Granocyte 34 MIE-Pulver und Lösungsmittel zur

Granocyte 34 MIE-Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusions- oder Injektionslösung
2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung
Lenograstim* (rHuG-CSF) 33,6 Millionen Internationaler Einheiten (entsprechend 263 Mikrogramm) pro ml nach Rekonstitution.
* hergestellt mittels rekombinanter Gentechnologie aus Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters (CHO-Zellen).
Sonstiger Bestandteil: Phenylalanin.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. Darreichungsform
Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung in einer Fertigspritze.
– weißes Pulver
– Lösungsmittel: klare, farblose Lösung.
oder
Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung.
– weißes Pulver
– Lösungsmittel: klare, farblose Lösung.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
• Verkürzung der Dauer von Neutropenien bei Patienten (mit nicht-myeloischen malignen Erkrankungen), die sich einer myeloablativen Therapie mit
anschließender Knochenmarktransplantation unterziehen und ein erhöhtes Risiko einer andauernden schweren Neutropenie aufweisen
• Verkürzung der Dauer schwerer Neutropenien und Reduktion der damit verbundenen Komplikationen bei Patienten, die sich einer etablierten
zytotoxischen Chemotherapie unterziehen, die mit einer signifikanten Inzidenz an febrilen Neutropenien verknüpft ist.
• Mobilisierung peripherer Blutvorläuferzellen (PBPCs).
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die Therapie darf nur in Zusammenarbeit mit erfahrenen onkologischen und/oder hämatologischen Zentren erfolgen.
Granocyte kann mittels subkutaner Injektion oder intravenöser Infusion verabreicht werden. Spezielle Hinweise zur Handhabung des Produkts und Angaben
zur Herstellung werden in Abschnitt 6.6 gegeben.
Die empfohlene Dosis von Granocyte beträgt 150 Mikrogramm (19,2 MIE) pro m2 Körperoberfläche pro Tag, therapeutisch äquivalent zu 5 Mikrogramm
(0,64 MIE)/kg Körpergewicht (KG)/Tag bei:
– Periphere Stammzellen- oder Knochenmarktransplantation
– etablierte zytotoxische Chemotherapie
– Mobilisierung peripherer Blutvorläuferzellen nach Chemotherapie
Granocyte 34 MIE/ml kann bei Patienten mit einer Körperoberfläche von bis zu 1,8 m2 eingesetzt werden.
Zur Mobilisierung peripherer Blutvorläuferzellen mit Granocyte alleine wird eine Dosis von 10 Mikrogramm (1,28 MIE)/kg KG/Tag empfohlen.
4.2.1. Erwachsene
– Bei peripherer Stammzell- oder Knochenmarktransplantation:
Granocyte wird täglich in der empfohlenen Dosis von 150 Mikrogramm (19,2 MIE) pro m2 Körperoberfläche als 30-minütige i.v. Infusion, verdünnt mit isotoner
Kochsalzlösung, oder als s.c. Injektion, verabreicht. Dabei darf die erste Dosis nicht innerhalb der ersten 24 Stunden nach der Knochenmarkinfusion erfolgen.
Die Behandlung wird so lange beibehalten, bis der erwartete Nadir (tiefster Wert an neutrophilen Granulozyten) durchschritten ist und die Zahl der
neutrophilen Granulozyten ein stabiles Niveau erreicht hat, sodass ein Absetzen der Therapie vertretbar ist; nötigenfalls bis zu max. 28 aufeinanderfolgende
Tage.
Es ist zu erwarten, dass sich am 14. Tag nach der Knochenmarktransplantation bei 50% der Patienten die neutrophilen Granulozyten erholt haben.
– Nach einer etablierten zytotoxischen Chemotherapie:
Granocyte sollte in der empfohlenen täglichen Dosis von 150 Mikrogramm (19,2 MIE) pro m2 Körperoberfläche als s.c. Injektion verabreicht werden. Dabei
darf die erste Dosis nicht früher als 24 Stunden nach der zytotoxischen Chemotherapie erfolgen (siehe Abschnitt 4.4. und 4.5.). Die tägliche Verabreichung
von Granocyte wird so lange beibehalten, bis der erwartete Nadir durchschritten ist und die Zahl der neutrophilen Granulozyten ein stabiles Niveau erreicht
hat, sodass ein Absetzen der Therapie vertretbar ist; nötigenfalls bis zu max. 28 aufeinanderfolgende Tage.
Es kann zu einem vorübergehenden Anstieg der neutrophilen Granulozyten innerhalb der ersten 2 Behandlungstage kommen, wobei die Behandlung mit
Granocyte nicht abgebrochen werden soll, da bei Fortsetzung der Therapie der nachfolgende Nadir üblicherweise früher erreicht und rascher überwunden
wird.
– Bei Mobilisierung peripherer Blutvorläuferzellen
Nach der Chemotherapie sollte Granocyte täglich in der empfohlenen Dosis von 150 Mikrogramm (19,2 MIE) pro m2 Körperoberfläche als s.c. Injektion
verabreicht werden. Die Behandlung beginnt 1 – 5 Tage nach Beendigung der Chemotherapie; entsprechend dem chemotherapeutischen Regime, das für
die Mobilisierung angewendet wurde.
Die Granocyte-Behandlung sollte bis zur letzten Leukapherese beibehalten werden.
Die Leukapherese erfolgt, sobald die Zahl der Leukozyten nach dem Nadir ansteigt oder eine Zählung der CD34+-Zellen im Blut mit einer validierten Methode
durchgeführt wurde. Bei Patienten, die keine extensive Chemotherapie hatten, genügt oft nur eine Leukapherese, um eine akzeptable Minimalausbeute (≥ 2,0
x 106 CD34+-Zellen/kg KG) zu erreichen.
Zur Mobilisierung peripherer Blutvorläuferzellen mit Granocyte alleine, wird Granocyte in der empfohlenen Dosis von 10 Mikrogramm (1,28 MIE)/kg KG/Tag
über 4 bis 6 Tage als s.c. Injektion verabreicht. Die Leukapherese soll zwischen dem 5. und 7. Tag erfolgen. Bei Patienten, die keine extensive
Chemotherapie hatten, genügt oft nur eine Leukapherese, um eine akzeptable Minimalausbeute (≥2,0 x 106 CD34+-Zellen/kg KG) zu erreichen.
Bei 83% der gesunden Spender ermöglicht eine über 5 – 6 Tage subkutan verabreichte Dosis von 10 Mikrogramm/kg KG/Tag eine Sammlung von ≥3 x 106
CD34+-Zellen/kg KG mit nur einer Leukapherese. Die gleiche Menge an CD34+-Zellen wird nach zwei Leukapheresen bei 97 % der gesunden Spender
erzielt.
4.2.2. Ältere Patienten
In klinischen Studien mit Granocyte wurde eine geringe Anzahl von Patienten im Alter bis zu 70 Jahren eingeschlossen. Es wurden jedoch keine speziellen
Studien mit älteren Patienten durchgeführt, sodass keine spezifischen Dosierungsempfehlungen gegeben werden können.
4.2.3. Kinder
Für Kinder ab 2 Jahren wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von Granocyte nach Knochenmarktransplantation nachgewiesen.
4.3 Gegenanzeigen
Granocyte darf nicht bei Personen mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Lenograstim oder einen der sonstigen Bestandteile angewendet werden.
Granocyte darf nicht dazu verwendet werden, das Therapieschema einer zytotoxischen Chemotherapie über die üblichen Dosierungen hinaus zu steigern, da
Granocyte zwar die Myelotoxizität verringern kann, nicht aber die allgemeine Toxizität zytotoxischer Präparate.
Granocyte darf nicht gleichzeitig mit einer zytotoxischen Chemotherapie verabreicht werden.
Granocyte darf nicht angewendet werden bei Patienten mit:
– malignen myeloischen Erkrankungen, außer bei einer neu auftretenden akuten myeloischen Leukämie,
– neu auftretender akuter myeloischer Leukämie, die jünger als 55 Jahre sind und/oder
– neu auftretender akuter myeloischer Leukämie mit gutem zytogenetischen Befund, d.h. t(8; 21), t(15;17) und inv(16).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Malignes Zellwachstum
In vitro kann der Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktor das Wachstum von Zellen myeloischen Ursprungs fördern. Ähnliche Effekte können aber auch
bei gewissen Zellen nicht-myeloischen Ursprungs in vitro beobachtet werden.
Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Granocyte wurde bisher bei Patienten mit Myelodysplasie oder sekundärer AML sowie mit chronisch-myeloischer
Leukämie nicht untersucht. Granocyte ist daher in diesen Indikationen nicht anzuwenden. Besondere Sorgfalt ist bei der Differenzialdiagnose zwischen einer
Blastenkrise bei chronisch-myeloischer Leukämie und der akuten myeloischen Leukämie geboten.
In klinischen Studien konnte bisher nicht gezeigt werden, ob Granocyte die Weiterentwicklung eines myelodysplastischen Syndroms zu einer akuten
myeloischen Leukämie beeinflusst. Daher sollte Granocyte nur mit Vorsicht bei prämalignen myeloischen Zuständen angewendet werden. Da einige
unspezifische Tumoren in Ausnahmefällen G-CSF-Rezeptoren exprimieren können, ist beim Auftreten eines unerwarteten neuerlichen Tumorwachstums
während der rHuG-CSF-Therapie Vorsicht geboten.
Leukozytose
Leukozytenzahlen von mehr als 50 x 109/l wurden bei keinem der 174 Patienten beobachtet, die in klinischen Studien mit 5 Mikrogramm/kg KG/Tag (0,64
MIE/kg KG/Tag) nach einer Knochenmarktransplantation behandelt wurden. Leukozytenzahlen von 70 x 109/l oder mehr wurden bei weniger als 5% der
Patienten beobachtet, die eine zytotoxische Chemotherapie erhalten hatten und die mit Granocyte in der Dosierung von 5 Mikrogramm/kg KG/Tag (0,64
MIE/kg KG/Tag) behandelt wurden. Es wurde über keine Nebenwirkungen berichtet, die direkt diesem Grad der Leukozytose zuzuschreiben wären. Im
Hinblick auf die möglichen Risiken einer schweren Leukozytose soll aber während der Behandlung mit Granocyte die Bestimmung des weißen Blutbildes in
regelmäßigen Abständen durchgeführt werden.
Wenn die Leukozytenzahl nach dem erwarteten Nadir 50 x 109/l überschreitet, ist die Behandlung mit Granocyte sofort abzubrechen.
Steigt während der Gabe von Granocyte zur Mobilisierung peripherer Blutvorläuferzellen die Anzahl der Leukozyten auf einen Wert von >70 x 109/l an, sollte
Granocyte nicht mehr verabreicht werden.
Unerwünschte Wirkungen auf die Lunge
Selten (>0,01% und <0,1%) wurde nach der Gabe von Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktoren über unerwünschte Wirkungen im Bereich der Lunge
berichtet, insbesondere über interstitielle Pneumonien.
Bei Patienten mit kürzlich zurückliegenden pulmonalen Infiltrationen oder Pneumonien kann dieses Risiko erhöht sein.
Das Auftreten pulmonaler Symptome, wie z.B. Husten, Fieber und Atemnot, kann zusammen mit radiologischen Zeichen von Lungeninfiltraten und einer
Verschlechterung der Lungenfunktion den ersten Hinweis auf eine Schocklunge (ARDS) darstellen.
Granocyte ist unverzüglich abzusetzen und eine geeignete Behandlung einzuleiten.
Periphere Stammzellen- oder Knochenmarktransplantation
Besondere Aufmerksamkeit ist auf die Wiederherstellung der Thrombozyten zu richten, da in doppelblinden, Plazebo-kontrollierten Studien bei Patienten, die
mit Granocyte behandelt wurden, die durchschnittliche Thrombozytenzahl niedriger als bei jenen war, die Plazebo erhielten.
Die Wirkung von Granocyte auf die Häufigkeit und Schwere akuter und chronischer Graft-versus-host Reaktionen wurde nicht genau ermittelt.
Bei etablierter zytotoxischer Chemotherapie
Die Anwendung von Granocyte wird 24 Stunden vor bis 24 Stunden nach dem Ende einer Chemotherapie nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5.).
Die Sicherheit der Anwendung von Granocyte mit antineoplastischen Wirkstoffen, die durch eine kumulative oder eine ausgeprägte Toxizität gegenüber der
Thrombozytenzelllinie (Nitrosoharnstoff, Mitomycin) gekennzeichnet sind, ist nicht erwiesen. Die Verabreichung von Granocyte könnte die, insbesondere
gegen Thrombozyten gerichtete, Toxizität dieser Substanzen erhöhen.
Risiken einer Chemotherapie mit erhöhten Dosen
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Granocyte bei intensivierter Chemotherapie muss noch nachgewiesen werden.
Granocyte darf nicht zur Verkürzung der etablierten Intervalle zwischen chemotherapeutischen Zyklen und/oder zur Erhöhung der Dosierung von
Chemotherapeutika verwendet werden. Die nicht-myeloische Toxizität war der limitierende Faktor in einer klinischen Studie der Phase II zur Intensivierung
der Chemotherapie mit Granocyte.
Spezielle Vorsichtsmaßnahmen bei der Mobilisierung peripherer Blutvorläuferzellen
– Wahl der Mobilisierungsmethode
Klinische Studien mit derselben Patientenpopulation und Auswertung im selben Labor zeigten, dass die Mobilisierung peripherer Blutvorläuferzellen größer
war, wenn Granocyte nach einer Chemotherapie verabreicht wurde, als nach alleiniger Gabe. Dessen ungeachtet soll bei der Wahl zwischen den beiden
Methoden das gesamte Behandlungsziel für den individuellen Patienten berücksichtigt werden.
– Vorbehandlung mit Strahlentherapie und/oder zytotoxischen Stoffen:
Patienten mit vorangegangener, ausgedehnter myelosuppressiver Therapie und/oder Strahlentherapie zeigen möglicherweise keine ausreichende
Mobilisierung der peripheren Blutvorläuferzellen, um die Mindestausbeute an CD34+-Zellen (≥2,0 x 106 CD34+-Zellen/kg KG) und somit eine entsprechende
hämatologische Wiederherstellung zu erreichen.
Das Programm zur Übertragung peripherer Blutvorläuferzellen soll rechtzeitig geplant werden. Vor Beginn einer hochdosierten Chemotherapie muss
besonderes Augenmerk auf die Zahl der mobilisierten Blutvorläuferzellen gelegt werden. Ist die Ausbeute zu gering, muss dieses Programm durch andere
Therapieformen ersetzt werden.
– Bewertung der Vorläuferzellmengen
Besondere Beachtung muss der Quantifizierungsmethode der Blutvorläuferzellen geschenkt werden, da die Ergebnisse der Durchflusszytometrieanalyse für
CD34+-Zellen von Labor zu Labor unterschiedlich sind.
Die Minimalausbeute an CD34+-Zellen ist nicht klar definiert. Die Empfehlung einer Minimalausbeute von ≥2,0 x 106 CD34+-Zellen/kg KG zur Erzielung einer
entsprechenden hämatologischen Wiederherstellung basiert auf veröffentlichten Erfahrungswerten. Bei einer Ausbeute von mehr als 2,0 x 106 CD34+Zellen/kg KG kommt es zu einer rascheren Wiederherstellung, inklusive der Blutplättchen, während bei niedrigeren Werten die Wiederherstellung langsamer
erfolgt.
– Gesunde Spender
Die Mobilisierung der peripheren Blutvorläuferzellen ist ein Verfahren, das keinen direkten Nutzen für gesunde Spender hat. Sie sollte daher nur in klar
abgegrenzten Fällen durchgeführt werden, gegebenenfalls in Übereinstimmung mit bestehenden nationalen Richtlinien für die Knochenmarkspende.
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Granocyte wurde bei Spendern über 60 Jahre nicht geprüft und kann deshalb für diese Personengruppe nicht empfohlen
werden. Aufgrund nationaler Richtlinien und aus Mangel an Studien sollten Minderjährige nicht als Spender herangezogen werden.
Für die Mobilisierung von Blutvorläuferzellen sind Spender geeignet, die die üblichen Einschlusskriterien hinsichtlich der Labor- und klinischen Parameter und
insbesondere die hämatologischen Einschlusskriterien für eine Knochenmarkspende erfüllen.
Bei 24% der Spender wurde eine ausgeprägte Leukozytose (Leukozyten ≥ 50 x 109/l) beobachtet.
Bei 42% der Spender wurden nach Leukapheresen apheresebedingte Thrombopenien (Thrombozytenwerte <100 x 109/l) beobachtet, bei denen gelegentlich
Thrombozytenwerte unter 50 x 109/l festgestellt wurden. Alle Thrombopenien verschwanden ohne Auftreten klinischer Nebenwirkungen.
Deshalb dürfen an Spendern, die mit Antikoagulantien behandelt werden oder die bekannte Störungen in der Blutgerinnung haben, keine Leukapheresen
durchgeführt werden. Falls mehr als eine Leukapherese notwendig ist, ist vor der Apherese besondere Aufmerksamkeit auf Spender mit
Thrombozytenwerten <100 x 109/l zu legen. Grundsätzlich sind bei Thrombozytenwerten <75 x 109/l keine Apheresen durchzuführen. Das Setzen eines
zentralen Venenkatheters sollte möglichst vermieden werden; dies ist bei der Auswahl der Spender zu berücksichtigen.
Bei gesunden Spendern wurden vorübergehende zytogenetische Veränderungen nach Gabe eines G-CSF beobachtet. Die Bedeutung dieser Veränderungen
ist nicht bekannt.
Nachbeobachtung zur Langzeitsicherheit der Spender werden durchgeführt. Dennoch kann das Risiko der Stimulation eines malignen, myeloiden Klons nicht
ausgeschlossen werden. Daher wird eine systematische Dokumentation und Rückverfolgung der Stammzellspender durch die Apheresezentren für
mindestens 10 Jahre empfohlen, um eine Kontrolle der Langzeitsicherheit zu gewährleisten.
– Empfänger allogener peripherer Stammzellen, die durch Granocyte mobilisiert wurden:
Die Transplantation allogener peripherer Stammzellen, die durch Granocyte mobilisiert wurden, kann mit einem erhöhten Risiko für chronische Graft-versusHost Reaktionen assoziiert sein; Langzeitdaten über die Funktion der Transplantate sind spärlich.
– Weitere besondere Vorsichtsmaßnahmen
Bei Patienten mit schwerer hepatischer oder renaler Insuffizienz sind Sicherheit und Wirksamkeit von Granocyte nicht belegt.
Bei Patienten mit deutlich reduzierter myeloischer Stammzellmenge (z.B. durch vorangegangene intensive Strahlen- oder Chemotherapie) ist die Erholung
der neutrophilen Granulozyten manchmal vermindert. Die Sicherheit von Granocyte ist bei diesen Patienten nicht belegt.
Sowohl bei gesunden Spendern als auch bei Patienten wurde nach der Gabe eines Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors (G-CSF) häufig über Fälle
von meist asymptomatischen Splenomegalien berichtet sowie, in sehr seltenen Fällen, über Milzrupturen. Daher ist die Größe der Milz sorgfältig zu
überwachen (z.B. mittels klinischer Untersuchungen, Ultraschall). Die Möglichkeit einer Milzruptur ist in Betracht zu ziehen, wenn über Schmerzen auf der
linken Seite im Bereich des Oberbauchs oder bei Berührung der Schulter berichtet wird.
Granocyte enthält Phenylalanin, das für Personen mit Phenylketonurie schädlich sein kann.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Aufgrund der Empfindlichkeit der sich rasch teilenden myeloiden Zellen gegenüber einer zytotoxischen Chemotherapie wird die Anwendung von Granocyte
24 Stunden vor bis 24 Stunden nach der Chemotherapie nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Mögliche Wechselwirkungen mit anderen hämatopoetischen Wachstumsfaktoren und Zytokinen müssen erst in klinischen Studien untersucht werden.
4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen keine adäquaten Daten zur Anwendung von Lenograstim bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Untersuchungen zeigten eine Toxizität bei der
Reproduktion (siehe Abschnitt 5.3).
Das mögliche Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
Granocyte darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist unumgänglich.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt ob Lenograstim in die Muttermilch ausgeschieden wird. An Tieren wurde der Übertritt von Lenograstim in die Milch nicht untersucht.
Während einer Therapie mit Granocyte muss das Stillen unterbrochen werden.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
4.8 Nebenwirkungen
Bei peripherer Stammzell- oder Knochenmarktransplantation
In doppelblinden, placebokontrollierten Studien war die mittlere Thrombozytenzahl bei den mit Granocyte behandelten Patienten niedriger als bei der
Placebogruppe.
Das führte aber zu keiner erhöhten Nebenwirkungsinzidenz im Zusammenhang mit Blutverlusten und der durchschnittliche Zeitraum (in Tagen) von der
Knochenmarktransplantation bis zur letzten Thrombozyteninfusion war in beiden Gruppen ähnlich (siehe Abschnitt 4.4).
Bei peripherer Stammzell- oder Knochenmarktransplantation und Chemotherapie-induzierter Neutropenie
Die in klinischen Studien am häufigsten aufgetretenen unerwünschten Ereignisse (15%) waren sowohl bei den mit Granocyte als auch bei den mit Placebo
behandelten Patienten gleich. Die Nebenwirkungen entsprachen denjenigen, die bei konditionierenden Behandlungsregimen und chemotherapeutisch
behandelten Krebspatienten auftraten. Am häufigsten wurden Infektionen/Entzündungen im Mundraum, Sepsis und Infektion, Fieber, Durchfall, abdominale
Schmerzen, Erbrechen, Übelkeit, Rash, Haarausfall und Kopfschmerzen berichtet
Häufigkeiten von Nebenwirkungen aus klinischen Studien und Post-Marketing Daten. Sehr häufig (≥10%); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1000
bis <1/100); selten (≥1/10.000 bis ≤1/1000); sehr selten (≤1/10.000); nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Sehr häufig
Häufig
Untersuchungen
LDH-Anstieg
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Leukozytose, Thrombozytopenie
Milzvergrößerung
Erkrankungen des Nervensystems
Kopfschmerzen, Asthenie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Selten
Sehr selten
Milzruptur (5)
Lungenödem (3), interstitielle Pneumonie, Lungeninfiltrate, Lungenfibrose
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Abdominale Schmerzen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
kutane Vasculitis, Sweet-Syndrom (4),
Erythema nodosum, Pyoderma
gangraenosum, Lyell Syndrom
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Knochenschmerzen, Rückenschmerzen
Schmerzen (1)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Reaktionen an der Injektionsstelle
Erkrankungen des Immunsystems
Allergische Reaktion, anaphylaktischer
Schock
Leber- und Gallenerkrankungen
Anstieg von AST/ALT (2), Anstieg der
alkalischen Phosphatase
1: Das Risiko für Schmerzen ist bei Personen mit hohen Leukozyten-Spitzenwerten größer, insbesondere bei Werten von ≥50 x 109/l.
2: Ein vorübergehender Anstieg von AST und/oder ALT wurde beobachtet. In den meisten Fällen verbesserte sich die abnorme Leberfunktion nach
Beendigung der Lenograstim-Behandlung.
3: In einigen Fällen mündeten die Lungenfunktionsstörungn in Lungenversagen oder einer Schocklunge (ARDS), die möglicherweise auch zum Tod führen
kann.
4: Sweet-Syndrom, Erythema nodosum und Pyoderma gangraenosum wurden überwiegend bei Patienten mit hämato-onkologischen Erkrankungen, die
bekanntlich mit neutrophilen Dermatosen einhergehen, berichtet, aber auch bei Patienten mit nicht tumor-bedingter Neutropenie.
5: Milzrupturen wurden sowohl bei gesunden Spendern als auch bei Patienten, die G-CSFs erhielten, berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
4.9 Überdosierung
Die Auswirkungen einer Überdosierung von Granocyte wurden nicht erfasst (siehe Abschnitt 5.3.). Ein Abbruch der Granocyte-Therapie führt gewöhnlich
innerhalb von 1-2 Tagen zu einer 50%igen Abnahme der zirkulierenden Neutrophilen. Die Normalwerte wurden in 1 – 7 Tagen wieder erreicht. Bei einem von
drei Patienten, die Granocyte in einer Höchstdosis von 40 Mikrogramm/kg KG/Tag (5,12 MIE/kg KG/Tag) erhielten, wurde am 5. Behandlungstag ein
Leukozyten-Wert von circa 50 x 109/l gemessen.
Beim Menschen traten bei Dosierungen bis zu 40 Mikrogramm/kg KG/Tag außer Muskel- und Knochenschmerzen keine toxischen Erscheinungen auf.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Zytokine;
ATC-Code: L03AA10
Lenograstim (rHuG-CSF) gehört zu den biologisch aktiven Proteinen der Zytokin-Gruppe, die die Zelldifferenzierung und das Zellwachstum regulieren.
rHuG-CSF ist ein Faktor, der die Neutrophilen-Vorläuferzellen stimuliert. Dies zeigt sich in einem Anstieg der CFU-S und CFU-GM-Werte im peripheren Blut.
Granocyte führt innerhalb von 24 Stunden nach der Verabreichung zu einem deutlichen Anstieg der Neutrophilenzahl im peripheren Blut.
Die Erhöhung der Neutrophilenzahl ist im Bereich von 1 – 10 Mikrogramm/kg KG/Tag dosisabhängig. In der empfohlenen Dosis induziert die wiederholte
Applikation ein verstärktes Ansprechen der Neutrophilen. Die nach der Gabe von Granocyte gebildeten Neutrophilen zeigen normale chemotaktische und
phagozytäre Funktionen.
Wie bei anderen hämatopoetischen Wachstumsfaktoren zeigte auch G-CSF eine stimulierende Wirkung auf menschliche Endothelzellen in vitro.
Die Anwendung von Granocyte bei Patienten nach Knochenmarktransplantation oder zytotoxischer Chemotherapie führt zu einer signifikanten Verkürzung
der Neutropeniedauer und Reduktion der damit verbundenen Komplikationen.
Die Anwendung von Granocyte entweder allein oder nach einer Chemotherapie mobilisiert hämatopoetische Vorläuferzellen in das Blut. Diese autologen
peripheren Blutvorläuferzellen können gesammelt und nach einer hochdosierten zytotoxischen Chemotherapie entweder anstatt oder auch zusätzlich zu
einer Knochenmarktransplantation infundiert werden.
Reinfundierte periphere Blutvorläuferzellen, die nach Mobilisierung mit Granocyte gewonnen werden, bewirken die Wiederherstellung der Hämatopoese,
reduzieren die Zeit bis zum Anwachsen des Transplantats und führen, im Vergleich zu einer autologen Knochenmarktransplantation, zu einer deutlichen
Verkürzung der Dauer von Thrombozytopenien.
Bei Patienten über 55 Jahre, die eine konventionelle Chemotherapie zur Behandlung einer neu auftretenden akuten myeloischen Leukämie erhalten,
überwiegt der Nutzen von Lenograstim die möglichen Risiken der Therapie, wie die Auswertung gepoolter Daten von drei doppelblind-placebokontrollierten
Studien an insgesamt 861 Patienten (n=411 ≥55 Jahre) ergab. Ausgenommen hiervon sind jedoch AML-Patienten mit gutem zytotoxischen Befund, d.h. t(8;
21), t(15; 17) und inv(16).
Der therapeutische Nutzen von Lenograstim zeigte sich in der Subgruppe der Patienten über 55 Jahre in einer beschleunigten Erholung der Neutrophilen,
einer Zunahme des prozentuellen Anteils infektionsfreier Patienten, einer Verkürzung der Infektionsdauer, der Dauer der Hospitalisierung und der
Behandlungsdauer bei einer intravenösen Antibiotikatherapie. Diese für die Patienten vorteilhaften Ergebnisse gingen jedoch nicht mit einer Abnahme der
Häufigkeit von schweren oder lebensbedrohlichen Infektionen oder einer Abnahme infektionsbedingter Mortalität einher.
Ergebnisse einer doppelblind-placebokontrollierten Studie an 446 Patienten mit neu auftretender AML zeigten, dass bei einem guten zytogenetischen Befund
(n=99) das erkrankungsfreie Intervall bei Patienten, die mit Lenograstim behandelt wurden, signifikant geringer war als bei jenen der Placebo-Gruppe. Im
Vergleich zu den Daten von Patienten ohne guten zytogenetischen Befund war die Überlebensrate insgesamt unter der Therapie mit Lenograstim tendenziell
geringer.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Die Pharmakokinetik von Granocyte ist dosis- und zeitabhängig.
Nach wiederholter i.v. bzw. s.c. Gabe sind die maximalen Serumkonzentrationen (unmittelbar nach der i.v. Infusion oder nach s.c. Injektion) direkt
proportional zur applizierten Dosis. Unabhängig von der Art der Anwendung ergab sich nach wiederholter Gabe von Granocyte kein Hinweis auf eine
Kumulation des Wirkstoffs.
Die absolute Bioverfügbarkeit von Granocyte beträgt bei der empfohlenen Dosis 30%. Nach s.c. Applikation beträgt das scheinbare Verteilungsvolumen Vd
etwa 1 l/kg KG und die mittlere Verweildauer fast 7 Stunden.
Die Serum-Eliminationshalbwertszeit von Granocyte beträgt etwa 3 – 4 Stunden im Steady state nach s.c. Anwendung (wiederholte Gaben) und ist nach
wiederholter i.v. Infusion kürzer (1 – 1,5 h).
Die Plasma-Clearance von rHuG-CSF erhöht sich bei wiederholter s.c. Anwendung um das 3fache (von 50 bis zu 150 ml/min). Weniger als 1% der
verabreichten Lenograstim-Dosis wird unverändert im Urin ausgeschieden. Es wird wahrscheinlich zu Peptiden metabolisiert.
Nach mehrfacher s.c. Verabreichung der empfohlenen Dosis erreichen die maximalen Lenograstim-Serumspiegel etwa 100 pg/ml/kg KG. Es besteht eine
positive Korrelation zwischen der Dosis und dem Serumspiegel von Granocyte sowie zwischen dem Ansprechen der Neutrophilen und der Gesamtmenge
von Lenograstim im Serum.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
In tierexperimentellen Untersuchungen zur akuten Toxizität (bis zu 1000 Mikrogramm/kg/Tag bei Mäusen) und subakuten Toxizität (bis zu 100
Mikrogramm/kg/Tag bei Affen) zeigte sich, dass der Effekt einer Überdosis auf eine gesteigerte, reversible pharmakologische Aktivität beschränkt ist.
Durch die Untersuchungen an Mäusen und Kaninchen gibt es keinen Hinweis, dass Granocyte teratogen ist. Bei Kaninchen wurde eine erhöhte Zahl von
Aborten beobachtet, jedoch keine Missbildungen gesehen.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Pulver:
Arginin, Phenylalanin, Methionin, Mannit (E 421), Polysorbat 20, verdünnte Salzsäure (zur pH-Wert Einstellung).
Lösungsmittel:
Wasser für Injektionszwecke
6.2 Inkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre.
Nach der Rekonstitution oder Verdünnung wird eine sofortige Anwendung empfohlen. Untersuchungen zum Gebrauch zeigten, dass das
rekonstituierte/verdünnte Arzneimittel 24 Stunden lang bei 2° C bis 8° C (im Kühlschrank) haltbar ist.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die
Aufbewahrung
Nicht über 30° C lagern.
Nicht einfrieren.
Zur Lagerung des rekonstituierten/verdünnten Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
263 Mikrogramm Pulver in einer Durchstechflasche (Glas, Typ I) mit einem Gummistopfen (Butylkautschuk, Typ I) + 1 ml Lösungsmittel in einer Fertigspritze
(Glas, Typ I) + 2 Injektionsnadeln (19G und 26G);
oder
263 Mikrogramm Pulver in einer Durchstechflasche (Glas, Typ I) mit einem Gummistopfen (Butylkautschuk, Typ I) + 1 ml Lösungsmittel in einer Ampulle
(Glas, Typ I);
Packungsgrößen zu 1 und 5 Stück.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Nicht verwendete(s) Arzneimittel/Lösung oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
Im Hinblick auf das mögliche Risiko einer mikrobiellen Kontamination, ist die Fertigspritze mit Lösungsmittel nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.
Anweisungen für die Zubereitung:
Granocyte Durchstechflaschen sind nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.
Granocyte muss vor der s.c.- oder i.v.-Anwendung rekonstituiert werden.
Gilt für die Präsentationsform mit dem Lösungsmittel in einer Fertigspritze:
Zubereitung der rekonstituierten Granocyte Lösung
Unter Verwendung der 19G Nadel aus der Packung und der Fertigspritze mit Lösungsmittel für Granocyte wird der Inhalt dieser Fertigspritze unter
aseptischen Bedingungen in die Granocyte Durchstechflasche eingespritzt.
Leicht bewegen bis zur vollständigen Auflösung. Nicht heftig schütteln.
Die rekonstituierte parenterale Lösung ist durchsichtig und frei von Partikeln.
Die rekonstituierte Lösung soll vorzugsweise unmittelbar nach der Zubereitung angewendet werden. Zu den Lagerungsbedingungen der
rekonstituierten/verdünnten Lösung, siehe Abschnitt 6.3.
Zubereitung für die subkutane Anwendung
Stellen Sie, wie oben beschrieben, die rekonstituierte Granocyte Lösung her.
Belassen Sie die 19G Nadel und die Fertigspritze an der Durchstechflasche und entnehmen Sie das benötigte Volumen der rekonstituierten Lösung aus der
Durchstechflasche. Danach ersetzen Sie die für die Rekonstitution benützte Nadel durch die 26G Nadel für die subkutane Injektion.
oder
Gilt für die Präsentationsform mit dem Lösungsmittel in einer Ampulle:
Zubereitung der rekonstituierten Granocyte Lösung
Unter Verwendung einer graduierten Spritze mit Nadel wird der gesamte Inhalt einer Lösungsmittelampulle für Granocyte unter aseptischen Bedingungen
entnommen. Injizieren Sie den gesamten Inhalt der Spritze in die Granocyte Durchstechflasche.
Leicht bewegen bis zur vollständigen Auflösung. Nicht heftig schütteln.
Die rekonstituierte parenterale Lösung ist durchsichtig und frei von Partikeln.
Die rekonstituierte Lösung soll vorzugsweise unmittelbar nach der Zubereitung angewendet werden. Zu den Lagerungsbedingungen der
rekonstituierten/verdünnten Lösung, siehe Abschnitt 6.3.
Zubereitung für die subkutane Anwendung
Stellen Sie, wie oben beschrieben, die rekonstituierte Granocyte Lösung her.
Belassen Sie die Nadel und die Spritze an der Durchstechflasche und entnehmen Sie das benötigte Volumen der rekonstituierten Lösung aus der
Durchstechflasche. Danach ersetzen Sie die für die Rekonstitution benützte Nadel durch eine Nadel für die subkutane Injektion.
Verabreichen Sie das Arzneimittel unverzüglich durch eine Subkutane Injektion (zur Anwendung, siehe Abschnitt 4.2).
Zubereitung der Infusionslösung für die intravenöse Anwendung
Für die intravenöse Anwendung muss Granocyte nach der Rekonstitution verdünnt werden.
Bereiten Sie die rekonstituierte Granocyte Lösung wie oben beschrieben vor.
Belassen Sie die Nadel und die Spritze an der Durchstechflasche und entnehmen Sie das benötigte Volumen der rekonstituierten Lösung aus der
Durchstechflasche.
Verdünnen Sie die rekonstituierte Granocyte Lösung auf die benötigte Konzentration, indem Sie die benötigte Menge entweder einer 0,9%igen NaCl- oder
einer 5%igen Dextroselösung hinzufügen.
Verabreichen Sie die verdünnte Lösung intravenös (zur Anwendung, siehe Abschnitt 4.2).
Granocyte ist mit den üblichen Infusions-Sets kompatibel, wenn es entweder mit 0,9%iger NaCl-Lösung (PVC-Beutel oder Glasflaschen) oder mit 5%iger
Dextroselösung (Glasflaschen) verdünnt wird.
Eine Verdünnung von Granocyte 34 MIE/ml auf eine Endkonzentration von weniger als 0,32 MIE/ml (2,5 Mikrogramm/ ml) wird nicht empfohlen.
Eine Durchstechflasche mit rekonstituiertem Granocyte 13 MIE/ml darf nicht auf mehr als 100 ml verdünnt werden.
Haemato Pharm, Schönefeld, Deutschland.
7. Inhaber der Genehmigung des Parallelimportes:
8. Zulassungsnummer: 2–00146-P1, 2–00146-P2
Genehmigt: 31. August 2011.
9. Datum der Genehmigung der Parallelimporte: 15. Juni 2011 bzw. 26. August 2011.
10. Stand der Information: September 2012.
Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht: Rezept-und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten.
Verfügbare Packungsgrößen in Österreich: 1 Durchstechflasche (mit 13,4 MIE/105 Mikrogramm) + 1 Fertigspritze mit Lösungsmittel (1 ml) + 2 Nadeln.
5 Durchstechflaschen (mit 13,4 MIE/105 Mikrogramm) + 5 Fertigspritzen mit Lösungsmittel (je 1 ml) + je 2 Nadeln.