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Fachbegriffe
Adjuvantien
Ein Adjuvans, Mehrzahl Adjuvantien, (von lateinisch adiuvare =
unterstützen, helfen) ist ein Hilfsstoff, der die Wirkung eines
Reagenz (in der Labormedizin) oder eines Arzneistoffes (in der
Pharmakologie) verstärkt. Chemisch-physikalisch handelt es sich
häufig um Lösungsvermittler, Emulsionen oder Mischungen
daraus. Ein klassisches Einsatzgebiet für Adjuvanzien sind die
Impfungen. Abzugrenzen ist das Adjuvans als immunologischer
Wirkungsverstärker von der adjuvanten Therapie als unterstützende medikamentöse Therapiemaßnahme wie beispielsweise in der Onkologie, Schmerztherapie oder Rheumatherapie.
Autolog versus allogen
Als autolog bezeichnet man alle einem Organismus angehörenden Strukturen. Im Gegensatz dazu bedeutet allogen, dass es
sich um Strukturen eines anderen Organismus handelt. Am
deutlichsten wird das bei der Transplantation. Wenn ein Organ,
etwa Niere oder Herz, aber auch Blutstammzellen bei der
Knochenmarktransplantation zur Behandlung einer Leukämie,
von einem fremden Spender kommt, handelt es sich um eine
allogene Transplantation. Entnimmt man einem Organismus
Gewebe, ein Beispiel dafür wären Knorpelzellen zur Behandlung
von Abnutzungserscheinungen der Gelenke, und bringt es in den
eigenen Körper zurück, handelt es sich um eine autologe Transplantation.
Bakterielles Endotoxin
Endotoxin ist ein Bestandteil der bakteriellen Zellmembran und
verursacht die Symptome der Sepsis – eine generalisierte bakterielle Infektion, die zu einer massiven Immunreaktion führt.
Im Rahmen dieser Immunreaktion wird dann ein Signalfaktor
des Immunsystems (TNF-Alpha) freigesetzt. Dieser schädigt die
Organe und führt über ein Multiorganversagen zum Tod der
Patienten. In ganz geringen Mengen fungiert das Endotoxin als
Signalfaktor, der eine Infektion mit Bakterien signalisiert.
Dendritische Zellen
Dendritische Zellen sind Zellen des Immunsystems, die sich aus
Monozyten entwickeln. Ihre Funktion ist die Antigenprozessierung und Antigenpräsentation von aufgrund der normalen
Alterung abgestorbener körpereigener Zellen, aber auch von
Mikroorganismen und deren Bestandteilen. Dendritische Zellen
finden sich in allen Organen und Geweben, in besonders großer
Zahl an den Oberflächen des Körpers, also der Haut sowie den
Schleimhäuten von Atmungs-, Verdauungs-, und Urogenitaltrakt. Dendritische Zellen erfüllen zwei wesentliche Aufgaben.
Unter normalen Umständen tragen sie dazu bei, dass keine
Immunreaktionen gegen körpereigenes Gewebe ausgelöst
werden. Erhalten sie ein Gefahrensignal – das sind Strukturen,
die nur bei Mikroorganismen vorkommen und den Dendritischen
Zellen eine Bedrohung durch eine Infektion signalisieren –
ändern sie ihre Funktionsweise und können nun Immunreaktionen auslösen. Als Wachtposten und Alarmgeber des Immun-
Activartis Biotech GmbH Zimmermannplatz 10; 1090 Vienna, Austria;
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systems üben sie somit eine übergeordnete Kontrollfunktion
über die eigentlichen Akteure der zellulären Immunantwort aus.
Im übertragenen Sinn könnte man die Dendritischen Zellen als
den Generalstab der Immunabwehr bezeichnen.
FDA
Die Food and Drug Administration (FDA) ist die Behördliche
Lebensmittelüberwachung und die Arzneimittelzulassungsbehörde der Vereinigten Staaten und ist dem Gesundheitsministerium unterstellt.
First Line Therapy
Die so genannte First Line Therapy ist die empfohlene Therapie
für die initiale Behandlung einer Erkrankung oder eines
Symptoms, basierend auf empirischen Wirksamkeitsbeweisen.
Genom
Als Genom oder auch Erbgut eines Lebewesens bezeichnet man
die Gesamtheit der vererbbaren Information einer Zelle oder die
Gesamtheit der materiellen Träger der vererbbaren Information,
also die Gesamtheit der Chromosomen, der Gene oder der
Desoxyribonukleinsäure (DNA).
Immunstimulierende Moleküle
Das Immunsystem ist ein hoch interaktives Netzwerk unterschiedlicher Organe: Knochenmark, Lymphknoten, Milz, Blut,
Thymus. Zwischen diesen Komponenten des Immunsystems,
insbesondere aber auch zwischen den einzelnen Zellen findet
ein reger Informationsaustausch statt. Etwa die Befehlsübermittlung durch die militärischen Ränge von den Generälen, den
Dendritischen Zellen, über das Offizierschor, die Helfer T-Lymphozyten, and die Soldaten, Zytotoxische T-Lymphozyten und
B-Lymphozyten. Dabei werden aktivierende und inhibierende
Signale übertragen. In der Krebsimmuntherapie wurde eine
große Zahl derartiger immunstimulierender Signalmoleküle
eingesetzt, um die Auslösung einer Immunreaktion gegen die
Tumorzellen zu unterstützen. Zu den bekanntesten Molekülen
dieser Gruppe gehören die Interferone und Interleukine. Diese
Proteine werden von einer Immunzelle hergestellt, als Botenstoffe freigesetzt, und die dadurch transportierte Information
von anderen Immunzellen interpretiert. Dabei handelt es sich
aber um ein höchst komplexes Netzwerk. So kann etwa das
Interferon-γ vom Immunsystem je nach Kontext als stimulierendes oder als inhibierendes Signal interpretiert werden.
Individualisierte Medizin
In der individualisierten Medizin soll jeder Patient entsprechend
seiner Erkrankung und seiner persönlichen Besonderheiten
behandelt werden. Das Immunsystem nimmt nur Befehle
entgegen, die von Immunzellen des eigenen Körpers kommen.
Die zur Krebsimmuntherapie verwendeten Dendritischen Zellen
müssen daher direkt von den Patient/innen isoliert werden, da
die Zytotoxischen T-Lymphozyten sonst nicht auf deren Signale
reagieren. Der General eines Nachbarstaates, selbst wenn es
sich dabei um einen befreundeten Staat handelt, kann einer
Armee keine Befehle erteilen.
Die Tumorantigene können sich auch bei der gleichen Tumorkrankheit bei verschiedenen Patient/innen deutlich unterscheiden. Nur sehr wenige Tumorantigene kommen tatsächlich
bei einer relevanten Gruppe von Patient/innen mit einer
bestimmten Krebserkrankung vor. Die Tumorantigene signalisieren den Zytotoxischen T-Lymphozyten, bei welchen Zellen
es sich um Tumorzellen handelt. Das klappt aber nur, wenn die
Tumorantigene, die von den Dendritischen Zellen präsentiert
werden, den Tumorantigenen der Patient/innen entsprechen.
Um diese Übereinstimmung sicherzustellen haben wir uns daher
entschlossen, auch die Tumorantigene direkt aus den Tumorzellen der Patient/innen zu isolieren. Unser Tumorimpfstoff ist
daher komplett individualisiert, maßgeschneidert für jede
Patientin und jeden Patienten.
Krebsimmuntherapie
Krebsimmuntherapie ist die Bezeichnung für verschiedene
Methoden der Behandlung von Krebserkrankungen durch eine
Aktivierung des Abwehrsystems (Immunsystems) der Patient/
innen. Die klassischen Behandlungsmethoden für Krebs sind die
operative Tumorentfernung, die Chemotherapie und die Strahlentherapie. Häufig werden Kombinationen dieser Therapieformen angewendet. Strahlen- und Chemotherapie haben
erhebliche Nebenwirkungen, aber auch eine Operation birgt
immer ein gewisses Risiko. Seit Jahren wird daher an neuen
Therapieverfahren geforscht, die eine möglichst hohe selektive
Wirkung gegen Krebszellen aufweisen. Die verschiedenen
Ansätze der Krebsimmuntherapie besitzen hier ein
vielversprechendes Potenzial, das – beispielsweise bei der
Antikörpertherapie – auch Einzug in die klinische Praxis gehalten
hat.
In der Onkologie unterscheidet man bei den unterschiedlichen
Therapieansätzen zwischen der aktiven und der passiven
Immunisierung. Bei der aktiven Immunisierung bekommen die
Patient/innen Substanzen verabreicht, die eine Immunantwort
auslösen sollen. Die Immunantwort soll dabei idealerweise zum
Tod der Tumorzellen oder zumindest zu einem verzögerten
Tumorwachstum führen. Bei den aktiven Krebsimmuntherapien
kann man weiter in vorbeugende (prophylaktische) und heilende
(therapeutische) Behandlungen unterscheiden. Derzeit kann
prophylaktisch nur gegen das Humane Papilloma Virus (HPV)
geimpft werden, das Gebärmutterhalskrebs auslösen kann.
Wenn eine Krebserkrankung bereits aufgetreten ist, kann nur
mehr eine therapeutische Krebsimmuntherapie durchgeführt
werden. Bei der passiven Krebsimmuntherapie erhalten die
Patient/innen Antikörper oder Antikörper-Fragmente. Diese
sollen selektiv an Tumorzellen binden und so zu ihrem Untergang führen.
Neoplastische Erkrankungen
Neoplastische Erkrankungen sind Erkrankungen, die durch das
unkontrollierte Wachstum bestimmter Zellen oder Gewebe
(Geschwulst) hervorgerufen werden.
Orphan Drug Designation
Der Begriff Orphan-Arzneimittel oder Orphan Drug wurde 1983
erstmals für Arzneimittel verwendet, die für die Behandlung
seltener Krankheiten eingesetzt werden. Diese Medikamente
sind wegen des teilweise winzigen Marktes, ihres daher geringen Umsatzes während des gesetzlichen Patentschutzes, bei
gleichzeitig hohen Entwicklungskosten, für die pharmazeutische
Industrie nicht interessant. Die USA erließen daher 1983 den
Orphan Drug Act, der die Förderung und Entwicklung derartiger
Arzneimittel zum Ziel hat. Die EU hat im Januar 2000 die Verordnung über Arzneimittel für seltene Leiden in Kraft gesetzt.
Wird also einem Pharmahersteller der Orphan-Drug-Status für
ein Präparat erteilt, bedeutet dies für das Unternehmen in
Europa zehnjährige, in den USA siebenjährige Exklusivrechte ab
Marktzulassung des neuen Medikaments sowie die Befreiung
von Gebühren und eine beschleunigte Bearbeitung des Zulassungsantrages.
Phasen einer klinischen Studie
Die Entwicklung eines Medikamentes wird in sogenannte
klinische Phasen unterteilt. Diese Unterteilung geht auf den
Code of Federal Regulations der US-amerikanischen Behörde
FDA zurück. Die Genehmigung zu einer Studie der nächsthöheren Phase wird von der entsprechenden Aufsichtsbehörde
üblicherweise nur dann erteilt, wenn die vorangegangene
Studienphase mit Erfolg abgeschlossen wurde.
Phase 0: ca. 10-15 Personen, Dauer: Wochen, Monate, Hauptziel:
Pharmakokinetik, Pharmakodynamik, Tests mit niedrigen
Dosen, bei denen keine klinische Wirkung erwartet wird.
Phase I: ca. 20-80 Personen, Dauer: Wochen bis Monate,
Hauptziel: Pharmakokinetik, Pharmakodynamik, Verträglichkeit
und Sicherheit des Medikaments. Zumeist werden diese Studien
bei gesunden Testpersonen durchgeführt. In der Onkologie erhalten allerdings Krebspatient/innen, die im Endstadium ihrer
Krankheit sind, das zu testende Arzneimittel. Diese Patient/
innen haben von den etablierten Behandlungsmethoden keine
Hilfe mehr zu erwarten. Durch die experimentelle Behandlung
besteht zumindest eine, wenn auch minimale, Chance, den
Patient/innen doch noch zu helfen.
Phase II: ca. 50-200 Personen, Dauer: Monate, Jahre, Hauptziel:
Überprüfung des Therapiekonzepts, Findung der geeigneten
Therapiedosis, positive Effekte der Therapie sollten zu
beobachten sein.
Phase III: ca. 200-10.000 Personen, Dauer: Jahre, Hauptziel:
Signifikanter Wirkungsnachweis und Marktzulassung der
Therapie; nach Marktzulassung werden laufende Studien dann
zu IIIb-Studien.
Phase IV: ab 1.000 Personen; Dauer: Jahre; Hauptziel: Erfolgen
mit bereits zugelassenen Medikamenten in der zugelassenen
Indikation. Zulassungsbehörden verlangen oftmals derartige
Studien, z. B. zur Feststellung sehr seltener Nebenwirkungen,
die erst in großen Patientenkollektiven erkennbar sind.
Stand Alone Therapy
Unter einer Stand Alone Therapy versteht man eine eigenständige, in sich geschlossene Therapiemethode.
Synthetische Peptide
Ein Peptid ist ein kleines Protein; oftmals spricht man dann von
einem Peptid, wenn es sich um ein Bruchstück eines größeren
Proteins handelt. Genauso wie Proteine sind Peptide aus einer
Kette von Aminosäuren aufgebaut. Künstlich hergestellte
Peptide dienen als Inhibitoren oder Substrate von Enzymen. In
der Krebsimmuntherapie werden Peptide von Tumorantigenen
zur Auslösung von Immunreaktionen gegen die Tumorantigene
eingesetzt.
T-Lymphozyten
T-Lymphozyten, oft kurz auch nur T-Zellen genannt, stellen eine
Untergruppe der weißen Blutzellen dar, die der Immunabwehr
dient. Wenn die Dendritischen Zellen die Generäle der
Immunabwehr sind, rekrutieren sich aus der Gruppe der T-Zellen
die Offiziere, formal als Helfer T-Lymphozyten bezeichnet, und
eine der beiden Waffengattungen des Immunsystems, die
Zelltötenden (Zytotoxische oder Killer) T-Lymphozyten. Die
zweite Waffengattung sind die B-Lymphozyten, welche
Antikörper bilden, die sich an Mikroorganismen aber auch an
Strukturen an der Oberfläche von Tumorzellen heften können,
um diese zu blockieren bzw. für weitere Immunzellen sichtbar zu
machen. Im Gegensatz zu Antikörpern erkennen T-Zellen
körperfremde Stoffe mittels eines an ihrer Oberfläche
befindlichen T-Zell Rezeptors. Antigene werden an MHC
Moleküle gebunden und in dieser Form von T-Zellen über deren
T-Zell Rezeptor erkannt.
Tumorantigene
Antigene sind molekulare Strukturen, die das Ziel einer Immunreaktion werden können. Tumorantigene werden von Krebszellen produziert und können vom Immunsystem erkannt
werden. Diese Eigenschaft macht die Tumorantigene zu Zielstrukturen in der Krebsimmuntherapie und zu Tumormarkern in
der Diagnostik. In Tumorzellen treten Mutationen, Veränderungen des genetischen Codes, auf. Die von mutierten Genen abgelesenen Proteine tragen daher Veränderungen, die sie von den
normalen Proteinen unterscheiden. Anhand dieser spezifischen
Veränderungen kann das Immunsystem eine Tumorzelle von
einer normalen Zelle unterscheiden. Im Rahmen der Immunreaktion gegen die Tumorzellen werden nur diese zerstört,
während die unveränderten Zellen verschont bleiben. Aus
diesem Grund konnten bisher keine schweren Nebenwirkungen
beobachtet werden, die eindeutig auf die Krebsimmuntherapie
zurückzuführen wären.
Tumorzellen als Impfstoffe
Eine Strategie der Krebsimmuntherapie bedient sich ganzer
Tumorzellen für die Krebsimmuntherapie. Diese werden den
Patient/innen entnommen, können in Kultursystem verändert
werden so dass sie für das Immunsystem leichter erkennbar
sind, und werden den Patient/innen als Tumorimpfstoffe
verabreicht. Zumeist handelt es sich dabei um autologe Tumorzellen. Einige Tumorimmunologen haben aber auch Versuche
unternommen, Zelllinien, also in Kultursystemen vermehrte
Tumorzellen zu verwenden. Die Tumorzellen wurden irgendwann
in der Vergangenheit einem Krebspatienten entnommen und
dann an die Vermehrung in Zellkulturen gewöhnt. Werden diese
Tumorzellen verwendet, handelt es sich natürlich um körperfremde, also allogene, Tumorzellen. Der Vorteil einer Krebsimmuntherapie mit allogenen Tumorzellen besteht darin, dass
man die Patient/innen nicht zuerst operieren muss. Der Nachteil
ist, dass es sich um keine maßgeschneiderte Immunreaktion
gegen die Tumorantigenen der Patient/innen handelt.
Zelltötende „Killer T-Zellen“
Die Zytotoxischen T-Lymphozyten können andere Zellen zerstören. Das ist erforderlich, wenn eine Zelle mit einem Virus
infiziert ist, aber auch bei Tumorzellen. Dabei benötigen sie die
Unterstützung der Helfer T-Lymphozyten, der Offiziere des
Immunsystems, welche die Befehle der Dendritischen Zellen,
des Generalstabs, an die Soldaten weitergeben.
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Mag. Daniela Gruber
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