Kongressjournal

Band 12 / Heft 10
www.springer.com/12545
ISSN Print 1613-3803
P. b. b. Verlagspostamt 1040 Wien, Springer-Verlag, Prinz-Eugen-Straße 8 – 10, 1040 Wien / Plus.Zeitung 07Z037513P
10/15
SpringerMedizin.at/wmw-skriptum
SpringerMedizin.at/wmw-skriptum
skriptum
Kongressjournal
wmw Wiener Medizinische Wochenschrift
19. – 21. November 2015, Salzburg Congress
43. Jahrestagung
der Österreichischen Diabetes Gesellschaft
Wissenschaftliche Leitung: Univ.-Prof.Dr. Thomas C. Wascher
inhalt
10/15
Inhalt
43. Jahrestagung
der Österreichischen
Diabetes Gesellschaft
brief des herausgebers
2Editorial
Thomas C. Wascher
beiträge
4 Klinische Konsequenzen aus neuem Wissen: Metformin
Monika Lechleitner, Hochzirl
19. – 21. November 2015,
Salzburg Congress
6 Hypoglykämie – Risikofaktor oder Risikomarker?
Thomas C. Wascher, Wien
7 Anpassbare Mischinsuline versus Basis-Bolus Therapie
Ingrid Schütz-Fuhrmann, Wien
11 Ambulante Stoffwechsel-Reha
Herwig Köppel, Graz
11 Highlights aus der Diabetesforschung
Harald Sourij, Graz
15 Sind Sulfonylharnstoff endgültig aus der Mode?
Stephan Jacob, Villingen-Schwenningen, Deutschland
16Impressum
© E. Felser, Komposition in Acryl 2011
wmw skriptum
© Springer-Verlag
10/2015
1
bitte rubrik
brief
des herausgebers
über textvariable definieren (nur kleinbuchstaben)
Willkommen in Salzburg!
© privat
Liebe Kolleginnen,
liebe Kollegen!
„Wissen – schafft – Bewusstsein“ ist das Motto der Tagung der Österreichischen Diabetes Gesellschaft in diesem Jahr. Es verbalisiert, wovon wir als Fachgesellschaft überzeugt sind, und was wir im
Rahmen dieser Tagung diskutieren und vertiefen wollen. Bewusstsein für die Komplexität der Er­­kran­­
UNIV. PROF. DR.
THOMAS C. WASCHER
Präsident der ÖDG
kung Diabetes mellitus kann nur auf Basis von wissenschaftlich fundiertem, von klinischer Er­­fahrung
unter­stütztem Wissen entstehen. Und nur auf Basis dieses Wissens können unsere Patientinnen und
Patienten adäquat betreut werden.
In den wissenschaftlichen Sitzungen, den Posterdiskussionen, aber auch den Symposien der phar­­ma­
zeutischen Industrie werden wir, gemeinsam mit internationalen Experten, diagnostische, thera­­peu­­
tische und präventive Strategien auf dem aktuellen Stand des Wissens präsentieren und zur Diskus­
sion stellen.
Es ist uns allerdings bewusst, dass der Besuch von Fortbildungsveranstaltungen immer schwieriger
wird und nicht alle Kolleginnen und Kollegen in Salzburg an dieser Tagung teilnehmen werden können.
Ich hoffe, dass diese Ausgabe des wmw-skriptums, die beinahe schon traditionell parallel zu unserer
Tagung erscheint, dazu beitragen kann, unsere Inhalte weiter zu verbreiten und so unserem Motto
unterstützend gerecht wird.
Ihr
Univ. Prof. Dr. Thomas C. Wascher
Präsident der ÖDG
2
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wmw skriptum
43. jahrestagung der österreichischen diabetes gesellschaft
Monika Lechleitner, Hochzirl
Klinische Konsequenzen aus neuem Wissen: Metformin
Update und neue Erkenntnisse
Metformin stellt in internationalen und
nationalen Leitlinienempfehlungen, wie
der ADA/EASD und ÖDG, die medikamentöse Basistherapie in der Behandlung
des Typ-2-Diabetes dar. Die Wirkeffektivität und die Vorteile der Metformintherapie wurden in klinischen Studien, wie vor
allem der UKPDS, aufgezeigt. Metformin
ist der Kombinationspartner für herkömmliche (Sulfonylharnstoffderivate,
­Pioglitazon, Insulin) und neue antidiabetische Substanzklassen (Inkretintherapeutika und SGLT-2 Inhibitoren).
Neue Erkenntnisse und damit neues
Wissen betreffen vor allem den Wirkmechanismus von Metformin und damit die
Einflussnahme auf pathophysiologische
Mechanismen, sowie das Laktazidose­
risiko und den Einsatz bei eingeschränkter
Nierenfunktion bzw. bei weiteren Komorbiditäten. Neue Erkenntnisse ergeben sich
auch in Bezug auf Behandlung des PCO
und der NAFLD als Erkrankungen in Folge
einer Insulinresistenz.
Wirkeffekte und Wirkmechanismus
Metformin steht als blutzuckersenkende
Substanz seit mehr als 50 Jahren in der
Behandlung des Typ-2-Diabetes zur Verfügung. Metformin führt zu einer Suppression der hepatischen Glukoneo­
genese, sowie zu einer Zunahme der
muskulären und hepatischen Glukoseaufnahme (Abb. 1) [1]. Das Hypgoglykämierisiko unter Metformin ist gering, der
gewichtsneutrale bzw. leicht reduzierende Effekt von Vorteil für die überwiegend übergewichtigen oder adipösen
Typ-2-Diabetiker.
Dem Wirkmechanismus von Metformin liegt vor allem eine Einflussnahme
auf die zelluläre Energieregulation über
einen Anstieg der AMP-aktivierten Proteinkinase (AMPK) zugrunde [2]. Die Aktivierung der AMPK ist Folge des inhibitorischen Effekts von Metformin auf den
Mitochondrial Complex 1 [3]. Darüber
­hinaus konnte für Metformin eine Beeinflussung der Glukose-6-Phosphatase und
Glukokinase dargestellt werden [4]. In rezenten Untersuchungen ergeben sich darüber hinaus Hinweise auf einen intestinalen Wirkeffekt von Metformin. So fand sich
eine Einflussnahme auf das Inkretinsystem über eine Zunahme der intestinalen
GLP-1 Produktion und Reduktion der Metabolisierung von GLP-1 [5]. Ein weiterer
möglicher Wirkmechanismus von Metformin betrifft das intestinale Microbiom [6, 7].
In tierexperimentellen Untersuchungen
konnte unter Metformingabe eine signifikante Zunahme von Akkermansia mucriniphila und Clostridium cocleatum nachgewiesen werden, gefolgt von einer
Ver­­­besserung der glykämischen Kontrolle.
Pharmakokinetik,
Nebenwirkungen und
Laktazidoserisiko
Metformin wird als hydrophile Substanz
im Dünndarm resorbiert, nicht metabolisiert und zu über 90 % durch eine tubuläre
Sekretion über OCT2 (organische Kationentransporter) Transporter renal ausgeschieden [3]. Die Eliminationshalbwertszeit von Metformin beträgt 14 Stunden,
die Plasmahalbwertszeit 2-6 Stunden. Zur
verlängerten Wirkdauer trägt die Freiset-
Zur Person
© privat
Prim. Univ.-Prof. Dr. Monika Lechleitner
Landeskrankenhaus Hochzirl-Natters
6170 Zirl
E-Mail: Monika.Lechleitner@@tirol-kliniken.at
4
10/2015
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zung aus Organsystemen mit Metforminakkumulation bei, wie der Gastrointestinalbereich, die Leber und Erythrozyten.
Zu den Hauptnebenwirkungen von
Metformin zählen gastrointestinale Beschwerden, eine Appetitminderung, bei
Langzeittherapie ein Vitamin B12 Mangel
und die Laktazidose. In einer Meta-Analyse unter Einbeziehung von über 200 Studien betrug die Inzidenz der Metformin
assoziierten Laktazidose 5,1 Fälle auf
100.000 behandelte Patienten [8].
Kontraindikationen
Eine Einschränkung der Nierenfunktion
galt über viele Jahre als Haupt-Kontraindikation für die Metformintherapie. Unter
­Bezugnahme auf aktuelle Meta-Analysen
wird diese strikte Kontraindikation von den
Fachgesellschaften mittlerweile jedoch
­differenzierter beurteilt. Aktuell wird bei
mäßig eingeschränkter Nierenfunktion
(­
glomeruläre Filtrationsrate 30-60 mL/
min/1,73 m2) eine Metformintherapie mit
Dosisreduktion und kurzfristigen Kontrollen
angeraten [9, 10] (Abb. 2). Eine schwergradige Einschränkung der Nierenfunktion gilt
nach wie vor als Kontraindikation für die
Metformintherapie. Als Kontraindikationen
gelten weiters Erkrankungen mit möglichen
hypoxischen Komplikationen, wie Alkoholmissbrauch, Myokardinfarkt oder Sepsis.
Retrospektive Datenanalysen ergaben – bei
allerdings kleinen Fallzahlen – keine Zunahme des Laktazidoserisikos bei Patienten mit Herzinsuffizienz [11].
Bei geriatrischen Patienten ist der appetithemmende und gewichtsreduzierende Effekt von Metformin im Hinblick
auf ein erhöhtes Malnutritionsrisiko häufig ungünstig.
Komorbiditäten und mögliche
erweiterte Therapieindikationen
Neben dem der Zulassung entsprechenden Einsatz von Metformin in der Behandlung des Typ-2-Diabetes kommt die Substanz bei weiteren Komorbiditäten in Folge
der Insulinresistenz zum Einsatz (off-label
use), wie in der Behandlung des polyzys­
tischen Ovarsyndroms (PCO) und der
wmw skriptum
43. jahrestagung der österreichischen diabetes gesellschaft
Wirkeffekte
Klinische Anwendung
Diabetes mellitus Typ 2
Reduktion der hepatischen
Neoglukogenese
Polyzystisches Ovarsyndrom
Zunahme der muskulären
Glukoseaufnahme
Nicht alkoholische
Steatohepatitis
Metformin
HIV assoziierte Insulinresistenz
Zunahme der Glukoseaufnahme
im Fettgewebe
Protektive kardiovaskuläre
Effekte
Tumorerkrankungen
Abb. 1: Wirkmechanismen und klinische Anwendung (aus [12])
nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung
(NAFLD) [12]. Studienergebnisse, wie die
des Diabetes Prevention Program, weisen
auf die Vorteile einer Metformintherapie
in der Diabetesprävention hin [13]. In Risikogruppen mit abnormem Nüchternblutzucker bzw. gestörter Glukosetoleranz
konnte dabei die Manifestation eines Typ-2-­
Diabetes hinausgezögert werden.
Auch das Risiko für eine Reihe von
­Tumorerkrankungen ist bei Typ-2-Diabetes erhöht. Unter Therapie mit Metformin
war gegenüber alternativen antidiabetischen Behandlungsformen die Inzidenz
und Mortalität von Tumorerkrankungen
vermindert [14]. Der molekulare Wirkmechanismus von Metformin lässt auf Tumorwachstum-inhibierende Effekte rückschließen. Klinische Studien über den
Einfluss einer ­Metformintherapie auf die
Prognose unterschiedlicher Tumorerkrankungen bei nicht-diabetischen Patienten zeigten jedoch zum Teil divergierende Ergebnissen [15].
Metformin bei Typ-1-Diabetes
Übergewicht und Adipositas können bei
Typ-1-Diabetikern über eine Zunahme der
Insulinresistenz zu einer Verschlechterung
der glykämischen Kontrolle führen. Bei
­Jugendlichen mit Typ-1-Diabetes war die
Erweiterung der Insulintherapie mit Met­
formin von einer Verbesserung des HbA1cWertes gefolgt [16]. Weitere Studien konnten für die zusätzliche Metformintherapie
eine Reduktion der Insulintagesdosis, sowie günstige Effekte auf das Körpergewicht
und die Plasmalipidwerte aufzeigen [17].
Ins­gesamt fehlen derzeit jedoch ausreichende Daten, um den Einsatz von Metformin bei Typ-1-Diabetes zu empfehlen. ■
LITERATUR
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TABELLE 1
Empfehlung zur Anwendung von Metformin bei Niereninsuffizienz aus Leitlinien und Konsensuskonferenzen
(Arzneimitteltelegramm 2015, Nr. 5)
eGFR
(ml/min/1.73 m2)
ADA, ASN, NKF*
KDIGO*
NVL*
ADS*
≥45 bis <60
Weiterverordnung, Überwachung
der Nierenfunktion intensivieren
(3-6 Monate)
Wahrscheinlich sicher,
maximal 1000 mg/Tag wenn
eGFR um 45
Vorsicht,
Dosisreduktion
Maximal 1500 mg/Tag
≥30 bis <45
Vorsicht, Dosisreduktion (50 % oder
halbmaximale Dosis), Überwachung
der Nieren­­funktion alle 3 Monate
Anwendung überdenken
Aufklärung über
OFF-LABEL-Gebrauch
Maximal 850 mg/Tag
<30
absetzen
meiden
Absolut kontraindiziert
meiden
Interkurrente Erkrankung mit
Gefahr eines Volumenmangels
Pausieren, schriftliche Instruktionen
an Patienten
*ADA, American Diabetes Association; ADS, Austrailian Diabetes Society; ASN, American Society of Nephrology; KDIGO, Kidney Disease Improvin Global Outcomes; NKF, National Kidney Foundation; NVL, Nationale Versorgungsleitlinie
wmw skriptum
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43. jahrestagung der österreichischen diabetes gesellschaft
Thomas C. Wascher, Wien
Hypoglykämie – Risikofaktor oder Risikomarker?
Klinische Konsequenzen aus neuem Wissen
Hypoglykämien sind eine oft gefürchtete
Nebenwirkung der Therapie mit Insulin
und/oder Sulfonylharnstoffen, die von
­Patienten häufig (dokumentiert oder auch
nicht) beklagt werden. Damit ist auch schon
ein zentraler Punkt im klinisch-praktischen
Alltag angesprochen: Hypoglykämien
­müssen unbedingt durch einen gemessenen Blutzucker dokumentiert werden. Nur
dann kann eine echte Hypoglykämie von
­einer Pseudohypoglykämie oder den Symptomen eines raschen Abfalles des Blut­­
glukose­spiegels unterschieden werden.
Definition der Hypoglykämie
Grundsätzlich definiert sich die Hypo­
glykämie durch das Vorliegen der
3 Whipple‘schen Kriterien: 1) Blutglukose
< 50 mg/dl; 2) Klassische autonome Symptomatik; 3) Besserung nach Kohlenhydratzufuhr.
Im diabetologischen Alltag werden unter Therapien, die Hypoglykämien in­
duzieren können, meist Blutzuckerwerte
unter 70 mg/dl (3,9 mmol/l) als Hypogly­
kämie bezeichnet. Diese können bei
­Hypoglykämie-Wahrnehmungsstörungen
auch ohne die klassischen adrenergen
Warnsymptome auftreten.
Eine klinisch praktische Unterscheidung ist jene zwischen schwerer und leichter Hypoglykämie, wobei sich „schwer“
durch die Notwendigkeit der Fremdhilfe
definiert – der Patient ist selbst nicht mehr
in der Lage, die Hypoglykämie zu beheben.
Erwähnenswert ist in diesem Zusammenhang die Pseudohypoglykämie (oder
„relative“ Hypoglykämie). Dabei verspüren die Patienten Symptome einer Hypo-
glykämie, obwohl die Blutglukose oft
deutlich oberhalb von 70 mg/dl ist.
­Ursächlich dafür können z. B. schnelle
Reduktionen des Glukosespiegels sein
­
oder aber normale Glukosekonzentrationen bei schlecht kontrollierten Patienten.
All diese Möglichkeiten unterstreichen die
Notwendigkeit, bei Symptomen einer
­Hypoglykämie eine Blutglukosemessung
vorzunehmen.
Risikomarker versus Risikofaktor
Was unterscheidet diese beiden Begriffe
eigentlich wirklich? Beide beschreiben
­
Merkmale, die einen Zusammenhang mit
einem wie auch immer gearteten Gesundheits-Outcome haben. Um den Begriff Risikofaktor zu erfüllen, ist es allerdings notwendig, dass es Interventionsstudien gibt,
die zeigen, dass eine Veränderung des
Merkmales auch zu einer Veränderung des
Gesundheitsoutcomes führt. LDL-Cholesterin ist also ein klassischer vaskulärer Risikofaktor, wohin gegen Homozystein „nur“
einen vaskulären Risikomarker darstellt.
Hypoglykämie als Risiko
Selbstverständlich birgt jede Hypoglykämie akute Risiken in sich: Eine schwere
­Hypoglykämie kann über die Neuroglukopenie zu Krämpfen, dauerhaften zerebralen Schäden und letztendlich zum Tod
­führen. Hypoglykämien beeinflussen das
Reizleitungssystem des Herzens, sind proarrhythmogen, und das so genannte „Dead
in Bed“ Phänomen beschreibt – in erster
­Linie bei Typ-1-Diabetikern – den durch
eine Hypoglykämie getriggerten Rhyth-
Zur Person
© privat
Univ.-Prof. Dr. Thomas C. Wascher
1. Medizinische Abteilung
Fachbereich Diabetes
Hanusch-Krankenhaus
Heinrich-Collin-Straße 30
1140 Wien
E-Mail: [email protected]
6
10/2015
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mustod im Schlaf. Nicht zuletzt können Hypoglykämien (nicht zwingend nur schwere)
zu Stürzen und den damit verbundenen
traumatischen Komplikationen führen.
Jedoch finden sich bei Patienten, die
Hypoglykämien erleiden, nicht nur die
oben angeführten Akutfolgen. Studien,
wie etwa ACCORD oder ADVANCE, zeigen
einen Zusammenhang zwischen dem Erleiden von schweren Hypoglykämien und
dem konsekutivem Auftreten von schwerwiegenden Ereignissen wie Myokardinfarkt, kardiovaskulärem Tod oder Tod per se­.
Leichte Hypoglykämien scheinen jedoch
nicht mit einem solchen Risiko einher zu
gehen. Beachtenswert ist in diesem Zusammenhang, dass einerseits das Risiko in
den ersten Monaten nach der Hypogly­
kämie besonders hoch ist und dass andererseits offenbar jene Patienten, die trotz
niedriger Therapieintensität schwere Hypoglykämien erleiden, ein besonders
­hohes Risiko für konsekutive Komplika­
tionen haben.
Des weiteren sind Assoziationen zwischen schweren Hypoglykämien und der
langfristigen Entwicklung einer Demenz
sowie mit Depression beschrieben.
Hypoglykämie als Risikomarker
oder Risikofaktor
Klar ist natürlich, dass die Hypoglykämie
einen echten Risikofaktor für ihre akuten
Folgen darstellt – Hypoglykämie verursacht Stürze zum Beispiel, diese werden
durch das Vermeiden von Hypoglykämien
verhindert.
Wesentlich unklarer ist die Beurteilung
hinsichtlich der Morbidität und Mortalität, die in nahem, aber nicht unmittel­
barem Zusammenhang zu schweren Hypoglykämien steht.
Hypoglykämien führen zu adrenergem
Stress und sind arrhythmogen und triggern
proinflammatorische Veränderungen in
der Gefäßwand. Daher können sie potentiell ursächlich in die Genese kardiovasku­
lärer Komplikationen eingebunden sein.
­Damit besteht die Möglichkeit, dass es sich
um einen echten Risikofaktor handelt.
Andererseits ist es natürlich möglich,
dass das Auftreten von schweren Hypoglyk­
wmw skriptum
43. jahrestagung der österreichischen diabetes gesellschaft
ämien ein Phänomen ist, das „nur“ einen
vulnerablen Patienten identifiziert, der ein
hohes Risiko für das zeitnahe Auftreten
der beschriebenen Ereignisse hat. In diesem Fall stellte die Hypoglykämie dann
­einen Risikofaktor dar.
Aus den Assoziationsuntersuchungen
(Beobachtungsstudien), die uns die bis­
herige Evidenz für den Stellenwert von
Hypoglykämien geliefert haben, lässt sich
keine Aussage über die Frage treffen, was
nun der eigentliche Stellenwert der schwe-
ren Hypoglykämie ist – Risikofaktor oder
Risikomarker. Nur prospektive, randomisierte, kontrollierte Interventionsstudien
könnten dazu beitragen. Solche sind aber
meines Erachtens, nicht zuletzt aus ethischen Gründen, nicht durchführbar.
Die klinische Konsequenz
ebenfalls einen Risikofaktor oder einen
­Risikomarker. Daraus lässt sich eine klare
klinische Forderung ableiten: „Nur eine
vermiedene Hypoglykämie ist eine gute
Hypoglykämie“ – Das Vermeiden von therapieinduzierten Hypoglykämien stellt ein
wichtiges Ziel im Rahmen jeder antihyperglykämischen Therapie dar.
■
Hypoglykämien stellen also für manche
ihrer Folgezustände einen klaren Risikofaktor dar, für manche andere entweder
Ingrid Schütz-Fuhrmann, Wien
Anpassbare Mischinsuline versus Basis-Bolus Therapie
Pro Basis-Bolus Therapie
Die funktionelle Insulintherapie (BasisBolus) hat sich bei Patienten mit Typ-1-­
Diabetes in Hinblick auf das Auftreten und
die Progression von mikro- und makrovaskulären Komplikationen als überlegen
erwiesen (Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) / Epidemiology of
Diabetes Interventions and Complications (EDIC) study). Je physiologischer die
Insulinsubstitution umso mehr verbessert
sich der Outcome der Patienten. Bestätigt
wurde dies zuletzt durch eine Beobachtungsstudie anhand des Schwedischen
Diabetesregisters, welche die kardiovaskuläre Mortalität bei Insulinpumpen-Therapie und MDI (Multiple Daily Injection)
verglich. Die Insulinpumpentherapie, die
wohl am meisten physiologische Insulintherapie, war mit einer Reduktion von
Herzinfarkten um 45 % assoziiert, tödliche
kardiovaskuläre Erkrankungen waren um
42 % und die Gesamtmortalität um 27 %
reduziert [1]. Es stellt sich die Frage, unter
welchen Voraussetzungen die Basis-­
Bolus-Therapie auch für Patienten mit
Typ-2-Diabetes sowohl anhand der aktuellen Evidenzlage wie auch in Hinblick auf
den praktischen Alltag die bessere Therapieoption darstellen kann.
dem Boden einer genetischen Veranlagung, neben Fehlernährung und Bewegungsmangel, eine progressiv verschlechternde Funktion der pankreatischen
Betazellen mit einer Abnahme der Synthese und Sekretion von Insulin aufweist
und andererseits eine deutlich reduzierte
Insulinsensitivität zeigt. In den vergangenen Jahren kam es zu einer Reihe von
Neuentwicklungen in der medikamen­
tösen Therapie, die einer realistischen
Nutzen-Risiko-Bewertung unterzogen
werden müssen, da insbesondere Langzeit-Outcome-Daten fehlen.
Zielparameter, welche die Lebensqualität, die reale Lebenssituation des Patienten und die diabetesbezogenen Kompli­
kationen berücksichtigen, sind in der
Behandlung zu berücksichtigen. Dabei
stellt bei der Frage nach der Indikation zur
Insulintherapie nach wie vor der HbA1cWert die wichtigste Richtgröße dar. Zusätzlich werden Nüchternblutzuckerwerte
wmw skriptum
Rationale für die Basis-BolusTherapie
Wenn eine Insulintherapie etabliert wird,
gilt es Hypoglykämien und eine ausgeprägte Gewichtszunahme durch hohe
oder falsch verteilte Insulindosen zu vermeiden. Die Angst aber vor eben diesen
Zur Person
OA Dr. Ingrid Schütz-Fuhrmann
3. Medizinische Abteilung für Stoffwechselerkrankungen und
Nephrologie
Krankenhaus Hietzing
Wolkersbergenstraße 1
1130 Wien
E-Mail: [email protected]
© privat
Überlegungen zur Insulintherapie
bei Patienten mit Diabetes
mellitus Typ 2
Bei Diabetes mellitus Typ 2 handelt es sich
um eine chronische Erkrankung, die auf
und postprandiale Blutzuckerwerte herangezogen, um die richtige Therapiestrategie für den Patienten zu entwickeln. Es
gilt je kürzer die Diabetesdauer, je länger
die Lebenserwartung und je geringer die
kardiovaskuläre Komorbitität umso tiefer
soll der HbA1c-Wert sein, entsprechend
den Leitlinien der ÖDG zwischen 6 und
6,5 %, bei Gefahr von Hypoglykämien zumindest 7 %. Zurzeit gibt es keine Hinweise, dass Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 durch eine frühe Insulintherapie
in Hinblick auf kardiovaskuläre Ereignisse
profitieren [2].
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7
43. jahrestagung der österreichischen diabetes gesellschaft
möglichen Folgen zählt auch zu den wichtigsten Ursachen für eine Nicht-Intensivierung der Therapie. So zeigt z. B. eine Studie
von Valensi et al. [3], dass bei zeitgerechtem Einsatz von Insulin mehr Patienten
ohne Hypoglykämien das Therapieziel
­erreichen könnten. Der rechtzeitige Einsatz von Insulin erhöht die Chance, die angestrebten Zielwerte mit der geringsten
­Insulindosis zu erreichen, und Treat to
Target Therapie-Konzepte trugen in den
letzten Jahren erheblich dazu bei, dass
HbA1c-Absenkungen deutlicher ausge­
fallen sind. Patienten müssen dafür den
Blutzucker strukturiert messen [4] und
ihre Insulin­
dosis individuell anpassen.
Dafür bietet sich die Basis/Bolus-Therapie,
welche die getrennte Applikation von
prandialem und basalem Insulin vorsieht,
auch bei ­Patienten mit Typ-2-Diabetes am
b
­ esten an.
Vorteile der Basis/Bolus-Therapie
Die Insulintherapie kann bekannterweise
nach unterschiedlichen Therapieprinzipien erfolgen. Welches auch immer verfolgt wird, es gilt eine hoch dosierte
­In­sulin-Monotherapie (> 1 IU/kg KG) unbedingt zu vermeiden, da dies mit einer
­signifikant erhöhten Mortalität und vermehrt auftretenden kardiovaskulären
Komplikationen einhergeht [5]. Physiologische Insulinsubstitution bedeutet bei
Patienten mit Typ-2-Diabetes die Anpassung der Insulintherapie an den für ihn
üblichen Blutzuckertagesverlauf. Das
Konzept „fix the fasting first“ bleibt in der
Regel das erste Ziel. Nüchternblutzucker
wie auch postprandiale Blutzuckerwerte
tragen zur Hyperglykämie bei Diabetes
mellitus Typ 2 bei, und beide Komponenten müssen in der Regel beeinflusst werden, wenn die glykämischen Ziele erreicht
werden sollen. Unterstützt wird dies durch
eine wachsende Evidenz, dass die post­
prandiale Hyperglykämie ein unabhängiger Risikofaktor für makrovaskuläre Komplikationen ist [6, 7]. Die Beherrschung
der postprandialen Hyperglykämie mit
Hilfe einer Basis/Bolus-Therapie, wo zumindest vor jeder Hauptmahlzeit prandiales Insulin gespritzt wird, erhöht die Flexibilität des Patienten und erlaubt eine
differenziertere Korrektur des Blutzuckers
als die Gabe von Mischinsulinen. Auch bei
den Mischungen mit kurzwirksamen Analoginsulinen müssen häufig, besonderes
am Vormittag, Zwischenmahlzeiten gegessen werden, während postprandiale
Spitzen vor allem nach dem Mittagessen
keine Seltenheit sind. Zwischenmahlzei-
8
10/2015
ten erhöhen die Gefahr der Gewichtszunahme. Die Therapie mit einem Mischinsulin setzt auch voraus, dass jeden Tag
eine vergleichbar hohe Kohlehydratmahlzeit zum gleichen Zeitpunkt verzehrt wird.
Wird das Mittagessen z. B. ausgelassen
oder verspätet eingenommen, dann entsteht eine erhebliche Hypoglykämiegefahr. Zudem steigt, wenn wie üblich das
Mischinsulin vor dem Abendessen gespritzt wird, das Hypoglykämie-Risiko in
der ersten Nachthälfte bedingt durch das
Wirkprofil des Verzögerungsinsulins
(NPH), während der Nüchternblutzucker
therapeutisch oft nur schlecht kontrolliert
werden kann. Um der Mischinsulintherapie mehr Flexibilität zu verleihen, wurden
Insuline mit einem höheren prandialen
Insulinanteil entwickelt. Hier muss der
­Patient in der Regel drei Mal täglich spritzen, und der Vorteil gegenüber der Basis/
Bolus-Therapie wird in Hinblick auf Einfachheit des Therapiekonzepts wieder
deutlich geringer. Bei einzelnen Patienten
mit häufigen und großen Zwischenmahlzeiten kann sich die Gabe von Mischinsulin zu jeder Hauptmahlzeit in der Praxis
bewähren. Sinnvoll aus pathophysiologischer Sicht erscheint dies aber nicht.
Welche Patienten profitieren am
meisten von einer Basis/BolusTherapie?
In der Masse der Typ-2-Diabetiker verbergen sich wahrscheinlich 10 % sogenannte
LADA-Diabetiker (late onset autoimmunity diabetes). Es handelt sich dabei um
Patienten mit einem verzögert auftretenden Typ-1-Diabetes. Dieser Diabetestyp
ist in jedem Lebensalter möglich, und besonders bei normalgewichtigen Patienten
ist daran zu denken und mit einer funktionellen Insulintherapie zu behandeln.
Ähnliches gilt für den normalgewichtigen
jüngeren Patienten mit Diabetes mellitus
Typ 2. Ein insulinpflichtiger adipöser Patient wird von einer modifizierten Basis/­
Bolus-Therapie profitieren, wenn sie gemeinsam mit anderen Medikamenten
eingesetzt wird, die den Insulinbedarf
­reduzieren, und auch wenn es gleichzeitig
gelingt, dass der Patient Mahlzeiten be­
zogen isst. Dies verlangt strukturiertes
Vorgehen von Behandlern und Patienten.
Voraussetzung dafür ist eine konsequente
Schulung des Patienten. Die Notwenigkeit
häufigerer Injektionen wird bei allen Patientengruppen durch den Vorteil einer erhöhten Flexibilität bezüglich Ernährung
und körperlicher Aktivität kompensiert
und schränkt die Lebensqualität nicht
© Springer-Verlag
wirklich ein. Der Erfolg der Basis/BolusTherapie hängt, wie bei kaum einer anderen Diabetes-Behandlung, von der Krankheitseinsicht des Patienten ab, welche
selbstbestimmtes Handeln erst ermöglicht.
Zusammenfassung
Eine Insulintherapie rechtzeitig zu etablieren ist Voraussetzung, um die gewünschten Therapieziele mit der geringsten Insulindosis zu erreichen und
Hypoglykämien zu verhindern. Eine hoch
dosierte Insulin-Monotherapie ist zu vermeiden, da dies mit einer signifikant
­erhöhten Mortalität und vermehrt auf­
tretenden kardiovaskulären Komplikationen einhergeht. Treat to Target-Therapiekonzepte führen zu einer deutlicheren
HbA1c-Absenkung. Voraussetzung dafür
ist, dass die Patienten den Blutzucker
strukturiert messen und ihre Insulindosis
individuell anpassen. Hypoglykämien und
eine ausgeprägte Gewichtszunahme können durch hohe oder falsch verteilte Insulindosen vermieden werden. Dafür bietet
sich die Basis/Bolus-Therapie, welche die
getrennte differenzierte Applikation von
prandialem und basalem Insulin vorsieht,
am besten an.
■
LITERATUR
1 Steineck I, Cederholm J, Eliasson B, et al
(2015) Insulin pump therapy, multiple daily injections, and cardiovascular mortality in 18.168
people with type 1 diabetes: observational
study. BMJ 350:h3234
2 ORIGIN Trial Investigators, Gerstein HC
et al (2012) Basal insulin and cardiovascular and
other outcomes in dysglycemia. N Engl J Med
367(4):319-328
3 Valensi P, Shaban J, Benroubi M et al
(2013) Predictors of achieving HbA(1c) <7% and
no hypoglycaemia 6 months after initiation of
­biphasic insulin aspart 30 in patients with type 2
diabetes in the IMPROVE study. Curr Med Res
Opin 29(6):601-609
4 Kato N, Cui J, Kato M (2013) Structured selfmonitoring of blood glucose reduces glycated
hemoglobin in insulin-treated diabetes. J Diabetes Investig 4(5):450-453
5 Holden SE, Jenkins-Jones S, Morgan CL,
et al (2015) Glucose-lowering with exogenous
insulin monotherapy in type 2 diabetes: dose
­association with all-cause mortality, cardiovascular events and cancer. Diabetes Obes Metab
17(4):350-362
6 Nathan DM (2015) Diabetes: Advances in Diagnosis and Treatment. JAMA 314(10):1052-1062
7 Torimoto K, Okada Y, Mori H, et al
(2013) Relationship between fluctuations in glucose levels measured by CGM and vascular endothelial dysfunction in type 2 diabetes mellitus.
Cardiovasc Diabetol 12:1
wmw skriptum
43. jahrestagung der österreichischen diabetes gesellschaft
Herwig Köppel, Graz
Ambulante Stoffwechsel-Reha
Zunehmend in den Vordergrund gerückt
Zur Verbesserung der Stoffwechselsituation ist die stationäre Rehabilition, bei der
man 3 bis 4 Wochen in einem Reha-Zentrum verbringt, in Österreich lange etabliert. In den letzten Jahren hat sich zunehmend die ambulante Rehabilitation, die
man auch berufsbegleitend absolvieren
kann, in den Vordergrund gerückt. Vorteile sind eben die Möglichkeit der berufsbegleitenden Absolvierung, auch können
Patienten davon profitieren, die aufgrund
persönlicher Verpflichtungen, wie etwa
der Betreuung von kleinen Kindern oder
kranken Familienangehörigen, nicht für 3
bis 4 Wochen ihr persönliches Umfeld verlassen können.
Inhalte
Die Inhalte der ambulanten Rehabilitation entsprechen dabei weitgehend jenen
der stationären Rehabilitation. Neben
dem zentralen Element der medizinischen Trainingstherapie, wo das Krafttraining im Verhältnis zum Ausdauertraining
stark an Bedeutung gewonnen hat, sind
dabei Schulungen von ÄrztInnen, DiätologInnen oder PsychologInnen wichtige Bestandteile.
Dauer
Die stationäre ersetzende ambulante Rehabilitation (Phase 2) dauert 6 Wochen,
im Anschluss daran kann eine Phase 3 anschließen, die 6 Monate dauert. In dieser
Phase 3 sollen die Therapieerfolge der
Phase 2 stabilisiert und wenn möglich
noch weiter verbessert werden.
Ziele und Ergebnisse
Durch eine solche ambulante Rehabilitationsmaßnahme wurden von Jänner bis August 2015 31 Phase-2-Patienten und 63
Phase-3-Patienten behandelt, bei etwa 75
% dieser Patienten mit Adipositas, Diabetes mellitus oder metabolischem Syndrom
konnten sowohl das Gewicht als auch die
laborchemisch erhobenen Stoffwechselparameter verbessert und auch die ergometrisch erhobene Leistungsfähigkeit verbessert werden.
■
Zur Person
Priv.-Doz. Dr. Herwig Köppel
Privatklinik Graz Ragnitz
Berthold-Linder-Weg 15
8047 Graz
E-Mail: [email protected]
Harald Sourij, Graz
Highlights aus der Diabetesforschung
Endpunktstudien
Seit die amerikanische Food and Drug Administration (FDA) im Jahr 2008 und danach auch die europäische EMA nach der
Ungewissheit zur kardiovaskulären Sicherheit von Rosiglitazon neue Richtlinien zur Zulassung neuer antihyperglykämischer Substanzen herausgegeben
haben, wonach in den meisten Fällen eine
große kardiovaskuläre Endpunktstudie
notwendig ist, um die Sicherheit dieser
Substanzen nachzuweisen, gibt es zahlreiche neue Endpunktstudien in der Diabewmw skriptum
tologie. Alleine im Jahr 2015 wurden 3 dieser Endpunktstudien präsentiert.
1. Der Trial Evaluating Cardiovascular
Outcomes With Sitagliptin (TECOS) war
eine internationale, randomisierte, plazebo-kontrollierte, doppelblinde Sicherheitsstudie mit dem Ziel, den Einfluss von Sitagliptin versus Plazebo
(Diabetestherapie ohne DPP-4 Hemmer und GLP-1 Rezeptoragonisten) auf
die kardiovaskuläre Ereignisrate zu untersuchen [1]. Eingeschlossen wurden
© Springer-Verlag
Personen mit Typ-2-Diabetes mellitus,
die mindestens 50 Jahre alt waren, einen
HbA1c zwischen ≥ 48 mmol/mol (6,5 %)
und ≤ 64 mmol/mol (8,0 %) und eine
manifeste vaskuläre Erkrankung hatten.
Insgesamt wurden 14.735 Personen
randomisiert, das mittlere Alter lag bei
65,5 ± 8,0 Jahren, die mittlere Diabetesdauer lag bei 11,6 ± 8,1 Jahren, die mediane Follow-up-Dauer bei 2,8 Jahren.
Es konnte eindeutig die Nicht-­
Unterlegenheit von Sitagliptin versus
10/2015
11
43. jahrestagung der österreichischen diabetes gesellschaft
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Zur Person
© Sissi Furgler
Plazebo hinsichtlich des primären
Endpunktes (nicht-tödlicher Herzinfarkt, nicht tödlicher Schlaganfall, Hospitalisierung wegen instabiler Angina
pectoris, kardiovaskulärer Tod) gezeigt
werden (HR 0,98; 95 %-KI 0,88–1,09,
p < 0,001 für Nichtunterlegenheit), was
die kardiovaskuläre Sicherheit von
­Sitagliptin bestätigte.
Es zeigte sich kein Signal für eine
höhere Rate an Hospitalisierungen
unter Sitagliptin (HR 1,00; 95 %-KI:
0,83–1,20, p = 0,983). Die Zahl an Pankreatitiden war ins­gesamt sehr niedrig
(35 Patienten betroffen), numerisch
waren mehr Personen in der Sitagliptin-Gruppe be­­
troffen, auch wenn
keine statistische Signifikanz vorlag
(HR 1,93 [0,96, 3,88], p = 0,065). Die
Anzahl von Pankreaskarzinomen war
in der Plazebo-Gruppe höher (14 in der
Plazebo-Gruppe, 9 in der SitagliptinGruppe), auch hier zeigte sich keine
statistische Signifikanz (HR 0,66 [0,28,
1,51], p = 0,32).
2. Die Evaluation of LIXisenatide in Acute
Coronary Syndrome (ELIXA)-Studie
untersuchte die kardiovaskuläre Sicherheit des GLP-1 Rezeptoragonisten
Lixisenatide im Vergleich zu Plazebo
(i. e. antihyperglykämische Therapie
ohne GLP-1 Rezeptoragonisten). Die
Studienergebnisse wurden zwar am
ADA 2015 in Boston präsentiert, die
Details sind jedoch bis heute noch
nicht publiziert. 6.068 Personen mit Diabetes mellitus Typ 2 und einem akuten Koronarsyndrom innerhalb von
70 Tagen vor der Randomisierung erhielten entweder Lixisenatide oder
­Plazebo (i. e. blutzuckersenkende Therapie ohne GLP-1 Rezeptoragonisten)
in einem doppelblinden Design.
Es konnte die kardiovaskuläre Sicherheit von Lixisenatide hinsichtlich
des kombinierten primären Endpunktes (kardiovaskulärer Tod, nichttödlicher Herzinfarkt oder Schlaganfall
und Hospitalisierung wegen instabiler
Angina pectoris) nachgewiesen werden (HR 1,017 [0,836, 1,168]). Es zeigte
sich auch kein signifikant erhöhtes
­Risiko für Pankreatitiden oder Pankreaskarzinomfälle unter Lixisenatide.
3. EMPA-REG OUTCOME Studie
In dieser plazebokontrollierten,
doppelblinden Studie wurden 7.020
Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus
und manifester kardiovaskulärer Erkrankung zu entweder Empagliflozin
25 mg, Empagliflozin 10 mg oder Plazebo (i.e. Blutzuckertherapie ohne
Assoz.-Prof. Priv.-Doz. Dr. Harald Sourij
Klinische Abteilung für Endokrinologie und Stoffwechsel
Universitätsklinik für Innere Medizin
Medizinische Universität Graz
Auenbruggerplatz 15
8036 Graz
E-Mail: [email protected]
SGLT-2 Hemmer) randomisiert (1:1:1
Verhältnis), wobei für die primäre
Analyse beide Empagliflozin-Gruppen zusammengefasst wurden [2]. Die
mediane Beobachtungszeit betrug 3,1
Jahre und der primäre, kombinierte
Endpunkt setzte sich aus nicht-tödlichem Herzinfarkt, nicht-tödlichem
Schlaganfall und kardiovaskulärem
Tod zusammen.
Das mittlere Alter der Studienteilnehmer lag bei 63,1 ± 8,6 Jahren, der
mittlere BMI bei 30,6 ± 5,3 kg/m2 und
der mittlere HbA1c zu Studienbeginn
bei 8,1 ± 0,8 %. Der Blutdruck war gut
kontrolliert (im Mittel 135 ± 17/77 ±
10 mmHg), 77 % aller PatientInnen
nahmen ein Statin ein, 85 % hatten
eine Aspirintherapie.
Der primäre Endpunkt konnte in
der gepoolten Empagliflozin-Gruppe
signifikant um relative 14 % gesenkt
werden (HR 0,86 [0,72, 0,99], p = 0,04
für Überlegenheit). Dieser Effekt
wurde in erster Linie durch eine 38 %
relative Risikoreduktion für kardiovaskuläre Mortalität getragen (HR 0,62
[0,49, 0,77] p < 0,001). Es zeigte sich
auch eine deutliche Reduktion der
Hospitalisierungen wegen Herzinsuffizienz in der Empagliflozin-Gruppe
(HR 0,65 [0,50, 0,85], p = 0,002). Auf­
fällig war auch ein rasches Separieren
der Ereigniskurven, innerhalb von
­einigen Wochen, für kardiovaskuläre
Mortalität und noch rascher für die
Hospitalisierung wegen Herzinsuffi­
zienz, was für einen rasch eintretenden benefiziellen Effekt spricht. Die
Untersuchung der genauen Mechanismen hinter diesen rasch einsetzenden Effekten sind derzeit Gegenstand
einiger Forschungsprojekte.
An Nebenwirkungen zeigte sich die
bekannte etwa 3-fach erhöhte Rate an
Genitalinfektionen, sowohl bei Männern als auch bei Frauen, unter dem
SGLT-2-Hemmer. Es gab jedoch keine
Unterschiede hinsichtlich der Harn© Springer-Verlag
wegsinfekt- oder Frakturraten zwischen den Gruppen. Diabetische Ketoazidosen waren mit 4 Episoden in
der gesamten Studienpopulation sehr
selten und nicht häufiger unter Empagliflozin.
Fazit
Auch wenn viele Diabetologen im letzten
Jahr die aktuellen kardiovaskulären Sicherheitsstudien als entbehrliche Geldverschwendung angesehen haben, so
­haben insbesondere die überraschenden
Ergebnisse von EMPA-REG OUTCOME
doch einige wieder zum Umdenken bewegt, denn wenn diese Studie nicht eingefordert worden wäre, wären die positiven
kardiovaskulären Effekte von Empagliflozin möglicherweise nie aufgezeigt worden. Aber auch für die Untersuchung von
etwaigen „off-target“ Sicherheitsaspekten
sind diese Studien gerechtfertigt, was
nicht, bedeutet, dass man sie wissenschaftlich nicht spannender gestalten
könnte.
Wir können also gespannt auf die
kommenden Studiendaten im nächsten
Jahr sein.
■
LITERATUR
1 Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, et al
(2015) Effect of Sitagliptin on Cardiovascular
Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med.
2015;373(3):232-42.
2 Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al
(2015) Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes,
and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med.
2015 Sep 17 [Epub ahead of print].
wmw skriptum
fachkurzinformationen
FACHKURZINFORMATIONEN DES ARZNEIMITTEL: Velmetia 50 mg/850 mg Filmtabletten, Velmetia 50 mg/1000 mg Filmtabletten
Qualitative und quantitative Zusammensetzung Jede Tablette enthält Sitagliptinphosphat 1 H2O entsprechend 50 mg Sitagliptin und 850 mg Metforminhydrochlorid. Jede Tablette enthält Sitagliptinphosphat
1 H2O entsprechend 50 mg Sitagliptin und 1.000 mg Metforminhydrochlorid. Liste der sonstigen Bestandteile: Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose (E 460); Povidon K29/32 (E 1201); Natriumdodecylsulfat
Natriumstearylfumarat Tablettenüberzug: Poly(vinylalkohol); Macrogol 3350; Talkum (E 553b) ; Titandioxid (E 171) Eisen(III)-oxid (E 172); Eisen(II,III)-oxid (E 172) Anwendungsgebiete Für erwachsene Patienten mit
Typ-2-Diabetes mellitus: Velmetia ist zusätzlich zu Diät und Bewegung zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle bei Patienten indiziert, bei denen eine Monotherapie mit Metformin in der höchsten vertragenen
Dosis den Blutzucker nicht ausreichend senkt oder die bereits mit der Kombination von Sitagliptin und Metformin behandelt werden. Velmetia ist in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff (z. B. als Dreifachtherapie)
zusätzlich zu Diät und Bewegung bei Patienten indiziert, bei denen eine Kombination aus der jeweils höchsten vertragenen Dosis von Metformin und eines Sulfonylharnstoffs nicht ausreicht, um den Blutzucker zu
senken. Velmetia ist als Dreifachtherapie in Kombination mit einem Peroxisomal Proliferator-activated Receptor gamma(PPARγ)-Agonisten (d. h. einem Thiazolidindion) zusätzlich zu Diät und Bewegung bei
Patienten indiziert, bei denen die jeweils höchste vertragene Dosis von Metformin und einem PPARγ-Agonisten nicht ausreicht, um den Blutzucker zu senken. Velmetia ist auch zusätzlich zu Insulin (d. h. als
Dreifachtherapie) indiziert als Ergänzung zu Diät und Bewegung bei Patienten, bei denen eine stabile Insulindosis und Metformin allein den Blutzucker nicht ausreichend senken. Gegenanzeigen Velmetia ist
kontraindiziert bei Patienten mit: • Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile ■ diabetischer Ketoazidose, diabetischem Präkoma ■ mäßiger oder
schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 60 ml/min) ■ akuten Erkrankungen, welche die Nierenfunktion beeinflussen können, wie: • Dehydratation • schweren Infektionen • Schock • intravaskuläre
Gabe von jodhaltigen Kontrastmitteln ■ akuten oder chronischen Erkrankungen, die eine Gewebehypoxie verursachen können, wie: • Herz- oder Lungeninsuffizienz • kürzlich stattgefundener Myokardinfarkt •
Schock ■ Leberfunktionsstörung ■ akuter Alkoholvergiftung, Alkoholismus ■ Stillzeit Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Sitagliptin
bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität bei Hohen Dosen von Sitagliptin gezeigt. Die begrenzten Daten, die vorliegen, lassen vermuten, dass die Anwendung
von Metformin bei schwangeren Frauen nicht mit einem erhöhten Risiko für angeborene Missbildungen assoziiert ist. Tierexperimentelle Studien mit Metformin zeigten keine schädlichen Effekte auf
Schwangerschaft, embryonale oder fötale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung. Velmetia sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Wenn eine Patientin einen Kinderwunsch hat
oder schwanger wird, sollte die Behandlung unterbrochen werden und die Patientin so schnell wie möglich auf eine Therapie mit Insulin umgestellt werden. Stillzeit Es wurden keine Studien zu säugenden Tieren
mit der Kombination der Wirkstoffe dieses Arzneimittels durchgeführt. In tierexperimentellen Studien, die zu den einzelnen Wirkstoffen durchgeführt wurden, wurde jedoch gezeigt, dass sowohl Sitagliptin als auch
Metformin in die Milch säugender Ratten übergehen. Metformin geht in kleinen Mengen in die menschliche Muttermilch über. Es ist nicht bekannt, ob Sitagliptin in die menschliche Muttermilch übergeht. Daher
darf Velmetia während der Stillzeit nicht eingenommen werden. Fertitlität Daten aus tierexperimentellen Studien legen keine schädlichen Auswirkungen einer Behandlung mit Sitagliptin auf die männliche und
weibliche Fertilität nahe. Vergleichbare Daten beim Menschen liegen nicht vor. Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika, Kombinationen von oralen Antidiabetika ATC-Code: A10BD07 Inhaber der
Zulassung Merck Sharp & Dohme Ltd., Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire, EN11 9BU, Vereinigtes Königreich Abgabe: Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten Stand der Information:
August 2015. Weitere Angaben zu Dosierung und Art der Anwendung, Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige
Wechselwirkungen, Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, Nebenwirkungen, Überdosierung, Pharmakologische und Pharmazeutische Angaben sind der
veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen.
FACHKURZINFORMATIONEN DES ARZNEIMITTEL: Toujeo 300 Einheiten/ml Injektionslösung in einem Fertigpen
Qualitative und quantitative Zusammensetzung: Ein ml enthält 300 Einheiten Insulin glargin* (entsprechend 10,91 mg). Ein Pen enthält 1,5 ml Injektionslösung, entsprechend 450 Einheiten (*Insulin glargin wird
mittels gentechnologischer Methoden unter Verwendung von Escherichia coli hergestellt) Liste der sonstigen Bestandteile: Zinkchlorid, Metacresol (Ph.Eur.), Glycerol, Salzsäure (zur Einstellung des pH-Werts),
Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Werts), Wasser für Injektionszwecke. Anwendungsgebiete: Zur Behandlung von Diabetes mellitus bei Erwachsenen Gegenanzeige: Überempfindlichkeit gegen den
Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile Inhaber der Zulassung: Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D 65926 Frankfurt am Main, Deutschland Abgabe: Rezept- und Apothekenpflichtig
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika, Insuline und Analoga zur Injektion, lang wirkend. ATC-Code: A10A E04 Stand der Information: Juni 2015. Weitere Angaben zu den besonderen Warnhinweisen
und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen, Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit, Nebenwirkungen sowie den
ggf. Gewöhnungseffekten sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen.
FACHKURZINFORMATIONEN DES ARZNEIMITTEL: Praluent® 75 mg Injektionslösung in einem Fertigpen, Praluent® 150 mg Injektionslösung in einem Fertigpen
Qualitative und quantitative Zusammensetzung: Ein Fertigpen zur einmaligen Anwendung enthält 75 mg/150 mg Alirocumab in 1 ml Lösung. Alirocumab ist ein humaner monoklonaler IgG1-Antikörper, der
mittels rekombinanter DNA-Technologie aus Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen) gewonnen wird. Liste der sonstigen Bestandteile: Histidin, Saccharose, Polysorbat 20, Wasser für
Injektionszwecke. Anwendungsgebiete: Praluent ist, begleitend zu einer Diät, angezeigt zur Behandlung bei Erwachsenen mit primärer Hypercholesterinämie (heterozygote familiäre und nicht familiäre) oder
gemischter Dyslipidämie: - in Kombination mit einem Statin oder mit einem Statin und anderen lipidsenkenden Therapieprinzipien bei Patienten, die mit einer maximal verträglichen Statintherapie die LDL-CZielwerte nicht erreichen, oder - als Monotherapie oder in Kombination mit anderen lipidsenkenden Therapieprinzipien bei Patienten mit einer Statin-Unverträglichkeit oder wenn Statine kontraindiziert sind. Die
Wirkung von Praluent auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität ist bisher noch nicht belegt. Gegenanzeige: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile Inhaber der
Zulassung: sanofi-aventis groupe, 54, rue La Boétie, F – 75008 Paris, Frankreich Örtlicher Vertreter des Zulassungsinhabers: sanofi-aventis GmbH, 1220 Wien, Österreich Abgabe: Rezept- und Apothekenpflichtig
Pharmakotherapeutische Gruppe/ATC-Code: noch nicht zugewiesen Stand der Information: September 2015. Weitere Angaben zu den besonderen Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die
Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen, Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit, Nebenwirkungen sowie den ggf. Gewöhnungseffekten sind der
veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen.
FACHKURZINFORMATIONEN DES ARZNEIMITTEL: Eucreas 50 mg/850 mg Filmtabletten, Eucreas 50 mg/1000 mg Filmtabletten.
Qualitative und quantitative Zusammensetzung: Jede Filmtablette enthält 50 mg Vildagliptin und 850 mg Metforminhydrochlorid (entsprechend 660 mg Metformin). Jede Filmtablette enthält 50 mg Vildagliptin
und 1000 mg Metforminhydrochlorid (entsprechend 780 mg Metformin). Liste der sonstigen Bestandteile: Tablettenkern: Hyprolose, Magnesiumstearat. Filmüberzug: Hypromellose, Titandioxid (E 171), Eisen(III)hydroxid-oxid x H2O (E 172), Macrogol 4000, Talkum. Anwendungsgebiete: Eucreas ist für die Behandlung des Typ-2-Diabetes-mellitus indiziert: Eucreas ist für die Behandlung von Erwachsenen indiziert, deren
Blutzucker trotz Monotherapie mit der maximal verträglichen Dosis von Metformin alleine unzureichend eingestellt ist oder die bereits mit einer Kombination aus Vildagliptin und Metformin in separaten Tabletten
behandelt werden. Eucreas ist in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff (d. h. Dreifachkombinationstherapie) zusätzlich zu Diät und Bewegung indiziert bei erwachsenen Patienten, die mit Metformin und einem
Sulfonylharnstoff nicht ausreichend eingestellt werden können. Eucreas ist als Dreifachkombinationstherapie mit Insulin zusätzlich zu Diät und Bewegung indiziert, um die glykämische Kontrolle bei erwachsenen
Patienten zu verbessern, wenn eine stabile Insulindosis und Metformin allein zu keiner adäquaten glykämischen Kontrolle führen. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in
Abschnitt 6.1 der Fachinformation genannten sonstigen Bestandteile. Diabetische Ketoazidose oder diabetisches Präkoma. Niereninsuffizienz oder Nierenfunktionsstörung, definiert als eine Kreatinin-Clearance <
60 ml/min (siehe Abschnitt 4.4 der Fachinformation). Akute Zustände, die potenziell mit einer Veränderung der Nierenfunktion einhergehen, wie Dehydratation, schwere Infektionen, Schockzustände, intravaskuläre
Gabe jodhaltiger Kontrastmittel (siehe Abschnitt 4.4). Akute oder chronische Erkrankungen, die eine Gewebshypoxie hervorrufen können, wie kardiale oder respiratorische Insuffizienz, ein frischer Myokardinfarkt,
Schockzustand. Einschränkung der Leberfunktion (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.8 der Fachinformation). Akute Alkoholintoxikation, Alkoholismus. Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6 der Fachinformation).
Pharmakotherapeutische Gruppe: Arzneimittel zur Behandlung von Diabetes, Kombinationen mit oralen Antidiabetika, ATC-Code: A10BD08. Inhaber der Zulassung: Novartis Europharm Limited, Frimley
Business Park, Camberley GU16 7SR, Vereinigtes Königreich. Informationen betreffend Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkung mit anderen Mitteln, Nebenwirkungen
und Gewöhnungseffekte sind den veröffentlichten Fachinformationen zu entnehmen. Version: 04/2015. 1) 6-month, open, observational, multi-center study; Efficacy and safety of vildagliptin in clinical
practice-results of the PROVIL-study. Blüher et al., WJD 2012 Sept 15;3(9):161-196. 2) Meta-Analysis of 80 publications selected between 1990 and 2011: Efficacy of GLP-1 Receptor Agonists and DPP-4 Inhibitors:
Meta-Analysis and Systematic Review; Aroda et al., Clin Ther 2012;34:1247–1258 (Erratum Clin Ther2014;36:307–308). 3) A prospective, randomized, open-label PROBE design (parallel group with a blinded end point)
study in 90 patients: Reduction of Oxidative Stress and Inflammation by Blunting Daily Acute Glucose Fluctuations in Patients With Type 2 Diabetes; Rizzo et al., Diabetes Care 2012; 35(10), 2076-82. 4) A 24-week,
randomized, double-blind, active-controlled study: Vildagliptin plus metformin combination therapy provides superior glycaemic control to individual monotherapy in treatment-naive patients with type 2 diabetes
mellitus; Bosi et al., Diabetes, Obes Metab 2009; 11:506-515. Novartis Pharma GmbH | Stella-Klein-Löw-Weg 17 | A-1020 Wien | +43 1 866 57 0 | www.novartispharma.at | Datum der Erstellung: 08/2015 | AT1508364799.
FACHKURZINFORMATIONEN DES ARZNEIMITTEL: FKI Lilly Österreich – KwikPen-Inserat Mix 25 – 4.11.2015
1. Bezeichnung des Arzneimittels: Humalog 100 E/ml, Injektionslösung in Durchstechflasche [Patrone/ KwikPen]. Humalog (Mix25) {Mix50} 100 E/ml, Injektionssuspension in [Patronen/ KwikPen]. 2. Qualitative
und quantitative Zusammensetzung: 2.1 Allgemeine Beschreibung: Humalog (Mix25) {Mix50} ist eine sterile, klare, farblose, wässrige Lösung (weiße, sterile Suspension) {weiße, sterile Suspension}. 2.2 Qualitative
und quantitative Zusammensetzung: 1 ml enthält 100U (äquivalent zu 3,5 mg) Insulin lispro (über rekombinante DNA hergestellt aus E. coli). Jedes Behältnis enthält 10 ml äquivalent zu 1000U Insulin lispro. [Jedes
Behältnis enthält 3 ml äquivalent zu 300U Insulin lispro.] (Humalog Mix25 besteht zu 25 % aus einer Insulin lispro Lösung und zu 75 % aus einer Insulin lispro Protaminsuspension.) {Humalog Mix50 besteht zu 50 %
aus einer Insulin lispro Lösung und zu 50 % aus einer Insulin lispro Protaminsuspension.} Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe unter Abschnitt 6.1. 4.1 Anwendungsgebiete: Zur Behandlung
von Erwachsenen und Kindern mit Diabetes mellitus, die Insulin für die Aufrechterhaltung eines normalen Glukosehaushaltes benötigen. Humalog ist ebenfalls angezeigt bei der Ersteinstellung des Diabetes
mellitus. Humalog (Mix25) {Mix50} ist angezeigt für die Behandlung von Patienten mit Diabetes mellitus, die Insulin für die Aufrechterhaltung eines normalen Glukosehaushaltes benötigen. Pharmakotherapeutische
Gruppe: Humalog: Humaninsulin-Analogon mit raschem Wirkungseintritt, ATC Code A10A B04. Humalog (Mix25) {Mix50} ist eine vorgefertigte Suspension aus Insulin lispro (rasch wirkendes Humaninsulin
Analogon) und Insulin lispro Protamin Suspension (intermediär wirkendes Humaninsulin Analogon). ATC Code: A10A D04. 4.3 Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen Insulin lispro oder einen sonstigen
Bestandteil. Hypoglykämie. 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile: Humalog: m-Cresol (3,15 mg/ml), Glycerol, Natriummonohydrogenphosphat 7 H2O, Zinkoxid, Wasser für Injektionszwecke. Salzsäure und
Natriumhydroxid können für die Einstellung des pH auf 7,0 bis 7,8 eingesetzt werden. Humalog (Mix25) {Mix50}: Protaminsulfat, m-Cresol ([1,76 mg/ml]), {[2,20 mg/ml]}, Phenol ([0,80 mg/ml]), {[1,00 mg/ml]},
Glycerol, Dinatriumhydrogenphosphat 7 H2O, Zinkoxid, Wasser für Injektionszwecke. Salzsäure und Natriumhydroxid können für die Einstellung des pH auf 7,0 bis 7,8 eingesetzt werden. 7. Inhaber der Zulassung:
Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Niederlande. Rezept-, apothekenpflichtig. Weitere Informationen entnehmen Sie bitte den veröffentlichten Fachinformationen. Stand: April 2011.
FACHKURZINFORMATIONEN DES ARZNEIMITTEL: Trulicity 0,75 (1,5) mg Injektionslösung in einem Fertigpen
▼Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert,
jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8 der Fachinformation. Qualitative und quantitative Zusammensetzung: Trulicity 0,75 (1,5) mg
Injektionslösung. Jeder Fertigpen enthält 0,75 (1,5) mg Dulaglutid* in 0,5 ml Lösung. *Hergestellt mittels rekombinanter DNA-Technologie aus CHO‑Zellen. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe
Abschnitt 6.1. Anwendungsgebiete: Trulicity ist angezeigt zur Behandlung von Erwachsenen mit Typ 2 Diabetes mellitus, um eine verbesserte Blutzuckerkontrolle zu erreichen als: Monotherapie Sofern bei
Patienten, für die die Einnahme von Metformin wegen Unverträglichkeit oder Kontraindikationen nicht angezeigt ist, durch Diät und Bewegung keine angemessene Blutzuckerkontrolle erreicht werden kann.
Kombinationstherapie In Kombination mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln einschließlich Insulin, wenn durch diese zusammen mit Diät und Bewegung keine angemessene Blutzuckerkontrolle erreicht
werden kann (siehe Abschnitt 5.1 der Fachinformation bzgl. Daten zu verschiedenen Kombinationen). Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika, andere Antidiabetika, exkl. Insuline, ATC-Code: A10BX14.
Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Liste der sonstigen Bestandteile: Natriumcitrat, Citronensäure, Mannitol, Polysorbat
80, Wasser für Injektionszwecke. Inhaber der Zulassung: Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Niederlande. Rezept-, apothekenpflichtig. Weitere Informationen entnehmen Sie bitte den
veröffentlichten Fachinformationen. Stand: September 2015.
14
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© Springer-Verlag
wmw skriptum
43. jahrestagung der österreichischen diabetes gesellschaft
Stephan Jacob, Villingen-Schwenningen, Deutschland
Sind Sulfonylharnstoff endgültig aus der Mode?
Das Bessere ist der Feind des Guten
Zur Person
Prof. Dr. Stephan Jacob
Praxis für Prävention und Therapie
Brombeerweg 6
78048 Villingen-Schwenningen
Deutschland
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Menschen mit Diabetes haben eine deutlich erhöhte Rate an vaskulären Kompli­
kationen: es gibt eine klare Assoziation
zwischen HbA1c und Komplikationen
(Stratton et al., BMJ 2000). Daraus wurde
lange Zeit geschlossen, dass eine Reduktion des HbA1c automatisch mit einer
­Reduktion von kardiovaskulären Ereignissen assoziiert sein wird. Ebenso aus diesem Grund ist in der Therapie des Diabetes mellitus die Korrektur des HbA1c mit
einer möglichst normnahen Einstellung
ein breit akzeptiertes Ziel. Und wenn es
bei der Behandlung des Diabetes mellitus
(nur) um eine Senkung eines Risikofaktors (hier HbA1c geht), dann ist das günstige Mittel am wirtschaftlichsten. Daher
sind in Deutschland beispielsweise die
Sulfonylharnstoff als „zweckmäßiger”
Vergleich zu nehmen, wenn es um die
wirtschaftliche Beurteilung neuer Substanzen geht.
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preis-wert (ohne Erhöhung indirekter
Kosten)
beeinflusst andere Risikofaktoren nicht
oder günstig
evidenzbasiert sicher
evidenzbasiert effektiv – metabolisch
evidenzbasiert effektiv – vaskulo­
protektiv
Akzeptanz bei Patienten und Ärzten
Anforderung an ein gutes
Antidiabetikum
Bisher in fast allen Punkten nur
Evidenz durch Gewohnheit
Bezüglich der Interventionen zur Reduktion desHbA1c standen doch lange Zeit
für die Therapie lediglich Metformin und
Insulin sowie Sulfonylharnstoffe zur Verfügung. Heute sind mehrere Substanzgruppen erhältlich; dadurch wird es notwendig, Entscheidungskriterien für die
Auswahl der Substanzen zu geben.
Viele der heute praktizierenden Ärzte
lernten in ihrer klinischen Laufbahn praktisch nur die Sulfonylharnstoffe und Metformin sowie Insulin kennen, ebenso wie
die Theorie des „Sekundärversagens”
unter Sulfonylharnstoff, die als krank­
heitsbedingte Normalität angesehen
wurde. Daher wurde jegliche Therapieeskalation als Ausdruck des Progresses der
β-Zelldysfunktion angesehen (s. u.).
Was ist ein gutes Antidiabetikum?
Zur Beurteilung sind einige Punkte bedeutsam:
Merkmale eines guten Antidiabetikums
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effektiv
anhaltend
sicher
(auch bei kardiovaskulären Erkrankungen, Nieren- und Leberfunktions­
störungen)
(sicher) kombinierbar
keine Interaktion mit Lebensstil­
änderung
einfach
preiswert (= billig)
wmw skriptum
Sekundärversagen (Definition)
„Wenn der Diabetes nach zunächst erfolgreicher Behandlung nicht mehr ausreichend mit Sulfonylharnstoffen einstellbar
ist, spricht man von Sekundärversagen.
Ursache ist das Nachlassen der Inselzellfunktion im Verlauf eines Typ-2-Diabetes.
Dies ist nach 20-jähriger Dauer bei 80 Prozent der Fall. Die Behandlung kann dann
meist für einige Zeit mit einer kombinierten Insulin-Tabletten-Therapie erfolgen.
Im weiteren Verlauf wird in der Regel auf
eine alleinige Insulinbehandlung umgestellt.“
Aus: (http://diabetes-risiko.de/diabetes-­
lexikon.html?type=0&uid=230&cHash=86
5ae5434edda931f8f8fedcb429ab1c)
Im Zeitalter der EBM werden diese
Aussagen kritisch hinterfragt und wissenschaftlich untersucht.
Effektivität und anhaltende
Wirkung … „Sekundärversagen”
beschleunigt
Die ADOPT-Studie zeigte die sehr unterschiedlich lang anhaltende Wirkung der
Therapieansätze wie Sulfonylharnstoff,
Metformin und Rosiglitazon und machte
damit auch deutlich, dass die Auswahl des
Antidiabetikums durchaus großen Einfluss auf die Notwendigkeit einer (früheren) Therapieeskalation hat (Tab. 1).
Weitere Studien haben dies indirekt
bestätigt: In der ADVANCE-Studie be­
TABELLE 1
Unterschiedlich lang anhaltende Wirkung. Aus: Kahn et al., NEJM
2006, 355:2427-2443
Substanz
Dauer HbA1c < 7 %
Glibenclamid
33 Monate
Metformin
45 Monate
*p < 0,05 vs. Glibenclamid
Rosiglitazon
57 Monate
*p < 0,05 vs. Glibenclamid
© Springer-Verlag
10/2015
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43. jahrestagung der österreichischen diabetes gesellschaft
nötigten die mit Gliclazid-Behandelten
bei leicht verbessertem HbA1c erheblich
mehr zusätzliche Antidiabetika (10 %
mehr Metformin, 54 % mehr TZD, 51 %
mehr Acarbose) und, vor allem erheblich
mehr, d. h. 68 % mehr Insulin!
Die Kombinationstherapie von Metformin mit Glipizid war der Kombination
Metformin und Gliflozin nach 4 Jahren
deutlich unterlegen (D.O.M. 2015).
Einfachheit, Sicherheit
Die Dosierung der Sulfonylharnstoffe ist
zwar einfach, doch daher kann es bei unvorhergesehenen Einflüssen auf die Kohlenhydrataufnahme (BE/Mahlzeit) und
die Verwertung (durch körperliche Aktivität) zu Hypoglykämien kommen. Diese
sind häufig mitbeteiligt am Scheitern der
Lebensstiländerung (Jacob 2010). Das
Vorkommen von Hypoglykämien ist in
RCT Studien in den Gruppen mit Sulfonylharnstoff gegenüber den „Neueren”, DPP4-Inhibitoren, SGLT2-Hemmern und
GLP1-RA, deutlich erhöht.
Die Gefährlichkeit der Hypoglykämien ist bekannt, nicht umsonst hat auch
die Europäische Verkehrsbehörde für die
Fahrerlaubnis unter Behandlung mit Sulfonylharnstoff ähnliche Regeln wie unter
der Insulintherapie erlassen!
Bei Menschen mit eingeschränkter
Nierenfunktion kann es zu ausgeprägten
Hypoglykämien kommen, die Dosis muss
reduziert werden.
Kardiovaskuläre Effektivität und
Sicherheit – KEINE STUDIEN! …
Register zeigen erhöhtes Risiko!
Während neuere Medikamente im Rahmen der FDA-Zulassung kardiovaskuläre
Sicherheitsstudien vorweisen müssen,
­haben die bisherigen Ansätze, wie auch
die Sulfonylharnstoffe, relativ wenige Daten zur Sicherheit: es gibt keine RCT und
prospektive Studie dazu.
Die Beobachtungen aus Registern und
Meta-Analysen zeigen dagegen in der
Mehrzahl eine erhöhte Morbidität und
vor allem Mortalität an; gerade im Vergleich zur Kombinationstherapie Metformin + DPP4-Hemmer haben die mit Metformin + Sulfonylharnstoff-Behandelten
vermehrt kardiovaskuläre Ereignisse
(Gallwitz et al., 2012; Forst et al., 2014,
und jüngst auch wieder auf dem EASD
2015). Die noch laufende CAROLINAStudie vergleicht direkt Glimepirid versus
Linagliptin und analysiert bzgl. der kardiovaskulären Ereignisse!
Preis-Wert?
der reinen HbA1c-Senkung sollte die
Dauerhaftigkeit der Glukosekontrolle, ggf.
die frühere Notwendigkeit einer Therapieeskalation – inklusive einer vorzeitigeren Insulinbedürftigkeit, die Kosten für
Teststreifen, aber auch für Hypogly­
kämien (inklusive Arbeitsausfall, Unfällen, Hospitalisierung, Demenz) sowie die
Einschränkungen im Berufsleben mitgerechnet werden.
Ärzte würden sich nicht mit einem
Sulfonylharnstoff behandeln wollen
Bei einer Befragung von fast 1.000 Ärzten
in Deutschland, welche antidiabetische
Therapie sie sich selbst verordnen würden, wählten nur < 4 % die aus ökonomischen Gründen vielerorts geforderte Kombination Metformin + Sulfonylharnstoff
bei der dualen Kombination, in der Tripletherapie waren es < 7 %, die einen Sulfonyl­
­harnstoff mit dabei haben wollten (Jacob
et al., Diabetologie und Stoffwechsel 2014;
9 – P170).
Wenn Ärzte, die ja auch aus der klinischen Evidenz heraus (für sich) entscheiden, sich selbst diese Medikamente nur
sehr ungern verordnen würden, dann hat
das sicher auch seine Gründe… und da
gibt es viele (s. o.).
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Es gibt leider keine Analysen, die die
­lebenslangen „Gesamtkosten” einer Sulfonylharnstofftherapie erfassen; neben
IMPRESSUM
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