Chemische Reaktivität und lokalanästhetisdie - ETH E

Research Collection
Doctoral Thesis
Chemische Reaktivität und lokalanaesthetische Wirksamkeit in
der Cinchocain-Reihe
Author(s):
Müller, Klaus
Publication Date:
1965
Permanent Link:
https://doi.org/10.3929/ethz-a-000087729
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Prom. Nr. 3620
Chemische Reaktivität und
lokalanästhetisdie Wirksamkeit
in der Cinchocain-Reihe
Von der
EIDGENÖSSISCHEN TECHNISCHEN
ZÜRICH
HOCHSCHULE IN
zur
Erlangung
der Würde eines Doktors der Naturwissenschaften
genehmigte
PROMOTIONSARBEIT
vorgelegt
KLAUS
von
MÜLLER
dipl. Apotheker
von
Kreuzungen
TG
Referent:
Herr Prof. Dr.
J. Büchi
Korreferent: Herr Prof. Dr. X. Perlia
Buchdruckerei Menzi Zürich
1965
Meinen lieben Eltern
Diese Arbeit wurde auf Anregung und unter
Herrn
am
Prof. Dr.
pharmazeutischen Institut
J.
B ü
c
er
mir
dargebrachte
von
h i
der ETH in Zürich
verehrten Lehrer danke ich herzlich für seine
meiner Arbeit
Leitung
ausgeführt. Meinem
Anregungen
Interesse sowie für das
und das
Wohlwollen,
das
persönlich entgegenbrachte.
Zu grossem Dank bin ich auch Herrn
verpflichtet,
Prof. Dr. X.
Perlia
der mich bei meiner Arbeit durch seine wertvollen
Ratschläge unterstützt hat und Herrn Rudolf Schwegler, Verwalter
am
pharmazeutischen Institut
schaft.
der
ETH, für
seine stete Hilfsbereit¬
I H H A L I S ü E B 3 H S
I C
H I
Seite
EINLEITUNG
1
ALLGEMEINER TEIL
3
2.1.
Konstitution und
2.2. Chemische
2.2.1.
Wirkung
der Lokalanästhetica
Reaktionsfähigkeit
Hydrophiles
3
der Lokalanästhetica
Zentrum
5
2.2.2. Die Zwischenkette
11
2.2.3. Las lipophile Zentrum
13
2.2.4- Zusammenfassung
15
2.3» Receptorbau und Receptor-Bindung
18
2.3.1. Geschichtliches
13
2.3.2. Lokalanästheticum-Receptor-Bindung
20
2.3.3.
Chemische Konstitution des Receptors
21
2.A« Wirkungsmechanismus der Lokalanästhetica
2.5.
4
Problemstellung
und
23
itrbeitsplan
24
SPEZIELLER TEIL
3.1. Lokalanästnetische Wirkung der Cinchocain-Homologen
3.2.
Ketallkomplexbildung einiger Lokalanästhetica
3.2.1. Medizinische und biologische Bedeutung
27
von
Hetallkomplexen
3.2.2. Komplexbildung
27
von
"upfer(ll)
mit
einigen
Lokalanästhetica
3.3» Komplexbildung
von
29
Cinchocain mit Adenosinphosphaten
3.3.2. Eigenschaften der Adenosinphosphate
Bestimmung
36
36
3.3.1. Einführung
3.3« 3-
26
der
I'omplexbildung
Adenosinphosphaten
und
37
zwischen den
Ginchocain-Hydrochlorid
39
Seite
44-
3.4.. Reaktionsmöglichkeiten des lipophilen Zentrums
44-
3.4.I. Einführung
3.4-. 2. Allgemeines über Elektronen-Donator-Acceptor-
46
Komplexe
3.4-.3« Bestimmung der Bildungskonstanten
von
Lokal-
4-7
anästheticum-Coffein-Komplexen
3.5» Verhalten der Lokalanästhetica gegenüber Phospholipiden
3.5.1. Allgemeines
über
3.5.2. Verdrängung
von
an
56
Phospholipide
Trypaflavin
aus
der
Bindung
Lecithin durch einige Cinchocain-Homologen
3.5.3« Trübung
eines
56
58
Lecithinsols durch die
64.
Cinchocain-Homologen
3.5.4-. Widerstandserhöhung
einer
Phospholipid-
Cholesterin-Membr&n durch die Cinchocain-
Homologen
3.6. Hemmung
die
69
und andere Lokalanästhetica
der menschlichen Plasma-Cholinesterase
Cinchocain-Homologen
durch
75
3.7. Besprechung der Resultate
77
ZUSAMMENFASSUNG
80
LrrERATUOTERZEICHHIS
81
1
-
1.
-
EINLEITUNG
Das Ziel der Arzneimittelsynthese ist es,
eines Arzneistoffes
Wirkungsweise
die
gezielt
Grund dieser Kenntnisse
zu
können.
scher
Arzneiwirkung
Eine
und chemischer
neue
kommen einer
nen
zum
unzähliger physikali¬
Vorgänge
auf seinem
von
Weg
von
den
ein weiterer
und der
aufzufinden. Die
Wirkungsmechanismus
erlangen.
zu
Nachdem Büchi und Perlia
lokalanästhetischen Wirkung
(l)
und den
Weg, wertvolle
wurde
der chemischen
physikalisch-chemischen Eigenschaften
eines Arzneistoffes
physikalisch
Erforschung
chemischen
prüfen
Bindungsmöglichkeiten
Zusammenhänge
und lokalanästhetischen
Im
mit den in
Allgemeinen
dieser
Cinchocain-Homologen
zwischen ihrer chemischen
Wirkung
Teil
unserer
Beziehungen
Wirkung,
im Wirkstoffmolekül und dessen chemischen
der
Receptorbindung,
und den
Problemstellung
Arbeitsplan
Speziellen
um
für
chocain-Homologen
Acceptor-Bindung
verschiedene
synthetischem
Unterlagen
experimentellen
mit
Kupfer,
Adenosinphosphate,
mit Coffein als
DL-
mit den reaktiven
Teil untersuchen wir bei
Im
an
zunächst
uns
Bindungsmöglichkeiten
unsere
Metallkomplexbildung
möglichkeiten
über¬
zwischen chemischer
anhand dieser
suchungen abzuleiten.
die
es,
Reaktionsfähigkeit
Arbeit befassen wir
der Literatur beschriebenen
Fragen
zu
wir
aufzusuchen.
Konstitution und lokalanästhetisoher
mit den
der
Eigenschaf¬
einiger Cinchocain-Homologen untersucht hatten, unternahmen
und
pharma¬
Kenntnisse über den
Zusammenhänge zwischen
die
ei¬
Um
erhalten,
zu
Zusammenhänge zwischen
des Wirksubstrates ist
chemische
Appli¬
der
ausschlaggebender Bedeutung.
Einblick in die Wirkungsweise der Arzneimittel
kologischen Wirkung
über
entwickeln
und bessere Wirkstoffe
Wirkort und sein biochemischer Abbau für das Zustande¬
deshalb immer wieder versucht,
ten
auf
um
sowohl des Wirkstoffes als auch des
Eigenschaften
optimalen Wirkung
Konstitution,
möglich
Organismus abzuklären,
ist die Resultante
Wirksubstrates. Daneben sind die
kationsstelle
im
immer
wenn
Acceptor,
die
oC-Dipalmitoyl-lecithin
die
Gruppen
sowie
die
Unter¬
den Cin¬
Bindungs¬
die Elektronen-Donator-
Reaktionsfähigkeit
gegen¬
and die widerstandserhö-
-
hende
Wirkung
auf eine
suchungsmaterial
2
-
Phospholipid-Cholesterin-Membran. Als Unter¬
dienen neben den Cinohocainen in
Lokalanästhetica anderer chemischer Stoffklassen.
einigen
Fällen auch
-
2.
3
-
ALLGEMEINER TEIL
2.1. Konstitution und Wirkung der Lokalanästhetioa
Das
das
von
therapeutisch verwendete Lokalanästheticum
erste
Wöhler und seinen Schülern Niemann und Lossen
1862
war
Cocain,
Coca-
aus
blättern isoliert wurde und dessen Konstitution Wjllstätter 1898 auf¬
klärte.
Seither wurde durch chemische
Abwandlung
und durch Einbau der für die lokalanästhetische
des Cocain-Moleküls
Wirkung
verantwortlich
befundenen Strukturelemente in anderen Stoffklassen viele wertvolle
Lokalanästhetioa gefunden.
Eine
Zusammenstellung
dieser Stoffe und ihrer
Körperklassen findet sich bei Büchi (2). Diese Uebersicht lässt erken¬
nen,
dass ausserordentlich viele chemische Strukturen in der
eine lokalanästhetische
Wirkung herbeizuführen. Löfgren
Lage sind,
(3) zeigte je¬
doch, dass der allgemeine Aufbau der Lokalanästheticum-Msleküle
einheitlich ist,
indem
Lipophiles
Das
oder
er
folgende 3 Hauptstrukturelemente aufweist:
Zentrum
—Zwischenkette
lipophile Zentrum besteht
heterocyclischen Kern,
Alkylgruppe
ersetzt werden
recht
der
—
Hydrophiles
gewöhnlich
jedoch
aus
einem aromatischen
auch durch eine
kann, sofern diese
Zentrum
Aralkyl-
gross genug
ist,
oder
um
eine
hinreichende Lipophilie herbeizuführen.
In fast
Aminogruppe,
allen Lokalanästhetioa ist das hydrophile Zentrum eine
die
aliphatischer, alicyclischer,
oder aromatischer Natur
sein kann.
Die Zwischenkette hat
sich nicht als
unbedingtes Erfordernis
für das Auftreten einer lokalanästhetischen
Wirkung
2.1.-1 zeigt,
verschiedenartig sein,
es
kann die
lassen sich oft
usw.
geht.
austauschen,
Zusammensetzung
ganz
erwiesen.
Wie Tab
.
und
Aethersauerstoff-, Keto-, Alkohol-, bäureamidgruppen
ohne
dass die lokalanästhetische
Wirkung
verloren¬
4-
-
Tabelle 2.1.-1
Gebräuchliche
als Zwischenkette
Atomgruppierungen
-ÇH-(CH2)2_3-
-0-(CH2)2_3-
-(CH2W
OH
-j(-(cVa-r
-f-°-(CH2)2-3-
0
0
0
-C-NH-(CHj.
*
II
-NH.C-(CH2)2_3-
,-
'L~i
(/+)
Quevauviller
hydrophilen
der
loren.
die
re
Ist
und
hydrophile Teil,
hingegen
Verbindung
eine
der
zu
0
und andere Autoren
lipophilen
Teil ein
so
geht
betonen,
Gleichgewicht
dass zwischen dem
bestehen
die lokalanästhetische
lipophile Teil
stark
zu
lokalanästhetischer
Ueber-
Wirkung
ver¬
ausgebildet,
geringe Wasserlöslichkeit. Für
Wirkung
eine
so
zeigt
detaillierte¬
möchten wir auf Büchi und Perlia
Nach den nämlichen Autoren
kaum, sichere Voraussagen
nisse
Molekül
zu
erwartende
Wirkung
gestatten jedoch
über die
zu
machen,
von
einem
homologen Reihe,
in der
ten
gesetzmässig
steigendem Molekulargewicht
2.2.
mit
sich die
die
neu
(l a)
heutigen
ver¬
Kennt¬
synthetisierten
sei denn vielleicht
es
ner
in ei¬
physikalisch-chemischen Eigenschaf¬
ändern.
Chemische Reaktionsfähigkeit der Lokalanästhetica
In diesem Abschnitt
zelner
Gruppen
im
betrachten wir die
Lokalanästheticum-Molekül,
speziellen Reaktionspartner Rücksicht
das Cinchocain
(I) dienen,
doch werden wir
zu
Reaktionsfähigkeit
ohne
besitzt
die drei nach Löfgren
lipophiles Zentrum,
eine
(3)
so
ein¬
dabei vorerst auf ei¬
nehmen.
Als
gleich sehen,
hältnisse bei den andern Lokalanästhetica ähnlich sind.
ein
muss.
Uebersicht der Beziehungen zwischen chemischer Konstitution und
weisen.
nen
2 2~3
Il
0
0
wiegt
2 2~3
II
Beispiel soll
dasc
die Ver¬
Cinchocain
(i)
wichtigen Strukturelemente:
Zwischenkette und ein hydrophiles Zentrum.
5-
-
0
y
©
©
C-NH-CH2CH2-N(C2H5)2
ci
.
H
OC4Hg
Cinchocain-Hydrochlorid
2.2.1. Das
Das
mit
einem
demnach
Zentrum
hydrophile
besteht
hydrophile Zentrum
pKs-Wert
97,14- %
von
einer tertiären
8,83. Beim physiologischen pH
als Kation
Verbindung
der
aus
von
wirkt
vor.
einer Amino¬
aus
positiv geladene Aminogruppe
Die
ein elektrisches Feld und ist in der
Kraft auf
Dipol
hydrophiles Zentrum.
Ladung,
eine andere
einen
Ladung
Feldstärke und
portional
zum
ionen,
so
nimmt.
Die
beispielsweise
Hydratation
beruht
zum
Bindung
niumgruppe ist
gering.
von
die
in
und ist
der Zunahme
dem Produkt
umgekehrt
pro¬
Möglichkeit,
Hydratation
Dieses hat nicht
sondern verfügt
des
dass
im Sinne
treten.
Ionenradius ab¬
vor
allem bei höher
uauerstoffelektronen des
einer teilweisen koor-
Bei der kationischen Ammo¬
wegen des grossen Ionenradius relativ
Hydrathülle
nur
bei den Alkali¬
Teil auf der elektrostati¬
Daneben besteht
Wechselwirkung
Die stabilste
kationen,
entspricht
Hydratation
grössten
Dipols Wasser.
Kationen auch die
die
Wassers mit Aussenelektronen des Ions
dinativen
oder einen induzierten
Reaktionspartners
zeigt sich, dass diese mit
schen Anziehung des
geladenen
be¬
eine elektrostatische
Quadrat des Abstandes.
Betrachten wir
ion.
Lage,
permanenten
auszuüben. Die elektrostatische Energie
des
7,3 liegen
Aehnliche Verhältnisse
finden wir bei den meisten andern Lokalanästhetica mit
gruppe als
Aminogruppe
besitzt das unsubstituierte Ammonium¬
den kleinsten Radius
von
allen Stickstoff¬
zudem über vier Wasserstoffe
Wasserstoffbrückenbindungen.
Durch
zur
jede Substitution
Ausbildung
am
Stickstoff
geht
ein Wasserstoff
tation in der
abnimmt.
dung
verloren,
>
NH^> RÏÏEj
Reihenfolge
Dass die Solvatation und
vor
(R)^H2> (R)^H
(5)
Wasser zeigen
Aminogruppe
zunehmen,
anhand der
(s.
von
Tab.
2.2.-1).
Ammoniak
da die
pKs-Werte
zu
(R)
J?
spielt,
konnte Trotman-
verschieden substituierter Amine in
Theoretisch sollte die Basizität der
Methylamin
Alkylgruppe
>
allem die Wasserstoffbruckenbil-
bei den Ammoniumionen eine grosse Rolle
Dickenson
Hydra¬
bei den /unmoniumionen die
dass
so
einen
Dimethylamin
zu
Trimethylanin
zu
induktiven Effekt
positiven
auf den
Stickstoff ausübt.
Tabelle 2.2.-1
pKs-Werte einiger Amine
Amin
pKs
Ammoniak
9,26
Methylamin
10,62
Dimethylamin
10,77
9,80
Trimethylamin
In Wirklichkeit
und
fallen
Trimethylamin,
Trotman-Dickenson
nun
viel
aber die
geringer aus,
(5) zeigte,
als
solvatisiert,
stabilisiert
werden,
niedrigere Basizität
dass dessen
mit
konjugierte
dem Sauerstoff des
sterische Hin¬
Die Amine sind
Gleichgewicht
des tertiären Amins lasst
oäure
(R),NH
Lösungsmittels
nur
zu
nur
sondern
schwach
Amins, das
Gunsten des Ka¬
scheinbar zunimmt.
sich dadurch
einen Wasserstoff
eine
erklären,
besitzt,
der
Wasserstoffbrückenbindung
eingehen kann'und deshalb weniger stabilisiert wird,
Säure des sekundären
Wie
entsprechenden Kationen durch die Solvatation
tions verschiebt und die Basizität des Stickstoffs
Die
Dimethyl-
Alkylgruppen zurückgeführt werden,
dass sich das
so
von
erwartet werden müsste.
auf den Solvatationseffekten beruhen.
während die
allem
vor
kann dies nicht auf eine
derung des Protons durch die
muss
pKs-Werte,
zwei Wasserstoffe
zur
als die
konjugierte
Verfügung hat.
7
-
Besitzt die
Wasserstoffbrückenbildung
den
pKs-Wert,
das
am
sollte
auch
Aethylalkohol
und die
zu
Bindung
Eine reine
betrachten.
vier
Teil kovalenten
zum
Beispiel
der
Hydratation
gebunden
teils
aussen
zum
grösser
ist,
der
desto
Möglichkeit
zur
eine reine
teils
kovalent,
Stickstoffs sind
abgeschirmt
Wechselwirkung
dung fehlt, kann deshalb praktisch
Atome
ionisch,
Die Elektronen des
in
dem die
beteiligten
zeigen
Itaso
Der Stickstoff im Ammoniumion
alle,
die
sind.
den Elektronen des Anions
Tetramethylammoniumion,
der
ein Anion
und eine reine kovalente
Bindungscharakter.
Ionenbindung.
Liganden umgeben,
den Stickstoff
an
Die meisten Bindungen
Elektronegativität
durch die vier Substituenten nach
mit
am
Ionenbindung
sind bekanntlich Grenzfälle.
höher wird der Anteil der
von
(5)
Aminogruppe auf
bleibt noch die elektrostatische Bindung
Unterschied in der
ist
dieser
und
Trotman-Dickenson
was
der kationischen
Einwirkung
Wasserstoffbrückenbildung
Teil Ionen- und
an
Methylalkohol
stärker als
beeinflussen,
Demzufolge
konnte.
besprochen haben,
näher
pKs-Werte
die
Nachdem wir die
Dipole
als Wasser besitzt.
negativere Ladung
stärker als Wasser
zeigen
tatsächlich einen Einfluss auf
sollte dieser Einfluss mit einem Lösungsmittel zunehmen,
so
Sauerstoff eine
wiederum
-
und können nicht
treten.
quaternäre
Das
Wasserstoffbrückenbil¬
Ionenbindung
mit
dem anio¬
nischen Reaktionspartner eingehen. Wegen dem grossen Ionenradius des
Kations ist aber diese Bindung relativ schwach.
das
Tetramethylammonium-hydroxid
von
Metallkomplexbildungskonstanten
nischen
Liganden
nur
eine
K.N
4
ist in
+
Gleichgewicht
nicht
Damit
'"
es
mit
dem anio¬
R.N-Anionx-1^0
<
4
möglich,
die
und das
Gleichgewicht liegt
Ionenbindung überhaupt
auf die rechte deite verschoben
produkt (R.N-Anion)
4
verwendet, weil
Ionenbindung gemäss
Anion®
wässriger Lösung
auf der linken Seite.
oft
potentiometrischen Bestimmung
äusserst schwache oder praktisch gar keine
Eine
Bindung eingehen kann.
in der
Aus diesem Grunde wird
wird,
ganz
eintritt und das
muss
das
Reaktions¬
wasserunlöslich sein. Die .-Stärke der Ionen-
8
-
bindung
ist
der
folgen
dieser
allgemeinen
im
metallen spielt
umgekehrte
rade
/Ionenradius.
Ladung
nur
Ionencharakter bilden kön¬
Ionenadsorption
die
Ladung
von
Reaktionspartner
dies
muss
negativ geüa-
eintreten, weil
zu.
die¬
der Reaktions¬
Im
Komplex mit
direkt miteinander
nicht der Fall
jedoch
Ge¬
nimmt die Ad-
Lokalanästheticum-Kationen im Organismus.
von
Beim Ionenaustauscher
bunden.
an
und Radius des Kations
das Verständnis
Erscheinungen sehr wichtig sind für
eine Rolle.
Komplexbildner
Bei einem Kationenaustauscher z.B.
Ionencharakter sind die beiden
sie ist
die mit
Erdalkalimetalle,
mit
scheinbaren Widersprüche müssen wir näher
fähigkeit
abhängig}
Gesetzmässigkeit. Bei den Alkali¬
Verhältnisse zeigt
sorbierbarkeit mit der Erhöhung
Auf die
se
Die
noch das Lithium als
denen Grenzflächen,
des Kations
Ladung
Liganden Komplexverbindungen
anionischen
nen,
der Grösse und der
von
proportional
-
sein.
ver¬
Die
anionische Gruppe des Austauscherharzes und das Kation sind wohl durch
elektrostatische Kräfte aneinander
Partnern kann eine mehr oder
liegen, d.h.
die anionische
Anion
trennen,
nicht
frei
lösung.
weil
geladene
bilden,
grossen
System
wird
voneinander
verständlich,
es
Hydratmantel schlechter festgehalten
kleinerem
mit
der
Hydratmantel.
Erhöhung
denen der
die beiden Ionen
Hydratmantel
der
welche
schwach
vor
sauren
zum
So
allem für stark
besitzt
saure
Beispiel
in
entgegengesetzt
wo
durch einen mehr
getrennt
sind.
In einem
Ionenaustauscher nimmt also
in
der
Reihenfolge
Al^< pf
Kationenaustauscher zutrifft. Bei
Carboxylgruppen wird die Mög¬
Bindung zwischen
zum
jedoch
und des Ionenradius
Kationenaustauschem mit
lichkeit einer direkten
verstärkt.
Ionenpaarbildung
werden als die grossen Ionen mit
Lx®< Na©< P< Ml®< ci®<
zu,
gewöhnlichen Salz¬
dass die kleinen Ionen mit grossem
Die Affinität
Ladung
vom
Gerüst fixiert und deshalb
ein
an
wäsorigen Salzlösungen vergleichen,
Ionen Paare
Wassermolekülen
und das Kation sind wie
die Anionen in einer
wie
von
das Kation kann sich aber nicht weit
letztere
das
beweglich ist,
weniger
solchen
Austauschergruppe
Wir können die Verhältnisse mit
konzentrierteren
oder
weniger dicke Schicht
Salzlösung ionisiert;
in einer
aber zwischen den beiden
gekettet,
das
anionischer
Gruppe
Proton, das bei
und Kation
einem stark
-
sauren
Kationenaustauscher mit
und Na
folge zwischen Li
Proton sich mit
das
starke
weitere
dass
und dem
Harzgerüst
vor
zur
(in)
nur
eine
diese durch eine äusserst
Reihenfolge
lipophilen
der Affinität
an
einen
der C,-
zur
suchen
lipophiler Substituent
ist;
am
Eine
darin,
Kationenaus¬
Carboxylgruppen (Duolite-CS 101).
einzige Aenderung
zu
ändern.
Teil des Kations
sauren
und die Zwischenkette sind bei allen
von
zu
beitragen.
schwach
findet
am
hydro¬
Das
Cinchocain-Homologen
lipophilen Alkylrest statt,
so
C,-Verbindung stetig ansteigende Adsorption
auf der unterschiedlichen Affinität des
tauscherharz
Gruppe
untersuchten anhand der Cinchocain-
die Adsorbierbarkeit
dass auch die
nun
zwischen dem
Erhöhung
tauscher mit aliphatischen
gleich.
sei
weil
,
ionisierten Säure¬
nicht
zur
allem bei den Alkaloidkationen besteht
Büchi und Perlia
Die
Gruppe
vermag sich die erwähnte
so
phile Zentrum
3©
der anionischen
der Waàlssche Kräfte
Homologen
Kationen-
eine stärkere Affinität als Fe
Bindung eingeht,
Möglichkeit
van
obigen Reihen¬
sauren
oder durch Wasserunlöslichkeit der entstandenen Verbin¬
Bindung
dung bewirkt,
steht,
in der
bei einem schwach
Sobald also ein Kation mit der anionischen
gruppe verbindet.
nicht ionisierte
-
Sulfosäuregruppen
Carboxylgruppen
austauscher mit
9
ein
lipophilen
Zentrums
typisches Beispiel dafür, dass
Stickstoff durch
van
zum
auch
Aus¬
ein
der Waalssche Kräfte die
Ionenadsorption erhöhen kann.
Die
Gesetzmässigkeiten,
Ionenaustauschern
loiden Systemen
gelten,
übertragen werden,
Gele, Assoziationskolloide,
Ladungen tragen.
tive
Die
Erhöhung
Ladung
sie für die
Ionenadsorption
oder
seien
Lösungen
es
loide
von
auch hier mit
besprochen,
die
zur
steigendem lonenradius
und
salzbildungen
quantitativen Analyse
gebraucht werden. Organische Anionen
[BI^]®
diese nega¬
zu.
wie das
(Dragendorff-Reagenz), [Cr(SCN),
mit
der Alka-
Tetraphenylborat-
Anion oder das Pikrat-Anion und die grossen anorganischen
wie
Makromolekülen,
Dispersionskolloide, sofern
Zum Abschluss seien noch kurz die unlöslichen
Stickstoffkationen
an
Ionenadsorption sowie die Fähigkeit kolloide
Systeme auszuflocken, nehmen
der
wie
können auch auf die Adsorbierbarkeit in kol¬
(NH^]©
Komplex-Anionen
(Reinecke-Salz)
10
-
und
(>fcyers Reagenz)
|"HgI/ ]
Solvathülle in
stark
Lösung gehalten
Kation in
lipophilen
stört,
das
Gleichgewicht
dank ihres
eine
ein solches Anion mit
vermögen
neutralisieren,
Gunsten des
Teiles in
Aceton oder Alkohol oft
gen spielt
zu
zu
so
sind
Die
die
Hydratation
wird ge¬
verschoben und
wasserunlöslich, zeigen jedoch
polaren organischen Lösungsmitteln
gute Löslichkeit. Auch bei
wie
den Salzfällun¬
lipophile Teil eine entscheidende Rolle.
der kationischen
Reaktionsfähigkeit
-
einem
die beiden Ionen gegen¬
lipophilen Teils
Zusammenfassend möchten wir auf Grund
Molekül wie
durch eine unstabile
die
Ionen,
Kommt
werden.
Solche Salze
aus.
lipophilen
der
sind alles
Berührung,
seitig ihre Ladung teilweise
das Salz fällt
-
folgt
unserer
Aminogruppe
Ausführungen
die
im Lokalanästheticum-
zusammenfassen:
Ionenbindung der Aminogruppe ist schwach und nimmt bei gleichen
Substituenten in der
Reihenfolge
NH.
(R) JH
> RKH- >
>
(R) JiH >
(R),N ab. Eine Komplexbildung mit einem anionischen Liganden ist
4
deshalb praktisch
-
und stark
-
unmöglich.
Unlösliche Salze werden mit grossen anorganischen Komplex-Anionen
lipophilen, organischen
Die Adsorbierbarkeit
an
KH^ <MH3
stark
-
Die
von
<
<(R) JIH
<
ist
Systemen,
Kationengut und
(R)2M2
gebildet.
negativ geladene Grenzflächen,
Ionenaustauschern oder kolloiden
andern einwertigen
Anionen
(R)
nimmt
Y
zu.
den Substituenten am Stickstoff
in der
Die
folge
zu
wie die
ausgeprägt
Ionenadsorption.
und nimmt
es
von
zu
den
Reihenfolge
Adsorption
ist
zudem
abhängig.
Fähigkeit kolloide Systeme auszuflocken
metallen viel stärker
sei
im Verhältnis
ist
gegenüber
in der
den Alkali¬
gleichen Reihen¬
Der entscheidende
Einfluss,
den die
lipophilen Substituenten auf die Koagulation auszuüben vermögen, ist
unverkennbar.
11
-
Die Zwischenkette
2.2.2.
Zusammensetzung
Die chemische
unter 2.1.
gesehen haben,
zusammengestellten,
ist
-
jedoch
polarer
als Zwischenkette
fast ausnahmslos
als reaktive
Gruppe
Ausführungen
wollen wir
(Hl)
gruppe
Dipole
in der
nicht
II
III
Carbonylkohlenstoff
in
II und III
duktiven Effekt des benachbarten
dass das
Ansicht,
aus
einen
für die
acetat
von
einen
Stickstoff,
wie
Carbonylsauerstoff,
erfolgen. Perkow (6)
"Elektronenvakuum"
Bender und Turnquest
umgekehrt
versucht seine
entspricht jedoch
an
Ring,
die Ester-
Grenzformeln
so
der
Hypothese
Verbindungen
posi¬
z.B.
als Ilechanismus
p-Nitrophenyl-
elektrophiler Angriff
dadurch
Wirkung
infolge
veranschaulichen}
erhärten,
zu
II und III
biologisch
am
besitzen und deshalb in
den Tatsachen.1
zu
verringern.
Ist R,
des Resonanzeffektes
Säureamidgruppe abzugeben,
(IV a-c)
von
Carbonyl¬
Die
C-Atom,
das
(7)
des C-Atoms weiter
in keiner Weise
vermag dieser
oder
(6)
den Estersauerstoff oder den Amidstickstoff
Lage sind, die Elektronendichte
tischer
ein
den
Zentrum.
aktives
nucleophilen Angriff auf
es
Perkow
C-Atom für die
am
und bezeichnet
biologisch
aktiven Zentrum elektronenanziehende
Dies
sowie des Ester¬
positive Ladung.
Bedeutung ist
Doch kann auch
dass alle Substituenten R,
der
und die Säureamid-
Chymotrypsin-katalysierte Esterhydrolyse
vorschlagen.
auf den
weiteren
unsere
Carbonylsauerstoffs
diesem Grunde als
Ladung ermöglicht
durch
Für
Bindungen
Zwischenkette
erhält durch den negativen in¬
des Amidstockstoffs eine
pharmakologische Wirkung
kohlenstoff
ausgeprägter
II
Rj-C-NH-R
vertritt die
2.1.-1
0
R^C-O-R
sauerstoffs bzw.
wie wir
Zwischenkette beschränken.
II
tive
(II)
auf die Ester-
uns
stark
darf auch die
vernachlässigt werden.
0
Der
weniger
für intermolekulare
grosser Bedeutung sind,
von
ist,
Den in Tab.
gebräuchlichen Atomgruppierungen
ein mehr oder
Charakter gemeinsam. Da
ganz allgemein
der Zwischenkette
verschiedenartig.
sehr
wie
es
die
ein
aroma¬
Elektronen
folgenden
12
-
IV
-
IV
a
IV
b
negative Ladung
Der aromatische Best vermag demnach bei den Estern die
bzw.
Carboxylsauerstoffe,
der beiden
bei den Amiden
sauerstoffes und des Amidstockstoffes
einer
was
gleichkommt.
Erhöhung
in der
Garboxylgruppe geben
veresterten Säure Aufschluss.
und III Elektronen
pKs-Wert
nimmt ab.
an
der
die
Um
mit
auf Grund
der
an
Perlia
aber
(8)
bestimmte
die
verestert
Werte der freien säuren der
mit der
Verlängerung
in der
und
die
Aenderung
am
der freien Säuren
un-
höher
gebräuchliche
Lokalanästhetica
Wirksamkeit
dank ihres
besitzt,
gestattet.
die
dar¬
zwischen Grösse der Aciditäts-
Wirkung
feststellen. Auch die
2-Alkoxygruppe
pKs-
indem nach Preiswerck
nicht.
ist deshalb für alle
Die Elektronenver¬
Cinchocain-Homologen
der Wirksamkeit kann nicht auf
eine verschie¬
Carbonylkohlenstoff zurückgeführt werden.
Auf Grund dieser Verhältnisse neigen wir
Carbonylgruppe
mit
verglichen
pKs-Werte verschiedener Säuren,
Cinchocain-Homologen
der
Carbonylgruppe
dene Slektronendichte
sagen
der
in II
gleichbleibendem Substituent R„
Zusammenhang
konstante und lokalanästhetischer
gleich
pKs-Werte
Carbonylgruppe homologer Verbindungen
der Aciditätskonstanten
Diäthylaminoäthanol
teilung
so
die
besser der Substituent R-,
Säuregruppe, d.h. die Dissoziation derselben
stellen und konnte keinen
(9)
Kohlenstoffatom
üäuregruppe abzugeben vermag, desto
verschiedenen Substituenten R,
werden.
den Sauerstoffen
zu
am
wer¬
Bei den Lokalanästhetica der Formel II und III kann die
Elektronenverteilung
direkt
der Elektronendichte
davon
Folge
Als
erhöhen.
Ueber den Einfluss des aromatischen ^übstituenten auf die
Elektronenverteilung
wird der
jene des Carbonyl-
Carboxylkohlenstoffes weniger
den die Elektronen des
hingezogen,
zu
c
Dipols wohl
eine
zur
Ansicht,
gewisse Bedeutung
ihre Dipolstärke jedoch keine
dass die
für die
quantitativen Aus¬
-13-
2.2.3- Das lipophile Zentrum
lipophile Zentrum
Das
den
Teil des Moleküls
grössten
deshalb die
bei den meisten Lokalanästhetica
macht
Allein schon
aus.
Frage gestellt werden,
ob die
Fähigkeit
Zentrums intermolekulare Bindungen einzugehen
Bedeutung
die
für die
Aufgabe
stoffmolekül die
Fällen wird das
cyclischen
Rest
deshalb auf die
ken.
Dieser ist
kulare
van
biologische Wirkung
lipophilen
des
Restes
nötige Lipophilie
lipophile Zentrum
au
Lage,
besteht,
In den
dass
dem Wirk¬
häufigsten
durch einen aromatischen oder hetero-
durch
Wir wollen
dargestellt.
des aromatischen Restes
uns
beschrän¬
der Waalssche Kräfte intermole¬
van
Da wir schon bei
Bindungen einzugehen.
der Waalsschen Kräften
ausschlaggebender
von
vermitteln.
Reaktionsmöglichkeiten
in der
muss
lipophilen
des
allem darin
aromatischem Charakter
von
diesem Grunde
Löfgren (3) bemerkt,
ist.
vor
aus
gesprochen haben,
der Zwischenkette
von
möchten wir diese näher
erläutern.
Dipolmoleküle
au
verbinden,
so
haben die Tendena
der
dass
negative Pol
küle
vermögen
sich durch diese
Dipolmolekülen
einen Moleküls
des
anlagert.
positiven Fol des anderen Moleküls
andern
sich mit
sich
Dipol-Dipol-Kräfte (Keesomsche Kräfte)
zusammenzuhalten. Ein permanenter Dipol ist imstande, in einem
polaren
Molekül einen
werden durch die
ziertem
liegen
Dipol
zu
Anziehung
Anziehung
der in
Wenn wir
im
folgenden
van
von
immer die
denen Gründen sehr
für
geeignet.
gute Annäherung
für
Dipole
das
van
von
Keesom,
der Waalssche
zweite
Molekül,
ist
zum
Beispiel
der
lassen sich sehr leicht
Grund,
warum
sich
die auf
durch die Anwesen¬
sprechen,
meinen wir
Debye und London.
Bindungen
aus
Der Benzolkern ist flach und
Distanz rasch abnehmenden Kräften äusserst
konjugierten System
Moleküle unter¬
beruhen.
der Waalsschen Kräften
Üipolkräfte
Der aromatische Kern ist
eine
zwischen Dipol und indu¬
jedem Molekül
heit eines zweiten koleküls induzierten
un¬
beiden MDleküle
durch die Londonschen Dispersionskräfte,
wechselseitigen Anziehung
der
induzieren,
elektrostatische
und die
Dipol zusammengehalten (pebye-Kräfte). Apolare
der
den
an
Zwei oder mehrere Mole¬
was
bei
wichtig
Dipole
Cyclohexan
ermöglicht
diesen,
ist.
verschie¬
mit
der
In einem
induzieren.
und Benzol
Dies
in
einer
_
polaren
14-
i'äule auftrennen lassen, während eine
Durch Substituenten
nung bewirkt.
Dipolcharakter,
Auftreten
das
was
am
apolare Säule
der aromatische Kern
Ring erhält
Dipol-Dipol-Bindungen ermöglicht.
von
Das Chinolin. besitzt bereits ohne Substituent ein
Heteroatom. Die Gruppenmomente
mit denen
von
darauf
am
(10)
bei Sutton
aliphatischen
einer
an
Substituenten
aliphatischen
und bei Gould
hingewiesen,
Substituenten
am
Benzolring
werden
(il) zusammengestellt.
paraständig
oder
Elektronenacceptoreigenschaften.
formel
(V b)
des
Es
zwei
Dies möge durch die chinoide Grenz¬
Die
werden.
Benzoesäureester auf und
grosser,Bedeutung
von
van
der Waalsschen
llöglichkeiten
Komplex-
oder
von
lische
Atom,
der
ob frei
zur
Gruppe
scheinen für
die
pharma¬
sein.
Bindungen
müssen für das
in Betracht
Koordinationsverbindungen
sind
oft
oder
an
in einem
dem freien
aber
imstande,
lipophüe
gezogen
beruhen nach der
Elektronen-Donator-Acceptor-Mechanismus
Verfügung hat,
sich gerne
Metallion,
bindungen
der
einer Säure-Base-Reaktion im Sinne von Lewis.
Elektronenpaar
tor,
zu
aus
Komplexbindungen
klassischen Definition auf einem
oder auf
werden.
Vb
p-substituierten
Neben den
wenn
der andere mit
Elektronendonator-,
4-Aminobenzoesäure-Esters veranschaulicht
kologische Wirkung
nur
sich
noch
mesomeriefähige substituen¬
Solche î^esomerieformen treten bei den Lokalanästhetica
Zentrum noch
sei
Dipolmomente entstehen,
Va
der
für
vergleichen. Gruppenmomente
und aromatischen Kohlenstoff finden
der eine mit
sind,
Kette
besonders grosse
dass
ortho-
Benzolring
ten vorhanden
ein
wegen
induktiven und Resonanzeffekten beeinflusstund lassen sich nicht
Yon
am
Dipolmoment
IT-Elektronen durch das stärker elektronegative
Polarisation der
der
keine Tren¬
wolekül
enthalten,
Jedes nichtmetal¬
das
ein freies
kann als Donator dienen. Der Accep¬
Slektronenpaar beteiligt,
auch ein neutrales Atom.
ihre leicht
ist
meistens
Die aromatischen Ver¬
polarisierbaren
^-Elektronen mit
15
-
einem
Acceptor
zu
teilen und
den Olefine und Benzol mit
-
'TT-Komplexe
sogenannte
Ag^
So bil¬
bilden.
wasserlösliche Silberkomplexe. Aehnliche
sind die Ferrocene über die Pauson
Verbindungen
zu
(12)
und Rausch
(13)
zusammenfassend berichteten.
Bindungsmöglichkeiten
Als
aber
allem
vor
Briegleb
(14)
nach Art
einer
um
am
D
einem
A
Elektronenacceptor
»
-s
A
D
eine Holle
spielen.
Bindungsenergie
Donatoren in
molekularer Resonanz
die
<
Der
van
<J
_
können in
eines Elektrons
ding)
sind z.B.
{/T
-
durch
die Kesonerie
zusätzliche
(14)
D
Donator¬
A,
wo¬
bewirkte An¬
Resonanzenergie
Energieanteile über¬
aromatischen
und Chinolin.
mit inter¬
Kohlenwasserstoffe,
Als Acceptoren kommen
lodchlorid
usw.
in
Frage.
Die
6 -Acceptoren und die Donatoren in
aufgeteilt werden, je
für die intermolekulare
sich
Teil, ionale Zustände
der Waalssche
die
und
oder n-Donatoren
Briegleb
vom
Molekülkomplexes
nachdem ob
6 -Bindungen oder nicht gebundene freie Elektronenpaare
von
es
Elektronen-Donator-Acceptor-Komplexen
Alkylbenzole, Anilin, Pyridin
Acceptoren
Wechselwirkung
A©
wird als Kesomei'ie- oder
organische Nitroverbindungen, Ghinone,
t/T-,
D®
»
kleinsten
weitaus
zum
bezeichnet. Dieser sind immer
lagert.
zwei neutralen I-olekülen.
Hierbei handelt
A.
Gesamtelektronenzustand eines
*
der
denken wir
intermolekularen Kesomerie zwischen einem Elektronen¬
auch, allerdings
teil
zwischen
gewisse prozentuale Anteiligkeit
eine
molekül
bei
+
1-jolekülkomplexe
lipophilen Zentrums
behandelte eingehend die zwischenmolekulare
donator D und
D
an
des
Wechselwirkung
eine Rolle
beschriebene intermolekulare Kesomerie
Bindungsmöglichkeit
des
lipophilen Zentrums
(n=
TT-,
non
spielen.
muss
bon¬
Die
als eine
der Lokal-
anästhetica in Betracht gezogen werden.
2.2.4» Zusammenfassung
Wir haben darauf
der Lokalanasthetica sehr
halb
zur
hingewiesen, dass
verschiedenartig
die
Bindungsmöglichkeiten
sind und wir möchten des¬
Uebersicht nochmals alle erwähnten Kräfte
zusammenstellen.
-16-
Aus Tab.
2.2.-2.
ersichtlich,
ist
statischer Natur sind.
dass fast
In einem stark
80,
werden die
schwachen elektrostatischen Bindungen noch SOmal
se
trotzdem
auftreten, hängt
nur
des Wirkstoffmoleküls und dessen
gering,
keit
d.h.
von
Reaktionspartners
untereinander viel stärker als die Adhäsion
partner,
so
ihresgleichen.
Die
("squeezing out")
sich,
die
wie
wichtig
die
intermolekularen
werden
die intermolekularen
falls schlecht löslichen
an
ab.
aus
elektro¬
Wasser,
ohnehin eher
Dass
die¬
Löslichkeit
Ist
die Löslich¬
Lösungsmittelmoleküle
die
gelösten Reaktions¬
Lösungsmittelmoleküle bevorzugt
gelösten Moleküle
und
der
wie
geschwächt.'
der Lipophilie bzw.
sind die Kohäsionskräfte
verbinden sich die
Bindungskräfte
polaren Lösungsmittel
einer Dielektrizitätskonstante von ca.
mit
alle
der
mit
Lösung gedrängt
Bindungen
mit
einem eben¬
Reaktionspartner begünstigt. Wiederum zeigt
Lipophilie
Bindungen
des Wirkstoffmoleküls
in Wasser
begünstigt.
ist,
indem sie
-
17
-
Tabelle 2.2.-2
Die Bindungsmöglichkeiten des Lokalanästheticum-Maleküls
Strukturelement
Eigenschaft
des Lokalanästhe-
des Reaktions¬
ticum-Moleküls
partners
Kationische
apolar
Aminogruppe
(R)3li
Bindungsmöglichkeit
Ion-induzierter
Bindungsart
elektrostatisch
Dipol
polar
ionisch
Ion-Dipol
elektrostatisch
Wasserstoffbrücke
elektrostatisch
Ionenbindung
elektrostat isch
Adsorption
an
an¬
ionischer Grenz¬
elektrostatisch
fläche
Ungeladenes
elektrophil
tertiäres Amin
EDA-Bindung
mit
Lewis-Sàure
z.B.
(H)3N
elektrostatisch/
koordinatir
Metallkomplex
Zwischenkette
apolar
Dipol-induzierter
Dipol
elektrostatisch
polar
Dipol-Dipol
elektrostatisch
Lipophiles
apolar
induzierter
Zentrum
induzierter
Dipol¬
Dipol
elektrostatisch
(nach London)
polar
Elektronen-
acceptor
a)
b)
Metall
Dipol-induzierter
Dipol
elektrostatisch
Dipol-Dipol
elektrostatisch
Wasserstoffbrücke
elektrostatisch
KUA-liompl exbindung
z.B. </T-Bindung
koordinativ
neutrales
intermolekulare
Molekül
Kesonanzbindung
elektrostatisch/
18
-
-
2.3» Receptorbau und Receptorbindung
2.3.1. Geschichtliches
Schon
dass
letzten Jahrhundert
im
verantwortlich sind.
kologische Wirkung
zeigten
1869,
im Jahre
quaternäre Stickstoffverbindung
theorie,
die auch heute
Auffassung
kologischer Prozesse
19).
Er
zu
die
an
die
sie
Nährstoffe
oder
in
der
Assimilation
beschrankt.
aus
Blut
dem
annahm,
organischer woleküle
Genau wie
Rcceptoren auch 1'oxine
Lymphe
zu
bei
zu
Ist
die
Schädigung
der
Receptoren
derem
zentralen
der Aufnahme
von
wobei die
Receptor für
zu
gross,
ersetzen,
ja
sogar
nannte
Zelle
"eilfunktionen
so
vermag
in die Blutb;ihn und
Ehrlich
forderte fur
Zelle verursacht.
haptophore Gruppe,
toxophore Gruppe,
sie
im Ueberschuss
Giftstoff,
die
die
die
er
geschädigt
Antigen genannt.
die
und
die Recepboron,
..eile
der
zu
Damit
müssen sie
in
ei¬
Rcceptoren
Nährstoffen vermögen diese
die
Zelle nicht
zu
Kern,
^elle
Der
Gruppen,
ermöglicht,
Rcceptoren
der die
und
vermögen.
aufzunehmen
Fähigkeit
Die
diese
überschüsoigen Rcceptoren gelangen
tionelle
ihr beben Nähr¬
gewisse Zellsubstanzen,
auf
dass
binden,
mit
wurde
für
oder
stehen, wie die Seitenketten gewisser komplizier¬
dem Giftstoff verbundene
anregt,
(16, 17, 18,
Antigen-Antikörper-
über
Organismus benötigen
Nährstoffen ist
ter
Antikörper
ist Ehrlich
skizzierten Seitenketten-
und der
der
der Aufnahme
von
dar.
Mittelpunkt
können,
ähnlichen Verhältnis
Die
Receptor-
Zelle verankert werden.
nem
gegangenen
selber auch
für den otoffWechsel verwendet werden
Da Ehrlich
Seitenketten.
(15)
Lokalisierung pharma¬
Untersuchungen
kurz
bellen des
Die
im
und
steht,
Sinne
seiner
folgenden
der im
Receptortheorie.
stoffe,
im weitesten
auf Grund
gelangte
Reaktionen
modifiziert,
etwas
pharma¬
Quaternisierung
das
Der Urheber der
pharmakologischen Wirkung
der
von
noch,
ist.
durch
erhalten,
Gurarin
von
für die
Crum-Brown und Vraser
tertiäre Amine
einige
dass
pharmakologische Eigenschaften
eine
Auffassung durch,
eines Arzneistoff-Moleküls
Atomgruppen
bestimmte
sich die
setzte
die
die
zur
die
Bildung
wird und
der
verlorengeht.
die verloren¬
zu
produzieren.
stellen die
von
Antikörpern
das Toxin zwei funk¬
Bindung
an
den
Receptor
eigentliche Schädigung
der
19
-
wurde
Receptortheorie
Die
rung der
von
-
Ehrlich etwas
in der Chemotherapie und
Vorgänge
ArzneistoffWirkung verwendet, wobei
funktionelle
Auch
Gruppen,
erkannte
er
bereits,
(organotrop),
indem die
allgemein
sondern
in der
zwei
toxophore Gruppe,
die
Chemotherapeuticum
dass ein
(parasitotrop),
Parasiten einwirkt
dann ganz
dem Wirkstoff wiederum
er
haptophore und
die
später auch für die Erklä¬
auch auf
nicht
zuschrieb.
des Wirtes
Organe
die
auf den
nur
ebenfalls Receptoren besitzen. Ein
Organaellen
Wirkstoff kann nach Ehrlich auch mehrere
haptophore Gruppen besitzen:
"Selbstverständlich können verschiedene Substanzen drei und mehr,
ja
eine
ganze Anzahl
können dann
haftfähiger Gruppen
(Receptor-Wirkstoff-Komplexe)
grössere Bioblastenkomplexe
sich bilden.
dürfte besonders
Dies
loiden, Farbstoffen, eintreten,
komplizierten Verbindungen, Alka-
bei
die
dementsprechend
besitzen und
grössere Anzahl reaktionsfähiger
eine
Gruppen besitzen."
Receptortheorie
Die
dern auch
indem
Die
man
für die
begann
lernen,
te,
wurde
so
jedoch
dadurch
entwickeln,
die
in
ausserordentlicher
systematische Vorgehen
in
die
neuer
Frage
zwischen
nur
mit
Nach
wirkungsauslösen-
den
erfüllt
nicht
die
Eisleb
pharmakologischer Wirkung
bern Cocain
Körperklassen zutage gefördert,
von
werden konn¬
Abwandlung
(20)
hat
das
chemischer Konstitution und
chemisch n^her vorwandten
Ehrlich veranlassten
suchen.
zu
zielen
chemisch
muss
Arzneistofi'e und
mächtig angeregt.
der
Bedeutung,
richtungsweisende Grundlage.
eine
sich
son¬
im Wirkstoffmolekül
den meisten Killen
SynLhese
Wirkstoffe
bekannter
von
Pharmakologie,
die
Forderung "Der Chemotherapeut
Wirkstoffe
îeceptoren verbinden",
schon
für
nur
pharmakophoren Gruppen
Arzneimittelsynthese erhielt
d.h.
nicht
Arzneimittelsynthese
nach
Wenn auch Ehrlich's
den
war
eine Anzahl
anasthcsiophoron Gruppen
-iusasinienhüngen
von
zu
die
sprechen.
mit
schon
Die Re¬
sultate vieler Arbeiten über Beziehungen zwischen chemischer Konstitution
und
Wirkung
theorie
'nachten
nötig,
Problematik
ao
der
gewisse I-iodifikationen
schrieb Schulemann
Beziehung zwischen
(21)
und
in
Präzisierungen
einer
Abhandlung
chemischer Konstitution
der
Receptor¬
über die
und
pharmakolo¬
dem
Jusammen-
gischer Wirkung:
"Haute die Seitenkettentheorie früher mit wild
hang
des
Moleküls
herausgerissenen, sogenannten
aktiven
aus
ütomgruppen
-
20
den
haptophoren, toxophoren
liert,
Einfluss
von
und wie
heute, dass
wissen wir
so
-
der
und Exkretion
bedingt,
abhängt."
merksam, dass nicht
Clark
fügte
Auffassung
seinem
2.3*2.
Eigenschaften
Ehrlich ebenfalls und
von
Massenwirkungsgesetzes einige quantitative
jedoch
nichts
an
der
Betrach¬
Tatsache,
dass die
spezifischen Receptor oder Träger des Arzneistoffes,
Verankerungspunkt
in und ausserhalb der
Linie Proteine als Receptoren in
neueren
darauf auf¬
sind.
Dies alles ändert
vom
sondern dass die
modifizierte die Theorie
mit Hilfe des
hinzu.
(21)
die einzelnen funktionellen Gruppen eines Wirk¬
nur
massgebend
(22)
physikalischen Eigen¬
Mit Recht machte somit Schulemann
stoffmoleküls betrachtet werden dürfen,
des Gesamtmoleküls
jong¬
-
Resorption, Verteilung, Wirkung
denen
von
mögen
wechselseitige intermolekulare
Kern und Seitenkette die chemischen und
schaften des Moleküls
tungen
alle heissen
sonst
sie
und neuesten
Frage
kommen
von
Zelle,
wobei in erster
dürften,
auch nach den
Konzeptionen grundsätzlich
dieselbe
geblieben
ist.
Lokalanästheticum-Receptor-Bindung
Auf der
und Perlia
(23)
Receptortheorie
in
Analogie
zu
von
der
Ehrlich
von
basierend,
Nachmansohn
vorgeschlagenen Acetylcholin-Cholinesterase-Bindung
haben
Büchi
und Wilson
die
in Abb.
(24)
2.3.-1
dargestellte Lokalanästheticum-Receptor-Bindung vorgeschlagen. Als
dungen zwischen Wirkstoff
geführten Möglichkeiten
und
in
lieceptor
kommen dabei alle unter 2.2.
Frage.
Abbildung 2.3.-1
Lokalanästheticum-Receptor-Bindung
Cinehocaint
f
fÙ^^^f^ ^pilllllllll
i».4s&g8ä
um
Rezeptor
Bin¬
an¬
21
-
den,
dem Grundsatz
Ehrlich
von
"Corpora
Neben diesen
Betracht
zum
non
auf dieser
spezifische Arzneiwirkung
Receptor
unter denen
gewährleisten.
zu
Wirkstoff-Receptorbindung
wir noch
reaktive Stellen
man
Nach
beruhen.
unspezifische
verstehen
zu
sich mit dem Arzneistoff
Lage sind,
dass dadurch die
gewünschte pharmakologische Wirkung hervorgerufen
unspezifischen Receptoren,
Rolle,
eine grosse
adsorbieren,
ortes
Konkurrenz treten.
und
zu
wie z.B.
jene
indem sie den Wirkstoff
oder
Sie können somit die
unerwünschten
die
ohne
verbinden,
wird.
Serumeiweiss, spielen
am
vor
Wirkort mit dem
am
zu
in
hat,
ebenfalls in der
Die
wer¬
nisi fixata" würde die
agunt,
spezifischen Receptoren müssen
ziehen,
bestimmte reaktive
optimaler Abstand derselben gefordert
ein bestimmter
bestmögliche Zupassung
eine
um
Molekülform,
und
Molekülgrösse
charakteristische
Gruppen sowie
müsste für das Lokalanästheticum-Molekül eine
Hypothese
Auf Grund dieser
-
dem Erreichen des Wirk¬
spezifischen Receptor
in
Wirkungsintensität beeinflussen
Nebenwirkungen Anlass geben.
2.3.3. Chemische Konstitution des Receptors
Der Wirkort der Lokalanästhetica ist
zelle.
(25)
Clark
und Gaddum
mein die Arzneistoffe
Fischer
(27)
punkten
an
Um eine
genauere
in seiner
Einteilung
scheint
aus
es
uns
von
deshalb
in
sind und deren
heit
stehen.
hydrophile Stoffe,
haut nicht
von
den
zu
zwei monomolekularen Schichten
gerichtet
Verbindung
wichtig,
Aufbau der Zellmembran
deren
erklärt werden
der Annahme
können,
Poren durch die Membran
versucht
zu
was
Angriffs¬
speziellen bestätigt.
von
Danielli
Receptors
(28)
in
beachten. Danach besteht
Lipoidmolekülen
von
lipophile Molekülteile
an
gegen¬
der inneren und
hydratisierten Eiweissschicht
Einige Membraneigenschaften,
die mit
einwirken,
nach ihren
hydrophile Teile
einer
allge¬
ganz
der chemischen Konstitution des
äusseren Oberfläche der Membran mit
für
Auffassung, dass
der Arzneistoffe
(z.B. Phospholipoiden, Cholesterin),
einander
die Membran der Nerven¬
allem auf die Zelloberfläche
Vorstellung
Vorschlag gebrachten
die Membran
sind der
der Zelle für die Lokalanästhetica im
erhalten,
zu
vor
(26)
einer
wie die Permeabilität
geschlossenen Lipoid-
Danielli
erklären.
(28)
durch Anwesen¬
-
22
-
Querschnitt durch Zellmembran mit hydrophiler Pore
[nach
Innens&'fc
E
Aussenseîfe
Tbrt
llpophilerlttst
£• Eiwt/stme/ttx*
Auch Shanes
(29) spricht
und macht darauf
aus
mit
jenen
Hypothese
auf der
jÇRpAfc'fes'
L' Upaidmokt&t
sich für die
aufmerksam, dass
des Porendurchmessers
beruht
(28)]
Danielli
eine
poröse Struktur
Aenderungen
die
zusammenhängen.
Peimeabilitätserhöhung
Membran dichten.
sind die Basenmoleküle
des Porendurchmessers
zur
Folge
können aber auch in die Pore
(z.B. Phosphatgruppen
Durchlässigkeit
beiden
Kalium-Ionen,
(Na
,
K
)
weil sie die
der Lokalanästhetica in der
in die Ljpoidschicht der Nervmembran
ein seitlicher Druck auf die Poren
die
Auf Grund der Poren-
für Kationen
Dies kann grundsätzlich auf zwei Wegen geschehen. Vie
(30) zeigte,
Lage,
der Permeabilität
Vergrösserung des Porendurchmessers. Lokalanästhetica stabili¬
sieren die Permeabilität für Natrium- und
Skou
der Nervmembran
der
was
eine
eindringen,
sich
beeinträchtigen.
Einlagerung
dargestellt.
Dadurch wird
Verkleinerung
hat. Die Lokalanästheticum-Kationen
an
anionische Stellen
Phospholipoide) anlagern
der Pore
Möglichkeiten
in die Nervmembran
der
einzudringen.
ausgeübt,
von
und auf diese Weise
In Abb.
2.3«-3 sind die
Lokalanästheticum-Molekülen
-23-
Abbildung 2.3.-3
Einlagerung
Lokalanästheticum-Mslekülen in die Nervmembran
von
Trotz allen noch
einleuchtenden
so
Hypothesen
ob Eiweissmoleküle der Nervmembran und deren
(Phospholipoide, Cholesterin)
moleküle
strukturen
von
ist
die für die
Receptorstellen
Receptorbindungen
keiten in
Eiweiss-
der Nervenzelle wich¬
Dessen
ungeachtet dürf¬
anionische, kationische und Dipolgruppen und als
oder mehrere der in Tab.
eine
Membran,
oder eventuell andere
Funktionstüchtigkeit
tig sind, als Receptor betrachtet werden müssen.
ten als
unbekannt,
hydrophilen Poren, Lipoid-
der nämlichen
Fermenten, energiereiche Phosphate
Aktionssubstanzen,
bis heute
es
2.2.-2 angeführten Möglich¬
Frage kommen.
2.A. Wirkungsmechanismus der Lokalanästhetica
Zeit
Im Laufe der
sind sehr viele
Hypothesen über
mechanismus der Lokalanästhetica entwickelt
in einer Uebersicht
unsere
Zwecke möge
Wirkungsmechanismus
dort,
-
wo
es
widergegeben
es
genügen,
kurz
zu
den
von
Wirkungs¬
Watson
und kritisch betrachtet wurden.
die
(31)
Für
grundsätzlichen Möglichkeiten ihres
Im
skizzieren.
Speziellen Teil
werden wir
nötig erscheint, auf Einzelheiten eingehen.
Die Lokalanästhetica sind in der
zu
worden,
die
Lage
verdichten und damit das für die
Trans port system
zu
blockieren.
wie Calcium die Nervenmembran
Reizleitung erforderliche
Na-
24
-
-
Aktionssubstanzen
(Aneurin, Adenosinphosphate, Kreatinphosphat,
Triphosphopyridin-Nucleotid),
von
oder
ihren
Vorgänge in den Nerven
durch die Lokalanästhetica blockiert
Bedeutung sind, werden
von
die für die
Receptoren verdrängt
und auf diese Weise wird die
Reizleitung verunmöglicht.
-
Der Stoffwechsel der Nerven wird durch
reichen
-
Fermentes,
von
2.5.1.
Wirkung
beruht auf der Blockierung eines
in der Nervmembran oder
das
für die
Biokatalysator
im
Zellinnern vorhanden
der Nervenzelle
Funktionstüchtigkeit
Bedeutung ist.
Problemstellung
Wir stellten
Lokalanästhetica,
Bau-
uns
Beziehung
deren
Bindung
zu
2.5.2.
zur
Aufgabe, einige Bindungsmöglichkeiten
vornehmlich der
und Funktionsstoffe
Wirkung
Cinchocain-Homologen,
der Hervmembran
Tauglichkeit
als
an
der
mögliche
untersuchen und auf Grund
pharmakologischer
für die Lokalanästheticum-
Receptoren
überprüfen.
Arbeitsplan
keiten der Lokalanästhetica
Die
zu
zwischen chemischer Reaktivität und
Als Arbeitsplan nahmen wir
1.
energie¬
Problemstellung und Arbeitsplan
2.5.
der
der
Phosphate beeinträchtigt.
Die lokalanästhetische
und als
Inaktivierung
Metallkomplexbildung
zu
uns
folgende Reaktionsmöglich¬
vor,
untersuchen:
am
Beispiel
von
Kupfer,
die über eine
möglich Receptorbindung Wirkstoff-Metall-Receptor Aufschluss geben
sollte;
2.
Die
3.
Die
Komplexbildung
mit
Adenosin-mono,
-di- und
triphosphat die
eventuell den Nervenstoffwechsel beeinträchtigen könnte;
Komplexbildung
nisse
der
Komplex)
4.
mit
Coffein,
um
einen Einblick
intermolekularen Mesomerie
zu
in die Verhält¬
(Elektronen-Donator-Acceptor-
erhalten;
Das Verhalten
gegenüber Phospholipoiden, das für
der Nervmembran verantwortlich
gemacht
die
werden könnte.
Verdichtung
-
25
-
Alle diese Reaktionsmöglichkeiten sollten £ür die
Cinchocain-Homologen
und teilweise auch andere Lokalanästhetica untersucht werden.
-26-
3.
3.1.
SPEZIELLER TEIL
Lokalanästhetische Wirkung der Cinchocain-llomologen
Die oberflächenanästhetische
am
Kaninchenauge geprüft.
von
der C,-
Verlängerung
zur
Dabei
C,-Verbindung
der
Alkoxykette
Wirkung
wurde
zeigte sich, dass
stark
ansteigt
wieder abnimmt
von
und mit
(s.
Kiescher
(32)
die Wirksamkeit
Abb.
einer weiteren
3.1.-1)»
Abbildung 3.1.-1
Oberflächenanästhetische Wirkung dor Cinchocain-Honiolop.en
nach hiescher
Das
gleiche Wirkungsbild ergaben die Bestimmungen der Wirkung
elektrische Aktivität der isolierten
electricus.
i'ab.
(32)
die Nachuannsohn
3.1.-1 zusammengestellt»
(33)
Elcktroplax-Üelle
durchführte.
von
aui' die
Eloctrophorus
Die Resultate
sind in
27
-
Tabelle
Wirkungsweise
-
3.1.-1
der Cinchocain-Homologen
Elektroplax-Zelle nach I-üescher
der
Anästhesie
Verbindung
Kaninchenauge und
am
(32)
und Nachmannsohn
Kaninchenauge
am
Wirkung
minimale Wirkungskonzentration
ELektroplax
Wirkungskonzen¬
tration
[10~5 Mol/1]
-CH„
am
minimale
[10-5 Mol/1]
u,s
50
"C2H5
7,10
10
-C^j
5,46
5
"CÄ
2,19
2,5
Shl
2.53
2,5
-
5,0
-C6^3
2,45
2,5
-
5,0
3.2«
an
(33)
Metallkomplexbildun^ einiger ^okalan^sthetica
3.2.1.
Medizinische und biologische
Die
Kihigkeit
von
Bedeutung
von
Metallkomplexen
Arzneistoffen mit i^etallionen
Komplexe
wurde in letzter -^eit oft mit
sogar Chealatringe
su
bilden,
peutischen Wirkung
in
Zusammenhang gebracht (34). Diese Annahme
durchaus
berechtigt,
Reaktionsfolgen
Aktivierung
auf
im
werm
Äörper
man
berücksichtigt,
durch
dass
die meisten
Enzyme geregelt worden,
meistens Meta-ilionen
Metallkomplexbildung beruhen,
benötigen.
kommen die
Als
die
oder
der thera¬
zu
ist
chemischen
ihrer
Wirkungsmechanismen,
folgenden
in
/rages
die
-
Der Wirkstoff bildet
und vermag dieses
Der
28
-
einen sehr
aus
seinen
starken
Bindungen
Komplex
vergiftungen verwendet. Ihre Wirkung
nimmt mit
bildungskonstante und Wasserlöslichkeit
Der Wirkstoff ist
sagen als
Träger
einen bestimmten
stoffes
muss
Lage
in der
an
ein
den Wirkort
demnach
Metall auf dem Wege
zum
von
zur
Mctall-
steigender Komplex¬
zu.
transportieren
nicht
Wirkort nicht
diejenige
des
klein sein,
zu
an
und
dort
es
Motallbindung
Die
schwächer sein als
jedoch
Körper
Metallion, komplex gebunden,
zu
Receptor abzugeben.
darf auf der andern Seite
verdrängen.
vom
Toxikologie
Behandlung
zur
Metallion,
zu
und wird
Solche Arzneistoffe werden in der
Ausscheidung radioaktiver Elemente und
dem
Organismus
im
Wirkstoff-Metallkomplex ist wasserlöslich
ausgeschieden.
mit
sozu¬
an
des Wirk¬
Receptors,
damit
das
unspezifische Receptoren
verloren geht.
Das detail bildet
die Brücke zwischen
Wirkstoff,
ergibt sich
üaraus
Komplex. ICLotz
und King
(35)
ein
z.B.
Enzym
ternürer
oder
und dem
Wirkstoff-Metall-Receptor-
stellen sich den metallstabilisier¬
ten
aktivierten Zustand bei der enzymatischen
wie
in Abb.
3«2.-2 dargestellt,
Receptor
Hydrolyse
der
Peptide,
als solchen ternären Komplex
Abbildung 3.2.-2
Ternärer Komplex bei
der
enzymatischen Hydrolyse der Peptide
vor.
29
-
Wirkungsmechanismus
Bei Arzneistoffen dieses
[Receptor-Me]
ebenfalls eine Zunahme der
ist
(Wirkstoff-Metall)
konstante
Wirkstoffes
an
[Wirkstoff]
+
den
an
vom
Wirkung
zu
[Receptor-Me-Wirkstoff]
»
j
steigender Komplexbildungs¬
mit
erwarten.
Sobald aber die
so
Bindung
kommt der Wirkstoff immer mehr in die
Receptor
zu
verdritngen.
+
[Wirkstoff ]
des
diejenige des Metallions
das Ketallion stärker wird als
Receptor,
Metallion
-
Der ternäre
Komplex
Lage,
wird
das
dann
aufgespalten:
[Receptor-Ke-Wirkstoff]
Ist
ein ternürer
wir
eine
für die
Komplex
optimale Wirkung,
Receptors
und
wenn
Wirkungsmechanismen,
Rolle
spielen,
die
suchungen gemacht
als
gemeinsam
3.2.2.1.
des
eine
Erwägung
müssen
das
jedoch
noch weitere
Unter¬
Metallkomplex-Bindungsvcrmögen
Eigenschaften
(II)
(34-).
gezogen worden
betrachtet
mit
werden,
die
verursachen.
einigen Lokalanästhetica
Einführung
Platt und Martin
Tetracain und verwandten
aromatischen sowie der
drei
muss
Kupfer
von
erhalten
Metallkomplexbildungcn
pharmakologische Wirkung
die bestimmte
3.2.2. Komplexbildung
können,
zu
neben vielen anderen
eine
so
Antipyretica, anticarcinogene Stoffe,
Auch
werden.
[(Wirkstoff) Me]
sind.
gross
bei denen
sind schon für
sichere Aussagen machen
+
Metall-Bindungskonstanten
Laxantien und blutdrucksenkende Mittel in
Um
[Receptor]
Wirkung verantwortlich,
gleich
des Wirkstoffes
S=*
mögliche
(36)
untersuchten die
Lokalanästhetica,
Metallkomplexbildung
da diese
aliphatischen Aminogruppe
koordinative
stellen besitzen.
Sie
.trzneistoffe
und der
von
in der
Carboxylgruppe
stellten sich die
-30-
Komplexbildung gemäss folgender Reaktionsgleichung
©,CH^
2 K-N
B_Nl~l~Me-
bei
20°
Kupferkomplexe erhielten
und
/<= 0,03
bei ist K die
sie
die in Tab.
n2©
3N
M-R
+
2 H
©
CH„
CH„
H CH
Für die
CH
CH-
2©
Me'
vor:
3.2.-1 zusammengestellten
Bruttobildungskonstante für
Methode
potentiometrischen
nach der
Komplex
den
Werte.
[Cu(LA)?]
Hier-
^
Tabelle 3.2.-1
Komplexbildungskonstanten
von
Kupfer
(II)
mit
einigen
(36)
anästhetica als Liganden nach Platt und Martin
20°
bei
der
als
liegt
Tetracain
8,37
Procain
8,99
10,6
ïfonocain
9,02
10,9
(36)
Kobalt, Mangan,
aus.
von
9,60
konnten nur die Stabilitätskonstanten
die andern untersuchten
I-äley (37, 38) Kupfer
Komplexen zweiwertiger
in der
überprüfen
Liganden
phatische
und die
war
es,
die
Bestimmung
beteiligten Liganden
Reihenfolge
der
uetallionen hinter Palladium
zweiter Stelle. Deshalb verwendeten auch wir für
Unsere Absicht
zweiwertigen
Zink und Nickel fielen bei der
Ohne Rücksicht auf die Natur der
nach Mellor und
Stabilität
K
log
pKSl
Kupferkomplexe bestimmen,
Hydroxide
/«= 0,03
Ligand
Platt und Martin
Metalle wie
und
Lokal-
unsere
Komplexbildung
Kupfer.
Versuche
anhand
von
Tetracain
zu
gleichen Bestijiimungen
mit
den
Ginchocain-Homologen als
stellten wir
uns
vor,
dass der tertiäre ali¬
auszuführen.
Dabei
Stickstoff das
Kupfer
zu
binden vermag und der
CarbonylSauer¬
stoff oder der Amidstickstoff als weitere koordinative Stelle die
bildung
an
verstärken würde.
Komplex¬
-31-
Jl^
OR
,C
(V
—
\
HT
I
2©,''
0 —<\
NH
|
"Me"
7\
H5C2
E
/\
C2H5
C2H5
H5C2
VI
Die aromatische
Aminogruppe
des Tetracaine bzw.
Stickstoff des Cinchocains sind
unstabile
Komplexe
stimmungen
von
schwach
so
der
heterocyclische
dass sie
basisch,
sehr
nur
bilden können. Sie wurden deshalb weder bei den Be¬
Platt und Martin
(36)
noch bei
unseren
berücksichtigt.
3.2.2.2» Bestimmungsmethode
Als Bestimmungsverfahren für die
wählten wir die
die
Komplexbildungskonstante
potentiometrisohe Methode, weil sie
einfachste und beste Methode gewertet wird.
Falle
Lokalanästheticum-Hydrochlorid
das
im
allgemeinen als
Dabei wird in
zweimal mit
Lauge titriert,
das erste i-ial in Abwesenheit und das zweite Kai in Gegenwart
Kupfer(II)-Ionen.
stoffionen
vom
Da das iietallkation
tertiären
zweite Titrationskurve
durch seine
von
Komplexbildung
Wasser-
aliphatischen Stickstoff verdrängt, liegt
bei tieferen
pH-Werten als
Unterschied der beiden Kurven können die
rechnet werden
unserem
die erste.
die
Aus dem
Komplexbildungskonstanten
be¬
(siehe 3.2.2.4.)«
3.2.2.3. Versuchsanordnung
Die Titrationskurven wurden mit
aufgenommen, wobei
20°_0,5°
aus
konstant
einer in
0,02
die
Temperatur
gehalten
wurde.
mit
Lösungsmittelmengen
von
100 ml
einem Umlaufthermostaten auf
Die CO -freie
0,1N Kalilauge
ml unterteilten Kikrobürette mit
wurde
Shellbachstreifen
32
-
zugegeben.
Die
Ligandkonzentration betrug
Mol/l.
0,5*10"
chlorid-Konzentration
Die
Mol/l
10
Kupfer(ll)-
und die
Messanordnung wird durch die
Kette
symbolisiert.
(Merck).
Titrisol
/*
-
als
des Gerätes diente
0,1 durchgeführt,
pKs-,-Wert
0,1N Salzsäure
und
GS
ver¬
0,1N Kalilauge
durch die
was
Verwendung
von
0,1N Kaliumchlorid
erreicht wurde.
Lösungsmittel
Der
pH-Meter Modell
Alle Bestimmungen wurden bei konstanter lonenstärke
3.2.2.4-0 Berechnung
a)
Calomel
KCl
ges.
Als Messgerät wurde der Beckman
Eichung
Zur
wendet.
I
Titrationsflüssigkeit
Glas
der
Komplexbildungskonstanten
der Titrationskurve ohne
wurde aus
Kupfer(II)-chlorid
Zusatz
von
berechnet nach
pKs.
pH
=
fBH
log
+
1
(1)
[B]
[BH
]
[B]
=
Konzentration des Lokalanästheticum-Kations
=
Konzentration der Lokalanästheticum-Base
Für die Gesamtkonzentration des Lokalanästheticums C
Cs
[BH©]
=
+
(2>
[B]
Die
Gleichung (l) lässt sich umformen, indem für
die
Gleichung (3)
und
[B]
(4) eingesetzt
[KOH]
=
[BH®]
[KOH]
=
Cs
=
=
pH
+
log
Sollte die Titrationskurve
bzw.
-
+
+
+
[H®]
[OH©]
[OH®]
[OH®]
in Anwesenheit
pH-Werten liegen,
aromatischen,
[KOH]
[KOH]
-
-£
[KOH]
sehr tiefen
[BH
]
(3)
-
[B®]
(4)
(l)j
C
pKs
und
Kalilauge
Konzentration der
Man erhält für
-
[B]
werden.
[OH0]
-
gilt
s
so
+
-
[H®]
55
[H*]
von
(la)
Kupfer(ll)-ionen
müsste auch noch der
bei
pKs_-Wert für
heterocyclischen Stickstoff bestimmt werden.
33
-
b)
-
potentiometrische Bestimmung
Die
fordert die
Berechnung
der Punktionen
Liganden (in
tration des freien
[L]
n
=
log (C
-
s
[KOH]
[H®]
-
[L]
unserem
vorliegende Lokalanästheticum-Base)
log
Komplexbildungskonstanten
der
und
und
n.
[L]
beträgt
„
C.
s
[M ]
=
i
-I
\
logfe-J §£L£ )
+
-
\
[H®12
Ks1
gebundenen Ligan¬
1)
A
Ks1Ks2
[L]
(6)
totale Metallkonzentration
Gleichungen (5)
[L]
und
der
Titrationskurve, die in Gegenwart
n
können nach den
wurde, berechnet
Die
(5)
/
Ks^s-
\
:L_
+
Ksj_
Lösung
entspricht
[OH©])
/[H®1
ist die Konzen¬
Falle die frei in der
ist die durchschnittliche Zahl der pro Metallion
den und
er¬
n
(6)
für alle
Kupfer(II)-ionen
pH-Werte
ermittelt
werden.
Summationsgleichung (7)
der Grössen
von
und
und
[L]
von
von
den
B.jerrum
(39) zeigt
die
Abhängigkeit
gewünschten Stabilitätskonstanten.
(7)
n=l
l—i
N
=
maximale Ligandenzabl
n
=
Ligandenzahl
ß
=
Bruttobildungskonstante
In der Annahme
nur
es
für den
Komplex
bilden sich bei den
einkernige Komplexe
mit maximal 2
erhalten wir durch Summation
von
von
Me(L)
uns
Liganden
Gleichung (7)
gewählten Konzentrationen
pro
Metallion
(N
=
2)
34
-
(2
.
5) [1]
-
=
(5-l)[L]
-•
h'h
(5-1)
(8)
IL
=
Stabilitätskonstante für den
l:l-Metallkomplex
K
=
Stabilitätskonstante für den
2:l-Metallkomplex
Aus
(8)
können
nun
ß„
die Konstanten
und K,
Methode der kleinsten Quadrate berechnet
pH-Werte
und
der Titrationskurve c-.it
1,05 liegt
besten nach der
am
werden,
wobei alle bestimmten
Ausnahme jener,
deren
n
zwischen
0,95
benützt werden.
3.2.2.5. Resultate
Zur
Ueberprüfung
der
Komplexbildungskonstanten
Cu
von
GH -NH
I
ti
wurden zunächst die
Versuchsanordnung
Glycin (VIl) bestimmt.
mit
0—C=0
,
I
.Cu
VNH„-CH„
o=c
VII
In Tab.
und
3»2.-2 sind die bei 20
gestellt
und mit
denen
von
Irving
/•
=
0,1
erhaltenen Werte
(ifi) verglichen.
Tabelle 3.2.-2
Stabilitätskonstanten der Kupferkomplexe
bei
Stabilitätskonstante
20°
und
von
Glycin
/*= 0,1
eigener Wert
Literaturwert
Uo)
log
log
log
^
8,13
K2
ßz
6,7
U,8
8,12
-
0,05
-
0,3
6,91
-
0,2
15,03
zusammen¬
-35-
Kupferkomplexe
Leider konnten die Stabilitätskonstanten der
Schon ohne
cain und Cinchocain nicht bestimmt werden.
lauge lag
pH des Lösungsgemisches
das
ziiert und das
Kupfer
als
Aquokomplex
in dem der
anästheticum in dem Bereiche,
Hydroxid
Zugabe
und Lokal-
Kupfers disso¬
des
Auch durch Er¬
auszufallen beginnt.
höhung der Ligandkonzentration konnte das pH
Kali¬
von
Kupfer(ll)-chlorid
von
Tetra-
von
genügend tief
nicht
ge¬
bracht werden.
3.2.2.6. Besprechung
der Resultate
aliphatische Aminogruppe
Die tertiäre
cain
Eigenschaften,
könnten. Die
log
des
wie die Resultate
besitzt,
bildende
P
beruhen
darauf,
Kupfer-Aquokomplexes
haben.
In einer
pH
ca.
von
5,7
eindeutig zeigen,
0,5
das
•
beruht
von
bei ihren
Metallhydroxid
Kalilauge
wie
nicht,
nun
eine
schen dem
konnten
pKs-Wert
Erhöhung
von
des
fällt bei einem
ca.
Kupfer(il)-Chlorid
5,7 aufweist,
(36) annahmen,
Lokalanästheticum,
zum
Sie
log
zeigten
also
Bei
Diese Kur¬
auf der Komplex¬
sondern auf der
entsprechenden Hydroxid.
Ammoniak besitzen nach Bruehlmann und
pKs-Wertes zunimmt,
besitzt,
eine
während mit
Opaleszenz auftritt.
p
von
zeigen, dass ganz allgemein
dären oder tertiären Amine.
7,33. Britton
ein
sogar,
dass
log
Zusammenhang
ß
innerhalb der
Komplex¬
gleiche
sekun¬
primären,
gleichen pKs-Werten zeigen
zwi¬
linear mit
sofern der Stickstoff die
z.B.
und
die
primären
grössten und die tertiären Amine die kleinsten Stabilitäts¬
konstanten. Auf Grund dieser
mit
Eigenschaften
des Aminostickstoffes und der Grösse der
Anzahl oubstituenten
Amine die
und
eine Stabilitätskonstante
bildungskonstante besteht.
der
von
Platt und Martin
Kupferkomplexe
(U2)
von
stärkere
Kupfer-Aquokomplexes
Williams
sauren
Man erhält deshalb bei der Titra¬
Gegenwart
Dissoziation des
(41)
erhaltenen hohen Werte für
aus.
Kupfer(ll)-ionen
Verhoek
komplex¬
Bestimmungen nicht berücksichtigt
bildung zwischen
Die
schwache
10""3M Kupfer(ll)-chlorid-Lösung
die über weite Bereiche ein pH
jeder Zugabe
ve
(36)
dass diese Autoren die
tion des Lokalanästheticums in
Kurve,
zu
als dass diese in Wasser bestimmt werden
Platt und Martin
von
Cinchocain und Tetra-
von
Kupferkomplexen
Gesetzmässigkeiten
anderer Amine die
lässt sich durch
Komplexbildungsstärke
Vergleich
des tertiären
-36-
Unserer Ansicht nach
Stiekstoffs der Lokalanästhetica grob abschätzen.
kann
(i
log
Nach
Ansicht können die
unserer
liegt mit grösster Wahrschein¬
und
dungskonstanten.
schwach,
die
um
wichtskonstante
und Calcium mit
Metallkomplex-Bildung
Die
Metallhydroxidbildung
Komplexbildung
10
ca.
von
beim
Kupfer
zweiwertigen Metall¬
andern
Komplexbil-
ihren kleineren
der Lokalanästhetica
entsprechende Hydrogenkomplexbildung
9
Wirkungsmecha¬
Ist dies für
spielen.
dann noch viel mehr für die
Mangan, Magnesium
ionen wie
beim
Kupferkomplexe
der Lokalanästhetica keine Rolle
unwahrscheinlich,
3.3.
7,5
zwischen 2 und 4.
lichkeit
nismus
sein als
grösser
nicht
wirksam konkurrenzieren
physiologischen pH
mit
zu
zu
Gleichge-
können und
zu
7,3
von
einer
ist
eine
um
verhindern.
Cinchocain mit Adenosinphosphaten
von
3.3-1. Einführung
energiereichen Phosphate
Die
wie
Adenosintriphosphat
Kreatinphosphat (KP), Argininphosphat (ArgP)
(TPN)
Nucleotid
der Berven
grosser Bedeutung.
von
haben ausserdem
zessen
Die
gefunden,
dass
Von huralt
Ursache der
von
Katrium in
Stoffwechsel der cnergieroichen
eine
ihosphate
durfte
er
führung
der Elinination
der Vorräte
an
Sinwirkungsmöglichkeiten
so
erscheint
eine
resultierende Störung des
^ine
oder
einer
von
im Kerv
zum
Blockierung
vor
(44)•
durch Gifte
erliegen (45). Betrachten
auf die
dies
eine
Die Er¬
dieser Substanzen und
die
wir
eine
als die
Phos¬
daraus
ausgeschlosren.
zwischen einer anionischen
msomehr,
da¬
bringt
energicreichen
nicht
Der
allem der Rück¬
einem Lokalcnästheticum-Kation
Ueberprüfung wert,
spontane
der
wohl vornehmlich
Tatigkeitsstoffwechsels
und
ist
spielen.
Diffusionsgofälles.
Latrium dienen
der iiokalanästhetica
elektrostatische Bindung
Polyphosphat-Gruppe
deshalb
in
hat
des
energiereichen Phosphaten
her den aktiven Kationentransport
phate,
entscheidende Rolle
erregbaren Organen
Bedcutun0,
Kalium und
schöpfung
ganz
Richtung
restitutive
von
(43)
seine Mitarbeiter
und
elektrischen-Erregungsphänomene
Kalium und
Aktionssubstanzen
Aneurinphosphatc bei den chemischen Pro¬
im Aktionszustand der Kervcn
Austausch
(ATP),
Triphosphopyridin-
energieliefernde
als
zweifellos
sind
und
«ono-
schien
uns
anionische Phos-
37
-
phatgruppe auch
bei
Aus
gezogen wird.
Phospholipoiden als Receptorstelle
den
Beispiel
in Betracht
Bindungsmöglich-
Triphosphates gegenüber Cinchocain-Hydrochlorid
Adenosinphosphate
der
die
diesem Grunde unternahmen wir es,
keiten des Lono-, Di- und
am
-
untersuchen.
zu
2.3.2. Eigenschaften der Adenosinphosphate
OH
OH
ro
I
I
N- CH- CH- CH- CH- CH?-0'
I
P-0-
P-OH
I
I
LOH
J OH
I
>
1
0
VIII
AMP
=
Adenosin-5'-monophosphat
ADP
=
ATP
=
n
=
0
Adenosin-5'-diphosphat
n
=
1
Adenosin-5'-triphosphat
n
=
2
sich drei verschiedene basische
Adenosinphosphaten lassen
Bei den
Stellen unterscheiden:
1. Die
Aainogruppe des Adeninrestes
ein Proton
pH U
Die
Basizltät
Ladung
tive
2.
aufninmt,
um
in die
welche bei etwa
Anmoniumgruppe überzugehen.
Amiiaogruppe wird infolge des durch die nega¬
der
verursachten Feldeffektes
Phosphatreste
der
^C-KH_,
Anhängen
und
steigt
beim
Die
mittels
tändigen,
von
ein
bis
drei
einlach negativen
Phosphatresten
erhöht
an.
Phosphatgruppen
0
N
Rlwobei R,
exner
P
0
-
0
v9
»
0G
bzw.
R_
weiteren
das
C—Atom eines
Phosphatgruppe
Gruppen gleichen dem Anion
und
lagern
erst
unterhalb
aas
oder auch H sein kann.
H9P0
pH 3
Adenosinrestes,
,~
P-Atom
Diese
primärer Alkaliphosphate
ein Proton
an.
38
-
-
3. Die endständige doppelt negative Phosphatgruppe
0©
I
R
-
0
P
-
=
0
,
ôe
2©
die mit dem Anion HPO.
4
Solche sekundäre
werden kann.
gebiet pH 5-9
Adenosinphosphate gegenüber
artig
folgenden
gehalten
Ca
(46)
und
haben die
Komplexbildung
untersucht und
Mg
(IX a-c)
Formelbilder
endständige und
durch die
Phosphatgruppen lagern
im Neutral¬
ein Proton an.
Kartell und Schwarzenbach
diese die
Alkaliphosphate verglichen
sekundärer
der
schlagen
für
in denen das Ketall chelat-
vor,
die
mittelständigen Phosphatgruppen fest¬
0
0
II
II
wird.
0
O-P-O©..^2©
A
-
-
Ô© iß
den
(47)
0
II
0
H
Q
O-P-O-P-O-P-O0
ô©0©.0©
'-•Ne2®
IX b
IX
a
Hetallionen mit
0
Il
"ùe2©
Das Lokalanästheticum-Kation BH
und Alberti
A
O-P-O-P-O*3'
0©
IX
ft
hat keine grosse
Adenosinphosphaten
einen
c
Chance, anstelle
Komplex einzugehen. Smith
bestimmten die Stabilitätskonstanten verschiedener
Adenosinphosphate
mit
einwertigen Kationen
und fanden
eine Abnahme der
ohnehin schon äusserst kleinen Stabilitätskonstanten in der
,©
©
IlT„©^
Liw >Nav> v®
^
Kvo>CCH3)4N
Die Abnahme
geht proportional
Komplexbindungen
der
zur
©
>
(CgH^N
Zunahme des
mit Ionencharakter
>
N
(C^)^
lonenradius,
typisch ist.
Reihenfolge
©
wie
es
für
39
-
-
Tabelle 3.3.-1
Komplexbildungskonstanten K verschiedener Adenosinphosphate
bei
20°
stellt,
2,9
4,1
ADP
5,5
6,7
14,0
ATP
11,5
14,3
37,5
(46)
Um
konnten bereits mit Kalium keine
so
erwarten.
zu
das
sind,
die
stärkere
sich
an
die
'Phosphatgruppen
Trotzdem haben wir aber
gen nach der
mentell
zu
potentiometrischen
bestätigen,
lipophilen Restes
sen
zu
um
Ammoniumion dar¬
Milieu Alkali- und Erdalkali¬
Komplexe bilden als
scheint für die Lokalanästhetica erst
hen,
ein tertiäres
physiologischen
Da im
Komplex¬
weniger ist deshalb eine Komplexbildung
Lokalanästheticum-Kation,
ionen vorhanden
Li©
1,6
mehr feststellen.
einem
Na©
AMP
Harteil und Schwarzen bach
bildung
/<« 0,2
und
K©
Ligand
mit
(4-7)
einwertigen Kationen nach Smith und Alberti
mit
der
recht keine
die
/anmoniumionen,
Möglichkeit
zu
beste¬
Adenosinphosphate anzulagern.
versucht,
Kethode
am
diese theoretischen
Beispiel
von
Betrachtun¬
Cinchocain experi¬
auch mit Sicherheit einen Einfluss des grossen
der Lokalanästhetica auf
die
i.omplexbildung ausschlies-
können.
3o3«3« Bestimmung der Komplexbildung zwischen den Adenosinphosphaten und
C incho cain-Hyd rochlorid
3.3.3.I. Bestimmungsmethode
Wir wählten die
potentiometrische
Liganden
und
von
gleiche,
Methode.
unter 3.2.2.2.
bereits beschriebene
Dabei werden die Neutralisationskurven des
Cinchocain-Hydrochlorid aufgenommen.
die theoretische Titrationskurve
(= Ueberschusskurve)
Gegenwart der zehnfachen Menge Cinchocain,
für
plexbildung stattfindet, graphisch ableiten.
den
Daraus
des
Fall,
lässt sich
Liganden
in
dass keine Kom¬
Diese Kurve wird mit der
experimentell bestimmten Ueberschusskurve verglichen.
-
40
3.3.3.2. Versuchsanordnung
Es wurde
wobei die
nommen,
Die
0,1N Kalilauge
Messgenauigkeit
Als
wurde
von
Mol/l.
phate
Mol/l
immer 10
Zum
in
Erhöhung
einer
durchgeführt. Die Ligandkonzentration
diejenige
Cinchocain-Hydrochlorid 10"
von
der
Adenosinphos-
der zehnfachen Menge Calciumchlorid anstelle
Als
Untersuchungsmaterial
von
diente:
Ciba)
Adenosin-5'-monophosphorsäure Konohydrat puriss.
(Fluka)
Adenosin-5'-diphosphorsüure-tri-Natriumsalz
purum
80$ (Fluka)
Adenosin-5'-triphosphorsaure-di-Natriumsalz
purum
95$ (Fluka)
Calciumchlorid krist.
Bei den Titrationen mit
die
zweifach
bei den andern
erfassen.
von
Adenosin-5'-diphosphorsaure-tri-Natriumsalz
Adenosinphosphaten
Salzsäure
pH-Gebiet lediglich
und das
zweite
Cinchocain-Hydrochlorid
also
Protonen an,
zwei
an
die
wurde
um
wie
höchsten Dissoziationsstufen
beiden
die
vorgelegt werden,
Adenosinphosphate lagerten
ständige Phosi'hatgruppe
Titration
(Merck)
analysi
pro
äquimolare Menge
Die drei
untersuchten
säure
E 388.
Die Titrationen wurden in 100 ml
Cinchocain-Hydrochlorid (Dibucain
zu
über¬
Messgenauig¬
Compensator
Kolbenbürette mit
einer Ströhlein
Cinchocain-Hydrochlorid aufgenommen.
musste
Anordnung
der
diente der Metrohm
ml zugegeben.
bei 20
und
zur
wurden auch die Ueberschusskurven
Vergleich
Gegenwart
pH-keter
aus
0,002
-
0,1N Kaliumchlorid-Lösung
betrug
beschriebene apparative
folgenden Verbesserungen
wurden.
angebracht
keit
die unter 3.2.2.3.
das
in
dem
erste
Aminogruppe.
eine
uns
von
an
die
end¬
Auch bei der
äquimolare Menge
Salz¬
vorgelegt.
3.3.3.3.
Berechnung
der Resultate
Die Neutralisationskurve
des
Liganden
Menge Cinchocain-Hydrochlorid lässt sich
bildung stattfindet,
wie
in Abb.
in
für den
Gegenwart
Fall,
3.3--1 angegeben,
der
zehnfachen
dass keine
Komplex¬
graphisch ermitteln.
41-
Abbildung
3.3,-1
Krmittlung der Neutralisationskurve des Liganden in Gegenwart
der
zehnfachen Menge Cinchocaija-Hydro chlor id ohne Komplexbildung
JL*+f>
pcH
CI
/b
V
7,0
yy
t
/
SP
,
5,0
A
-"d^^b
2,0
1.0
ml
a
=
0,1N
ml
HCl
Neutralisationskurve
in
ß)
0,1N
Neutralisationskurve des Liganden
c
=
pH-Kurve
d
=
theoretische Neutralisâtionskurve des
HCl bau.
von
zehnfachen
der Kurve
,-2
rbl/l)
b,
der Kurve
c
KOH in
0,1N
KCl
in
0,1N
in
Gegenwart
KCl
Ligangen
Kenge Cinchocain-Hydrochlorid Komplexbildung
gleichen pH-Werten entsprechenden ml 0,1N Kalilauge
und
a
der Kurve
beeinflusst
nach dem
(lO-"' Î&1/1)
=
(a+b) entspricht
gebieten
Cinchocain-Hydrochlorid (10
KCl
Addieren wir die den
k,
von
b
der
(
0,1N KOH
so
gleichen Prinzip
^urve
(a+b).
d, solange ihre pH-Worte nicht
liegen.
sie die ^urve
erhalten wir die
Da die Kurve
(a+b)
wie
sweiaal.
c
in
a
Die Kurve
in den Puffer¬
und b enthalten
Von der Kurve
(a+b)
bei der Addition die Kurve
c
muss
ist,
deshalb
subtrahiert
-42-
werden,
die Kurve d
um
Die
so
erhalten.
zu
erhaltenen Kurven d
waren
mit den
experimentell ermittel¬
ten Kurven identisch.
Die Stabilitätskonstanten der
von
Mart eil und Schwarzenbach
berechnet.
der
Bei
(4.6)
vorgeschlagene graphische
das
wurden nach der
ausführlich beschriebenen Methode
stark überlappenden
entsprechenden pKs-Werte
Calciumkomplexe
Puffergebieten
von
wurde
zur
Berechnung
Schwarzenbach. Willi und Bach
(48)
Verfahren verwendet.
3.3.3.4- Resultate
Hydrochlorid
stimmen mit den graphisch ermittelten Ueberschusskurven d
überein und zeigen keine
Daraus wird
phosphaten
bestimmten Ueberschusskurven mit Cinchocain-
experimentell
Die
ersichtlich,
keine
grösseren Abweichungen
dass
angeführten Ueberlegungen
In Tab.
phosphate,
die
Cinchocain-Hydrochlorid
Komplexe bildet,
es
auch nach
von
pKs-Werte
uns
in
mit
den
führt. Dass
von
Martell und Schwarzenbach
unsere
(46)
Werte für Adenosin-mono- und
Martell und Schwarzenbach
nen
von
den
geringeren Reinheitsgrad
nosinphosphate.
unseren
eingangs
erhaltenen pKs-Werte der Adenosin-
Gegenwart
Calciumchlorid sowie die Stabilitätskonstanten der
men
mit den Adenosin-
erwarteten.
3»3«-2 sind die
scheinbaren
wie wir
pcH 0,03t
voneinander als
der
uns
zur
Menge
Galciumkomplexe
zusam¬
erhaltenen Werten aufge¬
-diphosphat
(46) übereinstimmen,
der beiden
zehnfachen
nicht mit
de¬
erklärt sich durch
Verfügung stehenden Ade-
3,84
3,74
6,50
6,32
4,05
3,87
ATP
3,93
3,68
6,35
6,25
ADP
3,99
3,86
3,70
B
3,81
A
k*h2z
pK.s2
loe
=
CaZ
(Kna„ =
log
3,17
5,51
6,06
A
J
1,41
2,78
3,60
1,46
2,65
3,25
5,58
5,13
B
6,05
„Ca
CaZ,
lQg KCa2
,
von
Bildungskonstante
A
)
B
Ki^
[Ca] [Z]
i
Calciumchlorid-Ueberschuss und
scheinbare pKs-Werte
Literaturwerte)
3,86
B
=
6,U
A
pKs-j^
B
6,17
B
=
logKffis
eigene Werte}
pKs-Werte
(A =
^Z
pKs2
von
Bildungskonstanten des Komplexes CaZ
scheinbare pKs-Werte in Gegenwart
3,81
A
=
los
AMP
bildner
Komplex¬
pKs-Werte.
Tabelle 3.3.-2
-44-
3.3.3.5. Besprechung der Resultate
Phosphat-
Die
sind nach
unseren
und
Polyphosphatgruppen
Untersuchungen
binden. Daraus lässt sich
zu
Phospholipoide
der
nicht
ableiten,
in der
der
Adenosinphosphate
Lage Cinchocain-Kationen
Phosphatgruppen
dass auch die
mit grosser Wahrscheinlichkeit keine
stärkeren Bin¬
dungseigenschaften gegenüber Lokalanästheticum-Kationen besitzen. Eine
ist
Bindung
nur
möglich,
ist und deshalb das
ben vermag. Aus
die entstehende
Reaktionsgleichgewicht
anzulagern
weisen,
Diese
vermag.
nicht
Möglichkeit ist zweifellos
Bindung
an
sein,
verschie¬
zu
ob sich
hervor,
den Adeninrest
nicht
wegen der
kaum gross genug
wasserunlöslich
ihren Gunsten
Rest des Cinchocains
doch dürfte eine solche
Adenosinphosphate
keit der
zu
Verbindung
Bestimmungen geht jedoch
unseren
lipophile, heterocyclische
der
zu
wenn
von
der Hand
guten Wasserlöslich¬
eine Rolle
um
spielen
können.
zu
3.4.
Reaktionsmöglichkeiten des lipophilen Zentrums
3.4.1. Einführung
lipophile
Der
anästheticum-Moleküls
möglichkeiten
es
dieser
eventuell
zu
untersuchen. Bei den Cinchc—
lipophilen
am
Rest
abgeändert,
Die
auf der
von
Aenderung
der Reaktivität des
Bindungsmöglichkeiten
so
dass
besprochen,
lipophilen
haben wir bereits im
wobei die
van
intermolekularen Resonanzkräften überlagert,
Reaktionsmöglichkeiten darstellen.
die kritische Micellkonzentration
von
Allgemei¬
der Waalsschen
Bindungen,
die wesent¬
Viele Lokalanästhetica bil¬
den in höheren Konzentrationen Molekülassoziationen.
te
Teil des Lokal-
ausgeschlossen ist, dass auch die verschiedene Wirkungsstärke
Teil unter 2.2.3.
lichsten
grössten
Es liegt deshalb auf der Hand die Bindungs¬
wird das Molekül
Verbindungen
Restes beruht.
nen
aus.
dieses Molekülteiles näher
cain-Homologen
nicht
Rest macht den weitaus
Eckert
(49)
bestimm¬
Cinchocain und seinem C_- und
5
C^-Homologen
er
eine
und mit
in Wasser
Zunahme
der
sowie
in
0,9-proz. Kochsalzlösung. Dabei
der Assoziation mit
Verstärkung
der polaren
der
Verlängerung
Eigenschaften
salzzusatz fest. Diese Molekülassoziationen treten
der
stellte
Alkoxygruppe
des Wassers durch Koch¬
jedoch
erst
in Konzai-
-45-
trationen
Mol/l
(31>6'10
Rohmann
(50)
bildung
von
Homologen
Cinchocain) auf,
für
(2,19*10
den Wirkkonzentrationen
(49)
und Eckert
Mol/l
sind trotzdem der
und die
Wirkungsmaxima
die wesentlich über
Cinchocain) liegen.
für
schlechtere Wirksamkeit der höheren
auf solchen Molekülassoziationen beruhen könnte.
Lokalanästhetica und im besonderen die Cinchocaine
tionen
befähigt sind,
Molekülen
zu
Eckert
sucht.
(51)
Higuchi
und Lachman
verschiedener Lokalanästhetica
(54-)
Wie die
Molekülassozia¬
photometrischer Messungen durch Auffinden
intermolekulare Mesomerie nachweisen,
der
(52, 53)
gegenüber
Coffein-Procain-Komplex
konnte beim
Acceptor-Eigenschaften
zu
vermögen sie sich auch mit andern organischen
so
verbinden.
Komplexbildung
die Aus¬
Ansicht, dass
er
anhand
spektro-
Charge-Transfer-Bande
einer
wobei
haben die
Coffein unter¬
fand, dass
die Elektronen-
Gruppierung
0
II
•G\
/
C
II
-c-
im Coffeinmolekül zuzuschreiben sind.
gleiche Autor (55) fand
Der
Lösungsgemischen verschiedener Lokalanästhetica
violetten Spektralbereich
neue
scharfe
Einzelspektren
Hieraus
waren.
schloss
Acceptor-Komplexen,
tica in
Zusammenhang
che in Wasser
sicht
zu
die
die
er
gleiche
Bildung
dem
Es
streiten, auch
jedoch
uns
^alzsäure
charakteristische Bande
eines
von
gegenüber
darauf
verschoben
der Lokalanästhe¬
hingewiesen,
zu
zum
dass sol¬
zu
Beispiel,
das stark
sauer
ersetzen und mit Cinchocain
erhalten.
Trotzdem ist die Bil¬
Elektronen-Donator-Acceptor-Komplexes
besitzen der
den
•fi'-Elektronen-Donator-
Wirkungsmechanismus
sei
gelang
Aneurinium durch
dungsmöglichkeit
und
Charge-Transfer-Banden mit äusserster Vor¬
aufgenommenen
Es
waren
deren Maxima
längerwellige Spektralbereiche
mit
brachte.
behandeln sind.
reagierende
in
auf die
er
mit Aneurin im ultra¬
Absorptionsbanden,
stark temperatur- und konzentrationsabhängig
Maxima der
in
heterocyclische Rest
von
nicht abzu¬
Cinchocain und der
aromatische Rest anderer Lokalanästhetica sicherlich Elektronen-Donator-
Eigenschaften.
ten eines
Es schien
Komplexes
uns
deshalb
zwischen den
von
Interesse, die Bildungskonstan¬
Cinchocain-Homologen und
einem Elektronen-
-46-
acceptor
zu
bestimmen,
Einblick in die Verhältnisse eines
um
Wirkungsmechanismus Lokalanästheticum-Elektronen-Acceptor
hielten wir Coffein für
Elektronen-Acceptor-Modell
Als
(51)
bereits Higuchi
Lokalanästheticum-Kompiexen
Purinderivat mit manchen
geeignet,
von
da
Coffein-
bestimmten und zudem Coffein als
Erfolg
mit
erhalten.
zu
(52, 53) Bildungskonstanten
und Lachman
möglichen
körpereigenen Stoffen verwandt
ist
3.4.2. Allgemeines über Elektronen-Donator-Acceptor-Komplexe
(EDA-Komplexe)
eines
Elektronen-Acceptor-Mbleküls
den intermolekularen Abstand
lare
AH
Bindungsenergie
AH
ist.
W
setzt
sich
van
der
Umso
verursachten
Energieanteilen
Ionisierungsenergie,
umso
(s.
Rjj.
von
Protonen-Acceptoren sind, lässt sich
(56).
Da die
chocain-Homologen
und Basizität
pKs?-Werte
nur,
re
der
C„-Verbindung
wenn
der
Faktoren,
Acceptor
wie
zum
verursachte sterische
Bildungsenergie
durch ein
an
umso
grösser wird die Resonanzenergie
unter
2.2.3) typische
ein
Zusammenhang
nur
Basen im Sinne
zwischen
innerhalb
homologer
Stickstoffs der Cin-
-Verbindung praktisch gleich sind,
folglich
auch die
Resonanzenergien
aufwärts gleich gross sein. Dies stimmt jedoch
immer der
Beispiel
gleiche
eine
durch
bleibt und
van
vom
C„-
der Waalsschen
zum
nicht noch ande¬
wenn
Verlängerung
Hinderung, die Resonanzenergie
4 H würde demnach
Ansteigen der
im Grundzustani
abzugeben vermag, d.h.
heterocyclischen
mit Ausnahme der C,
durch Wasser-
R», stellt die
zusammen.
erwarten, jedoch
des
sollten die Ionisierungsenergien und
von
wird die intermoleku¬
bedingte Resonanzenergie
Soweit n-Elektronendonatoren
Ionisierungsenergie
A
Waalsschen, Londonschen und
leichter der Donator ein Elektron
kleiner seine
Reihen
3,5
-
zutreffen¬
(9)
=Wo+RN
aus
3,2
EDA-Komplexe
wobei
frei,
o
stoffbrückenbindung
auf einen für
etwa
von
durch intermolekulare Mesomerie
dar.
eines Elektronen-Donator- und
gegenseitigen Annäherung
Bei der
der
Alkoxygruppe
IL. beeinflussen. Die
C/--Homologen
Energie
W
höchstens
leicht zunehmen.
-47-
3»4»3» Bestimmung der Bildungskonstanten
von
Lokalanästheticum-
Coffein-Komplexen
3.4«3«1» Bestimmungsmethode
sie
wie
Die
Komplexbildung
von
Hieuchi
wird die
(51)
wurde nach der
und Lachman
wässerige Lösung
gleichgewichtes geschüttelt.
(52, 53)
verwendet wurde. Dabei
Lokalanastheticum-Hydrochlorid
von
lipophilen Lösungsmittel bis
mit dem
Verteilungsmethode bestimmt,
Einstellung
zur
des
und Coffein
Verteilungs¬
Da das Lokalanästheticum-Kation und der
Lokalanästheticum-Kation-Coffein-Komplex
in der
lipophilen Phase
unlös¬
lich sind, kann durch Bestimmung der Coffeinkonzentration in der lipo¬
philen Phase auf
in Wasser
die
geschlossen
nen
Coffeins
des
Verteilungskoeffizienten
lipophilen Lösungsmittel.
Wasser
der
[Coff.1,,
vorliegende
Voraussetzung dafür ist die Kenntnis
werden.
<*
von
Coffein zwischen Wasser und dem
Aus der Konzentration des freien Coffeins in
des Coffeins im organischen
gesamten Coffeinkonzentration
tion des
Konzentration des ungebunde¬
[Coff.],
,
Lösungsmittel
[Coff.]L
die Lokalanästheticum-Kationen gebundenen Coffeins
an
und
lässt sich die Konzentra¬
[Coff.]
berechnen. Es ist
£°0fHeb.
Wird
nun
Beispiel
=
[Coff^tot.
getroffen,
die Annahme
der
"
l:L-Komplex,
so
[C°ff-]L
dass
sich
berechnet
fCof^]W
-
nur
ein
sich die
<10>
Komplex bildet,
zum
Komplexbildungskonstante
nach
[LACoff.1
K
-1
=
(11)
L.
[Coff.] [LA]
[LA]
[LA]
.
[LA]
=
=
=
[LA]toU
-
[LACoff. ]
(12)
gesamte Lokalanästheticum-Konzentration
Konzentration der
ungebundenen Lokalanästheticum-
Kationen
[LACoff.]=
Konzentration des Lokalanästheticum-Goffein-
Komplexes
,
48
-
Annahme,
Ist die
sich
dass
Komplexbildungskonstante
Komplex bildet, richtig,
ein
nur
so
muss
die
K für verschiedene Konzentrationen der Reaktions¬
Wert
gleichen
immer den
partner
-
geben.
3.4-»3»2. Versuchsanordnung
Verteilungskoeffizienten
Für die Bestimmung des
Komplexbildungskonstanten
und der
wurden 10 ml einer
lösung bzw. eines Lösungsgemisches
mit 10 ml
Hydrochlorid
einer
von
30 ml bei 22
wässerigen
halten,
Phase wurde durch Zusatz
das
praktisch
konzentration
[Coff. \
ringe Mengen
X_
=
mehr
328
in der
lipophilen
die Extinktion bei zwei
Für die
einander bestimmen.
Salzsäure
vorlag.
Die Coffein-
spektrophotometrisch
pH L,
lipophile
Wellenlängen
am
bei dieser
X-,
=
ge¬
Phase
278
und
rem
keine Extinktion
Wellenlänge ein
Komponenten sehr einfach
beiden
Ermittlung
der
tief ge¬
so
Da auch bei
in die
Weil Coffein bei 328
aufweisen, Hessen sich die
Maximum
II gemessen.
Cinchocain-Homologen hingegen
die
über¬
Erlenmeyerkölbchen
Phase wurde
Cinchocain-Homologen
aufgenommen werden.
nm
zeigt,
keine Lokalanästheticum-Base
der höheren
übergingen, musste
10"^ Mol/l
von
Spektrophotometer PMJ
einem Zeiss
mit
(70:30)
U Stunden intensiv geschüttelt. Das pH
1,5
-
wässerigen Coffein-
n-Hexan-Benzol
schichtet und mit einer Turbula Schüttelmaschine in
von
Coffein
von
Coffein und Lokalanästheticum-
von
Mschung
*
neben¬
Komplexbildungskonstanten
der
ver¬
wendeten wir drei verschiedene Lokalanästheticum-Konzentrationen
([LA]tot
=
15-10"3 Mol/1, 25«10~3 Mol/l
Coffeinkonzentration
[Coff.
1
immer
.
Lokalanästheticum-Konzentration wurden zwei
bei die beiden Werte höchstens
prüfung
der
Versuchsanordnung
um
1%
sehr klein und konnte für
Mol/l),
Mol/l betrug.
während die
Für
jede
Bestimmungen ausgeführt,
voneinander abwichen.
wo¬
Zur Ueber-
wurde der Einfluss der Ionenstärke und des
pH auf den Verteilungskoeffizienten
ist
35'10-3
und
50*10
unsere
K
von
Coffein untersucht.
Bestimmungen vernachlässigt
Dieser
werden.
3.4-« 3.3. Berechnung der Resultate
a) Berechnung
des
koeffizienten
Für den
Verteilungskoeffizienten
et.
m
et
,
des molaren
Verteilungs¬
und der Assoziationskonstante K, von Coffein
Verteilungskoeffizienten
d
<*•
von
Coffein zwischen Wasser
-49-
und
organischem Lösungsmittel gilt
^_
[<*>«• ]tot.
[Coff.]W
=
[Coff.]L
In Tab.
&o££'\
"
(13)
[Coff.]L
3«4«-l sind die Coffeinkonzentrationen und die Verteilungs¬
koeffizienten
et-
in der
lipophilen Phase zusammengestellt.
Tabelle 3.4.-1
Coffeinkonzentration in der lipophilen Phase und Yerteilungskoeffizient
«-
[Coff.^
[10~4' Mbl/1]
22°
bei
Verteilungskoeffizient
[Coff.Il
Wasser/n-Hexan-Benzol
[10~4 M31/1]
(70
s
30)
Vert e ilungsko effizient
Was s er/n-Hexan-Benzol
(70
:
30)
0,128
22,38
7,861
35,89
0,175
21,91
7,948
36,74
0,209
22,89
8,035
36,34
0,214
22,37
8,338
36,18
0,261
21,96
8,671
37,05
0,294
22,84
8,966
38,03
0,334
22,95
9,320
38,70
0,399
24,07
9,798
39,82
1,865
25,81
11,07
44,16
3,410
28,33
11,18
43,72
5,925
32,75
11,17
43,76
7,110
32,16
11,33
43,13
7,543
34,80
Jedes
Wertepaar ist
das Kittel aus
zwei
Bestimmungen.
Wie
aus
Tab.
hervorgeht ist der Verteilungskoeffizient konzentrationsabhängig.
kann der Schluss gezogen
werden,
dass Coffein in der
3.4.-I
Daraus
wässerigen Phase
50
-
-
bei höheren Konzentrationen Assoziate bildet.
Coffeinkonzentrationen änderte sich der
Wir nahmen deshalb an,
wesentlich.
Coffein
hauptsächlich
vorliegt.
konzentrationen
des
monomeren
ergab
Coffein
des
uns
zu
a
uns
für die
den
=
y
woraus
=
y
=
von
7,1
bis
9,3*10
zu.
et
Mbl/l
Wir berechneten für
Regressionsgerade;
+
(U)
20,3
Verteilungskoeffizient
x
zwischen
7,1
-
Mol/l
9,3*10
der
Verteilungs
oL berechnen lüsst.
die Assoziation des Coffeins
erhalten wir für die
Bildung
folge
des Dimeren
dem
[Coff. mJ"I
=
Konzentration des
monomeren
[Coff.,]
=
Konzentration des
dimoren Coffeins
Coffeins
allgemeine Reaktion
x
[Coff.J
3=r
[Coff.x]
(16 a)
ergibt sich
K
[Coff.
=
1
Si-
[Coff. f
(16 b)
Massenwirkungs¬
folgende Gleichung:
[Co«.J2
Für die
Form
[Coff.]
Angenommen
so
10^x
•
sich für alle Werte
koeffiaient
gesetz,
1,967
monomeren
dieser Coffein¬
Verteilungskoeffizienten
lipophilen Phase praktisch linear
diesen Konzentrationsbereich die
x
sondern in dor
*• als Funktion der Coffeinkonzentra-
Vorteilungskoeffizient
tion in der
un¬
Bestimmung der Komplexbildungskonstanten
interessierenden Konzentrationsbereich
nimmt der
nur
22,47.
*
m
In den
Verteilungskoeffizient
Verteilungskoeffizienten
folglich
=
niedrigsten
dass bei diesen Konzentrationen
nicht assoziiert,
Der Mittelwert
Bei den sieben
51
-
Die
Gleichung
-
Verteilungskoeffizienten
des
kann
nun
folgendermassen
formuliert werden:
[Coff.^
[Coff. ]
+
2
[Coff.d]
+
+x
[Coff. ]
[Coff.^
_
[Coff.J
+
2Kd[Coff.m]2
+
+
xKx[Coff.mf
[Coff.^
"i
K
nX~1
[Coff.
(17)
K^Coff^f-1
2Kd[Coff.m]
[Coff. ]T
Da
2K.,[Coff._l
x+.....+
'Sd
x.....+
,p jt>
+(1
(-»
+(1
r
[Coff. ]
oc
=
[Coff.]T
£-
IT
=
"
ist, erhalten
m
1
+
2
x
T
<
ad«-KlCoff.J
wir
-
+
x
K
fCoff.f-1 (18)
mJ
x*
m
Steigt
#/ot
als Funktion
von
wasserigen Lösung vorwiegend
Tab.
mononeres
3.4.-2 sind einige Werte
bei denen
«/«
[Coff. ]
als Funktion
linear an,
so
liegen
und diineres Coffein
von
[Coff. ]
und
von
[Coff. ]
eine Gerade
ocf(K
in
vor.
der
In
zusammengestellt,
ergibt.
52-
-
Tabelle 3.4.-2
Verhältnis des Verteilungskoeffizienten oC
teilungskoeffizienten
*
Abhängigkeit
in
m
zum
von
monomolekularen Ver-
der Coffeinkonzentration
in der ljpophilen Phase
^•J^m'CCoff.JL
[10~3 Mol/1]
[Coff.]L
[10~^
Mol/1]
m
0,334
0,751
1,021
0,399
0,896
1,071
1,865
4,191
1,149
7,662
1,261
3,410
5,925
13,31
1,457
7,110
15,98
1,520
7,54-3
16,95
1,549
7,861
17,66
1,597
S,035
18,05
1,617
7,943
17,S6
1,635
8,338
18,74
1,610
8,671
19,48
1,649
8,966
20, u
1,692
Wir berechneten die
Regressionsgerade für
y
x
K<j
OL
=
berechnet
=
32,83
+
x
alle diese Werte und erhielten
(19)
1,01
[Coff.J
sich
y
Regressionsgerade
der
aus
=
1
+
2
Kdx
2
Kd
Kd
=
32,83
=
32,83
=
16,42
x
wie
+
folgt
1,01
-53-
b) Berechnung
Lachman
(52, 53)
traf die
mit 2 Coffeinmolekülen
[LA.]
verbindet.
des
Zusammensetzung
die
muss
sein.
Komplexbildungskonstante überhaupt berechnet
eine
Damit
kann,
Komplexbildungskonstante
der
Komplexe
werden
bekannt
sich Procain und Tetracaii
Annahme, dass
gemäss
[Coff.]
2
+
Komplexes
oder der
Unter dieser
*
[LACoff..,]
Voraussetzung erhielten
wir für
Bestimmungen
die
mit verschiedenen Lokalanästheticum-Konzentrationen keine übereinstimmen¬
den K-Werte.
ein
Zudem sahen wir nicht
lsl-Komplex, ja
könnte.
sogar in
ein,
geringerem Misse
Wir haben deshalb die Annahme
weise die
sich nicht auch zusätzlich
warum
l:3-Komplex
ein
getroffen,
bilden
bilden sich stufen¬
es
folgenden drei Komplexe
[Coff.]
J
[LA]
+
J
»
r
[LACoff.]
J
K-,
X
[LACoff.]
(20)
=
[Coff.] [LA]
[LACoff.J
[LACof f.]
[Coff.]
+
-;—-
[LACof f. ]
K
=
^
-
(21)
[Coff.] [LACoff.]
[LACoff.,]
[LACoff. ]
Coff.
+
»
*
[LACoff.,]
K,
11
=
[Coff.]
wobei die drei
Bildungskonstanten K,,
K
und
K^
alle
gleich
(22)
[LACoff.2]
gross
sind,
also
K±
Aus
den vier
[LA]
=
K2
K,
=
=
obigen Gleichungen (20-23) und
=
LLA]tot#
-
[LACoff.]
-
(23)
K
aus
[ LACoff._,]
-
[LACoff.^]
(24)
[LACoff.3]
(25)
und
[Coff.]^
=
[LACoff.]
+
2
[LACoff.2]
+
3
-
[LA.]
[LA] tot
[Coff.1
w
0
=
C3
man
ungebundenen Lokalanästheticums
=
Konzentration des
=
Gesamtkonzentration des Lokalanästheticums
=
Konzentration des
•
.
Jgeb.
erhält
54
für die
Mm.
~
[Coff.J2 K2
gebundenen Coffeins
Komplexbildungskonstante
C°0«-]geb.) lCofUJ3
([LA]tot<
-
K3
Gleichung
K die
+
(2
^tot.
[Coff.]getJ [Coff.J
K
-
"
^'W'
[Co«.]geb.
<26)
3<,4-3.4» Resultate
In Tab.
3«4«-3 sind die Bildungskonstanten der Lokalanästheticun-
Coffein-Komplexe zusammengestellt.
Homologen
freien
mit
der C,-bis C,-
Neben den
Alkoxygruppe
gewöhnlichen
wurde auch das
Cinchocain-
Homologe mit
Hydroxylgruppe (2-Hydroxy-chinolin-4-carbonsäure-diäthylamino-
äthylamid)
sowie Tetracain und Procain untersuchta
der
Tabelle 3.4.-3
Bildungskonstanten der Lokalanästheticum-Coffein-Komnlexe bei 22
[Coff.1
tCoff-ml
Mtot.
Jgeb.
[10~3 Lfol/l] [10~3 Val/1] [10~3 Nol/1]
L
Verbindung
G
.
Mittel
K
log
19
1,28
1,30
L29
1,48
1,43
1,41
1,44-
1,46
K
Cinchocain-
Homologe
-H
25
-H
35
-CH,
15
-CK
25
35
-CR^
-C2H
15
25
-°2H5
-°2H5
35
13,98
18,10
20,58
18,93
14,10
18,54
22,48
20,54
18,75
27
17,06
26
20,42
31
18,51
28
16,66
28
1,49
1,45
1,45
15
-C
25
14,47
19,38
20,39
18,39
35
23,58
16,58
14,85
24,78
34,71
14,93
19,34
23,91
14,67
-^9
15H?
r
24,54
34,40
14,38
6,3.3
24,40
34,29
-C6^3
30
Li, 39
19,11
23,40
-C^
Hl
20
31
1,49
29
28
1,46
20,21
18,41
33
1,52
29
16,43
29
1,46
1,46
15,05
19,92
23,81
20,16
18,17
33
30
1,52
1,48
16,48
29
1,46
16,99
12,81
21,26
19,38
21,04
15,46
20,00
22
19,50
18,34
22
Tetracain
24,88
30
34,83
20,34
24,35
17,99
Tetracain
16,23
30
der C-,-
1,49
(1,60)
17,60
25
35
3.4«3«5« Besprechung
1,48
(40) (1,60)
Procain
Procain
1,47
1,45
1,34
1,34
1,34
1,48
1,48
1,48
der Resultate
Die
Komplexbildungskonstante
zur
C,-Verbindung
nur
der
Cinchocain-Homologen
unwesentlich
zu.
Die
nimmt
von
Bildungskonstante
des
-56-
C,-Homologen
konnte
für die beiden höheren Lokalanästheticum-Konzentra-
tionen nicht mehr bestimmt
werden,
Verbindung
diese
da
mit
ihresgleichen
Assoziate bildet. Das Tetracain und das C--Homologe des Cinchocains ha¬
ben
ungefähr
die
gleiehe Affinität
niedrigere Bildungskonstante
gen der
Bildungskonstante
zu
Coffein,
vom
Cq-
zum
C.
-Homologen,
der geringeren Basizität und den daraus
Donator-Eigenschaften
CQ-Homologen
des
Lässt sich auch kein direkter
tischer
Wirkung
feststellen,
bildung
so
und
van
erklärt werden könnte.
Zusammenhang
der Waalsschen
des ohnehin schon
der
zwischen lokalanästhe-
Cinchocain-Homologen
Bindungskräfte
mächtigen lipophilen
werden, solange
Lokalanästheticum-l'foleküls nicht noch
durch die Ver-
Restes
um
ein C-Atom
dadurch die Reaktivität
anderweitig
Die
Homologen
Erhöhung der lokalanästhetischen Wirksamkeit
muss
Alkoxykette
im
deshalb vorwiegend auf anderen mit der
Zusammenhang
hierfür kommen die
ausflockende
Wirkung
stehenden
des
beeinflusst wird
heterocyclischen Stickstoffes, Üektronenverteilung
zität des
beruhen:
folgenden schwächeren Elektronen-
Komplexbildungskonstante
kaum erheblich verstärkt
usw.).
vielleicht mit
was
zeigen diese Versuche jedoch deutlich, dass die Komplex¬
und somit die
grösserung
während Procain eine viel
Auffallend ist das starke Anstei¬
aufweist.
von
im
C-,-
Ring,
zum
Verlängerung
C.-
der
Eigenschaften des Wirkstoffmoleküls
Lipophilie, die Grenzflächenaktivität,
auf kolloide
(Basi¬
Systeme
usw.
in
die
Frage.
3.5. Verhalten der Lokalanästhetica gegenüber den Phospholipoiden
3.5.1. Allgemeines
über
Phospholipoide,
ähnliche
beiden
und die
line
Substanzen,
die
Phospholipoide
auch
Phosphatide genannt,
Orthophosphorsäure
wichtigsten Stoffgruppen
Cephaline,
(XII)
der
lipoide
oder fett¬
als Baustein enthalten. Die
Phosphatide
sind die Lecithine
die ihrerseits noch in Colamin-
unterteilt werden müssen.
sind
(XI)
und
(X)
Serin-Cepha-
57
-
-
H„C-OR
H„C-OR
HX-OR
2|
2|
2!
//
I
HC-OR 0
HC-OR 0
HC-OR 0
//
I
©
//
I
H„C-0-P-0-CHoCH„-C00H
H2C-0-P-0-CH2CH2-NH2
H„C-0-P-0-CH.CH„-N(CH,),
2
OH
OH
OH
Colamin-Cephaline
Lecithine
XII
Lecithine und Cephaline kommen stets
vergesellschaftet
Bestandteile jeder Zelle. Sehr reich
an
das
Sie bilden hier den
Nervensystem.
Es konnte
dass bei
gezeigt werden,
Phosphatidgehalt
hindeutet, dass diese Stoffe
(57).
mit
Die universelle
der
wir die
neren
des
Phospholipoiden ist
Hauptbestandteil
Organen
vor
allem
tfyelinscheiden.
Ratten der
von
bleibt,
darauf
was
der Gewebe
gehören
in allen Organen und die Leichtigkeit,
können, führten
(28) vorgeschlagene
Danielli
der
konstant
den Strukturelementen
Verbreitung
sie Filme bilden
von
zu
Sie sind
vor.
mangelhafter Ernährung
in den verschiedenen
NH„
Serin-Cephaline
XI
2
2
2|
\
zur
Vermutung,
Zellmembran
dass
sie,
wenn
den in¬
anerkennen,
bimolekularen Lipoidfilm derselben ausmachen könnten. Der Aufbau
Lipoidmoleküls,
in dem
ausgesprochen lipoider
ein
polarer Anteil verknüpft sind, legte
Vermittlerrolle
zwischen
lipoider
und
Hirt und Berchtold
(58)
carriers durch die
lipoide Zellwand
von
und Eserin
sowie
Da die
Hypothese
beruht,
ist
anästhetioa
es
dass die
zu.
Dass die Phosphorsäureverbinduneiner Arbeit
aus
von
die
Natriumpumpe
gegenüber
Hokin
aktivieren können.
einer heute
Erachtens
das Verhalten der Lokal¬
gerechtfertigt,
Phospholipoiden näher
gültigen
durch die Nervmembran
Blockierung des Ionentransportes
den
von
*T in die Phosphatide feststellte.
Wirkung der Lokalanästhetioa nach
unseres
Ionen-
genannten Verbindungen Kationenträger sind
Acetylcholin
auf der
eine
es
Albatrosarten mit Eserin und Acetylcholin
inkubierte und vermehrte Aufnahme
daraus,
dass
stark
wässriger Zellphase spielen könnte.
wichtig sind, geht
der oalzdrüsen
Er schloss
Vermutung nahe,
erkennen dem Lecithin die Funktion eines
gen für den Ionentransport
(59) hervor,
die
und ein sehr
zu
untersuchen.
Zu diesem
Zwecke studierten wir den Einfluss der Lokalanästhetioa und im besonderen
einiger Cinchocain-Homologen auf
die Aufnahme
von
Trypaflavin
in das
58
-
-
System Lecithin-Tetrachlorkohlenstoff, auf
eines Lecithin-
die Stabilität
sols und auf den elektrischen Widerstand einer
Phospholipold-Cholesterin-
Membran.
3.5.2. Verdrängung
von
Trypaflavin
aus
der
Bindung
an
Lecithin durch
einige Cinchocain-Homologen
3.5.2.1. Physikalisch chemische Eigenschaften
Der Kern des Lecithin-Moleküls
ist
von
das
Lecithin
Glycerin. Zwei Hydroxyl¬
gruppen desselben sind mit Fettsäuren und die dritte mit
verestert,
die
ihrerseits noch
an
die
Phosphorsäure
Alkoholgruppe des Cholins gebunden
ist.
H.C-OR
2I
HC-OR 0
//
I
©
HoC-0-P-0-CH„CH„-N(CH_),
00
X
Der
Cholinphosphorsäure-Rest
immer
ß
so
am
-C-Atom
pC -C
Glycerins.
des
asymmetrisch
müsste das
Dipalmitoyl-lecithin
sind, geht
hervor.
treten
Neben
Wäre der
j8-C—Atom
ist
schlagen Long
L- c(-Konformation
aus
sich bei den natürlichen Lecithinen
Die Lecithine
sind
optisch aktiv,
Cholinphosphorsäure-Rest
Dipalmitoyl-lecithin optisch inaktiv sein,
Fettsäure-Resten das
versuchen
ist.
findet
vor.
der
seine
Asymmetrie
rechtsdrehend. Auf Grund
jedoch
und Maguire
(60)
gesättigten
der
an
das
Fettsäuren
das
ji
-C,
gleichen
Natürliches
von
Hydrolyse¬
für natürliches Lecithin die
Dass die Lecithine keine
Analyse
am
da bei
verliert.
da
einheitlichen
Glycerin gebundenen
(Palmitinsäure
und
Körper
Fettsäuren
Stearinsäure)
ungesättigte, ausserordentlich langkettige Verbindungen auf. Eine
für Eilecithin charakteristische
naher beleuchten.
Zusammensetzung möge
die Verhältnisse
-
59
-
4,1*
Stearinsaure
Palmitinsäure
31,8 %
0elsaure
42,6 %
8,2*
Linolsaure
stark
ungesättigte
13,3 %
langkettige Festtsauren
Sind die beiden Fetts
luren
im
Hydrolecitain. Lysolecithin
saure
Molekül
gesattigt,
wird durch partielle
erhalten, wobei der Ester
Ä-C
am
(XIII a-c)
spricht
Hydrolyse
aufgespalten
Das Lecithin-Molekul kann theoretisch
Formen
so
m
wird
man
von
einer
Fett¬
(61).
drei verschiedenen
auftreten:
0
II
-O-P-O-CHXH
-N(CHJ
-0-P-0-CHoCHo-N (CH,)
,
^0/
OH
Anhydridform (cyclisch)
XIII
Jukes
in
Zwitterion
iorm
XIII b
a
(62) schlaft
mindest
OH
hydratisierte
©
-0-F-0-CH2CH2-N (CH3) ^
o0
,
die
iwitteriomsche Struktur
(XIII c)
XIII
C
vor,
was
zu¬
Wasser und .tethanol auf Grund der dielektrischen Aktivität
der Cholin-
und der grossen
Disso-siationsfihigkeit
saure-Gruppe
wahrscheinlichsten ist.
am
Tetrachlorkohlenstoff
In
sowie
der
Phosphor-
apolaren Losungsmitteln
ist nach Hirt und Berchtold
(58)
die
wie
cyclische Form
möglich.
Naturliches Lecithin ist
Gegenwart
von
Hydrolecithin
Methanol,
eine
weisse
hygroskopische Masse.
Sauerstoff werden die ungesättigten iettsauren oxydiert.
ist
in
Aether und
dieser Hinsicht
Lecithin ist löslich
stabiler.
Chloroform, jedoch unlöslich
in
Aceton.
lichen Lecithine
sind optisch aktiv und rechtsdrehend.
lecithm sintert
bei
80°
und
zerfliesst
Punkt liegt nach Cham und Kemp
mengen den Wert
tiefere Werte
Bei
zu
von
(04)
bei
bei 220
(63).
in
Alle natur¬
DL-ol-DipalmitoylDer isoelektrische
pH 6,7, wobei kleine Cephalm-
senken vermögen. Dass frühere Untersuchungen viel
pH 2,7 ergaben,
ist
nach diesen Autoren
(64.)
auf die
-
60
-
Anwesenheit freier Fettsäuren zurückzuführen. Der isoelektrische Punkt
von
jedoch
Lecithin in Wasser kann
Punkt
sein,
Ladung
an
quatemären
pH-Bereiche sowohl
da Lecithin über weite
der
Phosphorsäuregruppe
theoretisch betrachtet gar kein
positive Ladung
als auch eine
am
Stickstoff besitzt und deshalb im elektrischen Feld nicht
wandern kann.
Der
quaternäre
Stickstoff ist über den ganzen pH-Bereich
positiv geladen, die Phosphorsäuregruppe besitzt
nicht
negative
eine
grösser als
einen
pKs-Wert,
3 sein kann und wegen des Feldeffektes des
Stickstoffs wahrscheinlich viel kleiner ist.
positiven
So darf angenommen
dass sich der isoelektrische Bereich des Lecithins
von
der
werden,
pH L4 bis
zu
pH U erstreckt.
Wird Wasser auf natürliches Lecithin gegossen,
dessen Oberfläche
in ganz
nur
schreibt diese Auswüchse dem
(66)
dass
gezeigt,
Eigenschaften,
laren
Gruppen
es
nach
monomer
in Form
aussen
len konnte nachgewiesen
Blättchen
vorliegt
gelöst,
zu
(67),
stehen.
was
in
es
die Ansicht
werden,
Mit Hilfe der
Dialyse-Ver¬
Lösungsmitteln
apolaren Lösungs¬
von
Kuhn
Beugung
(66) bestätigt.
wobei
von
dass Lecithin in Wasser als
der
die po¬
Röntgenstrah¬
bimolekulare
Trypaflavinverdrängung
(69)
stellten
adsorbieren.
(69)
wird mit grosser Wahrscheinlichkeit
gruppe und das Anion
an
den
fest,
Anionen,
dass
Lecithin,
die sonst
in Chloro¬
in Chloroform
Als Modell für ein einwertiges Kation
verwendeten die genannten Autoren
gebunden.
während
auftritt,
imstande ist Kationen und
unlöslich sind,
nicht wässrigen
weitausgedehnter Micellen vor,
Hirt und Berchtold
form
die aber in Benzol nach
(67, 68).
Bestimmung
3.5.2.2.
polaren,
in
mitteln in Micellen vorkommt
liegt
zu,
ungesättigten Fettsäuren begünstigt wird. Als Zwitteiion
wie Aethanol Lecithin
In Wasser
Charakter des Moleküls
wegen intermolekularer Assoziation verschwinden.
suche haben
aus
geringem tasse. Leatb.es (65)
hydrophilen
besitzt Lecithin dielektrische
Kuhn
wachsen
zylindrische Schlauche (Myelinfiguren). Hydrolecithin
zeigt diese Erscheinungen
welcher durch die
so
das
Trypaflavin-Kation. Dabei
das Kation
an
die
negative Phosphat¬
positiven quatemären Stickstoff des Lecithins
61
-
Auf Grund der
-
auch die Lokalanästhetica könnten sich
Vermutung,
Ionentransport durch die Zell¬
mit Lecithin verbinden und dadurch den
membran
blockieren,
Kationen die Aufnahme
Phase
zu
hemmen
wie stark die Lokalanästhetica-
untersuchten wir,
von
vermögen
Trypaflavin-Kationen
Beziehung
und ob eine
lokalanästhetischer Wirksamkeit der
in die
lipoide
Lecithin-
zwischen Hemmstärke
Cinchocain-Homologen
und
besteht.
3»5«2.3« Versuchsanordnung
Glasstopfenfläschchen
In 50 ml
Lecithinlösung (synthetisches
d-Dipalmitoyl-lecithin)
DL-
chlorkohlenstoff mit 10 ml einer
pH 7,3 überschichtet,
und
Cinchocain-Hydrochlorid
M
0,125
in welcher
von
ml einer 5
wurden 15
10
°
M
in Tetra¬
Phosphatpufferlösung (/*= 0,321)
Trypaflavinchlorid
in wechselnder Konzentration
in einer 10
vorlag.
M
Die
beiden Phasen wurden auf der ochüttelmaschine während 45 Kinuten ge¬
schüttelt,
und nach
zur
Trennung
Absaugen
Trennschicht die
4.62
nm
3.5>2.4-«
wässrigen Lösung
bei
dieser
lang stehen gelassen
Stunde
sowie
der
Ausflockungen
in der
lipophilen
Wellenlänge
keine
in der
Phase bei
bestimmt.
Absorption.
Resultate
3 5.-1 ist die Hemmung der Trypaflavin-Aufnähme in das
•
i^ecithin-Tetrachlorkohlenstoff als Punktion der Konzentration
Cinchocain-Hydrochlorid,
chlorid
eine
Trypaflavin-Konzentration
zeigte
In Abb.
System
Jchichten
spektrophotometrisch (Spektralphotometer Zeiss PMI II)
Das Lecithin
von
der
der
von
graphisch dargestellt.
Trypaflavin-Aufnähme
dessen
Die
Kethyl-Homologen
Hemmwirkung ist
ohne Lokalanästheticum-Zusatz
dabei
und
von
Kalium¬
in Prozent
angegeben.
der
-62-
Abbildung 3.5.-1
Hemmung der Trypaflavin-Aufnähme durch Kationen
70
#50
/
If
1/
II
-'"'
II
1/
y
y
II
Ï
y
II
I»
1
y
y'
'*
Katiumchlorid
i/f
uf
1
I
I
10
Konzentration
in Abb.
oberen,
für
Cinchocain-Hydrochlorid
x
10
in
mol
x
10
sowie dessen
unteren, tausendmal grösseren
Methyl-Homologes,
wahrend die
Konzentrationen für Kairumchlorid
ver¬
wurden.
In Tab.
bei
mol
3.5.-1 aufgeführten Konzentrationsangaben gelten
Die
wendet
in
3.5.-1 ist die Hemmwirkung der Cinchocain-Homologen
einer Konzentration
von
2* 10""*
tfol/l
Aufnahme ohne Lokalanastheticum-Zusatz
Werte sind Mittelwerte
aus
8
in Prozent
aufgeführt.
Bestimmungen.
der
Die
i'rypaflavinaufgeführten
63-
-
Tabelle 3.5,-1
Hemmung der Trypaflavin-Aufnähme durch einige Cinchocain-Homologen
Trypaflavin-Konzent rat ion
in der
Verbindung
Hemmung
der
[10~5
Trypaflavin-
Auf nähme
lipophilen Phase
Mal/1]
Cinchocain-Homologe
-CH3
1,64
47
-°2H5
1,64
47
1,64
47
1,68
46
1,73
44
1,94
37
-°5H11
Procain HCl
Besprechung der Resultate
3.5.2.5.
Die untersuchten Lokalanästhetica
der
Trypaflavin-Aufnahme
in das
zeigen eine starke Hemmung
System Lecithin-Tetrachlorkohlenstoff,
Eine verschiedene Wirkungsstärke kann wegen der starken Streuung der
Einzelresultate
werden.
nur
für Procain mit einiger Sicherheit
Kalium besitzt
eine tausendmal
schwächere
these einer durch Lokalanästhetica bewirkten
aus
der
Bindung
an
Lecithin unterstützt.
Das Lecithin fällt
werden kann,
sich
ob
es
um
Die
Cinchocain-Homologen gehen
beim
nötig
ist.
Dies erklärt
sich
übergeht,
wässerigen
Hypo¬
Alkaliionen
jedoch
aus
festgestellt
Trypaflavin
oder mit
dem
mehr oder weniger reines Lecithin,
über, ohne dass
dadurch,
Phosphatpuffer vorliegende Cinchocain-Base
während in der
mit
physiologischen pH
vollkommen in den Tetrachlorkohlenstoff
Zusatz
wobei nicht
aus,
um
von
die
Bedeutung beigemessen werden.
Lecithin-Komplexe
Lokalanästheticum handelt oder sogar
Verdrängung
was
Den Versuchen darf
verschiedenen Gründen keine allzu grosse
in der Grenzschicht
festgestellt
Wirkung,
Phase
von
7,3 praktisch
ein Lecithin-
dass die bei pH
7,3
im
in den Tetrachlorkohlenstoff
ständig Base nachgebildet
wird.
-64-
Das Cinchocain und seine
Phase
als
grösseren
einem
zu
Lecithin
an
in der
Teil als Base und
einem kleineren Teil
gebundenes
Kation
vor.
nur
Schlussfolgerungen
durch mehrere Faktoren
ratsam erscheinen
es
zumal auch die
ziehen,
zu
zu
Die in dieser Versuchsanordnung
herrschenden komplizierten Verhältnisse lassen
keine
lipophilen
Homologen liegen deshalb
Bestimmungsresultate
bedingte grosse otreuungen ergaben.
3.5.3. Trübung eines Lecithinsols durch die Cinchocain-Homologen
3.5.3.1« Einleitung
Nachdem bei der
den Resultate erzielt
eines
vorhergehenden Versuchsreihe
wurden, versuchten
0,05-proz. Lecithinsols
trationen einen
tischer
befriedigen¬
keine
wir durch die
Ausflockung
mit verschiedenen Lokalanästheticum-Konzen-
Zusammenhang zwischen Flockungskraft und lokalanästhe-
Wirkung
finden.
zu
Casein-Fällungsversuchen
(70)
Dittert
eine
hatte bei seinen Gelatine- und
gewisse Parallelität zwischen kolloid¬
chemischer Wirkung und lokalanästhetischer Wirksamkeit bei zehn
chemisch verschiedenen Lokalanästhetica
lichen,
Scheurle
untersuchten die Kolloidflockung eines 1-proz. Albumosesols
(71)
mit verschiedenen
loger Reihen
aufgezeigt.
ein
Lokalanästhetica, wobei sie
allem innerhalb homo¬
vor
Zusammenhang zwischen Flockungskraft und pharmakologischer
Wirksamkeit fanden.
Zusammenhänge
zeigten sich
dieser Art
Teil bei chemisch ganz verschiedenen Lokalanästhetica.
beiter
(72) fanden,
dass die Konzentrationen der
Lokalanästhetica nötig
zuflocken,
Wirkung
gebräuch¬
Rohmann und
in
sind,
um
Hydrochloride,
(73)
Globulin- und Natriumoleat-Lösungen.
wie
zum
die bei
negativ geladene Kunstharzkolloide
gleicher Reihenfolge abnehmen,
zunimmt. Raby und Bazin
aber auch
Régnier und Mitar¬
aus-
die lokalanästhetische
machten ähnliche Untersuchungen mit
Malquori
(74)
und Rona
(75)
unter¬
suchten die Kolloidflockung eines Lecithinsols durch Metallkationen. Sie
stellten bei den zweiwertigen Metallionen zwei Ausflockungszonen fest,
zwischen denen das Lecithin durch Peptisation kolloid in Lösung blieb.
Thomas
(76)
studierte mit Hilfe
messungen den Einfluss
seiner
Untersuchungen
von
von
Flockungsversuchen und Leitfähigkeits¬
Galciumionen auf ein Lecithinsol. Auf Grund
machte
er
die
Annahme, dass
die Calciumionen mit
-65-
der
Komplexe
bilden oder sich mit Lecithin-Mblekülen
Micellen verbinden und dadurch
folgenden
In der
aus
der Micellen
Aggregation
0,05-proz. Lecithinsol,
auf ein
indem wir die durch die Lokalanästhetica bewirkte
metrisch bestimmten.
Obwohl das Lecithin über
haben wir für die drei höheren
zeigen kann,
sowie schliess¬
Versuchsreihe untersuchten wir die ausflocken¬
Wirkung einiger Cinchocain-Homologe
Phosphatpuffer
noch in
verschiedenen
derselben verursachen.
Ausfällung
lich
de
und entweder unlösliche
negativ geladenen Phosphatgruppe reagieren
von
Trübung spektrophoto-
pH U
Homologen
pH 5,9 durchgeführt,
um
Ausfällen der schwerlöslichen Base ausschliessen
Pufferwirkung
keine
die Versuche auch
mit
Sicherheit
können.
zu
versuchten wir die Konzentration des nach der
Ausflockung
Lösung zurückbleibenden Lokalanästheticums
bestimmen,
zu
blick in die Zusammensetzung der Ausflockung
zu
Im weiteren
in
um
ein
wässeriger
einen Ein¬
erhalten.
3.5«3-2. Versuchsanordnung
250 mg synthetisches DL- Ot -Dipalmitoyl-lecithin wurde in 250 ml
Wasser
55
von
zu
2 Stunden stehen
Sol
opaleszenten
einem
Lösung mit destilliertem Wasser
von
aufgeschüttelt
auf 500 ml
20
und die kolloidale
ergänzt.
Das Sol wurde
ein frisches Sol
gelassen. Wir stellten täglich
her, ob¬
wohl sich seine Opaleszenz während drei Tagen nicht änderte.
5 ml Sol wurden mit 1 ml einer wässerigen Lokalanästheticum-
Lösung versetzt, gut durchgemischt und
durch
von
1
des
Messung
cm
durchgehenden
(Spektralphotometer
Flockungskraft
der höheren
sätzlich in
Phosphatpuffer
von
im
übrigen
die
0,125
Reaktionsgemisch
und einer Schichtdicke
gemssen.
Cinchocain-Homologen
von
wurde
zu¬
Dabei wurden die Lokal¬
pH 5,9 bestimmt.
Fhosphatpuffer
Trübung
pH 5,9 gelöst,
während wir
Bei allen Versuchen
in einer Konzentration
von
0,54-6
•
lag
10
vor.
Für die
Flockung
eine
II)
nm
Versuchsanordnung nicht änderten.
das Lecithin im
Mol/1
M
Sekunden die
bei 500
dichtes
Zeiss PMÏ
Die
anästhetica in
nach 60
Bestimmung der stöchiometrischen Zusammensetzung
verwendeten wir
0,025
M
zur
Herstellung
PhosphatPufferlösung
von
der
des Lecithinsols statt Wasser
pH 6,1.
10 ml dieses Sols wurden
-
mit 2 ml einer
und das
4,8
10
•
Flockungskraft,
berechnen
zu
um
-
wässerigen Lokalanästheticum-Lösung versetzt
Reaktionsgemisch nach
Umdrehungen zentrifugiert.
ke
M
66
einer Stunde während 15 Minuten bei 6000
Nur das
C,-Homologe zeigte
eine
genügend star¬
eine ungefähre Zusammensetzung des Niederschlages
können.
3.5.3.3. Resultate
In Tab.
wir als Mass der
3.5.-2 haben wir die Resultate zusammengestellt, wobei
Flockungskraft
die Extinktion des durch den LokaL-
anastheticum-Zusatz stark getrübten
führten.
Jeder Wert ist das Mittel
sind die Resultate
0,546
aus
•
drei
graphisch dargestellt.
10
M Lecithinsols auf¬
Bestimmungen. In Abb. 3.5.-2
-
67-
Tabelle 3.5.-2
Trübung
Cinchocain-
Homologe
von
Lecithinsol durch die Cinchocain-Homologen
Lokalanästheticum-
-°2H5
0
12,5
0
2
5
12,5
^3*7
0,104.
0,105
0,110
0,205
«
-
-
_
-
0,103
_
0,106
-
0,8
0,107
0,108
12,5
0
0,206
0,266
0,8
0,101
0,107
0,117
2
0,223
0,3
5
12,5
33,3
0
—
_
-
-
0,095
-
0,101
0,184
0,312
-
0,356
-
0,333
-
2
0,104
0,130
0,270
0,347
5
0,4X4
-
0,417
-
0,3
0,8
12,5
"Vb
0,103
0,111
in Puffer
0,3
5
^ftj.
in Wasser
0
2
^4*9
Trübung
Konzent ration
[10~3 Mol/1]
-CH3
Extinktion der
0
0,8
0,103
0,430
0,737
2
0,765
5
0,3a
0,087
0,3
12,5
0,095
0,107
0,201
-
0,095
0,255
0,425
-
-
-
pH 5,9
-68-
Die
stöchiometrische Zusammensetzung der Flockung konnte
C,-Homologe
betrug
1
:
bestimmt werden. Das molare Verhältnis
10.7
Flockungskraft,
Werte
zu
Homologen zeigten
Die niedrigeren
.
Trübung
von
3.5.3«4« Besprechung
Die
an
geringe
Flockungskraft steigt
Umso lipophiler das
mit
der
dass
anlagert
es
nur
der
Alkoxykette
stärker ist die
sich das Lokalanästheticum-
und deren
genau
Hydratation
abspielt,
ver¬
konnten wir
Am unwahrschein¬
bilde sich ein unlösliches Komplexsalz
aus
da die mit dem
CV-Homologen
1 Lokalanästheticum-Molekül auf
Lecithin-i-toleküle zusammensetzt. Die
einem kolloid-chemischen
Vorgang
zu
Die ausflockende
Wirkung
der
Lecithinsol könnte mit deren
umso
nicht feststellen.
Lecithin-Lokalanästheticum-Hydrochlorid,
sich
Verlängerung
Flockungsvorgang
Untersuchungen
lichsten ist die Annahme,
erfolgte Flockung
10'
Wirkstoffmolekül,
die l-dcellen des Lecithins
unserer
x
der Resultate
schlechtert. Wie sich der
auf Grund
zu
Lecithinsol durch die Cinchocain-Homologen
ausflockende Wirkung. Es ist anzunehmen,
Kation
eine
3.5.-?
Konzentration in mol
an.
[Lecithin]
;
erhalten.
Abbildung
stark
für das
ausgeführten Methode genügend zuverlässige
nach der
um
[LA]
nur
Ausflockung scheint
10,7
vielmehr auf
beruhen.
Cinchocain-Homologen
Wirkungsmechanismus
in enger
auf ein
Beziehung
-69-
stehen,
annehmen,
wir
wenn
dass die Lokalanästhetica Lecithin und
Die Nervmembran
eventuell auch Eiweisse in der Nervmembran ausflocken.
würde dadurch
und die Permeabilität für Alkaliionen stark
entquellt
erhöht.
3.5.A. Widerstandserhöhung einer Phospholipoid-Cholesterin-Membran
durch die Cinchocain-Homologen und andere Lokalanästhetica
3.5.4-.1. Einführung
(77)
Tobias und Mitarbeiter
Alkalisalz-Lösung
in einer
K
0,05
einen sehr
(78)
Diese
es
Modell
am
durch
derjenigen
von
die
einiger anderer Lokalanästhetica
Cholesterin-Membran
für die
zu
Herstellung
verwenden,
um
mit der
logen
gleichen
der Widerstand auf 1000
wegen
zu
Wirkung
untersuchen.
der Membran
Zur
Herstellung
geringer Löslichkeit
in
0hm
der
Anfänglich
war
DL-
Wirkung
M
an¬
Nervmembran,
unternahmen wir
Cinchocain-Homologen
synthetisches
in der
Flockungskraft
der
0,1
pharmakologische
Verdichtung
auf den Widerstand der
die widerstandserhöhende
können.
zu
zu
in einer
20-26 Ohm, während
Calciumionen, zurückführten,
(77)
Tobias
von
und andere Autoren die
Wirksamkeit der Lokalanästhetica auf eine
ähnlich
zeigte
geringen Widerstand
Calciumchlorid-Lösung
Da Fleckenstein
stieg.
bestimmten den elektrischen Wider¬
Cephalin-Cholesterin-Membran.
stand einer
es
und
Cephalin-
unsere
Absicht,
et-Dipalmitoyl-lecithin
der Cinchocain-Homo¬
vorhergehenden Versuchsreihe
ver¬
sich dieses aber
der Membran erwies
organischen Lösungsmitteln als
unge¬
eignet.
3.5»4«2. Versuchsanordnung
Herstellung der Membran:
Kreisrunde
Millipore Filter Typ
(Porengrösse
Dicke
mm,
eine
100 A
benzolische
getaucht (50
der Luft
-
Lösung
von
0,15
Dabei wurde pro
Cephalin
cm
Die verwendeten oubstanzen
analysi (Merck).
mm)
äquimolaren Mengen Cephalin
(Fluka), Cephalin-Animal (Nutritional
pro
Durchmesser 25
mg Cholesterin und 100 mg
getrocknet.
aufgezogen.
20,
2
VF WP 02500
in 2 ml
und Cholesterin
Benzol)
durchschnittlich
waren
wurden in
1,1
mg
und
Lipoid
Cholesterin purissimum
Biochemicals
Corp.)
an
und Benzol
70
-
Quellung der Membran: Die
Elektrolytlösung gegeben
Elektrolytlösung
(A
0,1385),
=
so
vorbehandelten Filter wurden in 20 ml
und während H Stunden
0,125
diente
-
quellen gelassen. Als
Phosphatpufferlösung
M
in die verschiedene
Mengen
des
von
pH 5*85
Lokalanästheticum-Hydro-
chlorids zugegeben wurden.
Apparative Anordnung» Die Apparatur bestand
fässen
von
10
cm
Länge
und 2
cm
waren.
plangeschliffenen Kreisringe betrug
10
zylindrischen
Ge-
im unteren Teil durch
Der innere Durchmesser der
mm.
Zwischen die
plangeschliffe¬
Flächen konnte die Membran mittels einer Metallfeder eingeklemmt
werden.
6
zwei
Durchmesser, die
seitliche Planschliffe verbunden
nen
aus
mm
Die Elektroden bestanden
Durchmesser und
stand
von
3»2
cm
waren
gemessen,
einem 5
mm
breiten
einer
(s.
von
in einem Ab¬
Abb.
3.5.-3).
Philips Leitfähigkeitsmessbrücke PR 9500
Brückenschaltung
eingebauten Oszillator gespeist
Platinring
zylindrischen Gefässen
durch einen Normalschliff fixiert
Der Widerstand wurde mit
deren
aus
in den
mit
einer 1000
Hz-Spannung
wurde.
Abbildung 3.5.-3
Skizze der verwendeten Apparatur
aus
dem
-71-
Widerstandsmessungt
Die
schliffenen Flächen
geklemmt
gequollene
Membran wurde zwischen die
und in beide Schenkel 10 ml der
gegeben,
in der die Membran zur
erfolgte
bei 20
Quellung gelegen
hatte. Die
plange¬
Lösung
Messung
Als Widerstand der Cephalin-Cholesterin-Membran
.
de die Differenz
zwischen dem Widerstand der
Elektrolytlösung
zwischengeklemmter Cephalin-Cholesterin-Membran
Elektrolytlösung
mit
ben. Der Einfluss
einer
von
Millipore-Filtermembran
mit da-
demjenigen
und
Calciumchlorid auf den Widerstand der
chocain-Homologen vergleichen
hung
durch Cinchocain in
Antagonist
höht,
sung
0,1
diese Werte mit
können,
Veratrin
( <.
Kochsalzlösung
Mol/l)
Lösung
von
Zusatz
0,5
von
Mol/l Veratrin,
10
10~3 Mol/l
•
Salzsäure nicht
trolytlösung betrug 7,2
Salzsäure auf
Tobias
derung
(77)
nur
6,6
,
während
sank. Diese
den Widerstand
auf der
Wirkung
es
das
zu
Lö-
verän¬
Phospholipoid-Chole-
0,08 Mol/l Kochsalz
von
er¬
6,6 gesättigte
den Widerstand der Membran
Calciumchlorid sowie den Widerstand in der
einem
Da Veratrin als
der Nervmembran
dern vermag. Dazu bestimmten wir den Widerstand der
sterin-Membran in einer
denen der Cin-
bestimmt.
in welcher Weise eine bei pH
10
da Calcium¬
wurde auch die Widerstandserhö¬
der Lokalanästhetica die Permeabilität
untersuchten wir,
von
zu
N
lim
angege¬
Cephalin-
Cholesterin-Membran wurde in 0,1 N Kochsalzlösung untersucht,
chlorid mit Phosphat puff er ausfällt.
der
Lipoid
ohne
wur¬
und
Mol/l
0,01
gleichen Elektrolytlösung mit
sich
jedoch
vollständig
nach der
auch unter
löste. Das
Zugabe
von
pH
Zugabe
der Elek¬
Veratrin und
geringen pH-Unterschiede beeinflussen nach
nicht,
so
dass eine
mögliche Widerstandsän¬
des Veratrins beruhen kann.
3.5.4»3« Resultate
In Tab.
Membran in
Homologen
Mieseher
In Abb.
3.5.-3 haben
Abhängigkeit
von
wir die Widerstände der
der Konzentration des
sowie des Calciumchlorids
(32)
aufgeführt,
Cephalin-Cholesterin-
zugesetzten Cinchocain-
und
zum
Vergleich
bestimmte oberflächenanästhetische Wirksamkeit
3.5.-4- sind die Werte graphisch dargestellt.
die
von
angegeben.
-
72-
Tabelle
3.5.-3
Widerstand der Cephalin-Cholesterin-Membran in Abhängigkeit
der
von
Konzentration einiger Cinchocain-Homologen
Konzentration
Verbindung
[10~3
Mal/1]
Widerstand
Phosphat¬
puffer
pH 5,85
ÇOhm]
0,1N
Kochsalz¬
lösung
Oberflächenanästhesie
minimale WirkKonzentration
[10~5
Mol/l]
Cinchocain-
Homologe
-CH3
-C2H5
0
20
8
19
0
20
1
26
38
8
—C-H_
0
20
1
45
4
127
7,10
5,46
20
25
1
72
4
366
54
260
0
1
0
0,5
1
CaCl2
14,8
0
0,5
-C6H13
20
l
0
5
10
20
2,19
20
123
287
2,53
20
344
388
i
i
i
i
2,45
25
51
130
130
-
-73-
Abbildung 3.5.-A
Widerstandserhöhung der Phospholipoid-Cholesterin-Membran durch die
Cinchocain-Homologen bei pH 5.85
r6
Ë
200
h
r
^3
c2
=1
1
Konz«ntntion
Der Einfluss
Verbindungen
det wurde.
x
10
einiger Lokalanasthetica verschiedener Stoffklassen
den Widerstand der nämlichen
für alle
in
mol
Lipoid-hembran
eine Konzentration
Die Resultate
sind
in Tab.
Tabelle
von
wurde
12,5
untersucht,
•
Mal/l
10
auf
indem
verwen¬
3«5«-4 zusammengestellt.
3.5.-/-
Einfluss einiger Lokalanasthetica r.uf den Widerstand einer CephalinCholestcrin-Kcmbran
Widerstand
Verbindung
[Ohm]
oberflächenanasthetischer
Index
leitungsanästhetischer
Index
1365
2000
920
Tetracain
317
195
4.60
Intracain
392
26
Stovain
132
1,6
1,4
Procain
61
1
1
Cocain
33
20
Cinchocain
1,4
1,8
-74-
Der Widerstand der
gemisch
von
Cephalin-Cholesterin-Membran
0,08 val/l
mit und ohne Zusatz
Natriumchlorid und
Veratrin
von
(
in einem
0,02 val/l Calciumchlorid
Mol/l)
< 10
Elektrolyt¬
ist in Tab.
3.5—5
angegeben.
Tabelle 3.5.-5
Binfluss
von
Veratrin auf den Widerstand der Cephalin-CholesterinMembran
Veratrin-Konzentration
[Ohm]
Widerstand
im
Elektrolyt-Gemisch
363
0
10"*3 Mol/1
<
Alle
aufgeführten
Die Einzelwerte
Auswertung
Resultate sind Mittelwerte
erheblich,
streuen
doch darf
auf Grund der statistischen
Wirkung
der
sowie der Lokalanästhetica verschiedener Stoffklas¬
signifikant betrachtet werden. Einzig
als
6 bis 9 Bestimmungen.
aus
der Unterschied in der widerstandserhöhenden
Cinchocain-Homologen
sen
1350
Procain und Cocain ist
der Unterschied zwischen
statistisch nicht gesichert.
3.5»4«<i« Besprechung der Resultate
Die
Cinchocain-Homologen zeigen
widerstandserhöhende
eine
gute
duag
zunimmt.
Ein
Zusammenhang
Widerstandserhöhung lässt
Wirkung,
schon in
die
von
geringer Konzentration
der C,-
zur
zwischen lokalanästhetischer
sich weder bei den
C,-Verbin-
Wirkung
Cinchocain-Homologen
und
noch
bei den andern untersuchten Lokalanästhetica feststellen. Die Resultate
stehen mit
kung
auf
der
einer
Hypothese
im
Einklang, dass
Permeabilitätsverminderung
Die widerstandserhöhende
Wirkung
von
die lokalanästhetische Wir¬
der Nervmembran beruht.
Veratrin steht dazu anscheinend in
-
grossem
dem
-
Gegensatz. Diese könnte jedoch auf einem Mechanismus beruhen,
unsere
Versuchsanordnung
nicht
Lokalanästhetica verschiedener
Lipophilie
gerecht wird. Es scheint
aber auch bis
homologen Reihe,
in der
75
Stoffklassen,
und widerstandserhöhender
gewissen Grade bei den
einem
zu
Zusammenhang zwischen
ein
Wirkung
allem
vor
zu
bestehen. Die Ursache der
Widerstandserhöhung ist mit grösster Wahrscheinlichkeit eine Entquellung
der Membran.
3.6.
Hemmung der menschlichen Plasma-Cholinesterase durch die
C incho cain-Homologen
Von mehreren Forschern ist die
Frage
studiert
der Lokalanästhetica durch die
Wirkungsweise
ob die
worden,
Blockierung
in der
eines
Nervmembran oder im Zellinnern vorhandenen Fermentes erklärt werden
könnte.
Aus verschiedenen
Untersuchungen geht hervor,
(aus
anästhetica die Pseudoeholinesterase
dass
gewonnen)
Blut
die Lokal¬
stark
kieren, während sie die Acetylcholinesterase (aus Hirnextrakt)
nig
hemmen(79, 80, 81).
Reihen einen
Wirkung
Kalow und Maykut
eindeutigen Zusammenhang zwischen
und der
Cholinesterase.
der
Hemmung
Untersuchungen
cholinesterase
aus
die
sind,
Erythrocyten
aus
von
Skou
(83) ergaben,
von
we¬
homologen
durch die Serumdass
Procain,
und Cinchocain Inhibitoren der
dem Gewebe
nur
der lokalanästhetischen
Benzoylcholin-Hydrolyse
Cocain, Tropacocain, Tetracain
resp.
(82)
fanden bei zwei
blok-
Acetyl¬
Electrophorus electricus
gewonnen wurde« Ein Zusammenhang zwischen Hemm¬
effekt und lokalanästhetischer
Wirkung
konnte nicht
festgestellt
wer¬
den.
Foldes
Hemmung der
(84.)
hat die durch die
Hydrolyse
von
Cinchocain-Homologen
Acetylcholin
verursachte
durch menschliches Plasma und
gereinigte Plasma-Cholinesterase (Cutter Laboratories) untersucht.
bei wurden für die
50-proz. Hemmung
3.6.-1 zusammengestellten
Die
der
Hydrolyse (icn)
Da¬
die in Tab.
Lokalanästheticum-Konzentrationen benötigt.
Messungen erfolgten bei 37
und bei
pH 7,4-.
-
76-
Tabelle 3.6.-1
Hemmeffekt einiger Cinchocain-Homologen auf die Hydrolyse
von
Acetyl-
menschliche Plasma-
cholin durch menschliches Plasma und gereinigte,
Cholinesterase
Lokalanästheticum-Konzent ration
Cinchocain-
für die
Homologe
[10~6
MdI/1]
Plasma-Cholinesterase
Plasma
13,3
12,0
-°2H5
4,3
5,2
-Oft
2,6
2,6
2,3
2,0
"S^i
1,2
0,71
-°6H13
1,1
0,52
-CH3
Mit der
nimmt
ist
50-proz. Hemmung
Verlängerung
die Hemmstärke
zu.
der
Alkoxykette
Der Hemmeffekt
der Cinchocainreihe
in
der vier
niedrigeren Homologen
bei den Versuchen mit Plasma und Plasma-Cholinesterase
während das
C,.-
und
C,-Homologe
die
gleich
gross,
gereinigte Plasma-Cholinesterase
stärker hemmen als die im Plasma vorhandene Cholinesterase. Dies kann
nur
erklärt
so
werden,
andere Plasma-Eiweisse
dass
das
C,.-
neigen
ändern
Untersuchungen
voneinander ganz verschiedene Fermente
wir
Blocker
C,-Homologe
zur
sind,
Ansicht,
zum
Teil noch
(unspezifische Receptoren) gebunden
Da auf Grund zahlreicher
mehrere,
und
dass diese keine
sondern ganz
allgemein
an
werden.
die Lokalanästhetica
zu
hemmen
vermögen,
spezifischen Cholinesterase-
den Zustand kolloider
Systeme
zu
vermögen und dadurch imstande sind, als Fermentblocker aufzu-
-
-
Zusammenhang zwischen lokalanästhetischer Wirkung
Ein direkter
treten.
77
und Hemmeffekt auf die Plasma-Cholinesterase
auch nicht
erwarten
zu
kologische Wirkung
ist,
wenn
auf mehreren
man
ist nicht
berücksichtigt,
vorhanden,
eine
dass
was
pharma¬
und chemischen
physikalisch-chemischen
Vorgängen beruht.
3.7.
Besprechung der Resultate
1. Die
aliphatische Aminogruppe einiger Lokalanasthetica zeigt keine
potentiometrisch
Ein
Komplexbildung
mit
Kupfer(ll)-ionen.
Wirkungsmechanismus Wirkstoff-Metall-Receptor
Frage
2.
bestimmbare
zu
scheint nicht in
kommen.
Cinchocain-Kationen bilden mit den negativen Phosphatgruppen der
Adenosinphosphate
keine
Komplexsalze.
Eine
gruppen und Wirkstoff-Kation in Wasser ist
organische Phosphatanion
so
zwischen
Bindung
möglich,
nur
lipophil ist, dass
Phosphat¬
das
wenn
entsprechende
das
Salz unlöslich wird.
3. Die Cinchocain-Homologen und einige andere Lokalanasthetica verbin¬
den sich in
wässeriger Lösung mit
Coffein und
eine für
zeigen
Elektronen-Donator-Acceptor-Komplexe typische Absorptionsbande
längerwelligen
ultravioletten
Spektralbereich.
nimmt in der Cinchocain-Reihe mit
nur
sehr schwach
zu.
Ein
zunehmender
Zusammenhang
Die
Länge
im
Bindungsstärke
der
Alkoxykette
mit der lokalanästhetischen
Wirkung ist nicht festzustellen.
A. Die Cinchocain-Homologen sind in der Lage,
flocken,
nimmt.
Der
dass die
Flockungskraft
wobei die
Niederschlag besteht
Annahme,
die
von
zum
ein Lecithinsol auszu-
der C,-
grössten
zur
Teil
C,-Verbindung
aus
Flockung beruhe auf der Bildung
lichen Komplexsalzes
0
II
©
R-0-P-0-CH2CH2-N(CH3)
00
BH©
ci©
Lecithin,
eines
zu¬
so
unlös¬
-
an
das Lecithin-Micell
so
dass
an
grössten
der
chemischen
der Micellen und
indem die
Wirkung steigt
und
an
eintritt.
beruht
kolloid-
gleichen
Permeabilitätsverminderung
in der Cinchocain-.ieihe
sich
Hydratation,
Gephalin-Cholesterin-Membran
der Membran verursacht wird.
Entquellung
dung stark
Ausflockung
Wahrscheinlichkeit auf dem
Vorgang,
lagert
und verschlechtert dessen
5. Die Widerstandserhöhung der
mit
einen kolloid¬
um
Das Wirkstoff-Kation
handeln.
zu
Agglomeration
-
Es scheint sich eher
nicht wahrscheinlich ist.
chemischen Vorgang
78
durch
Die widerstandserhöhende
von
der C,-
C/-Verbin-
zur
zeigt mit der Flockungskraft einen deutlichen
Zusammenhang.
6. Auch die
von
es
sich bei
handelt,
Wirkung
Vermutung berechtigt,
Flockungskraft
zur
auf die
und
Lipoid-Membran steht
der C,
von
diesem Ferment ebenfalls
die
ist
Beziehung
ger
untersuchte Hemmung der Plasmacholinesterase
Cinchocain-Homologen steigt
durch die
Da
(84.)
Foldes
um
ein kolloidales
dass die
zur
C,-Verbindung
zur
an.
System
Hemmwirkung
in
en¬
widerstandserhöhenden
und ein kolloid-chemischer Vor¬
gang ist.
Die
Aenderung des
ruht,
dass die lokalanästhetische
Möglichkeit,
kolloidalen Zustandes und der Struktur des
scheint nicht
ausgeschlossen
geladenes, lipophiles
zu
sein.
Dabei würde
nur
imstande wäre,
Der
Receptor
könnte
die
oder ein anderes kolloidales system sein.
da
der
zu
von
Löfgren
Cinchocain-Reihe,
zu
und deshalb nicht ohne
zu
wie
zum
stark mit
Lokalanästhe-
grössere
eine
zu
ändern
nur
wenig
ein Ferment
Diese Hypothese
Beispiel das
hydrophileren
Verluste
hydrophile Wirkstoffe
verfügen würden. Für
als
verlangt
vom
(3) geforderte Hydrophilic-Lipophilic-Balance,
lipophile Wirkstoffe,
während
System
Receptors
Nervmembran,
be¬
negativ
während andere hydrophilere Kolloide nicht oder
beeinflusst würden.
Wirkstoff die
ein
indem das
den labilen kolloidalen Zustand des
auf einer
Receptors
und in Wasser unstabiles kolloidales
Receptor eine ge\«.sse Spezifität gewährleisten,
ticum-Kation
Wirkung
an
C^-und C,-Homologe
Kolloiden reagieren
den Wirkort
nicht über die
in
gelangen würden,
nötige Flockungskraft
gute anästhetische Wirkung müsste
neben der
-
Lipophilie
eine
79
-
optimale Adsorbierbarkeit
ausgesetzt werden,
wobei auch hier
zu
und Grenzflächenaktivität
grosse und
Einbusse der Wirksamkeit verursachen würden.
Beziehung
pharmakologischen Wirkung
wo
sich die
physikalisch
fast
ändern und in enger
unmöglich. Einzig
solche
Zusammenhänge
effekt
bei allen
in
zueinander
Beziehung
einer einzigen
der
Eigenschaften gesetz-
stehen,
konnten deshalb
Eigenschaft gefunden
Frage gestellt,
gleiche
ist.
und der
homologen Reihen,
werden.
Es
ob alle Lokal-
gleichen Wirkungsmechanismus besitzen,
ungefähr
ver¬
macht
Eigenschaft
zwischen einer einzigen
sei abschliessend auch ernstlich die
anästhetica den
Dieses Zusammenwirken
chemischen und chemischen
mässig
mit
kleine Werte eine
physikalisch-chemischer Eigenschaften
schiedener chemischer und
das Auffinden einer
zu
vor¬
nur
weil
der End¬
-
80
-
4. ZUSAMMENFASSUNG
1.
In einem
wir einen kurzen Ueberblick über
allgemeinen Teil gaben
Konstitution und Wirkung der Lokalanästhetica und behandelten
die chemischen
Betrachtungen
Reaktionsmöglichkeiten
über
Receptorbau
und
des Wirkstoffmoleküls.
Receptorbindung
Einige
schlössen den
theoretischen Teil ab.
2.
Folgende
chemische
Eigenschaften einiger Cinchocain-Homologen
und
teilweise auch anderer Lokalanästhetica wurden untersucht:
-
Komplexbildung
-
Bildung
-
Komplexbildung
-
eines
mit
Kupfer(ll)-ionen,
Komplexsalzes
mit
mit den
Adenosinphosphaten,
Coffein,
Einfluss auf die Aufnahme
von
Trypaflavin
in das
System Leeithin-
Tetrachlorkohlenstoff,
-
-
3.
In
ausflockende Wirkung auf ein Lecithinsol und
widerstandserhöhende
Wirkung
auf eine
einem weiteren Abschnitt wurde
die
von
Hemmwirkung einiger Cinchocain-Homologen
angegeben
Cephalin-Cholesterin-Membran.
Foldes
(84)
bestimmte
auf die Plasma-Cholinesterase
und erläutert.
4. Die Resultate wurden diskutiert und ein auf kolloid-chemischen Vor¬
gängen beruhender Wirkungsmechanismus
wägung gezogen.
der Lokalanästhetica in Er¬
-81-
5. LITERATURVERZEICHNIS
(1)
B ü
c
J.
h i,
P
und
e
X., Arzneim.-Forsch. 10, 1, 117,
1 i a,
r
174, 297, 465, 55-4, 745, 930, 1016
B ü
c
h
Klllian, H., Lokalanästhesie
in
i, J.,
626 (1962).
(1961); 12, 183, 324, 426, 519,
11, 62, 877
(2)
(i960);
G.
anästhetica,
Thieme, Stuttgart, 1959,
und Lokal-
b.
73.
N., Ark.kem.Mineral.Geol. £2k, 30 (1946).
(3)
L ö
f g
r
e
(4)
Q
e
a
u v
(5)
Trotman-Dickenson, A.F., J.chem.Soc. (London)
u
v
n,
i 1 1
e
A., Prod.pharm. 7, 533, 585 (1952).
r,
1949, 1293.
W., Arznedjn.-Forsch. 10, 1022 (1961).
(6)
P
(7)
Bender, M.L.
e
r
k
o
w,
Turnquest, B.W.,
und
J.amer.ehem.Soc.
22, 1656 (1957).
(8)
P
e
r
1 i a,
(9)
P
r
e
i
(10)
s
w
X., persönliche Mitteilung.
r
e
k, M., Diss. ETH Zürich,
Sutton, L.E.,
B
in
r
a
u
E.A.
d e,
Determination of organic
in
und N
a
structures
methods, Academic Press Inc.,
(11)
Vorbereitung.
New
h
o
d, F.C.,
by physical
York, 1955,
Mechanismus und Struktur in der
Gould, E.S.,
c
S.
373.
organischen
Chemie, Verlag Chemie, Weinheim, 1962, S. 69, 72, 77.
(12)
Pausen, P.L., Quart.Rev. (London) % 391
in, A.N., Physical Pharmacy, Lea
M art
Philadelphia, i960,
(13)
R
a
u
s
c
V
h, M.,
o
g
e
J.chem.Educ.
(14)
(1955);
1,
M.
S.
zit.
and
nach
Febiger,
403.
und
Rosenberg, H.,
2à, 268 (1957).
Briegleb, G., Elektronen-Donator-Acceptor-Komplexe,
Springer, Berlin-Göttingen-Heidelberg, 1961.
(15)
C
r
u
m
-
B
r
o
w
n,
A.
and
Fraser, T.R., Proc.roy.Soc.
Edinburgh 6, 556 (1868
-
I869).
82-
-
(16)
Ehrlich, P., Proc.roy.Soc. London 66, 424- (1900).
(17)
Ehrlich,?,, Lancet 1913, 445.
(18)
E h
(19)
Evans J. g,
(20)
E i
s
1
e
b, 0., Med.
(21)
S
c
h
u
1
e
(22)
C
1
a
r
\, k.J.,
in
riefft
ers
r
1
i
h, P., Ber.dtsch.chem.Ges. 4j>, 17 (1909).
c
ür.
.-H
a
n
(1915).
11
1,
n,
Chem.
u.
W.,
Wed.
H
u
e
Chem.
u.
b
n
nandDuch
36-4 (1933).
2,
e
W.
r,
der
2> 324 (1936)
Schüller, J.,
und
Fharmakologie, Ergänzungswerk ^»
Springer, 3erlin-Cöttingen-Keidelberg, 1937.
(23)
(24.1
B ü
c
h
i, J.
a
c
^
i-
-
a
und
r.
s
P
o
e
1
r
i
und
D.
h n,
X., Farmaco (Ed.sei.) 18, 198
a,
W i
1
s
o
n,
I.B., Advances
Zv^ol. lg, 259 (1951).
(25^
:-
1
n.
."
A.J.,
k,
Ihe Tiide of
of
action
drug's
(26)
à
(27)
Fischer, II., Vjschr.
naturiorsch.Ges.
(28)
lianxelli, J.F.,
Ü
a
d
i
-
1.2.,
s,
Faraday
..-ans.
in
K.G.A.,
on
cells,
Co., London, 1933.
.Arnold und
E.
and
phenomena
a
n
Soc.
i
e
22, 323 (1943).
1 1
Zurich
i, J.F.,
102, 53 (1958).
Pankhurs
Riddiford, A.C.,
in
chenirtry
and
Surface
biology, Pergamon
Press, Lrr.don-lIev '-.ork-Paris-Los Angeles, la58,
258.
S.
(2'-)
Z
^
r30^
S
k
(31)
Wat:
on,
(32)
i.
i
e
s
c
(33)
i
a
c
h
n
(34)
S
c
h
t
°.
r.
n
u,
•
Fneraa^ûl.r-.v.
a....,
r,
1Ç, 59 (1^58)
"f.Chr., J.p-.arm. Pharmacol. 12, 204 (1961).
•
h
F.,T., J.Fhfirra.*'iarmacol, 12. 257 (l?60).
II.,
ilelv.chim.ücta
ljj, 163 (1932).
e
r,
a
n
n
,--»
r
t, J., Chinia 11, 113 (1957).
s
o
h
a,
D., persönliche i-àtteilung.
t,
-83-
(35)
Ming, W.O., J.amer.chem.Soc.
Loh
und
I.M.
Klotz,
26, 805 (1954).
(36)
Martin, A.N., J.amer.pharm.Ass.
und
Platt, A.H.
(sei.Ed.) 42,
(37)
M
e
1 1
und
D.P.
r,
o
M
e
1 1
und
r, D.P.
0
y,
L.E.,
Nature
(London)
Male y,
L.E.,
Nature
(London) 161,
M
1
a
e
159.
(1947).
370
(38)
(I960).
518
436 (194S).
(39)
B
j
e
r
r
u
P.
(40)
Son, Copenhagen, 1957, S. 27.
Haase and
F
Williams, P.J.,
Irving, H.,
e
r
r
e
Williams, A.E., J. chem.Soc.
und
solution,
Metal ammine formation in aqueous
J.,
m,
t, D.J.
t
(London)
1954, 3494.
(41)
Sruehlmann, R.J.
B
r
i t
t
H.T.S.
n,
o
h
r
e
0
k, F.H., J.amer.chem.
e
70, 1401 (1948).
Soc.
(42)
V
und
Williams, W.G., J.chem.Soc.
und
(London) 1935, 796.
(43)
M
von
u
r
1
a
Ergebnisse
Neue
t, A.,
der
Ilervenphysiologie,
Springer, Berlin-Göttingen-Heidelberg,
S.
166.
(44)
H
a
s
s
e
1 b
a
c
h, W.,
(45)
F
1
e
c
k
e
s
t
e
n
i n,
Arzneim.-Forsch.
12,
A.,
h,
G
e
r
1
a
c
Schweiz.med.Wschr.
(46)
(47)
Mart
ell,
Smith,
R.M.
und
Acta
.22, 653 (1956).
a
877
E.
(1962).
und
J
a
n
k e,
J.,
86, 1041 (1956).
Schwarzenbach, G., Helv.chim.
A.E.
und
1958,
1
b
o
r
t
i, R.A., J.phys.Chem.
6_0,
180
(1956).
(48)
Willi, A.
Schwarzenbach, G.,
Helv.chim.Acta
(49)
E
c
k
e
r
t, Th.,
K
i 1
Arch.Pharm.
b,
E.
222,
und
31
und
Bach, R.O.,
^0, 1303 (1947).
Hoffmann, H.,
(1964).
-84-
(50)
Eckert, Th.
Rohmann, C,
222, 255 (1959).
Arch.Pharm.
(51)
H i g
u
i, T.
h
c
Zuck, D.A., J.amer.pharm.Ass.
und
(sci.Ed.) £L,
(52)
L
a
c
h
a
m
(1952).
10
Ravin, L.J.
L.,
n,
G
Lachman, L.,
t
t
u
a
m
und
H i g
(sci.Ed.) 4£,
J.amer.pharm.Ass.
(53)
Heil, G.,
und
n,
D.
u
290
H i g
und
c
u
i, T.,
h
(1956).
h
c
i, T.,
J.amer.pharm.Ass. (sci.Ed.) .46, 36 (1957).
(54)
Eckert, Th., Arch.Pharm. 29_j>, 233 (1962).
(55)
E
(56)
Briegleb, G., Elektronen-Donator-Acceptor-Komplexe,
c
k
e
t, Th., Arzneim.-Forsch. 12, 8 (1962).
r
Springer, Berlin-Göttingen-Heidelberg, 1961, S.156.
(57)
B 1
o
o
biochemistry
The
r,
the
(58)
H i
r
(59)
H
o
k i n,
(60)
L
0
n
g,
(61)
H
a
n
a
h
(62)
J
u
k
e
s,
(63)
H i
r
t,
R.
t,
B
L.E.
n,
acids and their
York, 194-3,
S.
compounds
244.
d, R., Experientia lj>, 373 (1959).
r
c
h t
und
H
o
k
i n,
M.R., Nature (London)
M
g
u
i
r
M.F., Biochem.J. j>£, 612 (1953).
und
a
fatty
New
lipids, Reinhold,
und
C.
of the
e
a
o
e,
1
18^, l68 (1959).
D.J., J.biol.Chem. 211, 321 (1954).
T.H., J.biol.Chem. 107, 783 (1934).
R.
Berchtold, R., Pharm.Acta Helv, 21, 349
und
(1958).
(64)
Chain, S.
(65)
L
(66)
Kuhn, R., Chem.Ber. 68, 2386 (1935).
(67)
Bear, R.S.,
e
a
t
h
e
J.
(6S)
und
s,
Kemp, I.,
J.B.,
Lancet
Palmer,
Biochem.J.
208, 957 (1925).
K.J.
und
cell.Comp.Physiol. 17,
355
Palmer,
K.J.
und
28, 2044 (1934).
Schmitt, P.O.,
(1941).
Schmitt, P.O., J.cell.Comp.Physiol.
17, 385 (1941)
-85-
Berohtold, R., Experientia 1£, 436 (195.8).
(69)
H i
(70)
Dittert, R.,
r
t, R.
und
(71)
R
o
h
m
a
n,
n
C.
(73)
R ê g
R
a
n
i
b y,
r,
e
B
C.R.
Soc.Biol.
B
z
a
z
a
i n,
i n,
ref.Chem.Abstr.
S.
127,
(194-3).
101
S., C.R.
Soc.Biol.
142.
198,
a
1 q
(75)
R
0
n
(76)
Thomas, I.L., J.Pharm.Pharmacol. 14, 456 (1962).
(77)
Tobias, J.M.,
r
(1948)}
i, G., Atti IV Congr.naz.chim.pura applicata 1932, 752.
und
P.
a,
200
42> 8333 (1948).
M
o
auf
193S.
Peletier, J.,
und
(74)
u
Köln,
Universität
(1936).
J.,
und
L.
Eiweiss, Diss.
Scheurle, B., Arch.Fharm. 274..
und
243
(72)
Wirkung einiger Lokalanästhetioa
Ueber die
Gelatine und
Deutsch,«., Biochem.Z. 171, 89 (1926).
Agin, D.P.
Pawlowsk
und
i,R.,
J.gen.Physiol. l&, 989 (1962).
(78)
Fleckenstein, A.,
Der lïalium-Natrium-Austausch als
Energieprinzip
in Kuskel und
Nerv, Springer,
Berlin-Göttingen-Heidelberg, 1955, S. 57.
(79)
Z
a
m
b
ni,
o
P.
Ferrari, W., Boll.Soc.med.chir.
und
Ifcdena
4j>, 435 (1945);
ref.Chem.Abstr.
/£, 3446 (1948).
78, 282 (1948).
(80)
F
e
r
r
a
r
i, W.,
(81)
B
u
1 1
o
c
k, K., Quart.J.Pharm.Pharmacol. 21, 266 (1948).
(82)
K a 1
o
w,
W., und
Schweiz.med.Wschr.
M
a
y k
u
t, M.O., J.Pharmacol.exper.Therap.
116, 418 (1956).
(83)
S k
0
(84)
F
1 d
o
J.Ghr.,
u,
e
s,
Acta
pharmacol.toxicol. 12., 109, 115 (1956).
F.F., persönliche Mitteilung.
Lebenslauf
Am 15.
Apotheker,
Februar
und der
1936
wurde
ich als Sohn des Dr.
in Zürich
Ida, geb. Miller,
ich die Primarschule und das kantonale
Herbst 1955 mit dem
begann
Hochschule in Zürich.
Scheffel-Apotheke,
ich das
Zürich,
Assistentenexamen beendete.
Herrn R.
schloss
Seither
am
war
pharmazeutischen
arbeit
beschäftigt.
Praktikum bei Frau F.
an
der
im Herbst
Assistentenjahr
1961
an
am
mit
Leitung
Im Herbst
1959 be¬
Technischen Hochschule
dem Staatsexamen ab.
von
Herrn Prof.
J.
Büchi
der
vorliegenden Promotions¬
1963
war
ich Assistent für die
Kommentar
der
ich bei
der ETH mit
Ende Januar
redaktionelle Mitarbeit
im
Baumann,
verbrachte
in Genf.
Eidgenössischen
ich unter der
Bis
Prüfung
welches ich im Herbst 1958 mit dem
Das
Institut
schliessend Assistent
Anschliessend
Eidgenössischen Technischen
Perregaux, Pharmacie Perregaux,
gann ich das Fachstudium
in Zürich und
B verlless.
Müller,
Hier besuchte
das ich im
Nach der naturwissenschaftlichen
Frühjahr 1957 absolvierte
in
der
an
geboren.
Realgymnasium,
Maturitätszeugnis Typ
Pharmaziestudium
ich das
Fritz
zur
Ph.H.V, Suppl. III,
und
pharmazeutisch-chemischen Abteilung.
an¬