Kapitel 4_2005
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KAPITEL 4 INTERAKTIONEN ZWISCHEN DEN ZELLEN UND IHRER NACHBARSCHAFT ___________________________________________________________________________ 4.1. 4.2. 4.3. 4.4. 4.5. 4.6. 4.7. ZUSAMMENFASSUNG 1 ADHÄSIONSMOLEKÜLE SIND TRANSMEMBRANÖSE GLYKOPROTEINE, DIE AUF DER ZELLMEMBRAN NAHEZU ALLER KÖRPERZELLEN VORKOMMEN. 2 DIE CADHERINE SIND TRANSMEMBRANÖSE ADHÄSIONSMOLEKÜLE, WELCHE EINE HOMOPHILE ADHÄSION VERMITTELN. 8 INTEGRINE SIND IN DIE PROZESSE DER ZELLMIGRATION, EMBRYOGENESE, TUMORMETASTASIERUNG, WUNDHEILUNG, BLUTGERINNUNG UND IMMUNABWEHR INVOLVIERT. 9 SELEKTINE SIND KOHLENHYDRAT-BINDENDE ZELLOBERFLÄCHENPROTEINE, DIE ZEITLICH BEGRENZTE ZELL-ZU-ZELLADHÄSIONEN IM BLUTGEFÄSSSYSTEM VERMITTELN 10 LEKTINE SIND ADHÄSIONSMOLEKÜLE, WELCHE KOHLENHYDRATE BINDEN. 12 DIE HYALURONSÄURE IST EIN WICHTIGES MOLEKÜL, WELCHES DEN AUSTRITT VON LYMPHOZYTEN AUS DER BLUTBAHN IN DIE GEWEBE STEUERT. 13 ADHÄSIONSMOLEKÜLE SPIELEN VOR ALLEM BEI ENTZÜNDUNGEN EINE ROLLE UND KÖNNEN DIE METASTASIERUNG VON MALIGNEN TUMOREN BEEINFLUSSEN. 15 ZUSAMMENFASSUNG Adhäsionsmoleküle spielen bei drei Prozessen eine Schlüsselrolle: (1) bei der Entstehung von Thromben, (2) bei Entzündungs- und immunologischen Reaktionen und (3) bei der Metastasierung maligner Tumoren. Sie kommen auf der Zellmembran nahezu aller Körperzellen vor. Der durch Adhäsionsmoleküle vermittelte Kontakt zwischen zwei Zellen kann bewirken: (1) die Induktion eines Signals zur Aktivierung intrazellulärer Botenstoffe (Messengers), welche die Genexpression bestimmter Proteine induzieren, (2) eine Aktivierung von Proteinen, welche eine Veränderung des Zytoskeletts hervorrufen und Zellbewegungen induzieren, (3) eine Clusterbildung von Oberflächenproteinen zur Verstärkung der Zell-zu-Zell-Kontakte und (4) eine Exozytose. Man unterscheidet fünf verschiedene Familien von Adhäsionsmolekülen: (1) Integrine, (2) Moleküle der Immunglobulin-ähnliche Superfamilie, (3) Selektine, (4) Cadherine und (5) Hyaluronsäure-Rezeptoren (CD44-Moleküle). Die Integrine (transmembranöse heterodimere Glykoproteine, die aus einer - und Kette bestehen) sind vor allem an der Zellmigration in der extrazellulären Matrix (ECM), an der Embryogenese, Tumormetastasierung sowie an der Funktion der T-Lymphozyten und Killerzellen beteiligt. Es werden drei Klassen von Integrinen unterschieden. die 1-, 2- und die 3-Unterfamilie. Die Cadherine sind transmembranöse homophile Adhäsionsmoleküle, welche Ca2+Ionen binden. Sie kommen vor allem in der Zona adhärens von Epithelzellen vor und sind intrazellulär mit der Zytoskelettkomponente Aktin verbunden. Die Selektine sind Kohlenhydrat-bindende Zelloberflächen-Proteine, welche zeitlich begrenzte Zell-zu-Zell-Adhäsionen im Blutgefässsystem vermitteln. Von ihrer Eigenschaft her, als Proteine Oligosaccharide zu binden, werden die Selektine der Gruppe der Lektine zugerechnet. Die Selektine werden von neutrophilen Granulozyten und aktivierten Endothelzellen gebildet. Man unterscheidet zwischen L-Selektinen (im lymphatischen Gewebe entdeckt), E-Selektin auf Endothelzellen und P-Selektin auf Blutplättchen. Die Selektine sind vor allem an der Migration von neutrophilen Granulozyten, Monozyten und Lymphozyten aus dem Blutgefässsystem in die lädierten Gewebe beteiligt. Lektine werden von Zellen im Blut- und Lymphgefässsystem sowie von Bakterien als Adhäsionsmoleküle verwendet. So können Bakterien an ihrer Oberfläche neben Zuckermolekülen (Oligo- und Polysaccharide) auch Lektine aufweisen. Dies ist von Bedeutung (1) für die Phagozytose von Bakterien durch neutrophile Granulozyten und Makrophagen, (2) für die Neutralisierung von Bakterien in Schleimen und (3) für die Infektiosität von Bakterien für einzelne Gewebe. Die Bindung von Zellen über Hyaluronsäure-Rezeptoren (CD44) an die Hyaluronsäure der ECM kann Einfluss auf das Wachstum und die Differenzierung der Zellen sowie auf die Progression von Tumoren haben. Adhäsionsmoleküle sind in allen Phasen während der Metastasierung maligner Tumoren beteiligt. Die Zellen erhalten für ihre Differenzierung und ihr Wachstum ständig Impulse aus ihrer Umgebung [Nachbarzellen oder extrazelluläre Matrix (ECM)]. Wenn solche Impulse fehlen, können die Zellen durch eine Apoptose zugrundegehen. Als «Empfängerstationen» für Impulse aus der Umgebung besitzen die Zellen Adhäsionsmoleküle, Rezeptoren und die Histokompatibilitäts-Antigene. 4.1. ADHÄSIONSMOLEKÜLE SIND TRANSMEMBRANÖSE GLYKOPROTEINE, DIE AUF DER ZELLMEMBRAN NAHEZU ALLER KÖRPERZELLEN VORKOMMEN. Die Adhäsionsmoleküle besitzen zwei bindende Domänen: eine extrazelluläre und eine intrazytoplasmatische, funktionelle. Die Adhäsionsmoleküle treten typischerweise nur zeitlich begrenzt auf der Zellmembranoberfläche auf. Das Vorhandensein oder Fehlen von Adhäsionsmolekülen kann die Fähigkeit mancher maligner Tumoren, unkontrolliert zu wachsen, lokal zu invadieren und zu destruieren oder zu metastasieren in ganz entscheidendem Ausmasse beeinflussen. Der durch Adhäsionsmoleküle vermittelte Kontakt zwischen zwei Zellen löst verschiedene Aktionen aus: (1) die Aktivierung intrazellulärer Botenstoffe für die Expression verschiedener Gene, (2) Veränderungen von Proteinen des Zytoskeletts mit dem Ziel, Zellbewegungen auszulösen, (3) die Aggregation von Oberflächenproteinen zur Verstärkung der Zell-zu-Zell-Kontakte und (4) eine Exozytose. Es existieren fünf wichtige Familien von Adhäsionsmolekülen (Tab.4-1). Die einzelnen Familien der Adhäsionsmoleküle unterscheiden sich vor allem (1) durch die Art des Liganden (Protein oder Kohlenhydrat) und (2) das Vorkommen des Liganden - entweder auf einer Zelle oder in der ECM. Tab.4-1 Es werden fünf Hauptfamilien von Adhäsionsmolekülen unterschieden. ___________________________________________________________________________ Familie Interaktion Interaktion Kontakt Kontakt Protein - Protein Protein - Kohlenhydrat Zelle - Zelle Zelle - ECM ___________________________________________________________________________ Integrine 1-Integrine 2-Integrine 3-Integrine + - + + Immunglobulin+ + ähnliche Superfamilie CD2, CD4, CD8, CD22 ICAM VCAM LFA Selektine + + Cadherine + + CD44 + + (Hyaluronsäure- oder Homing-Rezeptor) ___________________________________________________________________________ Die 1-Integrine werden auch «Very late activation antigens» (VLA) genannt, die 2-Integrine «Leucocyte Function Associated Antigens» (LFA) und die 3-Integrine «Zytoadhesine». CD Cluster of Differentiation (Cluster Design protein) ICAM Intercellular adhesion molecules VCAM Vascular adhesion molecules NCAM Neural cell adhesion molecules 4.2. INTEGRINE NEHMEN AN VERSCHIEDENEN PROZESSEN DER ZELLMIGRATION, EMBRYOGENESE, TUMORMETASTASIERUNG, WUNDHEILUNG, BLUTGERINNUNG UND IMMUNABWEHR TEIL. Integrine sind transmembranöse heterodimere Glykoproteine, die aus einer - und Kette bestehen. Es werden drei Klassen von Integrinen unterschieden. Diese Klassierung beruht auf den Eigenschaften der -Ketten der Integrine (Tab.4-2). Tab.4-2 Die Klassierung der Integrine beruht auf den Eigenschaften der -Ketten der Integrine. ___________________________________________________________________________ Funktion 1 2 3 ___________________________________________________________________________ Interaktionen zwischen Zellen und ECM + + Interaktionen zwischen Zellen und Zellen + Adhäsionen an die Makromoleküle der ECM + oder Basalmembranen (Fibronektin, Kollagene, Laminin) Adhäsionen an Makromoleküle des Gefässsystems + oder an Thrombozyten (Fibrinogen, von Willebrandfaktor, Thrombospondin) Expression auf neutrophilen Granulozyten + ___________________________________________________________________________ Den Integrinen sind die folgenden fünf Eigenschaften gemeinsam: (1) Sie stehen mit dem Zytoskelett in Kontakt. (2) Für eine Adhäsion der Integrine mit einem Liganden werden bivalente Kationen (z.B. Ca2+- oder Mg2+-Ionen) benötigt. (3) Die Zellen können die Aktivität ihrer Integrine selber regulieren. Dazu müssen die Integrine nicht de nuovo synthetisiert, sondern nur aktiviert werden. Ein Molekül, welches die Funktion der Integrine reguliert, ist das carcinoembryonale Antigen (CEA). (4) Die Integrine können die Aktivierung der intrazellulären Signaltransduktion oder eine Umordnung von Proteinen des Zytoskleletts auslösen. (5) Die Integrine binden nur mit einer relativ geringen Affinität, dafür müssen sie aber in sehr hoher Dichte auf der Zelloberfläche vorkommen. 4.3. SELEKTINE VERMITTELN ZEITLICH BEGRENZTE ZELL-ZUZELL-ADHÄSIONEN IM BLUTGEFÄSS-SYSTEM. Die Selektine werden von neutrophilen Granulozyten und aktivierten Endothelzellen gebildet. Die drei Familien der Selektine (Tab.4-3) sind nach den Geweben benannt, in denen sie erstmals identifiziert worden sind: L-Selektine in lymphatischem Gewebe, E-Selektine auf Endothelzellen und P-Selektine auf Blutplättchen. Von ihrer Eigenschaft her, als Proteine Oligosaccharide zu binden, können die Selektine auch der Gruppe der Lektine zugeordnet werden. Zu einer der ersten Raktionen des Organismus auf ein Gewebetrauma jedwelcher Art gehört die Migration von neutrophilen Granulozyten und Monozyten in die Zone des Gewebeschadens. Diese Migration wird in der ersten Phase durch Selektine, in der zweiten durch Integrine vermittelt. Tab.4-3 Die Selektine spielen eine Schlüsselrolle beim Austritt von Zellen aus der Blutbahn. ___________________________________________________________________________ Typ Vorkommen Funktion ___________________________________________________________________________ L-Selektin Lymphozyten Neutrophile Granulozyten Austritt von Lymphozyten aus der Blutbahn in die Lymphknoten über HEVs (Homing) Verlangsamtes Gleiten von Neutrophilen vor der Diapedese entlang den Endothelzellen (Rolling) E-Selektin Endothelzellen (über Zytokine induziert) Austritt von Neutrophilen und Monozyten aus der Blutbahn (Rolling und Adhäsion) P-Selektin Endothelzellen (über Zytokine induziert) -Granula der Thrombozyten (über Thrombin- und Histamin induziert) Verlangsamtes Gleiten von Neutrophilen, Monozyten und vor der Diapedese entlang den Endothelzellen (Rolling) ___________________________________________________________________________ HEVs High endothelial vessel regions oder venules An der Adhäsion von neutrophilen Granulozyten und Monozyten/Makrophagen sind alle drei Familien der Selektine beteiligt. Interessanterweise adhärieren die neutrophilen Granulozyten; nur in den postkapillären Venulen, die Monozyten vorwiegend in den grossen Gefässen. Der Grund für die Spezifität der Adhäsion ist nicht restlos geklärt. Mediatoren, welche zu Beginn einer akuten Entzündung auftreten (Histamin, Tumornekrosefaktor- und Thrombin), stimulieren die Endothelzellen, ein E-Selektin (GMP140) und P-Selektin zu synthetisieren. An das GMP-140 docken Kohlenhydratliganden von neutrophilen Granulozyten an. Dies führt zu einer Abnahme der Strömungsgeschwindigkeit der neutrophilen Granulozyten im Blut. Dieser Prozess wird «Rolling» genannt. Während des Rollings werden die neutrophilen Granulozyten durch chemotaktische Substanzen aus der Umgebung der Gefässe aktiviert. Dadurch wird die Affinität ihrer 2-Integrine gegenüber Liganden auf den Endothelzellen gesteigert mit dem Resultat, dass die neutrophilen Granulozyten vollständig zum Stehen kommen und an der Oberfläche der Endothelzellen zu haften beginnen. Jetzt kann die Diapedese der neutrophilen Granulozyten durch das Endothel hindurch erfolgen. Es sind Krankheiten bekannt, bei denen die 2-Integrine der neutrophilen Granulozyten defekt sind. Patienten mit diesem Defekt leiden an rezidivierenden Infekten und einer schweren reaktiven Leukozytose. 4.4. DIE CADHERINE ADHÄSION. VERMITTELN EINE HOMOPHILE Homophil wird eine Adhäsion dann genannt, wenn der Ligand und das Adhäsionsmolekül (Rezeptor) identisch sind. Unter den verschiedenen Typen der Cadherine ist das E-Cadherin am besten charakterisiert. Das E-Cadherin kommt vor allem in der Zona adhärens der Epithelzellen vor und ist intrazellulär mit der Zytoskelettkomponente Aktin verbunden (Abb.4-1). Der Name «E-Cadherin» steht für: Epithel (E), Ca2+-Ionen (C), Zona adhärens (Adherin). Bei malignen Tumoren kann es - abhängig von der Funktion des E-Cadherins - zu einer Erhöhung der Metastasierungsgefahr kommen. Dies geschieht, wenn (1) die Konzentration der E-Cadherine auf den Tumorzellen reduziert ist oder (2) das intracytoplasmatische -Catenin phosphoryliert ist. In den Desmosomen sind die beiden Cadherine Desmoglein und Desmocollin für die Adhäsion verantwortlich. Abb.4-1 Die Cadherine sind intrazellulär an Moleküle der Gruppe der Catenine gekoppelt, die mit Proteinen des Zytoskeletts in Kontakt stehen. Eine Phosphorylierung des -Catenins löst den Kontakt zwischen den beiden E-Cadherin-Molekülen zweier benachbarter Zellen auf. 4.5. LEKTINE SIND PROTEINE, WELCHE KOHLENHYDRATE BINDEN. Die Lektine wurden vor 100 Jahren in Pflanzen entdeckt und «Agglutinine» genannt. Diese Proteine haben ihren Namen von ihrer Eigenschaft erhalten, zwischen verschiedenen Blutgruppen-Antigenen unterscheiden zu können (lat: legere = auswählen). Im menschlichen Organsimus spielen die Lektine bei bakteriellen Infekten und der Metastasierung maligner Tumoren eine wichtige Rolle. Lektine werden von Zellen im Blut- und Lymphgefässsystem und von Bakterien als Adhäsionsmoleküle verwendet. Die Lektine sind von Bedeutung (1) bei der Phagozytose von Bakterien durch neutrophile Granulozyten und Makrophagen und (2) bei der Neutralisierung von Bakterien in Schleimen (Abb.4-2). Abb.4-2 Man unterscheidet zwischen einer aktiven (ALP) und einer passiven Lektino-Phagozytose (PLP) von Bakterien. Die Makrophagen bedienen sich der ALP und binden die Bakterien mit den Lektinen auf ihrer Oberfläche. Die neutrophilen Granulozyten benützen die PLP und docken über die Zuckermoleküle auf ihrer Oberfläche an die Lektine der Bakterien an. Eine Neutralisierung von Bakterien in Schleimen erfolgt nach dem gleichen Muster wie die PLP. Bakterien können auf zwei Arten phagozytiert werden: (1) durch eine passive LektinoPhagozytose (PLP) und (2) eine aktive (ALP). Die neutrophilen Granulozyten bedienen sich der PLP, die Makrophagen der ALP. Bei der PLP binden Oligosaccharide auf der Oberfläche der neutrophilen Granulozyten an Lectine auf der Oberfläche der Bakterien. Bei der ALP binden die Lektine auf der Oberfläche der Makrophagen an bakterielle Oligosaccharide (Abb.4-2). Die Infektiosität verschiedener Bakterien kann Gewebe- oder Blutgruppenspezifisch sein. Dies erklärt sich folgendermassen: (1) Lektine auf Epithelzellen können bewirken, dass ein Organ für einen Infekt mit einem bestimmten Bakterium, welches den entsprechenden Oligosaccharid-Liganden aufweist, anfälliger ist als ein anderes Organ. So verursacht z.B. Escherichia coli im Darmtrakt keine Entzündung, dafür aber in den Nieren und ableitenden Harnwegen. (2) Bakterien können Lektine besitzen, welche spezifisch mit BlutgruppenAntigenen auf der Oberfläche von Parenchymzellen zu reagieren vermögen. Probanden mit der Blutgruppe AB erkranken häufiger an Infekten mit Escherichia coli und Klebsiella pneumoniae, Probanden mit der Blutgruppe B häufiger an Infekten mit Pseudomonas und Proteus. 4.6. DIE WICHTIGSTEN ADHÄSIONSMOLEKÜLE AUF ZELLEN, WELCHE MIT PROTEOGLYKANEN DER ECM REAGIEREN, SIND DER «RECEPTOR FOR HYALURONATE-MEDIATED MOTILITY» UND DAS CD44-MOLEKÜL. Das CD44-Molekül kommt weit verbreitet vor. Es wird von hämatopoietischen Zellen (Bund T-Lymphozyten, Monozyten, neutrophilen Granulozyten), Epithelzellen, Gliazellen, Fibroblasten und Myozyten exprimiert. CD44 ist ebenfalls mit dem Zytoskelett der Zellen verknüpft. Es scheint bei der Adhäsion von Lymphozyten an die Venolen mit hohem Endothel (HEV) eine Schlüsselrolle zu spielen. An diesen Stellen findet der Austritt der Lymphozyten aus der Blutbahn in das lymphatische Gewebe statt. Dieser Austritt wird «Homing» genannt. Die CD44-Moleküle sind auch fähig, an das Chondroitinsulfat der Proteoglykane, aber auch an Fibronektin, Laminin, Osteopontin und Kollagene (Typ I und VI) zu binden. 4.7. ADHÄSIONSMOLEKÜLE SIND AUCH BEI DER METASTASIERUNG MALIGNER TUMOREN MIT IM SPIEL. Die Beteiligung von Adhäsionsmolekülen an der Metastasierung maligner Tumoren (Tab.4-4) kann an verschiedenen Beispielen veranschaulicht werden. Ein Verlust der 2-Integrine (z.B. VLA-2) ist relativ häufig bei wenig differenzierten Mammakarzinomen und kolorektalen Karzinomen zu beobachten. Eine Reduktion der E-Cadherine auf malignen Tumorzellen erhöht das Metastasierungsrisiko erheblich. In mehr als 75% der grossen Kolonschleimhaut-Adenome ist die Deletion des Gens für ein Protein bekannt, welches grosse Ähnlichkeiten mit den Adhäsionsmolekülen der Immunglobulin-ähnlichen Superfamilie hat. Das Gen wird DCC-Gen (Deleted in Colorectal Cancer-Gen) genannt. Ist das DCC-Gen deletiert, nimmt die Gerfahr der Entstehung eines Karzinoms in den Adenomen deutlich zu. Eine Vermehrung von Liganden für L-Selektine auf Endothelzellen kann bei kutanen malignen Lymphomen beobachtet werden, wenn sie sich über die Haut hinaus ausgebreitet haben. Tab.4-4 Die Metastasierung maligner Tumoren erfolgt über verschiedene Schritte. An einigen dieser Schritte sind in einem wesentlichen Ausmass Adhäsionsmoleküle beteiligt. ___________________________________________________________________________ Schritt der Metastasierung Integrine E-Cadherin Selektine CD44 IgSF ___________________________________________________________________________ Loslösung der malignen Zellen aus dem Tumor + + + Migration in die Umgebung der Gefässe + + Invasion in die Gefässe + + Dissemination innerhalb der Gefässe und Austritt aus den Gefässen + + + + + Migration ins perivaskuläre + + Gewebe ___________________________________________________________________________ IgSF Immunglobulin-Superfamilie
