1 www.nejm.org july 5, 2007 The New England Journal of Medicine Downloaded from nejm.org at KIZ - ABT LITERATURVERWALTUNG on April 2, 2012. For personal use only. No other uses without permission. Copyright © 2007 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. Drug Ther apy used to qualify patients for enrollment in any of the studies that led to the initial approval of trastuz­ umab by the FDA. Because these newer tests correlated with the assays used in clinical trials and appeared to select subgroups of enrolled patients with a greater likelihood of response, they were deemed reasonable or even preferable alternatives to the monoclonal stains, and they are now required to qualify patients for enrollment in trials.75,76 HER2 testing continues to evolve, and many clinical laboratories currently use both tests. An efficient testing strategy consists of immunostaining followed by FISH in tumors with 2+ staining intensity.24 This approach should minimize the risks of not treating patients who might benefit from trastuzumab and of treating patients who are unlikely to have a response; this is a critically important distinction as the use of trastuzumab moves into the adjuvant setting. Reported adjuvant trials used centralized laboratory review because of the high rate of discordant interpretations among individual laboratories.77,78 S t udie s of T r a s t uzum a b a s A dj u va n t Ther a py The efficacy and adverse-event profile of tras­tuz­ umab for HER2-dependent metastatic breast cancer led to investigation of this antibody as adjuvant treatment. Four large, multicenter, randomized studies and several smaller trials recently reported a significant benefit from the addition of trastuz­ umab to adjuvant and neoadjuvant therapy. In two North American studies, patients were randomly assigned to receive doxorubicin and cyclophosphamide followed by paclitaxel with or without trastuzumab for 1 year of therapy.79 The North Central Cancer Treatment Group (NCCTG) Intergroup N-9831 trial (ClinicalTrials.gov number, NCT00005970)80 differed slightly from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) B-31 trial (ClinicalTrials.gov number, NCT00004067) with respect to the schedule of paclitaxel administration. In addition, in the N-9831 trial, a third group was assigned to receive trastuzumab only after the completion of all chemotherapy. Eligible patients in both studies had early-stage, HER2-positive breast cancer (3+ on immunostaining or gene amplification by FISH). In both studies, most patients had lymph-node– Table 3. Response Rates in Selected Phase 2 Trials of Chemotherapy in Combination with Trastuzumab.* Regimen Study Response Rate % Single-agent chemotherapy Marty et al.,47 Esteva et al.48 61, 70 Burstein et al.,49 Jahanzeb et al.50 42, 78 Capecitabine Bangemann et al.51 56 Liposomal doxorubicin Theodoulou et al.,52 Chia et al.53 58, 52 O’Shaughnessy et al.54 38 Slamon55 24 Docetaxel Vinorelbine Gemcitabine Cisplatin Pegram and Combination regimens Paclitaxel and carboplatin Robert et al.56 52 Paclitaxel and gemcitabine Sledge57 67 Paclitaxel and doxorubicin Bianchi et al.58 88 Docetaxel and cisplatin Pegram et al.59 79 Docetaxel and carboplatin Pegram et al.59 58 Gemcitabine and cisplatin Heinemann60 43 *Comparisons among these studies are not informative. All of these regimens are feasible and tolerable. The doses, schedules, and treatment settings (firstline vs. second-line therapy or higher) of the chemotherapeutic agents vary. The trastuzumab dose is constant at a loading dose of 4 mg per kilogram of body weight, followed by 2 mg per kilogram for weekly maintenance. positive disease, but in the N-9831 trial, patients with high-risk, lymph-node–negative cancer were eligible. Because of similarities between these trials, the National Cancer Institute and the FDA approved a prespecified joint analysis of the pooled data. Adjuvant trastuzumab administered concurrently with paclitaxel and continued for 1 year, as compared with chemotherapy alone, resulted in significant increases in disease-free survival (85% vs. 67%) and overall survival (91% vs. 87%) (Table 4). In light of these data, an unplanned interim analysis of the NCCTG N-9831 trial was performed.80 Within this trial alone, trastuz­ umab administered concurrently with adjuvant chemotherapy significantly increased disease-free survival as compared with chemotherapy alone or trastuzumab administered after chemotherapy. The results of the Herceptin Adjuvant (HERA) trial (ClinicalTrials.gov number, NCT00045032) were similarly encouraging.81 More than 5000 women with HER2-positive breast cancer who had n engl j med 357;1 www.nejm.org july 5, 2007 The New England Journal of Medicine Downloaded from nejm.org at KIZ - ABT LITERATURVERWALTUNG on April 2, 2012. For personal use only. No other uses without permission. Copyright © 2007 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. 45 The n e w e ng l a n d j o u r na l of m e dic i n e Table 4. Trials of Adjuvant Trastuzumab in HER2-Positive Early-Stage Breast Cancer.* No. of Patients Disease-free Survival % % NSABP B-31 and Doxorubicin and cyclophosNCCTG N-983179 phamide, then paclitaxel 1679 67 87 Doxorubicin and cyclophosphamide, then paclitaxel plus trastuzumab, then trastuzumab 1672 85 Doxorubicin and cyclophosphamide, then paclitaxel 979 Doxorubicin and cyclophosphamide, then paclitaxel, then trastuzumab Doxorubicin and cyclophosphamide, then paclitaxel plus trastuzumab, then trastuzumab Trial NCCTG N-983180 HERA81‡ BCIRG 00682 FinHer83 Study Regimen Hazard Ratio P Value Overall Survival P Value 0.67 0.02 0.48 <0.001 985 0.87 0.29† 0.85 0.48† 840 0.64 0.48 0.01† <0.01† 0.74 0.27‡ 0.66 0.011 92 0.59 0.004 91 0.66 0.02 0.41 0.07 Observation 1698 74 Trastuzumab for 1 year 1703 81 Doxorubicin and cyclophosphamide, then docetaxel 1073 73 Doxorubicin and cyclophosphamide, then docetaxel plus trastuzumab, then trastuzumab 1074 84 0.49 Docetaxel, carboplatin, and trastuzumab 1075 80 0.61 Chemotherapy 116 78 Chemotherapy plus tras­tu­z­ umab 116 89 91 Hazard Ratio 90 0.64 <0.001 92 86 0.001† <0.01† 90 0.42 0.01 96 *Trial-registration numbers are as follows: NSABP, ClinicalTrials.gov number, NCT00004067; NCCTG, NCT00005970; HERA, NCT00045032; BCIRG, NCT00021255; and Finland Herceptin Study (FinHer),Current Controlled Trials number, ISRCTN76560285). †The P value is for the comparison with the control group. ‡Data were not available for the third group of the study. completed adjuvant chemotherapy were randomly assigned to undergo observation or to receive trastuzumab every third week for 1 or 2 years. Data have been reported only for the group assigned to receive 1 year of trastuzumab treatment. One year of trastuzumab treatment after adjuvant chemotherapy was associated with a 36% reduction in the risk of recurrence (Table 4). A 34% reduction in the risk of death was reported at a median of 2 years of follow-up. This same approach (trastuzumab only after the completion of chemotherapy) was not associated with a benefit in one of the three treatment groups in the NCCTG N-9831 trial, perhaps because there were fewer patients and events for analysis.80 The optimal duration of adjuvant trastuzumab 46 therapy is not known. Although data for 2 years of therapy is anticipated from the HERA trial, another randomized study has shown a similar benefit with just 9 weeks of treatment combined with nonanthracycline chemotherapy (rate of diseasefree survival, 89% with chemotherapy plus trastuz­ umab vs. 78% for chemotherapy alone; hazard ratio for death, 0.42; P = 0.01) (Table 4).83 On the basis of available data, the 2006 guidelines of the National Comprehensive Cancer Network suggest that trastuzumab treatment should consist of 1 year of trastuzumab therapy beginning after adjuvant anthracycline therapy has been completed (if used) and administered either concurrently with a taxane or as a single agent.84 In the Breast Cancer International Research n engl j med 357;1 www.nejm.org july 5, 2007 The New England Journal of Medicine Downloaded from nejm.org at KIZ - ABT LITERATURVERWALTUNG on April 2, 2012. For personal use only. No other uses without permission. Copyright © 2007 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. Drug Ther apy Group 006 trial (ClinicalTrials.gov number, NCT00021255), more than 3200 women with HER2-positive breast cancer were randomly assigned to one of the three treatment groups. One group received doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel alone. The second group received doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel and trastuzumab.82 A third group in the study received trastuzumab in combination with a non–anthracycline-containing regimen of docetaxel and carboplatin. The addition of trastuzumab to adjuvant therapy improved disease-free survival in the group receiving the anthracycline-containing combination by 51% and the risk of death by 41%. The group receiving the non–anthracycline-containing regimen had a 39% disease-free survival and a 34% overall survival (Table 4), findings that are consistent with the results of other reported trials. A subgroup analysis suggested that coamplification of topoisomerase II, which is located near HER2 on the 17th chromosome, may identify a subgroup of tumors that are more responsive to regimens that include anthracyclines. Cardiotoxicity, both short-term and long-term, is a key safety issue with adjuvant use of trastuz­ umab. Although definitions of a cardiac event vary, toxic effects develop in up to 4% of patients receiving adjuvant trastuzumab; these effects include episodes of clinically significant congestive heart failure. Alternative chemotherapy regimens that are less cardiotoxic than those with anthracycline combinations are therefore preferable if they maintain the efficacy of currently tested approaches. One important limitation of trastuzumab is that it is a large molecule and does not efficiently cross the intact blood–brain barrier; thus, the central nervous system appears to serve as a sanctuary for metastases, with disproportionate rates of relapse in the brain.79,81 New approaches to HER2positive central nervous system disease are therefore needed. Cl inic a l Use of T r a s t uzum a b Metastatic Breast Cancer Trastuzumab should be considered for the management of all metastatic breast cancers with HER2 overexpression as indicated by 3+ HER2 immuno­ staining or gene amplification on FISH.24 Patients with moderate- to high-risk, rapidly progressive cancer characterized by a negative hormone-receptor status, extensive visceral metastases, and a short disease-free interval (typically less than 2 years) are candidates for immediate treatment with chemotherapy and should receive the appropriate agent (or agents) with trastuzumab. Because the benefits of chemotherapy administered with tras­ tuz­umab are established, the use of other chemotherapeutic agents in patients with relative or absolute contraindications to the agents already tested in phase 3 trials is clinically appropriate. Table 5 shows cardiac safety data. The chemotherapy regimen of choice should be predicated on the patient’s previous adjuvant therapy and coexisting conditions. Trastuzumab does not appear to diminish the quality of life in patients who are already receiving concurrent chemotherapy, although prospective quality-of-life testing is not available. It is not clear whether antibody therapy should precede, follow, or be added to hormone therapy for the subgroup of patients with HER2-positive and hormone-receptor–positive disease. One randomized trial showed increased activity when trastuzumab was added to an aromatase inhibitor.85 However, this trial did not compare concurrent therapy with sequential therapy, alternative sequences (trastuzumab, then an aromatase inhibitor), or chemotherapy for this population. Since trastuzumab monotherapy appears to be effective for the treatment of metastatic breast cancer, its use as a single agent for newly discovered metastatic disease can be considered.86 This strategy would delay the initiation of chemotherapy with its attendant side effects, possibly resulting in a better quality of life. A nonrandomized study of 61 patients provided support for this approach. It suggested that there was no harm in delaying the initiation of chemotherapy for 8 to 16 weeks to determine whether trastuzumab alone was effective.87 Although a randomized trial has made it clear that patients treated with chemotherapy should receive concurrent trastuzumab, no data are available to show the converse — that patients receiving trastuzumab should receive concurrent chemotherapy. The continued use of trastuzumab after disease has progressed is controversial. Except in the case of progression within weeks after the initiation of treatment, possibly reflecting inadequate drug exposure, continued treatment after the apparent failure of trastuzumab would be ineffective if tu- n engl j med 357;1 www.nejm.org july 5, 2007 The New England Journal of Medicine Downloaded from nejm.org at KIZ - ABT LITERATURVERWALTUNG on April 2, 2012. For personal use only. No other uses without permission. Copyright © 2007 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. 47 The n e w e ng l a n d j o u r na l of m e dic i n e Table 5. Adverse Cardiac Effects in Prospective Studies of Metastatic Breast Cancer.* Drug Administered with Trastuzumab No. of Patients Previous Treatment with Anthracyclines Clinical Congestive Heart Failure Asymptomatic Decline in Ejection Fraction† Vinorelbine49 54 8 (15) 1 (2) Paclitaxel3 95 62 (65) 3 (3) 7 (7) Docetaxel47,48 86 64 (74) 1 (1) 17 (20) Liposomal doxorubicin52 37 14 (38) 1 (3) 1 (3) 64 61 (95) 0 (0) 0 (0) 191 NS‡ 1 (<1%) NA 0 0 no. of patients (%) Gemcitabine54 Paclitaxel with or without carboplatin56 Paclitaxel plus doxorubicin58 16 3 (6) 12 (75) *NA denotes not applicable, and NS not specified. †Definitions of ejection fractions vary. ‡In this trial, 48% and 49% of the patients in the two study groups received previous chemotherapy. The numbers of patients who received previous anthracyclines were not reported. mors develop resistance to the antibody. Conversely, the antibody might be effective if the mechanisms of additivity and synergy are unique to specific chemotherapeutic agents.88 Preclinical data showing inhibition of proliferation signaling as well as unique interactions with some chemotherapeutic agents led some investigators to suggest a potential clinical benefit of this practice. Some studies have shown activity when tras­tuz­ umab and chemotherapy are given after the progression of disease with trastuzumab monotherapy or chemotherapy, but none of these studies were randomized, and they may simply show the activity of salvage agents. A small trial of trastuz­ umab plus another potential signal-transduction inhibitor (celecoxib) showed no responses in 12 patients who were treated after progressive disease developed while they were receiving trastuzumab. This trial suggested a limited benefit of continuing to administer the antibody alone and highlighted the possibility that all of the benefit associated with continued therapy is derived from the addition of other active agents.89 A randomized trial of vinorelbine given alone or with trastuz­ umab in patients with progressive disease during treatment with a taxane and trastuzumab could have defined the usefulness of continuing therapy after disease progression, but it has been discontinued because of an insufficient number of patients.90 However, an ongoing study (GBG 26) is comparing capecitabine alone and combined with trastuzumab in patients with previous disease progression during treatment with a taxane and 48 trastuzumab.91 Thus, to date the argument for continued treatment relies only on preclinical studies and anecdotes, and there are insufficient clinical data to provide evidence for or against this approach. The activity of new anti-HER2 therapies, including the oral tyrosine kinase inhibitor lapatinib and intravenous 17-allylamino-17-demethoxy­ geldanamycin, in patients with trastuzumabrefractory, HER2-positive tumors suggests that some mechanisms of resistance may be drugspecific (e.g., trastuzumab-specific) rather than target-specific.92,93 Adjuvant Therapy for Early-Stage Breast Cancer The use of adjuvant trastuzumab should be considered for women with early-stage, HER2-positive breast cancer who would have qualified for participation in the reported studies. However, because so far only interim analyses with relatively shortterm follow-up have been reported for trials of adjuvant and neoadjuvant trastuzumab, important questions remain unanswered.94 The absolute benefit in the cohorts at the lowest risk for disease progression because their tumors are small, hormone-responsive, and node-negative appears to be quite modest; thus, the optimal use of treatment with adjuvant trastuzumab is unclear in such patients. Furthermore, the long-term cardiac safety remains to be determined. When administering adjuvant trastuzumab, physicians should choose from the chemotherapy regimens and cardiac surveillance strategies outlined in the reported adjuvant trials. n engl j med 357;1 www.nejm.org july 5, 2007 The New England Journal of Medicine Downloaded from nejm.org at KIZ - ABT LITERATURVERWALTUNG on April 2, 2012. For personal use only. No other uses without permission. Copyright © 2007 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. Drug Ther apy F u t ur e Dir ec t ions The impact of trastuzumab on the care of women with HER2-positive breast cancer has been profound. Yet, despite the apparent efficacy of this antibody in adjuvant and neoadjuvant uses, its optimal use is not entirely clear. Several issues are under investigation, including cardiac safety, the optimal treatment duration, the benefit of treatment after disease progression, combinations with additional anti-HER2 targeting agents, and health care costs. The oral tyrosine kinase inhibitor lapatinib was effective with chemotherapy after trastuzumab failed and will be tested alone or with trastuzumab in women with early-stage breast cancer.95 C onclusions The convergence of biotechnology (the development of humanized antibodies), preclinical science (the identification of the biologic role of HER2), and translational studies (the clinical trials showing activity and identifying new lines of research) led to the approval and availability of trastuzumab, the first monoclonal antibody that has been shown to prolong life in patients with a human epithelial malignant condition. Its development highlights the need to continue to categorize breast cancer and other cancers into biologically meaningful subtypes as well as the critical importance of wellconceived clinical studies. The experience with trastuzumab also shows the continuing need for clinical judgment and rational extrapolation of data, since not every clinical situation can be anticipated or addressed by clinical trials. Dr. Hudis reports receiving lecture and consulting fees from Genentech, consulting fees from GlaxoSmithKline, and a grant from Kosan Biosciences. No other potential conflict of interest relevant to this article was reported. I thank Tiffany Traina, M.D., for her editorial review and assistance in the preparation of the manuscript. References 1. Schechter AL, Stern DF, Vaidyanathan L, et al. The neu oncogene: an erb-B-related gene encoding a 185,000-Mr tumour antigen. Nature 1984;312:513-6. 2. Albanell J, Bellmunt J, Molina R, et al. Node-negative breast cancers with p53(-)/ HER2-neu(-) status may identify women with very good prognosis. Anticancer Res 1996;16:1027-32. 3. Seidman AD, Fornier MN, Esteva FJ, et al. Weekly trastuzumab and paclitaxel therapy for metastatic breast cancer with analysis of efficacy by HER2 immunophenotype and gene amplification. J Clin Oncol 2001;19:2587-95. 4. Ellis MJ, Coop A, Singh B, et al. Letrozole is more effective neoadjuvant endocrine therapy than tamoxifen for ErbB-1and/or ErbB-2-positive, estrogen receptor-positive primary breast cancer: evidence from a phase III randomized trial. J Clin Oncol 2001;19:3808-16. 5. Menard S, Valagussa P, Pilotti S, et al. Response to cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in lymph nodepositive breast cancer according to HER2 overexpression and other tumor biologic variables. J Clin Oncol 2001;19:329-35. 6. Berry DA, Muss HB, Thor AD, et al. HER-2/neu and p53 expression versus tamoxifen resistance in estrogen receptorpositive, node-positive breast cancer. J Clin Oncol 2000;18:3471-9. 7. Yarden Y. The EGFR family and its ligands in human cancer: signalling mechanisms and therapeutic opportunities. Eur J Cancer 2001;37:Suppl 4:S3-S8. 8. Cho HS, Mason K, Ramyar KX, et al. Structure of the extracellular region of HER2 alone and in complex with the Herceptin Fab. Nature 2003;421:756-60. 9. Brennan PJ, Kumogai T, Berezov A, Murali R, Greene M. HER2/Neu: mechanisms of dimerization/oligomerization. Oncogene 2000;19:6093-101. 10. Yarden Y, Sliwkowski MX. Untangling the ErbB signalling network. Nat Rev Mol Cell Biol 2001;2:127-37. 11. Molina MA, Codony-Servat J, Albanell J, Rojo F, Arribas J, Baselga J. Trastuzumab (Herceptin), a humanized anti-Her2 receptor monoclonal antibody, inhibits basal and activated Her2 ectodomain cleavage in breast cancer cells. Cancer Res 2001;61: 4744-9. 12. Bargmann CI, Weinberg RA. Oncogenic activation of the neu-encoded receptor by point mutation and deletion. EMBO J 1988;7:2043-52. 13. Onda M, Matsuda S, Higaki S, at el. ErbB-2 expression is correlated with poor prognosis for patients with osteosarcoma. Cancer 1996;77:71-8. 14. Slamon DJ, Godolphin W, Jones LA, et al. Studies of the HER-2/neu proto-oncogene in human breast and ovarian cancer. Science 1989;244:707-12. 15. Dori S, Vered M, David R, Buchner A. HER2/neu expression in adenoid cystic carcinoma of salivary gland origin: an immunohistochemical study. J Oral Pathol Med 2002;31:463-7. 16. Latif Z, Watters AD, Bartlett JM, Underwood MA, Aitchison M. Gene amplification and overexpression of HER2 in renal cell carcinoma. BJU Int 2002;89:5-9. 17. Latif Z, Watters AD, Dunn I, Grigor K, Underwood MA, Bartlett JM. HER2/neu gene amplification and protein overexpression in G3 pT2 transitional cell carcinoma of the bladder: a role for anti-HER2 therapy? Eur J Cancer 2004;40:56-63. 18. Morris MJ, Reuter VE, Kelly WK, et al. HER-2 profiling and targeting in prostate carcinoma. Cancer 2002;94:980-6. 19. Safran H, Steinhoff M, Mangray S, et al. Overexpression of the HER-2/neu oncogene in pancreatic adenocarcinoma. Am J Clin Oncol 2001;24:496-9. [Erratum, Am J Clin Oncol 2002;25:181.] 20. Park DI, Yun JW, Park JH, et al. HER-2/ neu amplification is an independent prognostic factor in gastric cancer. Dig Dis Sci 2006;51:1371-9. 21. Slamon DJ, Clark GM, Wong SG, Levin WJ, Ullrich A, McGuire WL. Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/ neu oncogene. Science 1987;235:177-82. 22. Colomer R, Montero S, Lluch A, et al. Circulating HER2 extracellular domain and resistance to chemotherapy in advanced breast cancer. Clin Cancer Res 2000;6: 2356-62. 23. Lebeau A, Deimling D, Kaltz C, et al. HER-2/neu analysis in archival tissue samples of human breast cancer: comparison of immunohistochemistry and fluorescence in situ hybridization. J Clin Oncol 2001; 19:354-63. 24. Wolff AC, Hammond MEH, Schwartz JN, et al. American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists guideline recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer. J Clin Oncol 2007;25: 118-45. n engl j med 357;1 www.nejm.org july 5, 2007 The New England Journal of Medicine Downloaded from nejm.org at KIZ - ABT LITERATURVERWALTUNG on April 2, 2012. For personal use only. No other uses without permission. Copyright © 2007 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. 49 The n e w e ng l a n d j o u r na l 25. Valabrega G, Montemurro F, Aglietta M. Trastuzumab: mechanism of action, resistance and future perspectives in HER2overexpressing breast cancer. Ann Oncol 2007;1:17. 26. Badache A, Hynes NE. A new therapeutic antibody masks ErbB2 to its partners. Cancer Cell 2004;5:299-301. 27. Agus DB, Gordon MS, Taylor C, et al. Phase I clinical study of pertuzumab, a novel HER dimerization inhibitor, in patients with advanced cancer. J Clin Oncol 2005;23:2534-43. 28. Weiner LM, Adams GP. New approaches to antibody therapy. Oncogene 2000;19: 6144-51. 29. Clynes RA, Towers TL, Presta LG, Ravetch JV. Inhibitory Fc receptors modulate in vivo cytoxicity against tumor targets. Nat Med 2000;6:443-6. 30. Gennari R, Menard S, Fagnoni F, et al. Pilot study of the mechanism of action of preoperative trastuzumab in patients with primary operable breast tumors overexpressing HER2. Clin Cancer Res 2004;10: 5650-5. 31. Disis ML, Gooley TA, Rinn K, et al. Generation of T-cell immunity to the HER-2/neu protein after active immunization with HER-2/neu peptide-based vaccines. J Clin Oncol 2002;20:2624-32. 32. Milenic DE, Brechbiel MW. Targeting of radio-isotopes for cancer therapy. Cancer Biol Ther 2004;3:361-70. 33. Petit AM, Rak J, Hung MC, et al. Neutralizing antibodies against epidermal growth factor and ErbB-2/neu receptor tyrosine kinases down-regulate vascular endothelial growth factor production by tumor cells in vitro and in vivo: angiogenic implications for signal transduction therapy of solid tumors. Am J Pathol 1997; 151:1523-30. 34. Viloria-Petit A, Crombet T, Jothy S, et al. Acquired resistance to the antitumor effect of epidermal growth factor receptorblocking antibodies in vivo: a role for altered tumor angiogenesis. Cancer Res 2001; 61:5090-101. 35. Kumar R, Yarmand-Bagheri R. The role of HER2 in angiogenesis. Semin Oncol 2001;28:Suppl 16:27-32. 36. Pegram MD, Reese DM. Combined biological therapy of breast cancer using monoclonal antibodies directed against HER2/neu protein and vascular endothelial growth factor. Semin Oncol 2002;29: Suppl 11:29-37. 37. Pegram M, Chan D, Dichmann R, et al. Phase II combined biological therapy targeting the HER2 proto-oncogene and the vascular endothelial growth factor using trastuzumab (T) and bevacizumab (B) as first line treatment of HER2-amplified breast cancer. In: Proceedings of the 29th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, December 14– 17, 2006. abstract. 50 of m e dic i n e 38. Fendly BM, Winget M, Hudziak RM, Lipari MT, Napier MA, Ullrich A. Characterization of murine monoclonal antibodies reactive to either the human epidermal growth factor receptor or HER2/neu gene product. Cancer Res 1990;50:1550-8. 39. Shepard HM, Lewis GD, Sarup JC, et al. Monoclonal antibody therapy of human cancer: taking the HER2 protooncogene to the clinic. J Clin Immunol 1991;11:11727. 40. Carter P, Presta L, Gorman C, et al. Humanization of an anti-p185HER2 antibody for human cancer treatment. Proc Natl Acad Sci U S A 1992;89:4285-9. 41. Baselga J, Tripathy D, Mendelsohn J, et al. Phase II study of weekly intravenous recombinant humanized anti-p185HER2 monoclonal antibody in patients with HER2/neu-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol 1996;14:737-44. 42. Cobleigh MA, Vogel CL, Tripathy D, et al. Multinational study of the efficacy and safety of humanized anti-HER2 monoclonal antibody in women who have HER2overexpressing metastatic breast cancer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease. J Clin Oncol 1999; 17:2639-48. 43. Vogel CL, Cobleigh MA, Tripathy D, et al. Efficacy and safety of trastuzumab as a single agent in first-line treatment of HER2overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2002;20:719-26. 44. Leyland-Jones B, Gelmon K, Ayoub JP, et al. Pharmacokinetics, safety, and efficacy of trastuzumab administered every three weeks in combination with paclitaxel. J Clin Oncol 2003;21:3965-71. 45. Baselga J, Carbonell X, CastanedaSoto NJ, et al. Phase II study of efficacy, safety, and pharmacokinetics of trastuz­ umab monotherapy administered on a 3-weekly schedule. J Clin Oncol 2005;23: 2162-71. 46. Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med 2001;344:783-92. 47. Marty M, Cognetti F, Maraninchi D, et al. Randomized phase II trial of the efficacy and safety of trastuzumab combined with docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer administered as first-line treatment: the M77001 Study Group. J Clin Oncol 2005;23:4265-74. 48. Esteva FJ, Valero V, Booser D, et al. Phase II study of weekly docetaxel and trastuzumab for patients with HER-2-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2002;20:1800-8. 49. Burstein HJ, Harris LN, Marcom PK, et al. Trastuzumab and vinorelbine as firstline therapy for HER2-overexpressing metastatic breast cancer: multicenter phase II trial with clinical outcomes, analysis of se- rum tumor markers as predictive factors, and cardiac surveillance algorithm. J Clin Oncol 2003;21:2889-95. 50. Jahanzeb M, Mortimer JE, Yunus F, et al. Phase II trial of weekly vinorelbine and trastuzumab as first-line therapy in patients with HER2(+) metastatic breast cancer. Oncologist 2002;7:410-7. 51. Bangemann N, Kuhle A, Ebert A, Bühler H, Schaller G. Capecitabine combined with trastuzumab in the therapy of intensively pretreated HER2-overexpressing metastatic breast cancer. Ann Oncol 2000;11:Suppl 4:143. abstract. 52. Theodoulou M, Campos SM, Batist G, et al. TLC D99 (D, Myocet) and Herceptin (H) is safe in advanced breast cancer (ABC): final cardiac safety and efficacy analysis. Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:55a. abstract. 53. Chia S, Clemons M, Martin L-A, et al. Pegylated liposomal doxorubicin and trastuzumab in HER-2 overexpressing metastatic breast cancer: a multicenter phase II trial. J Clin Oncol 2006;24:2773-8. 54. O’Shaughnessy J, Vukelja SJ, Marsland T, Kimmel G, Ratnam S, Pippen J. Phase II trial of gemcitabine plus trastuzumab in metastatic breast cancer patients previously treated with chemotherapy: preliminary results. Clin Breast Cancer 2002;3:Suppl 1: 17-20. 55. Pegram MD, Slamon DJ. Combination therapy with trastuzumab (Herceptin) and cisplatin for chemoresistant metastatic breast cancer: evidence for receptorenhanced chemosensitivity. Semin Oncol 1999;26:Suppl 12:89-95. 56. Robert N, Leyland-Jones B, Asmar L, et al. Randomized phase III study of trastuz­ umab, paclitaxel, and carboplatin compared with trastuzumab and paclitaxel in women with HER-2-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2006; 24:2786-92. 57. Sledge GW Jr. Gemcitabine, paclitaxel, and trastuzumab in metastatic breast cancer. Oncology (Williston Park) 2003;17: Suppl 14:33-5. 58. Bianchi G, Albanell J, Eiermann W, et al. Pilot trial of trastuzumab starting with or after the doxorubicin component of a doxorubicin plus paclitaxel regimen for women with HER2-positive advanced breast cancer. Clin Cancer Res 2003;9:5944-51. 59. Pegram MD, Pienkowski T, Northfelt DW, et al. Results of two open-label, multicenter phase II studies of docetaxel, platinum salts, and trastuzumab in HER2-positive advanced breast cancer. J Natl Cancer Inst 2004;96:759-69. 60. Heinemann V. Gemcitabine plus cisplatin for the treatment of metastatic breast cancer. Clin Breast Cancer 2002;3:Suppl 1: 24-9. 61. Herceptin (trastuzumab): full prescribing information. South San Francisco, CA: Genentech, 2004. (Accessed June 11, 2007, n engl j med 357;1 www.nejm.org july 5, 2007 The New England Journal of Medicine Downloaded from nejm.org at KIZ - ABT LITERATURVERWALTUNG on April 2, 2012. For personal use only. No other uses without permission. Copyright © 2007 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. Drug Ther apy at http://www.gene.com/gene/products/ information/oncology/herceptin/insert.jsp.) 62. Seidman A, Hudis C, Pierri MK, et al. Cardiac dysfunction in the trastuzumab clinical trials experience. J Clin Oncol 2002; 20:1215-21. 63. Schneider JW, Chang AY, Rocco TP. Cardiotoxicity in signal transduction therapeutics: erbB2 antibodies and the heart. Semin Oncol 2001;28:Suppl 16:18-26. 64. Chien KR. Herceptin and the heart — a molecular modifier of cardiac failure. N Engl J Med 2006;354:789-90. 65. Klein PM, Dybdal N. Trastuzumab and cardiac dysfunction: update on preclinical studies. Semin Oncol 2003;30:Suppl 16: 49-53. 66. Garratt AN, Ozcelik C, Birchmeier C. ErbB2 pathways in heart and neural diseases. Trends Cardiovasc Med 2003;13:80-6. 67. Negro A, Brar BK, Lee KF. Essential roles of Her2/erbB2 in cardiac development and function. Recent Prog Horm Res 2004; 59:1-12. 68. Crone SA, Zhao YY, Fan L, et al. ErbB2 is essential in the prevention of dilated cardiomyopathy. Nat Med 2002;8:459-65. 69. Ozcelik C, Erdmann B, Pilz B, et al. Conditional mutation of the ErbB2 (HER2) receptor in cardiomyocytes leads to dilated cardiomyopathy. Proc Natl Acad Sci U S A 2002;99:8880-5. 70. Perez EA, Rodeheffer R. Clinical cardiac tolerability of trastuzumab. J Clin Oncol 2004;22:322-9. 71. Keefe DL. Trastuzumab-associated cardiotoxicity. Cancer 2002;95:1592-600. [Erratum, Cancer 2003;97:1136.] 72. Mass RD, Press M, Anderson S, Murphy M, Slamon D. Improved survival benefit from Herceptin (trastuzumab) in patients selected by fluorescence in situ hybridization (FISH). Proc Am Soc Clin Oncol 2001; 20:22a. abstract. 73. Seidman AD, Berry D, Cirrincione C, et al. CALGB 9840: phase III study of weekly (W) paclitaxel (P) via 1-hour (h) infusion versus standard (S) 3h infusion every third week in the treatment of metastatic breast cancer (MBC), with trastuzumab (T) for HER2 positive MBC and randomized for T in HER2 normal MBC. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23:Suppl:512a. abstract. 74. Mass RD, Sanders C, Kasian C, Johnson L, Everett T, Anderson S. The concordance between the clinical trials assay (CTA) and fluorescence in situ hybridization (FISH) in the Herceptin pivotal trials. Proc Am Soc Clin Oncol 2000;19:75a. abstract. 75. Jacobs TW, Gown AM, Yaziji H, Barnes MJ, Schnitt SJ. Comparison of fluores- cence in situ hybridization and immunohistochemistry for the evaluation of HER2/neu in breast cancer. J Clin Oncol 1999; 17:1974-82. 76. Idem. Specificity of HercepTest in determining HER-2/neu status of breast cancers using the United States Food and Drug Administration-approved scoring system. J Clin Oncol 1999;17:1983-7. 77. Perez EA, Suman VJ, Davidson NE, et al. HER2 testing by local, central, and reference laboratories in specimens from the North Central Cancer Treatment Group N9831 intergroup adjuvant trial. J Clin Oncol 2006;24:3032-8. 78. Santinelli A, Baccarini M, Colanzi P, Stramazzotti D, Fabris G. Immunohistochemical evaluation of HER-2/neu expression in infiltrating breast carcinoma: a study of reproducibility. Anal Quant Cytol Histol 2002;24:54-62. 79. Romond EH, Perez EA, Bryant J, et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005;353:1673-84. 80. Perez EA, Suman VJ, Davidson N, Martino S, Kaufman P. NCCTG N9831, May 2005 update. Presented at the 45th annual meeting of the American Society of Clinical Oncology, Orlando, FL, May 16, 2005. 81. Smith I, Procter M, Gelber RD, et al. 2-Year follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer: a randomised controlled trial. Lancet 2007;369:29-36. 82. Slamon D, Eiermann W, Robert N, et al. BCIRG 006: 2nd interim analysis phase III randomized trial comparing doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel (ACT) with doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel and trastuzumab (ACTH) with docetaxel, carboplatin and trastuzumab (TCH) in Her2neu positive early breast cancer patients. In: Proceedings of the 29th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, December 14–17, 2006. abstract. 83. Joensuu H, Kellokumpu-Lehtinen PL, Bono P, et al. Adjuvant docetaxel or vinorelbine with or without trastuzumab for breast cancer. N Engl J Med 2006;354:809-20. 84. Carlson RW, Brown E, Burstein HJ, et al. NCCN task force report: adjuvant therapy for breast cancer. J Natl Compr Canc Netw 2006;4:Suppl 1:S1-26. 85. Kaufman B, Mackey J, Clemens M, et al. Trastuzumab plus anastrozole prolongs progression-free survival in postmenopausal women with HER2-positive, hormonedependent metastatic breast cancer (MBC). Ann Oncol 2006;17:Suppl 17:LBA2. abstract. 86. Piccart MJ. Proposed treatment guidelines for HER2-positive metastatic breast cancer in Europe. Ann Oncol 2001;12:Suppl 1:S89-S94. 87. Yardley D, Hainsworth J, Greco F, et al. Preserved chemosensitivity to weekly paclitaxel and carboplatin in HER2+ patients irrespective of responses to first-line intensified induction Herceptin single agent therapy. In: Programs and abstracts of the 38th annual meeting of the American Society of Clinical Oncology, Orlando, FL, May 18–22, 2002. abstract. 88. Pegram M, Hsu S, Lewis G, et al. Inhibitory effects of combinations of HER-2/ neu antibody and chemotherapeutic agents used for treatment of human breast cancers. Oncogene 1999;18:2241-51. 89. Dang CT, Dannenberg AJ, Subbaramaiah K, et al. Phase II study of celecoxib and trastuzumab in metastatic breast cancer patients who have progressed after prior trastuzumab-based treatments. Clin Cancer Res 2004;10:4062-7. 90. Livingston RB, Esteva FJ. Chemotherapy and herceptin for HER2(+) metastatic breast cancer: the best drug? Oncologist 2001;6:315-6. 91. German Breast Group annual scientific report 2006. Neu-Isenburg, Germany, GBG, 2006. (Accessed June 11, 2007, at http://www.germanbreastgroup.de/ allgemein/ScientificReport2006.pdf.) 92. Geyer CE, Forster J, Lindquist D, et al. Lapatinib plus capecitabine for HER2positive advanced breast cancer. N Engl J Med 2006;355:2733-43. [Erratum, N Engl J Med 2007;356:1487.] 93. Modi S, Stopeck A, Gordon MS, et al. Trastuzumab and KOS-953 (17-AAG) is feasible and active in patients with metastatic breast cancer: preliminary results of a phase I/II study. Breast Cancer Res Treat 2005;94:Suppl 1:S72. abstract. 94. Buzdar AU, Valero V, Ibrahim NK, et al. Neoadjuvant therapy with paclitaxel followed by 5-fluorouracil, epirubicin, and cyclophosphamide chemotherapy and concurrent trastuzumab in human epidermal growth factor receptor 2-positive operable breast cancer: an update of the initial randomized study population and data of additional patients treated with the same regimen. Clin Cancer Res 2007;13:22833. 95. Geyer CE, Forster J, Lindquist D, et al. Lapatinib plus capecitabine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med 2006;355:2733-44. Copyright © 2007 Massachusetts Medical Society. n engl j med 357;1 www.nejm.org july 5, 2007 The New England Journal of Medicine Downloaded from nejm.org at KIZ - ABT LITERATURVERWALTUNG on April 2, 2012. For personal use only. No other uses without permission. Copyright © 2007 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. 51 The Oncologist ® New Drug Development and Clinical Pharmacology Lapatinib for Advanced or Metastatic Breast Cancer FRANS L. OPDAM,a,b HENK-JAN GUCHELAAR,b JOS H. BEIJNEN,c,d JAN H.M. SCHELLENSa,d a Department of Clinical Pharmacology, The Netherlands Cancer Institute, Amsterdam, The Netherlands; b Department of Clinical Pharmacy and Toxicology, Leiden University Medical Hospital, Leiden, The Netherlands; cDepartment of Pharmacy and Toxicology, Slotervaart Hospital, Amsterdam, The Netherlands; d Utrecht University, Faculty of Science, Department of Pharmaceutical Sciences, Section of Biomedical Analysis, Division of Drug Toxicology & Pharmaco-epidemiology and Clinical Pharmacology, Utrecht, The Netherlands Key Words. Lapatinib • Clinical pharmacology • EGFR • HER-2 • Breast cancer • Review Disclosures: Jan H.M. Schellens: Roche, GlaxoSmithKline, Eisai (RF). The other author(s) indicated no financial relationships. (C/A) Consulting/advisory relationship; (RF) Research funding; (E) Employment; (H) Honoraria received; (OI) Ownership interests; (IP) Intellectual property rights/inventor/patent holder; (SAB) Scientific advisory board ABSTRACT Lapatinib is a potent reversible and selective inhibitor of the tyrosine kinase domains of epidermal growth factor receptor and human epidermal growth factor receptor (HER)-2 that exerts its action by competitive binding to the intracellular ATP-binding site of the receptor. It is registered for the treatment of advanced or metastatic HER-2ⴙ breast cancer in combination with capecitabine and for hormone receptor–positive breast cancer in combination with an aromatase inhibitor. Lapatinib administered orally once daily is moderately to well tolerated, with rash and gastrointestinal adverse events as the main toxicities. In studies on the efficacy of lapatinib, direct comparisons between lapatinib and trastuzumab are lacking. Results of ongoing randomized phase III studies with lapatinib or trastuzumab in combination with taxanes as first-line agents for metastatic breast cancer as well as in the neoadjuvant and adjuvant settings are awaited. The Oncologist 2012;17:536 –542 INTRODUCTION zole for the treatment of postmenopausal women with HR⫹ MBC that overexpress the HER-2 and for whom hormonal therapy is indicated [3]. HER-2 protein overexpression is present in 20%–25% of human breast cancers. Patients with HER-2⫹ breast cancer have been reported to have shorter disease-free survival and overall survival (OS) times than patients with HER-2⫺ tumors [4], and therefore this is a negative prognostic characteristic. Trastuzumab was the first registered anti–HER-2 agent that, when combined with chemotherapy, resulted in a longer time to progression (TTP), greater response rate (RR), and longer OS time in patients with HER-2⫹ MBC [5]. Lapatinib is an oral drug, combining inhibition of HER-2 and epidermal growth factor receptor (EGFR, HER-1) tyrosine kinases. Lapatinib (in Europe: Tyverb威; GlaxoSmithKline, Uxbridge, U.K.; in the U.S.: Tykerb威; GlaxoSmithKline, Philadelphia) is currently registered for two indications: (a) in Europe and in the U.S. in combination with capecitabine for patients with advanced breast cancer or metastatic breast cancer (MBC) whose tumors overexpress human epidermal growth factor receptor (HER)-2 (ErbB-2) and are progressive after prior therapy, which must have included anthracyclines and taxanes, and therapy with trastuzumab in the advanced disease setting [1, 2]; (b) in Europe in combination with an aromatase inhibitor for postmenopausal women with hormone receptor (HR)⫹ and HER-2⫹ MBC not currently intended for chemotherapy [1] and in the U.S. in combination with letro- Correspondence: Jan H.M. Schellens, M.D., Ph.D., The Netherlands Cancer Institute, Department of Clinical Pharmacology, Postbus 90203, 1006 BE Amsterdam, The Netherlands. Telephone: 0031-205122446; Fax: 0031-205122572; e-mail: [email protected] Received December 23, 2011; accepted for publication February 28, 2012; first published online in The Oncologist Express on April 3, 2012. ©AlphaMed Press 1083-7159/2012/$20.00/0 http://dx.doi.org/10.1634/theoncologist.2011-0461 The Oncologist 2012;17:536 –542 www.TheOncologist.com Opdam, Guchelaar, Beijnen et al. CLINICAL USE Lapatinib is available in tablets of 250 mg. The recommended dose of lapatinib in combination with capecitabine is 1,250 mg once daily continuously. In combination with an aromatase inhibitor, the recommended dose is 1,500 mg once daily continuously. All tablets should be taken together at the same time, at least 1 hour before or 1 hour after a meal [1]. MECHANISM OF ACTION Lapatinib (Fig. 1A) is a potent reversible and selective inhibitor of the intracellular domains of the tyrosine kinases EGFR (HER-1) and HER-2. It competes with ATP for the ATPbinding pocket. This leads to downstream blocking of the mitogen-activated protein kinase and phosphatidylinositol 3-kinase, Akt, and mammalian target of rapamycin dependent transduction pathways, resulting in growth arrest or apoptosis of tumor cells [6, 7] (Fig. 1B). Unlike trastuzumab, lapatinib is able to bind and inhibit p95HER-2, which is the truncated form of HER-2 lacking an extracellular domain but possessing greater kinase activity than wild-type HER-2. Trastuzumab resistance may be mediated, at least in part, through the expression of p95HER-2 in disease progression [8]. ANALYTICAL METHODOLOGY The bioanalysis of lapatinib can be exerted by high-performance liquid chromatography with tandem mass spectrometry detection [9]. PHARMACOKINETICS Absorption After oral administration, the maximum plasma concentration of lapatinib is achieved within 3– 4 hours [10]. The bioavailability of lapatinib is highly influenced by concomitant food intake, with the largest effect being seen with a high-fat meal, which increases the exposure of lapatinib more than threefold. Because greater bioavailability in the fed state does not significantly decrease the large interpatient variability, it is recommended to administer the drug in the fasted state to obtain consistent therapeutic exposure [11]. The solubility of lapatinib is pH dependent. Proton pump inhibitors and other agents that increase gastric pH should be avoided because they may negatively affect the absorption of lapatinib [1]. Distribution Lapatinib is ⬃99% bound to albumin and ␣1-acid glycoprotein (Table 1). In spite of high plasma protein binding, the volume of distribution of the terminal phase is ⬎2,200 l, much greater than the volume of body water, indicating high tissue distribution [12, 13]. The penetration of lapatinib into the central nervous system (CNS) is poor. In a mouse study, an important role of the drug transporters P-glycoprotein (P-gp, mdr1, abcb1) and BCRP-1 (human homolog BCRP, ABCG2) in limiting the uptake of lapatinib in the CNS was demonstrated, because in abcb1/abcg2 www.TheOncologist.com 537 knockout mice, compared with normal mice, the normally very low CNS penetration was found to be 40-fold higher [14]. Metabolism After oral uptake, lapatinib is metabolized to oxidation products by cytochrome P450 (CYP)3A4, 3A5, 2C19, and 2C8. The most important is CYP3A4, which accounts for ⬃70% of metabolism. One metabolite (GW690006), which accounts for ⬍15% of metabolism, remains active against EGFR; however, it has lost activity against HER-2, whereas other metabolites appear to be inactive [12]. Elimination Lapatinib is primarily eliminated by the liver, with ⬍2% eliminated by the kidneys. The elimination half-life is ⬃14 hours after administration of a single dose, and ⬃24 hours after multiple dosing [12]. In a phase I study in patients with solid malignancies, lapatinib serum concentrations increased nearly in proportion with dose, indicating linear pharmacokinetics [15]. Drug and Complementary and Alternative Medicine Interactions Lapatinib is an inhibitor of CYP3A4, most likely via modification of the enzyme by covalent binding of one of its metabolites [16]. In one study, lapatinib increased the area under the concentration– time curve (AUC) of SN-38, the active metabolite of the prodrug irinotecan, by 41%, the effect of which could be corrected for by dose adjustment of irinotecan. No other pharmacokinetic interactions were observed when combining lapatinib with 5-fluorouracil, leucovorin, and irinotecan [17]. In healthy volunteers, concomitant administration of the strong CYP3A4 inhibitor ketoconazole increased the AUC and prolonged the terminal half-life of lapatinib 3.6⫻ and 1.7⫻, respectively [18]. Coadministration of lapatinib with strong inhibitors of CYP3A4 (e.g., ritonavir, saquinavir, ketoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, and nefazodone) should be avoided [1]. Alterations with Disease or Age The influence of renal dysfunction on lapatinib clearance has not been studied yet; however, on theoretical grounds, considering the minimal renal elimination, no need for dose adjustments is expected [1, 12]. In a small group of patients with moderate or severe liver dysfunction (Child-Pugh score, 7–9 and ⬎9, respectively), lapatinib exposure was 56% and 85% greater, respectively [1]. Therefore, a corresponding ⱖ50% dose reduction of lapatinib in patients with moderate to severe liver impairment should be considered. The safety of lapatinib in pregnancy and during breast feeding has not been established yet. There is a published case report of a woman who delivered a healthy baby despite exposure to lapatinib during 11 weeks in the first trimester [19]. However, lapatinib displayed reproductive toxicity in animals as well as growth retardation in pups exposed to lapatinib via breast feeding. Therefore, during pregnancy and lactation the use of lapatinib should be avoided [1]. 538 Lapatinib for Advanced or Metastatic Breast Cancer Figure 1. Chemical structure of lapatinib and its inhibiting action in HER-1 and HER-2 signalling. (A): Chemical structure of lapatinib [44]. (B): Overview of the HER-2 signaling network. HER-2 exists as a homodimer and a heterodimer. Signaling through EGFR family dimers leads to the activation of downstream cascades, including the PI3K-, Akt-, and mTOR-dependent cell growth and differentiation pathways. The effects of this signaling can include dysregulation of the cell cycle, transcriptional changes, loss of apoptosis, abnormal cell growth, and tumor formation. Signaling through the HER-2 homodimer is inhibited by the monoclonal antibody trastuzumab; the presence of trastuzumab can also induce antibody-dependent cellular cytotoxicity and inhibit angiogenesis. In addition, lapatinib is a small molecule that inhibits HER-1 and HER-2 tyrosine kinase activities. Abbreviations: HER, human epidermal growth factor; mTOR, mammalian target of rapamycin; PI3K, phosphoinositide 3-kinase. From Ahn ER, Vogel CL. Dual HER2-targeted approaches in HER2-positive breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2012;131:371– 381, with permission. PHARMACODYNAMICS Lapatinib is a potent inhibitor of both EGFR and HER-2, showing a 50% inhibitory concentration ⬍0.2 M [20]. Relationships between lapatinib dose and antitumor response are difficult to assess and have not been extensively explored. Tolerability is limited by diarrhea at the dose level of 500 mg twice daily [15]. ADVERSE REACTIONS Rash and gastrointestinal adverse events like diarrhea and vomiting are frequently seen during therapy with lapatinib. In most cases, symptoms are mild and do not result in discontinuation of the drug. However, in an open-label study, severe diarrhea compromised therapy in 9.7% of patients treated with lapatinib together with capecitabine [21]. CONTRAINDICATIONS OR SPECIAL PRECAUTIONS Lapatinib is contraindicated in cases of hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients [1]. Decreased left ventricular ejection fraction (LVEF) occurred in ⬃1% of patients receiving lapatinib and was asymptomatic in ⬎90% of cases. It resolved in ⬃70% of patients, ei- Opdam, Guchelaar, Beijnen et al. Table 1. Summary table Generic name Chemical name Commercial names Molecular weight (D) Mechanism of action Route of administration Protein binding (%) Metabolism Elimination Terminal half-life Main toxicities Unique features Main drug and CAM interactions Dose adaptations 539 Lapatinib ditosylate monohydrate N-关3-chloro-4-关(3-fluorophenyl)methoxy兴phenyl兴-6-关5-关 (2-methylsulfonylethylamino)methyl兴2-furyl兴 quinazolin-4-amine Tyverb威, Tykerb威 581.06 Reversible inhibition of intracellular tyrosine kinase domain of EGFR and HER-2 Oral 99 Major: CYP3A4 (70%); minor: CYP3A5, 2C19, and 2C8 Primarily hepatic; ⬍2% renal elimination ⬃24 hours after multiple dosing [8] Frequent: diarrhea, vomiting, rash; rare: decreased left ventricular function [1] Combined inhibition of both HER-2 and EGFR tyrosine kinases; convenient because of oral therapy Strong CYP3A4 inhibitors (erythromycin, clarithromycin, itraconazole, ketoconazole, voriconazole) and inducers (carbamazepine, dexamethasone, phenytoin, phenobarbital, rifampicin, St. John’s wort) Moderate and severe liver impairment (Child-Pugh score, 7–9 or ⬎9, respectively): ⱖ50% dose reduction of lapatinib should be considered Abbreviations: CAM, complementary and alternative medicine; CYP, cytochrome P450; EGFR, epidermal growth factor receptor; HER-2, human epidermal growth factor receptor 2. ther with or without discontinuation of therapy [1]. In a phase I dose-escalation study, 81 patients received daily doses of lapatinib in the range of 175–1,800 mg/day. Thirteen of the 81 patients were found to have a corrected QT by the Friedericia method ⬎480 msec. Analysis of the data suggested a relationship between lapatinib concentration and the QTc interval [22]. LVEF and QTc time should therefore be determined at initiation of therapy and also during treatment. Because of the association of treatment with lapatinib and the occurrence of interstitial lung disease and pneumonitis, physicians should be alert to pulmonary symptoms. Lapatinib should be discontinued when patients experience grade ⱖ3 pulmonary toxicity, manifested by severe dyspnea, cough, or fever. It is recommended that liver function tests (transaminases, bilirubin, and alkaline phosphatase) be assessed at initiation of therapy and monthly thereafter. Lapatinib should be at least temporarily discontinued if changes in serum liver function tests are severe [1]. EFFICACY Lapatinib in Combination with Capecitabine in Patients with Advanced Breast Cancer or MBC On April, 28, 2008, the European Medicines Agency (EMEA) Committee for Medicinal Products for Human use (CHMP) granted conditional marketing authorization for lapatinib [23]. Sometimes, the CHMP recommends that a medicine be given “conditional approval.” This happens when the Committee based its positive opinion on data that, although not yet comprehensive, indicate that the medicine’s benefits outweigh its risks. www.TheOncologist.com The registration of lapatinib was approved primarily based on a phase III, randomized, open-label study comparing lapatinib plus capecitabine with capecitabine alone in 324 patients with HER-2⫹ advanced breast cancer or MBC that had progressed during prior treatment with anthracyclines, taxanes, and trastuzumab. Patients were randomized to receive lapatinib at a dose of 1,250 mg/day continuously plus capecitabine at a dose of 2,000 mg/m2 per day on days 1–14 of a 21-day cycle or capecitabine at a dose of 2,500 mg/m2 per day on days 1–14 of a 21-day cycle alone. The primary endpoint was the TTP. Secondary endpoints included the OS time, RR, progression-free survival (PFS) interval, and tolerability. Inclusion of patients was prematurely discontinued because of a significant difference in TTP in favor of the combination therapy: at an interim analysis, the median TTP with combination therapy was 8.4 months, compared with 4.4 months with capecitabine alone (hazard ratio [HR], 0.49; 95% confidence interval [CI], 0.34 – 0.71; p ⬍ .001). However, there was no significant difference in the median OS times found between the two groups [24]. At the time of closure of accrual, however, the difference in the TTP between groups was 50% lower, at 1.9 months (6.2 months versus 4.3 months; HR, 0.57; 95% CI, 0.43– 0.77; p ⬍ .001). The OS duration did not differ significantly between groups (15.6 months versus 15.3 months; HR, 0.78; 95% CI, 0.55–1.12; p ⫽ .177) [25]. In the final analysis of mature survival data, including 90% of patients intended to receive capecitabine who had crossed over to the combination arm when enrollment was halted, the median OS time did not differ between groups (17.3 months versus 14.9 months; HR, 0.87; 95% CI, 0.71–1.08; p ⫽ .210). 540 However, the study design did not allow for drawing definite conclusions from the survival data [25]. Lapatinib in Combination with an Aromatase Inhibitor for Postmenopausal Women with HRⴙ HER-2ⴙ MBC In June 2010, the EMEA approved lapatinib in combination with an aromatase inhibitor for the first-line treatment of postmenopausal women with HR⫹ HER-2⫹ MBC [1]. In a doubleblind, randomized, placebo-controlled trial comparing lapatinib at a dose of 1,500 mg/day continuously in combination with letrozole at a dose of 2.5 mg/day orally with letrozole alone, a significantly longer PFS interval (8.2 months versus 3.0 months) was demonstrated in MBC patients. However, at the time of analysis, when ⬍50% of death events had been recorded, the median OS time in the lapatinib plus letrozole group (33.3 months) did not differ significantly from that of the letrozole plus placebo group (32.3 months; HR, 0.74; 95% CI, 0.5–1.1; p ⫽ .113) [27]. Off-Label Use of Lapatinib Lapatinib in Combination with Trastuzumab Beyond Progression In 296 MBC patients who were progressive on their latest trastuzumab-containing regimen, continuation of therapy with lapatinib at a dose of 1,000 mg daily combined with 2 mg/kg trastuzumab weekly was superior to lapatinib alone at a dose of 1,500 mg daily in terms of the PFS interval (HR, 0.73; 95% CI, 0.57– 0.93; p ⫽ .008). The median OS time in patients receiving lapatinib plus trastuzumab did not differ significantly from that of patients receiving lapatinib monotherapy (51.6 weeks versus 39.0 weeks; HR, 0.75; 95% CI, 0.53–1.07; p ⫽ .106). Diarrhea occurred more frequently in the combination arm [28]. First-Line Paclitaxel in Combination with Lapatinib Because of dual inhibition of EGFR and HER-2 by lapatinib, the efficacy of lapatinib for patients with HER-2⫺ and uncharacterized HER-2 MBC was investigated in a phase III, doubleblind, randomized study. In 597 patients with MBC, the addition of lapatinib to first-line treatment with paclitaxel did not show any significant difference in terms of the TTP, eventfree survival duration, or OS time, compared with treatment with paclitaxel alone. Diarrhea and rash occurred significantly more frequently in the combination group [29]. Lapatinib in Clinical Guidelines A clinical guideline with recommendations on the treatment of patients with MBC was provided by the U.K. National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) [30]. Trastuzumab is only used in patients with HER-2⫹ tumors in combination with systemic chemotherapy. There is controversy about its use when chemotherapy is stopped when disease is progressive [30]. In a randomized, controlled trial in HER-2⫹ breast cancer patients who had progressed during treatment with trastu- Lapatinib for Advanced or Metastatic Breast Cancer zumab, the continuation of trastuzumab (6 mg/kg 3-weekly) in combination with capecitabine led to a significantly longer TTP (8.2 months versus 5.6 months; unadjusted HR, 0.69; 95% CI, 0.48 – 0.97; two-sided log-rank p ⫽ .0338) and greater overall RR (48.1% versus 27.0%; odds ratio, 2.50; p ⫽ .0115) than with capecitabine alone [31]. The median OS time was not significantly different in the combination arm compared with the capecitabine arm (24.9 months and 20.6 months, respectively; HR, 0.94; 95% CI, 0.65–1.35; p ⫽ .73) [1, 32]. According to the recent NICE guideline, it is advised to discontinue trastuzumab when there is disease progression outside the CNS based on uncertainties in clinical effectiveness as well as cost-effectiveness [30]. When continuation of trastuzumab is not considered to be useful, lapatinib plus capecitabine could be an alternative for capecitabine or vinorelbine monotherapy. Although the combination of lapatinib with capecitabine resulted in a significantly longer TTP and PFS interval than with capecitabine monotherapy, the difference in the mean OS times was small and not significant [26]. Considering its small effect size and the impact of the use of lapatinib on National Health Services resources, NICE does not recommend the use of lapatinib in patients with HER-2⫹ MBC that has progressed following treatment with anthracyclines, taxanes, and trastuzumab, except in the context of clinical trials [33]. Clinical evidence from one study demonstrated that lapatinib with letrozole, compared with letrozole monotherapy, led to a longer PFS time in patients with HR⫹ HER-2⫹ MBC. However, no significant effect on the OS outcome was seen [27]. In an economic evaluation, the combination of lapatinib and letrozole was not cost-effective when compared with letrozole monotherapy [34]. Considering the lack of trials directly comparing lapatinib with trastuzumab, together with the small effect size of lapatinib when added to standard second-line agents, the U.K. and The Netherlands (personal communication, GlaxoSmithKline) do not reimburse for lapatinib in combination with capecitabine for the treatment of HER-2⫹ HR⫺ advanced breast cancer or MBC. Recently, in The Netherlands, on the basis of an indirect comparison, the Committee for Pharmaceutical Aid advised reimbursing for lapatinib in combination with an aromatase inhibitor for the indication of first-line treatment of HER-2⫹ HR⫹ MBC in patients with slowly progressing disease and without brain and extensive visceral metastases [35]. CONCLUSION, FUTURE OF UNCERTAINTY DIRECTIONS, AND AREAS Lapatinib is a reversible inhibitor of both the EGFR and HER-2 tyrosine kinases approved (conditionally by the EMEA) for the treatment of HER-2⫹ advanced breast cancer or MBC. Lapatinib is moderately to well tolerated, with a low incidence of serious adverse events. However, when combined with capecitabine, diarrhea can be severe. Discussion remains about the efficacy of lapatinib in patients with MBC when combined with capecitabine, showing only a small difference in the TTP [24] without any significant difference in the OS Opdam, Guchelaar, Beijnen et al. 541 duration [25, 26], compared with treatment with capecitabine alone. Because of the lack of published studies directly comparing trastuzumab with lapatinib (in combination with secondline agents) when disease has progressed, a sound evaluation of clinical effectiveness as well as cost-effectiveness is not possible. At present, despite published data, it is uncertain whether or not lapatinib has a beneficial effect in the prevention and treatment of HER-2⫹ CNS metastases [36 –38]. This is a subject of current trials [39]. Results of the NCT00667251 trial should reveal the efficacy of lapatinib with trastuzumab when added to taxanebased chemotherapy, followed by lapatinib or trastuzumab monotherapy, as first-line therapy for HER-2⫹ MBC patients [39]. The Adjuvant Lapatinib And/Or Trastuzumab Treatment Optimisation (ALTTO) study is a randomized, open-label, multicenter phase III study comparing the activity of lapatinib alone with that of trastuzumab alone and with that of trastuzumab followed by lapatinib and with that of lapatinib concomitantly with trastuzumab in the adjuvant treatment of patients with HER-2– overexpressing breast cancer [40]. The Tykerb威 Evaluation After Chemotherapy (TEACH) study is investigating whether or not lapatinib as maintenance therapy REFERENCES 1. European Medicines Agency. Tyverb威 Summary of Product Characteristics. Available at http://www. ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR__Product_Information/human/000795/WC500044957. pdf, accessed July 20, 2011. 2. U.S. Food and Drug Administration. Tykerb威 Approval Letter 13–3-2007. Available at http://www. accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2007/ 022059s000_APPROV.pdf, accessed July 20, 2011. 3. U.S. Food and Drug Administration. Tykerb威 Approval Letter 29 – 01-2010. Available at http:// www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/appletter/ 2010/022059s007ltr.pdf, accessed July 20, 2011. 4. Pegram MD, Pauletti G, Slamon DJ. HER-2/neu as a predictive marker of response to breast cancer therapy. Breast Cancer Res Treat 1998;52:65–77. 5. Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med 2001;344:783–792. 6. Xia W, Mullin RJ, Keith BR et al. Anti-tumor activity of GW572016: A dual tyrosine kinase inhibitor blocks EGF activation of EGFR/erbB2 and downstream Erk1/2 and AKT pathways. Oncogene 2002;21:6255– 6263. after standard adjuvant therapy for HER-2⫹ early breast cancer will lead to a longer OS time [41]. Combining extracellular and intracellular blockage of HER-2 by trastuzumab and lapatinib, respectively, for earlystage breast cancer may be an interesting treatment strategy. Preliminary results of the Neoadjuvant Lapatinib and/or Trastuzumab Treatment Optimisation (NEO-ALLTO) study [42], a randomized, open-label, multicenter, phase III study comparing the efficacy of neoadjuvant lapatinib plus paclitaxel with that of trastuzumab plus paclitaxel and with that of concomitant lapatinib and trastuzumab plus paclitaxel given as neoadjuvant treatment in HER-2/ErbB-2 overexpressing and/or amplified primary breast cancer, show higher pathological complete response and objective (clinical) response rates in the combination arm than with either trastuzumab or lapatinib alone [43]. Definitive results of these ongoing phase III studies are eagerly awaited in order to define the position of lapatinib in breast cancer treatment guidelines. AUTHOR CONTRIBUTIONS Conception/Design: Frans L. Opdam, Henk-Jan Guchelaar, Jan H.M. Schellens, Jos H. Beijnen Data analysis and interpretation: Jan H.M. Schellens Manuscript writing: Frans L. Opdam, Jan H.M. Schellens, Jos H. Beijnen Final approval of manuscript: Frans L. Opdam, Henk-Jan Guchelaar, Jan H.M. Schellens, Jos H. Beijnen mination of lapatinib (GW572016) in human plasma by liquid chromatography electrospray tandem mass spectrometry (LC-ESI-MS/MS). J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci 2006;83:169 –175. 10. Burris HA 3rd, Hurwitz HI, Dees EC et al. Phase I safety, pharmacokinetics, and clinical activity study of lapatinib (GW572016), a reversible dual inhibitor of epidermal growth factor receptor tyrosine kinases, in heavily pretreated patients with metastatic carcinomas. J Clin Oncol 2005;23:5305– 5313. 11. Koch KM, Reddy NJ, Cohen RB et al. Effects of food on the relative bioavailability of lapatinib in cancer patients. J Clin Oncol 2009;27:1191–1196. 12. Medina PJ, Goodin S. Lapatinib: A dual inhibitor of human epidermal growth factor receptor tyrosine kinases. Clin Ther 2008;30:1426 –1447. 13. U.S. Food and Drug Administration. Tykerb威. Clinical Pharmacology and Biopharmaceutics NDA review. Available at http://www.accessdata.fda.gov/ drugsatfda_docs/nda/2007/022059s000_ClinPharmR. pdf, accessed February 1, 2012. 7. Ahn ER, Vogel CL. Dual HER2-targeted approaches in HER2-positive breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2012;131:371–381. 14. Polli JW, Olson KL, Chism JP et al. An unexpected synergist role of P-glycoprotein and breast cancer resistance protein on the central nervous system penetration of the tyrosine kinase inhibitor lapatinib (N-{3-chloro-4-[(3-fluorobenzyl)oxy]phenyl}6-[5-({[2(methylsulfonyl)ethyl]amino}methyl)-2furyl]-4-quinazolinamine; GW572016). Drug Metab Dispos 2009;37:439 – 442. 8. Xia W, Liu LH, Ho P et al. Truncated ErbB2 receptor (p95ErbB2) is regulated by heregulin through heterodimer formation with ErbB3 yet remains sensitive to the dual EGFR/ErbB2 kinase inhibitor GW572016. Oncogene 2004;23:646 – 653. 15. Burris HA 3rd, Taylor CW, Jones SF et al. A phase I and pharmacokinetic study of oral lapatinib administered once or twice daily in patients with solid malignancies. Clin Cancer Res 2009;15:6702– 6708. 9. Bai F, Freeman BB 3rd, Fraga CH et al. Deter- 16. Teng WC, Oh JW, New LS et al. Mechanism- www.TheOncologist.com based inactivation of cytochrome P450 3A4 by lapatinib. Mol Pharmacol 2010;78:693–703. 17. Midgley RS, Kerr DJ, Flaherty KT et al. A phase I and pharmacokinetic study of lapatinib in combination with infusional 5-fluorouracil, leucovorin and irinotecan. Ann Oncol 2007;18:2025– 2029. 18. Smith DA, Koch KM, Arya N et al. Effects of ketoconazole and carbamazepine on lapatinib pharmacokinetics in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol 2009;67:421– 426. 19. Kelly H, Graham M, Humes E et al. Delivery of a healthy baby after first-trimester maternal exposure to lapatinib. Clin Breast Cancer 2006;7:339 –341. 20. Wood ER, Truesdale AT, McDonald OB et al. A unique structure for epidermal growth factor receptor bound to GW572016 (lapatinib): Relationships among protein conformation, inhibitor off-rate, and receptor activity in tumor cells. Cancer Res 2004;64:6652– 6659. 21. Capri G, Chang J, Chen SC et al. An open-label expanded access study of lapatinib and capecitabine in patients with HER2-overexpressing locally advanced or metastatic breast cancer. Ann Oncol 2010; 21:474 – 480. 22. U.S. Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research. Medical Review Tykerb威. 6 –3-2007. Available at http:// www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/ 2007/022059s000_MedR_P1.pdf, accessed July 20, 2011. 23. European Medicines Agency. Assessment Report for Tyverb威. Procedure No. EMEA H/C/795, 2008. Available at http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/ document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/ 542 human/000795/WC500044960.pdf, accessed July 20, 2011. 24. Geyer CE, Forster J, Lindquist D et al. Lapatinib plus capecitabine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med 2006;355:2733–2743. 25. Cameron D, Casey M, Press M et al. A phase III randomized comparison of lapatinib plus capecitabine versus capecitabine alone in women with advanced breast cancer that has progressed on trastuzumab: Updated efficacy and biomarker analyses. Breast Cancer Res Treat 2008;112:533–543. 26. Cameron D, Casey M, Oliva C et al. Lapatinib plus capecitabine in women with HER-2-positive advanced breast cancer: Final survival analysis of a phase III randomized trial. The Oncologist 2010;15: 924 –934. 27. Johnston S, Pippen J, Pivot X et al. Lapatinib combined with letrozole versus letrozole and placebo as first-line therapy for postmenopausal hormone receptor-positive metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2009;27:5538 –5546. 28. Blackwell KL, Burstein HJ, Storniolo AM et al. Randomized study of lapatinib alone or in combination with trastuzumab in women with ErbB2-positive, trastuzumab-refractory metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2010;28:1124 –1130. 29. Di Leo A, Gomez HL, Aziz Z et al. Phase III, double-blind, randomized study comparing lapatinib plus paclitaxel with placebo plus paclitaxel as firstline treatment for metastatic breast cancer, J Clin Oncol 2008;26:5544 –5552. 30. National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). Advanced Breast Cancer: Diagnosis and Treatment. Available at http://www.nice.org.uk/nicemedia/ live/11778/43414/43414.pdf, accessed July 20, 2011. 31. von Minckwitz G, du Bois A, Schmidt M et al. Trastuzumab beyond progression in human epider- Lapatinib for Advanced or Metastatic Breast Cancer mal growth factor receptor 2-positive advanced breast cancer: A German Breast Group 26/Breast International Group 03– 05 study. J Clin Oncol 2009; 27:1999 –2006. 32. von Minckwitz G, Schwedler K, Schmidt M et al. Trastuzumab beyond progression: Overall survival analysis of the GBG 26/BIG 3– 05 phase III study in HER2-positive breast cancer. Eur J Cancer 2011;47:2273–2281. 33. National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). Final Appraisal Determination: Lapatinib for the Treatment of Women With Previously Treated Advanced or Metastatic Breast Cancer. Available at http://www.nice.org.uk/nicemedia/ live/11731/49197/49197.pdf, accessed July 20, 2011. 34. National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). Liverpool Review and Implementation Group. Lapatinib and Trastuzumab in Combination With an Aromatase Inhibitor for the First-Line Treatment of Metastatic Hormone Receptor Positive Breast Cancer Which Overexpresses HER-2. Available at http://www.nice.org.uk/ nicemedia/live/12337/52179/52179.pdf, accessed July 20, 2011. 35. CFH-Rapport 11/34: Lapatinib (Tyverb威) in Combinatie met een Aromataseremmer. Available at http:// www.cvz.nl/binaries/live/cvzinternet/hst_content/nl/ documenten/cfh-rapporten/2011/cfh1106-lapatinibtyverb.pdf, accessed July 20, 2011. (MBC): Incidence and survival. J Clin Oncol 2005; 23:131S. 38. Stemmler J, Schmitt M, Willems A et al. Brain metastases in HER2-overexpressing metastatic breast cancer: Comparative analysis of trastuzumab levels in serum and cerebrospinal fluid. J Clin Oncol 2006;24:64S. 39. Johnston SRD, Gelmon KA, Pivot XB et al. Ongoing clinical development of lapatinib in HER2positive (HER2⫹) metastatic breast cancer (MBC): An innovative approach to recruit patients in clinical studies. J Clin Oncol 2011;29(15 suppl):TPS105. 40. ClinicalTrials.gov ALTTO (Adjuvant Lapatinib And/Or Trastuzumab Treatment Optimisation) Study; BIG 2– 06/N063D. Available at http://www. clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00490139?term⫽ ALTTO&rank⫽1, accessed July 20, 2011. 41. ClinicalTrials.gov. Tykerb Evaluation After Chemotherapy (TEACH): Lapatinib Versus Placebo In Women With Early-Stage Breast Cancer. Available at http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00374322? term⫽NCT00374322&rank⫽1, accessed July 20, 2011. 42. ClinicalTrials.gov. Neo ALTTO (Neoadjuvant Lapatinib and/or Trastuzumab Treatment Optimisation) Study. Available at http://www.clinicaltrials. gov/ct2/show/NCT00553358?term⫽NEO-ALTTO& rank⫽1, accessed July 20, 2011. 36. Clayton AJ, Danson S, Jolly S et al. Incidence of cerebral metastases in patients treated with trastuzumab for metastatic breast cancer. Br J Cancer 2004;91:639 – 643. 43. Baselga J, Bardbury I, Eidtmann H et al. First Results of the NeoALTTO Trial (BIG 01– 06 / EGF 106903): A phase III, randomized, open label, neoadjuvant study of lapatinib, trastuzumab, and their combination plus paclitaxel in women with HER2positive primary breast cancer [abstract S3–3]. Presented at the San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, Texas, December 8 –12, 2010. 37. Stemmler L, Kahlert S, Siekiera W et al. Brain metastases (BM) in patients treated with trastuzumab for HER2 overexpressing metastatic breast cancer 44. Wikipedia. Bestand:Lapatinib.svg. Available at http://nl.wikipedia.org/wiki/Bestand:Lapatinib.svg, accessed July20, 2011. Fachinformation Herceptin® i. v. 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Herceptin® 150 mg Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Eine Durchstechflasche enthält 150 mg Trastuzumab, einen humanisierten monoklonalen IgG1-Antikörper, der aus einer Suspensionskultur von Säugetierzellen (Ovarialzellen des chinesischen Hamsters) hergestellt und durch eine Affinitäts- und Ionenaustauschchromatographie, die spezifische virale Inaktivierungsund Entfernungsprozesse beinhaltet, gereinigt wird. Die rekonstituierte Lösung mit Herceptin enthält 21 mg/ml Trastuzumab. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1. 3. DARREICHUNGSFORM Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats. Weißes bis schwach gelbes lyophilisiertes Pulver. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Brustkrebs Metastasierter Brustkrebs Herceptin ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit HER2-positivem metastasiertem Brustkrebs (metastatic breast cancer – MBC) indiziert: – als Monotherapie zur Behandlung von Patienten, die mindestens zwei Chemotherapieregime gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben. Die vorangegangene Chemotherapie muss mindestens ein Anthrazyklin und ein Taxan enthalten haben, es sei denn, diese Behandlung ist für die Patienten nicht geeignet. Bei Patienten mit positivem Hormonrezeptor-Status muss eine Hormonbehandlung erfolglos gewesen sein, es sei denn, diese Behandlung ist für die Patienten nicht geeignet. – in Kombination mit Paclitaxel zur Behandlung von Patienten, die noch keine Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben und für die ein Anthrazyklin ungeeignet ist. – in Kombination mit Docetaxel zur Behandlung von Patienten, die noch keine Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben. – in Kombination mit einem Aromatasehemmer zur Behandlung von postmenopausalen Patienten mit Hormonrezeptorpositivem MBC, die noch nicht mit Trastuzumab behandelt wurden. September 2016 Brustkrebs im Frühstadium Herceptin ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium (early breast cancer – EBC) indiziert: – nach einer Operation, Chemotherapie (neoadjuvant oder adjuvant) und Strah004044-22772 lentherapie (soweit zutreffend) (siehe Abschnitt 5.1). – nach adjuvanter Chemotherapie mit Doxorubicin und Cyclophosphamid, in Kombination mit Paclitaxel oder Docetaxel. – in Kombination mit adjuvanter Chemotherapie mit Docetaxel und Carboplatin. – in Kombination mit neoadjuvanter Chemotherapie, gefolgt von adjuvanter Therapie mit Herceptin, bei lokal fortgeschrittenem (einschließlich entzündlichem) Brustkrebs oder Tumoren > 2 cm im Durchmesser (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Herceptin ist nur bei Patienten mit metastasiertem Brustkrebs oder Brustkrebs im Frühstadium anzuwenden, deren Tumore entweder eine HER2-Überexpression oder eine HER2-Genamplifikation aufweisen, die durch eine genaue und validierte Untersuchung ermittelt wurde (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Metastasiertes Magenkarzinom Herceptin ist in Kombination mit Capecitabin oder 5-Fluorouracil und Cisplatin indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit HER2-positivem metastasiertem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs, die bisher keine Krebstherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben. Herceptin ist nur bei Patienten mit metastasiertem Magenkarzinom (metastatic gastric cancer – MGC) anzuwenden, deren Tumore eine HER2-Überexpression, definiert durch ein IHC2+ und ein bestätigendes SISHoder FISH-Ergebnis, oder durch ein IHC3+ Ergebnis, aufweisen. Hierfür sollten genaue und validierte Untersuchungsmethoden angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). 4.2 Dosierung und Art der Anwendung Der HER2-Test ist obligatorisch vor Beginn der Therapie durchzuführen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Eine Therapie mit Herceptin soll nur von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrungen in der Anwendung zytotoxischer Chemotherapie besitzt (siehe Abschnitt 4.4), und soll nur von medizinischem Fachpersonal verabreicht werden. Es ist wichtig, die Kennzeichnung des Produktes zu überprüfen, um sicherzustellen, dass dem Patienten die korrekte Darreichungsform (intravenös oder subkutan als Fixdosis) gemäß Verschreibung verabreicht wird. Die intravenöse Darreichungsform von Herceptin ist nicht zur subkutanen Verabreichung vorgesehen und sollte nur als intravenöse Infusion angewendet werden. Die Umstellung der Behandlung zwischen der intravenösen und den subkutanen Darreichungsformen von Herceptin und umgekehrt, unter Verwendung eines dreiwöchigen Dosisregimes (q3w), wurde in der Studie MO22982 untersucht (siehe Abschnitt 4.8). Um Behandlungsfehler zu vermeiden, ist es wichtig, die Etiketten der Durchstechflaschen zu überprüfen, um sicherzustellen, dass es sich bei dem Arzneimittel, das zubereitet und verabreicht werden soll, um Herceptin (Trastuzumab) und nicht um Kadcyla (Trastuzumab Emtansin) handelt. Dosierung Metastasierter Brustkrebs 3-wöchentliche Anwendung Die empfohlene Initialdosis beträgt 8 mg/kg Körpergewicht. Die empfohlene Erhaltungsdosis bei 3-wöchentlichen Intervallen beträgt 6 mg/kg Körpergewicht, beginnend 3 Wochen nach der Initialdosis. Wöchentliche Anwendung Die empfohlene Initialdosis Herceptin beträgt 4 mg/kg Körpergewicht. Die empfohlene wöchentliche Erhaltungsdosis Herceptin beträgt 2 mg/kg Körpergewicht, beginnend eine Woche nach der Initialdosis. Anwendung in Kombination mit Paclitaxel oder Docetaxel In den Hauptstudien (H0648g, M77001) wurden Paclitaxel oder Docetaxel einen Tag nach der Initialdosis von Herceptin und dann sofort nach den folgenden Dosen Herceptin verabreicht, wenn die vorausgehende Dosis Herceptin gut vertragen wurde (zur Dosierung siehe Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels [Summary of Product Characteristics – SmPC] von Paclitaxel oder Docetaxel). Anwendung in Kombination mit einem Aromatasehemmer In der Hauptstudie (BO16216) wurden Herceptin und Anastrozol von Tag 1 an verabreicht. Es gab keine Einschränkungen bei der Verabreichung bezüglich der Terminierung von Herceptin und Anastrozol (zur Dosierung siehe SmPC von Anastrozol oder anderen Aromatasehemmern). Brustkrebs im Frühstadium 3-wöchentliche und wöchentliche Anwendung Bei der 3-wöchentlichen Anwendung beträgt die empfohlene Initialdosis Herceptin 8 mg/kg Körpergewicht. Die empfohlene Erhaltungsdosis Herceptin bei 3-wöchentlichen Intervallen beträgt 6 mg/kg Körpergewicht und wird 3 Wochen nach der Initialdosis begonnen. Bei der wöchentlichen Anwendung in Kombination mit Paclitaxel, nach Chemotherapie mit Doxorubicin und Cyclophosphamid, beträgt die Initialdosis 4 mg/kg, gefolgt von 2 mg/kg jede Woche. Siehe Abschnitt 5.1 zu Dosierungen bei kombinierter Chemotherapie. Metastasiertes Magenkarzinom 3-wöchentliche Anwendung Die empfohlene Initialdosis beträgt 8 mg/kg Körpergewicht. Die empfohlene Erhaltungsdosis bei 3-wöchentlichen Intervallen beträgt 6 mg/kg Körpergewicht, beginnend 3 Wochen nach der Initialdosis. Brustkrebs und Magenkarzinom Dauer der Behandlung Patienten mit MBC oder MGC sollten bis zum Fortschreiten der Erkrankung mit Herceptin behandelt werden. Patienten mit EBC sollten mit Herceptin 1 Jahr lang behandelt werden oder bis zum Wiederauftreten der Erkrankung, je nachdem was zuerst eintritt. Bei Patienten mit EBC wird eine Verlängerung der Behand1 Fachinformation Herceptin® i. v. lung über ein Jahr hinaus nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.1). Dosisreduktion Während der klinischen Prüfungen wurden keine Dosisreduktionen von Herceptin vorgenommen. In Phasen einer reversiblen, chemotherapieinduzierten Myelosuppression kann die Behandlung fortgeführt werden, aber die Patienten sollten während dieser Zeit sorgfältig auf Komplikationen einer Neutropenie überwacht werden. Bitte beachten Sie die SmPC von Paclitaxel, Docetaxel oder eines Aromatasehemmers zur Dosisreduktion oder Intervallverlängerungen. Wenn die linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) um ≥ 10 Prozentpunkte unter den Ausgangswert UND unter 50 % absinkt, sollte die Behandlung ausgesetzt und innerhalb von etwa 3 Wochen eine erneute LVEF-Messung durchgeführt werden. Wenn die LVEF sich nicht verbessert, weiter absinkt oder sich eine symptomatische kongestive Herzinsuffienz (KHI) entwickelt, sollte ein Abbruch der Behandlung mit Herceptin ernsthaft erwogen werden, es sei denn, dass man annimmt, dass der Nutzen für den einzelnen Patienten das Risiko überwiegt. Diese Patienten sollten zur Untersuchung an einen Kardiologen überwiesen und weiterhin beobachtet werden. Versäumte Dosen Wenn der Patient eine Dosis von Herceptin um eine Woche oder weniger versäumt hat, sollte die übliche Erhaltungsdosis (wöchentliche Anwendung: 2 mg/kg; 3-wöchentliche Anwendung: 6 mg/kg) sobald wie möglich verabreicht werden. Warten Sie nicht bis zum nächsten geplanten Behandlungszyklus. Die nachfolgenden Erhaltungsdosen sollten gemäß dem wöchentlichen oder 3-wöchentlichen Dosierungsschema entweder 7 Tage oder 21 Tage später verabreicht werden. Wenn der Patient eine Dosis von Herceptin um mehr als eine Woche versäumt hat, sollte sobald wie möglich eine weitere Initialdosis von Herceptin über ungefähr 90 Minuten verabreicht werden (wöchentliche Anwendung: 4 mg/kg; 3-wöchentliche Anwendung: 8 mg/kg). Die nachfolgenden Erhaltungsdosen von Herceptin (wöchentliche Anwendung: 2 mg/kg; 3-wöchentliche Anwendung: 6 mg/kg) sollten gemäß dem wöchentlichen oder 3-wöchentlichen Dosierungsschema entweder 7 Tage oder 21 Tage später verabreicht werden. Spezielle Patientengruppen Spezielle pharmakokinetische Studien mit älteren Patienten und Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion sind nicht durchgeführt worden. Eine populationspharmakokinetische Analyse hat keinen Hinweis auf einen Einfluss des Alters oder einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die Verfügbarkeit von Trastuzumab ergeben. Kinder und Jugendliche Es gibt keinen relevanten Nutzen von Herceptin bei Kindern und Jugendlichen. Art der Anwendung Die Initialdosis Herceptin sollte als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 90 Minuten verabreicht werden. Verabreichen Sie die Dosis nicht als intravenöse Bolusinjektion. 2 Eine intravenöse Infusion von Herceptin sollte von medizinischem Fachpersonal verabreicht werden, das in der Lage ist, Anaphylaxien zu behandeln, und ein Notfallkoffer sollte verfügbar sein. Die Patienten sollten zumindest während der ersten sechs Stunden nach Beginn der ersten Infusion und der ersten zwei Stunden nach Beginn der nachfolgenden Infusionen auf Symptome wie Fieber und Schüttelfrost oder andere infusionsbedingte Symptome überwacht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Eine Unterbrechung der Infusion oder eine Verlangsamung der Infusionsgeschwindigkeit kann dazu beitragen, diese Symptome unter Kontrolle zu bringen. Die Infusion kann fortgesetzt werden, sobald die Symptome abklingen. Wurde die Initialdosis gut vertragen, so können die weiteren Dosen als 30-minütige Infusion verabreicht werden. Hinweise zur Rekonstitution der intravenösen Darreichungsform von Herceptin vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6. 4.3 Gegenanzeigen • Überempfindlichkeit gegen Trastuzumab, Mausproteine oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. • Schwere Ruhedyspnoe, die durch Komplikationen der fortgeschrittenen Krebserkrankung verursacht wird oder die eine unterstützende Sauerstofftherapie benötigt. 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen der Handelsname und die Chargenbezeichnung des verabreichten Arzneimittels in der Patientenakte eindeutig dokumentiert (oder angegeben) werden. Die Testung auf HER2 muss in einem spezialisierten Labor durchgeführt werden, das eine adäquate Validierung der Testmethoden sicherstellen kann (siehe Abschnitt 5.1). Es liegen derzeit keine Studiendaten zur Wiederbehandlung von Patienten mit vorangegangener Herceptin Exposition im adjuvanten Setting vor. Kardiale Dysfunktion Allgemeine Hinweise Patienten, die mit Herceptin behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für das Auftreten einer KHI (New York Heart Association [NYHA] Klasse II-IV) oder einer asymptomatischen kardialen Dysfunktion. Diese Ereignisse wurden bei Patienten beobachtet, die eine Therapie mit Herceptin allein oder in Kombination mit Paclitaxel oder Docetaxel erhielten, und insbesondere im Anschluss an eine anthrazyklinhaltige (Doxorubicin oder Epirubicin) Chemotherapie. Diese können mäßig bis schwer sein und wurden mit Todesfällen in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.8). Zusätzlich ist bei der Behandlung von Patienten mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten kardialer Ereignisse, z. B. Hypertonie, dokumentierter koronarer Herzerkrankung, KHI, LVEF von < 55 %, bei älteren Patienten, Vorsicht geboten. Alle Patienten, die für eine Behandlung mit Herceptin vorgesehen sind, jedoch insbesondere solche mit vorangegangener Behandlung mit Anthrazyklin und Cyclophosphamid (AC), sollten vor Therapie einer Prüfung der Herzfunktion einschließlich Anamnese und körperlicher Untersuchung sowie einem Elektrokardiogramm (EKG), Echokardiogramm und/oder Multigated Acquisition (MUGA)-Scan oder einer Magnetresonanztomographie unterzogen werden. Eine Überwachung kann dazu beitragen, Patienten zu identifizieren, die eine kardiale Dysfunktion entwickeln. Kardiologische Untersuchungen, die zu Beginn der Behandlung durchgeführt wurden, sollten während der Therapie alle 3 Monate wiederholt werden und nach Behandlungsende alle 6 Monate für 24 Monate nach der letzten Verabreichung. Eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung muss vor der Entscheidung für eine Therapie mit Herceptin durchgeführt werden. Gemäß einer populationspharmakokinetischen Analyse aller verfügbaren Daten kann sich Trastuzumab nach Absetzen der Behandlung noch bis zu 7 Monate im Kreislauf befinden (siehe Abschnitt 5.2). Patienten, die nach Absetzen von Herceptin Anthrazykline erhalten, sind wahrscheinlich einem erhöhten Risiko für kardiale Dysfunktion ausgesetzt. Wenn möglich sollte der Arzt eine Anthrazyklin-Therapie noch bis zu 7 Monate nach Absetzen von Herceptin vermeiden. Wenn Anthrazykline eingesetzt werden, sollte die Herzfunktion des Patienten sorgfältig überwacht werden. Formale kardiologische Untersuchungen sollten bei den Patienten erwogen werden, bei denen in der Eingangsuntersuchung kardiovaskuläre Bedenken aufgetreten sind. Bei allen Patienten sollte die Herzfunktion während der Therapie weiter überwacht werden (z. B. in Abständen von 12 Wochen). Eine Überwachung kann dazu beitragen, Patienten zu identifizieren, die eine kardiale Dysfunktion entwickeln. Patienten, die eine asymptomatische kardiale Dysfunktion entwickeln, könnten von einer häufigeren Überwachung (z. B. alle 6 – 8 Wochen) profitieren. Falls Patienten einen andauernden Abfall der linksventrikulären Herzfunktion zeigen, aber asymptomatisch bleiben, sollte der Arzt einen Abbruch der Behandlung erwägen, falls kein klinischer Nutzen der Behandlung mit Herceptin festgestellt wurde. Die Sicherheit der Fortführung oder Wiederaufnahme von Herceptin bei Patienten, bei denen eine kardiale Dysfunktion auftrat, ist nicht prospektiv untersucht worden. Wenn die LVEF um ≥ 10 Prozentpunkte unter den Ausgangswert UND unter 50 % absinkt, sollte die Behandlung ausgesetzt und innerhalb von etwa 3 Wochen eine erneute LVEFMessung durchgeführt werden. Wenn die LVEF sich nicht verbessert, weiter absinkt oder sich eine symptomatische KHI entwickelt, sollte ein Absetzen von Herceptin ernsthaft erwogen werden, es sei denn, dass man annimmt, dass der Nutzen für den einzelnen Patienten das Risiko überwiegt. Diese Patienten sollten zur Untersuchung an einen 004044-22772 Fachinformation Herceptin® i. v. Kardiologen überwiesen und weiterhin beobachtet werden. Falls während der Therapie mit Herceptin eine symptomatische Herzinsuffizienz auftritt, sollte diese mit dem geeigneten Standardarzneimittel für KHI behandelt werden. Der Zustand der meisten Patienten, die in den Hauptstudien eine KHI oder eine asymptomatische kardiale Dysfunktion entwickelt hatten, verbesserte sich unter Standardbehandlung gegen KHI, die aus einem ACEHemmer oder einem AngiotensinrezeptorBlocker (ARB) und einem Betablocker bestand. Die Mehrzahl der Patienten mit kardialen Symptomen und Evidenz eines klinischen Nutzens durch die Behandlung mit Herceptin setzte die Therapie ohne weitere kardiale Nebenwirkungen fort. Metastasierter Brustkrebs Herceptin und Anthrazykline sollten bei MBC nicht gleichzeitig in Kombination angewendet werden. Patienten mit MBC, die vorher Anthrazykline erhalten haben, sind bei der Behandlung mit Herceptin auch dem Risiko der kardialen Dysfunktion ausgesetzt, obwohl das Risiko niedriger ist als bei gleichzeitiger Behandlung mit Herceptin und Anthrazyklinen. Brustkrebs im Frühstadium Bei Patienten mit EBC sollten die kardiologischen Untersuchungen, die bei der Ausgangsuntersuchung durchgeführt werden, alle 3 Monate während der Behandlung und alle 6 Monate nach Beendigung der Behandlung für 24 Monate nach der letzten Gabe von Herceptin wiederholt werden. Bei Patienten, die eine anthrazyklinhaltige Chemotherapie erhalten haben, ist eine weitere Überwachung zu empfehlen und diese sollte jährlich bis zu 5 Jahre nach der letzten Gabe von Herceptin oder, wenn ein kontinuierliches Absinken der LVEF beobachtet wird, länger wiederholt werden. Patienten mit einem Myokardinfarkt (MI) in der Anamnese, medizinisch behandlungsbedürftiger Angina pectoris, einer KHI in der Anamnese oder einer bestehenden KHI (NYHA Klasse II – IV), LVEF < 55 %, anderen Kardiomyopathien, einer medizinisch behandlungsbedürftigen kardialen Arrhythmie, einer klinisch signifikanten Herzklappenerkrankung, schlecht kontrollierter Hypertonie (diejenigen mit Hypertonie, die mit der verfügbaren Standardbehandlung kontrollierbar war, konnten eingeschlossen werden) und hämodynamisch relevantem Perikarderguss wurden aus den adjuvanten und neoadjuvanten Hauptstudien mit Herceptin zur Untersuchung von EBC ausgeschlossen. Bei solchen Patienten kann die Behandlung daher nicht empfohlen werden. Adjuvante Behandlung September 2016 Herceptin und Anthrazykline sollten im adjuvanten Behandlungssetting nicht gleichzeitig in Kombination verabreicht werden. Bei Patienten mit EBC wurde ein Anstieg der Inzidenz symptomatischer und asymptomatischer kardialer Ereignisse beobachtet, wenn Herceptin nach einer anthrazyklinhaltigen Chemotherapie verabreicht wurde, verglichen mit der Anwendung eines nicht 004044-22772 anthrazyklinhaltigen Regimes aus Docetaxel und Carboplatin. Diese Ereignisse waren ausgeprägter, wenn Herceptin gleichzeitig mit Taxanen verabreicht wurde, als wenn dies sequenziell zu Taxanen erfolgte. Unabhängig vom verwendeten Regime traten die meisten symptomatischen kardialen Ereignisse innerhalb der ersten 18 Monate auf. In einer der drei durchgeführten Hauptstudien, für die eine mediane Nachbeobachtungszeit von 5,5 Jahren vorhanden war (BCIRG006), wurde bei Patienten, denen Herceptin gleichzeitig zu Taxanen nach einer anthrazyklinhaltigen Therapie verabreicht wurde, ein kontinuierlicher Anstieg der kumulativen Rate symptomatischer kardialer oder LVEF-Ereignisse (auf bis zu 2,37 %) beobachtet, verglichen mit ca. 1 % in den zwei Vergleichsarmen (Anthrazyklin plus Cyclophosphamid, gefolgt von einem Taxan und Taxan, Carboplatin und Herceptin). Risikofaktoren für ein kardiales Ereignis, die in vier groß angelegten adjuvanten Studien identifiziert wurden, umfassten fortgeschrittenes Alter (> 50 Jahre), niedrigen LVEFAusgangswert (< 55 %), vor oder nach der Einleitung der Paclitaxel-Behandlung einen Abfall der LVEF um 10 – 15 Prozentpunkte und vorherige oder gleichzeitige Anwendung blutdrucksenkender Arzneimittel. Bei Patienten, die nach Abschluss der adjuvanten Chemotherapie Herceptin erhielten, stand das Risiko einer kardialen Dysfunktion mit höheren kumulativen Anthrazyklin-Dosen, die vor der Einleitung der Behandlung mit Herceptin gegeben wurden, und mit einem Body Mass Index (BMI) > 25 kg/m² in Zusammenhang. Neoadjuvante/adjuvante Behandlung Herceptin sollte bei Patienten mit EBC, die für eine neoadjuvante/adjuvante Behandlung geeignet sind, in Kombination mit Anthrazyklinen nur bei chemotherapienaiven Patienten und nur in niedrig dosierten Anthrazyklin-Schemata, d. h. in maximalen kumulativen Doxorubicin-Dosen von 180 mg/m² oder Epirubicin-Dosen von 360 mg/m², angewendet werden. Patienten, die im neoadjuvanten Setting mit einem kompletten Therapieregime niedrig dosierter Anthrazykline in Kombination mit Herceptin behandelt wurden, sollten nach der Operation keine zusätzliche zytotoxische Chemotherapie erhalten. In anderen Situationen wird die Entscheidung über die Notwendigkeit einer zusätzlichen zytotoxischen Chemotherapie anhand individueller Faktoren getroffen. Die Erfahrungen mit der gleichzeitigen Verabreichung von Trastuzumab und einem niedrig dosierten Anthrazyklin-Schema sind zurzeit auf zwei Studien (MO16432 und BO22227) begrenzt. In der Hauptstudie MO16432 wurde Herceptin gleichzeitig mit einer neoadjuvanten Chemotherapie, die aus drei Zyklen Doxorubicin bestand (kumulative Dosis 180 mg/m²), verabreicht. Die Inzidenz einer symptomatischen kardialen Dysfunktion lag im Herceptin Arm bei 1,7 %. Die Hauptstudie BO22227 wurde konzipiert, um die Nichtunterlegenheit der Behandlung mit der subkutanen Darreichungsform von Herceptin gegenüber der intravenösen Darreichungsform von Herceptin auf der Basis von ko-primären Pharmakokinetik- (PK-) und Wirksamkeitsendpunkten (Trastuzumab Ctrough vor Verabreichung der Dosis in Zyklus 8 beziehungsweise pCRRate zum Zeitpunkt der maßgeblichen Operation) zu belegen (siehe Abschnitt 5.1 der Fachinformation der subkutanen Darreichungsform von Herceptin). In der Hauptstudie BO22227 wurde Herceptin gleichzeitig mit einer neoadjuvanten Chemotherapie, die vier Zyklen Epirubicin (kumulative Dosis 300 mg/m2) enthielt, verabreicht. Bei einer medianen Nachbeobachtungsphase von 40 Monaten lag die Inzidenz einer kongestiven Herzinsuffizienz im intravenösen Arm von Herceptin bei 0,0 %. Die klinische Erfahrung bei Patienten im Alter von über 65 Jahren ist begrenzt. Infusionsbedingte Reaktionen (IRR) und Überempfindlichkeit Schwerwiegende IRR auf Infusionen mit Herceptin einschließlich Dyspnoe, Hypotonie, Giemen (pfeifendes Atemgeräusch), Hypertonie, Bronchospasmus, supraventrikulärer Tachyarrhythmie, reduzierter Sauerstoffsättigung, Anaphylaxie, Atemnot, Urtikaria und Angioödem wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Um das Risiko für das Auftreten dieser Reaktionen zu reduzieren, kann eine Prämedikation angewendet werden. Die Mehrzahl dieser Nebenwirkungen treten während oder innerhalb der ersten 2,5 Stunden nach Beginn der ersten Infusion auf. Sollte eine infusionsbedingte Reaktion auftreten, sollte die Herceptin Infusion unterbrochen oder die Infusionsgeschwindigkeit verlangsamt werden und der Patient sollte bis zum Abklingen aller beobachteten Symptome überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2). Diese Symptome können mit Analgetika/ Antipyretika, wie Meperidin oder Paracetamol, oder einem Antihistaminikum, wie Diphenhydramin, behandelt werden. Bei der Mehrzahl der Patienten klangen die Symptome ab, und sie erhielten anschließend weitere Herceptin Infusionen. Schwerwiegende Nebenwirkungen wurden erfolgreich mit unterstützenden Maßnahmen, wie der Gabe von Sauerstoff, Beta-Agonisten und Corticosteroiden behandelt. In seltenen Fällen endete der klinische Verlauf dieser Nebenwirkungen letal. Patienten mit Ruhedyspnoe aufgrund von Komplikationen bei fortgeschrittener Krebserkrankung und Begleiterkrankungen können ein erhöhtes Risiko für eine letale Infusionsreaktion haben. Diese Patienten sollten deshalb nicht mit Herceptin behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3). Eine anfängliche Verbesserung gefolgt von einer klinischen Verschlechterung und verzögerten Reaktionen mit schneller klinischer Verschlechterung wurden ebenfalls berichtet. Todesfälle wurden innerhalb von Stunden bis zu einer Woche nach der Infusion beobachtet. In sehr seltenen Fällen kam es bei Patienten erst nach mehr als sechs Stunden nach Beginn der Herceptin Infusion zum Auftreten infusionsbedingter und 3 Fachinformation Herceptin® i. v. pulmonaler Symptome. Patienten sollten auf die Möglichkeit eines derartigen späten Auftretens hingewiesen werden und angewiesen werden, ihren Arzt zu benachrichtigen, wenn diese Symptome auftreten. Pulmonale Ereignisse Über schwerwiegende pulmonale Ereignisse bei der Anwendung von Herceptin ist nach der Markteinführung berichtet worden (siehe Abschnitt 4.8). Diese Ereignisse waren gelegentlich letal. Zusätzlich wurde über Fälle von interstitieller Lungenerkankung, einschließlich Lungeninfiltraten, akutem Atemnotsyndrom, Pneumonie, Pneumonitis, Pleuraerguss, Atemnot, akutem Lungenödem und respiratorischer Insuffizienz, berichtet. Die Risikofaktoren, die mit einer interstitiellen Lungenerkrankung verbunden sind, umfassen vorherige oder gleichzeitige Therapien mit anderen antineoplastischen Therapien, wie z. B. Taxan-, Gemcitabin-, Vinorelbinund Strahlentherapie, von denen bekannt ist, dass sie damit einhergehen. Diese Ereignisse können als Teil einer infusionsbedingten Reaktion oder mit verzögertem Beginn eintreten. Für Patienten mit Ruhedyspnoe aufgrund von Komplikationen der fortgeschrittenen Krebserkrankung und Begleiterkrankungen besteht ein erhöhtes Risiko von pulmonalen Ereignissen. Diese Patienten sollten deshalb nicht mit Herceptin behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3). Vorsicht ist geboten bei Pneumonitis, besonders bei Patienten, die gleichzeitig mit Taxanen behandelt werden. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Es wurden keine formalen Studien zur Erfassung von Arzneimittelwechselwirkungen durchgeführt. Klinisch signifikante Wechselwirkungen zwischen Herceptin und den in klinischen Studien gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln wurden nicht beobachtet. Wirkung von Trastuzumab auf die Pharmakokinetik von anderen antineoplastischen Arzneimitteln Pharmakokinetische Daten aus den Studien BO15935 und M77004 bei Frauen mit HER2-positivem MBC weisen darauf hin, dass die Exposition zu Paclitaxel und Doxorubicin (und deren Hauptmetaboliten 6-α-Hydroxyl-Paclitaxel, POH und Doxorubicinol, DOL) durch das Vorhandensein von Trastuzumab nicht verändert wird (8 mg/kg oder 4 mg/kg i. v. als Initialdosis, gefolgt von 6 mg/kg 3-wöchentlich oder 2 mg/kg wöchentlich i. v.). Dennoch kann Trastuzumab die Gesamtexposition eines Doxorubicin-Metaboliten erhöhen (7-Desoxy-13-Dihydro-Doxorubicinon, D7D). Die biologische Aktivität von D7D und die klinische Wirkung der Erhöhung dieses Metaboliten blieben ungewiss. Daten aus der Studie JP16003, einer einarmigen Studie mit Herceptin (4 mg/kg i. v. Initialdosis und 2 mg/kg i. v. wöchentlich) und Docetaxel (60 mg/m2 i. v.) bei japanischen Frauen mit HER2-positivem MBC, lassen vermuten, dass die gleichzeitige Verabreichung von Herceptin keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Doce4 taxel bei Einzelgabe hat. Bei der Studie JP19959 handelt es sich um eine Substudie von BO18255 (ToGA), die bei männlichen und weiblichen japanischen Patienten mit fortgeschrittenem Magenkrebs durchgeführt wurde, um die Pharmakokinetik von Capecitabin und Cisplatin bei Anwendung mit oder ohne Herceptin zu untersuchen. Die Ergebnisse dieser Substudie lassen vermuten, dass die Exposition gegenüber den biologisch aktiven Metaboliten von Capecitabin (z. B. 5-FU) durch die gleichzeitige Anwendung von Cisplatin oder von Cisplatin plus Herceptin nicht beeinträchtigt wird. Capecitabin hat jedoch in Kombination mit Herceptin höhere Konzentrationen und eine längere Halbwertszeit aufgewiesen als allein. Diese Daten lassen ebenfalls vermuten, dass die Pharmakokinetik von Cisplatin durch die gleichzeitige Anwendung von Capecitabin oder von Capecitabin plus Herceptin nicht beeinträchtigt wird. Pharmakokinetische Daten aus der Studie H4613g/GO01305 bei Patienten mit metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem, inoperablem HER2-positivem Krebs weisen darauf hin, dass Trastuzumab keinen Einfluss auf die PK von Carboplatin hatte. Wirkung antineoplastischer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Trastuzumab Ein Vergleich von simulierten TrastuzumabSerumkonzentrationen nach Monotherapie mit Herceptin (4 mg/kg Initialdosis/2 mg/kg einmal wöchentlich i. v.) und von Serumkonzentrationen, die bei japanischen Frauen mit HER2-positivem MBC (Studie JP16003) beobachtet wurden, ergab keinen Hinweis darauf, dass die gleichzeitige Verabreichung von Docetaxel eine Wirkung auf die Pharmakokinetik von Trastuzumab hat. Der Vergleich von PK-Ergebnissen aus zwei Phase-II-Studien (BO15935 und M77004) und einer Phase-III-Studie (H0648g), in denen Patienten gleichzeitig mit Herceptin und Paclitaxel behandelt wurden, und zwei Phase-II-Studien, in denen Herceptin als Monotherapie (WO16229 und MO16982) an Frauen mit HER2-positivem MBC verabreicht wurde, weist darauf hin, dass individuelle und mittlere Talspiegel der Serumkonzentration von Trastuzumab innerhalb der Studien und von Studie zu Studie variierten, eine gleichzeitige Verabreichung von Paclitaxel jedoch keine eindeutige Wirkung auf die Pharmakokinetik von Trastuzumab hatte. Ein Vergleich von Trastuzumab-PKDaten aus der Studie M77004, in der Frauen mit HER2-positivem MBC gleichzeitig mit Herceptin, Paclitaxel und Doxorubicin behandelt wurden, mit Trastuzumab-PK-Daten aus Studien, in denen Herceptin als Monotherapie (H0649g) oder in Kombination mit Antrazyklinen plus Cyclophosphamid oder Paclitaxel (Studie H0648g) angewendet wurde, lassen vermuten, dass Doxorubicin und Paclitaxel keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Trastuzumab haben. Pharmakokinetik-Daten aus der Studie H4613g/GO01305 weisen darauf hin, dass Carboplatin keine Auswirkung auf die PK von Trastuzumab hatte. Die gleichzeitige Verabreichung von Anastrozol schien keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Trastuzumab zu haben. 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Frauen im gebärfähigen Alter Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Herceptin und für 7 Monate nach dem Ende der Behandlung, eine effiziente Kontrazeption durchzuführen (siehe Abschnitt 5.2). Schwangerschaft Reproduktionsstudien wurden an Cynomolgus-Affen mit Dosierungen bis zum 25-Fachen der wöchentlichen Erhaltungsdosis beim Menschen von 2 mg/kg der intravenösen Darreichungsform von Herceptin durchgeführt. Sie ergaben keinen Hinweis auf eine Beeinträchtigung der Fertilität oder eine Schädigung des Fötus. Trastuzumab erwies sich im frühen (20. bis 50. Gestationstag) und späten (120. bis 150. Gestationstag) Stadium der fötalen Entwicklung als plazentagängig. Ob Herceptin die Reproduktionsfähigkeit beeinträchtigen kann, ist nicht bekannt. Da Reproduktionsstudien am Tier nicht immer aussagekräftig für die Reaktion beim Menschen sind, sollte die Gabe von Herceptin während der Schwangerschaft vermieden werden, es sei denn, der potenzielle Nutzen für die Mutter überwiegt das potenzielle Risiko für den Fötus. Nach der Markteinführung sind bei schwangeren Frauen, die mit Herceptin behandelt wurden, in Zusammenhang mit Oligohydramnien Fälle von Wachstumsstörungen der Niere und/oder Nierenfunktionsstörungen beim Fötus berichtet worden, von denen manche mit tödlich verlaufender pulmonaler Hypoplasie des Fötus einhergingen. Frauen, die schwanger werden, sollten darüber informiert werden, dass möglicherweise der Fötus geschädigt werden kann. Wenn eine schwangere Frau mit Herceptin behandelt wird oder eine Patientin während sie Herceptin erhält, oder in den 7 Monaten nach der letzten Dosis von Herceptin schwanger wird, ist eine engmaschige Überwachung durch ein multidisziplinäres Team wünschenswert. Stillzeit Eine Studie an stillenden Cynomolgus-Affen, die das 25-Fache der wöchentlichen Erhaltungsdosis beim Menschen von 2 mg/kg der intravenösen Darreichungsform von Herceptin erhielten, zeigte, dass Trastuzumab in die Milch übertritt. Der Nachweis von Trastuzumab im Serum von Affensäuglingen ging vom Zeitpunkt der Geburt bis zu einem Alter von 1 Monat mit keinerlei Wachstums- oder Entwicklungsbeeinträchtigung einher. Es ist nicht bekannt, ob Trastuzumab beim Menschen in die Milch übertritt. Da menschliches IgG1 jedoch in die Milch abgegeben wird und das Gefährdungspotenzial für den Säugling nicht bekannt ist, sollten Frauen während einer Therapie mit Herceptin und für 7 Monate nach der letzten Dosis nicht stillen. Fertilität Es liegen keine Daten zur Fertilität vor. 004044-22772 Fachinformation Herceptin® i. v. Tabelle 1: Nebenwirkungen, die mit Herceptin intravenös als Monotherapie oder in Kombination mit einer Chemotherapie in den Hauptstudien (N = 8.386) und nach der Markteinführung berichtet wurden Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeit Infektionen und parasitäre Erkrankungen Infektion Sehr häufig Nasopharyngitis Sehr häufig Neutropenische Sepsis Häufig Zystitis Häufig Herpes zoster Häufig Influenza Häufig Sinusitis Häufig Hautinfektion Häufig Rhinitis Häufig Infektion der oberen Atemwege Häufig Harnwegsinfektion Häufig Erysipel Häufig Cellulitis Häufig Pharyngitis Häufig Sepsis Gelegentlich Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) Progression der malignen Tumorerkrankung Nicht bekannt Progression der Tumorerkrankung Nicht bekannt Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Febrile Neutropenie Sehr häufig Anämie Sehr häufig Neutropenie Sehr häufig Leukozytenzahl erniedrigt/Leukopenie Sehr häufig Thrombozytopenie Sehr häufig Erkrankungen des Immunsystems Hypoprothrombinämie Nicht bekannt Immunthrombozytopenie Nicht bekannt Überempfindlichkeit Häufig +Anaphylaktische Nicht bekannt Reaktion +Anaphylaktischer Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Psychiatrische Erkrankungen Erkrankungen des Nervensystems September 2016 Augenerkrankungen Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Schock Nicht bekannt Gewicht erniedrigt/Gewichtsverlust Sehr häufig Anorexie Sehr häufig Hyperkaliämie Nicht bekannt Herceptin hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten mit infusionsbedingten Symptomen (siehe Abschnitt 4.4) sollten jedoch angewiesen werden, nicht aktiv am Straßenverkehr teilzunehmen oder Maschinen zu bedienen, bis die Symptome abklingen. 4.8 Nebenwirkungen Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Unter den schwerwiegendsten und/oder häufigsten Nebenwirkungen, über die unter der Anwendung von Herceptin (intravenöse und subkutane Darreichungsformen) bislang berichtet wurden, sind kardiale Dysfunktion, Infusionsreaktionen, Hämatotoxizität (insbesondere Neutropenie), Infektionen und unerwünschte pulmonale Nebenwirkungen. Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen In diesem Abschnitt wurden die folgenden Kategorien für die Häufigkeit verwendet: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), Nicht bekannt (Häufigkeit kann auf Basis der verfügbaren Daten nicht bestimmt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgelistet. In Tabelle 1 sind die Nebenwirkungen aufgelistet, die in Verbindung mit der intravenösen Anwendung von Herceptin allein oder in Kombination mit einer Chemotherapie in klinischen Hauptstudien und nach der Markteinführung berichtet wurden. Alle einbezogenen Angaben basieren auf dem höchsten Prozentsatz, der in den Hauptstudien beobachtet wurde. Schlaflosigkeit Sehr häufig Angst Häufig Depression Häufig Denkstörungen Häufig 1Tremor Sehr häufig Kardiale Dysfunktion Schwindelgefühl Sehr häufig Kopfschmerzen Sehr häufig Parästhesie Sehr häufig Kongestive Herzinsuffizienz (NYHA Klasse II – IV) ist eine häufige Nebenwirkung, die in Zusammenhang mit der Anwendung von Herceptin steht und mit tödlichem Ausgang in Verbindung gebracht wurde (siehe Abschnitt 4.4). Anzeichen und Symptome einer kardialen Dysfunktion, wie Dyspnoe, Orthopnoe, verstärkter Husten, Lungenödem, S3Galopprhythmus oder verringerte ventrikuläre Auswurffraktion, wurden bei Patienten beobachtet, die mit Herceptin behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.4). Geschmacksstörung Sehr häufig Periphere Neuropathie Häufig Erhöhter Muskeltonus Häufig Somnolenz Häufig Ataxie Häufig Parese Selten Hirnödem Nicht bekannt Konjunktivitis Sehr häufig Verstärkte Tränensekretion Sehr häufig Trockenes Auge Häufig Papillenödem Nicht bekannt Netzhautblutung Nicht bekannt Taubheit Gelegentlich Fortsetzung Tabelle 1 auf Seite 6 004044-22772 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen In 3 klinischen Hauptstudien zur adjuvanten Gabe von Herceptin in Kombination mit Chemotherapie war die Inzidenz von kardialer Dysfunktion 3./4. Grades (insbesondere symptomatischer kongestiver Herzinsuffizienz) bei den Patienten, die nur mit Chemotherapie behandelt wurden (d. h. kein Herceptin erhielten) und bei Patienten, die Herceptin nach einem Taxan erhielten, ähnlich (0,3 – 0,4 %). Die Rate war bei jenen Patienten am höchsten, denen Herceptin gleichzeitig mit einem Taxan verabreicht wurde (2,0 %). Im neoadjuvanten Setting sind 5 Fachinformation Herceptin® i. v. Fortsetzung Tabelle 1 Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeit Herzerkrankungen 1Blutdruck erniedrigt Sehr häufig 1Blutdruck erhöht Sehr häufig 1Herzschläge unregelmäßig 1Palpitationen Sehr häufig 1Herzflattern Sehr häufig Auswurffraktion vermindert* Sehr häufig +Herzinsuffizienz Häufig (kongestiv) +1Supraventrikuläre Gefäßerkrankungen Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Tachyarrhythmie Häufig Perikarderguss Gelegentlich Kardiogener Schock Nicht bekannt Perikarditis Nicht bekannt Bradykardie Nicht bekannt Galopprhythmus vorhanden Nicht bekannt Hitzewallung Sehr häufig +1Hypotonie Häufig Vasodilatation Häufig +1Giemen (pfeifendes Atemgeräusch) Sehr häufig +Dyspnoe Sehr häufig Husten Sehr häufig Epistaxis Sehr häufig Rhinorrhoe Sehr häufig +Pneumonie Häufig Asthma Häufig Lungenerkrankung Häufig +Pleuraerguss Häufig Pneumonitis Selten Nicht bekannt +Respiratorische Insuffizienz +Atemnot Nicht bekannt Nicht bekannt +Lungeninfiltration Nicht bekannt +Akutes Nicht bekannt Lungenödem +Akutes respiratorisches DistressSyndrom Nicht bekannt +Bronchospasmus Nicht bekannt +Hypoxie Nicht bekannt +Sauerstoffsättigung erniedrigt Nicht bekannt Kehlkopfödem Nicht bekannt Orthopnoe Nicht bekannt Lungenödem Nicht bekannt Interstitielle Lungenerkrankung Nicht bekannt Diarrhö Sehr häufig Erbrechen Sehr häufig Übelkeit 1Geschwollene Leber- und Gallenerkrankungen Häufig Kardiomyopathie +Lungenfibrose Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Sehr häufig Lippen Sehr häufig Abdominalschmerz Sehr häufig Dyspepsie Sehr häufig Obstipation Sehr häufig Stomatitis Sehr häufig Pankreatitis Häufig Hämorrhoiden Häufig Mundtrockenheit Häufig Hepatozelluläre Verletzung Häufig Hepatitis Häufig Druckschmerz der Leber Häufig Ikterus Selten Leberversagen Nicht bekannt Fortsetzung Tabelle 1 auf Seite 7 6 die Erfahrungen bzgl. einer gleichzeitigen Anwendung von Herceptin mit einem niedrig dosierten Anthrazyklin-Schema begrenzt (siehe Abschnitt 4.4). Wenn Herceptin nach dem Ende einer adjuvanten Chemotherapie angewendet wurde, wurde nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 12 Monaten bei 0,6 % der Patienten im Einjahresarm NYHA Klasse III – IV Herzinsuffizienz beobachtet. In der Studie BO16348 lag die Inzidenz schwerer KHI (NYHA Klasse III & IV) nach einer medianen Nachbeobachtung von 8 Jahren im Behandlungsarm nach 1 Jahr Therapie mit Herceptin bei 0,8 % und die symptomatischer und asymptomatischer linksventrikulärer Dysfunktion lag bei 4,6 %. Die Reversibilität schwerer KHI (definiert als eine Sequenz von mindestens zwei aufeinander folgenden LVEF-Werten ≥ 50 % nach dem Ereignis) war bei 71,4 % der mit Herceptin behandelten Patienten offensichtlich. Die Reversibilität milder symptomatischer und asymptomatischer linksventrikulärer Dysfunktion wurde bei 79,5 % der Patienten belegt. Ca. 17 % der Ereignisse, die mit kardialer Dysfunktion zusammenhingen, traten nach Abschluss der Behandlung mit Herceptin auf. In den Hauptstudien zu MBC mit der intravenösen Darreichungsform von Herceptin schwankte die Inzidenz kardialer Dysfunktion, wenn es in Kombination mit Paclitaxel gegeben wurde, zwischen 9 % und 12 %, im Vergleich zu 1 % – 4 % bei PaclitaxelMonotherapie. Bei einer Monotherapie lag die Rate bei 6 % – 9 %. Die höchste Rate kardialer Dysfunktion wurde bei Patienten berichtet, die Herceptin zusammen mit Anthrazyklin/Cyclophosphamid erhielten (27 %), und sie war signifikant höher als bei Anthrazyklin/Cyclophosphamid allein (7 % – 10 %). In einer nachfolgenden Prüfung mit prospektivem Monitoring der kardialen Funktion lag die Inzidenz symptomatischer KHI bei Patienten, die Herceptin und Docetaxel erhielten, bei 2,2 %, im Vergleich zu 0 % bei Patienten, die nur Docetaxel erhielten. Bei den meisten Patienten (79 %), bei denen in diesen Prüfungen eine kardiale Dysfunktion auftrat, kam es nach Erhalt einer Standardtherapie der KHI zu einer Verbesserung. Infusionsreaktionen, allergieähnliche Reaktionen und Überempfindlichkeit Es wird geschätzt, dass bei metastasiertem Brustkrebs ungefähr 40 % der Patienten, die mit Herceptin behandelt werden, eine infusionsbedingte Reaktion erfahren. Allerdings verläuft die Mehrzahl der infusionsbedingten Reaktionen mild bis moderat in ihrer Intensität (NCI-CTC-Einstufungssystem) und tritt tendenziell früh in der Behandlung auf, d. h. während der ersten, zweiten und dritten Infusion und verringert sich in ihrer Häufigkeit bei nachfolgenden Infusionen. Die Reaktionen beinhalten Schüttelfrost, Fieber, Dyspnoe, Hypotonie, Giemen (pfeifendes Atemgeräusch), Bronchospasmus, Tachykardie, verringerte Sauerstoffsättigung, Atemnot, Exanthem, Übelkeit, Erbrechen und Kopfschmerzen (siehe Abschnitt 4.4). Die Häufigkeit infusionsbedingter Reaktionen aller Schweregrade variierte zwischen den Studien in Abhängigkeit von der Indikation, von der 004044-22772 Fachinformation Herceptin® i. v. Fortsetzung Tabelle 1 Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeit Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Erythem Sehr häufig Ausschlag 1Geschwollenes Sehr häufig Gesicht Sehr häufig Haarausfall Sehr häufig Nagelveränderungen Sehr häufig Palmar-plantares Erythrodysästhesie- Sehr häufig Syndrom (Hand-Fuß-Syndrom) Skelettmuskulatur-, Bindegewebsund Knochenerkrankungen Akne Häufig Trockene Haut Häufig Ekchymose Häufig Hyperhidrose Häufig Makulopapulöser Ausschlag Häufig Pruritus Häufig Onychoklasie Häufig Dermatitis Häufig Urtikaria Gelegentlich Angioödem Nicht bekannt Arthralgie Sehr häufig 1Muskelspannung Sehr häufig Myalgie Sehr häufig Arthritis Häufig Rückenschmerzen Häufig Knochenschmerzen Häufig Muskelspasmen Häufig Nackenschmerzen Häufig Schmerzen in den Extremitäten Häufig Nierenerkrankung Häufig Methode der Datenerhebung und davon, ob Trastuzumab gleichzeitig mit einer Chemotherapie oder als Monotherapie verabreicht wurde. Schwere anaphylaktische Reaktionen, welche ein sofortiges zusätzliches Eingreifen erfordern, treten normalerweise während der ersten oder zweiten Infusion von Herceptin auf (siehe Abschnitt 4.4) und wurden mit einem tödlichen Ausgang in Verbindung gebracht. In Einzelfällen sind anaphylaktoide Reaktionen beobachtet worden. Hämatotoxizität Sehr häufig traten febrile Neutropenie, Leukopenie, Anämie, Thrombozytopenie und Neutropenie auf. Die Häufigkeit des Auftretens von Hypoprothrombinämie ist nicht bekannt. Das Risiko einer Neutropenie kann leicht erhöht sein, wenn Trastuzumab mit Docetaxel nach einer Anthrazyklintherapie verabreicht wird. Pulmonale Ereignisse Schwere pulmonale Nebenwirkungen treten in Zusammenhang mit der Anwendung von Herceptin auf und wurden mit einem tödlichen Ausgang in Verbindung gebracht. Diese beinhalten, aber sind nicht beschränkt auf, Lungeninfiltrate, akutes respiratorisches Distress-Syndrom, Pneumonie, Pneumonitis, Pleuraerguss, Atemnot, akutes Lungenödem und respiratorische Insuffizienz (siehe Abschnitt 4.4). Membranöse Glomerulonephritis Nicht bekannt Glomerulonephropathie Nicht bekannt Nierenversagen Nicht bekannt Details zu Risikominimierungsmaßnahmen, die mit dem EU-Risikomanagement-Plan übereinstimmen, sind (in Abschnitt 4.4) unter „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“ dargestellt. Oligohydramnie Nicht bekannt Immunogenität Nierenhypoplasie Nicht bekannt Lungenhypoplasie Nicht bekannt Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Brustentzündung/Mastitis Häufig Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Asthenie Sehr häufig Im neoadjuvanten/adjuvanten EBC-Behandlungssetting entwickelten 8,1 % (24/296) der Patienten, die intravenös mit Herceptin behandelt wurden, Antikörper gegen Trastuzumab (unabhängig vom Vorhandensein von Antikörpern zum Ausgangszeitpunkt). Neutralisierende Antikörper gegen Trastuzumab wurden nach Behandlungsbeginn bei 2 von 24 der Patienten, die mit Herceptin intravenös behandelt wurden, nachgewiesen. Die klinische Relevanz dieser Antikörper ist nicht bekannt; dennoch schienen die Pharmakokinetik, die Wirksamkeit (bestimmt auf der Basis der pathologischen Komplettremission [pathological Complete Response – pCR]) und die Sicherheit (bestimmt auf der Basis des Auftretens anwendungsbedingter Reaktionen) von Herceptin intravenös durch diese Antikörper nicht ungünstig beeinflusst zu werden. Erkrankungen der Nieren und Harnwege Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Schmerzen im Brustkorb Sehr häufig Schüttelfrost Sehr häufig Abgeschlagenheit Sehr häufig Grippe-ähnliche Symptome Sehr häufig Infusionsbedingte Reaktion Sehr häufig Schmerzen Sehr häufig Fieber Sehr häufig Schleimhautentzündung Sehr häufig Peripheres Ödem Sehr häufig Unwohlsein Häufig Ödeme Häufig Prellung Häufig Zu Herceptin beim Magenkarzinom liegen keine Daten zur Immunogenität vor. + Kennzeichnet Nebenwirkungen, die in Verbindung mit tödlichem Ausgang berichtet wurden. Kennzeichnet Nebenwirkungen, die größtenteils in Verbindung mit infusionsbedingten Reaktionen berichtet wurden. Für diese ist der spezifische Prozentsatz nicht verfügbar. * Beobachtet bei Kombinationstherapie nach Anthrazyklinen und kombiniert mit Taxanen. 1 Umstellung der Behandlung von der intravenösen auf die subkutane Darreichungsform von Herceptin und umgekehrt September 2016 Die Studie MO22982 untersuchte die Umstellung der Behandlung von der intravenösen auf die subkutane Darreichungsform von Herceptin mit dem primären Ziel zu evaluieren, ob die Patienten eher die intravenöse oder die subkutane Art der Trastuzumab-Anwendung bevorzugen. In dieser 004044-22772 7 Fachinformation Herceptin® i. v. Tabelle 2: Empfohlenes Einstufungssystem zur Beurteilung der IHC-Färbungsmuster bei Brustkrebs Einstufung Färbungsmuster Beurteilung der HER2-Überexpression 0 Es ist keine Färbung oder Membranfärbung bei < 10 % der Tumorzellen zu beobachten. Eine schwache/kaum wahrnehmbare Membranfärbung ist bei > 10 % der Tumorzellen zu beobachten. Die Zellen sind nur an Teilen ihrer Membran gefärbt. Eine schwache bis mäßige Färbung der gesamten Membran ist bei > 10 % der Tumorzellen zu beobachten. Starke vollständige Membranfärbung ist bei > 10 % der Tumorzellen zu beobachten. Negativ 1+ 2+ 3+ klinischen Prüfung wurden 2 Kohorten (in einer wurde die subkutane Darreichungsform in einer Durchstechflasche und in der anderen die subkutane Darreichungsform in einem Applikationssystem verwendet) untersucht, wobei ein 2-armiges Cross-overDesign zum Einsatz kam, bei dem 488 Patienten in eine von zwei unterschiedlichen dreiwöchigen Herceptin Behandlungssequenzen randomisiert wurden (i. v. [Zyklen 1 – 4] → s. c. [Zyklen 5 – 8] oder s. c. [Zyklen 1 – 4] → i. v. [Zyklen 5 – 8]). Die Patienten hatten zuvor entweder noch keine Therapie mit Herceptin i. v. erhalten (20,3 %) oder hatten zuvor bereits eine Therapie mit Herceptin i. v. erhalten (79,7 %). Für die Sequenz i. v. → s. c. (Kohorten mit s. c. Durchstechflasche und s. c. Darreichungsform in einem Applikationssystem kombiniert) wurden die Raten der unerwünschten Ereignisse (aller Grade) vor der Umstellung (Zyklen 1 – 4) und nach der Umstellung (Zyklen 5 – 8) mit 53,8 % gegenüber 56,4 % beschrieben, für die Sequenz s. c. → i. v. (Kohorten mit s. c. Durchstechflasche und s. c. Darreichungsform in einem Applikationssystem kombiniert) wurden die Raten der unerwünschten Ereignisse (aller Grade) vor der Umstellung und nach der Umstellung mit 65,4 % gegenüber 48,7 % beschrieben. Vor der Umstellung (Zyklen 1 – 4) waren die Raten von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen, unerwünschten Ereignissen vom Grad 3 und Abbrüchen der Behandlung aufgrund von unerwünschten Ereignissen gering (< 5 %) und glichen den Raten nach der Umstellung (Zyklen 5 – 8). Es wurden keine unerwünschten Ereignisse vom Grad 4 oder 5 berichtet. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel Paul-Ehrlich-Institut Paul-Ehrlich-Str. 51-59 63225 Langen Tel: +49 6103 77 0, Fax: +49 6103 77 1234 Website: www.pei.de anzuzeigen. 8 Negativ überexprimieren, hemmt. Darüber hinaus ist Trastuzumab ein hochwirksamer Mediator für Antikörper-abhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC). In vitro wurde belegt, dass im Vergleich zu Krebszellen ohne HER2Überexpression eine Trastuzumab-vermittelte ADCC vorzugsweise an HER2-überexprimierenden Krebszellen wirksam wird. Nachweis der HER2-Überexpression oder der HER2-Genamplifikation Nicht eindeutig Positiv 4.9 Überdosierung Aus klinischen Prüfungen liegen keine Erfahrungen zur Überdosierung beim Menschen vor. Einzelgaben von Herceptin als Monotherapeutikum von mehr als 10 mg/kg wurden in den klinischen Prüfungen nicht verabreicht; eine Erhaltungsdosis von 10 mg/kg q3w nach einer Initialdosis von 8 mg/kg wurde in einer klinischen Prüfung bei Patienten mit metastasiertem Magenkarzinom untersucht. Dosierungen bis zu dieser Höhe wurden gut vertragen. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Substanzen, monoklonale Antikörper, ATC-Code: L01XC03 Trastuzumab ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler IgG1-Antikörper gegen den menschlichen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor 2 (HER2). Eine Überexpression von HER2 ist bei 20 % bis 30 % aller primären Mammakarzinome zu beobachten. Studien zur HER2-Positivität bei Magenkarzinom (GC) unter Verwendung von immunhistochemischen Verfahren (IHC) und Fluoreszenzin-situ-Hybridisierung (FISH) oder Chromogen-in-situ-Hybridisierung (CISH) zeigten, dass eine breite Streuung von HER2-Positivität vorliegen kann, die von 6,8 % bis 34 % für IHC und von 7,1 % bis 42,6 % für FISH reichte. Wie aus Studien hervorgeht, haben Patienten mit Brustkrebs, deren Tumore HER2 überexprimieren, gegenüber Patienten ohne HER2-überexprimierende Tumore eine kürzere krankheitsfreie Überlebenszeit. Die extrazelluläre Domäne des Rezeptors (ECD, p105) kann in den Blutstrom freigesetzt und in Serumproben gemessen werden. Nachweis der HER2-Überexpression oder der HER2-Genamplifikation bei Brustkrebs Herceptin sollte nur zur Behandlung von Patienten angewendet werden, deren Tumore das HER2-Protein überexprimieren oder eine HER2-Genamplifikation aufweisen, die durch eine genaue und validierte Untersuchung ermittelt wurde. Eine HER2Überexpression sollte durch eine immunhistochemische Untersuchung (IHC) fixierter Tumorblöcke diagnostiziert werden (siehe Abschnitt 4.4). Eine HER2-Genamplifikation sollte mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) oder Chromogen-in-situ-Hybridisierung (CISH) fixierter Tumorblöcke diagnostiziert werden. Patienten sind dann für eine Therapie mit Herceptin geeignet, wenn sie eine starke HER2-Überexpression aufweisen, wie sie unter der 3+-Einstufung für IHC beschrieben ist, oder wenn ein positives FISH- oder CISH-Ergebnis vorliegt. Um genaue und reproduzierbare Ergebnisse zu erhalten, muss die Testung in spezialisierten Laboratorien durchgeführt werden, die eine Validierung der Testmethoden sicherstellen können. Das für die Beurteilung der IHC-Färbungsmuster empfohlene Bewertungssystem ist in Tabelle 2 dargestellt. Im Allgemeinen wird der Test mit FISH als positiv gewertet, wenn pro Tumorzelle das Verhältnis von Anzahl der Kopien des HER2Gens zu Anzahl der Kopien des Chromosoms 17 größer oder gleich 2 ist, oder, falls keine Chromosom-17-Kontrolle durchgeführt wurde, wenn mehr als 4 Kopien des HER2-Gens pro Tumorzelle vorliegen. Im Allgemeinen wird der Test mit CISH als positiv gewertet, wenn mehr als 5 Kopien des HER2-Gens pro Zellkern in mehr als 50 % der Tumorzellen vorliegen. Wirkmechanismus Zur vollständigen Anleitung der Durchführung und Auswertung der Bestimmung beachten Sie bitte die Gebrauchsanweisung der standardisierten FISH- und CISH-TestKits. Es können auch offizielle Empfehlungen zur Messung von HER2 angewendet werden. Trastuzumab bindet mit hoher Affinität und Spezifität an die Subdomäne IV, eine Juxtamembranregion in der extrazellulären Domäne von HER2. Die Bindung von Trastuzumab an HER2 inhibiert das Liganden-unabhängige HER2-Signal und verhindert die proteolytische Spaltung dieser extrazellulären Domäne, ein Aktivierungsmechanismus von HER2. Dementsprechend wurde sowohl in In-vitro-Versuchen als auch am Tier nachgewiesen, dass Trastuzumab die Proliferation menschlicher Tumorzellen, die HER2 Für jede andere Methode, die zur Bestimmung des HER2-Proteins oder der Genexpression verwendet wird, sollten die Untersuchungen nur in Laboratorien durchgeführt werden, die eine Durchführung validierter Methoden nach aktuellem Stand der Technik anbieten. Solche Methoden müssen eine ausreichende Präzision und Richtigkeit aufweisen, um eine HER2-Überexpression zu zeigen und müssen in der Lage sein, zwischen mäßiger (übereinstimmend mit 2+) und starker (übereinstimmend mit 3+) 004044-22772 Fachinformation Herceptin® i. v. Tabelle 3: Empfohlenes Einstufungssystem zur Beurteilung der IHC-Färbungsmuster bei Magenkarzinom Chirurgisches Probenmaterial – Färbungsmuster Biopsie-Probenmaterial – Färbungsmuster 0 Keine Reaktivität oder Membranreaktivität bei < 10 % der Tumorzellen Keine Reaktivität oder Membranreaktivität in keinerlei Tumorzellen 1+ Schwache/kaum wahrnehmbare Membranreaktivität bei ≥ 10 % der Tumorzellen; die Zellen sind nur an Teilen ihrer Membran reaktiv Tumorzellencluster mit einer schwachen/kaum wahrnehmbaren Membranreaktivität Negativ unabhängig vom Prozentsatz gefärbter Tumorzellen 2+ Schwache bis mäßige vollständige oder basolaterale Membranreaktivität bei ≥ 10 % der Tumorzellen Tumorzellencluster mit einer schwachen bis mäßigen vollständigen basolateralen oder Nicht eindeutig lateralen Membranreaktivität unabhängig vom Prozentsatz gefärbter Tumorzellen 3+ Starke vollständige, basolaterale oder laterale Membranreaktivität in ≥ 10 % der Tumorzellen Tumorzellencluster mit einer starken vollständigen, basolateralen oder lateralen MemPositiv branreaktivität unabhängig vom Prozentsatz gefärbter Tumorzellen Einstufung Überexpression von HER2 unterscheiden zu können. Nachweis der HER2-Überexpression oder der HER2-Genamplifikation beim Magenkarzinom Der Nachweis der HER2-Überexpression bzw. der HER2-Genamplifikation sollte nur mit einer genauen und validierten Untersuchung erfolgen. Als primäres Untersuchungsverfahren wird eine IHC-Untersuchung empfohlen und in Fällen, bei denen auch ein HER2-Genamplifikations-Status erforderlich ist, muss entweder eine Silberin-situ-Hybridisierungs- (SISH-) oder FISHMethode angewendet werden. Die Anwendung der SISH-Methode wird jedoch empfohlen, damit die Tumorhistologie und -morphologie parallel ausgewertet werden können. Um die Validierung der Testverfahren und die Generierung von präzisen und reproduzierbaren Ergebnissen sicherzustellen, müssen die HER2-Untersuchungen in einem Labor mit entsprechend geschulten Mitarbeitern durchgeführt werden. Die vollständige Anleitung zur Durchführung der Bestimmung und Auswertung der Ergebnisse entnehmen Sie bitte den Gebrauchsanweisungen der verwendeten HER2-Messverfahren. September 2016 In der ToGA Studie (BO18255) wurden Patienten mit entweder IHC3+ oder FISH-positiven Tumoren als HER2-positiv definiert und in die Studie eingeschlossen. Basierend auf den klinischen Studienergebnissen waren die positiven Effekte auf Patienten mit den höchsten Werten an HER2Protein-Überexpression begrenzt, definiert durch IHC3+ oder IHC2+ und einen positiven FISH-Befund. In einer Methodenvergleichsstudie (Studie D008548) von SISH- und FISH-Methoden zur Feststellung der HER2-Genamplifikation bei Patienten mit Magenkarzinom wurde eine hohe Übereinstimmungsrate (> 95 %) beobachtet. 004044-22772 Beurteilung der HER2-Überexpression Negativ Eine HER2-Überexpression sollte durch eine immunhistochemische Untersuchung (IHC) fixierter Tumorblöcke diagnostiziert werden. Eine HER2-Genamplifikation sollte mittels einer In-situ-Hybridisierung unter Anwendung von entweder SISH oder FISH an fixierten Tumorblöcken diagnostiziert werden. Das in Tabelle 3 dargestellte Bewertungssystem wird für die Beurteilung der IHCFärbungsmuster empfohlen. Im Allgemeinen wird der Test mit SISH oder FISH als positiv gewertet, wenn das Verhältnis von Anzahl der Kopien des HER2-Gens pro Tumorzelle zu Anzahl der Kopien des Chromosoms 17 größer oder gleich 2 ist. vorher kein adjuvantes Anthrazyklin erhalten haben, nicht untersucht. Jedoch war Herceptin plus Docetaxel bei Patienten wirksam, unabhängig davon, ob diese vorher adjuvantes Anthrazyklin erhalten hatten oder nicht. Die Testmethode zur Untersuchung der HER2-Überexpression, die in den klinischen Hauptstudien mit Herceptin als Monotherapie und Herceptin plus Paclitaxel eingesetzt wurde, um die Eignung der Patienten zu bestimmen, basierte auf der immunhistochemischen Färbung des HER2 an fixiertem Material von Brustkrebstumoren unter Verwendung der monoklonalen Mausantikörper CB11 und 4D5. Diese Gewebe wurden in Formalin oder Bouin-Lösung fixiert. Dieser Test wurde in einem zentralen Laboratorium durchgeführt, wobei eine Skala von 0 bis 3+ verwendet wurde. Patienten, deren Anfärbung als 2+ und 3+ eingestuft wurde, wurden eingeschlossen, während diejenigen mit einer Anfärbung von 0 oder 1+ ausgeschlossen wurden. Mehr als 70 % der aufgenommenen Patienten zeigten eine Überexpression von 3+. Die Daten legen nahe, dass die positiven Effekte bei Patienten mit stärkerer Überexpression von HER2 (3+) ausgeprägter waren. In der Hauptstudie mit Docetaxel, alleine oder zusammen mit Herceptin, war die Immunhistochemie die häufigste Testmethode zur Ermittlung einer HER2-Überexpression. Eine kleine Anzahl der Patienten wurde mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) getestet. In dieser Studie waren 87 % der teilnehmenden Patienten IHC3+ und 95 % der teilnehmenden Patienten waren IHC3+ und/oder FISH-positiv. Wöchentliche Anwendung bei metastasiertem Brustkrebs Die Wirksamkeitsdaten der Studien zur Monotherapie und zur Kombinationstherapie sind in Tabelle 4 zusammengefasst. Klinische Wirksamkeit und Sicherheit Kombinationsbehandlung mit Herceptin und Anastrozol Metastasierter Brustkrebs Herceptin wurde in Kombination mit Anastrozol zur First-Line-Behandlung bei MBC bei postmenopausalen Patienten, die HER2 überexprimieren und die Hormonrezeptor(d. h. Östrogenrezeptor- und/oder Progesteronrezeptor-) positiv sind, untersucht. Die progressionsfreie Überlebenszeit verdoppelte sich im Studienarm mit Herceptin und Anastrozol im Vergleich zu Anastrozol allein (4,8 Monate gegenüber 2,4 Monaten). Die anderen Parameter, bei denen die Kombination eine Verbesserung zeigte, waren: das Gesamtansprechen (16,5 % gegenüber 6,7 %); der klinische Nutzen (42,7 % gegenüber 27,9 %); die Zeit bis zur Progression (4,8 Monate gegenüber 2,4 Monaten). Für die Zeit bis zum Ansprechen und für die Dauer des Ansprechens konnte kein Unterschied zwischen den Studienarmen verzeichnet werden. Die mediane Gesamtüberlebenszeit verlängerte sich bei den Patienten im Kombinationsarm um 4,6 Monate. Der Unterschied war statistisch nicht signifikant, jedoch wechselte mehr als die Hälfte der Patienten im Studienarm mit Anastrozol allein nach Fortschreiten der Erkrankung zu einem Dosierungsschema mit Herceptin. Herceptin wurde in klinischen Prüfungen als Monotherapeutikum an Patienten mit MBC verabreicht, deren Tumore HER2 überexprimierten und die auf eine oder mehrere Chemotherapien ihrer metastasierten Erkrankung nicht angesprochen hatten (Herceptin allein). Herceptin wurde auch in Kombination mit Paclitaxel oder Docetaxel zur Behandlung von Patienten eingesetzt, die vorher noch keine Chemotherapie gegen ihr metastasiertes Mammakarzinom erhalten hatten. Patienten, die vorher eine adjuvante Chemotherapie auf Anthrazyklin-Basis erhalten hatten, erhielten Paclitaxel (175 mg/m2, Infusionsdauer 3 Stunden) zusammen mit oder ohne Herceptin. In der Hauptstudie mit Docetaxel (100 mg/m2 infundiert über 1 Stunde) zusammen mit oder ohne Herceptin hatten 60 % der Patienten vorher eine adjuvante Anthrazyklin-basierte Chemotherapie erhalten. Die Patienten wurden bis zum Progress der Erkrankung mit Herceptin behandelt. Die Wirksamkeit von Herceptin in Kombination mit Paclitaxel wurde bei Patienten, die 9 Fachinformation Herceptin® i. v. 3-wöchentliche Anwendung bei metastasiertem Brustkrebs Die Wirksamkeitsdaten der nichtvergleichenden Studien zur Monotherapie und zur Kombinationstherapie sind in Tabelle 5 zusammengefasst. Tabelle 4: Wirksamkeitsdaten aus der Monotherapie- und den Kombinationstherapiestudien Parameter Monotherapie Herceptin1 Herceptin Paclitaxel2 Herceptin Docetaxel3 plus plus Paclitaxel2 Docetaxel3 n = 172 n = 68 n = 77 n = 92 n = 94 Auftreten einer Progression Bei Patienten, die mit der Kombination von Herceptin plus Paclitaxel behandelt worden waren, trat eine Progression in der Leber signifikant seltener auf als bei Patienten, die mit Paclitaxel allein behandelt wurden (21,8 % gegenüber 45,7 %; p = 0,004). Eine Progression im Zentralnervensystem trat bei einer größeren Anzahl an Patienten auf, die mit Herceptin plus Paclitaxel behandelt worden waren, als bei Patienten, die nur mit Paclitaxel behandelt worden waren (12,6 % gegenüber 6,5 %; p = 0,377). Brustkrebs im Frühstadium (adjuvantes Setting) Brustkrebs im Frühstadium ist definiert als nicht metastasiertes primäres invasives Karzinom der Brust. Im adjuvanten Behandlungssetting wurde Herceptin in vier groß angelegten, multizentrischen, randomisierten Studien untersucht: – Die Studie BO16348 wurde durchgeführt, um die 3-wöchentliche Behandlung mit Herceptin über ein Jahr oder über zwei Jahre mit der Beobachtung von Patienten mit HER2-positivem EBC nach einer Operation, Standard-Chemotherapie und Strahlentherapie (soweit zutreffend) zu vergleichen. Außerdem wurde ein Vergleich zwischen der einjährigen Behandlung mit Herceptin und der zweijährigen Behandlung mit Herceptin durchgeführt. Patienten, die der Verabreichung von Herceptin zugeteilt wurden, erhielten eine Initialdosis von 8 mg/kg, gefolgt von 6 mg/kg alle 3 Wochen über einen Zeitraum von entweder einem oder zwei Jahren. – Die Studien NSABP B-31 und NCCTG N9831, die in einer gemeinsamen Auswertung zusammengefasst sind, wurden durchgeführt, um den klinischen Nutzen einer kombinierten Behandlung von Herceptin mit Paclitaxel nach AC Chemotherapie zu untersuchen. In der Studie NCCTG N9831 wurde außerdem eine Gabe von Herceptin im Anschluss an die AC → P Chemotherapie bei Patienten mit HER2-positivem EBC nach einer Operation untersucht. – In der Studie BCIRG 006 wurde die Kombination einer Herceptin Behandlung mit Docetaxel, entweder nach AC Chemotherapie oder in Kombination mit Docetaxel und Carboplatin, bei Patienten mit HER2-positivem EBC nach einer Operation untersucht. 10 Kombinationstherapie Ansprechrate (95 % Konfidenzintervall) 18 % (13 – 25) 49 % (36 – 61) 17 % (9 – 27) 61 % (50 – 71) 34 % (25 – 45) Mediane Ansprechzeit (Monate) (95 % Konfidenzintervall) 9,1 (5,6 – 10,3) 8,3 (7,3 – 8,8) 4,6 (3,7 – 7,4) 11,7 (9,3 – 15,0) 5,7 (4,6 – 7,6) Median TTP (Monate) (95 % Konfidenzintervall) 3,2 (2,6 – 3,5) 7,1 (6,2 – 12,0) 3,0 (2,0 – 4,4) 11,7 (9,2 – 13,5) 6,1 (5,4 – 7,2) Mediane Überlebenszeit (Monate) (95 % Konfidenzintervall) 16,4 24,8 17,9 31,2 22,74 (12,3 – n. b.) (18,6 – 33,7) (11,2 – 23,8) (27,3 – 40,8) (19,1 – 30,8) TTP = time to progression (Zeitspanne bis zum Fortschreiten der Erkrankung); „n. b.“ bedeutet, dass der Wert nicht bestimmt werden konnte oder noch nicht erreicht war. 1. Studie H0649g: IHC3+ Patientensubpopulation 2. Studie H0648g: IHC3+ Patientensubpopulation 3. Studie M77001: Gesamtpopulation (intent-to-treat), 24-Monats-Ergebnisse Tabelle 5: Wirksamkeitsdaten aus den nichtvergleichenden Monotherapie- und Kombinationstherapiestudien Parameter Monotherapie Kombinationstherapie Herceptin1 Herceptin2 n = 105 n = 72 24 % (15 – 35) 27 % (14 – 43) 59 % (41 – 76) 73 % (63 – 81) Mediane Ansprechzeit (Monate) (Bereich) 10,1 (2,8 – 35,6) 7,9 (2,1 – 18,8) 10,5 (1,8 – 21) 13,4 (2,1 – 55,1) Median TTP (Monate) (95 % Konfidenzintervall) 3,4 (2,8 – 4,1) 7,7 (4,2 – 8,3) 12,2 (6,2 – n. b.) 13,6 (11 – 16) Mediane Überlebenszeit (Monate) (95 % Konfidenzintervall) n. b. n. b. n. b. 47,3 (32 – n. b.) Ansprechrate (95 % Konfidenzintervall) Herceptin plus Herceptin plus Paclitaxel3 Docetaxel4 n = 32 n = 110 TTP = time to progression (Zeitspanne bis zum Fortschreiten der Erkrankung); „n. b.“ bedeutet, dass der Wert nicht bestimmt werden konnte oder noch nicht erreicht war. 1. Studie WO16229: Initialdosis 8 mg/kg, gefolgt von 6 mg/kg 3-wöchentliche Anwendung 2. Studie MO16982: Initialdosis 6 mg/kg wöchentlich dreimal; gefolgt von 6 mg/kg 3-wöchentliche Anwendung 3. Studie BO15935 4. Studie MO16419 Brustkrebs im Frühstadium wurde in der HERA-Studie beschränkt auf operable, primäre, invasive Adenokarzinome der Brust, mit positivem axillärem Lymphknotenbefall oder negativem axillärem Lymphknotenbefall mit Tumoren von mindestens 1 Zentimeter Durchmesser. Brustkrebs mit hohem Risiko, das definiert war als HER2-positiv und positivem axillärem Lymphknotenbefall oder als HER2-positiv und negativem axillärem Lymphknotenbefall mit Hochrisikomerkmalen (Tumorgröße > 1 cm und negativem Östrogenrezeptor oder Tumorgröße > 2 cm, ungeachtet des Hormonstatus). In der gemeinsamen Auswertung der Studien NSABP B-31 und NCCTG N9831 war EBC beschränkt auf Frauen mit operablem In der Studie BCIRG 006 war HER2-positiver EBC definiert als entweder positiver Lymphknotenbefall oder Hochrisikopatienten ohne Lymphknotenbefall (pN0) und mindestens einem der folgenden Faktoren: Tumorgröße > 2 cm, Östrogen- und Progesteronrezeptor negativ, histologischer und/oder nuklearer Grad 2 – 3 oder Alter < 35 Jahre. Die Wirksamkeitsdaten aus der Studie BO16348 von 12 Monaten* und 8 Jahren** medianer Nachbeobachtung sind in Tabelle 6 zusammengefasst. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der Interims-Wirksamkeitsanalyse überschritten 004044-22772 Fachinformation Herceptin® i. v. die im Protokoll vordefinierte statistische Grenze für den Vergleich von 1 Jahr Herceptin gegenüber Beobachtung. Nach einer medianen Nachbeobachtung von 12 Monaten lag die Hazard Ratio (HR) für krankheitsfreies Überleben bei 0,54 (95 % KI: 0,44; 0,67), was, bezogen auf eine 2-jährige krankheitsfreie Überlebensrate, einem absoluten Nutzen von 7,6 Prozentpunkten (85,8 % gegenüber 78,2 %) zugunsten des Studienarms mit Herceptin entspricht. Eine finale Analyse wurde nach einer medianen Nachbeobachtung von 8 Jahren durchgeführt und zeigte, dass eine Behandlung mit Herceptin über 1 Jahr mit einer Risikoverringerung von 24 % gegenüber der Beobachtung allein einhergeht (HR = 0,76; 95 % KI: 0,67; 0,86). Dies ergibt nach einer Herceptin Behandlung von 1 Jahr einen absoluten Nutzen im Sinne von einer krankheitsfreien 8-Jahres-Überlebensrate von 6,4 Prozentpunkten. In dieser finalen Analyse zeigte eine Verlängerung der Behandlung mit Herceptin auf 2 Jahre gegenüber einer Behandlung über 1 Jahr keinen zusätzlichen Nutzen (krankheitsfreies Überleben [disease free survival – DFS] HR in der Intent-to-Treat-Population [ITT] von 2 Jahren gegenüber 1 Jahr = 0,99 [95 % KI: 0,87; 1,13], p-Wert = 0,90 und OS HR = 0,98 [0,83; 1,15]; p-Wert = 0,78). Die Rate asymptomatischer kardialer Dysfunktion war im 2-Jahres-Behandlungsarm erhöht (8,1 % gegenüber 4,6 % im 1-JahresBehandlungsarm). Im 2-Jahres-Behandlungsarm kam es bei mehr Patienten zu einem unerwünschten Ereignis von Grad 3 oder 4 (20,4 %) als im 1-Jahres-Behandlungsarm (16,3 %). In den Studien NSABP B-31 und NCCTG N9831 wurde Herceptin nach AC Chemotherapie in Kombination mit Paclitaxel verabreicht. Doxorubicin und Cyclophosphamid wurden gleichzeitig wie folgt verabreicht: – intravenöse Bolusinjektion von Doxorubicin, 60 mg/m², gegeben alle 3 Wochen, über 4 Zyklen. – intravenöses Cyclophosphamid, 600 mg/m² über 30 min, gegeben alle 3 Wochen, über 4 Zyklen. Paclitaxel in Kombination mit Herceptin wurde wie folgt verabreicht: September 2016 – intravenöses Paclitaxel – 80 mg/m² als intravenöse Dauerinfusion, gegeben einmal pro Woche, über 12 Wochen oder – intravenöses Paclitaxel – 175 mg/m² als intravenöse Dauerinfusion, gegeben alle 3 Wochen, über 4 Zyklen (am Tag 1 jedes Zyklus). Die Wirksamkeitsdaten der gemeinsamen Auswertung der Studien NSABP B-31 und NCCTG 9831 zum Zeitpunkt der endgültigen Analyse des krankheitsfreien Überlebens (DFS)* sind in Tabelle 7 zusammengefasst. Die mediane Dauer der Nachbeobachtung betrug 1,8 Jahre bei Patienten im AC → P Arm und 2,0 Jahre bei Patienten im AC → PH Arm. 004044-22772 Tabelle 6: Wirksamkeitsdaten aus der Studie BO16348 Parameter Krankheitsfreies Überleben – Anzahl der Patienten mit Ereignis – Anzahl der Patienten ohne Ereignis p-Wert gegenüber Beobachtung Hazard Ratio gegenüber Beobachtung Rezidivfreies Überleben – Anzahl der Patienten mit Ereignis – Anzahl der Patienten ohne Ereignis p-Wert gegenüber Beobachtung Hazard Ratio gegenüber Beobachtung Fernmetastasenfreies Überleben – Anzahl der Patienten mit Ereignis – Anzahl der Patienten ohne Ereignis p-Wert gegenüber Beobachtung Hazard Ratio gegenüber Beobachtung Gesamtüberleben (Tod) – Anzahl der Patienten mit Ereignis – Anzahl der Patienten ohne Ereignis p-Wert gegenüber Beobachtung Hazard Ratio gegenüber Beobachtung Mediane Nachbeobachtung Mediane Nachbeobachtung 12 Monate* 8 Jahre** Beobachtung Herceptin Beobachtung Herceptin 1 Jahr 1 Jahr n = 1.693 n = 1.697*** n = 1.702*** n = 1.693 219 (12,9 %) 127 (7,5 %) 570 (33,6 %) 471 (27,7 %) 1.474 (87,1 %) 1.566 (92,5 %) 1.127 (66,4 %) 1.231 (72,3 %) < 0,0001 < 0,0001 0,54 0,76 208 (12,3 %) 113 (6,7 %) 506 (29,8 %) 399 (23,4 %) 1.485 (87,7 %) 1.580 (93,3 %) 1.191 (70,2 %) 1.303 (76,6 %) < 0,0001 < 0,0001 0,51 0,73 184 (10,9 %) 99 (5,8 %) 488 (28,8 %) 399 (23,4 %) 1.508 (89,1 %) 1.594 (94,6 %) 1.209 (71,2 %) 1.303 (76,6 %) < 0,0001 < 0,0001 0,50 0,76 40 (2,4 %) 31 (1,8 %) 350 (20,6 %) 278 (16,3 %) 1.653 (97,6 %) 1.662 (98,2 %) 1.347 (79,4 %) 1.424 (83,7 %) 0,24 0,0005 0,75 0,76 * Der ko-primäre Endpunkt krankheitsfreies Überleben (DFS) von 1 Jahr gegenüber Beobachtung hat den vordefinierten statistischen Grenzwert erreicht ** Finale Analyse (einschließlich Crossover von 52 % der Patienten aus dem Beobachtungsarm in die Arme mit Herceptin) *** Es gibt eine Diskrepanz in der gesamten Probengröße, da eine kleine Anzahl an Patienten nach dem Cutoff-Datum der 12-monatigen medianen Nachbeobachtungsanalyse randomisiert wurde In Bezug auf den primären Endpunkt krankheitsfreies Überleben (DFS) führte die Zugabe von Herceptin zur Chemotherapie mit Paclitaxel zu einem 52%igen Rückgang des Risikos für ein Wiederauftreten der Krankheit. Die Hazard Ratio ergibt einen absoluten Nutzen im Hinblick auf eine geschätzte 3-jährige krankheitsfreie Überlebensrate von 11,8 Prozentpunkten (87,2 % gegenüber 75,4 %) zugunsten des AC → PH (Herceptin) Arms. Zum Zeitpunkt des Sicherheitsupdates nach der medianen Nachbeobachtungsdauer von 3,5 – 3,8 Jahren bestätigte eine Analyse des krankheitsfreien Überlebens nochmals den großen Vorteil, der in der maßgeblichen Analyse des krankheitsfreien Überlebens bereits gezeigt wurde. Trotz des Crossovers zu Herceptin im Kontrollarm verrin- gerte die zusätzliche Gabe von Herceptin zur Chemotherapie mit Paclitaxel das Risiko des Wiederauftretens der Krankheit um 52 %. Die zusätzliche Gabe von Herceptin zur Chemotherapie mit Paclitaxel verringerte außerdem das Sterberisiko um 37 %. Die vordefinierte finale Analyse des Gesamtüberlebens (OS) aus der gemeinsamen Analyse der Studien NSABP B-31 und NCCTG N9831 wurde durchgeführt, nachdem 707 Todesfälle aufgetreten waren (mediane Nachbeobachtung 8,3 Jahre in der AC → PH-Gruppe). Die Behandlung mit AC → PH führte zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) im Vergleich zu der Behandlung mit AC → P (stratifizierte HR = 0,64; 95 % KI [0,55; 0,74]; Log-Rank p-Wert < 0,0001). 11 Fachinformation Herceptin® i. v. Nach 8 Jahren betrug die geschätzte Überlebensrate im AC → PH-Arm 86,9 % und im AC → P-Arm 79,4 %, ein absoluter Nutzen von 7,4 % (95 % KI 4,9 %; 10,0 %). Die finalen Ergebnisse bezüglich des Gesamtüberlebens (OS) aus der gemeinsamen Analyse der Studien NSABP B-31 und NCCTG N9831 sind in Tabelle 8 zusammengefasst. Auf der Basis der gemeinsamen Analyse der Studien NSABP B-31 und NCCTG N9831 wurde zum Zeitpunkt der finalen OS-Analyse auch eine DFS-Analyse durchgeführt. Die aktualisierten Ergebnisse der DFS-Analyse (stratifizierte HR = 0,61; 95 % KI [0,54; 0,69]) zeigten im Vergleich zur maßgeblichen primären DFS-Analyse einen ähnlichen Nutzen, obwohl 24,8 % der Patienten im AC → P Arm auf eine Behandlung mit Herceptin umgestellt wurden. Nach 8 Jahren betrug die geschätzte Rate des krankheitsfreien Überlebens im AC → PH Arm 77,2 % (95 % KI: 75,4; 79,1), ein absoluter Nutzen von 11,8 % im Vergleich zum AC → P Arm. In der BCIRG 006-Studie wurde Herceptin entweder nach AC Chemotherapie in Kombination mit Docetaxel verabreicht (AC → DH) oder in Kombination mit Docetaxel und Carboplatin (DCarbH). Docetaxel wurde wie folgt verabreicht: – intravenöses Docetaxel – 100 mg/m² als intravenöse Infusion über 1 Stunde, gegeben alle 3 Wochen über 4 Zyklen (im ersten Docetaxel-Zyklus am Tag 2, in jedem darauffolgenden Zyklus am Tag 1) oder – intravenöses Docetaxel – 75 mg/m² als intravenöse Infusion über 1 Stunde, gegeben alle 3 Wochen, über 6 Zyklen (im ersten Docetaxel-Zyklus am Tag 2, in jedem darauffolgenden Zyklus am Tag 1) gefolgt von: – Carboplatin – Ziel-AUC = 6 mg/ml/min, verabreicht als intravenöse Infusion über 30 – 60 Minuten alle 3 Wochen über insgesamt 6 Zyklen. Herceptin wurde wöchentlich zusammen mit der Chemotherapie verabreicht und anschließend alle 3 Wochen über insgesamt 52 Wochen. Die Wirksamkeitsdaten aus BCIRG 006 sind in den Tabellen 9 und 10 zusammengefasst. Die mediane Dauer der Nachbeobachtung betrug 2,9 Jahre im AC → D Arm und jeweils 3,0 Jahre im AC → DH und AC → DCarbH Arm. In Bezug auf den primären Endpunkt krankheitsfreies Überleben (DFS) ergab die Hazard Ratio in der BCIRG 006-Studie einen absoluten Nutzen im Hinblick auf eine geschätzte 3-jährige krankheitsfreie Überlebensrate von 5,8 Prozentpunkten (86,7 % gegenüber 80,9 %) zugunsten des AC → DH (Herceptin) Arms und 4,6 Prozentpunkten (85,5 % gegenüber 80,9 %) zugunsten des DCarbH (Herceptin) Arms, im Vergleich zu AC → D. Tabelle 7: Zusammenfassung der Wirksamkeitsdaten aus der gemeinsamen Auswertung der Studien NSABP B-31 und NCCTG N9831 zum Zeitpunkt der endgültigen Analyse des krankheitsfreien Überlebens (DFS)* Parameter Krankheitsfreies Überleben Anzahl der Patienten mit Ereignis (%) Auftreten von Fernmetastasen Anzahl der Patienten mit Ereignis Tod (OS-Ereignis): Anzahl der Patienten mit Ereignis (%) AC → P (n = 1.679) AC → PH (n = 1.672) Hazard Ratio vs. AC → P (95 % KI) p-Wert 261 (15,5) 133 (8,0) 0,48 (0,39; 0,59) p < 0,0001 193 (11,5) 96 (5,7) 0,47 (0,37; 0,60) p < 0,0001 92 (5,5) 62 (3,7) 0,67 (0,48; 0,92) p = 0,014** A: Doxorubicin; C: Cyclophosphamid; P: Paclitaxel; H: Trastuzumab * Nach einer medianen Dauer der Nachbeobachtung von 1,8 Jahren bei Patienten im AC → P-Arm und 2,0 Jahren bei Patienten im AC → PH-Arm ** Der p-Wert für das Gesamtüberleben (OS) überschritt die vordefinierte statistische Grenze für den Vergleich von AC → PH gegenüber AC → P nicht Tabelle 8: Finale Analyse des Gesamtüberlebens (OS) aus der gemeinsamen Analyse der Studien NSABP B-31 und NCCTG N9831 Parameter Tod (OS-Ereignis): Anzahl der Patienten mit Ereignis (%) AC → P (n = 2.032) AC → PH (n = 2.031) p-Wert vs. AC → P Hazard Ratio vs. AC → P (95 % KI) 418 (20,6 %) 289 (14,2 %) < 0,0001 0,64 (0,55; 0,74) A: Doxorubicin; C: Cyclophosphamid; P: Paclitaxel; H: Trastuzumab Tabelle 9: Überblick der Wirksamkeitsanalysen BCIRG 006 AC → D vs. AC → DH Parameter Krankheitsfreies Überleben Anzahl der Patienten mit Ereignis Auftreten von Fernmetastasen Anzahl der Patienten mit Ereignis Tod (OS-Ereignis) Anzahl der Patienten mit Ereignis AC → D (n = 1.073) AC → DH (n = 1.074) Hazard Ratio vs. AC → D (95 % KI) p-Wert 195 134 0,61 (0,49; 0,77) p < 0,0001 144 95 0,59 (0,46; 0,77) p < 0,0001 80 49 0,58 (0,40; 0,83) p = 0,0024 AC → D = Doxorubicin plus Cyclophosphamid, gefolgt von Docetaxel; AC → DH = Doxorubicin plus Cyclophosphamid, gefolgt von Docetaxel plus Trastuzumab; KI = Konfidenzintervall Tabelle 10: Überblick der Wirksamkeitsanalysen BCIRG 006 AC → D vs. DCarbH Parameter Krankheitsfreies Überleben Anzahl der Patienten mit Ereignis Auftreten von Fernmetastasen Anzahl der Patienten mit Ereignis Tod (OS-Ereignis) Anzahl der Patienten mit Ereignis AC → D (n = 1.073) DCarbH (n = 1.074) Hazard Ratio vs. AC → D (95 % KI) p-Wert 195 145 0,67 (0,54; 0,83) p = 0,0003 144 103 0,65 (0,50; 0,84) p = 0,0008 80 56 0,66 (0,47; 0,93) p = 0,0182 AC → D = Doxorubicin plus Cyclophosphamid, gefolgt von Docetaxel; DCarbH = Docetaxel, Carboplatin und Trastuzumab; KI = Konfidenzintervall In der Studie BCIRG 006 hatten 213/1.075 Patienten im DCarbH (TCH) Arm, 221/1.074 12 004044-22772 Fachinformation Herceptin® i. v. Patienten im AC → DH (AC → TH) Arm und 217/1.073 im AC → D (AC → T) Arm einen Karnofsky-Index von ≤ 90 (entweder 80 oder 90). Es wurde kein Vorteil für krankheitsfreies Überleben (DFS) in dieser Patientensubgruppe festgestellt (Hazard Ratio = 1,16; 95 % KI [0,73; 1,83] für DCarbH [TCH] gegenüber AC → D [AC → T]; Hazard Ratio 0,97; 95 % KI [0,60; 1,55] für AC → DH [AC → TH] gegenüber AC → D). Zusätzlich wurde eine explorative Posthoc-Analyse auf Basis der Datensätze aus den gemeinsamen Analysen der klinischen Studien NSABP B-31/NCCTG N9831* und BCIRG006 durchgeführt, die das krankheitsfreie Überleben und die symptomatischen kardialen Ereignisse kombiniert. Das Ergebnis ist in Tabelle 11 zusammengefasst. Brustkrebs im Frühstadium (neoadjuvantes/adjuvantes Setting) Bis jetzt sind keine Ergebnisse verfügbar, die die Wirksamkeit von Herceptin mit Chemotherapie im adjuvanten Setting mit der Wirksamkeit im neoadjuvanten/adjuvanten Setting vergleichen. Im neoadjuvanten Behandlungssetting wurde die multizentrische, randomisierte Studie MO16432 zur Untersuchung der klinischen Wirksamkeit der gleichzeitigen Verabreichung von Herceptin mit neoadjuvanter Chemotherapie sowohl mit einem Anthrazyklin als auch mit einem Taxan, gefolgt von adjuvantem Herceptin, bis hin zu einer gesamten Behandlungsdauer von 1 Jahr, durchgeführt. In die Studie wurden Patienten mit neu diagnostiziertem, lokal fortgeschrittenem (Stadium III) oder entzündlichem EBC eingeschlossen. Patienten mit HER2+-Tumoren wurden entweder neoadjuvanter Chemotherapie in Kombination mit neoadjuvantem/adjuvantem Herceptin oder neoadjuvanter Chemotherapie allein randomisiert zugewiesen. In der Studie MO16432 wurde Herceptin (8 mg/kg Initialdosis, gefolgt von 6 mg/kg Erhaltungsdosis alle 3 Wochen) gleichzeitig mit 10 Zyklen einer neoadjuvanten Chemotherapie nach folgendem Schema verabreicht: • Doxorubicin 60 mg/m2 und Paclitaxel 150 mg/m2, 3-wöchentlich über 3 Zyklen verabreicht, gefolgt von: • Paclitaxel 175 mg/m2, 3-wöchentlich über 4 Zyklen verabreicht, gefolgt von: • CMF am Tag 1 und 8 alle 4 Wochen über 3 Zyklen September 2016 nach der Operation gefolgt von: • zusätzlichen Zyklen von adjuvantem Herceptin (um eine Behandlungsdauer von einem Jahr zu erreichen). Die Wirksamkeitsdaten aus der Studie MO16432 sind in Tabelle 12 zusammengefasst. Die mediane Dauer der Nachbeobachtung betrug im Herceptin Arm 3,8 Jahre. Ein absoluter Nutzen von 13 Prozentpunkten (65 % gegenüber 52 %) wurde in Bezug auf eine geschätzte 3-jährige ereignisfreie 004044-22772 Tabelle 11: Ergebnisse der explorativen Post-hoc-Analyse auf Basis der gemeinsamen Auswertung der klinischen Studien NSABP B-31/NCCTG N9831* und BCIRG006, die das krankheitsfreie Überleben und die symptomatischen kardialen Ereignisse kombiniert AC → PH (vs. AC → P) (NSABP B-31 und NCCTG N9831)* AC → DH (vs. AC → D) (BCIRG 006) DCarbH (vs. AC → D) (BCIRG 006) Primäre Wirksamkeitsanalyse Krankheitsfreies Überleben Hazard Ratio (95 % KI) p-Wert 0,48 (0,39; 0,59) p < 0,0001 0,61 (0,49; 0,77) p < 0,0001 0,67 (0,54; 0,83) p = 0,0003 Langzeit-Nachbeobachtung Wirksamkeitsanalyse** Krankheitsfreies Überleben Hazard Ratio (95 % KI) p-Wert 0,61 (0,54; 0,69) p < 0,0001 0,72 (0,61; 0,85) p < 0,0001 0,77 (0,65; 0,90) p = 0,0011 0,67 (0,60; 0,75) 0,77 (0,66; 0,90) 0,77 (0,66; 0,90) Explorative Post-hoc-Analyse mit krankheitsfreiem Überleben und symptomatischen kardialen Ereignissen Langzeit-Nachbeobachtung** Hazard Ratio (95 % KI) A: Doxorubicin; C: Cyclophosphamid; P: Paclitaxel; D: Docetaxel; Carb: Carboplatin; H: Trastuzumab; KI = Konfidenzintervall * Zum Zeitpunkt der endgültigen Analyse des krankheitsfreien Überlebens (DFS). Die mediane Dauer der Nachbeobachtung betrug im AC → P-Arm 1,8 Jahre und im AC → PH Arm 2,0 Jahre. ** Die mediane Dauer der Langzeit-Nachbeobachtung für die gemeinsame Auswertung der klinischen Studien betrug im AC → PH-Arm 8,3 Jahre (Bereich: 0,1 bis 12,1) und im AC → P-Arm 7,9 Jahre (Bereich: 0,0 bis 12,2). Die mediane Dauer der Langzeit-Nachbeobachtung in der Studie BCIRG006 betrug sowohl im AC → D-Arm (Bereich: 0,0 bis 12,6) als auch im DCarbH-Arm (Bereich: 0,0 bis 13,1) 10,3 Jahre und im AC → DH-Arm 10,4 Jahre (Bereich: 0,0 bis 12,7). Tabelle 12: Wirksamkeitsdaten aus MO16432 Parameter Chemotherapie + Herceptin (n = 115) Chemotherapie allein (n = 116) Ereignisfreies Überleben Anzahl der Patienten mit Ereignis Totale pathologische Komplettremission* (95 % KI) 46 59 40 % (31,0; 49,6) 20,7 % (13,7; 29,2) Gesamtüberleben Anzahl der Patienten mit Ereignis 22 33 Hazard Ratio (95 % KI) 0,65 (0,44; 0,96) p = 0,0275 p = 0,0014 Hazard Ratio (95 % KI) 0,59 (0,35; 1,02) p = 0,0555 * definiert als Nichtauftreten invasiver Tumoren sowohl in der Brust als auch den axillären Lymphknoten Überlebensrate zugunsten des Herceptin Arms ermittelt. Metastasiertes Magenkarzinom Herceptin wurde in einer randomisierten, offenen Phase-III-Studie, ToGA (BO18255), in Kombination mit Chemotherapie versus Chemotherapie allein untersucht. Die Chemotherapie wurde wie folgt verabreicht: – Capecitabin – 1000 mg/m2 oral zweimal täglich über 14 Tage alle 3 Wochen für 6 Zyklen (vom Abend des 1. Tages bis zum Morgen des 15. Tages eines jeden Zyklus) oder – Intravenöses 5-Fluorouracil – 800 mg/ m2/Tag als intravenöse Dauerinfusion über 5 Tage, alle 3 Wochen für 6 Zyklen (Tag 1 bis 5 eines jeden Zyklus) Eine der beiden Therapien wurde jeweils verabreicht mit: – Cisplatin – 80 mg/m2 alle 3 Wochen für 6 Zyklen am Tag 1 eines jeden Zyklus. Die Wirksamkeitsdaten aus der Studie BO18255 sind in Tabelle 13 zusammengefasst. In die Studie aufgenommen wurden Patienten mit zuvor nicht behandeltem HER2-positivem 13 Fachinformation Herceptin® i. v. inoperablem lokal fortgeschrittenem oder rezidivierendem und/oder metastasiertem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs, welches kurativ nicht zu behandeln war. Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben, definiert als Zeit vom Datum der Randomisierung bis zum Datum, an dem der Patient verstarb, unabhängig von der jeweiligen Todesursache. Zum Zeitpunkt der Analyse waren insgesamt 349 randomisierte Patienten gestorben: 182 Patienten (62,8 %) im Kontrollarm und 167 Patienten (56,8 %) im Behandlungsarm. Die meisten Todesfälle waren auf Ereignisse zurückzuführen, die in Zusammenhang mit der zugrunde liegenden Krebserkrankung standen. Tabelle 13: Wirksamkeitsdaten aus BO18225 Post hoc durchgeführte Subgruppenanalysen zeigen, dass positive Behandlungseffekte auf Tumore mit stärkerer Expression des HER2-Proteins (IHC2+/FISH+ oder IHC3+) beschränkt sind. Das mediane Gesamtüberleben der Gruppe mit hoher HER2-Expression betrug 11,8 Monate gegenüber 16 Monaten, HR 0,65 (95 % KI 0,51 – 0,83) und das mittlere progressionsfreie Überleben betrug 5,5 Monate gegenüber 7,6 Monaten, HR 0,64 (95 % KI 0,51 – 0,79) für FP bzw. FP+H. Für das Gesamtüberleben betrug die Hazard Ratio 0,75 (95 % KI 0,51 – 1,11) in der IHC2+/FISH+ Gruppe und 0,58 (95 % KI 0,41 – 0,81) in der IHC3+/FISH+ Gruppe. FP+H: Fluoropyrimidin/Cisplatin + Herceptin FP: Fluoropyrimidin/Cisplatin a: Odds Ratio In einer explorativen Subgruppenanalyse in der ToGA Studie (BO18255) zeigte sich kein Vorteil in Bezug auf das Gesamtüberleben durch die zusätzliche Gabe von Herceptin bei Patienten mit ECOG PS2 als Ausgangswert (HR 0,96 [95 % KI 0,51 – 1,79]), nicht messbarer (HR 1,78 [95 % KI 0,87 – 3,66]) und lokal fortgeschrittener Erkrankung (HR 1,20 [95 % KI 0,29 – 4,97]). Kinder und Jugendliche Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Herceptin eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei Brust- und Magenkrebs gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen). 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Die Pharmakokinetik von Trastuzumab wurde im Rahmen einer populationspharmakokinetischen Modellanalyse, unter Verwendung von gepoolten Daten von 1.582 Individuen, einschließlich Patienten mit HER2positivem MBC, EBC, fortgeschrittenem Magenkarzinom (AGC – advanced gastric cancer) oder anderen Tumorarten, sowie gesunder Probanden, aus 18 Phase-I-, -IIund -III-Studien mit Herceptin i. v., bewertet. Ein Zwei-Kompartiment-Modell mit parallel linearer und nichtlinearer Elimination aus dem zentralen Kompartiment beschrieb das Konzentrations-Zeit-Profil von Trastuzumab. Daher kann für die Halbwertszeit von Trastuzumab kein konstanter Wert abgeleitet werden. Die t1/2 ist mit abnehmender Konzentration innerhalb des Dosierungsintervalls rückläufig (siehe Tabelle 16). Patienten mit MBC und mit EBC hatten ähnliche PK-Parameter (z. B. Clearance [CL], Verteilungsvolumen des zentralen Kompartiments 14 FP n = 290 FP+H n = 294 HR (95 % Konfidenzintervall) p-Wert Medianes Gesamtüberleben (Monate) 11,1 13,8 0,74 (0,60 – 0,91) 0,0046 Medianes progressionsfreies Überleben (Monate) 5,5 6,7 0,71 (0,59 – 0,85) 0,0002 Mediane Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung (Monate) 5,6 7,1 0,70 (0,58 – 0,85) 0,0003 34,5 % 47,3 % 1,70a (1,22; 2,38) 0,0017 4,8 6,9 0,54 (0,40 – 0,73) < 0,0001 Parameter Gesamtansprechrate, % Mediane Dauer des Ansprechens (Monate) Tabelle 14: Populationsprognostizierte Werte der PK-Exposition aus dem 1. Zyklus (median mit 5. – 95. Perzentile) für Dosierungsschemata von Herceptin i.v. bei MBC-, EBCund AGC-Patienten Dosierungsschema 8 mg/kg + 6 mg/kg 3-wöchentlich (q3w) 4 mg/kg + 2 mg/kg wöchentlich (qw) Primäre Tumorart N Cmin (μg/ml) Cmax (μg/ml) AUC0 – 21 Tage (μg.Tag/ml) MBC 805 28,7 (2,9 – 46,3) 182 (134 – 280) 1.376 (728 – 1.998) EBC 390 30,9 (18,7 – 45,5) 176 (127 – 227) 1.390 (1.039 – 1.895) AGC 274 23,1 (6,1 – 50,3) 132 (84,2 – 225) 1.109 (588 – 1.938) MBC 805 37,4 (8,7 – 58,9) 76,5 (49,4 – 114) 1.073 (597 – 1.584) EBC 390 38,9 (25,3 – 58,8) 76,0 (54,7 – 104) 1.074 (783 – 1.502) [Vc]) und populationsprognostizierte SteadyState-Expositionen (Cmin, Cmax und AUC). Die lineare Clearance lag für MBC bei 0,136 l/Tag, für EBC bei 0,112 l/Tag und für AGC bei 0,176 l/Tag. Die Werte der nichtlinearen Eliminationsparameter bei Patienten mit MBC, EBC oder AGC lagen für die maximale Eliminationsgeschwindigkeit (Vmax) bei 8,81 mg/Tag und für die MichaelisMenten-Konstante (Km) bei 8,92 Mikrogramm (μg)/ml. Das Volumen des zentralen Kompartiments betrug bei Patienten mit MBC und EBC 2,62 l und bei Patienten mit AGC 3,63 l. Im finalen populationspharmakokinetischen Modell wurden außer der primären Tumorart auch das Körpergewicht, die Serum-Aspartat-Aminotransferase und Albumin als statistisch signifikante Kovariaten identifiziert, die die Exposition gegenüber Trastuzumab beeinflussen. Das Ausmaß der Wirkung dieser Kovariaten auf die Trastuzumab-Exposition weist jedoch darauf hin, dass diese Kovariaten kaum einen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Trastuzumab-Konzentrationen haben. Die populationsprognostizierten Werte der PK-Exposition (median mit 5. – 95. Perzentile) und die Werte der PK-Parameter in klinisch relevanten Konzentrationen (Cmax und Cmin) für MBC-, EBC- und AGC-Patienten, die mit den zugelassenen wöchentlichen und 3-wöchentlichen Dosierungsschemata behandelt wurden, sind in Tabelle 14 (Zyklus 1), Tabelle 15 (Steady State) und Tabelle 16 (PK-Parameter) aufgeführt. Trastuzumab-Auswaschung Die Trastuzumab-Auswaschphase wurde mit Hilfe des populationspharmakokinetischen Modells nach der intravenösen wöchentlichen oder 3-wöchentlichen Anwendung bewertet. Die Ergebnisse dieser Simulationen weisen darauf hin, dass mindestens 95 % der Patienten innerhalb von 7 Monaten Konzentrationen von < 1 μg/ml erreichen (ungefähr 3 % der populationsprognostizierten Cmin,ss oder etwa 97 % Auswaschung). Zirkulierendes HER2-ECD Die explorative Analyse der Kovariaten, mit Informationen von nur einem Teil der Patienten, lässt vermuten, dass Patienten mit einem höheren Grad an HER2-ECD eine schnellere nichtlineare Clearance (niedrigere Km) (p < 0,001) aufwiesen. Es gab eine Korrelation zwischen den Werten des in den Blutstrom freigesetzten Antigens und von SGOT/AST; ein Teil der Auswirkung des in den Blutstrom freigesetzten Antigens auf die Clearance könnte durch die SGOT/ AST-Werte erklärt worden sein. Die Ausgangswerte des zirkulierenden HER2-ECD, die bei Patienten mit MGC beobachtet wurden, waren mit denen bei MBC- und EBC-Patienten vergleichbar, und es wurde kein offensichtlicher Einfluss auf die Clearance von Trastuzumab beobachtet. 004044-22772 Fachinformation Herceptin® i. v. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit In Studien von bis zu 6 Monaten ergab sich kein Anhaltspunkt für eine akute Toxizität oder Toxizität bei wiederholter Dosierung, und Studien zur Teratogenität, weiblichen Fertilität und Toxizität am Ende der Gestation und zur Plazentagängigkeit lieferten keinen Hinweis auf eine Reproduktionstoxizität. Herceptin ist nicht genotoxisch. Eine Studie zu Trehalose, einem wesentlichen Hilfsstoff der Formulierung, ergab keine Anzeichen auf eine Toxizität. Es wurden keine tierexperimentellen Langzeitstudien zum kanzerogenen Potenzial von Herceptin und zu seinem Einfluss auf die Fruchtbarkeit männlicher Tiere durchgeführt. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN Tabelle 15: Populationsprognostizierte Werte der Steady-State-PK-Exposition (median mit 5. – 95. Perzentile) für Dosierungsschemata von Herceptin i.v. bei MBC-, EBC- und AGC-Patienten Dosierungsschema 8 mg/kg + 6 mg/kg q3w 4 mg/kg + 2 mg/kg qw Primäre Tumorart N Cmin,ss* (μg/ml) Cmax,ss** (μg/ml) AUCss, 0 – 21 Tage (μg.Tag/ml) Zeit bis Steady State*** (Woche) MBC 805 44,2 (1,8 – 85,4) 179 (123 – 266) 1.736 (618 – 2.756) 12 EBC 390 53,8 (28,7 – 85,8) 184 (134 – 247) 1.927 (1.332 – 2.771) 15 AGC 274 32,9 (6,1 – 88,9) 131 (72,5 – 251) 1.338 (557 – 2.875) 9 MBC 805 63,1 (11,7 – 107) 107 (54,2 – 164) 1.710 (581 – 2.715) 12 EBC 390 72,6 (46 – 109) 115 (82,6 – 160) 1.893 (1.309 – 2.734) 14 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile L-Histidinhydrochlorid L-Histidin α,α-Trehalosedihydrat Polysorbat 20 6.2 Inkompatibilitäten Tabelle 16: Populationsprognostizierte PK-Parameterwerte bei Steady State für Dosierungsschema von Herceptin i. v. bei MBC-, EBC- und AGC-Patienten Dieses Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder verdünnt werden. Dosierungsschema Nicht mit Glukoselösung verdünnen, da dadurch eine Proteinaggregation verursacht wird. 8 mg/kg + 6 mg/kg q3w 6.3 Dauer der Haltbarkeit 4 Jahre Nach der Rekonstitution mit sterilem Wasser für Injektionszwecke ist die rekonstituierte Lösung physikalisch und chemisch 48 Stunden bei 2 °C – 8 °C stabil. Jegliche verbleibende Lösung muss verworfen werden. Infusionslösungen mit Herceptin sind in Polyvinylchlorid-, Polyethylen- oder PolypropylenBeuteln mit Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9 %) zur Injektion 24 Stunden bei Temperaturen bis 30 °C physikalisch und chemisch haltbar. Aus mikrobiologischen Gründen sind die rekonstituierte Lösung und die Infusionslösung mit Herceptin umgehend zu verwenden. Nach Rekonstitution und Verdünnung ist das Präparat nicht zur Lagerung bestimmt, es sei denn, dies wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt. Falls die Lösung nicht umgehend verwendet wird, liegen die Aufbewahrungsdauer und -bedingungen nach Anbruch in der Verantwortlichkeit des Anwenders. 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C). Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitte 6.3 und 6.6. September 2016 * Cmin,ss – Cmin im Steady State ** Cmax,ss = Cmax im Steady State *** Zeit bis 90 % von Steady State 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Durchstechflasche mit Herceptin: Eine 15-ml-Durchstechflasche aus Klarglas Typ I mit Fluorharzfilm-beschichtetem ButylGummistopfen enthält 150 mg Trastuzumab. 004044-22772 4 mg/kg + 2 mg/kg qw Primäre Tumorart N Gesamt CL-Bereich von Cmax,ss bis Cmin,ss (l/Tag) t1/2 Bereich von Cmax,ss bis Cmin,ss (Tag) MBC 805 0,183 – 0,302 15,1 – 23,3 EBC 390 0,158 – 0,253 17,5 – 26,6 AGC 274 0,189 – 0,337 12,6 – 20,6 MBC 805 0,213 – 0,259 17,2 – 20,4 EBC 390 0,184 – 0,221 19,7 – 23,2 Jede Packung enthält eine Durchstechflasche. 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung Es sollte ein geeignetes aseptisches Verfahren angewendet werden. Jede Durchstechflasche mit Herceptin wird mit 7,2 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke (nicht mitgeliefert) rekonstituiert. Andere Lösungsmittel zur Rekonstitution sollten vermieden werden. Es ergibt sich 7,4 ml Lösung zur Einmalanwendung mit ungefähr 21 mg/ml Trastuzumab mit einem pH von ca. 6,0. Ein Volumenüberschuss von 4 % gewährleistet, dass jeder Durchstechflasche die angegebene Menge von 150 mg entnommen werden kann. Herceptin sollte während der Rekonstitution vorsichtig gehandhabt werden. Falls während der Rekonstitution oder durch Schütteln der rekonstituierten Lösung übermäßige Schaumbildung auftritt, kann dies zu Problemen hinsichtlich der Menge Herceptin führen, die der Durchstechflasche entnommen werden kann. Die rekonstituierte Lösung sollte nicht eingefroren werden. Anweisungen zur Rekonstitution: 1) Verwenden Sie eine sterile Spritze und injizieren Sie langsam 7,2 ml steriles Wasser für Injektionszwecke in die Durchstechflasche mit Herceptin, wobei Sie den Strahl auf den Lyophilisat-Kuchen richten. 2) Schwenken Sie die Durchstechflasche vorsichtig, um die Rekonstitution zu erreichen. NICHT SCHÜTTELN! Leichtes Schäumen durch die Rekonstitution ist nicht ungewöhnlich. Lassen Sie die Durchstechflasche für etwa 5 Minuten ruhig stehen. Das rekonstituierte Herceptin ergibt eine farblose bis schwach gelbliche durchsichtige Lösung und sollte praktisch frei von sichtbaren Partikeln sein. Bestimmen Sie das erforderliche Volumen • auf der Basis der Initialdosis von 4 mg Trastuzumab/kg Körpergewicht oder der weiteren wöchentlichen Dosis von 2 mg Trastuzumab/kg Körpergewicht: Volumen (ml) = Körpergewicht (kg) × Dosis (4 mg/kg initial oder 2 mg/kg bei weiteren Dosen) 21 (mg/ml, Konzentration der rekonstituierten Lösung) • auf der Basis der Initialdosis von 8 mg Trastuzumab/kg Körpergewicht oder der weiteren 3-wöchentlichen Dosis von 6 mg Trastuzumab/kg Körpergewicht: Volumen (ml) = Körpergewicht (kg) × Dosis (8 mg/kg initial oder 6 mg/kg bei weiteren Dosen) 21 (mg/ml, Konzentration der rekonstituierten Lösung) Es sollte eine entsprechende Menge der rekonstituierten Lösung aus der Durchstechflasche entnommen und einem Infusions15 Fachinformation Herceptin® i. v. beutel mit 250 ml einer 0,9%igen Natriumchloridlösung zugefügt werden. Keine Glukoselösung verwenden (siehe Abschnitt 6.2). Der Beutel sollte vorsichtig umgedreht werden, um die Lösung ohne Schaumbildung zu vermischen. Nach der Zubereitung sollte die Infusion umgehend verwendet werden. Bei Verdünnung unter aseptischen Bedingungen kann sie für 24 Stunden aufbewahrt werden (nicht über 30 °C aufbewahren). Parenterale Arzneimittel sollten vor der Anwendung visuell auf feine Partikel und Verfärbungen überprüft werden. Herceptin ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt, da das Arzneimittel keine Konservierungsstoffe enthält. Nicht verwendetes Arzneimittel und Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen. Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen Herceptin und Beuteln aus Polyvinylchlorid, Polyethylen oder Polypropylen beobachtet. 7. INHABER DER ZULASSUNG Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Vereinigtes Königreich 8. ZULASSUNGSNUMMER(N) EU/1/00/145/001 9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG Datum der Erteilung der Zulassung: 28. August 2000 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 28. August 2010 10. STAND DER INFORMATION September 2016 11. VERKAUFSABGRENZUNG Verschreibungspflichtig 12. PACKUNGSGRÖSSEN IN DEUTSCHLAND 1 Durchstechflasche mit 150 mg Trastuzumab N 1 13. KONTAKTADRESSE IN DEUTSCHLAND Roche Pharma AG Emil-Barell-Str. 1 79639 Grenzach-Wyhlen Telefon (07624) 14-0 Telefax (07624) 1019 Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar. Zentrale Anforderung an: Rote Liste Service GmbH Fachinfo-Service Mainzer Landstraße 55 60329 Frankfurt 16 004044-22772 Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SmPC) Tyverb® 250 mg Filmtabletten 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Tyverb® 250 mg Filmtabletten 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Jede Filmtablette enthält Lapatinibditosilat 1 H2O, entsprechend 250 mg Lapatinib. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1. 3. DARREICHUNGSFORM Filmtablette (Tablette). Ovale bikonvexe gelbe Filmtabletten, die auf einer Seite mit der Prägung „GS XJG“ versehen sind. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Tyverb ist angezeigt zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit Brustkrebs, deren Tumore HER2 (ErbB2) überexprimieren; • In Kombination mit Capecitabin bei Patienten mit fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung, die nach vorangegangener Therapie, die Anthrazykline und Taxane sowie in der metastasierten Situation Trastuzumab einschloss, progredient verläuft (siehe Abschnitt 5.1). • In Kombination mit Trastuzumab bei Patienten mit Hormonrezeptor-negativer metastasierter Erkrankung, die nach vorangegangene(r/n) Trastuzumab-Therapie(n) in Kombination mit Chemotherapie progredient verläuft (siehe Abschnitt 5.1). • In Kombination mit einem Aromatase-Inhibitor bei postmenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor-positiver metastasierter Erkrankung, die derzeit nicht für eine Chemotherapie vorgesehen sind. Die Patientinnen in der Zulassungsstudie waren nicht mit Trastuzumab oder einem Aromatase-Inhibitor vorbehandelt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Es liegen keine Daten zur Wirksamkeit dieser Kombination im Vergleich zu Trastuzumab in Kombination mit einem Aromatase-Inhibitor in dieser Patientenpopulation vor. Juni 2015 MS 07/15 V 002 4.2 Dosierung und Art der Anwendung den Tagen 1 – 14 eines 21-tägigen Behandlungszyklus (siehe Abschnitt 5.1). Capecitabin sollte zu den Mahlzeiten oder innerhalb von 30 Minuten nach einer Mahlzeit eingenommen werden. Es wird auf die Fachinformation von Capecitabin verwiesen. Dosierungsanleitung für die Kombination Tyverb/Trastuzumab Die empfohlene Dosis für Tyverb beträgt 1000 mg (d. h. vier Tabletten) einmal täglich, fortlaufend eingenommen. Die empfohlene Dosis für Trastuzumab beträgt 4 mg/kg als intravenöse (i.v.) Initialdosis, gefolgt von 2 mg/kg i.v. in wöchentlichen Abständen (siehe Abschnitt 5.1). Es wird auf die Fachinformation von Trastuzumab verwiesen. Dosierungsanleitung für die Kombination Tyverb/Aromatase-Inhibitor Die empfohlene Dosis für Tyverb beträgt 1500 mg (d. h. sechs Tabletten) einmal täglich, fortlaufend eingenommen. Lesen Sie bitte die Angaben zur Dosierung in der Fachinformation des gleichzeitig gegebenen Aromatase-Inhibitors. Dosisintervallverlängerung und Dosisreduktion Kardiale Ereignisse Tyverb sollte abgesetzt werden bei Patienten mit Symptomen, die mit einer verringerten linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) vom Grad 3 oder höher nach den Toxizitätskriterien des nationalen Krebsinstituts der USA (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) verbunden sind oder deren LVEF unterhalb des unteren Grenzwerts für den Normbereich der jeweiligen Einrichtung abfällt (siehe Abschnitt 4.4). Nach einer Mindestzeit von 2 Wochen kann die Behandlung mit Tyverb mit einer reduzierten Dosis (750 mg/Tag bei gleichzeitiger Gabe mit Trastuzumab, 1000 mg/Tag bei gleichzeitiger Gabe mit Capecitabin oder 1250 mg/ Tag bei gleichzeitiger Gabe mit einem Aromatase-Inhibitor) wieder aufgenommen werden, wenn die LVEF wieder im Normalbereich liegt und der Patient asymptomatisch ist. Interstitielle monitis Lungenerkrankung/Pneu- Eine Behandlung mit Tyverb sollte nur durch einen in der Anwendung von Arzneimitteln gegen Krebs erfahrenen Arzt eingeleitet werden. Tyverb sollte bei Patienten mit pulmonalen Symptomen vom Grad 3 und höher nach NCI CTCAE abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4). HER2 (ErbB2)-überexprimierende Tumore sind definiert durch IHC3+, oder IHC2+ mit Genamplifikation oder Genamplifikation allein. Die Bestimmung des HER2-Status sollte mittels präziser und validierter Testmethoden durchgeführt werden. Diarrhoe Dosierung Dosierungsanleitung für die Kombination Tyverb/Capecitabin Die empfohlene Dosis für Tyverb beträgt 1250 mg (d. h. fünf Tabletten) einmal täglich, fortlaufend eingenommen. Die empfohlene Dosis für Capecitabin beträgt 2000 mg/m²/Tag, aufgeteilt in 2 Einzelgaben im Abstand von 12 Stunden an 010808-14364 Die Behandlung mit Tyverb sollte bei Patienten mit Durchfällen vom Grad 3 nach NCI CTCAE bzw. vom Grad 1 oder 2 mit verkomplizierenden Merkmalen (mäßige bis schwere Bauchkrämpfe, Übelkeit oder Erbrechen vom Grad 2 oder höher nach NCI CTCAE, sich verschlechterndem Allgemeinzustand, Fieber, Sepsis, Neutropenie, offene Blutungen oder Dehydration) unterbrochen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Die Behandlung kann mit einer niedrigeren Tyverb-Dosis (von 1000 mg/Tag auf 750 mg/Tag, von 1250 mg/Tag auf 1000 mg/ Tag oder von 1500 mg/Tag auf 1250 mg/ Tag reduziert) wiederaufgenommen werden, wenn die Diarrhoe sich auf Grad 1 und niedriger verbessert. Tyverb sollte bei Patienten mit Durchfällen vom Grad 4 nach NCI CTCAE dauerhaft abgesetzt werden. Andere Toxizitäten Ein Absetzen oder eine Unterbrechung der Behandlung mit Tyverb sollte in Betracht gezogen werden, wenn ein Patient eine Toxizität vom Grad 2 oder höher nach NCI CTCAE entwickelt. Wenn sich die Toxizität auf Grad 1 oder niedriger verbessert, kann die Behandlung in einer Dosierung von 1000 mg/Tag bei gleichzeitiger Gabe mit Trastuzumab, 1250 mg/Tag bei gleichzeitiger Gabe mit Capecitabin oder 1500 mg/ Tag bei gleichzeitiger Gabe mit einem Aromatase-Inhibitor wieder aufgenommen werden. Wenn die Toxizität wieder auftritt, sollte die Behandlung mit Tyverb mit einer verringerten Dosis (750 mg/Tag bei Gabe mit Trastuzumab, 1000 mg/Tag bei Gabe mit Capecitabin oder 1250 mg/Tag bei Gabe mit einem Aromatase-Inhibitor) wieder aufgenommen werden. Nierenfunktionsstörungen Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung notwendig. Vorsicht wird empfohlen bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen, da keine Erfahrungen mit Tyverb bei dieser Patientengruppe vorliegen (siehe Abschnitt 5.2). Leberfunktionsstörungen Tyverb sollte bei schweren Leberfunktionsstörungen abgesetzt und die Patienten sollten nicht erneut behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4). Eine Gabe von Tyverb bei Patienten mit mittleren bis schweren Leberfunktionsstörungen sollte wegen der erhöhten Arzneimittel-Exposition mit Vorsicht erfolgen. Es liegen keine ausreichenden Daten bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vor, um eine Empfehlung zur Dosisanpassung geben zu können (siehe Abschnitt 5.2). Ältere Patienten Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Tyverb/Capecitabin und Tyverb/ Trastuzumab bei Patienten ab 65 Jahren vor. In der klinischen Studie der Phase III mit Tyverb in Kombination mit Letrozol waren 44 % der Gesamtzahl der Patienten mit Hormonrezeptor-positivem Brustkrebs (Intent-to-Treat-Population N = 462) ≥ 65 Jahre. Insgesamt wurden keine Unterschiede in der Wirksamkeit und Sicherheit der Kombination von Tyverb und Letrozol bei diesen Patienten und Patienten mit einem Alter von weniger als 65 Jahren gefunden. Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tyverb bei Kindern im Alter von unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Art der Anwendung Die Tagesdosis von Tyverb sollte nicht aufgeteilt werden. Tyverb sollte entweder mindestens eine Stunde vor oder mindestens eine Stunde nach dem Essen eingenommen werden. Um die Variabilität beim einzelnen Patienten zu minimieren, sollte die 1 Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SmPC) Tyverb® 250 mg Filmtabletten Gabe von Tyverb in Bezug auf die Nahrungsaufnahme standardisiert werden, zum Beispiel durch Einnahme immer eine Stunde vor einer Mahlzeit (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2 zu Informationen zur Resorption). Vergessene Dosen sollten nicht ersetzt, sondern die Einnahme mit der nächsten anstehenden Tagesdosis fortgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.9). Die Fachinformation des gleichzeitig gegebenen Arzneimittels muss für relevante Informationen zur Dosierung einschließlich Dosisreduktionen, Gegenanzeigen und Sicherheitsinformationen zu Rate gezogen werden. 4.3 Gegenanzeigen Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Daten haben gezeigt, dass Tyverb in Kombination mit Chemotherapie weniger wirksam ist als Trastuzumab in Kombination mit Chemotherapie. Tyverb ist in der adjuvanten Behandlungssituation nicht angezeigt. Kardiotoxizität Lapatinib wurde mit Berichten über eine verringerte LVEF in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.8). Lapatinib wurde bei Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz nicht untersucht. Vorsicht ist geboten, wenn Tyverb Patienten mit Zuständen, die die Funktion des linken Ventrikels beeinträchtigen könnten (einschließlich einer gemeinsamen Gabe mit potenziell kardiotoxischen Arzneimitteln), gegeben wird. Vor Beginn der Behandlung mit Tyverb sollte eine Überprüfung der Herzfunktion einschließlich LVEF-Bestimmung bei allen Patienten durchgeführt werden, um sicherzustellen, dass der Ausgangswert der LVEF bei dem jeweiligen Patienten innerhalb des Normbereichs der jeweiligen Einrichtung liegt. Die Beurteilung der LVEF sollte während der Behandlung mit Tyverb fortgesetzt werden, um sicherzustellen, dass die LVEF nicht auf einen inakzeptablen Wert abfällt (siehe Abschnitt 4.2). In einigen Fällen kann die Verringerung der LVEF schwerwiegend sein und zu Herzversagen führen. Es wurde über Fälle mit tödlichem Ausgang berichtet, wobei die Todesursache unbestimmt war. Aus Studien über das gesamte klinische Entwicklungsprogramm für Lapatinib hinweg wurde bei ungefähr 1 % der Patienten über kardiale Ereignisse einschließlich Verringerung der LVEF berichtet. Eine symptomatische Verringerung der LVEF wurde bei ungefähr 0,3 % der Patienten, die Lapatinib erhalten hatten, beobachtet. Wenn Lapatinib jedoch in Kombination mit Trastuzumab in der metastasierten Situation gegeben wurde, war die Häufigkeit kardialer Ereignisse einschließlich Verringerung der LVEF höher (7 %) als in einer Zulassungsstudie im Arm mit Lapatinib allein (2 %). Die beobachteten kardialen Ereignisse in dieser Studie waren der Art und Schwere nach vergleichbar zu den bislang unter Lapatinib beobachteten. 2 Es liegt keine spezifische Studie zur Abschätzung des Potenzials für QT-Intervallverlängerungen durch Lapatinib vor. Ein geringer konzentrationsabhängiger Anstieg des QTc-Intervalls wurde in einer nicht-kontrollierten offenen Dosis-Eskalationsstudie mit Lapatinib bei Patienten mit fortgeschrittenen Tumoren beobachtet, so dass ein derartiger Effekt auf das QT-Intervall nicht ausgeschlossen werden kann. Vorsicht ist geboten, wenn Tyverb Patienten mit Begleitumständen gegeben wird, die zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls führen können (einschließlich Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, kongenitales Long-QT-Syndrom, oder gemeinsamer Gabe von anderen Arzneimitteln, die für eine QT-Verlängerung bekannt sind). Eine Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie sollte vor Beginn der Behandlung korrigiert werden. Elektrokardiogramme mit Messung des QT-Intervalls sollten vor der Gabe von Tyverb und während der gesamten Behandlung in Betracht gezogen werden. Interstitielle Lungenerkrankung und Pneumonitis Lapatinib wurde mit Berichten über eine pulmonale Toxizität einschließlich einer interstitiellen Lungenerkrankung und Pneumonitis in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten auf Symptome einer pulmonalen Toxizität (Dyspnoe, Husten, Fieber) hin überwacht sowie die Behandlung bei Patienten, bei denen Symptome vom NCI-CTCAE-Grad 3 oder höher auftreten, abgebrochen werden. Eine pulmonale Toxizität kann schwerwiegend sein und zu Atemstillstand führen. Über Fälle mit tödlichem Ausgang wurde berichtet, wobei die Todesursache unbestimmt ist. Hepatotoxizität Unter der Anwendung von Tyverb trat Hepatotoxizität auf, die in seltenen Fällen tödlich verlaufen kann. Die Hepatotoxizität kann Tage bis mehrere Monate nach Beginn der Behandlung auftreten. Vor Beginn der Behandlung sollten die Patienten über das hepatotoxische Potenzial aufgeklärt werden. Die Leberfunktion (Transaminasen, Bilirubin und alkalische Phosphatase) sollte vor Beginn der Behandlung und danach monatlich oder wie klinisch indiziert kontrolliert werden. Tyverb sollte bei schweren Leberfunktionsstörungen abgesetzt und die Patienten sollten nicht erneut behandelt werden. Patienten, die Träger der HLA-Allele DQA1*02:01 und DRB1*07:01 sind, haben ein erhöhtes Risiko einer Tyverb-assoziierten Hepatotoxizität. In einer großangelegten randomisierten klinischen Studie mit Tyverb als Monotherapie (N = 1.194) betrug die kumulative Häufigkeit schwerer Leberschäden (ALT > 5fache der Obergrenze des Normalbereichs, NCI-CTCAE-Grad 3) insgesamt 2,8 % nach 1-jähriger Behandlung. Bei Trägern der HLA-Allele DQA1*02:01 und DRB1*07:01 betrug die kumulative Häufigkeit 10,3 % und bei Nicht-Trägern 0,5 %. Träger dieser HLA-Risiko-Allele sind in der weißen, asiatischen, afrikanischen und lateinamerikanischen Bevölkerung häufig (15 bis 25 %), jedoch seltener in der japanischen Bevölkerung (1 %). Vorsicht ist geboten, wenn Tyverb Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung verschrieben wird (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Vorsicht ist geboten, wenn Tyverb Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung verschrieben wird (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Diarrhoe Über Durchfälle einschließlich schwerer Diarrhoe wurde unter der Behandlung mit Tyverb berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Eine Diarrhoe kann potenziell lebensbedrohlich sein, wenn sie von Dehydration, Niereninsuffizienz, Neutropenie und/oder Elektrolytstörungen begleitet wird, auch sind Todesfälle berichtet worden. Im Allgemeinen tritt eine Diarrhoe frühzeitig unter einer Behandlung mit Tyverb auf, wobei bei fast der Hälfte dieser Patienten die Durchfälle innerhalb von 6 Tagen auftreten. Die Durchfälle dauern üblicherweise 4 bis 5 Tage an. Eine Tyverb-induzierte Diarrhoe ist üblicherweise geringgradig, wobei schwere Durchfälle vom Grad 3 bzw. 4 nach NCI CTAE bei 10 % bzw. < 1 % der Patienten auftreten. Zu Beginn der Therapie sollten bei den Patienten das Darmverhalten und andere Symptome (z. B. Fieber, krampfartige Schmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Schwindel und Durst) bestimmt werden, um Veränderungen während der Behandlung und Patienten mit erhöhtem Risiko erkennen zu können. Die Patienten sollten angehalten werden, unverzüglich jede Änderung im Stuhlverhalten zu melden. In potenziell schweren Diarrhoe-Fällen sollte die Messung der Neutrophilenzahl und der Körpertemperatur in Betracht gezogen werden. Ein proaktives Management bei Diarrhoe mit Antidiarrhoika ist von großer Bedeutung. Schwere Fälle von Diarrhoe können die orale oder intravenöse Gabe von Elektrolyten und Flüssigkeitszufuhr, die Gabe von Antibiotika wie Fluoroquinolonen (insbesondere wenn die Diarrhoe mehr als 24 Stunden anhält, Fieber oder Neutropenie vom Grad 3 oder 4 auftreten) sowie eine Unterbrechung oder das Absetzen der Behandlung mit Tyverb erfordern (siehe Abschnitt 4.2 – Dosisintervallverlängerung und Dosisreduktion – Diarrhoe). Schwerwiegende Hautreaktionen Über schwerwiegende Hautreaktionen wurde unter Tyverb berichtet. Bei Verdacht auf ein Erythema multiforme oder auf lebensbedrohliche Reaktionen, wie ein StevensJohnson-Syndrom oder eine toxische epidermale Nekrolyse (z. B. fortschreitender Hautausschlag, häufig mit Blasen oder Schleimhautläsionen), muss Tyverb abgesetzt werden. Gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Induktoren oder Inhibitoren Eine gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4Induktoren sollte wegen des Risikos einer verringerten Lapatinib-Exposition vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5). Eine gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmstoffen sollte wegen des Risikos einer erhöhten Lapatinib-Exposition vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5). 010808-14364 Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SmPC) Tyverb® 250 mg Filmtabletten Während der Behandlung mit Tyverb sollte Grapefruit-Saft vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5). Die gemeinsame Gabe von Tyverb mit oral einzunehmenden Arzneimitteln, die eine geringe therapeutische Breite aufweisen und Substrate für CYP3A4 und/oder CYP2C8 darstellen, sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5). Eine gleichzeitige Behandlung mit Stoffen, die den pH-Wert des Magens erhöhen, sollte vermieden werden, da die Löslichkeit von Lapatinib und damit die Resorption verringert sein kann (siehe Abschnitt 4.5). 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Wirkung anderer Arzneimittel auf Lapatinib Lapatinib wird vorwiegend durch CYP3A verstoffwechselt (siehe Abschnitt 5.2). Bei gesunden Freiwilligen, die 200 mg Ketoconazol, einen starken CYP3A4-Hemmstoff, zweimal täglich über 7 Tage erhielten, war die systemische Lapatinib-Exposition (100 mg täglich) um ungefähr das 3,6-Fache und die Halbwertszeit um das 1,7-Fache erhöht. Die gemeinsame Gabe von Tyverb mit starken CYP3A4-Hemmstoffen (z. B. Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Nefazodon) sollte vermieden werden. Die gemeinsame Gabe von Tyverb mit mittelstarken CYP3A4-Hemmstoffen sollte mit Vorsicht fortgeführt und sorgfältig auf klinische Nebenwirkungen geachtet werden. Bei gesunden Freiwilligen, die 100 mg Carbamazepin, einen CYP3A4-Induktor, zweimal täglich über 3 Tage und 200 mg zweimal täglich über 17 Tage erhielten, war die systemische Lapatinib-Exposition um etwa 72 % erniedrigt. Die gemeinsame Gabe von Tyverb mit bekannten CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin, Rifabutin, Carbamazepin, Phenytoin oder Hypericum perforatum [Johanniskraut]) sollte vermieden werden. Juni 2015 MS 07/15 V 002 Lapatinib ist ein Substrat der Transportproteine Pgp und BCRP. Hemmstoffe (Ketoconazol, Itraconazol, Chinidin, Verapamil, Cyclosporin, Erythromycin) und Induktoren (Rifampicin, Johanniskraut) dieser Proteine können die Exposition und/oder Verteilung von Lapatinib verändern (siehe Abschnitt 5.2). Die Löslichkeit von Lapatinib ist pH-abhängig. Eine gleichzeitige Behandlung mit Substanzen, die den pH-Wert des Magens erhöhen, sollte vermieden werden, da die Löslichkeit von Lapatinib und damit die Resorption verringert sein kann. Eine vorausgehende Behandlung mit einem Protonenpumpeninhibitor (Esomeprazol) verringerte die Lapatinib-Exposition im Schnitt um 27 % (Streubreite: 6 % bis 49 %). Dieser Effekt nimmt zwischen dem ca. 40. bis 60. Lebensjahr mit steigendem Alter ab. Wirkung von Lapatinib auf andere Arzneimittel Lapatinib hemmt CYP3A4 in vitro in klinisch relevanten Konzentrationen. Die gemein010808-14364 same Gabe von Tyverb mit oral eingenommenem Midazolam führte zu einer Erhöhung der AUC von Midazolam um ungefähr 45 %. Bei intravenöser Gabe von Midazolam war keine klinisch bedeutsame Erhöhung der AUC von Midazolam zu beobachten. Die gemeinsame Gabe von Tyverb mit oral einzunehmenden Arzneimitteln, die eine geringe therapeutische Breite aufweisen und Substrate für CYP3A4 (z. B. Cisaprid, Pimozid und Chinidin) darstellen, sollte vermieden werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Lapatinib hemmt CYP2C8 in vitro in klinisch relevanten Konzentrationen. Die gemeinsame Gabe von Tyverb mit Arzneimitteln, die eine geringe therapeutische Breite aufweisen und Substrate für CYP2C8 (z. B. Repaglinid) darstellen, sollte vermieden werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Die gemeinsame Gabe von Lapatinib mit intravenös gegebenem Paclitaxel führte zu einer Erhöhung der Paclitaxel-Exposition um 23 % infolge einer Hemmung von CYP2C8 und/oder Pgp durch Lapatinib. In klinischen Studien wurde eine Erhöhung der Inzidenz und Schwere von Diarrhöen und Neutropenien unter dieser Kombination beobachtet. Vorsicht ist geboten, wenn Lapatinib gemeinsam mit Paclitaxel gegeben wird. Die gemeinsame Gabe von Lapatinib mit intravenös gegebenem Docetaxel hatte keinen signifikanten Einfluss auf die AUC oder Cmax beider Wirkstoffe. Es traten jedoch vermehrt Docetaxel-induzierte Neutropenien auf. Die gemeinsame Gabe von Tyverb mit Irinotecan (bei Gabe als Teil des FOLFIRI-Schemas) führte zu einer Erhöhung der AUC von SN-38, dem aktiven Metaboliten von Irinotecan, um ungefähr 40 %. Der genaue Mechanismus dieser Wechselwirkung ist nicht bekannt, als Ursache wird jedoch eine Hemmung einer oder mehrerer Transportproteine durch Lapatinib vermutet. Es sollte eine engmaschige Überwachung auf Nebenwirkungen erfolgen und eine Reduktion der Irinotecan-Dosis in Betracht gezogen werden, wenn Tyverb zusammen mit Irinotecan gegeben wird. Lapatinib hemmt das Transportprotein Pgp in vitro in klinisch relevanten Konzentrationen. Die gemeinsame Gabe von Lapatinib mit oral gegebenem Digoxin führte zu einer Erhöhung der AUC von Digoxin um ungefähr 80 %. Vorsicht ist geboten, wenn Lapatinib gemeinsam mit Arzneimitteln, die eine geringe therapeutische Breite aufweisen und Substrate für Pgp darstellen, gegeben wird; eine Dosisreduktion des PgpSubstrats sollte in Erwägung gezogen werden. Lapatinib hemmt die Transportproteine BCRP und OATP1B1 in vitro. Die klinische Relevanz dieses Effektes ist nicht untersucht worden. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass Lapatinib die Pharmakokinetik von Substraten von BCRP (z. B. Topotecan) und OATP1B1 (z. B. Rosuvastatin) beeinflussen kann (siehe Abschnitt 5.2). Die gleichzeitige Gabe von Tyverb mit Capecitabin, Letrozol oder Trastuzumab führte nicht zu einer bedeutsamen Änderung der Pharmakokinetik dieser Arzneimittel (oder der Metaboliten von Capecitabin) oder von Lapatinib. Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln und Getränken In Abhängigkeit z. B. vom Fettgehalt in der Mahlzeit wird die Bioverfügbarkeit von Lapatinib durch Nahrung bis um das 4-Fache erhöht. Zudem ist die Bioverfügbarkeit in Abhängigkeit von der Art der Nahrung um etwa das 2- bis 3-Fache höher, wenn Lapatinib 1 Stunde nach einer Mahlzeit im Vergleich zu 1 Stunde vor der ersten Tagesmahlzeit eingenommen wird (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Grapefruitsaft kann CYP3A4 in der Darmwand hemmen und damit die Bioverfügbarkeit von Lapatinib erhöhen; Grapefruitsaft sollte daher während der Behandlung mit Tyverb gemieden werden. 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Frauen im gebärfähigen Alter Frauen im gebärfähigen Alter müssen darauf hingewiesen werden, eine zuverlässige Verhütungsmethode zu verwenden und während der Behandlung mit Tyverb eine Schwangerschaft zu vermeiden. Schwangerschaft Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Tyverb bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Tyverb darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Stillzeit Die sichere Anwendung von Tyverb während der Stillzeit ist nicht belegt. Es ist nicht bekannt, ob Lapatinib in die Muttermilch übergeht. Bei Ratten wurde eine Verzögerung des Wachstums von Jungtieren, die Lapatinib über die Muttermilch ausgesetzt waren, beobachtet. Daher müssen Frauen, die eine Therapie mit Tyverb erhalten, abstillen. Fertilität Es liegen keine ausreichenden Daten für die Verwendung von Tyverb bei Frauen im gebärfähigen Alter vor. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Auf Basis der Pharmakologie von Lapatinib ist ein nachteiliger Effekt auf solche Aktivitäten nicht zu erwarten. Der klinische Zustand des Patienten und das Profil der unerwünschten Ereignisse von Lapatinib sollten bei der Beurteilung der Fähigkeit des Patienten, Tätigkeiten zu verrichten, die Urteilsvermögen, motorische oder kognitive Fertigkeiten erfordern, in Betracht gezogen werden. 4.8 Nebenwirkungen Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Die Sicherheit von Lapatinib wurde als Monotherapie oder in Kombination mit ande3 Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SmPC) Tyverb® 250 mg Filmtabletten ren Chemotherapien für verschiedene Krebsarten an mehr als 20.000 Patienten, einschließlich 198 Patienten, die Lapatinib in Kombination mit Capecitabin erhalten hatten, 149 Patienten, die Lapatinib in Kombination mit Trastuzumab erhalten hatten, und 654 Patienten, die Lapatinib in Kombination mit Letrozol erhalten hatten, geprüft (siehe Abschnitt 5.1). Erkrankungen des Immunsystems Die häufigsten Nebenwirkungen (> 25 %) unter der Therapie mit Lapatinib waren gastrointestinale Ereignisse (wie Durchfall, Übelkeit und Erbrechen) und Hautausschlag. Palmar-plantare Erythrodysästhesie [PPE] trat ebenso häufig (> 25 %) auf, wenn Lapatinib in Kombination mit Capecitabin gegeben wurde. Die Inzidenz von PPE war im Behandlungsarm mit Lapatinib plus Capecitabin der im Behandlungsarm mit Capecitabin allein vergleichbar. Durchfall war die häufigste Nebenwirkung, die zur Unterbrechung der Behandlung führte, wenn Lapatinib in Kombination mit Capecitabin oder mit Letrozol gegeben wurde. Erkrankungen des Nervensystems Es wurde über keine zusätzlichen Nebenwirkungen berichtet, die in Verbindung mit Lapatinib in Kombination mit Trastuzumab stehen. Die Häufigkeit von Kardiotoxizitäten war erhöht, diese Ereignisse waren aber in Art und Schwere vergleichbar mit denjenigen, die im klinischen Programm für Lapatinib berichtet wurden (siehe Abschnitt 4.4 – Kardiotoxizität). Diese Daten basieren auf der Exposition dieser Kombination bei 149 Patienten in der Zulassungsstudie. Zur Einteilung der Nebenwirkungen wurde folgende Konvention zugrunde gelegt: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000) und sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Die folgenden Nebenwirkungen wurden als im ursächlichen Zusammenhang mit Lapatinib allein oder Lapatinib in Kombination mit Capecitabin, Trastuzumab oder Letrozol stehend berichtet: Siehe Tabelle Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen Verringerte linksventrikuläre Auswurffraktion und QT-Intervallverlängerung Eine Verringerung der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) wurde bei ungefähr 1 % der Patienten unter Lapatinib beobachtet und war in mehr als 70 % der Fälle asymptomatisch. Die Verminderung der LVEF klang wieder ab oder besserte sich in mehr als 70 % der Fälle, davon in ungefähr 60 % nach Unterbrechung der Behandlung mit Lapatinib und in ungefähr 40 % unter der weiteren Behandlung mit Lapatinib. Eine symptomatische Verminderung der LVEF wurde bei ungefähr 0,3 % der Patienten, die Lapatinib als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln gegen Krebs erhalten hatten, beobachtet. Die 4 Selten Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Anaphylaxie (siehe Abschnitt 4.3). Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Sehr häufig Anorexie Psychiatrische Erkrankungen Sehr häufig Schlaflosigkeit* Sehr häufig Kopfschmerzen† Häufig Kopfschmerzen* Herzerkrankungen Häufig Verringerte linksventrikuläre Auswurffraktion (siehe Abschnitt 4.2 – Dosisreduktion – kardiale Ereignisse und Abschnitt 4.4). Gefäßerkrankungen Sehr häufig Hitzewallungen† Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Sehr häufig Epistaxis†, Husten†, Dyspnoe†. Gelegentlich Interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis. Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Durchfall, der zu Dehydratation führen kann (siehe Abschnitt 4.2 – Dosisintervallverlängerung und Dosisreduktion – Andere Toxizitäten und Abschnitt 4.4), Übelkeit, Erbrechen, Dyspepsie*, Mundschleimhautentzündung*, Verstopfung*, Bauchschmerzen*. Häufig Verstopfung† Leber- und Gallenerkrankungen Häufig Hyperbilirubinämie, Hepatotoxizität (siehe Abschnitt 4.4). Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Sehr häufig Hautausschlag (einschließlich akneformer Dermatitis) (siehe Abschnitt 4.2 – Dosisintervallverlängerung und Dosisreduktion – Andere Toxizitäten), trockene Haut*†, palmar-plantare Erythrodysästhesie*, Alopezie†, Pruritus†. Häufig Nagelveränderungen einschließlich Paronychie Nicht bekannt Schwere Hautreaktionen Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Sehr häufig Schmerzen in den Extremitäten*†, Rückenschmerzen*†, Arthralgie†. Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr häufig Fatigue, Schleimhautentzündung*, Asthenie†. * Diese Nebenwirkungen wurden bei Gabe von Lapatinib in Kombination mit Capecitabin beobachtet. † Diese Nebenwirkungen wurden bei Gabe von Lapatinib in Kombination mit Letrozol beobachtet. beobachteten Nebenwirkungen beinhalteten Dyspnoe, Herzinsuffizienz und Palpitationen. Insgesamt erholten sich 58 % dieser symptomatischen Patienten wieder. Eine Verminderung der LVEF wurde bei 2,5 % der Patienten, die Lapatinib in Kombination mit Capecitabin erhalten hatten, im Vergleich zu 1,0 % bei Capecitabin allein beobachtet. Über eine Verminderung der LVEF wurde bei 3,1 % der Patienten, die Lapatinib in Kombination mit Letrozol erhalten hatten, im Vergleich zu 1,3 % der Patienten, die Letrozol plus Plazebo erhalten hatten, berichtet. Über LVEF-Verringerungen wurde bei 6,7 % der Patienten, die Lapatinib in Kombination mit Trastuzumab erhalten hatten, im Vergleich zu 2,1 % der Patienten, die Lapatinib allein erhalten hatten, berichtet. Ein geringer konzentrationsabhängiger Anstieg des QTc-Intervalls wurde in einer nichtkontrollierten Phase-I-Studie beobachtet. Ein Potenzial für eine QTc-Intervallverlängerung kann nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.4). Durchfall Durchfall trat bei ungefähr 65 % der Patienten auf, die Lapatinib in Kombination mit Capecitabin erhalten hatten, bei 64 % der Patienten, die Lapatinib in Kombination mit Letrozol erhalten hatten, und bei 62 % der Patienten, die Lapatinib in Kombination mit Trastuzumab erhalten hatten. In den meisten Fällen waren die Durchfälle vom Grad 1 oder 2 und führten nicht zur Unterbrechung der Behandlung mit Lapatinib. Die Durchfälle sprechen gut auf ein proaktives Management an (siehe Abschnitt 4.4). Jedoch wurde über wenige Fälle von akutem Nierenversagen sekundär zu schwerer Dehydratation infolge einer Diarrhoe berichtet. Hautausschlag Hautausschlag trat bei ungefähr 28 % der Patienten auf, die Lapatinib in Kombination 010808-14364 Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SmPC) Tyverb® 250 mg Filmtabletten mit Capecitabin erhalten hatten, bei 45 % der Patienten, die Lapatinib in Kombination mit Letrozol erhalten hatten, und bei 23 % der Patienten, die Lapatinib in Kombination mit Trastuzumab erhalten hatten. In den meisten Fällen waren die Hautausschläge geringgradig und führten nicht zur Unterbrechung der Behandlung mit Lapatinib. Verschreibenden Ärzten wird empfohlen, Hautuntersuchungen vor und regelmäßig während der Behandlung durchzuführen. Patienten, die Hautreaktionen an sich beobachten, sollten aufgefordert werden, Sonnenlicht zu vermeiden und Breitspektrum-Sonnenschutz mit einem Lichtschutzfaktor (LSF) ≥ 30 anzuwenden. Wenn eine Hautreaktion auftritt, sollte eine Ganzkörperuntersuchung bei jeder Visite bis einem Monat nach Verschwinden der Reaktion erfolgen. Patienten mit großflächigen oder persistierenden Hautreaktionen sollten an einen Dermatologen überwiesen werden. Hepatotoxizität Das Risiko einer Lapatinib-induzierten Hepatotoxizität ist mit dem Vorhandensein der HLA-Allele DQA1*02:01 und DRB1*07:01 verknüpft (siehe Abschnitt 4.4). Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, KurtGeorg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen. 4.9 Überdosierung Es gibt kein spezifisches Gegenmittel zur Inhibierung der EGFR (ErbB1)- und/oder HER2 (ErbB2)-Tyrosin-Phosphorylierung. Die maximale orale Dosis von Lapatinib, die in klinischen Studien gegeben wurde, betrug 1800 mg einmal täglich. Juni 2015 MS 07/15 V 002 Über asymptomatisch und symptomatisch verlaufende Fälle von Überdosierungen wurde bei mit Tyverb behandelten Patienten berichtet. Bei Patienten, die bis zu 5000 mg Lapatinib eingenommen hatten, beinhalteten die beobachteten Symptome bekannte mit Lapatinib assoziierte Ereignisse (siehe Abschnitt 4.8) und in einigen Fällen schmerzhafte Kopfhaut- und/oder Schleimhautentzündungen. In einem Einzelfall wurde bei einem Patienten, der 9000 mg Tyverb eingenommen hatte, eine Sinustachykardie (bei ansonsten normalem EKG) beobachtet. Lapatinib wird nicht signifikant über die Nieren ausgeschieden und ist stark an PlasmaProteine gebunden, daher stellt eine Hämodialyse erwartungsgemäß keine wirksame Methode zur Steigerung der Elimination von Lapatinib dar. Das weitere Vorgehen sollte sich nach der klinischen Notwendigkeit oder, soweit vorhanden, nach den Empfehlungen von nationalen Giftinformationszentralen richten. 010808-14364 Tabelle 1 Daten bzgl. Zeit bis zur Progression aus der Studie EGF100151 (Tyverb / Capecitabin) Beurteilung durch den Prüfarzt Tyverb (1250 mg/Tag) + Capecitabin (2000 mg/m²/Tag, Tage 1 bis 14 alle 21 Tage) Capecitabin (2500 mg/m²/Tag, Tage 1 bis 14 alle 21 Tage) (N = 198) (N = 201) Zahl der TTP-Ereignisse 121 126 TTP im Median, Wochen 23,9 Relatives Risiko (95 %-KI) p-Wert 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastisches Mittel, andere antineoplastische Mittel, Proteinkinasehemmer, ATC-Code: L01XE07 Wirkmechanismus Lapatinib, ein 4-Anilinoquinazolin, ist ein Inhibitor der intrazellulären TyrosinkinaseDomänen sowohl des EGFR (ErbB1)- als auch des HER2 (ErbB2)-Rezeptors (KiappWerte von 3 nM bzw. 13 nM, berechnet) mit einer langsamen Diffusionsrate von diesen Rezeptoren (Halbwertszeit von mindestens 300 Minuten). Lapatinib hemmt das ErbBabhängige Wachstum von Tumorzellen in vitro und in verschiedenen Tiermodellen. Die Kombination von Lapatinib und Trastuzumab bietet komplementäre Wirkmechanismen sowie möglicherweise nicht-überlappende Resistenzmechanismen. Die wachstumshemmende Wirkung von Lapatinib wurde an mit Trastuzumab vorbehandelten Zelllinien geprüft. Lapatinib behielt eine signifikante Aktivität gegen Brustkrebszelllinien mit HER2-Amplifikation, die in vitro in einem Trastuzumab-enthaltenden Medium für Langzeitwachstum selektiert wurden, und wirkte in Kombination mit Trastuzumab synergistisch bei diesen Zelllinien. Klinische Wirksamkeit und Sicherheit Kombinationsbehandlung mit Tyverb und Capecitabin Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Tyverb in Kombination mit Capecitabin wurde bei Brustkrebspatienten mit gutem Allgemeinzustand in einer randomisierten Phase-III-Studie geprüft. Für die Teilnahme geeignete Patienten hatten HER2-überexprimierenden, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Brustkrebs, der nach vorangegangenen Behandlungen, die Taxane, Anthrazykline und Trastuzumab beinhalteten, progredient war. Die LVEF wurde bei allen Patienten (mittels Echokardiogramm [EKG] oder Radionuklidventrikulographie [MUGA]) vor Beginn der Behandlung mit Tyverb beurteilt, um sicherzustellen, dass der Ausgangswert der LVEF innerhalb des Normbereichs der jeweiligen Einrichtung lag. In dieser klinischen Studie wurde die LVEF in ungefähr achtwöchigen Abständen während der Behandlung mit Tyverb kontrolliert, um sicherzustellen, dass sie nicht unterhalb der unte- 18,3 0,72 (0,56; 0,92) 0,008 ren Grenze des Normbereichs der jeweiligen Einrichtung fiel. Die Mehrzahl der LVEF-Abnahmen (mehr als 60 % der Ereignisse) wurde während der ersten neun Wochen der Behandlung beobachtet, jedoch waren nur begrenzte Daten bei Langzeitexposition verfügbar. Die Patienten erhielten randomisiert entweder 1250 mg Tyverb einmal täglich (fortlaufend) mit Capecitabin (2000 mg/m²/Tag an den Tagen 1 – 14 alle 21 Tage) oder Capecitabin allein (2500 mg/m²/Tag an den Tagen 1 – 14 alle 21 Tage). Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zur Progression (TTP). Die Beurteilung erfolgte durch die Prüfärzte und durch ein unabhängiges Prüfungskomitee, das in Bezug auf die Behandlung verblindet war. Die Studie wurde auf Basis der Ergebnisse einer im Voraus festgelegten Interimsanalyse, die eine Verbesserung in der TTP bei Patienten, die Tyverb mit Capecitabin erhielten, zeigte, angehalten. In der Zeit zwischen der Interimsanalyse und dem Ende der Rekrutierung wurden weitere 75 Patienten in die Studie eingeschlossen. Die Analyse anhand der Beurteilung durch die Prüfärzte, basierend auf den Daten zum Ende der Rekrutierung, ist in Tabelle 1 dargestellt. Ebenso zeigte die unabhängige Beurteilung der Daten, dass Tyverb, in Kombination mit Capecitabin gegeben, die Zeit bis zur Progression (Relatives Risiko 0,57 [95 %-KI 0,43; 0,77] im Vergleich zu Capecitabin allein signifikant verlängerte (p = 0,0001). Die Ergebnisse einer aktualisierten Analyse der Gesamt-Überlebensdaten vom 28. September 2007 sind in Tabelle 2 auf Seite 6 dargestellt. Im Kombinationsarm kam es zu 4 (2 %) Progressionen im zentralen Nervensystem im Vergleich zu 13 (6 %) Progressionen im Arm mit Capecitabin allein. Es sind Daten über die Wirksamkeit und Sicherheit von Tyverb in Kombination mit Capecitabin im Vergleich zu Trastuzumab in Kombination mit Capecitabin verfügbar. In einer randomisierten Phase-III-Studie (EGF111438) (N = 540) wurde die Wirkung dieser zwei Kombinationsregime auf die Inzidenz von ZNS-Metastasen als Lokalisation des ersten Rezidivs bei Frauen mit HER2-überexprimierendem metastasiertem Brustkrebs verglichen. Die Patientinnen erhielten randomisiert entweder 1250 mg Tyverb (kontinuierlich) einmal täglich plus 5 Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SmPC) Tyverb® 250 mg Filmtabletten Capecitabin (2000 mg/m²/Tag an den Tagen 1 bis 14 alle 21 Tage) oder Trastuzumab (Initialdosis von 8 mg/kg, gefolgt von 6 mg/kg als wöchentliche Infusionen alle 3 Wochen) plus Capecitabin (2500 mg/ m²/Tag an den Tagen 1 bis 14 alle 21 Tage). Die Randomisierung wurde nach Trastuzumab-Vorbehandlung und Zahl der Vortherapien in der metastasierten Situation stratifiziert. Die Studie wurde abgebrochen, als die Zwischenanalyse (N = 475) eine niedrige Inzidenz von ZNS-Ereignissen und eine überlegende Wirksamkeit des Arms mit Trastuzumab plus Capecitabin bezüglich des progressionsfreien Überlebens und des Gesamt-Überlebens zeigte (siehe Ergebnisse der finalen Analyse in Tabelle 3). Im Arm mit Tyverb plus Capecitabin traten bei 8 Patienten (3,2 %) Erstrezidive im ZNS auf im Vergleich zu 12 Patienten (4,8 %) im Arm mit Trastuzumab plus Capecitabin. Wirkung von Lapatinib auf ZNS-Metastasen Bezüglich des objektiven Ansprechens hat Lapatinib eine mäßige Aktivität in der Be- Tabelle 2 Daten zum Gesamtüberleben aus der Studie EGF100151 (Tyverb / Capecitabin) Zahl der gestorbenen Patienten Medianes Gesamt-Überleben, Wochen Relatives Risiko (95 %-KI) p-Wert Tyverb (1250 mg/Tag) + Capecitabin (2000 mg/m²/Tag, Tage 1 bis 14 alle 21 Tage) (N = 207) Capecitabin (2500 mg/m²/Tag, Tage 1 bis 14 alle 21 Tage) (N = 201) 148 74,0 154 65,9 0,9 (0,71; 1,12) 0,3 handlung bestehender ZNS-Metastasen gezeigt. Die beobachtete Aktivität in der Prävention von ZNS-Metastasen in der Population mit metastasiertem Brustkrebs oder Brustkrebs im Frühstadium war begrenzt. Kombinationsbehandlung mit Tyverb und Trastuzumab Die Wirksamkeit und Sicherheit von Lapatinib in Kombination mit Trastuzumab wurde beim metastasierten Brustkrebs in einer randomisierten Studie geprüft. Für die Teilnahme geeignete Patienten hatten metastasierten Brustkrebs im Stadium IV mit ErbB2-Genamplifikation (oder Protein-Überexpression), die vorher mit Anthrazyklinen und Taxanen behandelt worden waren. Zusätzlich musste in Übereinstimmung mit dem Prüfplan von den Prüfärzten bestätigt werden, dass die Erkrankung der Patienten unter ihrem letzten Trastuzumab-haltigen Schema in der metastasierten Situation progredient verlaufen war. Die mediane Anzahl vorausgegangener Trastuzumab-haltiger Schemata war drei. Die Patienten erhielten randomisiert entweder Lapatinib 1000 mg einmal täglich oral plus Trastuzumab 4 mg/ kg als intravenöse (i.v.) Initialdosis, gefolgt von 2 mg/kg i.v. wöchentlich (N = 148), oder Lapatinib 1500 mg einmal täglich oral Tabelle 3 Analyse des progressionsfreien Überlebens nach Beurteilung durch die Prüfärzte und des Gesamt-Überlebens Progressionsfreies Überleben (PFS) nach Beurteilung der Prüfärzte Tyverb (1250 mg/Tag) + Capecitabin (2000 mg/m²/Tag, Tage 1 bis 14 alle 21 Tage) Trastuzumab (Initialdosis 8 mg/kg gefolgt von wöchentlichen Infusionen von 6 mg/kg alle 3 Wochen) + Capecitabin Gesamt-Überleben (OS) Tyverb (1250 mg/Tag) + Capecitabin (2000 mg/m²/Tag, Tage 1 bis 14 alle 21 Tage) Trastuzumab (Initialdosis 8 mg/kg gefolgt von wöchentlichen Infusionen von 6 mg/kg alle 3 Wochen) + Capecitabin (2500 mg/m²/Tag, Tage 1 bis 14 alle 21 Tage) (2500 mg/m²/Tag, Tage 1 bis 14 alle 21 Tage) ITT-Population N Zahl (%) mit Ereignissen1 271 269 271 269 160 (59) 134 (50) 70 (26) 58 (22) 6,6 (5,7; 8,1) 8,0 (6,1; 8,9) 22,7 (19,5; –) 27,3 (23,7; –) Kaplan-Meier-Beurteilung, Monatea Median (95 %-KI) Hazardrate, stratifiziertb HR (95 %-KI) 1,30 (1,04; 1,64) 1,34 (0,95; 1,90) 0,021 0,095 p-Wert Patientinnen, die eine Trastuzumab-Vortherapie erhalten hatten* N Zahl (%) mit Ereignissen1 Median (95 %-KI) 167 159 167 159 103 (62) 86 (54) 43 (26) 38 (24) 6,1 (5,7; 8,0) 22,7 (20,1; –) 6,6 (5,7; 8,3) HR (95 %-KI) 1,13 (0,85; 1,50) 27,3 (22,5; 33,6) 1,18 (0,76; 1,83) Patientinnen, die keine Trastuzumab-Vortherapie erhalten hatten* N Zahl (%) mit Ereignissen1 Median (95 %-KI) HR (95 %-KI) 104 110 104 110 57 (55) 48 (44) 27 (26) 20 (18) 6,3 (5,6; 8,1) 10,9 (8,3; 15,0) NE2 (14,6; –) NE2 (21,6; –) 1,70 (1,15; 2,50) 1,67 (0,94; 2,96) KI = Konfidenzintervall a. Das PFS ist definiert als die Zeit von der Randomisierung bis erstmaligen Zeitpunkt einer Progression oder bis zum Tod jeglicher Ursache bzw. bis zu Zensierung. b. Pike-Schätzer der Hazardrate der Behandlungen < 1 weist auf ein niedrigeres Risiko für Tyverb plus Capecitabin im Vergleich zu Trastuzumab plus Capecitabin hin. 1. Ein PFS-Ereignis beinhaltet entweder Progression oder Tod und ein OS-Ereignis beinhaltet Tod jeglicher Ursache. 2. NE=Der Median wurde nicht erreicht. * Post-hoc-Analyse 6 010808-14364 Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SmPC) Tyverb® 250 mg Filmtabletten Tabelle 4 Daten zum progressionsfreien Überleben und Gesamt-Überleben (Tyverb / Trastuzumab) Lapatinib plus Trastuzumab (N = 148) Lapatinib allein 12,0 (8,1; 16,0) 8,1 (7,6; 9,0) 1 Medianes PFS , Wochen (95 %-KI) Hazard Ratio (95 %-KI) (N = 148 ) 0,73 (0,57; 0,93) P-Wert 0,008 Ansprechrate, % (95 %-KI) 10,3 (5,9; 16,4) 6,9 (3,4; 12,3) 105 113 14,0 (11,9; 17,2) 9,5 (7,6; 12,0) Gestorben 1 Mediane Gesamt-Überleben , Monate (95 %-KI) Hazard Ratio (95 %-KI) 0,74 (0,57; 0,97) P-Wert 0,026 PFS = progressionsfreies Überleben; KI = Konfidenzintervall. 1 Abschätzung nach Kaplan-Meier Tabelle 5 Zusammenfassung der PFS- und OS-Daten in Studien mit Hormonrezeptornegativen Patienten Medianes PFS Medianes OS Lap+Tras 15,4 Wochen (8,4; 16,9) 17,2 Monate (13,9; 19,2) Lap 8,2 Wochen (7,4; 9,3) 8,9 Monate (6,7; 11,8) HR (95 %-KI) 0,73 (0,52; 1,03) 0,62 (0,42; 0,90) Tabelle 6 Daten zum progressionsfreien Überleben aus der Studie EGF30008 (Tyverb / Letrozol) HER2-überexprimierende Population Medianes PFS, Wochen (95 %-KI) Hazardrate N = 111 N = 108 N = 478 N = 474 Tyverb 1500 mg/Tag + Letrozol 2,5 mg/Tag Letrozol 2,5 mg/Tag + Plazebo Tyverb 1500 mg/Tag + Letrozol 2,5 mg/Tag Letrozol 2,5 mg/Tag + Plazebo 35,4 (24,1; 39,4) 13,0 (12,0; 23,7) 59,7 (48,6; 69,7) 58,3 (47,9; 62,0) 0,71 (0,53; 0,96) P-Wert Objektive Ansprechrate (ORR) Odds Ratio Odds Ratio P-Wert 0,90 (0,77; 1,05) 0,019 27,9 % 0,188 14,8 % 0,4 (0,2; 0,9) P-Wert Klinischer Nutzen (CBR) HER2-negative Population 32,6 % 0,9 (0,7; 1,3) 0,021 47,7 % 31,6 % 0,26 28,7 % 58,2 % 31,6 % 0,4 (0,2; 0,8) 1,0 (0,7; 1,2) 0,003 0,199 Juni 2015 MS 07/15 V 002 KI = Konfidenzintervall HER2-Überexpression = IHC 3+ und/oder FISH-positiv; HER2-negativ = IHC 0, 1+ oder 2+ und/oder FISH-negativ Der klinische Nutzen war definiert als komplette Remissionen plus partielle Remissionen plus Stabilisierung der Erkrankung für ≥ 6 Monate. (N = 148). Patienten, die nach mindestens 4 Wochen unter der Lapatinib-Monotherapie objektiv progredient waren, konnten zur Kombinationstherapie wechseln. Von den 148 Patienten im Monotherapie-Arm entschieden sich zum Zeitpunkt der Krankheitsprogression 77 (52 %) für die Weiterbehandlung mit der Kombinationstherapie. Das progressionsfreie Überleben (PFS) war der primäre Endpunkt der Studie mit 010808-14364 Ansprechrate und Gesamt-Überleben (OS) als sekundäre Endpunkte. Das mediane Alter betrug 51 Jahre, wobei 13 % älter als 65 Jahre waren, vierundneunzig Prozent (94 %) waren kaukasischer Abstammung. Die meisten Patienten in beiden Behandlungsarmen hatten eine viszerale Erkrankung (215 [73 %] der Patienten insgesamt). Ferner waren 150 [50 %] der Patienten Hormonrezeptor-negativ. Eine Zusammen- fassung der Wirksamkeitsendpunkte und der Daten zum Gesamt-Überleben ist in Tabelle 4 dargestellt. Auch sind die Ergebnisse einer Subgruppen-Analyse, basierend auf einem vorher festgelegten Stratifikationsfaktor (Hormonrezeptor-Status), aus der Tabelle 5 ersichtlich. Kombinationsbehandlung mit Tyverb und Letrozol Tyverb wurde in Kombination mit Letrozol zur Behandlung von postmenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor-positivem (Estrogenrezeptor [ER]-positiven und/oder Progesteronrezeptor [PgR]-positivem), fortgeschrittenen oder metastasiertem Brustkrebs untersucht. Die Phase-III-Studie (EGF30008) war randomisiert, doppelblind und Plazebo-kontrolliert. Die Studie schloss Patienten ein, die keine vorangegangene Therapie für ihre metastasierende Erkrankung erhalten hatten. Der Rekrutierungszeitraum dieser Studie (Dezember 2003 bis Dezember 2006) ging der Einführung von Trastuzumab in Kombination mit einem Aromatase-Inhibitor voraus. Eine Vergleichsstudie zwischen Lapatinib und Trastuzumab in dieser Patientenpopulation wurde nicht durchgeführt. In der Population mit HER2-Überexpression wurden lediglich 2 Patienten eingeschlossen, die vorher Trastuzumab erhalten hatten. 2 Patienten erhielten eine vorangegangene Therapie mit einem Aromatase-Inhibitor sowie ungefähr die Hälfte Tamoxifen. Die Patienten erhielten randomisiert 2,5 mg Letrozol einmal täglich plus 1500 mg Tyverb einmal täglich oder Letrozol zusammen mit Plazebo. Die Randomisierung wurde nach Erkrankungslokalisation und der Zeit ab Absetzen vorangegangener adjuvanter Anti-Estrogen-Therapie stratifiziert. Der HER2-Status wurde retrospektiv mittels zentraler Laboruntersuchungen bestimmt. Von allen auf eine Behandlung randomisierten Patienten hatten 219 Patienten HER2-überexprimierende Tumore, die die prospektiv definierte Primärpopulation für die Wirksamkeitsanalyse waren. 952 Patienten hatten HER2-negative Tumore, und bei einer Gesamtzahl von 115 Patienten war der Tumorstatus unbestätigt (keine Tumorprobe, kein Untersuchungsergebnis oder irgendwelche anderen Gründe). Bei Patienten mit HER2-überexprimierendem, fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs war das progressionsfreie Überleben (PFS) unter Tyverb plus Letrozol signifikant länger als mit Letrozol plus Plazebo. In der HER2-negativen Population war kein Vorteil hinsichtlich PFS zu verzeichnen, wenn Letrozol plus Tyverb mit Letrozol plus Plazebo verglichen wurde (siehe Tabelle 6). Zum Zeitpunkt der finalen Analyse des progressionsfreien Überlebens (mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 2,64 Jahren) waren die Gesamt-Überlebensdaten noch unreif und es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen in der HER2-positiven Population. Dies hat sich auch durch die weitere Nachbeobachtung nicht geändert (mediane Nachbeobachtungszeit von > 7,5 Jahren; Tabelle 7 auf Seite 8). 7 Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SmPC) Tyverb® 250 mg Filmtabletten Tabelle 7 Ergebnisse zum Gesamt-Überleben (OS) aus der Studie EGF30008 (nur die HER2-positive Population) Tyverb 1500 mg/Tag + Letrozol 2,5 mg/Tag N = 111 Letrozole 2,5 mg/Tag + Plazebo N = 108 Prospektiv geplante OS-Analyse (zum Zeitpunkt der finalen Analyse des progressionsfreien Überlebens, 3. Juni 2008) Mediane Nachbeobachtung (Jahre) Todesfälle (%) 2,64 2,64 50 (45) Hazard-Ratioa (KI 95 %), p-Wertb 54 (50) 0,77 (0,52; 1,14); 0,185 Finale OS-Analyse (Post-hoc-Analyse, 7. August 2013) Mediane Nachbeobachtung (Jahre) Todesfälle (%) a Hazard-Ratio (KI 95 %), p-Wert 7,78 7,55 86 (77) 78 (72) 0,97 (0,07; 1,33); 0,848 Mediane Werte aus der Kaplan-Meier-Analyse; HR- und p-Werte mittels Cox-Regressionsmodell, adjustiert bezüglich wichtiger prognostischer Faktoren. a. b. Schätzwert der Hazard-Ratio für die Behandlung, wobei < 1 ein niedrigeres Risiko für Letrozol 2,5 mg + Lapatinib 1500 mg im Vergleich zu Letrozol 2,5 mg + Plazebo bedeutet. p-Wert mittels Cox-Regressionsmodell, stratifiziert nach Krankheitslokalisierung und vorausgegangener adjuvanter Therapie zum Zeitpunkt des Screenings. Einfluss der Nahrung auf die LapatinibExposition Die Bioverfügbarkeit und damit die Plasmakonzentrationen von Lapatinib sind nach einer Mahlzeit in Relation zur Zusammensetzung der Nahrung und zum Zeitpunkt der Nahrungsaufnahme erhöht. Der Einnahmezeitpunkt von einer Stunde nach einer Mahlzeit resultiert in einer etwa 2- bis 3-fach höheren systemischen Exposition in Vergleich zum Einnahmezeitpunkt von einer Stunde vor einer Mahlzeit (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2). Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Tyverb eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung des Brustkrebses gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen). 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Resorption Die absolute Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe von Lapatinib ist nicht bekannt, ist aber unvollständig und variabel (Variationskoeffizient etwa 70 % bezüglich der AUC). Serumspiegel waren mit einer medianen zeitlichen Verzögerung von 0,25 Stunden (Streubreite 0 bis 1,5 Stunden) nachweisbar. Maximale Plasmaspiegel (Cmax) von Lapatinib werden ungefähr 4 Stunden nach der Gabe erreicht. Die tägliche Dosierung von 1250 mg führt zu mittleren geometrischen Cmax-Werten (Variationskoeffizient) von 2,43 (76 %) μg/ml und AUC-Werten von 36,2 (79 %) μg*h/ml im Steady State. Die systemische Exposition von Lapatinib wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme erhöht. Die AUC-Werte von Lapatinib waren etwa um das 3- bzw. 4-Fache (die Cmax-Werte etwa um das 2,5- bzw. 3-Fache) höher nach Gabe zu Mahlzeiten mit einem niedrigen (5 % Fett [500 Kalorien]) oder mit einem hohen Fettanteil (50 % Fett 8 [1000 Kalorien]) im Vergleich zur Gabe im Nüchternzustand. Die systemische Lapatinib-Exposition wird ebenso durch den Zeitpunkt der Gabe in Relation zur Nahrungsaufnahme beeinflusst. Im Verhältnis zum Einnahmezeitpunkt von 1 Stunde vor einem fettarmen Frühstück lagen die mittleren AUC-Werte um etwa das 2- bzw. 3-Fache höher, wenn Lapatinib 1 Stunde nach einer Mahlzeit mit einem niedrigen bzw. hohen Fettanteil gegeben wurde. Verteilung Lapatinib wird stark (mehr als 99 %) an Albumin und alpha-1-Säure-Glykoprotein gebunden. In-vitro-Studien lassen erkennen, dass Lapatinib ein Substrat für die Transportproteine BCRP (ABCG1) und p-Glykoprotein (ABCB1) ist. Auch wurde für Lapatinib in vitro gezeigt, dass es diese EffluxTransportproteine ebenso wie das die Aufnahme in die Leber vermittelnde Transportprotein OATP 1B1 in klinisch relevanten Konzentrationen hemmt (die IC50-Werte betrugen etwa 2,3 μg/ml). Die klinische Bedeutung dieser Effekte auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel oder die pharmakologische Aktivität anderer Arzneimittel gegen Krebs ist nicht bekannt. Biotransformation Lapatinib wird umfassend, in erster Linie über CYP3A4 und CYP3A5, zu einem geringen Teil auch über CYP2C19 und CYP2C8, zu einer Vielzahl oxidierter Metaboliten verstoffwechselt, von denen keiner mehr als 14 % der in den Faeces wieder gefundenen Dosis oder mehr als 10 % der Lapatinib-Konzentration im Plasma erreicht. In vitro hemmt Lapatinib CYP3A4 (Ki 0,6 bis 2,3 μg/ml) und CYP2C8 (0,3 μg/ml) in klinisch relevanten Konzentrationen. Lapatinib hemmt die folgenden Enzyme in menschlichen Mikrosomen nicht signifikant: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6 oder UGT-Enzyme (die IC50-Werte betrugen in vitro mindestens 6,9 μg/ml). Elimination Die Halbwertszeit von Lapatinib nach Einmalgabe steigt mit steigender Dosis an. Jedoch wird ein Steady State nach täglicher Gabe von Lapatinib innerhalb von 6 bis 7 Tagen erreicht, was auf eine effektive Halbwertszeit von 24 Stunden hinweist. Lapatinib wird vorwiegend durch Verstoffwechselung über CYP3A4/5 eliminiert. Die biliäre Exkretion scheint auch zur Elimination beizutragen. Die Faeces stellen den primären Ausscheidungsweg für Lapatinib und seine Metaboliten dar. Die Wiederfindungsrate von unverändertem Lapatinib in den Faeces betrug im Median 27 % (Streubreite 3 bis 67 %) einer oralen Dosis. Weniger als 2 % der angewendeten oralen Dosis wird im Urin (in Form von Lapatinib und Metaboliten) ausgeschieden. Nierenfunktionsstörungen Die Pharmakokinetik von Lapatinib wurde nicht spezifisch bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder bei Hämodialyse-Patienten untersucht. Verfügbare Daten deuten darauf hin, dass bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung notwendig ist. Leberfunktionsstörungen Die Pharmakokinetik von Lapatinib wurde bei Patienten mit mittelschwerer (n = 8) oder schwerer (n = 4) Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Grad 7 – 9 bzw. größer als 9) und zur Kontrolle bei 8 gesunden Patienten geprüft. Die systemische Exposition (AUC) von Lapatinib nach einer oralen Einzeldosis von 100 mg stieg um ungefähr 56 % bzw. 85 % bei Patienten mit mittelschweren bis schweren Leberfunktionsstörungen an. Daher sollte eine Gabe von Lapatinib an Patienten mit Leberfunktionsstörungen mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Lapatinib wurde an trächtigen Ratten und Kaninchen in oralen Dosen von 30, 60 und 120 mg/kg/Tag untersucht. Teratogene Wirkungen wurden nicht beobachtet; es traten jedoch geringgradige Anomalien (linksseitige Nabelarterie, Halsrippen und frühzeitige Verknöcherung) bei Ratten ab 60 mg/kg/ Tag (dem 4-Fachen der erwarteten klinischen Exposition beim Menschen) auf. Bei Kaninchen waren 60 und 120 mg Lapatinib/kg/Tag mit maternaler Toxizität (8 % bzw. 23 % der erwarteten klinischen Exposition beim Menschen) und 120 mg/kg/Tag mit Fehlgeburten verbunden. Nach ≥ 60 mg/ kg/Tag wurden ein verringertes fetales Körpergewicht und geringfügige Skelettveränderungen beobachtet. In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung an Ratten trat ein verringertes Überleben von Jungtieren zwischen der Geburt und Tag 21 nach der Geburt in Dosierungen ab 60 mg/kg/Tag (dem 5-Fachen der erwarteten klinischen Exposition beim Menschen) auf. Die höchste Dosis in dieser Studie, bei der kein Effekt auftrat, betrug 20 mg/kg/ Tag. In Kanzerogenitätsstudien mit Lapatinib nach oraler Verabreichung zeigten sich schwere Hautläsionen nach den höchsten geteste010808-14364 Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SmPC) Tyverb® 250 mg Filmtabletten ten Dosen, die auf Grundlage der AUC-basierten Exposition bei Mäusen und männlichen Ratten dem bis zu 2-Fachen und bei weiblichen Ratten dem bis zu 15-Fachen der Exposition beim Menschen nach einmal täglicher Gabe von 1250 mg Lapatinib entsprachen. Es gab keinen Hinweis auf ein karzinogenes Potenzial bei Mäusen. Bei Ratten war die Häufigkeit gutartiger Hämangiome der mesenterialen Lymphknoten in einigen Gruppen höher als in den mitlaufenden Kontrollgruppen. Ebenso wurde bei weiblichen Ratten nach einer Exposition, die dem 7- bis 10-Fachen der Exposition nach einer Gabe von 1250 mg Lapatinib einmal täglich beim Menschen entspricht, eine Zunahme renaler Infarkte und papillärer Nekrosen beobachtet. Die Relevanz dieser Befunde für den Menschen ist unbekannt. Es traten keine Effekte auf die Funktion der männlichen oder weiblichen Keimdrüsen von Ratten, die Paarung oder die Fertilität in Dosierungen bis zu 120 mg/kg/Tag (weibliche Tiere) bzw. bis zu 180 mg/kg/Tag (männliche Tiere) auf (dem 8- bzw. 3-Fachen der erwarteten klinischen Exposition beim Menschen). Die Wirkung auf die menschliche Fertilität ist unbekannt. Lapatinib war weder klastogen noch mutagen in einer Testbatterie, die einen Chromosomenaberrationstest an Zellen des chinesischen Hamsters, einen Ames-Test, einen Chromosomenaberrationstest an humanen Lymphozyten und einen Chromosomenaberrationstest am Knochenmark von Ratten in vivo einschloss. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Tablettenkern Mikrokristalline Cellulose Povidon (K30) Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) Magnesiumstearat Filmüberzug Hypromellose Titandioxid (E 171) Macrogol 400 Polysorbat 80 Eisen(III)-hydroxid-oxid × H2O (E 172) Eisen(III)-oxid (E 172) 6.2 Inkompatibilitäten Nicht zutreffend. 6.3 Dauer der Haltbarkeit je 10 Tabletten. Jede Folie ist in der Mitte perforiert, um eine Teilung der Blisterpackungen für eine Tagesdosis von 5 Tabletten zu ermöglichen. Bündelpackungen enthalten 140 (2 Packungen à 70) Filmtabletten. Info-Service: Telefon: (0 18 02) 23 23 00 (0,06 € pro Anruf aus dem deutschen Festnetz; max. 0,42 € pro Minute aus dem deutschen Mobilfunknetz) Telefax: (09 11) 273-12 160 Für die Dosierung in einer Tyverb/Aromatase-Inhibitor-Kombination Jede Packung Tyverb enthält 84 Filmtabletten in Folien-Blistern (Polyamid/Aluminium/Polyvinylchlorid/Aluminium) zu je 12 Tabletten. Jede Folie ist in der Mitte perforiert, um eine Teilung der Blisterpackungen für eine Tagesdosis von 6 Tabletten zu ermöglichen. Flaschen Tyverb ist auch in Flaschen aus Hochdruckpolyethylen (HDPE) mit einem kindergesicherten Verschluss aus Polypropylen erhältlich, die 70, 84, 105 oder 140 Filmtabletten enthalten. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht. 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen. 7. INHABER DER ZULASSUNG Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Vereinigtes Königreich 8. ZULASSUNGSNUMMERN EU/1/07/440/001 – 007 9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG Datum der Erteilung der Zulassung: 10. Juni 2008 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 10. Juni 2013 10. STAND DER INFORMATION Juni 2015 Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar. 2 Jahre. 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Juni 2015 MS 07/15 V 002 Nicht über 30 ºC lagern. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses 11. VERKAUFSABGRENZUNG Verschreibungspflichtig 12. KONTAKTADRESSE IN DEUTSCHLAND Tyverb ist sowohl in Blisterpackungen als auch in Flaschen erhältlich. Novartis Pharma GmbH 90327 Nürnberg Blisterpackungen Hausadresse: Für die Dosierung in einer Tyverb/ Capecitabin-Kombination Roonstraße 25 90429 Nürnberg Telefon: (09 11) 273-0 Telefax: (09 11) 273-12 653 Internet/E-Mail: www.novartis.de Jede Packung Tyverb enthält 70 Filmtabletten in Folien-Blisterpackungen (Polyamid/ Aluminium/Polyvinylchlorid/Aluminium) zu 010808-14364 Zentrale Anforderung an: Rote Liste Service GmbH Fachinfo-Service Mainzer Landstraße 55 60329 Frankfurt 9
