Darzalex, INN-daratumumab

ANHANG I
ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
1
Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle
Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind
aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von
Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8.
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
DARZALEX 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede 5 ml Durchstechflasche enthält 100 mg Daratumumab (20 mg Daratumumab pro ml).
Jede 20 ml Durchstechflasche enthält 400 mg Daratumumab (20 mg Daratumumab pro ml).
Daratumumab ist ein humaner monoklonaler IgG1κ-Antikörper gegen das CD38-Antigen, hergestellt
in einer Säugetier-Zelllinie (Ovarzellen des chinesisches Hamsters [CHO]) durch rekombinante
DNA-Technologie.
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung
Jede 5 ml und 20 ml Durchstechflasche DARZALEX enthält 0,4 mmol bzw. 1,6 mmol (9,3 mg bzw.
37,3 mg) Natrium.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
Die Lösung ist farblos bis gelb.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
DARZALEX ist indiziert als Monotherapie für die Behandlung erwachsener Patienten mit
rezidiviertem und refraktärem multiplen Myelom, die bereits mit einem Proteasom-Inhibitor und
einem Immunmodulator behandelt wurden, und die während der letzten Therapie eine
Krankheitsprogression zeigten.
4.2
Dosierung und Art der Anwendung
DARZALEX soll von medizinischem Fachpersonal angewendet werden; eine Ausrüstung zur
Wiederbelebung soll verfügbar sein.
Dosierung
Um das Risiko infusionsbedingter Reaktionen (Infusion Related Reactions, IRRs) unter Daratumumab
zu reduzieren, soll vor und nach der Infusion eine entsprechende Medikation erfolgen. Siehe unten
„Empfohlene Begleitmedikationen“, „Behandlung infusionsbedingter Reaktionen“ und Abschnitt 4.4.
Dosis
Die empfohlene Dosis beträgt 16 mg/kg Körpergewicht (KG) DARZALEX, anzuwenden als
intravenöse Infusion gemäß folgendem Dosierungsschema:
2
Tabelle 1: Dosierungsschema für DARZALEX
Schema
Wochen
Wöchentlich
Wochen 1 bis 8
Alle zwei Wochen
Wochen 9 bis 24
Alle vier Wochen
Ab Woche 25 bis zur
Krankheitsprogression
Nach der Verdünnung soll DARZALEX mit der in folgender Tabelle 2 angegebenen initialen
Infusionsgeschwindigkeit intravenös angewendet werden. Die dort angegebene schrittweise
Steigerung der Infusionsgeschwindigkeit soll nur in Betracht gezogen werden, wenn die
vorangegangene Infusion von Daratumumab gut vertragen wurde.
Tabelle 2: Infusionsgeschwindigkeit bei Anwendung von DARZALEX
Verdünnungs- Initiale InfusionsSteigerungen der
volumen
geschwindigkeit
Infusions(erste Stunde)
geschwindigkeit
1.000 ml
50 ml/Stunde
stündlich 50 ml/Stunde
Erste Infusion
500 ml
50 ml/Stunde
stündlich 50 ml/Stunde
Zweite
Infusiona
500 ml
100 ml/Stunde
stündlich 50 ml/Stunde
Anschließende
b
Infusionen
a
b
Maximale
Infusionsgeschwindigkeit
200 ml/Stunde
200 ml/Stunde
200 ml/Stunde
Änderungen der Infusionsgeschwindigkeit sollen nur vorgenommen werden, wenn die erste Infusion von DARZALEX
gut vertragen wurde, definiert als keine IRRs Grad ≥ 1 in den ersten 3 Stunden.
Änderungen der Infusionsgeschwindigkeit sollen nur vorgenommen werden, wenn die ersten 2 Infusionen von
DARZALEX gut vertragen wurden, definiert als keine IRRs Grad ≥ 1 während der endgültigen
Infusionsgeschwindigkeit von ≥ 100 ml/Stunde.
Behandlung infusionsbedingter Reaktionen
Um das Risiko von IRRs zu reduzieren, soll vor der Infusion von DARZALEX eine Prämedikation
erfolgen.
Bei IRRs muss unabhängig vom Schweregrad die Infusion von DARZALEX sofort unterbrochen und
die Symptome behandelt werden.
Zur Behandlung von IRRs kann zudem eine Reduktion der Infusionsgeschwindigkeit oder ein
Abbruch der Behandlung mit DARZALEX erforderlich sein, wie weiter unten beschrieben (siehe
Abschnitt 4.4).

Grad 1-2 (leicht bis mäßig): Sobald der Zustand des Patienten stabil ist, soll die Infusion mit
nicht mehr als der Hälfte der Geschwindigkeit, bei der die IRR auftrat, fortgesetzt werden.
Wenn es bei dem Patienten zu keinen weiteren IRR-Symptomen kommt, kann wieder eine
Steigerung der Infusionsgeschwindigkeit in angemessenen Schritten und Intervallen erfolgen
(Tabelle 2).

Grad 3 (schwer): Wenn die Intensität der IRR auf Grad 2 oder weniger abnimmt, kann die
Fortführung der Infusion mit nicht mehr als der Hälfte der Geschwindigkeit, bei der die IRR
auftrat, in Erwägung gezogen werden. Wenn es bei dem Patienten zu keinen weiteren
Symptomen kommt, kann wieder eine Steigerung der Infusionsgeschwindigkeit in
angemessenen Schritten und Intervallen erfolgen (Tabelle 2). Das oben beschriebene Vorgehen
soll im Falle eines Wiederauftretens von Symptomen Grad 3 wiederholt werden. Wenn es bei
dem Patienten bei der nachfolgenden Infusion zu einem infusionsbedingten Symptom Grad ≥ 3
kommt, muss DARZALEX dauerhaft abgesetzt werden.

Grad 4 (lebensbedrohlich): die Behandlung mit DARZALEX ist dauerhaft abzusetzen.
Versäumte Dosis/Dosen
Wurde eine geplante Dosis von DARZALEX versäumt, soll die Dosis sobald wie möglich gegeben
und das Dosierungsschema unter Beibehaltung des Behandlungsintervalls entsprechend angepasst
werden.
3
Empfohlene Begleitmedikationen
Medikation vor der Infusion
Um das Risiko von IRRs zu reduzieren, soll allen Patienten etwa 1 Stunde vor jeder Infusion von
DARZALEX folgende Prämedikation gegeben werden:

intravenöses Kortikoid (100 mg Methylprednisolon oder äquivalente Dosis eines mittellang
oder lang wirksamen Kortikoids) plus

orale Antipyretika (650 bis 1.000 mg Paracetamol) plus

ein orales oder intravenöses Antihistaminikum (25 bis 50 mg Diphenhydramin oder äquivalent).
Nach der zweiten Infusion kann die Dosis des intravenösen Kortikoids nach Ermessen des Arztes (auf
60 mg Methylprednisolon) reduziert werden.
Medikation nach der Infusion
Zur Prävention verzögerter IRRs soll am ersten und am zweiten Tag nach jeder Infusion ein orales
Kortikoid (20 mg Methylprednisolon oder eine äquivalente Dosis eines Kortikoids entsprechend den
lokalen Standards) angewendet werden.
Darüber hinaus soll bei Patienten mit obstruktiver Lungenerkrankung in der Anamnese nach der
Infusion die Anwendung kurz- und langwirksamer Bronchodilatatoren und inhalativer Kortikoide in
Betracht gezogen werden. Wenn bei diesen Patienten keine bedeutenden IRRs auftreten, können nach
den ersten vier Infusionen die Inhalativa nach der Infusion nach Ermessen des Arztes abgesetzt
werden.
Prophylaxe einer Herpes-zoster-Virusreaktivierung
Zur Prävention einer Herpes-zoster-Virusreaktivierung soll eine antivirale Prophylaxe in Erwägung
gezogen werden.
Besondere Patientengruppen
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung wurden keine formalen Studien mit Daratumumab
durchgeführt. Basierend auf einer populationspharmakokinetischen (PK) Analyse ist bei Patienten mit
Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wurden keine formalen Studien mit Daratumumab
durchgeführt. Basierend auf einer Populations-PK-Analyse ist bei Patienten mit leichter
Leberfunktionsstörung (Gesamt-Bilirubin [total bilirubin, TB] 1,0 x bis 1,5 x obere Grenze des
Normwerts [ULN] oder Aspartataminotransferase [AST] > ULN) keine Dosisanpassung erforderlich.
Bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Leberfunktionsstörung (TB > 1,5 x ULN, unabhängig vom
AST-Wert) wurde Daratumumab nicht untersucht. Daher können für diese Patienten keine
Dosierungsempfehlungen gegeben werden (siehe Abschnitt 5.2).
Ältere Patienten
Dosisanpassungen werden für nicht erforderlich erachtet (siehe Abschnitt 5.2).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von DARZALEX bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist
nicht erwiesen.
Es liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 5.1).
Art der Anwendung
DARZALEX ist zur intravenösen Anwendung. Es wird als intravenöse Infusion nach Verdünnung mit
9 mg/ml (0,9 %) Natriumchloridlösung für Injektionszwecke angewendet. Hinweise zur Verdünnung
des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.
4
4.3
Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile.
4.4
Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Infusionsbedingte Reaktionen
Über infusionsbedingte Reaktionen (IRRs) wurde bei etwa der Hälfte aller mit DARZALEX
behandelten Patienten berichtet. Diese Patienten sind während und nach der Infusion zu überwachen.
Die IRRs traten am häufigsten (95%) bei der ersten Infusion auf. Fünf Prozent aller Patienten hatten
bei mehr als einer Infusion eine IRR. Symptome waren überwiegend (≥ 5%) eine verstopfte Nase,
Schüttelfrost, Husten, allergische Rhinitis, Rachenreizung, Dyspnoe und Übelkeit; diese hatten einen
leichten bis mäßigen Schweregrad. Über schwere IRRs (3%) einschließlich Bronchospasmus (1,3%),
Hypertonie (1,3%) und Hypoxie (0,6%) wurde ebenfalls berichtet (siehe Abschnitt 4.8).
Um das Risiko von IRRs zu reduzieren, sollen Patienten vor der Behandlung mit DARZALEX eine
Prämedikation mit Antihistaminika, Antipyretika und Kortikoiden erhalten. Bei IRRs jeden
Schweregrades soll die Infusion von DARZALEX unterbrochen werden. Bei Bedarf sollen IRRs
medikamentös behandelt und unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden. Bei Fortführung der
Infusion soll die Infusionsgeschwindigkeit reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2).
Zur Prävention von verzögerten IRRs sollen bei allen Patienten am ersten und zweiten Tag nach allen
Infusionen orale Kortikoide angewendet werden. Darüber hinaus soll bei Patienten mit obstruktiver
Lungenerkrankung in der Anamnese nach der Infusion eine entsprechende Medikation (z. B.
inhalative Kortikoide, kurz- und langwirksame Bronchodilatatoren) in Erwägung gezogen werden, um
möglicherweise auftretende respiratorische Komplikationen zu beherrschen (siehe Abschnitt 4.2).
Bei lebensbedrohlichen IRRs ist die Behandlung mit DARZALEX dauerhaft abzusetzen.
Interferenz mit indirektem Antiglobulin-Test (Indirekter Coombs-Test)
Daratumumab bindet an CD38, das sich in geringen Konzentrationen auf Erythrozyten befindet. Das
kann zu einem positiven indirekten Coombs-Test führen. Ein durch Daratumumab beeinflusster
indirekter Coombs-Test kann bis zu 6 Monate nach der letzten Infusion von Daratumumab positiv
ausfallen. Es ist zu berücksichtigen, dass an Erythrozyten gebundenes Daratumumab die Erkennung
von Antikörpern gegen Minor-Antigene im Serum von Patienten maskieren kann. Die Bestimmung
der Blutgruppe und des Rhesusfaktors von Patienten sind nicht beeinflusst.
Vor Beginn der Behandlung mit Daratumumab sollten Patienten typisiert und gescreent werden. Eine
Phänotypisierung kann vor Beginn der Behandlung gemäß den lokalen Standards in Betracht gezogen
werden. Eine Genotypisierung der Erythrozyten wird durch Daratumumab nicht beeinflusst und kann
jederzeit durchgeführt werden.
Bei einer geplanten Transfusion sind die Bluttransfusionszentren über diese Interferenz mit indirekten
Antiglobulin-Tests zu informieren (siehe Abschnitt 4.5). Falls eine Notfalltransfusion erforderlich ist,
können ungekreuzte AB0/Rh(D)-kompatible Erythrozytenkonzentrate gemäß den Standards der
Blutbanken gegeben werden.
Interferenz mit der Bestimmung der kompletten Remission
Daratumumab ist ein humaner monoklonaler IgG1kappa-Antikörper, der sowohl durch Serum-Protein
Elektrophorese (SPE) als auch durch Immunfixations-Assays (IFE) detektiert werden kann; diese
Methoden werden zur klinischen Überwachung des endogenen M-Proteins angewendet (siehe
Abschnitt 4.5). Diese Interferenz kann eine Bestimmung des vollständigen Ansprechens und der
Krankheitsprogression bei einigen Patienten mit IgGkappa-Myelomprotein beeinflussen.
5
Sonstige Bestandteile
Jede 5 ml- und 20 ml Durchstechflasche DARZALEX enthält 0,4 mmol bzw. 1,6 mmol (9,3 mg bzw.
37,3 mg) Natrium. Dies ist zu berücksichtigen bei Patienten unter Natrium kontrollierter Diät.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.
Eine renale Ausscheidung und eine enzymatische Metabolisierung in der Leber von intaktem
Daratumumab als monoklonaler IgG1қ-Antikörper sind wahrscheinlich keine wesentlichen
Eliminationswege. Daher ist nicht zu erwarten, dass Veränderungen von Arzneimittelmetabolisierenden Enzymen die Elimination von Daratumumab beeinträchtigen. Wegen der hohen
Affinität zu einem spezifischen Epitop auf CD38 ist nicht davon auszugehen, dass Daratumumab
Arzneimittel-metabolisierende Enzyme verändert.
Interferenz mit indirektem Antiglobulin-Test (Coombs-Test)
Daratumumab bindet an CD38 auf Erythrozyten und beeinflusst Kompatibilitätstests, einschließlich
Antikörperscreening und Kreuzproben (siehe Abschnitt 4.4). Methoden zur Aufhebung dieser
Interferenz durch Daratumumab umfassen die Behandlung der Test-Erythrozyten mit Dithiothreitol
(DTT), um die Bindung von Daratumumab zu verhindern, oder andere lokal validierte Methoden. Da
das Kell-Blutgruppensystem auch gegen eine DTT-Behandlung empfindlich ist, sollen Kell-negative
Einheiten zugeführt werden, nachdem Alloantikörper mithilfe DTT-behandelter Erythrozyten
ausgeschlossen oder identifiziert wurden. Alternativ kann auch eine Phänotypisierung oder eine
Genotypisierung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).
Interferenz mit Serum-Protein Elektrophorese (SPE) und Immunfixations-Assays (IFE)
Daratumumab kann durch Serum-Protein Elektrophorese (SPE) und Immunfixations-Assays (IFE)
detektiert werden; diese Methoden werden zur Überwachung krankheitsbedingter monoklonaler
Immunglobuline (M-Protein) angewendet. Dies kann zu falsch positiven Ergebnissen der SPE und
IFE-Assays bei Patienten mit IgGkappa-Myelomprotein führen, was die initiale Bewertung des
vollständigen Ansprechens nach den Kriterien der International Myeloma Working Group (IMWG)
beeinflusst. Bei Patienten mit persistierendem, sehr gutem partiellen Ansprechen sind andere
Methoden in Erwägung zu ziehen, um die Tiefe des Ansprechens zu beurteilen.
4.6
Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Daratumumab und bis 3 Monate
nach Beenden der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
Schwangerschaft
Es liegen keine humanen und tierexperimentellen Daten zur Beurteilung des Risikos der Anwendung
von Daratumumab während der Schwangerschaft vor. Es ist bekannt, dass monoklonale
IgG1-Antikörper nach dem ersten Trimester der Schwangerschaft die Plazentaschranke durchdringen.
Deshalb darf Daratumumab während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass
der Nutzen der Behandlung für die Frau die potentiellen Risiken für den Fetus überwiegt. Wenn eine
Patientin während der Behandlung mit diesem Arzneimittel schwanger wird, muss sie auf das
potentielle Risiko für den Fetus hingewiesen werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Daratumumab beim Menschen oder beim Tier in die Muttermilch übergeht.
Mütterliches IgG geht in die Muttermilch über, tritt aber nicht in substanziellen Mengen in den
Kreislauf von Neugeborenen und Säuglingen über, da es im Gastrointestinaltrakt abgebaut und nicht
resorbiert wird.
Es ist nicht bekannt, ob Daratumumab Auswirkungen auf Neugeborene/Kinder hat. Es muss eine
Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob die Behandlung mit
6
DARZALEX zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der
Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
Fertilität
Es liegen keine Daten zu potentiellen Auswirkungen von Daratumumab auf die Fertilität bei Männern
oder Frauen vor (siehe Abschnitt 5.3).
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen
DARZALEX hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und
die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Dennoch wurde bei Patienten, die Daratumumab
erhielten, über Fatigue berichtet. Dies ist beim Fahren oder beim Bedienen von Maschinen zu
berücksichtigen.
4.8
Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren IRRs (48%); siehe Abschnitt 4.4. Andere sehr
häufig berichtete Nebenwirkungen (≥ 20%) waren Fatigue (39%), Fieber (21%), Husten (21%),
Übelkeit (27%), Rückenschmerz (23%), Infektion der oberen Atemwege (20%), Anämie (27%),
Neutropenie (22%) und Thrombozytopenie (20%).
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Tabelle 3 fasst die Nebenwirkungen bei Patienten zusammen, die DARZALEX erhielten. Die Daten
basieren auf den Ergebnissen aus drei gepoolten offenen klinischen Studien, in denen 156 Patienten
mit rezidiviertem und refraktärem multiplen Myelom mit DARZALEX in einer Dosierung von
16 mg/kg behandelt wurden. Die mediane Behandlungsdauer mit DARZALEX betrug 3,3 Monate und
die längste Behandlungsdauer 20 Monate.
Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr
häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000
bis < 1/1.000) und sehr selten (< 1/10.000). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie sind, wenn relevant,
die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Tabelle 3: Nebenwirkungen bei Patienten mit multiplem Myelom, die mit DARZALEX
16 mg/kg behandelt wurden
Systemorganklasse
Nebenwirkung
Häufigkeit (alle
Inzidenz (%)
Grade)
Alle Grade Grad 3-4
Sehr häufig
11
6*
Infektionen und parasitäre Pneumonie**
Erkrankungen
Infektion der oberen
20
1*
Atemwege
Nasopharyngitis
15
0
Anämie
Sehr häufig
27
17*
Erkrankungen des Blutes
und des Lymphsystems
Neutropenie
22
12
Thrombozytopenie
20
14
Lymphopenie
Häufig
6
6
Appetitminderung
Sehr häufig
15
1*
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Kopfschmerzen
Sehr häufig
12
1*
Erkrankungen des
Nervensystems
Hypertonie
Sehr häufig
10
4*
Gefäßerkrankungen
Husten
Sehr häufig
21
0
Erkrankungen der
Atemwege, des Brustraums Verstopfte Nase
17
0
und Mediastinums
Dyspnoe
15
1*
Übelkeit
Sehr häufig
27
0
Erkrankungen des
7
Gastrointestinaltrakts
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Allgemeine Erkrankungen
und Beschwerden am
Verabreichungsort
Verletzung, Vergiftung und
durch Eingriffe bedingte
Komplikationen
Diarrhö
Obstipation
Erbrechen
Rückenschmerz
Arthralgie
Gliederschmerzen
Muskuloskelettale
Schmerzen in der
Brust
Fatigue
Pyrexie
Schüttelfrost
Infusionsbedingte
Reaktiona
Sehr häufig
Sehr häufig
Sehr häufig
16
15
13
23
17
15
12
1*
0
0
2*
0
1*
1*
39
21
10
48
2*
1*
0
3*
* Kein Grad 4
** Pneumonie schließt auch Streptokokken-und Lobärpneumonie ein
a
Infusionsbedingte Reaktion schließt Begriffe ein, die vom Investigator als infusionsbedingt definiert werden, siehe
unten
Infusionsbedingte Reaktionen
Infusionsbedingte Reaktionen waren unter anderem folgende Nebenwirkungen: eine verstopfte Nase,
Husten, Schüttelfrost, allergische Rhinitis, Rachenreizung, Dyspnoe, Übelkeit (alle ≥ 5%),
Bronchospasmus (2,6%), Hypertonie (1,3%) und Hypoxie (1,3%).
Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer Reaktion war 1,5 Stunden (Bereich: 0,02 bis 9,3 Stunden).
Die mediane Infusionsdauer der ersten, zweiten und der nachfolgenden Infusionen war 7,0; 4,6 bzw.
3,4 Stunden.
Hämolyse
Es besteht ein theoretisches Risiko für eine Hämolyse. Eine kontinuierliche Überwachung dieses
möglichen Sicherheitssignals wird in klinischen Studien und in verfügbaren Sicherheitsdaten nach
Marktzulassung erfolgen.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie
ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über
das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9
Überdosierung
Symptome und Anzeichen
Erfahrungen aus klinischen Studien zu Überdosierungen liegen nicht vor. In einer klinischen Studie
wurden Dosen von bis zu 24 mg/kg KG intravenös angewendet.
Behandlung
Es gibt kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung von Daratumumab. Im Falle einer
Überdosierung soll der Patient auf Anzeichen und Symptome von Nebenwirkungen überwacht und
umgehend eine geeignete symptomatische Behandlung eingeleitet werden.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, monoklonale Antikörper, ATC-Code:
L01XC24
8
Wirkmechanismus
Daratumumab ist ein humaner monoklonaler IgG1κ-Antikörper (mAb), der an das CD38-Protein
bindet, das in hoher Konzentration auf der Oberfläche der Tumorzellen des multiplen Myeloms sowie
in unterschiedlichen Konzentrationen auf anderen Zelltypen und Geweben exprimiert wird. Das
CD38-Protein hat verschiedene Funktionen, wie z. B. rezeptorvermittelte Adhäsion,
Signalübertragung und enzymatische Aktivität.
Es wurde nachgewiesen, dass Daratumumab das in vivo-Wachstum von CD38-exprimierenden
Tumorzellen stark hemmt. Basierend auf in vitro-Studien nutzt Daratumumab möglicherweise
verschiedene Effektorfunktionen, was zum immunvermittelten Tumorzelltod führt. Diese Studien
weisen darauf hin, dass Daratumumab bei malignen Erkrankungen, die CD38 exprimieren, die
Tumorzelllyse durch komplementabhängige Zytotoxizität, antikörperabhängige zellvermittelte
Zytotoxizität und antikörperabhängige zelluläre Phagozytose induzieren kann. Ein Teil der myeloiden
Suppressorzellen (CD38+MDSCs), der regulatorischen T-Zellen (CD38+Tregs) und der B-Zellen
(CD38+Bregs) ist empfindlich gegenüber der Daratumumab-vermittelten Zelllyse.
Daratumumab löste in vitro nach Fc-vermittelter Vernetzung Apoptose aus. Darüber hinaus modulierte
Daratumumab die enzymatische Aktivität von CD38 durch Hemmung der Cyclaseaktivität und
Stimulierung der Hydrolaseaktivität. Die klinische Bedeutung dieser in vitro beobachteten Effekte und
deren Auswirkungen auf das Tumorwachstum sind nicht vollständig geklärt.
Pharmakodynamische Wirkungen
Natürliche Killer(NK)- und T-Zellzahl
Es ist bekannt, dass NK-Zellen CD38 in hohem Maße exprimieren und für die durch Daratumumab
vermittelte Zelllyse empfänglich sind. Während der Behandlung mit Daratumumab wurde eine
Abnahme der absoluten Zellzahlen und des Prozentsatzes der Gesamt-NK-Zellen (CD16+CD56+)
sowie der aktivierten NK-Zellen (CD16+CD56dim) im peripheren Gesamtblut und im Knochenmark
beobachtet. Zwischen den Ausgangswerten der NK-Zellen oder der Kinetik der NK-Zell-Abnahme
und dem klinischen Ansprechen bestand jedoch kein Zusammenhang.
Von den T-Zellen (CD3+, CD4+ und CD8+) ist ebenfalls bekannt, dass sie abhängig von
Entwicklungsstadium und Aktivierungsgrad CD38 exprimieren. Während der Behandlung mit
Daratumumab wurde eine signifikante Zunahme der absoluten Zahlen der CD4+- und CD8+-T-Zellen
und des Prozentsatzes der Lymphozyten im peripheren Gesamtblut und im Knochenmark beobachtet.
Darüber hinaus wurde mit der DNA-Sequenzierung des T-Zellrezeptors nachgewiesen, dass die
T-Zell-Klonalität während der Behandlung mit Daratumumab erhöht war, was auf
immunmodulatorische Effekte hinweist, die möglicherweise zum klinischen Ansprechen beitragen.
Immunogenität
Patienten (n = 199) wurden zu mehreren Zeitpunkten der Behandlung und bis zu 8 Wochen nach Ende
der Behandlung auf Antikörperreaktionen untersucht, die sich gegen Daratumumab richten. Nach
Beginn der Behandlung mit Daratumumab wurde keiner der Patienten positiv auf Anti-DaratumumabAntikörper getestet.
Der eingesetzte Test hat jedoch Grenzen hinsichtlich der Detektion von gegen Daratumumab
gerichteten Antikörpern bei hohen Daratumumab-Konzentrationen. Daher konnte die Inzidenz für die
Bildung von Antikörpern unter Umständen nicht zuverlässig bestimmt werden.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von DARZALEX zur Behandlung von Patienten mit
rezidiviertem und refraktärem multiplen Myelom wurden in zwei offenen Studien nachgewiesen.
In der Studie MMY2002 erhielten 106 Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplen Myelom
16 mg/kg KG DARZALEX bis zur Krankheitsprogression. Das mediane Alter der Patienten betrug
63,5 Jahre (Bereich: 31 bis 84 Jahre), 11% der Patienten waren ≥ 75 Jahre, 49% waren Männer und
79% Kaukasier. Die Patienten hatten zuvor im Median 5 Therapielinien erhalten. 80% der Patienten
hatten vorher eine autologe Stammzelltransplantation erhalten. Vorangegangene Therapien
9
beinhalteten Bortezomib (99%), Lenalidomid (99%), Pomalidomid (63%) und Carfilzomib (50%).
Vor Studienbeginn waren 97% der Patienten refraktär gegen die letzte Therapielinie, 95% waren
sowohl gegen einen Proteasom-Inhibitor (PI) als auch gegen einen Immunmodulator (IMiD) refraktär,
77% waren gegen alkylierende Substanzen refraktär, 63% gegen Pomalidomid und 48% gegen
Carfilzomib.
Die Ergebnisse zur Wirksamkeit der vorher festgelegten Zwischenanalyse, die auf der Beurteilung
durch eine unabhängige Prüfungskommission (Independent Review Committee, IRC) basieren, sind in
Tabelle 4 dargestellt.
Tabelle 4: Vom IRC beurteilte Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der Studie MMY2002
Wirksamkeitsendpunkt
DARZALEX 16 mg/kg
n = 106
1
Gesamtansprechrate (ORR: sCR + CR + VGPR + PR)
31 (29,2)
[n (%)]
95% CI (%)
(20,8, 38,9)
Stringentes vollständiges Ansprechen (sCR) [n (%)]
3 (2,8)
Vollständiges Ansprechen (CR) [n]
0
Sehr gutes partielles Ansprechen (VGPR) [n (%)]
10 (9,4)
Partielles Ansprechen (PR) [n (%)]
18 (17,0)
Klinische Nutzenrate (ORR + MR) [n(%)]
36 (34,0)
Mediane Dauer des Ansprechens [Monate (95% CI)]
7,4 (5,5, NE)
Mediane Zeit bis zum Ansprechen [Monate (Bereich)]
1 (0,9; 5,6)
1
Primärer Wirksamkeitsendpunkt (Kriterien der International Myeloma Working Group)
CI = Konfidenzintervall (Confidence Interval); NE = Nicht bestimmbar (Not Estimable); MR = minimales Ansprechen
(Minimal Response)
Die Gesamtansprechrate (Overall Response Rate, ORR) in Studie MMY2002 war unabhängig von der
Art der vorangegangenen Anti-Myelomtherapie ähnlich.
Bei einem Update des Überlebens mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 14,7 Monaten
betrug das mediane Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) 17,5 Monate (95% CI: 13,7, nicht
schätzbar).
In der Studie GEN501 erhielten 42 Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplen Myelom
16 mg/kg KG DARZALEX bis zur Krankheitsprogression. Das mediane Alter der Patienten betrug
64 Jahre (Bereich: 44 bis 76 Jahre), 64 % waren Männer und 76 % Kaukasier. Die Patienten in der
Studie hatten zuvor im Median 4 Therapielinien erhalten. 74% der Patienten hatten vorher eine
autologe Stammzelltransplantation erhalten. Vorangegangene Therapien beinhalteten Bortezomib
(100%), Lenalidomid (95%), Pomalidomid (36%) und Carfilzomib (19%). Vor Studienbeginn waren
76% der Patienten refraktär gegen die letzte Therapielinie, 64% waren sowohl gegen einen PI als auch
gegen einen IMiD refraktär, 60% waren gegen alkylierende Substanzen refraktär, 36% gegen
Pomalidomid und 17% gegen Carfilzomib.
Eine vorher festgelegte Zwischenanalyse ergab, dass die Behandlung mit Daratumumab in der Dosis
von 16 mg/kg zu einer ORR von 36% mit einer CR bei 5% und einer VGPR bei 5% führte. Die
mediane Zeit bis zum Einsetzen des Ansprechens betrug 1 Monat (Bereich: 0,5 bis 3,2 Monate). Die
mediane Dauer des Ansprechens wurde nicht erreicht (95% CI: 5,6 Monate, nicht schätzbar).
Bei einem Update des Überlebens mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 15,2 Monaten wurde
das mediane OS nicht erreicht (95% CI: 19,9 Monate, nicht schätzbar). 74% der Patienten waren noch
am Leben.
Kardiale Elektrophysiologie
Daratumumab geht als großes Protein nur mit geringer Wahrscheinlichkeit direkte Interaktionen mit
Ionenkanälen ein. Der Einfluss von Daratumumab auf das QTc-Intervall wurde in einer offenen Studie
(Studie GEN501) bei 83 Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplen Myelom nach Gabe
von Daratumumab-Infusionen (4 bis 24 mg/kg) untersucht. Lineare gemischte PK-PD-Analysen
10
zeigten keinen großen Anstieg des mittleren QTcF-Intervalls (d.h. größer als 20ms) bei maximaler
Konzentration von Daratumumab (Cmax).
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für DARZALEX eine Freistellung von der Verpflichtung
zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei multiplem Myelom
gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
Dieses Arzneimittel wurde unter „Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet, dass weitere
Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden.
Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird neue Informationen zu diesem Arzneimittel mindestens
jährlich bewerten und, falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels
aktualisiert werden.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Die Pharmakokinetik (PK) von Daratumumab nach intravenöser Gabe wurde bei Patienten mit
rezidiviertem und refraktärem multiplen Myelom in Dosen von 0,1 mg/kg bis 24 mg/kg untersucht. Es
wurde ein populationspharmakokinetisches Modell von Daratumumab entwickelt, um die
pharmakokinetischen Eigenschaften von Daratumumab zu beschreiben und den Einfluss von
Kovariaten auf die Disposition von Daratumumab bei Patienten mit multiplem Myelom zu
untersuchen. Die populationspharmakokinetische Analyse schloss 223 Patienten ein, die DARZALEX
in zwei klinischen Studien erhielten (150 Patienten erhielten 16 mg/kg).
In den Kohorten mit 1 bis 24 mg/kg stiegen die maximalen Serumkonzentrationen (Cmax) nach der
ersten Dosis etwa proportional zur Dosis an. Das Verteilungsvolumen war konsistent mit einer
initialen Verteilung in das Plasmakompartiment. Nach der letzten wöchentlichen Infusion stieg die
Cmax mehr als dosisproportional an, was mit der Zielstruktur-vermittelten Arzneimittel-Disposition
übereinstimmte. Die Zunahme der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (Area under the Curve,
AUC) war mehr als dosisproportional und die Clearance (Cl) nahm mit steigender Dosis ab. Diese
Beobachtungen weisen darauf hin, dass CD38 in höheren Dosen möglicherweise gesättigt wird,
wonach der Einfluss der Zielstruktur-Bindung auf die Clearance minimiert wird und sich die
Clearance von Daratumumab der linearen Clearance von endogenem IgG1 nähert. Die Clearance
nahm auch bei mehrfachen Dosen ab, was mit der Abnahme der Tumorlast in Zusammenhang stehen
kann.
Die terminale Halbwertszeit nimmt mit steigender Dosis und wiederholter Gabe zu. Die mittlere
(Standardabweichung [SD]) geschätzte terminale Halbwertszeit von Daratumumab nach der ersten
Dosis von 16 mg/kg betrug 9 Tage (4,3 Tage). Die geschätzte terminale Halbwertszeit von
Daratumumab nach der letzten Dosis von 16 mg/kg war erhöht, es gibt jedoch nur unzureichende
Daten für eine zuverlässige Bestimmung. Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse
lag die mittlere (SD), mit nicht spezifischer linearer Elimination assoziierte Halbwertszeit bei etwa
18 Tagen (9 Tage); dies ist die terminale Halbwertszeit, die bei vollständiger Sättigung der
Zielstruktur-vermittelten Clearance und wiederholter Gabe erwartet werden kann.
Am Ende der wöchentlichen Gabe entsprechend dem empfohlenen Dosierungsschema und einer Dosis
von 16 mg/kg betrug die mittlere (SD) Serum-Cmax 915 Mikrogramm/ml (410,3 Mikrogramm/ml) und
war damit um etwa das 2,9-Fache höher als nach der ersten Infusion. Die mittlere (SD)
Serumkonzentration vor der nächsten wöchentlichen Gabe (Talspiegel) betrug 573 Mikrogramm/ml
(331,5 Mikrogramm/ml).
Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse wird das Steady State von Daratumumab
etwa nach 5 Monaten in der Phase mit 4-wöchentlicher Dosierung (ab der 21. Infusion) erreicht. Das
mittlere (SD) Verhältnis der Cmax im Steady State zur Cmax nach der ersten Dosis betrug 1,6 (0,5). Das
mittlere (SD) zentrale Verteilungsvolumen betrug 56,98 ml/kg (18,07 ml/kg).
11
In der populationspharmakokinetischen Analyse wurde das Körpergewicht als statistisch signifikante
Kovariate für die Daratumumab-Clearance identifiziert. Deshalb ist die auf dem Körpergewicht
basierende Dosierung eine geeignete Dosierungsstrategie für Patienten mit multiplem Myelom.
Besondere Patientengruppen
Alter und Geschlecht
Die populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass das Alter (Bereich: 31 bis 84 Jahre) keinen
klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Daratumumab hatte. Die Exposition von
Daratumumab war bei jüngeren Patienten (Alter < 65 Jahre, n = 127) und älteren Patienten (Alter
≥ 65 Jahre, n = 96; Alter ≥ 75 Jahre, n = 18; Alter ≥ 85 Jahre, n = 0) vergleichbar.
Das Geschlecht [weiblich (n = 91), männlich (n = 132)] hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf
die Exposition von Daratumumab.
Nierenfunktionsstörung
Es wurden keine formalen Daratumumab-Studien mit Patienten mit Nierenfunktionsstörung
durchgeführt. Es wurde eine populationspharmakokinetische Analyse basierend auf vorbestehenden
Daten zur Nierenfunktion von Patienten, die Daratumumab erhielten, durchgeführt. Diese Analyse
schloss 71 Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance [CrCl] ≥ 90 ml/min),
78 Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (CrCl < 90 und ≥ 60 ml/min), 68 Patienten mit
mäßiger Nierenfunktionsstörung (CrCl < 60 und ≥ 30 ml/min) und 6 Patienten mit schwerer
Nierenfunktionsstörung oder terminaler Niereninsuffizienz (CrCl < 30 ml/min) ein. Zwischen den
Patienten mit Nierenfunktionsstörung und den Patienten mit normaler Nierenfunktion wurden keine
klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Exposition von Daratumumab beobachtet.
Leberfunktionsstörung
Es wurden keine formalen Daratumumab-Studien mit Patienten mit Leberfunktionsstörung
durchgeführt. Es ist unwahrscheinlich, dass Veränderungen der Leberfunktion einen Einfluss auf die
Elimination von Daratumumab haben, da IgG1-Moleküle wie Daratumumab nicht über
Stoffwechselwege in der Leber metabolisiert werden.
Es wurde eine populationspharmakokinetische Analyse basierend auf vorbestehenden Daten zur
Leberfunktion von 223 Patienten durchgeführt, um den Einfluss einer Leberfunktionsstörung auf die
Clearance von Daratumumab zu untersuchen. Zur Definition einer Leberfunktionsstörung wurden die
Kriterien einer hepatischen Dysfunktion des National Cancer Institute (NCI) verwendet. Zwischen den
Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (TB 1,0 x bis 1,5 x ULN oder AST > ULN; n = 34) und
den Patienten mit normaler Leberfunktion (TB und AST ≤ ULN; n = 189) wurden keine klinisch
bedeutsamen Unterschiede in der Exposition von Daratumumab beobachtet. Bei Patienten mit mäßiger
(TB > 1,5 x bis 3 x ULN und jeder AST-Wert) oder schwerer Leberfunktionsstörung (TB > 3 x ULN
und jeder AST-Wert) wurde Daratumumab nicht untersucht.
Ethnische Zugehörigkeit
In einer populationspharmakokinetischen Analyse war die Exposition von Daratumumab bei weißen
(n = 197) und nicht weißen (n = 26) Patienten ähnlich.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Toxikologische Daten stammen aus Studien mit Daratumumab bei Schimpansen und mit einem
Anti-CD38-Antikörper-Surrogat bei Cynomolgus-Affen. Es wurden keine Untersuchungen zur
Toxizität bei wiederholter Gabe durchgeführt.
Kanzerogenität und Mutagenität
Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Untersuchung des kanzerogenen Potentials von
Daratumumab durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Untersuchung der potentiellen Wirkungen von
Daratumumab auf Reproduktion und Entwicklung durchgeführt.
12
Fertilität
Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Bestimmung potentieller Wirkungen von
Daratumumab auf die Fertilität bei Männern oder Frauen durchgeführt.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Liste der sonstigen Bestandteile
Essigsäure 99%
Mannitol (E421)
Polysorbat 20
Natriumacetat-Trihydrat
Natriumchlorid
Wasser für Injektionszwecke
6.2
Inkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen
Arzneimitteln gemischt werden.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
Ungeöffnete Durchstechflaschen
18 Monate
Nach Verdünnung
Die Infusionslösung soll unmittelbar nach Zubereitung verwendet werden, es sei denn die
Zubereitungsmethode schließt das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus. Falls die
Infusionslösung nicht unmittelbar verwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen
in der Verantwortung des Anwenders. Die zubereitete Lösung darf maximal 24 Stunden lichtgeschützt
bei Kühlschranktemperatur (2 °C-8 °C) aufbewahrt werden, gefolgt von 15 Stunden (einschließlich
der Infusionszeit) bei Raumtemperatur (15 °C-25 °C) und Raumlicht.
6.4
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C).
Nicht einfrieren.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
5 ml Konzentrat mit 100 mg Daratumumab in einer Durchstechflasche aus Glas, Typ I, mit einem
Elastomerverschluss und einer Aluminiumversiegelung mit einem Schnappdeckel. Packung mit
1 Durchstechflasche.
20 ml Konzentrat mit 400 mg Daratumumab in einer Durchstechflasche aus Glas, Typ I, mit einem
Elastomerverschluss und einer Aluminiumversiegelung mit einem Schnappdeckel. Packung mit
1 Durchstechflasche.
6.6
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur
Handhabung
Dieses Arzneimittel ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt.
Die Infusionslösung ist unter aseptischen Bedingungen wie folgt zuzubereiten:
13











7.
Auf Basis des Körpergewichts des Patienten sind die Dosis (mg), das Gesamtvolumen (ml) der
erforderlichen DARZALEX-Lösung und die Anzahl der benötigten
DARZALEX-Durchstechflaschen zu berechnen.
Es ist zu überprüfen, ob die DARZALEX-Lösung farblos bis gelb ist. Nicht verwenden, wenn
trübe Partikel, Verfärbungen oder andere Fremdpartikel vorhanden sind.
Unter aseptischen Bedingungen ist dem Infusionsbeutel/-behältnis die Menge an 0,9%iger
Natriumchloridlösung zu entnehmen, die dem erforderlichen Volumen der DARZALEXLösung entspricht.
Die erforderliche Menge der DARZALEX-Lösung ist unter aseptischen Bedingungen zu
entnehmen und auf das zutreffende Volumen zu verdünnen, indem sie in den/das vorbereitete/n
Infusionsbeutel/-behältnis gegeben wird, der/das 0,9%ige Natriumchloridlösung enthält (siehe
Abschnitt 4.2). Die Infusionsbeutel/-behältnisse müssen aus Polyvinylchlorid (PVC),
Polypropylen (PP), Polyethylen (PE) oder Polyolefinblend (PP + PE) bestehen. Die nicht
verwendete, in der Durchstechflasche verbleibende Restmenge ist zu verwerfen.
Beutel/Behältnis vorsichtig umdrehen, um die Lösung zu mischen. Nicht schütteln.
Parenteral anzuwendende Arzneimittel vor der Applikation visuell auf Schwebstoffe und
Verfärbung untersuchen. In der verdünnten Lösung können sich sehr kleine, durchscheinende
bis weiße proteinartige Partikel bilden, da Daratumumab ein Protein ist. Nicht verwenden, wenn
trübe Partikel, Verfärbungen oder Fremdpartikel sichtbar sind.
Da DARZALEX kein Konservierungsmittel enthält, sollen verdünnte Lösungen innerhalb von
15 Stunden (einschließlich der Infusionszeit) bei Raumtemperatur (15°C - 25°C) und Raumlicht
angewendet werden.
Falls die verdünnte Lösung nicht unmittelbar verwendet wird, kann sie vor der Anwendung bis
zu 24 Stunden bei Kühlschranktemperatur (2°C - 8°C) und vor Licht geschützt aufbewahrt
werden. Nicht einfrieren.
Die verdünnte Lösung ist durch intravenöse Infusion über ein Infusionsset mit einem
Durchflussregler und einem sterilen, nicht pyrogenen In-line-Filter aus Polyethersulfon (PES)
(Porengröße 0,22 oder 0,20 Mikrometer) mit geringer Proteinbindung anzuwenden. Es müssen
Infusionssets aus Polyurethan (PU), Polybutadien (PBD), PVC, PP oder PE verwendet werden.
DARZALEX nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln in demselben Schlauchsystem
infundieren.
Nicht verwendete Restmengen der Infusionslösung nicht zur Wiederverwendung aufbewahren.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen
Anforderungen zu beseitigen.
INHABER DER ZULASSUNG
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgien
8.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/16/1101/001
EU/1/16/1101/002
9.
DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER
ZULASSUNG
14
10.
STAND DER INFORMATION
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.
15
ANHANG II
A.
HERSTELLER DES WIRKSTOFFS BIOLOGISCHEN URSPRUNGS
UND HERSTELLER, DER FÜR DIE CHARGENFREIGABE
VERANTWORTLICH IST
B.
BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE
UND DEN GEBRAUCH
C.
SONSTIGE BEDINGUNGEN UND AUFLAGEN DER
GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN
D.
BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE SICHERE
UND WIRKSAME ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS
E.
SPEZIFISCHE VERPFLICHTUNG ZUM ABSCHLUSS VON
MASSNAHMEN NACH DER ZULASSUNG UNTER „BESONDEREN
BEDINGUNGEN“
16
A.
HERSTELLER DES WIRKSTOFFS BIOLOGISCHEN URSPRUNGS UND
HERSTELLER, DER FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST
Name und Anschrift der Hersteller des Wirkstoffs biologischen Ursprungs
Biogen Inc.
5000 Davis Drive
Research Triangle Park
North Carolina
27709
USA
Janssen Biologics Ireland
Barnahely
Ringaskiddy, Co. Cork
Irland
Name und Anschrift des Herstellers, der für die Chargenfreigabe verantwortlich ist
Janssen Biologics B.V.
Einsteinweg 101
NL-2333 CB Leiden
Niederlande
B.
BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN
GEBRAUCH
Arzneimittel auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (siehe Anhang I: Zusammenfassung der
Merkmale des Arzneimittels, Abschnitt 4.2).
C.
SONSTIGE BEDINGUNGEN UND AUFLAGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS
INVERKEHRBRINGEN

Regelmäßig aktualisierte Unbedenklichkeitsberichte
Die Anforderungen an die Einreichung von regelmäßig aktualisierten Unbedenklichkeitsberichten für
dieses Arzneimittel sind in der nach Artikel 107 c Absatz 7 der Richtlinie 2001/83/EG vorgesehenen
und im europäischen Internetportal für Arzneimittel veröffentlichten Liste der in der Union
festgelegten Stichtage (EURD-Liste) - und allen künftigen Aktualisierungen - festgelegt.
Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen legt den ersten regelmäßig aktualisierten
Unbedenklichkeitsbericht für dieses Arzneimittel innerhalb von 6 Monaten nach der Zulassung vor.
D.
BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE SICHERE UND
WIRKSAME ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS

Risikomanagement-Plan (RMP)
Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen führt die notwendigen, im vereinbarten RMP
beschriebenen und in Modul 1.8.2 der Zulassung dargelegten Pharmakovigilanzaktivitäten und
Maßnahmen sowie alle künftigen vereinbarten Aktualisierungen des RMP durch.
17
Ein aktualisierter RMP ist einzureichen:

nach Aufforderung durch die Europäische Arzneimittel-Agentur;

jedes Mal wenn das Risikomanagement-System geändert wird, insbesondere infolge neuer
eingegangener Informationen, die zu einer wesentlichen Änderung des Nutzen-RisikoVerhältnisses führen können oder infolge des Erreichens eines wichtigen Meilensteins (in
Bezug auf Pharmakovigilanz oder Risikominimierung).

Zusätzliche Maßnahmen zur Risikominimierung
In jedem Mitgliedsstaat soll der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen vor
Markteinführung von DARZALEX (Daratumumab) den Inhalt und das Format des
Schulungsmaterials bezüglich einer erhöhten Aufmerksamkeit hinsichtlich bedeutender identifizierter
Risiken für die Interferenz mit dem indirekten Coombs-Test zur Bestimmung von Antikörpern gegen
Minor-Antigene mit der nationalen zuständigen Behörde abstimmen und entsprechende Anweisungen
zum Umgang damit bereitstellen.
Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen soll für jeden Mitgliedsstaat, in dem
DARZALEX (Daratumumab) vermarktet wird, sicherstellen, dass das gesamte medizinische
Fachpersonal, welches an der Verschreibung, der Abgabe und dem Erhalt dieses Produkts beteiligt ist,
sowie die Patienten Zugang zu diesen Anweisungen haben/diese zur Verfügung gestellt bekommen.
Die Schulungsmaterialien für das medizinische Fachpersonal und Blutbanken sollen die
folgenden Schlüsselelemente enthalten:
o
o
Anweisungen für das medizinische Fachpersonal und Blutbanken mit Empfehlungen zum
Umgang mit den Risiken für Interferenzen mit Blutgruppenbestimmungen und wie diese
Risiken zu minimieren sind;
Einen Patientenausweis.
Die Anweisungen für das medizinische Fachpersonal und Blutbanken sollen die folgenden
Schlüsselelemente enthalten:
o
o
o
o
o
o
o
o
o
Vor Beginn der Behandlung mit Daratumumab sollten Patienten typisiert und gescreent
werden; eine Phänotypisierung kann ebenfalls in Betracht gezogen werden;
Der durch Daratumumab induzierte positive indirekte Coombs-Test (der mit der
Kreuzprobe interferiert) kann bis zu 6 Monate nach der letzten Infusion des Arzneimittels
bestehen; daher soll das medizinische Fachpersonal die Patienten darauf hinweisen, ihren
Patientenausweis bis 6 Monate nach Behandlungsende mit sich zu tragen;
An Erythrozyten gebundenes Daratumumab kann die Erkennung von Antikörpern gegen
Minor-Antigene im Serum von Patienten maskieren;
Die Bestimmung der Blutgruppe und des Rhesusfaktors von Patienten wird nicht
beeinflusst;
Methoden zur Aufhebung dieser Interferenz durch Daratumumab sind unter anderem die
Behandlung der Test-Erythrozyten mit Dithiothreitol (DTT), um die Bindung von
Daratumumab zu verhindern, oder andere lokal validierte Methoden. Da das KellBlutgruppensystem auch gegen eine DTT-Behandlung empfindlich ist, sollen
Kell-negative Einheiten zugeführt werden, nachdem Alloantikörper mithilfe
DTT-behandelter Erythrozyten ausgeschlossen oder identifiziert wurden. Alternativ kann
auch eine Genotypisierung in Betracht gezogen werden;
Falls eine Notfalltransfusion erforderlich ist, können ungekreuzte AB0/Rh(D)-kompatible
Erythrozytenkonzentrate gemäß den Standards der Blutbanken gegeben werden;
Bei einer geplanten Transfusion soll das medizinische Fachpersonal die
Bluttransfusionszentren über die Interferenz mit indirekten Antiglobulin-Tests
informieren;
Hinweise zur Notwendigkeit, die Fachinformation heranzuziehen;
Hinweise zur Notwendigkeit, den Patientenausweis an die Patienten auszuhändigen und
sie darauf hinzuweisen, die Packungsbeilage heranzuziehen.
18
Der Patientenausweis soll die folgenden Schlüsselelemente enthalten:
o
o
o
E.
Einen Warnhinweis für das gesamte medizinische Fachpersonal, das im Rahmen der
Therapie -einschließlich Notfallsituationen- in die Behandlung des Patienten eingebunden
ist, dass der Patient DARZALEX (Daratumumab) erhält und dass diese Behandlung mit
bedeutenden identifizierter Risiken für die Interferenz mit dem indirekten Coombs-Test
zur Bestimmung von Antikörpern gegen Minor-Antigene assoziiert ist, welche bis zu
6 Monate nach der letzten Infusion des Arzneimittels bestehen kann. Zudem eine
deutliche Empfehlung, dass der Patient seinen Patientenausweis bis 6 Monate nach
Behandlungsende weiterhin mit sich tragen soll;
Kontaktdaten des Arztes, der DARZALEX (Daratumumab) verschrieben hat;
Hinweise zur Notwendigkeit, die Gebrauchsinformation heranzuziehen.
SPEZIFISCHE VERPFLICHTUNG ZUM ABSCHLUSS VON MASSNAHMEN NACH
DER ZULASSUNG UNTER „BESONDEREN BEDINGUNGEN“
Da dies eine Zulassung unter „Besonderen Bedingungen“ ist, und gemäß Artikel 14 Absatz 7 der
Verordnung (EG) Nr. 726/2004, muss der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen
innerhalb des festgelegten Zeitrahmens, folgende Maßnahmen abschließen:
Beschreibung
Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen soll die Ergebnisse der
Studie MMY3003, einer randomisierten Phase-III Studie, welche Lenalidomid
und Dexamethason mit und ohne Daratumumab bei Patienten mit zuvor
behandeltem multiplen Myelom untersucht, vorlegen, um die Unsicherheiten im
Hinblick auf das Design der einarmigen Pivotalstudie, auf der die Genehmigung
von DARZALEX beruht, zu adressieren.
Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen soll die Ergebnisse der
Studie MMY3004, einer randomisierten Phase-III Studie, welche Bortezomib
und Dexamethason mit und ohne Daratumumab bei Patienten mit zuvor
behandeltem multiplen Myelom untersucht, vorlegen, um die Unsicherheiten im
Hinblick auf das Design der einarmigen Pivotalstudie, auf der die Genehmigung
von DARZALEX beruht, zu adressieren.
19
Fällig am
30. September
2017
31. Dezember
2016
ANHANG III
ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE
20
A. ETIKETTIERUNG
21
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG
UMKARTON (100 mg/400 mg)
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
DARZALEX 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Daratumumab
2.
WIRKSTOFF(E)
Jede Durchstechflasche mit 5 ml Konzentrat enthält 100 mg Daratumumab (20 mg/ml).
Jede Durchstechflasche mit 20 ml Konzentrat enthält 400 mg Daratumumab (20 mg/ml).
3.
SONSTIGE BESTANDTEILE
Sonstige Bestandteile: Essigsäure 99%, Mannitol (E421), Polysorbat 20, Natriumacetat-Trihydrat,
Natriumchlorid, Wasser für Injektionszwecke. Packungsbeilage beachten.
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
1 Durchstechflasche, 100 mg/5 ml
1 Durchstechflasche, 400 mg/20 ml
5.
HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG
Zur intravenösen Anwendung nach Verdünnung
Packungsbeilage beachten.
6.
WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH
AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
Nicht schütteln.
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
22
9.
BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG
Im Kühlschrank lagern.
Nicht einfrieren.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgien
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/16/1101/001
EU/1/16/1101/002
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.
14.
VERKAUFSABGRENZUNG
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
16.
ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT
Der Begründung, keine Angaben in Blindenschrift aufzunehmen, wird zugestimmt.
17.
INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE
2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.
18.
INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES
FORMAT
PC:
SN:
NN:
23
MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN
DURCHSTECHFLASCHE
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG
DARZALEX 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Daratumumab
Zur intravenösen Anwendung nach Verdünnung
2.
HINWEISE ZUR ANWENDUNG
3.
VERFALLDATUM
Verw. bis
4.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.
5.
INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN
100 mg/5 ml
400 mg/20 ml
6.
WEITERE ANGABEN
24
B. PACKUNGSBEILAGE
25
Gebrauchsinformation: Information für Patienten
DARZALEX 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Daratumumab
Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle
Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Sie können dabei helfen, indem Sie jede
auftretende Nebenwirkung melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Ende
Abschnitt 4.
Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor dieses Arzneimittel bei Ihnen
angewendet wird, denn sie enthält wichtige Informationen.
Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder das medizinische
Fachpersonal.
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder das medizinische
Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage
angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.
Was in dieser Packungsbeilage steht
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Was ist DARZALEX und wofür wird es angewendet?
Was sollten Sie vor der Anwendung von DARZALEX beachten?
Wie ist DARZALEX anzuwenden?
Welche Nebenwirkungen sind möglich?
Wie ist DARZALEX aufzubewahren?
Inhalt der Packung und weitere Informationen
1.
Was ist DARZALEX und wofür wird es angewendet?
Was DARZALEX ist
DARZALEX ist ein Arzneimittel gegen Krebserkrankungen, das den Wirkstoff Daratumumab enthält.
Es gehört zu einer Gruppe von Arzneimitteln, die als “monoklonale Antikörper“ bezeichnet werden.
Monoklonale Antikörper sind Proteine, die dazu entwickelt wurden, bestimmte Zielstrukturen im
Körper zu erkennen und an diese zu binden. Daratumumab wurde dazu entwickelt, an spezifische
Krebszellen in Ihrem Körper zu binden, so dass Ihr Immunsystem diese Krebszellen zerstören kann.
Wofür DARZALEX angewendet wird
DARZALEX wird bei Erwachsenen ab 18 Jahren angewendet, die eine bestimmte Krebserkrankung
haben, die „multiples Myelom“ genannt wird. Dies ist eine Krebserkrankung des Knochenmarks.
DARZALEX wird angewendet, wenn Ihre Krebserkrankung nicht auf die Behandlung angesprochen
hat oder nach bestimmten Behandlungen wiedergekommen ist.
2.
Was sollten Sie vor der Anwendung von DARZALEX beachten?
DARZALEX darf bei Ihnen nicht angewendet werden,
wenn Sie allergisch gegen Daratumumab oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen
Bestandteile dieses Arzneimittels sind.
Wenn dieser Punkt auf Sie zutrifft, darf DARZALEX bei Ihnen nicht angewendet werden. Wenn Sie
sich nicht sicher sind, fragen Sie Ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal, bevor Ihnen
DARZALEX gegeben wird.
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen
Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder dem medizinischen Fachpersonal, bevor Ihnen DARZALEX
gegeben wird:
26
Infusionsbedingte Reaktionen
DARZALEX wird als Infusion (als Tropf) in eine Vene gegeben. Reaktionen auf die Infusion können
während der Gabe oder in den ersten 3 Tagen danach auftreten. Daher erhalten Sie vor und nach jeder
Infusion von DARZALEX Arzneimittel, die die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten
infusionsbedingter Reaktionen verringern sollen (siehe Abschnitt 3 „Arzneimittel, die während der
Behandlung mit DARZALEX angewendet werden“).
Informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal, wenn Sie eine der am
Anfang von Abschnitt 4 aufgeführten infusionsbedingten Reaktionen bemerken.
Falls es bei Ihnen zu infusionsbedingten Reaktionen kommt, brauchen Sie möglicherweise zusätzliche
Arzneimittel oder die Infusion muss eventuell verlangsamt oder beendet werden. Wenn diese
Reaktionen abklingen oder sich bessern, kann die Infusion fortgesetzt werden.
Diese Reaktionen treten am ehesten bei der ersten Infusion auf. Wenn Sie einmal eine
infusionsbedingte Reaktion hatten, ist ein erneutes Auftreten weniger wahrscheinlich. Ihr Arzt wird
möglicherweise entscheiden, DARZALEX nicht anzuwenden, wenn Sie eine starke infusionsbedingte
Reaktion hatten.
Bluttransfusionen
Wenn Sie eine Bluttransfusion benötigen, wird bei Ihnen zunächst eine Blutuntersuchung zur
Bestimmung Ihrer Blutmerkmale durchgeführt. DARZALEX kann die Ergebnisse dieser
Blutuntersuchung verfälschen. Weisen Sie die Person, die die Blutuntersuchung vornimmt, darauf hin,
dass Sie mit DARZALEX behandelt werden.
Kinder und Jugendliche
Geben Sie DARZALEX nicht Kindern oder Jugendlichen unter 18 Jahren, da die Auswirkungen
dieses Arzneimittels auf Kinder und Jugendliche nicht bekannt sind.
Anwendung von DARZALEX zusammen mit anderen Arzneimitteln
Informieren Sie Ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal, wenn Sie andere Arzneimittel
einnehmen/anwenden, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen/angewendet haben oder
beabsichtigen, andere Arzneimittel einzunehmen/anzuwenden. Dies gilt auch für rezeptfreie und
pflanzliche Arzneimittel.
Schwangerschaft
Sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder dem medizinischen Fachpersonal, bevor DARZALEX bei Ihnen
angewendet wird, wenn Sie schwanger sind oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein, oder
beabsichtigen, schwanger zu werden.
Informieren Sie umgehend Ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal, wenn Sie während der
Behandlung mit diesem Arzneimittel schwanger werden. Sie und Ihr Arzt werden entscheiden, ob der
Nutzen der Behandlung mit diesem Arzneimittel für Sie größer ist als das Risiko für Ihr ungeborenes
Kind.
Empfängnisverhütung
Frauen, die DARZALEX erhalten, müssen während der Behandlung und für weitere 3 Monate nach
der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
Stillzeit
Sie werden gemeinsam mit Ihrem Arzt entscheiden, ob der Nutzen des Stillens gegenüber den Risiken
für Ihr Kind überwiegt, da das Arzneimittel in die Muttermilch übergehen kann und nicht bekannt ist,
wie es Ihr Kind beeinflusst.
Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Nach der Anwendung von DARZALEX können Sie sich müde fühlen. Dies kann Ihre
Verkehrstüchtigkeit oder Ihre Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.
27
DARZALEX enthält Natrium
Jede 5 ml Durchstechflasche DARZALEX enthält 0,4 mmol (9,3 mg) Natrium. Wenn Sie eine
kochsalzarme Diät einhalten müssen, sollten Sie dies berücksichtigen.
Jede 20 ml Durchstechflasche DARZALEX enthält 1,6 mmol (37,3 mg) Natrium. Wenn Sie eine
kochsalzarme Diät einhalten müssen, sollten Sie dies berücksichtigen.
3.
Wie ist DARZALEX anzuwenden?
Wie viel angewendet wird
Ihr Arzt wird Ihre DARZALEX-Dosis berechnen – diese ist abhängig von Ihrem Körpergewicht.
Die übliche Anfangsdosis von DARZALEX beträgt 16 mg pro kg Körpergewicht:

Sie erhalten das Arzneimittel in den ersten 8 Wochen einmal wöchentlich,

dann für weitere 16 Wochen einmal alle 2 Wochen

und anschließend einmal alle 4 Wochen
Wie das Arzneimittel angewendet wird
DARZALEX wird Ihnen von einem Arzt oder dem medizinischen Fachpersonal gegeben. Es wird
über mehrere Stunden als Tropf in eine Vene („intravenöse Infusion“) gegeben.
Arzneimittel, die während der Behandlung mit DARZALEX angewendet werden
Möglicherweise werden Ihnen Arzneimittel gegeben, um die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten
einer Gürtelrose (Herpes zoster) zu verringern.
Vor jeder Infusion von DARZALEX erhalten Sie Arzneimittel, um die Wahrscheinlichkeit für das
Auftreten infusionsbedingter Reaktionen zu verringern. Das können unter anderem Folgende sein:

Arzneimittel gegen eine allergische Reaktion (Antihistaminika)

Arzneimittel gegen Entzündungen (Kortikoide)

Arzneimittel gegen Fieber (z. B. Paracetamol)
Nach jeder Infusion von DARZALEX wird man Ihnen Arzneimittel geben (z. B. Kortikoide), um die
Wahrscheinlichkeit für das Auftreten infusionsbedingter Reaktionen zu verringern.
Patienten mit Atemproblemen
Wenn Sie Atemprobleme haben, wie beispielsweise Asthma oder eine chronisch obstruktive
Lungenerkrankung (COPD), wird man Ihnen Arzneimittel zum Inhalieren geben, die Ihre
Atemprobleme lindern:

Arzneimittel zur Erweiterung der Luftwege in Ihren Lungen (Bronchodilatatoren)

Arzneimittel zur Verringerung von Schwellungen und Reizungen Ihrer Lungen (Kortikoide)
Wenn bei Ihnen zu viel DARZALEX angewendet wurde
Dieses Arzneimittel wird Ihnen von Ihrem Arzt oder dem medizinischen Fachpersonal gegeben. Im
unwahrscheinlichen Fall, dass Sie zu viel erhalten (Überdosierung), wird Ihr Arzt Sie auf
Nebenwirkungen überwachen.
Wenn Sie den Termin für Ihre Infusion von DARZALEX versäumt haben
Es ist sehr wichtig, dass Sie alle Ihre Termine einhalten, um sicherzustellen, dass die Behandlung
bestmöglich wirken kann. Wenn Sie einen Termin versäumt haben, vereinbaren Sie sobald wie
möglich einen neuen Termin.
Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt
oder das medizinische Fachpersonal.
28
4.
Welche Nebenwirkungen sind möglich?
Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem
auftreten müssen.
Infusionsbedingte Reaktionen
Informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal, wenn Sie während der
Infusion oder in den ersten 3 Tagen nach der Infusion eines der folgenden Anzeichen einer
infusionsbedingten Reaktion bemerken. In diesem Fall brauchen Sie möglicherweise zusätzliche
Arzneimittel oder die Infusion muss eventuell verlangsamt oder beendet werden.
Diese Reaktionen sind sehr häufig (können mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen)

Schüttelfrost

Halsschmerzen, Husten

Übelkeit

Eine juckende, laufende oder verstopfte Nase

Kurzatmigkeit oder andere Atemprobleme
Wenn bei Ihnen eine dieser infusionsbedingten Reaktionen auftritt, informieren Sie umgehend Ihren
Arzt oder das medizinische Fachpersonal.
Andere Nebenwirkungen
Sehr häufig (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen):

Fieber

Appetitverlust

Starke Müdigkeit

Durchfall, Verstopfung, Erbrechen

Kopfschmerzen

Schmerzen in Rücken, Gelenken, Brust, Armen und Beinen

Lungenentzündung (Pneumonie)

Infektionen der Atemwege, z. B. der Nase, der Nasennebenhöhlen oder des Halses

Verminderte Anzahl der roten Blutkörperchen, die den Sauerstoff im Blut transportieren
(Anämie)

Verminderte Anzahl der weißen Blutkörperchen, die die Bekämpfung von Infektionen
unterstützen (Neutropenie, Lymphopenie)

Verminderte Anzahl der Blutplättchen, die zur Blutgerinnung beitragen (Thrombozytopenie).
Meldung von Nebenwirkungen
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder das medizinische
Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben
sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale
Meldesystem anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr
Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden können.
5.
Wie ist DARZALEX aufzubewahren?
DARZALEX wird im Krankenhaus oder in der Praxis aufbewahrt.
Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.
Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton nach „Verwendbar bis“ bzw. „Verw. bis“
angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag
des angegebenen Monats.
Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C). Nicht einfrieren.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
29
Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Das medizinische Fachpersonal
wird Arzneimittel, die nicht mehr verwendet werden, entsorgen. Diese Maßnahmen tragen zum Schutz
der Umwelt bei.
6.
Inhalt der Packung und weitere Informationen
Was DARZALEX enthält

Der Wirkstoff ist Daratumumab. 1 ml Konzentrat enthält 20 mg Daratumumab. Jede
Durchstechflasche mit 5 ml Konzentrat enthält 100 mg Daratumumab. Jede Durchstechflasche
mit 20 ml Konzentrat enthält 400 mg Daratumumab.

Die sonstigen Bestandteile sind:Essigsäure 99%, Mannitol (E421), Polysorbat 20,
Natriumacetat-Trihydrat, Natriumchlorid und Wasser für Injektionszwecke (siehe
„DARZALEX enthält Natrium“ in Abschnitt 2).
Wie DARZALEX aussieht und Inhalt der Packung
DARZALEX ist ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung und ist eine farblose bis gelbe
Flüssigkeit.
DARZALEX ist in Packungen mit je 1 Durchstechflasche aus Glas erhältlich.
Pharmazeutischer Unternehmer
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgien
Hersteller
Janssen Biologics B.V.
Einsteinweg 101
NL-2333 CB Leiden
Niederlande
Falls Sie weitere Informationen über das Arzneimittel wünschen, setzen Sie sich bitte mit dem
örtlichen Vertreter des pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.
België/Belgique/Belgien
Janssen-Cilag NV
Antwerpseweg 15-17
B-2340 Beerse
Tel/Tél: +32 14 64 94 11
Lietuva
UAB "JOHNSON & JOHNSON"
Geležinio Vilko g. 18A
LT-08104 Vilnius
Tel: +370 5 278 68 88
България
„Джонсън & Джонсън България” ЕООД
ж.к. Младост 4
Бизнес Парк София, сграда 4
София 1766
Тел.: +359 2 489 94 00
Luxembourg/Luxemburg
Janssen-Cilag NV
Antwerpseweg 15-17
B-2340 Beerse
Belgique/Belgien
Tél/Tel: +32 14 64 94 11
Česká republika
Janssen-Cilag s.r.o.
Karla Engliše 3201/06
CZ-150 00 Praha 5 - Smíchov
Tel.: +420 227 012 227
Magyarország
Janssen-Cilag Kft.
Nagyenyed u. 8-14
H-Budapest, 1123
Tel.: +36 1 884 2858
30
Danmark
Janssen-Cilag A/S
Bregnerødvej 133
DK-3460 Birkerød
Tlf: +45 45 94 82 82
Malta
AM MANGION LTD.
Mangion Building, Triq Ġdida fi Triq Valletta
MT-Ħal-Luqa LQA 6000
Tel: +356 2397 6000
Deutschland
Janssen-Cilag GmbH
Johnson & Johnson Platz 1
D-41470 Neuss
Tel: +49 2137 955 955
Nederland
Janssen-Cilag B.V.
Dr. Paul Janssenweg 150
NL-5026 RH Tilburg
Tel: +31 13 583 73 73
Eesti
UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal
Lõõtsa 2
EE-11415 Tallinn
Tel: +372 617 7410
Norge
Janssen-Cilag AS
Postboks 144
NO-1325-Lysaker
Tlf: +47 24 12 65 00
Ελλάδα
Janssen-Cilag Φαρμακευτική Α.Ε.Β.Ε.
Λεωφόρος Ειρήνης 56
GR-151 21 Πεύκη, Αθήνα
Tηλ: +30 210 80 90 000
Österreich
Janssen-Cilag Pharma GmbH
Vorgartenstraße 206B
A-1020 Wien
Tel: +43 1 610 300
España
Janssen-Cilag, S.A.
Paseo de las Doce Estrellas, 5-7
E-28042 Madrid
Tel: +34 91 722 81 00
Polska
Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o.
ul. Iłżecka 24
PL-02-135 Warszawa
Tel.: +48 22 237 60 00
France
Janssen-Cilag
1, rue Camille Desmoulins, TSA 91003
F-92787 Issy Les Moulineaux, Cedex 9
Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03
Portugal
Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda.
Estrada Consiglieri Pedroso, 69 A
Queluz de Baixo
PT-2734-503 Barcarena
Tel: +351 21 43 68 835
Hrvatska
Johnson & Johnson S.E. d.o.o.
Oreškovićeva 6h
10010 Zagreb
Tel: +385 1 6610 700
România
Johnson & Johnson România SRL
Str. Tipografilor nr. 11-15
Clădirea S-Park, Corp B3-B4, Etaj 3
013714 Bucureşti, ROMÂNIA
Tel: +40 21 207 1800
Ireland
Janssen-Cilag Ltd.
50-100 Holmers Farm Way
High Wycombe
Buckinghamshire HP12 4EG
United Kingdom
Tel: +44 1 494 567 444
Slovenija
Johnson & Johnson d.o.o.
Šmartinska cesta 53
SI-1000 Ljubljana
Tel: +386 1 401 18 30
31
Ísland
Janssen-Cilag AB
c/o Vistor hf.
Hörgatúni 2
IS-210 Garðabær
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika
Johnson & Johnson, s.r.o.
CBC III, Karadžičova 12
SK-821 08 Bratislava
Tel: +421 232 408 400
Italia
Janssen-Cilag SpA
Via M.Buonarroti, 23
I-20093 Cologno Monzese MI
Tel: +39 02 2510 1
Suomi/Finland
Janssen-Cilag Oy
Vaisalantie/Vaisalavägen 2
FI-02130 Espoo/Esbo
Puh/Tel: +358 207 531 300
Κύπρος
Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ
Λεωφόρος Γιάννου Κρανιδιώτη 226
Λατσιά
CY-2234 Λευκωσία
Τηλ: +357 22 207 700
Sverige
Janssen-Cilag AB
Box 7073
SE-192 07 Sollentuna
Tel: +46 8 626 50 00
Latvija
UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā
Mūkusalas iela 101
Rīga, LV1004
Tel: +371 678 93561
United Kingdom
Janssen-Cilag Ltd.
50-100 Holmers Farm Way
High Wycombe
Buckinghamshire HP12 4EG - UK
Tel: +44 1 494 567 444
Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im MM/JJJJ.
Dieses Arzneimittel wurde unter „Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet, dass weitere
Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden.
Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird neue Informationen zu diesem Arzneimittel mindestens
jährlich bewerten und, falls erforderlich, wird die Packungsbeilage aktualisiert werden.
Weitere Informationsquellen
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Die folgenden Informationen sind für medizinisches Fachpersonal bestimmt:
Dieses Arzneimittel ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt.
Die Infusionslösung ist unter aseptischen Bedingungen wie folgt zuzubereiten:



Auf Basis des Körpergewichts des Patienten sind die Dosis (mg), das Gesamtvolumen (ml) der
erforderlichen DARZALEX-Lösung und die Anzahl der benötigten
DARZALEX-Durchstechflaschen zu berechnen.
Es ist zu überprüfen, ob die DARZALEX-Lösung farblos bis gelb ist. Nicht verwenden, wenn
trübe Partikel, Verfärbungen oder andere Fremdpartikel vorhanden sind.
Unter aseptischen Bedingungen ist dem Infusionsbeutel/-behältnis die Menge an 0,9%iger
Natriumchloridlösung zu entnehmen, die dem erforderlichen Volumen der DARZALEXLösung entspricht.
32








Die erforderliche Menge der DARZALEX-Lösung ist unter aseptischen Bedingungen zu
entnehmen und auf das zutreffende Volumen zu verdünnen, indem sie in den/das vorbereitete/n
Infusionsbeutel/-behältnis gegeben wird, der/das 0,9%ige Natriumchloridlösung enthält (siehe
Abschnitt 4.2). Die Infusionsbeutel/-behältnisse müssen aus Polyvinylchlorid (PVC),
Polypropylen (PP), Polyethylen (PE) oder Polyolefinblend (PP + PE) bestehen. Die nicht
verwendete, in der Durchstechflasche verbleibende Restmenge ist zu verwerfen.
Beutel/Behältnis vorsichtig umdrehen, um die Lösung zu mischen. Nicht schütteln.
Parenteral anzuwendende Arzneimittel vor der Applikation visuell auf Schwebstoffe und
Verfärbung untersuchen. In der verdünnten Lösung können sich sehr kleine, durchscheinende
bis weiße proteinartige Partikel bilden, da Daratumumab ein Protein ist. Nicht verwenden, wenn
trübe Partikel, Verfärbungen oder Fremdpartikel sichtbar sind.
Da DARZALEX kein Konservierungsmittel enthält, sollen verdünnte Lösungen innerhalb von
15 Stunden (einschließlich der Infusionszeit) bei Raumtemperatur (15°C - 25°C) und Raumlicht
angewendet werden.
Falls die verdünnte Lösung nicht unmittelbar verwendet wird, kann sie vor der Anwendung bis
zu 24 Stunden bei Kühlschranktemperatur (2°C - 8°C) und vor Licht geschützt aufbewahrt
werden. Nicht einfrieren.
Die verdünnte Lösung ist durch intravenöse Infusion über ein Infusionsset mit einem
Durchflussregler und einem sterilen, nicht pyrogenen In-line-Filter aus Polyethersulfon (PES)
(Porengröße 0,22 oder 0,20 Mikrometer) mit geringer Proteinbindung anzuwenden. Es müssen
Infusionssets aus Polyurethan (PU), Polybutadien (PBD), PVC, PP oder PE verwendet werden.
DARZALEX nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln in demselben Schlauchsystem
infundieren.
Nicht verwendete Restmengen der Infusionslösung nicht zur Wiederverwendung aufbewahren.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen
Anforderungen zu beseitigen.
33
ANHANG IV
SCHLUSSFOLGERUNGEN DER EUROPÄISCHEN ARZNEIMITTEL-AGENTUR ZUR
ERTEILUNG DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN UNTER
„BESONDEREN BEDINGUNGEN“
34
Schlussfolgerungen der Europäischen Arzneimittel-Agentur

Genehmigung für das Inverkehrbringen unter „besonderen Bedingungen“
Der CHMP ist nach Prüfung des Antrages der Ansicht, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis positiv ist,
und empfiehlt die Erteilung der Genehmigung für das Inverkehrbringen unter „besonderen
Bedingungen“, wie im Europäischen Öffentlichen Beurteilungsbericht näher erläutert wird.
35