swiss tumor institute

swiss tumor institute
Grapefruit, Hustenbonbons und Tamoxifen:
Implikationen für die antihormonelle Therapie bei Brustkrebs
PD Dr. med. A. Trojan,
Brustzentrum
Zürich und OnkoZentrum Zürich; www.ozh.ch
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Knochenmasse - Lebensalter
- Jede 3. Frau >50 J erleidet eine Osteoporose-assoziierte Fraktur
- In Europa verursacht sie jährlich 2.7 Millionen Frakturen
- Geschätzte direkte Kosten 36 Milliarden Euro
Prof. Bartl, München
Osteoporose Diagnose
Anamnese: (Rücken-) Schmerz
Informationen über Knochenstärke
- Körpergrösse, Haltung, Beweglichkeit
- Klopfdolenz Dornfortsätze
- Muskeltonus- Verspannungen
- Körperliche Schäden: Frakturen / Arthose
- Wieviel Knochenmasse liegt vor
- Knochenverlustrate
- Reversibilität
Osteoporose: Messung von KnochenUmsatz
mittels β-CTX im morgendlichen Urin
=> Kollagen-I Abbau
Risikofaktoren Knochendichte
Genetik
Geschlecht
Familiäre Prädisposition, Hyperkalziurie
Ernährung
Kalziumarme -Phosphatreiche Ernährung
Hoher Alkoholkonsum
Vitamin-D Mangel ->Estrogen Abbau
Lifestyle
Rauchen -> Estrogen Abbau
Bewegungsmangel
Mangelnde Sonnenlichtexposition
Endokrine Funktion
Späte Menarche, Frühe Menopause
Zyklusstörungen (z.B. Amenorrhoe)
Frühzeitige Ovarektomie
Hyperthyreose, Hyperparathyreoidismus
Diabetes Mellitus I (-> KollagenStabilität)
Medikamente
Chemotherapeutika
Antikunvulsiva
Schilddrüsenhormone
Chron. Entzündungen
Rheumatoide Arthritis
Etnzündliche Darmerkrankungen (z.B. Sprue)
Tumorerkrankungen
Myelom, Lunge (PTHrP), Transplantation
Kortikosteroide (>6 Mo)
Heparin
Aromatasehemmer
DXA - Knochendichte Messung
YA
T-Wert
Krebs: Ossäre Komplikationen
4%/J
2.5%/J
1.5%/J
2.7%/J
The Oncologist, 2004;14-27
Antihormonelle Faktoren
Lendenwirbelsäule
Eastell et al; J Clin Oncol. 2008
Osteoporose Prävention unter AI
Hadji et al; SGBCS2009
Zometa® - klinische Studien
„Surplus“ Zoledronat
ASCO und AGO empfiehlt Zoledronat zur Verhinderung
des Therapie-induzierten Knochendichteverlusts und bzgl. DFS
Zoledronat „Surplus“
ZO-FAST = ZOmeta-Femara Adjuvant Synergy Trial
- Postmenopausal Zoledronat - Kombination mit Femara
- Upfront-Zoledronat vs. ZOL erst, wenn T-Score < -2,0 oder Fraktur
- Upfront signif. Zunahme Knochendichte LWS (+4,3%) , Hüfte (+1,8%)
- 36-Monats-Analyse 1.065 Pat. > signifikante besseres DFS um 40%
- wie ABCSG-12: nicht-signifikanter Trend bezüglich OS (upfront vs delayed)
AZURE = Adjuvant Zoledronat to redUce REcurrence
- Zoledronat mit adjuvanter Chemo- und/oder Hormontherapie
- Reduktion Rezidivrisiko bei Mamma-CA St II/III vs Standardtherapie ?
- prospektiv, randomisiert Phase-III, 3.360 Pat,
> SABCS 2008 Subgruppenanalyse : néoadjuvant. Chemot ± Zoledronsäure
- Tumorgröße bei OP signifikant 33% reduziert.
- pCR bei OP stieg unter Zoledronat signifikant um 88%.
- Chemotherapie + Zoledronsäure : Mastektomie 17% reduziert
R. Coleman; H. Eidtmann, SGBCS 2009
Osteologische Aspekte: Tamoxifen
Endoxifen -Plasmakonzentration: abhängig von
individueller metabol. Aktivität CYP2D6
Goetz et al, 2008
Wirksamkeit von Tamoxifen
- Genetischer Polymorphismus des CYP2D6
>> Beispiel: Ohne CYP2D6 wird Codein nicht in Morphin umgewandelt
- Rund 1/4 der gebräuchlichen Arzneimittel via CYP2D6 metabolisiert !
Fallbeispiele:
A) Eine 52jährige Frau wird wegen einer Hypertonie mit Plendil (5 mg/Tag) behandelt.
Nach dem Ferienaufenthalt in den USA stellt sie ihre Ernährungsgewohnheiten um und trinkt zum
Frühstück regelmässig Grapefruitsaft. Jetzt hat sie oft tiefen Blutdruck und starkes Herzklopfen.
B)
Eine 44- jährige Frau nimmt wegen Brustkrebs Tamoxifen ein.
Beim Marathontraining trinkt sie viel Grapefruitsaft, weil dadurch eine Übersäuerung
der Muskeln verhindert wird. Seither hat sie auch keine Hitzewallungen mehr.
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Grapefruit - Tamoxifen
Achtung !!
gilt auch für Femara
Es sind die Bioflavonoide (Naringin) und Furanocoumarine (Bergamottin) im
Grapefruit, die das CYP3A4- (und CYP2D6) Enzym inhibieren. Dadurch wird die
Bioverfügbarkeit der aktiven Tamoxifen-Metaboliten verringert.
Genetisch variable Keimbahn
- CYP2D6- DNA-Variante: „poor-metabolizer“ => ungenügend TAM
- am häufigsten: CYP2D6*4 bei Kaukasiern (Allelfrequenz 7–20%)
Kirchheimer et al; Clin Pharm&Therap 2008
Polymorphe CYP2D6 Allel- Varianten und
globale Verteilung
http:// www.imm.ki.se/cypalleles/cyp2d6.htm
Allelvariante
Mutation
CYP2D6 * 2xn Gene duplication
CYP2D6 * 4
Konsequenz
Increased
enzyme activity
Defekt Splicing Inaktives Enzym
Allel Frequenz (%)
Kaukasier
Asiten
Afrikaner
Ethiopier
Saudi Arabier
1−5
0−2
2
10−
−16
12−21
1
2
1−4
2−7
6
4
1−3
CYP2D6 * 5
Gen Deletion
CYP2D6 * 10
P34S, S486T Unstable enzyme
1−2
51
6
3−9
CYP2D6 * 17
T107I, R296C, Altered affinity for
S486T
substrates
0
0
20−
−35
3−9
Kein Enzym
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For further allele frequencies in different populations, see Bradford.52
Diät -Selektion für duplizierte Allele aktiver
CYP2D6 Genkopien in Nord-Ost Afrika
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Genotyp / Phänotyp- Korrelation
unterschiedlicher CYP2D6-Allele
Ducharme et al; J Chromatography, 2006
Anastrozole: weniger Krankheitsrückfälle
% patients
event free
100
Anastrozol
(Arimidex®)
90
80
Tamoxifen
70
HR 0.59 [95% CI 0.48-0.74]
p<0.0001
60
0
0
1
2
Tamoxifen
4
5
6
7
Time to DFS event (years)
At risk:
Anastrozol
3
2009
1522
1161
792
509
256
99
9
1997
1492
1109
764
460
241
78
9
Optimierte adjuvante Endokrine Therapie
(Postmenopause)
AI unselected
TAM
wt/wt
TAM unselected
TAM wt/*4
TAM
*4/*4
>>Simulationsanalyse zeigt, dass Vorteil an DFS der AI gegenüber TAM durch
Ausschluss der „poor CYP2D6-Metabolisierer“ zumindest ausgeglichen wird
Punglia et al, JNCI 2008
Rezidivfreies Intervall
CYP2D6 –Genotyp: schnelle vs langsame Metabolisierer
Goetz PM et al; BC Res Treat: 2007
Zeitlicher Verlauf Rückfälle
Risikorate für mögliche Rückfälle:
> schnelle vs langsame CYP2D6 Metabolisierer
Goetz PM et al, BC Res Treat; 2007
CYP2D6- “langsame Metabolisierer”
-- 223 Frauen die homozygot für häufiges CYP2D6 *4/*4 Allel
-- tendenziell kürzeres krankheitsfreies Intervall (HR, 1.85; P = .176)
und krankheitsfreie Zeit, unter Berücksichtigung des nodalen
Status und der Tumor Grösse (HR, 1.86; P = .089)
- Biologische Wertigkeit von CYP2D6 Genotypen wird durch
Tatsache unterstrichen, dass Keine der Frauen mit dem *4/*4
Genotyp moderate / starke Hitzewallungen hatte, während dies
bei 20% der Frauen mit *4/wt or wt/wt Genotyp vorkommt
Goetz et al, JCO 2005
CYP2D6- Inhibitoren
Endoxifen Plasma Konzentration (TAM; 20mg/d)
Extensive Metabolizer
Fluctine®
Borges et al; Clin Pharma & Therapeutics 2006
Jin et al; JNCI 2005
Plasma Konzentration von Endoxifen
vor und nach Paroxetine (Deroxat®)
- Bestimmung von Endoxifen muss noch
ausführlicher untersucht werden
- Interindividuelle Variabilität
der Endoxifen-Spiegel im Plasma ist nicht
nur durch den CYP2D6-Genotyp bedingt.
- Endoxifen-Konzentration im Blut spiegelt
den Effekt von weiteren Einflussfaktoren
wieder( z.B. Phase II Clearance Enzyme
und Rolle bei der Endoxifen-Elimination).
-- Dauer: mindestens 1 Monat bis steadystate Metabolit-Konzentrationen im Blut
erreicht werden.
>> CYP2D6-Genotypisierung kann schon
vor Therapiebeginn eingesetzt werden
Endoxifen plasma concentrations in pts who carried a variant allele CYP2D6 are connected by dashed
lines (n 5), whereas patients who carried wild-type alleles (n 7) are connected by solid lines.
Stearns et al; JNCI 2003
Jin et al; JNCI 2005
Protektiver Effekt von Tamoxifen scheint
nicht durch Citalopram® beeinflusst
cases/controls
crude OR
(95% CI)
adjusted OR
(95% CI)†
167/163
17/21
10/14
7/7
1. (reference)
0.79 (0.40, 1.6)
0.69 (0.30,1.6)
0.97 (0.34, 2.8)
1. (reference)
0.85 (0.42, 1.7)
0.72 (0.30, 1.7)
1.1 (0.37, 3.3)
ER+/TAM+
Never user
Ever user
Intermittent use
Regular use
Association between SSRI prescription and breast cancer recurrence within strata of,
women with tumors that expressed the estrogen receptor and who received at least one
year of tamoxifen therapy (ERP+/TAM+), or (b)
Lash TL, et al; Br J Cancer. 2008
Wichtige Inhibitoren von CYP2D6
Inhibitoren, Medikamente
Inhibitoren, Alkaloide
Codeine
Ajmalicine (Herzarrhythmie)
Diphenhydramin (Antihistamin)
Berberine (Färbestoff)
Fluoxetin (Prozac®)
Coniine (Nervengift)
Levomepromazine (Nozinan®)
Ergotamine
Lobelin (Indianertabak, Asthma)
Gramine
Methadone
Harmaline ???
Paroxetine (Deroxat®)
Laudanosine (Neurotransmitter)
Quinidine (Malaria, Arrhytmie,
Bitterstoff)
Sempervirine (Zypressen)
Trifluperidol (Haldol artig)
Vincamine (Immergrün)
Vinblastine
Ingelman-Sundberg, Pharmacogenomocs Journal, 2005
Zusammenfassung 1
Erhöhtes Risiko für Osteoporose bei Frauen mit BC
Übergeordnetem Nutzen von Zometa®
Endokrine Therapieselektion aufgrund individuellen
Präferenzen, Komorbiditäten und Risikoabschätzung
klinisch nutzbare pharmakogenetische Prädiktoren für
Ansprechen auf TAM (CYP2D6) und Letrozol (CYP19)
Cave bei Co-Adminitration von SSRI und Grapefruit
Randomisierte Daten zu pharmakogenetischen Prädiktoren
CYPTAM-2
Observations Studie um “TAM activity score” und Wirksamkeit von TAM zu
bestimmen
operable (cT3), lokal fortgeschrittenen oder metastas. ER-pos Brustkrebs
Basierend auf Medikamenten Interactionen und Polymorphismus der TAM
metabolisierenden Enzyme
Participating centres: 7 Belgian centres, UZ Leuven (Patrick Neven), SAKK
650 Frauen, Zeit 2008- 2015, Tamoxifen- Eskalation: DFS, OS, RFS
Protokoll in Vorbereitung
Studie: DEMONSTRATE
Patientin mit Brustkrebs
> 18 Jahre
Geplante antihormonelle Therapie mit TAM
CYP2D6 Gen Analyse
Unmutiert
Keine Begleitmedikation
CYP2D6 Mutiert
Keine Begleitmedikation
CYP2D6 Mutiert
+ Begleitmedikation
Optional, Wunsch der Patientin
Dextromethorphan Test
Keine Änderung
Antihormonelle Therapie
Beratungsgespräch bzgl. Tamoxifen - Metabolisierung
Vorschlag Änderung
Antihormonelle Therapie
Vorschlag Änderung
der Comedikation
Trojan, 2009
Dextromethorphan Test
6 Stunden später
Dextrorphan Messung
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Zusammenfassung 2
- CYP2D6 Polymorphismus beeinflusst Krebstherapie
- Tamoxifen durch CYP2D6 zu Endoxifen metabolisiert
- Ein verminderter therapeutischer Effekt bereits bei
langsamem CYP2D6Metabolismus beobachtet
- Prädiktive Phäno/Genotypisierung kann vor Beginn der
Therapie wichtig sein
-- Funktionelle Tests sinnvoll und in Erprobung
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Infos:
www.ozh.ch
OnkoZentrum Zürich
Vielen Dank