Der HER2-Rezeptor & seine therapeutischen Ansprechpartner beim

Der HER2-Rezeptor & seine therapeutischen Ansprechpartner
beim HER2-pos. Mammakarzinom
Her2/neu (human epidermal growth factor receptor 2, erb-B2, c-erbB2)
Der HER2-Rezeptor gehört zur Familie der epidermalen
Wachstumsfaktorrezeptoren – EGF-Rezeptoren (Proteinbausteine an der Zelloberfläche).
HER2/neu stimuliert die
Zellproliferation über diverse Signaltransduktionswege und hemmt den
programmierten Zelltod (Apoptose) (über den mTOR -Signalweg).
Der HER2-Rezeptor kann Paare bilden (Dimerisierung) und zwar
sowohl mit gleichartigen Rezeptoren, als auch mit anderen Rezeptoren der HER-Familie.
(Zur Familie der HER-Rezeptoren gehören HER1/EGFR, HER2, HER3, HER4.)
Durch die Paarbildung werden Wachstumssignale ins Zellinnere geleitet.
Eine normale Zelle besitzt nur eine relativ geringe Menge an HER2-Rezeptoren.
Sind auf Tumorzellen zu viele HER2-Rezeptoren vorhanden, teilen sie sich häufig und der Tumor
wächst schnell und unkontrolliert. In etwa 20% aller invasiven Mammakarzinome ist der Rezeptor stark
überexprimiert.
Mammakarzinome mit nachgewiesener Überexpression werden mit „HER2-positiv“ bezeichnet.
Bedeutung – HER2-positiv & Diagnostik
HER2 hat einen direkten Einfluss auf den Verlauf des Mammakarzinoms.
Patientinnen welche HER2-positiv sind leiden im Vergleich zu HER2-negativen Patientinnen an einer
aggressiveren Form des Mammakarzinoms und haben somit eine ungünstige Prognose.
HER2-positiv bedeutet aber auch, dass es eine zielgerichtete und effektive Therapie mit einem gegen
HER2 gerichteten spezifischen Antikörper gibt.
Gegen HER2 konnten spezifische Antikörper entwickelt werden, welche an dem Rezeptor binden. Der
Rezeptor wird blockiert, Wachstumssignale werden nicht mehr weitergeleitet und die weitere
Tumorzellproliferation wird gestoppt.
Der histologische Nachweis des HER2-Rezeptors erfolgt
über zwei hauptsächliche Verfahren:
IHC – Immunhistochemie: mittels spezieller Färbetechnik werden die HER2-Rezeptoren an der
Zelloberfläche sichtbar gemacht werden. Mikroskopisch werden
Intensität sowie Ausmaß der Färbung beurteilt. Eine starke Färbung der
Zellen ist ein Nachweis für eine Überexpression der HER2-Rezeptoren.
Score-Wert: 0
Negatives Testergebnis
Score-Wert: 3 +
Positives Testergebnis
ISH - In-situ-Hybridisierung: spezielle Färbetechnik, welche die HER2-DNA im Zellkern sichtbar macht.
Mikroskopisch werden die so markierten HER2-Gene ausgezählt.
Sind mehrere Gene in einer Zelle vorhanden, ist dies ein Nachweis für eine
Amplifikation der HER2-Gene. Diese steht in aller Regel in enger
Korrelation mit der Überexpression der HER2-Rezeptoren an der
Zelloberfläche.
Score-Wert: ≥2
Positives Testergebnis
Score-Wert: < 2
Negatives Testergebnis
HER2-Status: der Grad der Überexpression des HER2-Rezeptors wird mittels
eines Score-Wert ausgedrückt
Score-Wert
-
Testergebnis
0
1+
2+
3+
- negativ
- negativ
- unklar
- positiv
Her2-Expression
- nicht nachweisbar
- gering
- mittelgradig
- hoch
Eignung zur AK-Therapie
- nicht geeignet
- nicht geeignet
- unklar, weiterer Test nötig (z.B. ISH)
- geeignet
Therapeutische Ansprechpartner...des HER2-positiven Mammakarzinom
Trastuzumab = Herceptin ®
Pertuzumab = Perjeta ®
Trastuzumab Emtansine = Kadcyla ®
Lapatinib = Tyverb ®
Trastuzumab = Herceptin ®
Es handelt sich um einen humanisierten IgG1 monoklonalen AK, welcher auf extrazellulärer Ebene am
HER2/neu-Rezeptor bindet. Dies führt zur Hemmung der Zellproliferation durch Apoptose sowie
einer Antikörper-abhängiger Zerstörung der Tumorzellen durch das Immunsystem.
Hauptwirkungsmechanismen: Rekrutierung von Immunzellen, Hemmung der intrazellulären
Signalweiterleitung, Hemmung der proteolytischen Spaltung von HER2 sowie anti-angiogenetische
Wirkung.
Anwendungsgebiete:
Patientinnen mit metastasierten Mammakarzinom mit HER2-Überexpression:
− Monotherapie, wenn vorangegangenenChemotherapien
− Kombinationstherapie mit Paclitaxel oder Docetaxel bei chemotherapeutisch nicht
vorbehandelten Pat.
− Kombinationstherapie mit einem Aromatasehemmer bei postmenopausalen Patientinnen
Patientinnen mit HER2-pos. Mammakarzinom im Frühstadium:
− nach OP, Chemotherapie (adjuvant oder neoadjuvant) sowie Radatio
− Kombinationstherapie mit Paclitaxel oder Docetaxel
Nebenwirkungen:
− Infektionen (z.B. Pneumonien, Zystitis...)
− Erkrankungen des Blutes/LS (z.B. Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie
− Anaphylaktische Reaktionen, Gewichtsverlust, periphere Neutropathie, Parästhesie
− Reaktionenen der Schleimhäute (z.B. Konjungtivitis, Mukositis...)
− Herzerkrankungen: (z.B. RR-Veränderungen, Palpitationen)
Pertuzumab = Perjeta ®
Der rekombinante humanisierte IgG1 monoklonale AK Pertuzumab bindet spezifisch an die
extrazelluläre Dimerisierungsdomäne (Subdomäne II) des Wachstumsfaktorrezeptorproteins HER2.
Dabei wird auch die Heterodimerisierung mit anderen Rezeptoren (z.B. HER3 und HER4) gehemmt.
Dies soll das Wachstum des Tumors verhindern. Zusätzlich ist Pertuzumab auch ein Mediator für die
antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität.
Anwendungsgebiete:
− Kombinationstherapie mit Trastuzumab & Docetaxel bei Patienten mit HER2-pos.
metastasierten oder lokal rezidivierenden, inoperablen Mammakarzinom ohne vorherige antiHER2-Therapie oder Chemotherapie
Nebenwirkungen:
In klinischen Studien zeigten sich unter anderem Neutropenie, Schlaflosigkeit, Appetitlosigkeit
Diarrhoe, Erbrechen, Nagelveränderungen
Trastuzumab Emtansine = Kadcyla ®
Kadcyla ist eine AK-Wirkstoff-Konjugat, bestehend aus Trastuzumab, einem humanisierten
monoklonalen IgG1-AK und DM1, einem mikrotubulihemmenden Maytansinderivat.
Beide sind durch eine stabile Verbindungssubstanz, einen sogenannten Linker, miteinander verbunden.
Kadcyla kombiniert die Wirkungsmechanismen von Trastuzumab und DM1.
Wie Herceptin bindet Kadcyla an HER2-positive Karzinomzellen und blockiert vermutlich die außer
Kontrolle geratenen Signale, welche beim Krebswachstum eine wichtige Rolle spielen. Außerdem
nimmt man an, dass der AK das Immunsystem des Körpers dazu anregt, die Karzinomzellen zu
bekämpfen. Wenn Kadcyla in die Krebszellen aufgenommen wird, soll es diese durch Freisetzung der
zelltötenden Substanz DM1 zerstören
Anwendungsgebiete:
Patientinnen mit HER2-pos., inoperablen lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Mammakarzinom
welche einzeln oder in Kombination mit Trastuzumab und/oder einem Taxan vorbehandelt wurden.
Nebenwirkungen:
häufige NW, Thrombozytopenie, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Obstipation, Dyspnoe, HWI
Muskel -& Skelettschmerzen
Bitte beachten!!! Kadcyla & Herceptin sind zwei verschiedene AM mit unterschiedlichen Wirkstoffen
Kadcyla & Herceptin sind nicht austauschbar.
Lapatinib = Tyverb ®
Lapatinib ist ein dualer Tyrosinkinase-Inhibitor, welcher als kleines Molekül die ZM passiert & somit
intrazellulär wirkt. Lapatinib bindet gezielt an HER2/EGFR-Rezeptoren, blockiert nachfolgende
Signalwege & hemmt dadurch weitere rezeptorabhängige Prozesse.
Tyverb ® wird in Kombination mit Aromatasehemmern (wenn zusätzlich auch Hormonrezeptor-pos.
Mammakarzinom) angewendet. Beide Signalwege (HER2-Überexpression & HR-pos.) beeinflussen
sich untereinander negativ. Die duale Blockade beeinflusst beide Signalwege so, dass das
Tumorwachstum gehemmt werden kann.
Anwendungsgebiete:
Bei fortgeschrittenem oder metastasierten Mammakarzinom mit HER2-Überexpression
− in Kombination mit Capecitabin
− in Kombination mit Aromatasehemmern
− in Kombination mit Trastuzumab (intra - & extrazelluläre Blockade des HER2-Rezeptors)
Nebenwirkungen:
Diarrhoe, Appetitlosigkeit,Übelkeit, Erbrechen, Hautausschlag, Stomatitis, Schlafstörungen,
Kopfschmerzen, Arthralgien