HPV Infektion

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Mainzer Vorsorge-Gipfel, 13. Februar 2008
HPV Infektion: Pathogenese und
Immunbiologie
Lutz Gissmann
[email protected]
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Vermehrung von Papillomaviren
http://www.nimr.mrc.ac.uk/virology/doorbar/lifecycle/fig1/
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Stammbaum der Papilloviren: HR
und LR HPV Typen
high risk Typ
low risk Typ
after de Villiers et al., 2004
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HPV und Zervixkarzinom
• Infektionen mit high-risk HPV meist durch Geschlechtsverkehr
• Infektionen sind sehr häufig und verschwinden meist
spontan, jedoch einige werden chronisch (persistent)
• einige der persistenten Infektionen führen zu
hochgradigen Dysplasien (aberrante Expression der
viralen Gene E6 und E7)
• Zervixkarzinome entstehen als späte und seltene
Konsequenz von persistierenden Infektionen über gut
definierte Vorstufen (CIN, SIL).
Kofaktoren
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Mechanismus der Transformation:
deregulierte Genexpression
Middleton et al., J Virol 2003
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HPV und Zervixkarzinom
• Infektion durch high-risk HPVs ist der höchste
aller bekannten Risikofaktor für Krebs (> 400 für
HPV 16)
• zusätzliches Risiko durch Kofaktoren
Rauchen, langzeit Pille
andere Infektionen, genetische Prädisposition
ist im Vergleich zu HPV gering (< 4)
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Prävention des Zervixkarzinoms
Prophylaxe
Antikörper
Therapie
T Zellen
Screening
Zytologie
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INFEKTION
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HPV Immunbiologie
• HPV Infektionen werden durch das Immunsystem
beeinflusst (AK, CMI)
- Tierexperimente
- Immunsuppression
• Papillomviren entgehen der effizienten
Immunüberwachung durch Verstecken (“low profile“) und
Suppression
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HPV Strategien zur Vermeidung der
Immunüberwachung: low profile
• Infektion von Keratinozyten
• keine Virämie
• während Persistenz: Proteinexpression gering, keine
Sekretion
• Virusproduktion nur in terminal differenzierten
oberflächlichen Zellen
• keine Lyse der infizierten Zellen
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HPV Strategien zur Vermeidung der
Immunüberwachung: Suppression
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Tindle 2002
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Dendritische
Zellen
Langerhans
Zellen
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Suppression des Immunsystems funktioniert
nur im Epithel
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Warum sind die HPV Impfstoffe so
immunogen?
• Höhere Dosis bei Immunisierung
• Immunisierung erfolgt in der nicht-natürlichen Umgebung
• Dendritische Zellen (DC) und Langerhans Zellen (LC)
reagieren unterschiedlich auf VLPs
• LC werden – im Gegensatz zu DCs - von VLPs nicht
aktiviert (nur nach Behandlung mit proinflammatorischen
Zytokinen: TNF- , LPS)
• zirkulierende Antikörper gelangen durch Diffusion ins
Zervikalsekret
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Fazit
• Zervixkarzinome entstehen als seltene und späte
Konsequenz von persistierenden Infektionen mit HR-HPVs
• andere Risikofaktoren spielen eine geringe Rolle
• Papillomviren werden vom Immunsystem kontrolliert,
können aber dessen Überwachung vermeiden
• HPV Impfung ist so wirksam, da die Immunisierung im
nicht-natürlichen Gewebe erfolgt
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Interaktives Immunsystem
• angeborenes Immunsystem (unspezifisch) sucht nach
Schäden im Gewebe (danger signal: z.B. heat shock
Proteine, DNA, RNA)
• Aktivierung von Effektoren der angeborenen
Immunsystems, die virusinfizierte Zellen kontrollieren
- NK Zellen, Makrophagen, Monozyten
- Zytokine (IFNs, TGF- , TNF- , IL-1,6,10,12,15)
• Stimulierung von DCs (Langerhans‘ Zellen: LC)
• Aktivierung von naiven T Zellen (Th1
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CTL, Th2
AK)
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HPV Strategien zur Vermeidung der
Immunüberwachung: Suppression
• Repression von TLR 9 (Signalwege) durch E6/E7
• Beeinflussung des IFN Expression durch E6/E7
• Beeinflussung der IFN-abhängigen Signalwege durch
E6/E7
• Reduktion der Migration von LC (Reduktion von ECatherin durch E6)
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HPVs are not very immunogenic
Why are the prophylactic HPV vaccines so
efficient?
Higher dose by vaccination
Different interaction with immue system
Fausch et al., 2002
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HPV Immunbiologie (CMI)
CMI ist entscheidend zur Eliminierung von HPV
Infektionen
• T Zell Infiltrationen bei regredierenden Läsionen
• E7-spezifische CTL, Th Zellen häufig bei chronisch
infizierten Patienten (lokal > Peripherie)
• E7-spezifische DTH bei Regression
• E6-spezifische CTLs assoziiert mit Regression
• Fehlen von E7-spezifischen Th Zellen im Tumor
Bedeutung der einzelnen T Zell Antworten ist unklar
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HPV Immunbiologie (humoral)
• AK gegen Strukturproteine entstehen bei einem Teil der
infizierten zwischen 4 und 60 Monaten nach Infektion
• AK schützen nur z.T. vor Reinfektion
• HPV Genotypen sind Serotypen
• AK gegen HPV Onkoproteine korrelieren mit
Tumorprogression
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HPV Immunbiologie (humoral)
• AK gegen Strukturproteine entstehen bei einem Teil der
infizierten zwischen 4 und 60 Monaten nach Infektion
• AK schützen nur z.T. vor Reinfektion
• HPV Genotypen sind Serotypen
• AK gegen HPV Onkoproteine korrelieren mit
Tumorprogression
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Infektionen als Ursache von Krebs des
Menschen
Direkter Beweis für Kausalität ist nicht zu erbringen
• epidemiologisches Profil des Erregers und der
Erkrankung
• Biologie des Virus
• experimentelle Evidenzen
(Veränderung von Zellen in Kultur, Tumore bei
Tieren)
• Impfung: a posteriori
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Zervixkarzinom ist eine
“Infektionskrankheit”
1842: Karzinom des Uterus ist die Konsequenz einer
sexuell übertragbaren Infektion
1960er: Sexualverhalten der Frauen und deren Partner
beeinflußt Risiko für Zervixkarzinom
erste Kandidaten: T. palidum, N. gonorrheae, HSV-2
1970er: HPV als infektiöses Agens postuliert
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HPV und Zervixkarzinom:
erste Evidenzen
1984-89: Nachweis von HPV 16/18 DNA in Tumoren
1989: HPV-spezifische Antikörper bei Tumorpatientinnen
1986: Präsenz von HPV 16/18 DNA begünstigt die
Entwicklung von CIN
seit 1986: molekulare Mechanismen der Transformation
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HPV und Zervixkarzinom:
allgemeine Akzeptanz
1992: Konzept der high-risk und low-risk HPV Typen
1992: Munoz und Bosch
“Überwältigende Hinweise auf eine kausale Rolle von HPV”
90er Beginn der Impfstoffentwicklung
1999: HPV “notwendige Voraussetzung” für Zervixkarzinom
2005: IARC deklariert HR HPV Typen als Karzinogene beim
Menschen
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Danger Signale werden über toll-like
Rezeptoren (TLRs) vermittelt
TLRs erkennen Muster (PAMPs: pathogen-associated molecular patterns)
Takeda & Akira, 2004
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TLRs aktivieren Zytokine
Takeda & Akira, 2004
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E7-spezifische DTH Reaktion korreliert
100
mit Regression
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21-51
70-98
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Mean number of spots / 100,000 PBMC
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HPV16 E7 peptides
Höpfl et al., 1998
27
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M1 p4
M1 p3
M1 p2
M1 p1
22-56
43-77
45-65
77-98
71-92
61-82
51-72
41-62
31-52
21-42
11-32
1-22
medium
0
21-51
1-30
IiInfluenza
peptides
van der Burg et al., 2001
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HPV Immunbiologie (humoral)
Antikörper gegen HPV Partikel (L1 Protein) sind meist
Typ-spezifisch
AK gegen HPV 11
HPV 11
HPV 16
• Evolution der einzelnen Typen durch das Immunsystem getrieben
• Immunsystem kontrolliert Infektion
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Repression von TLR 9 durch HPV 16
Hasan et al., 2007
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HPV Strategien zur Vermeidung der
Immunüberwachung: Suppression
• Repression von TLR 9 (Signalwege) durch E6/E7
• Beeinflussung des IFN Expression durch E6/E7
• Beeinflussung der IFN-abhängigen Signalwege durch
E6/E7
• Reduktion der Migration von LC (Reduktion von ECatherin durch E6)
Veränderung der TH1/TH2 Ratio
Induktion von Tregs
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Suppression der IFN Expression
Koromilas and Matlashewski, 2001
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HPV Strategien zur Vermeidung der
Immunüberwachung: Suppression
• Repression von TLR 9 (Signalwege) durch E6/E7
• Beeinflussung des IFN Expression durch E6/E7
• Beeinflussung der IFN-abhängigen Signalwege durch
E6/E7
• Reduktion der Migration von LC (Reduktion von ECatherin durch E6)
Veränderung der TH1/TH2 Ratio
Induktion von Tregs
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IFN-abhängige
Signalwege
Koromilas and Matlashewski, 2001
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HPV-bedingte Suppression der IFNabhängigen Signalwege
Koromilas and Matlashewski, 2001
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HPV-bedingte Suppression der IFNabhängigen Signalwege
Koromilas and Matlashewski, 2001
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HPV Strategien zur Vermeidung der
Immunüberwachung: Suppression
• Repression von TLR 9 (Signalwege) durch E6/E7
• Beeinflussung des IFN Expression durch E6/E7
• Beeinflussung der IFN-abhängigen Signalwege durch
E6/E7
• Reduktion der Migration von LC (Reduktion von ECatherin durch E6)
Veränderung der TH1/TH2 Ratio
Induktion von regulatorischen T Zellen
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Interaktives Immunsystem
Langerhans
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Tindle 2002
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VLPs bestehen aus einem Protein (L1)
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N
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Wildtyp L1 (505 aa)
rekombinante Bakuloviren, Hefe
5x
72x
Monomer
Kapsomer
Kirnbauer et al., J Virol 67:6929, 1993
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Kapsid
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Efficacy trial: Harper et al., 2006
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HPV Impfung: starke und lang
anhaltende Immunantwort
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Warum ist der Impfstoff so immunogen?
DCs und LC reagieren unterschiedlich auf VLPs
VLPs werden von DCs und von LC aufgenommen,
allerdings über unterschiedliche Mechanismen.
DCs und LC präsentieren VLP Epitope, nur DCs mit
kostimulatorischen Signalen.
VLPs induzieren PI-K Signalweg in LCs, dessen Hemmung
führt zur Aktivierung von CTLs
Fausch et al., 2003
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DCs und LC nehmen VLPs über
unterschiedliche Wege auf
Fausch et al., 2003
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Warum ist der Impfstoff so immunogen?
DCs und LC reagieren unterschiedlich auf VLPs
VLPs werden von DCs und von LC aufgenommen,
allerdings über unterschiedliche Mechanismen.
DCs und LC präsentieren VLP Epitope, nur DCs zusammen
mit kostimulatorischen Signalen.
VLPs induzieren PI-K Signalweg in LCs und hemmen so
Induktion CTLs
Fausch et al., 2003
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Warum ist der Impfstoff so immunogen?
Immunisierung erfolgt im nicht-natürlichen
Kompartiment, an das die PV nicht
angepasst sind
Fausch et al., 2002
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HPV Immunbiologie:
Zusammenfassung
• HPV Infektionen werden durch das Immunsystem
kontrolliert (AK, CMI)
• genaue Mechanismen der T Zell-bedingten Kontrolle sind
unklar
• Papillomviren entgehen der effizienten
Immunüberwachung durch Verstecken und Unterdrücken
• VLP Vakzine ist effizient, da im “falschen“ Kompartiment
immunisert wird
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