Antrag auf Aufhebung der Verschreibungspflicht für
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Antrag auf Aufhebung der Verschreibungspflicht (§ 48 und § 53 AMG ) Racecadotril 100 mg Kapseln Indikation: Sympt. Behandlung der akuten Diarrhö bei Erwachsenen Externer Sachverständiger: Prof. Dr. med. Martin Michel Racecadotril (aktiver Metabolit: Thiorphan) Potenter und spezifischer Enkephalinase-Inhibitor Reduktion der Hypersekretion, kein Einfluss auf die basale Sekretion Signifikante Reduktion der Durchfalldauer Keine Motilitätshemmung Keine zentralen Effekte Keine Wechselwirkungen (keine CYP-Interaktion, kein P-gpSubstrat) OTC-Erfahrung? Rx seit 1992 in FR, seit 2006 in DE Behandlung von etwa 35,8 Mio. erwachsenen Patienten seit 1992 OTC seit 2005 in BG, seit 2008 in FR (Verkauf von 1,4 Mio. Packungen bis Juli 2011) nach Zulassung > 40 neue publizierte klinische Studien aktuelle Berichte bestätigen Sicherheit (Summary Bridging Report (2007-2011), PSUR 17) keine Sicherheitsbedenken aus OTC-Ländern Rückgang der Anzahl von Nebenwirkungsmeldungen (u.a. unbekannte Ereignisse) Wirksamkeit und Sicherheit von Racecadotril 3 placebokontrollierte, randomisierte Studien mit 100 mg t.i.d. Racecadotril für 3 Tage Wirksamkeit: Signifikante Reduktion von - Stuhlgewicht und Stuhlanzahl/Tag - Dauer der Diarrhö - Behandlungsdauer Verträglichkeit + Sicherheit (AE-Inzidenz): - Placebo 19,4% - Racecadotril 12,5% - 14 kontrollierte Studien mit >3.600 Erwachsenen mit akuter Diarrhö (>2.000 Racecadotril) - 14 Studien mit >1.200 Kindern mit akuter Diarrhö + Beobachtungsstudie mit 3.873 Kindern -12 Studien mit > 1.000 Patienten mit nicht akuter Diarrhö (AIDS, IBS, cancer chemotherapy, chronic diarrhea) -9 klinische Studien mit 335 Patienten mit anderer Indikation (z.B. Hypertonie, Herzinsuffizienz, Leberzirrhose) Anwendung bis zu 6 Monate Eberlin, 2012 Gibt es vergleichende Studien zu Bakterien-Suspensionen (Probiotika)? Probiotika: gute Datenlage bei Kindern, unzureichende Datenlage bei Erwachsenen Racecadotril: gute Datenlage bei Kindern und Erwachsenen Antrag beschränkt sich auf Anwendung bei Erwachsenen Loperamid geeigneter Komparator (54% OTC-Marktanteil in DE, Wirksamkeit anerkannt, 6 direkte Vergleichsstudien gleichwertige Wirksamkeit, gleiche bis bessere Verträglichkeit von Racecadotril) Hat Nahrungsaufnahme einen Einfluss auf Pharmakokinetik von Racecadotril? Studie an 9 gesunden Probanden, Racecadotril-Pharmakokinetik bestimmt als Hemmung der Plasma-Enkephalinase-Aktivität Tmax von 80 ± 34 auf 180 ± 101 min verzögert (p < 0,05) AUC0-6h 10514 ± 18999 vs. 11737 ± 3983 (n.s.) Bergmann, 1990 Zeigt Racecadotril Einfluss auf die Darmmotilität? keine Motilitätshemmung in Versuchstieren (Ratte, Maus, Schwein) oder Menschen geringes Risiko sekundärer Obstipation (≈ Placebo; << Loperamid) keine Retention durchfallauslösender Krankheitserreger Bergmann, 1992; Duval-Iflah, 1999; Eberlin, 2012 Deutsche und internationale Guidelines empfehlen Einsatz von Racecadotril World Gastroenterology Association, 2008. World Gastroenterology Association practice guideline: acute diarrhea. http://www. omge. org/assets/downloads/en/pdf/guidelines/01_acute_diarrhea. pdf . Guarino, A., Albano, F., Ashkenazi, S., Gendrel, D., Hoekstra, J.H., Shamir, R., Szajewska, H., 2008. European Society for Paedriatic Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition/European Society for Paediatric Infections Diseases evidence-based guidelines for the management of acute gastroenteritis in children in Europe. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 46 Suppl 2, S81-S184. Gutierrez Castrelion, P., Polanco Allue, I., Salazar-Lindo, E., 2010. An evidence based Iberic-Latin American guideline for acute gastroenteritis management in infants and prescholars. An. Pediatr. 73, 220.e1-220.e20. Koletzko, S. and Lentze, M.J., 2008. Leitlinien Pädiatrische Gastroenterologie und Ernährung : akute infektiöse Gastroenteritis. http://www. gpge. de/docs/leitlinien_gastroenteritis. pdf . Guarino, A., Dupont, C., Gorelov, A.V., Gottrand, F., Lee, J.K., Lin, Z., Lo Vecchio, A., Nguyen, T.D., Salazar-Lindo, E., 2012. The management of acute diarrhea in children in developed and developing areas: from evidence base to clinical practice. Expert Opin. Pharmacother. 13, 17-26. Back-Up Gegenstand des Antrages Aufhebung der Verschreibungspflicht für Racecadotril 100 mg Hartkapseln Indikation: Symptomatische Behandlung der akuten Diarrhö bei Erwachsenen (+ 18 Jahre) Selbstdiagnose leicht möglich, typische OTC-Indikation Anwendungsdauer: max. 3 Tage keine Verschleierung schwerer Erkrankungen Dosierungsschema: 1x 100 mg Kapsel initial + max. 3 Kapseln pro Tag (1+3, 3, 3) Packungsgröße: max. 10 Kapseln Vergleich Wirksamkeit und Verträglichkeit Racecadotril - Loperamid 6 direkte Vergleichsstudien (61-945 Patienten) Wirksamkeit ähnlich oder besser Verträglichkeit konsistent besser P-gp- oder CYP-Interaktionen existieren bei Loperamid, aber sind bei Racecadotril nicht bekannt. Meta-Analyse der Studien an Erwachsenen: Wirksamkeit äquivalent (RR 0,98, CI 0,95-1,02), Auftreten der AEs Obstipation, Bauchschmerzen und Blähungen mit Racecadotril signifikant geringer (RR 0,59, 0,51 bzw. 0,31). Roge 1993; Turck 1999; Vetel 1999; Prado 2002; Wang 2005; Ang 2009; Gallelli 2010 Zusammenfassung Entlassung aus der Verschreibungspflicht als Beitrag zur Arzneimittelsicherheit für die OTC Indikation akute Diarrhö - gleichwertige Wirksamkeit - bessere Verträglichkeit - besseres Sicherheitsprofil Im Vergleich zu Loperamid (Standard-Therapie in DE) Aufhebung der Verschreibungspflicht für Racecadotril 100 mg Kapseln Racecadotril 100 mg Hartkapseln zeigen ein vorteilhaftes Risiko-NutzenProfil und sind eine sicherere und verträglichere Alternative zu Loperamid bei gleicher Wirksamkeit „Die meisten Patienten können Antidiarrhoika zur Verbesserung der Symptome sicher einnehmen, doch es ist darauf zu achten, dass Patienten, bei denen ein toxinproduzierendes oder invasives Bakterium vermutet wird, nicht mit motilitätshemmenden Substanzen behandelt werden.“ Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. Acute and Chronic Diarrhea: 'a primer an diagnosis and treatment'. http://www.gimed.info/diarrhea/diarrhea%20workup.htm Sicherheitsrelevante Aspekte geg. Loperamid (Standardtherapie in DE) - löst weniger Verstopfung aus - keine Zurückhaltung durchfallauslösender Krankheitserreger - weniger Bauchschmerzen und –spannung - keine Wechselwirkungen (keine CYP-Interaktion, kein P-gp-Substrat) Racecadotril vs. Loperamid Racecadotril Loperamid Enkephalinase-Inhibitor Opioid-Rezeptor Agonist antisekretorisch Einfluss auf die Hypersekretion, kein Einfluss auf die basale Sekretion motilitätshemmend keine Reduktion der intestinalen Motilität keine Verlängerung der intestinalen Transitzeit Reduktion der intestinalen Motilität Verlängerung der intestinalen Transitzeit Sekundäre Obstipation = Placebo-Level keine zentralen Effekte Keine Interaktionen bekannt CAVE: 1.) Pathogene (Bakterien, Viren) können sich ausbreiten verstärkte Toxinproduktion + verzögerte Toxinausscheidung Gefahr einer verlängerten Infektion + toxischem Megakolon 2.) sekundäre Obstipation, Ileus CAVE: Kinder mit unterentwickelter Blut-Hirn-Schranke Atemdepression P-gp-Substrat , CYP-Interaktionen Vergleich Wirksamkeit und Verträglichkeit Racecadotril - Loperamid Racecadotril Loperamid 3,5 +/- 0,5 2,9 +/- 0,4 120 +/-27 g/kg 14,9 +/- 2 h 150+/-39 g/kg 13,7 +/- 2,2 h Reduktion abdomineller Schmerzen + Spannung (Prado et al., 2002) Sekundäre Obstipation (Rogé et al., 1993) 5,4 h 24,4 h 8% 31% Nebenwirkungsrate (Vetel et al., 1999) 7,4% 12% Keine bekannt P-gp-Substrat CYP-Interaktionen Anzahl an Stühlen bis Recovery (Vetel et al., 1999) Stuhlgewicht Dauer der Diarrhö (Vetel et al., 1999) Wechselwirkungen (Fachinformationen Tiorfan® + Imodium®) Stellungnahmen Befürwortung des OTC –Einsatzes von Racecadotril 100 mg Hartkapseln durch: - Prof. Layer, Dr. Andresen, Israelitisches Krankenhaus Hamburg - Prof. Tytgat, University of Amsterdam - Dr. Baumer, Hôpital Saint-Antoine Paris Weitere Therapien zur Behandlung der akuten Diarrhö neben Racecadotril Motilitätshemmer Loperamid z.B. in Imodium® Tanninhaltige Zubereitungen Tannacomp® Mikroorganismen, Hefen Perenterol® Rehydratationstherapie Oralpaedon® Absorptionsmittel Medizinische Kohle z.B. in Kohle-Compretten®
