Für Sie gelesen

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Entzündungshemmendes Antibiotikum
Tulathromycin unterstützt die Apoptose von neutrophilen Granulozyten und
beeinflusst positiv die Entzündungsreaktion
Der programmierte Zelltod (Apoptose) von neutrophilen Granulozyten ist zentraler
Bestandteil für den Abbau einer Entzündung. Untersuchungen zeigen, dass
Immunmodulation und Induktion der Apoptose von neutrophilen Granulozyten durch
Makrolidantibiotika bisher unbekannte antiinflammatorische Mechanismen generieren
können. Als Antiinfektivum zeigt Tulathromycin bei der Behandlung der Rindergrippe eine
besonders gute klinische Wirksamkeit, bei der bislang noch nicht alle hierzu beitragenden
Faktoren geklärt sind. Ziel der hier vorgestellten Studie war es, die
immunmodulatorischen Effekte von Tulathromycin zu identifizieren und darüber hinaus
als ein Modell für die Messung entzündungshemmender Eigenschaften von Antibiotika zu
etablieren. Die Ergebnisse verdeutlichen, wie neben der antibiotischen Wirkung von
Tulathromycin auch dessen intrinsischen entzündungshemmenden Prozesse zu Stande
kommen. Letztlich manifestiert sich diese Wirkung durch eine Reduktion des
proinflammatorischem Leukotrien B4 und in einem signifikanten Anstieg der
Leukozytenapoptose1.
Apoptose ist eine Form des programmierten Zelltods: Ein „Selbstmordprogramm“ einzelner
biologischer Zellen, welches von außen etwa durch Immunzellen angeregt werden kann oder
aufgrund von zellinternen Prozessen ausgelöst wird. Die Apoptose wird von der betreffenden
Zelle selbst aktiv durchgeführt und ist somit Teil des physiologischen Stoffwechsels. Diese Form
des Zelltods unterliegt strenger Kontrolle und es wird gewährleistet, dass die betreffende Zelle
ohne Schädigung des Nachbargewebes zugrunde geht. Im Gegensatz hierzu kommt es bei dem
anderen bedeutenden Mechanismus des Zelltodes, der Nekrose, zu einer Zerstörung der
Plasmamembran und in der Folge zu lokalen Entzündungen. In den Extrazellularraum
freigesetztes Zytoplasma und Zellorganellen müssen durch Makrophagen (Fresszellen) beseitigt
werden. Exzessives Einwandern von neutrophilen Granulozyten und deren unkontrollierter
Zelltod durch Nekrose prägen das Bild einer Entzündung. Diese Prozesse resultieren in einer
Freisetzung proteolytischer Enzyme wie z.B. Caspasen, freier Sauerstoffradikale und
proinflammatorischer Mediatoren, welche die Entzündungsreaktion weiter antreiben und
schließlich einen Gewebeschaden verursachen2. Neben vielen anderen Mediatoren ist Leukotrien
B4 (LTB4) als Metabolit der Arachidonsäuresynthese ein wichtiger Marker für anhaltende
Entzündungen. Bei den klinischen Atemwegserkrankungen des Rindes wird neben der
antibiotischen Therapie auch ein therapeutischer Einsatz von entzündungshemmenden
Substanzen z.B. der nichtsteroidalen Antiphlogistika empfohlen. Diese sollen besonders die
infektionsbedingte Entzündung im Lungenwebe reduzieren und die nachhaltig negativen Folgen
der Entzündungsreaktionen verringern.
Im Rahmen eines Infektionsversuchs wurden Holstein Friesian Kälber im Alter von zwei bis drei
Wochen und mit einem Körpergewicht zwischen 47 bis 53 kg intratracheal mit Mannheimia
haemolytica infiziert. Zeitgleich wurden die Tiere entweder mit Lösungsmittel (Propylenglycol)
oder mit 2,5 mg/kg Tulathromycin behandelt. Drei und 24 Stunden nach Inokulation wurden
Lungenspülproben entnommen und für nachfolgende Untersuchungen in geeigneter Weise
aufbereitet. Zusätzlich wurden bovine neutrophile Granulozyten aus dem Blut gesunder Kälber
entnommen und ebenfalls im Zusammenhang mit der obigen Fragestellung untersucht.
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Die Auswertung der Apoptoserate erfolgte mittels der TUNEL-Methode und dient der Darstellung
von Zellkernen apoptotischer Zellen. In Abbildung 1 ist eine höhere Apoptoserate unter dem
Einfluss von Tulathromycin durch die höhere Anzahl grün gefärbter Zellkerne zu erkennen.
Kontrolle
Tulathromycin
Abbildung 1: Tulathromycin induziert in vitro bei bovinen neutrophilen Granulozyten zeit- und konzentrationsabhängig
die Apoptose. Grün gefärbte Zellkerne repräsentieren die Apoptoserate.
Schlussendlich konnten mittels des klinischen Infektionsmodells und der ergänzenden in vitro
Untersuchung neue Zusammenhänge im Hinblick auf die immunmodulatorischen Eigenschaften
des in der Studie verwendeten Makrolidantibiotikums aufgedeckt werden. Tulathromycin ist nicht
nur eine bewährte antimikrobielle Substanz mit guter Wirksamkeit, sondern fördert darüber
hinaus die Apoptose neutrophiler Granulozyten. Des Weiteren reduziert dieser Wirkstoff auch die
Anreicherung von Leukotrien B4 im infizierten Lungengewebe. Diese Effekte sind zeit- und
konzentrationsabhängig; teilweise aber auch zell- und substanzspezifisch. So konnte bei gleichen
Konzentrationen von Penicillin G, Oxytetracyclin und Ceftiofur kein derartiger Einfluss auf die
Apoptose neutrophiler Granulozyten gezeigt werden. Die nachgewiesenen antiinflammatorischen
Effekte könnten zumindest teilweise erklären, warum das Triamilid-Makrolid Tulathromycin in
diversen Feldversuchen hervorragende klinische Wirksamkeiten bei der Behandlung boviner
Atemwegserkrankungen aufweist. Die Ergebnisse der beschriebenen Studie liefern
entscheidende Einblicke zum Einfluss von Tulathromycin auf den programmierten Zelltod bei
neutrophilen Granulozyten und dessen positive Auswirkung auf die Terminierung des
Entzündungsgeschehens. In weiteren Untersuchungen sollten sicherlich auch andere
antimikrobielle Substanzen in einem vergleichbaren Modell hinsichtlich ihrer Effekte auf die
Entzündungskaskade untersucht und bewertet werden.
Literatur:
1.
2.
Fischer CD et al. Anti-Inflammatory benefits of antibiotic-induced neutrophil apoptosis: tulathromycin induces
caspase-3-dependent neutrophil programmed cell death and inhibits NF-kappaB signaling and CXCL8
transcription. Antimicrob Agents and Chemoth 2011; 55(1): 338-48 transcription.
Gompertz S and RA Stockley Inflammation - role of the neutrophil and the eosinophil. Semin Respir Infect
2000; 15:14-23
Kontakt und weitere Informationen:
Dr. Meik Becker | Pfizer Animal Health Germany GmbH | Linkstraße 10, 10785 Berlin
Email: [email protected]
Internet: www.pfizer-tiergesundheit.de
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