Tumorregression und Leberschaden nach - GI

Tumorregression und Leberschaden nach Konversionstherapie
Prof. Dr. med. Andrea Tannapfel
Pathologie, Ruhr-Universität Bochum
In den letzten Jahren hat sich die Prognose von Patienten mit Lebermetastasen
kolorektaler Karzinome durch die Anwendung moderner chirurgischer Resektionsverfahren sowie insbesondere durch neue Kombinationstherapien mit Irinotecan,
Oxaliplatin und den so genannten Biologics (Bevacizumab, Cetuximab) deutlich verbessert. Die Kombinationstherapie von Lebermetastasen führt zu einem so genannten „Downsizing“ und damit zur Erhöhung der kurativen Resektionsrate; primär
irresektable Lebermetastasen werden in den Zustand der Resektabilität versetzt
(Konversionstherapie). Diese Therapie vor einer Resektion schafft auch eine „biologische Selektion“ von Metastasen. So kann man im Verlauf beurteilen, ob ein
Responder- oder ein Non-Responder-Tumor vorliegt, also der Tumor auf die Therapie anspricht oder nicht. Dabei ist die Beurteilung einer „Response“ des Tumors anhand klinischer Kriterien schwierig. Die radiologisch definierte Responserate (Overall-Response-Rate nach RECIST, partielle und komplette Remissionen zusammengenommen) korreliert zwar zur Resektions-Rate (Folprecht, Ann Oncol 2005), allerdings ist eine Überlebensverbesserung nicht abhängig davon, ob der Tumor auf die
Therapie anspricht oder nicht (Grothey 2008).
In einer aktuellen Arbeit konnte ebenfalls gezeigt werden, dass die so genannten
RECIST-Kriterien (komplette Response, stable disease, disease progression) keinen
signifikanten Einfluss auf das Gesamtüberleben der Patienten haben (Gallagher Ann.
Surg. Oncol. 2009). Darüber hinaus korreliert RECIST offenbar nicht zur
pathohistologischen Response, die der Pathologe nach Resektion der Lebermetastasen graduiert. Allerdings existiert bisher kein einheitlich verbindliches pathohistologisches
Regressionsgrading.
Momentan
kann
ein
dreistufiges
Regressionsgrading empfohlen werden (Ribero et al., 2007): so wird von einer „kompletten
Response“
gesprochen,
wenn
keine
vitalen
Tumorzellen
in
der
histopathologischen Aufarbeitung nachweisbar sind. Eine „Major response“ liegt vor,
wenn 1 bis 49% vitale Tumorzellen sichtbar sind, mehr als 50% vitale Tumorzellen in
der resezierten Lebermetastase werden als „minor response“ graduiert.
Zwei aktuelle Studien zeigen, dass das so ermittelte pathologische Ansprechen mit
dem Überleben signifikant korreliert ist. Blazer und Mitarbeiter (2008) fanden bei 271
Patienten in 9% eine komplette pathologische Response, d.h. hier konnte der Pathologe keine vitalen residuellen Tumorzellen nachweisen. Bei diesen Patienten war das
Gesamtüberleben
signifikant
gegenüber
einer
„major
response“
verbessert
(p=0.037). Die Patienten mit „major response“ überlebten wiederum länger als die
Patienten mit „minor response“ (p=0.028).
Die Daten von Adam und Mitarbeiter
(2008) sprechen von einer kompletten Response-Rate in 4%, d. h. in 29 der untersuchten 738 Patienten konnten keine vitalen Tumorzellen nachgewiesen werden.
Auch in dieser Arbeit ist die radiologische (RECIST) Response nicht zum pathohistologisch definierten Tumoransprechen assoziiert, jedoch signifikant mit dem
Überleben der Patienten (10-Jahres-ÜL: 68% versus 29%).
Das patho-histologische Ansprechen könnte somit als neuer, prognostisch bedeutsamer Endpunkt nach Konversionstherapie diskutiert werden. Dieser „Endpunkt“ ist
histologisch zweifelsfrei zu diagnostizieren und unmittelbar nach der Leberresektion
erreicht. Die Frage, warum die RECIST-Kriterien bei Chemotherapie mit Biologics
inadäquat zur Überlebenszeitprognose sind, ist in der Literatur nicht beantwortet.
Zum einen erfassen die RECIST Kriterien weder eine kontinuierliche Größenabnahme des Tumors (partielle Remission definiert als Größenabnahme von 30%) noch
spielt die Zeitachse eine Rolle. Zum anderen können möglicherweise unterschiedliche zelluläre Effekte der Biologics im Gegensatz zur klassischen Chemotherapie relevant sein. So könnte Bevacizumab durch Blockade der Neoadngiogenese (zusätzlich zum Effekt der „Normalisierung der Gefäßarchitektur) einen von klassischen
Chemotherapeutika divergierenden Zellschaden anrichten. Bisher liegen hier allerdings keine Daten vor.
Während die pathologische Tumorresponse als möglicher Endpunkt diskutiert wird,
reagiert das Umgebungslebergewebe bei Konversionstherapie mit einer Leberschädigung im Sinne einer Chemotherapie-assoziierten Steatohepatitis (CASH) und dem
Sinus-Okklusions-Syndrom (SOS). Eine neuere Komplikation ist die noduläre regenerative Hyperplasie, signifikant häufiger bei Patienten mit Oxaliplatin-basierter
Chemotherapie beschrieben, die mit einer erhöhten postoperativen Morbidität einhergeht (Wicherts, ASCO 2009). Die Frage, wie groß die Gefahr der Konversionstherapie für das Umgebungslebergewebe ist, wird in der Literatur unterschiedlich bewertet. Allen Autoren und Empfehlungen gemein ist, dass eine Erhöhung der Mortalität
offenbar nicht beobachtet wird. Eine Erhöhung der Morbidität erscheint in Abhängigkeit zur Anzahl der verabreichten Chemotherapiezyklen. In der Literatur sind unter-
schiedliche „Grenzwerte“ der Chemotherapiezyklen beschrieben, so werden als kritische Grenze 12, 9 oder sogar 6 Chemotherapiezyklen genannt.
Zusammenfassend führt die Konversionstherapie zu einem intendierten Tumorschaden, wobei das pathologische Ansprechen hier große prognostische Bedeutung besitzt und daher als Endpunkt diskutiert werden sollte. Die Umgebungsleber reagiert
mit einem limitierten Leberschaden, der bisher hinsichtlich der Gesamtmortalität ohne Bedeutung scheint. Weitere Studien sind notwendig, um insbesondere die Effekte
auf zellulärer Ebene zu untersuchen, die dazu führen, dass das pathologische Ansprechen mit dem Überleben korreliert, insbesondere bei Verwendung von Biologics.