Anwendung des hoch dosierten transdermalen Rivastigmin

GERIATRIE forum
Expertenempfehlungen von Kressig RW, Démonet JF, Georgescu D, Ibach B, Jung HH, Pihan H,
Monsch AU, Mosimann UO, Savaskan E
Anwendung des hoch dosierten transdermalen
Rivastigmin-Pflasters bei der Behandlung der
Alzheimer-Erkrankung
In der Schweiz gab es im Jahr 2011 etwa 68 000 Patienten mit
Alzheimer-Erkrankung (AD) (1). Die Prävalenz der AD nimmt
mit dem Alter exponentiell zu. Aufgrund der alternden Bevölkerung wird auch prognostiziert, dass sich diese Zahl (und somit
auch die damit verbundenen Kosten) bis zum Jahr 2050 verdreifachen wird (2). Die wirksame Behandlung der AD setzt
sich aus mehreren Faktoren zusammen und umfasst sowohl
nicht-medikamentöse als auch medikamentöse Ansätze.
A
bhängig vom Score in der Mini-Mental-Status-Untersuchung
(MMSE) und individuellen pharmakotherapeutisch relevanten Faktoren besteht die medikamentöse Standardbehandlung der
AD in der Schweiz aus der Monotherapie mit einem Cholinesterasehemmer (ChEI) oder Memantin. Angesichts der derzeitigen
Situation in Hinblick auf das Versagen krankheitsmodifizierender
Arzneimittel und die zunehmende Last der AD hat die optimale
Anwendung dieser symptomatischen Behandlungen immer mehr
an Bedeutung gewonnen.
In der Schweiz sind ChEIs für die leichte und mittelschwere
AD (MMSE ≥ 10/30) zugelassen, während Memantin zur Behandlung der mittelschweren bis schweren AD (MMSE-Bereich 3–19)
zugelassen ist. Donepezil ist als Filmtablette, Schmelztablette oder
Schmelzfilm in einer oralen Tagesdosis von 5 mg und 10 mg verfügbar, während Galantamin als Retardkapsel zu 8, 16 und 24 mg verkauft wird (3, 4). Rivastigmin ist in folgenden Darreichungsformen
verfügbar: Kapseln (1,5 mg, 3 mg, 4,5 mg und 6 mg), orale Lösung (2
mg/ml) mit einer empfohlenen Tagesdosis von 6–12 mg (5), transdermales Pflaster in drei Dosierungen (4,6 mg/24 h, 9,5 mg/24 h)
und seit kurzem auch in der Dosierung 13,3 mg/24 h. Der vorliegende Artikel bezieht sich vorwiegend auf das Hochdosis-Pflaster
und gibt Empfehlungen für dessen Anwendung.
Rationale für die transdermale Behandlung
Trotz geringfügiger Unterschiede im Wirkmechanismus der drei
ChEIs haben orale Formulierungen in randomisierten kontrollierten Studien vergleichbare Wirksamkeit gezeigt (6). Da ChEIs eine
starke Dosis-Wirkungs-Beziehung aufweisen, ist es ratsam, die
Dosis schrittweise bis zur maximal verträglichen Dosis zu erhöhen.
Typische unerwünschte Ereignisse, die am häufigsten den MagenDarm-Trakt betreffen, treten nachweislich in erster Linie während
der Phase der Dosiserhöhung auf, wohingegen die Häufigkeit während der Erhaltungsphase abnimmt.
Im direkten Vergleich zeigten verschiedene Formulierungen
zwar ähnliche Wirksamkeit, die transdermalen Formulierungen
der informierte arzt _ 04 _ 2015
Prof. Dr. med. Reto W. Kressig, Basel
wiesen aber eine höhere gastrointestinale Verträglichkeit auf (7).
Pharmakokinetische Studien haben dann ja auch belegt, dass
das Rivastigmin-Pflaster 9,5 mg/24 h eine mit der höchsten empfohlenen Dosis der oralen Kapsel von 12 mg/Tag vergleichbare
Arzneimittel-Exposition aufweist, die Rate von unerwünschten
Ereignissen aber niedriger ist (8). Diese Wirkung beruht auf einer
kontinuierlicheren Arzneimittelabgabe, wodurch Spitzenwerte der
Plasmakonzentration, unter denen es häufig zu Nebenwirkungen
kommt, vermieden werden.
OPTIMA-Studie
In der Studie OPTIMA (OPtimizing Transdermal Exelon In
Mild-to-moderate Alzheimer’s disease), einer randomisierten,
doppelblinden, 48-wöchigen Studie mit Parallelgruppendesign,
wurde untersucht, ob mit Rivastigmin behandelte AD-Patienten
(9,5 mg/24 h während 6 bis 12 Monaten in einer offenen Phase)
mit fortschreitendem funktionellen und kognitiven Abbau von
einer Erhöhung der Rivastigmin-Dosis auf bis zu 13,3 mg/24 h
profitieren würden (9). Insgesamt wurden 1 584 Patienten mit
MMSE-Scores von ≥ 10 und ≤ 24 (Mittelwert 14,2) aufgenommen. Während der offenen Phase wurden diese Patienten nach
24, 36 und 48 Wochen auf einen funktionellen Abbau (nach Beurteilung durch den Prüfarzt) und einen kognitiven Abbau (Abfall
von ≥ 2 Punkten im MMSE-Score gegenüber dem vorhergehenden Besuch oder Abfall von ≥ 3 Punkten im MMSE-Score gegenüber Baseline in der offenen Phase) untersucht. Patienten, die die
Abbaukriterien erfüllten (n = 567), traten dann in die doppelblinde
Phase ein und wurden randomisiert im Verhältnis 1:1 einer weiteren 48-wöchigen Behandlung mit Rivastigmin-Pflaster in einer
Dosierung von 9,5 mg/24 h oder 13,3 mg/24 h zugeteilt. Die koprimären Endpunkte der OPTIMA-Studie waren die Veränderung
gegenüber Baseline nach 48-Wochen in der doppelblinden Phase
gemäss der ADCS-IADL-Skala (Alzheimer’s Disease Cooperative
Study – Instrumental Activities of Daily Living) und der kognitiven
Subskala ADAS-cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – cognitive subscale). Sicherheit und Verträglichkeit wurden ebenfalls
bewertet.
Die Studie zeigte, dass das Pflaster mit der Dosierung 13,3
mg/24 h zu allen Zeitpunkten bessere Werte auf der ADCS-IADLund ADAS-cog-Skala erzielte (Abb. 1). Die Pflasterdosierung 13,3
51
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ABB. 1
Werte des Rivastigmin-Pflasters auf der ADCS-IADLund ADAS-cog-Skala
Faktoren auf den Einsatz von kommunalen häuslichen Hilfsdiensten von Patienten mit Alzheimer-Erkrankung (11). In diese 3-jährige, prospektive, multizentrische Studie wurden 880 AD-Patienten
aufgenommen, die mit Donepezil, Rivastigmin oder Galantamin
im Rahmen der klinischen Alltagspraxis behandelt wurden. Bei
Baseline und danach alle 6 Monate wurden die Patienten anhand
verschiedener Beurteilungsskalen untersucht, und zwar der MMSEADCS-IADL- und der Physical-Self-Maintenance-Skala zur Erhebung der Selbstständigkeit/Selbstpflegefähigkeit. Die Dosen der
ChEIs und das Ausmass der häuslichen Hilfsdienstleistungen pro
Woche wurden dokumentiert. Die Studie belegte, dass höhere
ChEI-Dosen zu den Faktoren zählten, die den Einsatz von häuslichen Hilfsdiensten hinauszögerten und einen Vorhersagefaktor für
ein geringeres Ausmass an häuslichen Hilfsdienstleistungen darstellten.
Empfehlungen zur Patientenauswahl im
klinischen Alltag
Mittlere Veränderung nach der Methode der kleinsten Quadrate gegenüber Baseline während der 48-wöchigen doppelblinden Phase auf der
ADCS-IADL-Skala (a) und ADAS-cog-Skala (b) in der doppelblind behandelten Population, deren Daten mittels Intent-to-treat-Analyse nach der
Last-observation-carried-forward-Methode ausgewertet wurden. Fehlerbalken stellen den Standardfehler des Mittelwerts dar; *p < 0,05,
**p < 0,001 für das Rivastigmin-Pflaster 13,3 mg/24 h vs. 9,5 mg/24 h.
Die Unterschiede in Kleinstquadrat-Mittelwerten, 95%-Konfidenzintervalle und p-Werte basieren auf einem Kovarianzanalysemodell, das für den
Land- und Baseline-Score (ADCS-IADL oder ADAS-cog) korrigiert wurde
mg/24 h war der Dosierung 9,5 mg/24 h auf der ADCS-IADL-Skala
ab Woche 16 (p = 0,025) bis einschliesslich Woche 48 (p = 0,002)
statistisch überlegen und auf der ADAS-cog-Skala ab Woche 24
(p = 0,027), aber nicht nach 48 Wochen (p = 0,227). Der funktionelle Abbau auf der ADCS-IADL-Skala trat trendmässig in der
Gruppe mit der Pflasterdosierung 13,3 mg/24 h später auf als in
der Gruppe mit der Dosierung 9,5 mg/24 h, der beobachtete Unterschied erreichte jedoch keine statistische Signifikanz. Es wurden
keine unerwarteten Sicherheitsereignisse beobachtet. Die Häufigkeit der berichteten UE stieg unter der Dosierung 13,3 mg/24 h
mässig an, insgesamt nahmen die UE jedoch im Zeitverlauf ab. In
der zweiten Hälfte (Woche 25–48) der doppelblinden Phase wurde
in beiden Behandlungsgruppen eine ähnliche Inzidenz der berichteten UE beobachtet. Ein Anstieg der UE geht oft mit einer Dosiserhöhung einher (10). Dennoch war die Inzidenz von unerwünschten
Ereignissen und schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen, die
in der doppelblinden Phase zum Abbruch führten, unter der Pflasterdosierung von 13,3 mg/24 h niedriger als unter der Pflasterdosierung von 9,5 mg/24 h. Die häufigsten, zum Abbruch führenden
UE waren: Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, allgemeine
Erkrankungen, Erkrankungen am Verabreichungsort sowie psychiatrische Erkrankungen.
Dosisabhängiger Nutzen von ChEIs
Wattmo. et al. untersuchten die Langzeitwirkungen der Therapie
mit ChEI und den Einfluss soziodemografischer und klinischer
Auf Grundlage der Ergebnisse der OPTIMA-Studie wurde das
Rivastigmin-Pflaster 13,3 mg/24 h im September 2013 in der
Schweiz zugelassen. Bei Patienten, die die Behandlung mit der niedrigeren Rivastigmin-Dosis (9,5 mg/24 h) mindestens sechs Monate
lang gut vertragen und einen erheblichen kognitiven (z. B. auf der
MMSE-Skala) und funktionellen Abbau (nach Beurteilung durch
den behandelnden Arzt) zeigen, kann die Dosierung auf 13,3 mg/24
h erhöht werden (5).
Überträgt man diese Ergebnisse in die klinische Alltagspraxis,
würde dies bedeuten, dass AD-Patienten, die eine stabile Dosierung
(9,5 mg/24 h) des Rivastigmin-Pflasters über eine Dauer von mindestens 6 Monaten erhalten und eine funktionelle (klinische Beurteilung) und/oder kognitive Verschlechterung (Abfall von 3 oder
mehr Punkten auf der MMSE gegenüber Baseline) aufweisen, das
geeignetste Kollektiv für höhere Rivastigmin-Dosen sind.
Die Entscheidung zur Erhöhung der Rivastigmin-Dosis sollte
auf einer guten Verträglichkeit der Dosierung von 9,5 mg/24 h
beruhen. Für die Dosiserhöhung sollte auch die Zustimmung des
Betreuten und Betreuers eingeholt werden, und im Idealfall sollte
der klinische Abbau objektiv gemessen und dokumentiert sein
(d. h. auf der IADL, ADL und MMSE).
Empfehlungen zur Überwachung der Behandlung
Bei AD-Patienten sollten allgemein und insbesondere unter höherer Rivastigmindosierung die Fähigkeiten zur Bewältigung alltäglicher Aufgaben, der kognitive und Ernährungsstatus und das
Körpergewicht regelmässig kontrolliert werden, um eine ausreichende Aufnahme von Nährstoffen und Kalorien sicherzustellen.
Häufig ist aufgrund des erhöhten Proteinbedarfs (1,2–1,5 g Protein/kg Körpergewicht/Tag) bei diesen Patienten eine Protein-Nahrungsergänzung erforderlich. (Deutz NEP et al., Protein intake and
exercise for optimal muscle function with aging: Recommendations
from the ESPEN Expert Group, Clinical Nutrition (2014), http://
dx.doi.org/10.1016/j.clnu.2014.04.007).
Im Fall von rezidivierenden – häufig vorübergehenden –
Nebenwirkungen, wie Übelkeit, Durchfall, Magenschmerzen oder
Erbrechen kann eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden. Diese Nebenwirkungen sind aber unter Umständen nicht ausreichend unter Kontrolle zu bringen und in diesem Fall muss die
Dosierung wieder auf 9,5 mg/24 h reduziert werden. Lokale Haut-
_ 2015 _ der informierte arzt
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reaktionen, die über das Pflaster hinaus reichen, erfordern die
Umstellung von der transdermalen Formulierung auf einen oralen ChEI. Lokale Hautreaktionen (1–2 Fälle von 10 Behandelten),
die nicht über das Pflaster hinaus reichen, können vorübergehend
lokal mit einer niedrig dosierten Steroid-Salbe behandelt werden
und erfordern nicht zwingend eine Änderung der Behandlung. Zur
Vermeidung von Hautreaktionen und eines erhöhten Expositionsrisikos ist es wichtig, die Applikationsstelle des Pflasters täglich zu
wechseln. Vor Anwendung auf derselben Stelle wird die Einhaltung
einer Wartezeit von mindestens 14 Tagen empfohlen.
Schlussfolgerung
Cholinesterasehemmer sind bei Patienten mit Alzheimer-Erkrankung eine etablierte Behandlungsoption. Obwohl eine starke
Dosis-Wirkungs-Beziehung vorhanden ist, werden höhere Dosen
aufgrund der höheren Prävalenz von Nebenwirkungen (vor
allem gastrointestinaler Natur) nur zögernd eingesetzt. Durch
die Anwendung der transdermalen anstelle der oralen Formulierung kann das Nebenwirkungsrisiko reduziert werden. Gemäss der
Schweizer Zulassungsbehörde kann das hoch dosierte Rivastigmin-Pflaster (13,3 mg/24 h) bei Patienten verschrieben werden, die
nach sechs Monaten Behandlung mit der Dosierung 9,5 mg/24 h
einen kognitiven und/oder funktionellen Abbau aufweisen. In der
klinischen Praxis hängt die Auswahl von Patienten für die Hochdosistherapie von der Verträglichkeit, einem beobachteten funktionellen/kognitiven Abbau und der Zustimmung von Betreutem und
Betreuer ab. Das Auftreten möglicher Nebenwirkungen, vor allem
gastrointestinaler Symptome im Zusammenhang mit Gewichtsverlust, Schwindel, Verwirrtheit, Kopfschmerzen ist zu überwachen
und ein entsprechender Ernährungsstatus muss sichergestellt werden. Erwähnenswert ist, dass die Umstellung auf das hoch dosierte
Rivastigmin-Pflaster (13,3 mg/24 h) kostenneutral ist, da der Preis
für alle Pflasterdosierungen gleich ist.
Take-Home Message
◆Das Rivastigmin-Pflaster 13,3 mg/24 h (Exelon® Patch 15) ist ein
Cholinesterasehemmer, der seit Mai 2013 zur Behandlung der leichten bis mittelschweren Alzheimer-Demenz zugelassen wurde
◆Die Behandlung wird mit dem Exelon® Patch 5 in der Dosierung
4,6 mg/24 h eingeleitet. Nach frühestens 4 Wochen wird die Dosis
bei entsprechender Verträglichkeit auf 9,5 mg/24 h (Exelon® Patch
10) – die niedrigste wirksame Dosis – erhöht. Nach weiteren 6 Monaten kann die Dosierung bei Patienten mit erheblichem kognitivem
und funktionellem Abbau auf die Höchstdosierung von 13,3 mg/24 h
erhöht werden
◆Höhere Dosen von Cholinesterasehemmern gehen meist mit Nebenwirkungen, vor allem gastrointestinaler Art, einher. Die transdermale
Abgabe kann diese Nebenwirkungen bis zu einem gewissen Ausmass
kompensieren
◆Die aktuellen Empfehlungen definieren, welche Patienten von der
höchsten Pflasterdosierung profitieren können, welche Methoden als
Entscheidungshilfe zur Dosiserhöhung angewendet werden können
und welche Massnahmen es im Umgang mit möglichen Nebenwirkungen gibt
der informierte arzt _ 04 _ 2015
Prof. Dr. med. Reto W. Kressig
Universitäre Altersmedizin
Felix Platter-Spital Basel, 4012 Basel
[email protected]
Jean-François Démonet M.D., Ph.D.
Leenaards-Memory-Klinik, Universitätsspital-Zentrum des Kantons Waadt,
Lausanne
Dr. med. Dan Georgescu
Abteilung für Gerontopsychiatrie, Psychiatrische Klinik Königsfelden,
Windisch
PD Dr. med. Bernd Ibach
Bereich Alterspsychiatrie und -Psychotherapie, Psychiatrische Klinik,
Münsterlingen
Dr. med. Hans-Heinrich Jung
Klinik für Neurologie, Universitätsspital Zürich, Zürich
Dr. med. Hans Pihan
Spitalzentrum Biel. Neurologie und Memory-Klinik, Biel
Prof. Dr. med. Andreas U. Monsch
Memory-Clinic, Universitäres Zentrum für Altersmedizin,
Felix Platter-Spital, Basel
Prof. Dr. med. Urs P. Mosimann
Universitätsklinik für Alterspsychiatrie und Alterspsychotherapie,
Universitäre Psychiatrische Dienste, Bern
Prof. Dr. med. Egemen Savaskan
Klinik für Alterspsychiatrie, Psychiatrische Universitätsklinik Zürich,
Zürich
B Offenlegung: Novartis stellte logistische Unterstützung bereit, hatte
aber keinen Einfluss auf den Inhalt.
Literatur:
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2. World Health Organization. Dementia: a public health priority.WHO,2012.
(www.who.int/mental_health/neurology/dementia/en/).
3. Product Information Aricept® /-Evess, Donepezil Actavis, Donepezil Helvepharm,
Donepezil Sandoz®, Donepezil Spirig HC®, Donepezil-Mepha®. www.swissmedicinfo.ch
4. Product Information Reminyl® Prolonged Release, Galantamine SR Helvepharm.
www.swissmedicinfo.ch
5. Product Information Exelon® /Exelon® Patch, www.swissmedicinfo.ch
6. Birks J. Cholinesterase inhibitors for Alzheimer's disease. Cochrane Database of
Systematic Reviews 2006, Issue 1. Art. No.: CD005593.
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Randomized, double-blind, parallel-group, 48-week study for efficacy and safety
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Dement Geriatr Cogn Disord. 2012;33(5):341-53.
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