Nachsorge beim Mammakarzinom – Standards und Perspektiven

NACHSORGE BEIM MAMMAKARZINOM
Nachsorge beim Mammakarzinom
– Standards und Perspektiven
Christian Schindlbeck, Harald L. Sommer
Trotz zunehmender Inzidenz des
Mammakarzinoms ist seit Mitte der
1990er Jahre in den industrialisierten Ländern eine erfreuliche Abnahme der Mortalität zu verzeichnen. Dafür sind im Wesentlichen zwei Faktoren verantwortlich:
Dank der zunehmenden Inanspruchnahme von Früherkennungsuntersuchungen nimmt das Tumorstadium bei Erstdiagnose kontinuierlich ab. Zusätzlich konnten in den
letzten Jahren beachtliche Fortschritte in der systemischen (neo-)
adjuvanten Hormon-, Chemo- und
Antikörpertherapie erreicht werden, wodurch sich das Risiko von
Metastasen und damit eines Tumorbedingten Todes deutlich senken
ließ. Während jedoch zahlreiche
Studien zur Primärbehandlung und
zur (neo-)adjuvanten Therapie existieren, liegen zur Frage, ob durch eine regelmäßige Nachsorge oder apparative Untersuchungen die Prognose der Patientinnen verbessert
werden kann, nur wenige Daten
vor. Prospektiv-randomisierte Studien hierzu sind aktuell nicht zuletzt aus ethischen Gründen kaum
durchführbar. Gerade aber in der
Phase nach erfolgter Primärbehandlung ist es entscheidend,
den Patientinnen ein strukturiertes
Nachsorgekonzept an die Hand zu
geben und die Koordination der
Nachsorge in der Hand eines mit
diesem Krankheitsbild vertrauten
Arztes zu bündeln.
Empfehlungen gemäß
Leitlinien
Laut S3-Leitlinie zum Mammakarzinom umfasst die Nachsorge im engeren Sinne „die strukturierten Untersuchungen zum lokoregionalen
bzw. intramammären Rezidiv und
zum kontralateralen Mammakarzinom, Untersuchungen auf Fernmetastasen und die Begleitung bei
Langzeittherapien mit Diagnostik
und Therapie von Folge- und Nebenwirkungen“ [1]. Zur Primärbehandlung des Mammakarzinoms
zählen aktuell neben der Operation
und Nachbestrahlung die neoadjuvante und adjuvante Chemotherapie, die initiale adjuvante Hormontherapie sowie die (neo-)adjuvante anti-HER2-Therapie. Aufgrund
der Komplexizität der modernen,
oft multimodalen (neo-)adjuvanten
Therapiekonzepte mit zum Beispiel
einer Trastuzumab-Therapie über
12 Monate, oder auch der antihormonellen Therapie über 5–10 Jahre,
ist die Grenze zwischen Primärtherapie und Nachsorge unscharf geworden. Laut S3-Leitlinie beginnt
die onkologische Nachsorge per definition nach Abschluss der primären lokoregionären Therapie [1]
und sollte über die Dauer von möglichst 10 Jahren durchgeführt werden. Nach dieser Zeit sollte die
Nachsorge in eine individuell angepasste regelmäßige Krebsfrüherkennungsuntersuchung
übergehen.
Die Nachsorge besteht primär aus
Anamnese, körperlicher Untersuchung, ärztlicher Beratung, Betreuung und Begleitung sowie bildgebender Diagnostik zur Erkennung
eines lokoregionären Rezidivs. Bei
auffälligem Befund ist die Nachsorge symptomorientiert zu konzipieren [1].
Auch die internationalen Empfehlungen und Leitlinien stimmen mit
diesen Vorgaben überein. So sehen
die ASCO guidelines ebenso wie die
deutschen Leitlinien die Anamnese,
körperliche Untersuchung und regelmäßige Mammographie im Rahmen der Nachsorge vor, nicht jedoch Laboruntersuchungen, bildgebende Verfahren, oder Tumormarkerbestimmungen bei symptomfreien Patientinnen [2].
Betrachtet man das Rezidivrisiko
insgesamt im zeitlichen Verlauf, so
ist dieses im 1. bis 2. Jahr nach Diagnose am höchsten, sinkt im Jahr
2–5 kontinuierlich ab, und fällt
dann weiter langsam bis zum Jahr
12 [3]. Dieser Verlauf des Rezidivrisikos ist jedoch abhängig von der Tumorbiologie. Eine aktuelle Auswertung der Daten des Tumorregisters
München zeigt, dass in den ersten
drei Jahren nach Primärdiagnose
Patientinnen mit Triple-negativen
Tumoren das höchste Rückfallrisiko
haben, gefolgt von denen mit ER/HER2+ Tumoren, ER+/HER2+ Tumoren und ER+/HER2– negativen
Tumoren. Im weiteren Verlauf
gleicht sich dieses Rückfallrisiko
dann an bzw. kehrt sich tendenziell
um (EAbb. 1, S. 8).
Darauf basierend stimmen die Empfehlungen der ASCO, der AGO und
die S3-Leitlinien in den Nachsorgeintervallen überein: die Nachsorge sollte in den ersten drei Jahren
vierteljährlich, im Jahr 4 und 5 halbjährlich, und ab dem 5. Jahr jährlich
erfolgen (ETab. 1, S. 8).
Ziele der Nachsorge
Die onkologische Nachsorge bei Patientinnen mit Mammakarzinom
verfolgt primär das Ziel, ein lokore-
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7
8
NACHSORGE BEIM MAMMAKARZINOM
pien, die Diagnostik und Therapie
von Folge- und Nebenwirkungen,
die psychosoziale Begleitung und
Krankheitsbewältigung, die Verbesserung der Lebensqualität, die
Durchführung bzw. Aufmunterung
zu Vorsorgeuntersuchungen, die
gynäkologische Untersuchung hinsichtlich der frühen Entdeckung
eines Zervix-, Endometrium- oder
Ovarialkarzinoms, die Beratung
hinsichtlich der Lebensführung
u.v.m. (E Tab. 2).
Zeit bis zur Progression nach ER/HER2 (M0) (Hazardkurven)
Hazard
15
10
5
0
0
1
2
3
4
5
6
7
ER pos./ HER-2 neg.
ER neg./ HER-2 pos.
8
9
10
11
Jahre
ER pos./ HER-2 pos.
ER neg./ HER-2 neg.
Abb. 1: Rezidivrisiko in Abhängigkeit vom Hormonrezeptor- und HER2-Status für die
Diagnosen im Zeitraum von 1998 bis 2015 (Auswertung des Tumorregisters München
- TRM, 2017)
Jahre nach Primärtherapie
Nachsorge
Früherkennung
Jahr 1-3
Jahr 4-5
Jahr 6 und weitere
Anamnese
Körperliche Untersuchung
Aufklärung/Information
vierteljährlich
halbjährlich
jährlich
Laboruntersuchungen,
Untersuchungen mit
bildgebenden Verfahren
(Ausnahme: Mammographie
und Mammasonographie)
nur bei klinischem Verdacht auf Rezidiv
und/oder Metastasen
Tab 1: Nachsorgeintervalle
Ziele der Nachsorge
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Überwachung und Steuerung der adjuvanten Therapie nach Abschluss der Primärbehandlung
Behandlung von Nebenwirkungen
Früherkennung und Behandlung von Therapiefolgen der Primärtherapie
Früherkennung und Behandlung von potenziell kurablen Rezidiven:
- Lokalrezidiv ipsilateral
- lokoregionäres Rezidiv nach Mastektomie
- kontralaterales Rezidiv
Früherkennung von Zweittumoren, z. B. Ovarial-, Zervix-, Endometrium-, kolorektales Karzinom
psychotherapeutische Betreuung der Krankheitsbewältigung und ggf. Angebot bzw.
Vermittlung professioneller Hilfe (Psychotherapie, Ergotherapie, Familientherapie,
Selbsthilfegruppen)
Optimierung des Lebensstils (Gewicht, Ernährung, Sport, Rauchen)
sozialmedizinische Betreuung, Vermittlung von sozialen Hilfen (Reha, Pflegeleistungen,
Haushaltshilfe, Heil- und Hilfsmittel, Mieder- und Prothesenberatung, etc.)
Früherkennung und Behandlung von Fernmetastasen
Tab. 2: Ziele der Nachsorge (modifiziert nach [47])
gionäres Rezidiv oder ein kontralaterales Mammakarzinom, sowie
auch Zweitkarzinome möglichst
frühzeitig zu entdecken, da dann
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erneut eine potentiell kurative Situation vorliegt.
Weitere Ziele der Nachsorge sind
die Begleitung bei Langzeitthera-
Untersuchung der ispilateralen
Brust/Thoraxwand bzw. der
kontralateralen Brust
Das Lokalrezidivrisiko wird nach
brusterhaltender Therapie ohne
adjuvanter Strahlentherapie mit
25–40 % angegeben, und auch
nach Mastektomie ohne Nachbestrahlung mit 9–20 %. Eine Strahlentherapie verringert dieses Risiko
auf 5–10 %. Die standardisierte
Nachsorge selbst kann zwar Lokalrezidive nicht verhindern, aber wie
in der Primärsituation durch eine
frühzeitige Diagnose erneut eine
kurative Situation herstellen. Das
Relative Risiko, ein kontralaterales
Mammakarzinom zu entwickeln,
beträgt nach Brustkrebs 2,5–5,0 im
Vergleich zum Normalkollektiv, so
dass dessen frühzeitige Entdeckung
ebenfalls ein wesentliches Ziel der
Nachsorge ist. Basis der Nachsorgeuntersuchung ist somit neben
der Anamnese die Inspektion und
Tastuntersuchung der betroffenen
Brust bzw. Thoraxwand, der ipsilateralen Lymphabfussgebiete, sowie der kontralateralen Brust und
Lymphabflusswege.
Analog zur Primärsituation ist auch
in der Rezidivdiagnostik die Mammographie der klinischen Untersuchung überlegen. Eine retrospektive italienische Studie zeigte anhand
von 1.044 Zweitkarzinomen, dass
die Sensitivität der Mammographie
signifikant höher war, mehr klei-
NACHSORGE BEIM MAMMAKARZINOM
ne Karzinome detektiert wurden
(58,1 % vs 22,6 %), und das relative
Überleben dadurch um 27 bis 47 %
besser war [4]. In einer amerikanischen Studie sank das relative Risiko
eines tumorbedingten Todes durch
eine jährliche Mammographie während der Nachsorge auf 0,77 [5], bei
1.846 älteren Patientinnen sogar
auf 0,69 [6]. Die S3-Leitlinie als auch
die AGO-Empfehlungen sehen deshalb eine jährliche Mammographie
der betroffenen Brust sowie auch
der Gegenseite vor (E Tab. 3, S. 10).
Begleitend zur Mammographie
sollte immer die Mamma-Sonographie eingesetzt werden. Hierdurch
gelingt in der Hand des erfahrenen Untersuchers eine gute Unterscheidung zwischen postoperati-ven bzw. postradiogenen zystischen (Serom, Ölzyste etc.) oder
narbigen Veränderungen und einem Rezidiv. Analog zur Primärsituation gehört die Sonographie ebenso obligat zur Diagnostik eines
kontralateralen Karzinoms.
Die Kernspintomographie wird routinemäßig nur bei Patientinnen mit
familiärer Belastung bzw. gesichertem genetischen Risiko (BRCA 1/2
Mutation) einmal jährlich als Screeningmethode empfohlen. Sie dient
nicht als Routineverfahren nach BET
oder Mastektomie. Allerdings kann
eine MRT im Einzelfall indiziert sein
zur Differenzierung von narbigen
Veränderungen, sowie nach autologer Gewebs- oder Implantatrekonstruktion.
Risiko-adaptierte Nachsorge
Die Prognose des Mammakarzinoms hängt von zahlreichen Faktoren ab. Klassische Prognosefaktoren sind das TNM-Stadium, das Alter
bzw. der Menopausenstatus der Patientin, der Hormonrezeptorstatus,
und das Tumorgrading. Der HER2Status sowie Proliferationsfaktoren
wie KI67 zeigten ebenfalls prognos-
9
Gesamtüberleben nach UICC (n=41227)
%
100
0
UICC-Stadium
IB
0
90
IA
80
n=2513
IA
n=16610
6,2 %
40,3 %
70
IIIA
IB n=
806
60
IIA
23,3 %
n=4355
10,6 %
IIIA n=2416
5,9 %
IIIB
IIIB
50
IIIA
40
IIIC
30
IIIB
20
10
1,5 %
n=9586
IIIB n=852
2,1 %
IIIC n=1262
3,1 %
IV n=3027
7,3 %
IV
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
Jahre
Abb.2: Gesamtüberleben für die Diagnosen im Zeitraum von 1998 bis 2015 in Abhängigkeit vom Tumorstadium (Tumorregister München - TRM, 2017, www.tumorregister-muenchen.de)
tische Relevanz, allerdings sind die
Ergebnisse weniger signifikant und
teilweise heterogen. Während also
die Gesamtüberlebensrate bei einem kleinen Tumor (pT1), negativen axillären Lymphknoten, Hormonrezeptor-Positivität, HER2-Negativität und niedrigem Grading
auch nach 10 Jahren noch deutlich über 90 % beträgt, verringert
sich diese bei T3/T4 Tumoren bzw
im UICC-Stadium III nach 5 Jahren auf nur ca. 60 % (Daten des
Tumorregisters München, 2017,
(E Abb. 2). Dementsprechend wäre
es plausibel, die Intensität der Nachsorge dem individuellen Risiko anzupassen. Allerdings existieren hierzu keine validen Studien. Durch die
zunehmende genetische Charakterisierung von Tumorgeweben treten neben den etablierten Prognosefaktoren seit einiger Zeit die intrinsischen Tumorsubtypen in den
Vordergrund [7]. Diese werden
durch genetisch bedingte Eigenschaften charakterisiert und zeigen
eine gute, jedoch nicht komplette
Über-einstimmung mit immunhistologischen Faktoren (E Tab. 4, S.
10). Entscheidend ist der prädiktive
Wert hinsichtlich des Ansprechens
einer Chemo- oder Hormontherapie. Mehrere Untersuchungen zeigten eine gute Korrelation des intrinsischen Tumorsubtyps mit dem Risiko eines Lokalrezidivs [8] und einer
Fernmetastasierung auf [9]. Bei Untersuchung von 1.249 Patientinnen
hatten diejenigen mit Luminal ATumoren ein niedriges Rezidivrisiko
mit einem Maximum nach drei Jahren. Patientinnen mit HER2-TypTumoren hatten den Rezidiv-Peak
nach 20, und solche mit triple-negativen Tumoren und erhöhtem KI67
nach 18 Monaten nach Operation
[10].
Daneben finden zunehmend auch
Multi-Gen-Tests wie Oncotype DX®,
MammaPrint®, Endopredict® oder
PAM50® Eingang in die Risikostratifizierung. Diese Tests erlauben
durch Bestimmung eines Gen-Panels (Proliferations-, Invasionsfaktoren u. v. m) eine Einteilung in low
risk, intermediate risk oder highrisk Tumoren (z.B. Oncotype DX®)
und somit eine prognostische Aussage bzgl. des Reziv-, Metastasierungs- und Sterberisikos [11]. Mo-
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10
NACHSORGE BEIM MAMMAKARZINOM
Mammographie / Sonographie
Inv. CA
Jahr 1 - 3
Jahr 4 + 5
Nach BET
Ipsilateral: alle 12 Monate
(1. Mg. 6-12 Monate nach
Abschluss der Radiatio)
Kontralateral: alle 12 Monate
Beidseits alle 12
Monate
Nach Ablatio
Kontralateral alle 12 Monate
Alle 12 Monate
DCIS / CLIS
Tab. 3: Mammographieintervalle
Intrinsischer
Subtyp
ER / PR HER2
Status Status
Luminal A
positiv
negativ niedrig
Luminal B
positiv
negativ hoch
oder positiv
HER2 Typ
Basal cell like
positiv
KI 67
/
negativ positiv /
negativ negativ /
Tab. 4: Intrinsische Tumorsubtypen
mentan können derartige Tests aufgrund ihrer prädiktiven Aussage
bzgl. des Benefits einer adjuvanten
Chemotherapie v. a. bei Patientinnen mit mittlerem Risiko (z.B. postmenopausal, Rezeptor-positiv, G2,
hohes KI67) eingesetzt werden [12,
13]. Wie Fitzal et al. zeigen konnte,
war aber auch das Lokalrezidivrisiko bei einem mittels PAM 50 (Prosigna®) Test bestimmten genetischen high-risk Typ signifikant erhöht (1,7 vs. 6,3 % nach BET) [14].
Rakovitch et al. konnten an 571 Fällen mit DCIS zeigen, dass Patientinnen mit genetischem high risk DCIS
score nach einem medizinischem
Follow-up von 9,6 Jahren ein höheres Lokalrezidivrisiko (DCIS und inv.
CA) von 27,8 % im Vergleich zu
12,7 % bei low risk Tumoren (HR =
2,26, 1,41–3,59, p < 0,001) aufwiesen [15]. Zukünftig werden derartige genetische Testverfahren, wie
z. B. auch BRCA-Bestimmungen
oder next generation sequencing
(NGS), immer häufiger eingesetzt
werden und die prognostische Aussage verbessern. Eine Anpassung
der Nachsorge an derartige Testergebnisse wäre zukünftig denkbar.
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Apparative Diagnostik
Die häufigsten Metastasierungslokalisationen beim Mammakarzinom sind Knochen, Leber und
Lunge. Dementsprechend gehört
zur Primärdiagnose klassischerweise ein Staging mittels Skelettszintigramm, Röntgenuntersuchung des
Thorax und Lebersonographie,
wenn auch der Nutzen dieser Untersuchungen zumindest bei frühem Tumorstadium umstritten ist
[16]. Eine Vielzahl von Patientinnen
äußert im Rahmen der Nachsorge
den Wunsch nach wiederholter apparativer Diagnostik zum Ausschluss von Metastasen. Hierbei
wird die Aussagekraft von bildgebenden Verfahren überschätzt.
Zwar kann ein unauffälliger Befund zur Beruhigung beitragen, andererseits zeigen diese Untersuchungen oft unspezifische Veränderungen, die zu weiteren Interventionen und zur Beunruhigung
der Patientin beitragen. Zur Frage,
ob sich durch den routinemäßigen
Einsatz apparativer Methoden
symptomlose Metastasen früher
entdecken lassen, und sich dadurch
die Prognose der Patientinnen verbessert, existieren nur wenige
randomisierte Studien aus den
1990er Jahren [17]. In der Arbeit
von Rosselli et al. wurden 1.243 Patientinnen randomisiert in einen
Arm mit Röntgenuntersuchung des
Thorax und Skelettszintigramm alle 6 Monate oder in einen Kontrollarm mit regelmäßiger klinischer
Nachsorge. Nach 5 Jahren ließen
sich mit intensivierter Nachsorge
zwar mehr Lungen- und Knochenmetastasen nachweisen (112 vs. 71
Fälle), das Gesamtüberleben allerdings unterschied sich nicht [18].
Auch ließ sich durch eine intensivierte Nachsorge die Lebensqualität nicht verbessern [19]. Die vorliegenden Daten berücksichtigen allerdings nicht die modernen Diagnostik- (z.B. PET-CT) und Therapieoptionen (Metastasenchirurgie, fokussierte Bestrahlung, Antikörpertherapien etc.).
Laut S3-Leitlinie sollten apparative
Maßnahmen weiterhin nur bei klinischen Auffälligkeiten veranlasst
werden. Die Patientinnen sollten
über die eventuellen Symptome eines Rezidivs aufgeklärt und zur
Selbstbeobachtung und -untersuchung angeleitet werden. Selbstverständlich sind bei klinischer Auffälligkeit entsprechende Laboruntersuchungen, bildgebende Diagnostik oder eine invasive Abklärung zu veranlassen. Im Vergleich
zur Röntgen-Untersuchung des
Thorax oder Oberbauchsonographie scheint ein CT bzw. PET-CT am
besten geeignet, frühe Läsionen zu
erkennen [20]. Zur Abklärung von
Metastasen sollte nach Möglichkeit
immer eine erneute Biopsie mit Bestimmung der Histologie, sowie des
Hormonrezeptor- und HER2-Status
erfolgen. Die Behandlung sollte
dann zielgerichtet unter Überprüfung auch moderner operativer
und strahlentherapeutischer Optionen erfolgen.
Eine intensivierte apparative und
labortechnische Diagnostik mit
Röntgen-Thorax,
Knochenszintigrafie, CT, PET oder MRT sowie Blutbildbestimmung, Serum-Biochemie
oder Tumormarkerbestimmung gehören zur Metastasendiagnostik,
nicht zur Standard-Nachsorge, und
ist nur bei klinischen Auffälligkeiten indiziert [1].
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per-MRT) zugeführt und frühestmöglich spezifisch therapiert. Die
Auswertung der Ergebnisse von 743
Patientinnen zeigten eine hohe
Spezifität von > 98 % (kaum falsch
positive Befunde), aber erneut nur
eine Sensitivität von 66,3 % bei
Kombination beider Marker (hoher
Anteil falsch negativer Befunde)
[31].
Aufgrund dieser niedrigen Sensitivität wird die Bestimmung von Tumormarkern nicht in der Nachsorge
bei asymptomatischen Patientinnen empfohlen. Sämtliche Leitlinien der AGO, ASCO und NCCN stimmen darin überein.
Abb. 3: DTZ im Knochenmark, HER2 positiv (Multi-Colour-FISH)
Tumormarker
Die Diskussion um den Einsatz von
Tumormarkern wird seit vielen Jahren geführt. Eine Umfrage unter
107 deutschen Ärzten, die Nachsorgeuntersuchungen durchführen,
ergab, dass 63 % Labortests und
40 % Tumormarkerbestimmungen
durchführten [21]. Ein negatives Ergebnis trägt sicherlich zur Beruhigung der Patientin bei, allerdings
beträgt die Sensitivität der einzelnen Marker maximal 50–90 % [22].
Die beim Mammakarzinom verwendeten Tumormarker sind das
Carcinogene Embryonale Antigen
(CEA), sowie die Mucin Antigene
CA15-3 und CA27-29. Ein perioperativ erhöhter Tumormarker CA15-3
ist mit einem aggressiveren Tumortyp assoziiert und korreliert mit
dem Rezidivrisiko [23]. Ein ähnliches
Ergebnis wurde für den Tumormarker CA 27-29 gefunden [24], der
möglicherweise eine höhere Sensitivität für kleinere Tumoren aufweist [25]. Die Kombination aus
CEA und CA15-3 ist im Rahmen der
Nachsorge am meisten verbreitet
und der Betrachtung eines Einzelwertes überlegen [26]. Aussage-
kräftig ist ein Anstieg der Tumormarker in wiederholten Kontrollen,
weniger die Absolutwerte. Bei manifester Metastasierung spiegelt ein
erhöhter Tumormarker CA15-3 die
vorhandene Tumorlast wider und
korrelierte mit dem Überleben [27].
In einzelnen prospektiven Studien
im Rahmen der Nachsorge korrelierte ein Anstieg des CA15.3 mit der
frühzeitigen Detektion von Knochen- [28] oder viszeralen Metastasen [29]. Nicolini et al. konnten für
den Tumormarker 15-3 zeigen, dass
bei Anstieg des Markers und darauf
einsetzender Therapie die Zeit bis
zur klinischen Manifestation von
Metastasen und die Zeit bis zur Progression verlängert werden konnte
[30]. Diese Frage sollte auch durch
eine Tumormarker-Studie von Stieber et al. bereits ab den 1990er Jahren prospektiv untersucht werden.
Die Tumormarker CEA und CA 15-3
wurden hier 6-wöchentlich kontrolliert und standardisiert interpretiert. Bei einem vorab definierten
und reproduzierbaren Tumormarkeranstieg wurden die Patientinnen einer intensiven bildgebenden
Diagnostik (inkl. PET-CT, Ganzkör-
Aufgrund des niedrigen prädiktiven Vorhersagewertes der Tumormarker wird deren genereller Einsatz im Rahmen der Nachsorge
nicht empfohlen.
Psychologische Begleitung und
Lebensführung
Die Patientinnen sollten im Rahmen
der Nachsorge über alle Aspekte der
Brustkrebserkrankung informiert
und aufgeklärt werden. Dazu gehört das Erkennen und Behandeln
von therapiebedingten Nebenwirkungen nach Operation (kosmetische Probleme, Prothesenversorgung, Lymphödem u.v.m.), Strahlentherapie (Ödem, Radioderm),
Chemotherapie (Polyneuropathie,
Kardiotoxizität etc.) und endokriner
Therapie. Hormonelle Veränderungen wie chemotherapiebedingte
Amenorrhoe oder vorzeitiges Klimakterium können die Patientinnen stark belasten. Das Wissen um
eine bösartige, potentiell lebensbedrohliche Erkrankung, die Sorge um
die eigene Zukunft, mögliche Probleme in Partnerschaft, Familie oder
am Arbeitsplatz stellen eine psychische Belastung dar, die im Rahmen
der Nachsorge angesprochen werden sollte. Den Patientinnen sollte
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eine entsprechende psychoonkologische Mitbetreuung angeboten
und eine Begleitung durch geschulte Breast Care Nurses, Physiotherapeuten etc. bei Bedarf vermittelt
werden. In vielen Regionen existieren sehr aktive Selbsthilfegruppen,
die den betroffenen Frauen vielfältige Hilfestellungen zur Krankheitsbewältigung geben können.
Eine weitere Aufgabe der Nachsorge ist es, zu gesunder Lebensweise
zu motivieren. Mehrere Untersuchungen deuten an, dass eine Reduktion von Übergewicht und
Umstellung der Ernährung das
Rezidivrisiko und das Gesamtüberleben beeinflusst. Wie die Womens` Intervention Nutrition Study
(WINS) zeigte, führte eine Anleitung von Brustkrebspatientinnen
zu fettarmer Diät zu einer Gewichtsreduktion sowie nicht signifikanter Reduktion des Rezidivrisikos um 2,6 % [32]. Scholz et al.
konnten bei retrospektiver Analyse
der deutschen adjuvanten Adebar
Studie zeigen, dass Patientinnen
mit Adipositas (BMI > 30) ein signifikant verkürztes rezidiv-freies
Überleben hatten [33]. Wie die
Daten der Nurses` Health Study
anhand von 2987 Mammakarzinompatientinnen demonstrierten,
konnte auch durch eine körperliche Aktivität von 3–5 Stunden pro
Woche die Mortalität nach 10 Jahren um 6 % im Vergleich zu den Patientinnen ohne körperlicher Aktivität gesenkt werden [34].
Patientinnen sollen zu körperlicher
Aktivität (> 2–3 h / Woche) und
zur Normalisierung des Körpergewichts (bei erhöhtem BMI) im Rahmen der Nachsorge motiviert werden. Hilfestellungen sollten vermittelt werden.
Kinderwunsch
Viele jüngere Brustkrebspatientinnen haben zum Zeitpunkt der Dia-
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gnose noch Kinderwunsch. Gerade
bei diesen ist aber fast immer aufgrund des jungen Alters und der Tumorbiologie eine (neoadjuvante)
Chemotherapie indiziert, die oft zu
einer persistierenden Amenorrhoe
führen kann. Die Patientinnen sollten bereits vor Einleitung jeglicher
primärer Therapiemaßnahmen über
die Möglichkeiten der Fertilitätsprotektion informiert werden. Prämenopausale Patientinnen mit hormon-sensiblen Tumoren erhalten
üblicherweise eine adjuvante Therapie mit Tamoxifen über 5–10 Jahre,
oft ist dann die biologische Grenze
hinsichtlich Kinderwunsch überschritten. Letztlich muss im Einzelfall
mit der Patientin diskutiert werden,
ob und wann eine anti-östrogene
Therapie unter Inkaufnahme eines
evtl. etwas erhöhten Rezidivrisikos
zugunsten des Kinderwunsches beendet wird. Nachdem das Rezidivrisiko in den ersten 2–3 Jahren am
höchsten ist, sollte in jedem Fall diese
Zeit abgewartet werden, bei NodalPositivität oder ungünstigen Prognosefaktoren auch länger.
Eine Schwangerschaft nach einem Mammakarzinom verschlechtert nicht die Prognose [35]. Nach
erfolgter Geburt und rezidivfreien
Verlauf ist Stillen durchaus zu empfehlen [36].
Kontrazeption
– Hormonsubstitution
Generell handelt es sich beim Mammakarzinom um eine hormonabhängige Erkrankung, selbst wenn
der Tumor an sich Hormonrezeptornegativ ist. Es sollte deshalb sowohl
auf hormonelle Verhütungsmethoden als auch auf eine Hormonsubstitution verzichtet werden. Zur
Verhütung bieten sich mechanische
Methoden (Kondom), ein KupferIntrauterinpessar oder die Sterilisation an. gestagenhaltige IUPs (z. B.
Mirena) werden nicht empfohlen,
nachdem eine belgische Studie ein
etwas erhöhtes Rezidivrisiko bei
liegender Levonorgestrel-haltigem
IUP zeigte [37]. Laut Zulassung von
Mirena sollte diese im Falle eines
hormonabhängigen Tumors gezogen werden. Andererseits kann
ein Levonorgestrel-haltiges IUP die
durch Tamoxifen verursachte Endometriumhyperplasie verhindern, so
dass die amerikanischen Empfehlungen dies durchaus als Option
vorsehen [38].
Die Behandlung von – oft durch die
Therapie verursachten –– klimakterischen Beschwerden stellt eine große
Herausforderung dar. Zunächst sollten nach Möglichkeit nicht-hormonelle Methoden versucht werden. Körperliche Aktivität, Entspannungstechniken, Phytotherapeutika
wie Cimicifuga racemosa (z. B. Remifemin), Sojapräparate, Akupunktur
etc. können hier oftmals zu einer
erheblichen Beschwerdebesserung
führen. Zur Behandlung der Vaginalatrophie kann Östriol niedrig dosiert als Salbe oder Suppositorium
verordnet werden, da dies nur wenig resorbiert wird und überwiegend lokal wirkt. Bei ausgeprägten
Beschwerden ist eine systemische
Gabe von Gestagenen oder auch eines Kombinationspräparates unter
Aufklärung über das erhöhte Rezidivrisiko im Einzelfall zu diskutieren.
Ausblick
Eine wichtige Aufgabe für die Zukunft stellt die Anpassung der
Nachsorge an das individuelle Risiko einer Patientin dar. Die Einbeziehung der Tumorbiologie bzw. -genetik könnte helfen, nicht nur das
Rezidivrisiko insgesamt besser abzuschätzen, sondern auch mögliche
Rezidiv- und Metastasenlokalisationen genauer einzugrenzen. Hierbei
ist auch der Einfluss zielgerichteter
Therapien zu berücksichtigen. So
zeigen Patientinnen mit HER2-positiven Tumoren unter neoadjuvanter
Chemotherapie mit Trastuzumab
NACHSORGE BEIM MAMMAKARZINOM
bzw. Pertuzumab eine höhere pathologische komplette Remissionsrate [39], welche wiederum ein wichtiger Surrogatmarker für das Gesamtüberleben ist [40]. Andererseits
scheint HER2-Positivität und Trastuzumab-Therapie mit einer etwas höheren Rate an späteren Hirnmetastasen vergesellschaftet zu sein [41].
Ein entscheidender Nachteil aller
Untersuchungen an Tumorgeweben
ist der Umstand, dass der Tumor zum
Zeitpunkt der Primärdiagnose betrachtet und daraus der weitere
Verlauf „extrapoliert“ wird. Wünschenswert wäre hingegen ein „real
time“ Monitoring etwaiger Tumorresiduen, von denen später eine Metastasierung ausgehen könnte. Seit
den 1980er Jahren wird deshalb vermehrt an Disseminierten Tumorzellen im Knochenmark (DTZ) und zirkulierenden Tumorzellen im Blut
(CTC) geforscht. Der Nachweis von
DTZ deutet auf einen aggressiveren
Tumortyp hin und bedeutet ein erhöhtes Rezidivrisiko und ein verkürztes Gesamtüberleben sowohl
bei Primärdiagnose als auch im Verlauf der Nachsorge [42]. Eine genetische Analyse von DTZ könnte deren
Metastasierungs-potential
oder
eventuell auch die spätere Metastasenlokalisation vorhersagen [43]
und entsprechende Interventionsmöglichkeiten eröffnen (E Abb. 3).
Entwicklungen der Labortechnologie und der molekularbiologischen
Verfahren haben in den letzten zehn
Jahren zunehmend den Nachweis
von zirkulierenden Tumorzellen im
Blut (CTC) ermöglicht. Der Einsatz
des von der FDA zugelassenen CellSearch® Systems ermöglicht den
standardisierten Nachweis und
Quantifizierung von CTC. Wie mehrere Einzelstudien [44] und eine große Pooled Analysis von Janni et al. an
3173 Patientinnen zeigten [45], korreliert die Präsenz und Anzahl von
CTC bei Primärdiagnose mit dem Rezidiv-freien, Metastasen-freien und
dem Gesamtüberleben. Bei genaue-
rer Charakterisierung von CTC zeigte
sich, dass in etwa 30 % der Fälle im
zeitlichen Verlauf eine Änderung
des Hormonrezeptor- und HER2 Status im Vergleich zum Primärtumor
stattfindet [46]. Verschiedene alternative Methoden der Anreicherung
und des Nachweises von CTC, wie
PCR-basierte Verfahren sind in Erprobung. Die Fortschritte der Molekularbiologie, besonders des „next
generation sequencing (NGS)“ erlauben inzwischen den Nachweis minimalster Genkopien von Zell-freier
Tumor-DNA (cfDNA) im Blut von
Karzinompatienten und könnten eine „liquid biopsy“ zur Verlaufsbeobachtung ermöglichen. Zukünftig
könnten derartige Methoden des
Monitorings die Nachsorge erweitern und zusammen mit modernen
Diagnostik- und Therapieverfahren
die Prognose der Patientinnen weiter verbessern.
Zusammenfassung
Die Nachsorgeempfehlungen von
Patientinnen mit Mammakarzinom
basieren auf der deutschen S3-Leitlinie, sowie den Empfehlungen der
AGO und der ASCO. Diese sehen eine
Untersuchung in den ersten drei Jahren alle 3 Monate, im Jahr 4 und 5 alle
6 Monate, und danach einmal jährlich vor. Ziel der Nachsorge ist es v. a.
ein lokoregionäres Rezidiv, ein kontralaterales Karzinom oder ein Zweitkarzinom frühzeitig zu entdecken.
Neben der klinischen Untersuchung
ist eine regelmäßige Mammographie einmal jährlich empfohlen. Die
Durchführung apparativer Untersuchungen zur Entdeckung von symptomlosen Metastasen zeigte in den
vorliegenden Studien keine Verbesserung des Gesamtüberlebens, so
dass diese nicht empfohlen werden,
ebenso wenig wie die routinemäßige Bestimmung von Tumormarkern.
Die Patientin sollte über alle Aspekte
der Erkrankung einschließlich gesunder Lebensführung, Familienplanung, Kontrazeption, hormoneller
Therapie etc. beraten werden. Die
derzeitigen Empfehlungen berücksichtigen allerdings nicht moderne
Prognose- faktoren wie den intrinsischen Tumorsubtyp oder Multi-GenAnalysen. Die Anpassung der Nachsorge an das individuelle Risiko und
die Einbeziehung neuer Diagnoseund Therapiemethoden könnte eine
wichtige Aufgabe für die Zukunft
sein.
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Korrespondenzadressen:
Prof. Dr. med. Christian Schindlbeck
Frauenklinik, Klinikum Traunstein und
Kreisklinik Bad Reichenhall
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