Galenische Form und Wirkstoffmengen pro Einheit
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Approved SPC Argatra (V002) Mitsubishi Tanabe Pharma Europe GmbH, Düsseldorf, Zweigniederlassung Zürich Change of product information based on PSUR assessment (PSUR 17) approval date: 15.02.2017 Argatra 100 mg/ml Zusammensetzung a. Wirkstoff: Argatroban als Argatrobanmonohydrat. b. Hilfsstoffe: Sorbitol, wasserfreies Ethanol, Wasser für Injektionszwecke. Ethanolgehalt pro Durchstechflasche (2,5 ml): 1g Galenische Form und Wirkstoffmengen pro Einheit Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (i.v.). 1 Durchstechflasche mit 2,5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 250 mg Argatrobanmonohydrat. Die Endkonzentration nach Verdünnen beträgt 1 mg/ml. Mehrfachnutzung eines Vials möglich (Multidose), siehe Rubrik „Hinweise für die Handhabung“. Argatra ist eine klare, farblose bis blassgelbe Lösung. Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten Zur Antikoagulation bei erwachsenen Patienten mit heparininduzierter Thrombozytopenie Typ II (HIT-II), die einer parenteralen antithrombotischen Therapie bedürfen. Die Diagnose sollte durch den HIPAA (“heparin induced platelet activation assay”) oder einen entsprechenden Test bestätigt werden. Dies darf jedoch den Behandlungsbeginn nicht verzögern. Dosierung/Anwendung Die Behandlung mit Argatra sollte unter Aufsicht eines in der Behandlung von Gerinnungsstörungen erfahrenen Arztes vorzugsweise in einer Intensivstation erfolgen. Seite 1 von 19 Approved SPC Argatra (V002) Mitsubishi Tanabe Pharma Europe GmbH, Düsseldorf, Zweigniederlassung Zürich Change of product information based on PSUR assessment (PSUR 17) approval date: 15.02.2017 Die Behandlung mit Argatra soll unter engmaschigem Monitoring der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) erfolgen, bis die aPTT im Zielbereich liegt. Danach sollte das Monitoring der aPTT einmal täglich erfolgen (siehe „Therapeutisches Monitoring und Dosisanpassung“. Vor der Gabe von Argatra ist die Behandlung mit Heparin abzusetzen und ein Ausgangswert der aPTT zu erheben. Art der Verabreichung Das Konzentrat (250 mg / 2,5 ml) wird zur Herstellung einer Infusionslösung mit einer Endkonzentration von 1 mg/ml 100-fach verdünnt. Initiale Dosierung Die initiale Dosierung bei lebergesunden, erwachsenen Patienten beträgt 2 µg/kg/min als Dauerinfusion. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse B), nach Herzoperationen und für kritisch kranke Patienten wird eine reduzierte initiale Dosierung von 0.5 µg/kg/min angewandt (siehe „Spezielle Patientenpopulationen“). Die Infusionsraten für die initiale Dosierungen von 2 µg/kg/min bzw. 0.5 µg/kg/min sind in der nachstehenden Tabelle angegeben. Körpergewicht (kg) Infusionsrate (ml/h) 2 µg/kg/min 0,5 µg/kg/min 50 6 1,5 60 7 1,8 70 8 2,1 80 10 2,4 90 11 2,7 100 12 3,0 110 13 3,3 120 14 3,6 130 16 3,9 140 17 4,2 Seite 2 von 19 Approved SPC Argatra (V002) Mitsubishi Tanabe Pharma Europe GmbH, Düsseldorf, Zweigniederlassung Zürich Change of product information based on PSUR assessment (PSUR 17) approval date: 15.02.2017 Therapeutisches Monitoring und Dosisanpassung Gerinnungstests (einschliesslich aPTT) erreichen in der Regel innerhalb von 1-3 Stunden nach Erstanwendung von Argatra den Gleichgewichtszustand (Steady-state). Der Ziel-Bereich der aPTT im Steady-state beträgt das 1,5- bis 3,0-fache des Ausgangwerts, soll jedoch 100 Sekunden nicht übersteigen. Nach Infusionsbeginn ist der aPTT-Wert in 2 stündlichen Abständen und nach 2 konsekutiven Messungen im Zielbereich mindestens einmal täglich zu bestimmen. Bei einem aPTT-Wert > 3,0-fache des Ausgangswerts bzw. > 100 Sekunden, sollte die Infusion unterbrochen werden, bis der therapeutische Zielbereich (1,5 bis 3,0-fache Verlängerung) wieder erreicht ist (üblicherweise tritt dies innerhalb von 2 Stunden nach dem Abbruch der Infusion ein). Die Infusion sollte dann mit der Hälfte der vorherigen Infusionsgeschwindigkeit neu gestartet werden, und die aPTT ist anschliessend in 2 stündlichen Abständen zu prüfen, und nach 2 konsekutiven Messungen im Zielbereich mindestens einmal täglich zu bestimmen. Therapeutisches Monitoring und Dosisanpassungen sind in untenstehender Tabelle zusammengefasst. Die empfohlene Höchstdosis beträgt 10 µg/kg/min. Die empfohlene Behandlungsdauer beträgt maximal 14 Tage. Für längere Behandlungszeiträume liegen nur begrenzt klinische Erfahrungen vor. Kritisch kranke Patienten oder / Patienten mit Standard-Dosierungsschema Leberfunktionsstörung oder nach Herzoperation Initiale Dosierung 2 µg/kg/min Initiale Dosierung 0,5 µg/kg/min aPTT Anpassung der Dosierung Nächste aPTT Änderung der Dosierung Nächste aPTT <1,5-fache des Steigerung um 0,5 µg/kg/min nach 2 Stunden Steigerung um 0,1 µg/kg/min nach 4 Stunden Keine Anpassung nach 2 Stunden; nach 2 Keine Anpassung nach 4 Stunden; nach 2 Ausgangswertes 1,5-3,0-fache des Ausgangswertes bis maximal konsekutiven aPTTs innerhalb konsekutiven aPTTs innerhalb 100 Sekunden des Zielbereiches; mindestens des Zielbereiches; mindestens einmal täglich überprüfen einmal täglich überprüfen >3,0-fache des Infusion stoppen, bis aPTT das Ausgangswertes oder 1,5-3,0-fache des Ausgangswertes nach 2 Stunden Infusion stoppen, bis aPTT das nach 4 Stunden 1,5-3,0-fache des Seite 3 von 19 Approved SPC Argatra (V002) Mitsubishi Tanabe Pharma Europe GmbH, Düsseldorf, Zweigniederlassung Zürich Change of product information based on PSUR assessment (PSUR 17) approval date: 15.02.2017 >100 Sekunden erreicht hat; anschliessend Ausgangswertes erreicht hat; Reduktion auf halbe Dosierung anschliessend Reduktion auf halbe Dosierung Weitere Angaben für spezielle Patientenpopulationen Ältere Patienten Standardempfehlungen für therapeutisches Monitoring und Dosisanpassungen gelten unverändert. Kinder und Jugendliche (<18 Jahren) Die Datenlage aus einer prospektiven klinischen Studie an 18 Kindern (von Neugeborenen bis zum Alter von 16 Jahren) und aus veröffentlichten Daten ist beschränkt. Die sichere und wirksame Dosis oder der effektive Zielbereich für aPTT oder aktivierte Gerinnungszeit (ACT) von Argatra wurde in dieser Patientenpopulation nicht klar definiert (siehe Rubrik „Pharmakokinetik“). Aufgrund der verfügbaren Daten der wenigen pädiatrischen Patienten wird eine niedrigere Initialdosis von 0.75 µg/kg/min, und bei kritisch kranken Patienten oder Patienten mit Leberfunktionsstörung 0.2 µg/kg/min empfohlen. Das therapeutische Monitoring erfolgt im Weiteren analog zu erwachsenen Patienten. Nierenfunktionsstörung Standardempfehlungen für therapeutisches Monitoring und Dosisanpassungen gelten auch für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen. Die Datenlage für die Verwendung von Argatra bei HIT-II Patienten unter Hämodialyse ist beschränkt. Auf der Grundlage der Daten wird eine Behandlung mit einer initialen Bolusgabe (250 µg/kg) über 2 Minuten, gefolgt von einer Dauerinfusion von 2 µg/kg/min empfohlen. Die Infusion wird 1 Stunde vor dem Ende des Verfahrens gestoppt. Das therapeutische Monitoring erfolgt mittels aktivierter Gerinnungszeit erstmals 15 Minuten nach Bolusgabe und danach in Intervallen von 60 Minuten. (ACT-Zielbereich liegt bei 170-230 Sekunden (mit HemoTec oder Hemochron-Geräten gemessen)). Bei Patienten, die bereits mit Argatra behandelt werden, ist keine Bolusgabe erforderlich. Die Argatra-Clearance durch bei der Hämodialyse eingesetzte Hochflussmembranen und kontinuierliche venovenöse Hämofiltration war klinisch unbedeutend. Leberfunktionsstörung Seite 4 von 19 Approved SPC Argatra (V002) Mitsubishi Tanabe Pharma Europe GmbH, Düsseldorf, Zweigniederlassung Zürich Change of product information based on PSUR assessment (PSUR 17) approval date: 15.02.2017 Bei Patienten mit mässigen Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh Klasse B) beträgt die empfohlene Anfangsdosis 0,5 µg/kg/min. Die aPTT ist engmaschig zu kontrollieren und die Dosierung entsprechend der klinischen Notwendigkeit anzupassen. Argatra ist für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse C) kontraindiziert. Patienten mit HIT-II nach Herzoperation und kritisch kranke Patienten Die Datenlage für die Verwendung von Argatra bei Patienten mit HIT-II nach Herzoperation und kritisch kranken Patienten/Intensivpatienten mit (multiplem) Organversagen ist beschränkt. Es wird empfohlen die Behandlung mit reduzierter initialer Dosierung von 0,5 µg/kg/min (Maximum 10 µg/kg/min) zu beginnen und auf einen aPTT-Zielbereich vom 1,5- bis 3,0-fachen des Ausgangswerts einzustellen (maximal 100 Sekunden). Der klinische Status des Patienten, insbesondere akute Veränderungen der Leberfunktion, sollten berücksichtigt werden und die Infusionsrate sollte vorsichtig und unter intensiviertem Monitoring angepasst werden. Unter Umständen ist eine reduzierte Erhaltungsdosis angezeigt. Patienten mit HIT-II unter perkutaner Koronarintervention (PCI): Die Datenlage für die Verwendung von Argatra bei Patienten mit HIT-II, die sich einer perkutanen Koronarintervention unterziehen, ist beschränkt. Falls keine Alternative besteht wird empfohlen, die Behandlung mit einer initialen Bolusdosis von 350 µg/kg über 3 bis 5 Minuten und anschliessender Infusion mit einer Dosis von 25 µg/kg/min durchzuführen. Das therapeutische Monitoring erfolgt mittels aktivierter Gerinnungszeit 5 - 10 Minuten nach Bolusgabe und nach Dosisanpassungen (ACT-Zielbereich liegt bei 300 - 450 Sekunden (mit HemoTech oder Hemochron-Geräten gemessen). Falls der ACT–Wert unter 300 Sekunden liegt, wird eine zusätzliche Bolusdosis von 150 µg/kg und eine Erhöhung der Infusionsgeschwindigkeit auf 30 µg/kg/min empfohlen. Falls der ACT-Wert über 450 Sekunden liegt, sollte die Infusionsgeschwindigkeit auf 15 µg/kg/min gesenkt werden. Sobald eine therapeutische ACT zwischen 300 bis 450 Sekunden erreicht ist, sollte die Infusionsdosis für die Dauer der Behandlung beibehalten werden. Die Wirksamkeit und Sicherheit der Verwendung von Argatra in Kombination mit GPIIb/IIIa-Inhibitoren wurde nicht ermittelt. Seite 5 von 19 Approved SPC Argatra (V002) Mitsubishi Tanabe Pharma Europe GmbH, Düsseldorf, Zweigniederlassung Zürich Change of product information based on PSUR assessment (PSUR 17) approval date: 15.02.2017 Körper- ACT 300-450 Sekunden gewicht (kg) Bolus-dosis Infusions-dosis (µg) (µg/min) 50 17500 60 21000 70 ACT <300 Sekunden Infusions- Bolus-dosis Infusions-dosis (ml/h) (µg) (µg/min) 1250 75 7500 1500 90 9000 24500 1750 105 80 28000 2000 90 31500 100 geschwindigkeit ACT >450 Sekunden Infusionsgeschwindigkeit Infusions-dosis Infusionsgeschwindigkeit (ml/h) (µg/min) (ml/h) 1500 90 750 45 1800 108 900 54 10500 2100 126 1050 63 120 12000 2400 144 1200 72 2250 135 13500 2700 162 1350 81 35000 2500 150 15000 3000 180 1500 90 110 38500 2750 165 16500 3300 198 1650 99 120 42000 3000 180 18000 3600 216 1800 108 130 45500 3250 195 19500 3900 234 1950 117 140 49000 3500 210 21000 4200 252 2100 126 BEMERKUNG: Das Argatra-Konzentrat wird vor der Anwendung auf 1 mg/ml = 1000 µg/ml verdünnt. Es liegen keine spezifischen Informationen zur Dosierung bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen unter PCI vor. Daher ist die Anwendung von Argatra zur Behandlung von Patienten mit Leberfunktionsstörungen, bei denen eine PCI erforderlich ist, nicht zu empfehlen. Umstellung auf orale Antikoagulanzien Zur Vermeidung von Cumarin-bedingten mikrovaskulären Thrombosen und venöser Gliedmassengangrän sollte mit der Anwendung von oralen Antikoagulanzien (des Cumarintyps) gewartet werden, bis die Thrombozytenzahl > 100 x 109/l beträgt. Die geplante Erhaltungsdosis sollte ohne Gabe einer Initialdosis begonnen werden. PT-Assay vom Quick-Typ PT-Assay vom Owren-Typ Bei einem PT-Assay vom Quick-Typ sollten die nachstehenden Wenn ein PT-Assay vom Owren-Typ verwendet wird, werden die Empfehlungen berücksichtigt werden: Plasmaproben vor der Analyse erheblich verdünnt und die nachstehenden Die gleichzeitige Gabe von Argatra und oralen Antikoagulanzien vom Empfehlungen sollten berücksichtigt werden: Seite 6 von 19 Approved SPC Argatra (V002) Mitsubishi Tanabe Pharma Europe GmbH, Düsseldorf, Zweigniederlassung Zürich Change of product information based on PSUR assessment (PSUR 17) approval date: 15.02.2017 Cumarintyp bewirkt einen additiven Effekt auf den INR-Wert, wenn der PT- Dosen bis 2 µg/kg/min zeigen in vitro keine klinisch relevante Interaktion mit Assay vom Quick-Typ verwendet wird. dem INR-Wert. Höhere Dosen von Argatra führen jedoch zu einer Erhöhung Der INR-Wert hängt sowohl von der Argatra-Dosis als auch vom International der INR-Werte. Sensitivity Index (ISI) des verwendeten Thromboplastinreagens ab. Bei Dosierungen bis 2 µg/kg/min bleibt der Ziel-INR-Wert unter kombinierter Bei Dosen bis 2 µg/kg/min beträgt der Ziel-INR-Wert unter kombinierter Therapie unverändert 2-3. Argatra darf nicht vor 5 Tagen kombinierter Therapie 4. Argatra darf nicht vor 5 Tagen kombinierter Behandlung und Behandlung und Erreichen eines stabilen Ziel-INR unter kombinierter Erreichen einer stabilen Ziel-INR unter kombinierter Therapie abgesetzt Therapie abgesetzt werden. werden. Die gleichzeitige Behandlung mit Argatra und oralen Antikoagulanzien (vom Cumarintyp) wird für mindestens 5 Tage empfohlen. Während der gleichzeitigen Gabe von Argatra und oralen Antikoagulanzien sollte der INR-Wert täglich gemessen werden. Bei der Co-Therapie sollte der Zielwert für INR mindestens 2 Tage innerhalb des therapeutischen Bereichs des verwendeten Assaytyps liegen (siehe oben), bevor Argatra abgesetzt wird. Die INR-Messung sollte 4-6 Stunden nach Absetzen von Argatra wiederholt werden. Liegt dieser INR-Wert unter dem erwünschten therapeutischen Bereich, ist die Infusion von Argatra wiederaufzunehmen und diese Vorgehensweise täglich zu wiederholen, bis der erwünschte therapeutische Bereich mit oralen Antikoagulanzien allein erreicht wird. Bei Dosen über 2 µg/kg/min lässt sich die Beziehung zwischen INR nach alleiniger Gabe von oralen Antikoagulanzien bzw. INR nach Gabe oraler Antikoagulanzien gemeinsam mit Argatra nicht abschätzen, und die Dosis ist vorübergehend auf 2 µg/kg/min herabzusetzen. Die Messung der INR unter kombinierter Therapie sollte 4 bis 6 Stunden nach Reduzierung der Argatra-Dosis auf 2 µg/kg/min erfolgen. Es liegen keine Daten zur kombinierten Therapie von Argatroban mit neuen oralen Antikoagulanzien anderen Typs (Faktor Xa-Inhibitoren wie z. B. Rivaroxaban oder Thrombininhibitoren wie z. B. Dabigatran) vor. Kontraindikationen Argatra ist kontraindiziert bei Patienten mit: - unkontrollierbaren Blutungen, Seite 7 von 19 Approved SPC Argatra (V002) Mitsubishi Tanabe Pharma Europe GmbH, Düsseldorf, Zweigniederlassung Zürich Change of product information based on PSUR assessment (PSUR 17) approval date: 15.02.2017 - Überempfindlichkeit gegen Argatroban oder einen der sonstigen Bestandteile, - schwere Leberfunktionsstörungen. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen Blutungen: Argatra erhöht allgemein die Blutungsneigung. Bei Eintreten eines unklaren Abfalls des Hämatokrits oder des Blutdruckes oder bei anderen unklaren Symptomen ist das Vorliegen eines Blutungsereignisses in Betracht zu ziehen. Äusserste Vorsicht ist bei der Anwendung von Argatra bei Krankheitszuständen oder anderen Situationen geboten, die mit erhöhter Blutungsgefahr einhergehen. Dazu gehören die Behandlung von schwerer Hypertonie; diabetische Retinopathie; unmittelbar vorausgegangene Lumbalpunktion; Spinalanästhesie; grössere operative Eingriffe insbesondere am Gehirn, Rückenmark oder Auge; hämatologische Krankheitsbilder, die mit einer erhöhten Blutungsneigung verbunden sind, wie beispielsweise angeborene oder erworbene Blutungsstörungen oder gastrointestinale Läsionen wie Ulzera. Parenterale Antikoagulanzien: Alle parenterale Antikoagulanzien sind vor der Anwendung von Argatra abzusetzen. Ist der Einsatz von Argatra nach Beendigung einer Heparintherapie vorgesehen, muss vor Beginn der Argatra-Behandlung ein für das Abklingen der Wirkung des Heparins auf die aPTT ausreichend langer Zeitraum verstreichen. Leberfunktionsstörung: Bei der Gabe von Argatra an Patienten mit Lebererkrankung ist Vorsicht geboten und zu Beginn eine niedrigere Dosis anzuwenden, die bis zum Erreichen des erwünschten Antikoagulationsniveau sorgfältig titriert wird (siehe „Dosierung / Anwendung“). Auch kann bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen die vollständige Aufhebung des Antikoagulationseffekts nach Beendigung der Argatra-Infusion aufgrund der herabgesetzten Argatroban-Clearance länger als 4 Stunden dauern. Laboruntersuchungen: Zur Kontrolle der Infusion wird die Durchführung von aPTT-Bestimmungen empfohlen. Obwohl andere Plasmagerinnungstests wie Prothrombinzeit (PT, z. B. ausgedrückt als INR (International Normalized Ratio)), aktivierte Gerinnungszeit (ACT) und Thrombinzeit (TZ) von Argatra beeinflusst werden, wurden die therapeutischen Bereiche dieser Tests nicht definiert (mit Ausnahme von ACT). Die Argatrobankonzentrationen im Plasma korrelieren mit der Antikoagulationswirkung gemessen am aPTT-Wert. Die gleichzeitige Anwendung von Argatra und oralen Antikoagulanzien (vom Cumarintyp) kann zu einer erhöhten Verlängerung der PT (INR) im Vergleich zur alleinigen Gabe von oralen Antikoagulanzien führen (siehe „Dosierung / Anwendung“). Seite 8 von 19 Approved SPC Argatra (V002) Mitsubishi Tanabe Pharma Europe GmbH, Düsseldorf, Zweigniederlassung Zürich Change of product information based on PSUR assessment (PSUR 17) approval date: 15.02.2017 Kardiale Reizleitungsstörungen: In klinischen Studien mit Argatroban wurden häufiger Arrhythmien beobachtet als in der historischen Kontrollgruppe. Bei der gegenwärtigen Datenlage kann ein kausaler Bezug zu Argatroban nicht ausgeschlossen werden. Es wurde keine formelle klinische Studie am Menschen zur QT-Zeit durchgeführt. Präklinische toxikologische und sicherheitspharmakologische kardiale Studien ergaben keine Hinweise für potentielle proarrhythmische Effekte. Die Behandlung mit Argatra sollte unter der Aufsicht eines in der Behandlung von Gerinnungsstörungen erfahrenen Arztes, vorzugsweise auf einer Intensivstation unter kontinuierlicher EKG-Kontrolle einschliesslich Kontrolle der QT-Zeit erfolgen, und die Komedikation mit Medikamenten mit arrhythmogenen und/oder QT-verlängernden Eigenschaften ist zu vermeiden. Ethanol: Argatra enthält Ethanol. Ein 70 kg schwerer Patient, der die maximal empfohlene Tagesdosis (10 µg/kg/min) erhält, würde eine Dosis von ungefähr 4 g Ethanol pro Tag erhalten. Dieses Arzneimittel enthält Sorbitol. Patienten mit der seltenen hereditären Fruktose-Intoleranz sollten dieses Arzneimittel nicht erhalten. Interaktionen Die gleichzeitige Anwendung mit Thrombozytenaggregationshemmern, Thrombolytika oder anderen Antikoagulanzien kann das Blutungsrisiko erhöhen. Orale Antikoagulanzien: Pharmakokinetische Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Argatra und Phenprocoumon und zwischen Argatra und Acenocoumarol haben sich nicht gezeigt. Die gleichzeitige Gabe von Argatra und Phenprocoumon oder Acenocoumarol führt jedoch zu einer Erhöhung der INR. Empfehlungen für die Vorgehensweise bei der Umstellung von Argatra auf orale Antikoagulanzien finden sich in der Rubrik „Dosierung / Anwendung“. Die Interaktionen mit Thrombolytika, Thrombozytenaggregationshemmern oder anderen Arzneimitteln wurden nicht systematisch untersucht. Da Argatra Ethanol enthält, kann eine Wechselwirkung mit Metronidazol oder Disulfiram nicht ausgeschlossen werden. Seite 9 von 19 Approved SPC Argatra (V002) Mitsubishi Tanabe Pharma Europe GmbH, Düsseldorf, Zweigniederlassung Zürich Change of product information based on PSUR assessment (PSUR 17) approval date: 15.02.2017 Schwangerschaft/Stillzeit Schwangerschaft Für die Anwendung von Argatra bei Schwangeren liegen nur unzureichende Daten vor. Die Wirkung von Argatroban auf die Fortpflanzung wurde in Tierexperimenten unvollständig untersucht, da die systemische Exposition aufgrund technischer Gegebenheiten begrenzt war. Ein erhöhtes Blutungsrisiko unter Argatra kann bei einer Behandlung während der Schwangerschaft ein Risiko darstellen. Argatra enthält Ethanol. Ein 70 kg schwerer Patient, der die maximal empfohlene Tagesdosis (10 µg/kg/min) erhält, würde eine Dosis von ungefähr 4 g Ethanol pro Tag erhalten. Während der Schwangerschaft darf Argatra nicht verabreicht werden, es sei denn es ist eindeutig erforderlich. Stillzeit Es liegen keine Informationen über den Übergang von Argatroban in die Muttermilch vor. Tierstudien mit radioaktiv markiertem Argatroban haben gezeigt, dass sich die Radioaktivität in der Muttermilch stärker als im Blut der Mutter anreichert. Eine Entscheidung muss getroffen werden, ob das Stillen abgebrochen wird oder die Therapie mit Argatra abgesetzt/nicht aufgenommen wird, wobei der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Therapie für die Frau gegeneinander abgewogen werden müssen. Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen Nicht zutreffend. Unerwünschte Wirkungen Aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften stellen Blutungskomplikationen erwartungsgemäss die Hauptnebenwirkung dar. Im Rahmen klinischer Studien bei mit Argatra antikoagulierten Patienten mit HIT-II lag die Häufigkeit schwerer Blutungen bei 31/568 (5,5%) und leichter Blutungen bei 221/568 (38,9%). Schwere Blutungen traten bei Patienten mit aPTT-Werten über dem Dreifachen des Basis-Werts beinahe dreimal häufiger auf als bei Patienten mit aPTT-Werten innerhalb des therapeutischen Bereichs. Seite 10 von 19 Approved SPC Argatra (V002) Mitsubishi Tanabe Pharma Europe GmbH, Düsseldorf, Zweigniederlassung Zürich Change of product information based on PSUR assessment (PSUR 17) approval date: 15.02.2017 Die Häufigkeit von in klinischen Studien (568 Patienten mit HIT-II) beobachteten Nebenwirkungen, die möglicherweise mit Argatra in Zusammenhang stehen, ist nachstehend aufgeführt. Die tabellarische Liste der Frequenzen wurde wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥ 1/1'000 bis <1/100), selten (≥ 1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000) und nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad geordnet. Infektionen und Infestationen Gelegentlich: Infektion, Harnwegsinfekt Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Häufig: Anämie Gelegentlich: Koagulopathie, Thrombozytopenie, Leukopenie Einzelfälle Intrazerebrale Blutung Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Gelegentlich: Appetitverlust, Hypoglykämie, Hyponaträmie Psychiatrische Erkrankungen Gelegentlich: Verwirrheitszustand Erkrankungen des Nervensystems Gelegentlich: Schwindel, Kopfschmerzen, Synkope, Schlaganfall, Muskelhypotonie, Sprachstörungen Augenerkrankungen Gelegentlich: Sehstörungen Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Gelegentlich: Taubheit Herzerkrankungen Seite 11 von 19 Approved SPC Argatra (V002) Mitsubishi Tanabe Pharma Europe GmbH, Düsseldorf, Zweigniederlassung Zürich Change of product information based on PSUR assessment (PSUR 17) approval date: 15.02.2017 Gelegentlich: Vorhofflimmern, Tachykardie, Herzstillstand, Myokardinfarkt, supraventrikuläre Arrhythmie, Perikarderguss, ventrikuläre Tachykardie, Hypertonie, Hypotonie Gefässerkrankungen Häufig tiefe Venenthrombose, Blutung Gelegentlich: Thrombose, Phlebitis, Thrombophlebitis, oberflächliche Thrombophlebitis des Beins, Schock, periphere Ischämie, periphere Embolie Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Gelegentlich: Hypoxie, Lungenembolie, Dyspnoe, Lungenblutung, Pleuraerguss, Schluckauf Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Häufig: Nausea Gelegentlich: Erbrechen, Obstipation, Diarrhö, Gastritis, gastrointestinale Blutung, Teerstuhl, Dysphagie, Zungenfunktionsstörungen Leber- und Gallenerkrankungen Gelegentlich: anomale Leberfunktion, Hyperbilirubinämie, Leberversagen, Hepatomegalie, Ikterus Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Häufig: Purpura Gelegentlich: Ausschlag, verstärktes Schwitzen, bullöse Dermatitis, Alopecia, Hauterkrankungen, Urtikaria Skelettmuskulatur- Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Gelegentlich: Muskelschwäche, Muskelschmerzen Erkrankungen der Nieren und Harnwege Gelegentlich: Hämaturie, Niereninsuffizienz Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Gelegentlich: Pyrexie, Schmerzen, Müdigkeit, Reaktionen an der Anwendungsstelle, Seite 12 von 19 Approved SPC Argatra (V002) Mitsubishi Tanabe Pharma Europe GmbH, Düsseldorf, Zweigniederlassung Zürich Change of product information based on PSUR assessment (PSUR 17) approval date: 15.02.2017 Reaktionen an der Einstichstelle, peripheres Ödem Untersuchungen Gelegentlich: Senkung des Prothrombinkomplexspiegels, Senkung der Gerinnungsfaktoren, Verlängerung der Koagulationszeit, erhöhte Werte für Aspartataminotransferase, Alaninaminotransferase, erhöhte alkalische Phosphatase im Blut und erhöhte Lactatdehydrogenase im Blut Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Gelegentlich: Wundsekretion Überdosierung Es gibt kein spezifisches Antidot gegen Argatra. Bei einer lebensbedrohlichen Blutung und Verdacht auf überhöhte Argatrobanspiegel im Plasma ist Argatra sofort abzusetzen und die aPTT zu bestimmen bzw. andere Gerinnungstests durchzuführen. Die Behandlung des Patienten sollte symptomatisch und unter Einleitung unterstützender Massnahmen erfolgen. Antikoagulationsparameter gingen in klinischen Studien innerhalb von 2 bis 4 Stunden nach Absetzen von Argatra auf den Basis-Wert zurück. Die Aufhebung des Antikoagulationseffekts kann bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen länger dauern. Eigenschaften/Wirkungen ATC-Code: B01AE03. Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik Argatroban, ein synthetisches L-Arginin-Derivat, ist ein direkter Thrombininhibitor (Molekulargewicht Argatrobanmonohydrat: 526,65), der reversibel an Thrombin bindet. Argatroban entfaltet seinen Antikoagulationseffekt unabhängig von Antithrombin III und hemmt die Bildung von Fibrin, die Aktivierung der Gerinnungsfaktoren V, VIII und XIII, die Aktivierung von Protein C und die Aktivierung der Thrombozytenaggregation. Seite 13 von 19 Approved SPC Argatra (V002) Mitsubishi Tanabe Pharma Europe GmbH, Düsseldorf, Zweigniederlassung Zürich Change of product information based on PSUR assessment (PSUR 17) approval date: 15.02.2017 Argatroban ist hochselektiv gegenüber Thrombin; im Rahmen von in-vitro-Studien lag die Hemmkonstante (Ki) bei synthetischen Tripeptiden zwischen 5 und 39 nM. Argatroban ist in der Lage, die Wirkung sowohl von frei zirkulierendem als auch an Fibrin gebundenem Thrombin zu hemmen. Es interagiert nicht mit heparininduzierten Antikörpern. Es bestehen keine Hinweise darauf, dass Patienten nach mehrfacher Argatroban-Gabe Antikörper gegen Argatroban bilden. Klinische Wirksamkeit Die Wirksamkeit von Argatra bei HIT-II wird anhand von Daten aus zwei Studien mit historischen Kontrollen, in denen insgesamt 568 erwachsene Patienten mit Argatra behandelt wurden, belegt. Die durchschnittliche Behandlungsdauer betrug 6 Tage, die Maximaldauer 14 Tage. In der ersten prospektiven Studie wies der kombinierte Endpunkt (Tod, Amputation, Auftreten weiterer Thrombosen) am Tag 37 in der Argatra-Gruppe im Vergleich zur historischen Kontrollgruppe eine Verbesserung auf (n=46). Die verminderte Inzidenz des primären Endpunkts war sowohl in der Patienten-Untergruppe mit HIT-II ohne thromboembolische Komplikationen (25,6% gegenüber 38,8%, p=0,014 für die kategorische Analyse; p=0,007 für die Überlebenszeitanalyse) als auch in der Patienten-Untergruppe mit HIT-II mit thromboembolischen Komplikationen (43,8% gegenüber 56,5%, p=0,131 für die kategorische Analyse; p=0,018 für die Überlebenszeitanalyse) evident. Bei den einzelnen Endpunkten waren folgende numerische Trends zu beobachten. In der ersten prospektiven Studie wies die Verminderung der Inzidenz individueller Endpunkte für Patienten mit HIT-II mit und ohne thromboembolische Komplikationen jedoch jeweils folgende Werte auf: Tod (16,9% gegenüber 21,8%, n.s.) und (18,1% gegenüber 28,3%, n.s.), Amputation (1,9% gegenüber 2,0%, n.s.) und (11,1% gegenüber 8,7%, n.s.), neue Thrombosen (6,9% gegenüber 15%, p=0,027) und (14,6% gegenüber 19,6%, n.s.). In der zweiten als Nachfolgestudie durchgeführten Studie zeigten sich ähnliche Ergebnisse. In der Untergruppe von Patienten mit HIT-II ohne thromboembolische Komplikationen zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen bezüglich der Inzidenz des kombinierten Endpunkts zu Gunsten der Argatroban-Behandlung, und ein positiver numerischer Trend wurde auch in der Untergruppe von Patienten mit HIT-II mit thromboembolischen Komplikationen festgestellt. Für die einzelnen Endpunkte konnten folgende numerischen Trends beobachtet werden. In der zweiten prospektiven Studie zeigte sich eine Reduktion der Inzidenz der einzelnen Endpunkte für HIT II-Patienten mit und ohne thromboembolische Komplikationen mit folgenden jeweiligen Seite 14 von 19 Approved SPC Argatra (V002) Mitsubishi Tanabe Pharma Europe GmbH, Düsseldorf, Zweigniederlassung Zürich Change of product information based on PSUR assessment (PSUR 17) approval date: 15.02.2017 Werten: Tod (16,8% gegenüber 21,8%, n.s.) und (25,2% vs. 28,3%, n.s.), Amputation (4,8% gegenüber 2,0%, n.s.) und (11,5% gegenüber 8,7%, n.s.), neue Thrombosen (4,0% gegenüber 15,0%, p = 0,004) und (4,3% versus 19,6% p = 0,003). Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung von Argatra bei Patienten unter 18 Jahren sind nur beschränkt vorhanden. Pharmakokinetik Absorption Steady-state-Spiegel sowohl hinsichtlich der Argatrobankonzentration als auch des Antikoagulationseffekts werden in der Regel innerhalb von 13 Stunden erreicht. Die Plasmakonzentrationen von Argatroban im Steady-state steigen proportional zur Dosis (bei Infusionsdosen von bis zu 40 µg/kg/min bei Gesunden) und korrelieren mit dem Antikoagulationseffekt. Bei Infusionsdosen von bis zu 40 Mikrogramm/kg/min führt Argatroban bei gesunden Probanden und Herzpatienten dosisabhängig zu einer Erhöhung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT), der aktivierten Gerinnungszeit (ACT), der INR und der Thrombinzeit (TZ). Distribution Argatroban verteilt sich hauptsächlich in der extrazellulären Flüssigkeit. Das Verteilungsvolumen (Vdβ) betrug 391 ± 155 ml/kg (Mittelwert ± SD). Argatroban wird zu 54% an Humanserumproteine gebunden, wobei die Bindung an Albumin und α 1 -saures Glycoprotein 20% bzw. 34% beträgt. Metabolismus Der Metabolismus von Argatroban ist bisher nicht vollständig charakterisiert worden. Die identifizierten Metaboliten (M-1, M-2 und M-3) werden in der Leber durch Hydroxylierung und Aromatisierung des 3-Methyltetrahydrochinolinrings gebildet. Die Bildung der Metaboliten wird in vitro durch Cytochrom-P450-Enzyme CYP3A4/5 katalysiert, in vivo ist dies jedoch nicht der Haupteliminationspfad. Der Antithrombineffekt des primären Metaboliten (M1) ist 40-mal schwächer als der von Argatroban. Die Metaboliten M-1, M-2 und M-3 wurden im Urin, und M-1 auch in Plasma und Fäzes nachgewiesen. Eine gegenseitige Umwandlung zwischen 21-(R)- und 21-(S)-Diastereoisomeren findet nicht statt. Das Verhältnis der Diastereoisomere verändert sich nicht durch Metabolismus oder Leberfunktionsstörungen und liegt konstant bei 65:35 (±2%). Elimination Seite 15 von 19 Approved SPC Argatra (V002) Mitsubishi Tanabe Pharma Europe GmbH, Düsseldorf, Zweigniederlassung Zürich Change of product information based on PSUR assessment (PSUR 17) approval date: 15.02.2017 Nach Infusionsende nimmt die Argatrobankonzentration rasch ab. Die apparente Eliminationshalbwertszeit (Mittelwert ± SD) beträgt 52 ± 16 min, die Clearance (Mittelwert ± SD) 5,2 ± 1,3 ml/kg/min. Argatroban wird hauptsächlich über die Fäzes ausgeschieden, vermutlich über biliäre Sekretion. Nach intravenöser Infusion von 14C-markiertem Argatroban wurden 21,8 ± 5,8% der Dosis im Urin und 65,4 ± 7,1% in den Fäzes ausgeschieden. Kinetik spezieller Patientengruppen Ältere Patienten: Die Clearance ist etwa 15% geringer. Nierenfunktionsstörung: Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥ 80 ml/min), die eine terminale Halbwertszeit von 47 ± 22 min aufweisen, zeigte sich bei Patienten mit schwerwiegenden Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance ≤ 29 ml/min) nur eine geringe Verlängerung dieser Werte (65 ± 35 min). Leberfunktionsstörung: Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse B) beträgt die Clearance 26% jener von gesunden Probanden. Patienten mit mässigen Leberfunktionsstörungen bedürfen von Beginn an einer Dosisreduzierung. Argatra ist für Patienten mit schwerwiegenden Leberfunktionsstörungen kontraindiziert. Auch bei pädiatrischen Patienten ist die Clearance bei Patienten in kritischen Gesundheitszustand und bei Leberfunktionsstörungen reduziert. Präklinische Daten Präklinische Daten liefern keinen Hinweis auf eine spezielle Gefährdung für Menschen basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und Genotoxizität. In Toxizitätsstudien unter Anwendung intravenöser Dauerinfusionen und Studien zur Reproduktionstoxizität unter Anwendung täglicher intravenöser Bolusinjektionen wurde nur eine begrenzte systemische Argatrobanexposition (das Zweifache der beim Menschen beobachteten Exposition) erzielt. Wenngleich diese Studien kein spezielles Risiko für Menschen erkennen lassen, ist ihre Aussagekraft aufgrund der geringen erzielten systemischen Exposition begrenzt. Sonstige Hinweise Ethanolgehalt pro Durchstechflasche (2,5 ml): 1g Seite 16 von 19 Approved SPC Argatra (V002) Mitsubishi Tanabe Pharma Europe GmbH, Düsseldorf, Zweigniederlassung Zürich Change of product information based on PSUR assessment (PSUR 17) approval date: 15.02.2017 Inkompatibilitäten Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Beeinflussung diagnostischer Methoden Keine Daten sind verfügbar. Haltbarkeit Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „Verwendbar bis“ bezeichneten Datum verwendet werden. Nach dem Öffnen vor Verdünnen Die chemische und physikalische Stabilität wurde nach Anbruch und mehrfachen Nadeleinführungen mit Produktentnahmen (Multidose) über 28 Tage bei 25°C nachgewiesen. Besondere Angaben zur Haltbarkeit nach Verdünnen Verdünnte Lösung: Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde für bis zu 14 Tage bei 25°C und 2 bis 8ºC in 9 mg/ml (0,9%iger) Natriumchlorid-Infusionslösung, 50 mg/ml (5%iger) Glukose-Infusionslösung oder Natriumlactat-Lösung zur intravenösen Infusion nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort eingesetzt wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Sofern die Herstellung der gebrauchsfertigen Zubereitung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 24 Stunden bei 2 bis 8°C aufzubewahren. (Besondere) Lagerungshinweise Bei 15 - 30°C lagern. Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren. Verdünnte Lösungen dürfen keinem direkten Sonnenlicht ausgesetzt werden. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Seite 17 von 19 Approved SPC Argatra (V002) Mitsubishi Tanabe Pharma Europe GmbH, Düsseldorf, Zweigniederlassung Zürich Change of product information based on PSUR assessment (PSUR 17) approval date: 15.02.2017 Hinweise für die Handhabung Argatra ist mit 9 mg/ml (0,9%iger) Natriumchlorid-Infusionslösung, 50 mg/ml (5%iger) Glukose-Infusionslösung oder Natriumlactat-Lösung zur intravenösen Infusion auf eine Endkonzentration von 1 mg/ml zu verdünnen. Die Durchstechflasche ist zu verwerfen, wenn die Lösung trübe ist oder unlösliche Ausflockungen enthält. Nach mehrfachen Nadeleinführungen und Produktentnahmen (Multidose) behalten die Durchstechflaschen bis zu 28 Tage lang ihre mikrobielle, chemische und physikalische Stabilität bei 25 °C. Abweichende Aufbewahrungszeiten und -bedingungen liegen in der Verantwortung des Anwenders. Das 100 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist durch Mischen mit einem Verdünnungsmittel um das 100-fache zu Verdünnen. Das Durchmischen der hergestellten Lösung erfolgt durch einminütiges wiederholtes Umwenden des Lösungsmittelbeutels bzw. der -flasche. Die verdünnte Lösung sollte klar und praktisch frei von sichtbaren Partikeln sein. Nach der Zubereitung kann die Lösung vorübergehend in Folge der Bildung von Mikropräzipitaten ein wenig trüb erscheinen, die sich rasch im Verlauf des Durchmischens auflösen. Der pH-Wert der wie empfohlen zubereiteten intravenösen Lösung beträgt 3,2-7,5. Mehrfachnutzung von Argatra (Multidose) bezieht sich auf das 100 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in seinem Originalbehältnis. Die verdünnte Lösung sofort verwenden. Unverwendete Lösung beseitigen. Lichtschutzmassnahmen wie Abdecken der intravenösen Schläuche mit Folie sind nicht erforderlich. Es traten keine signifikanten Aktivitätsverluste durch intravenöse Schläuche bei simulierten Infusionen der Lösung auf. Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen. Zulassungsnummer 62861 (Swissmedic) Packungen 1 Durchstechflasche a 2,5 ml (B) Seite 18 von 19 Approved SPC Argatra (V002) Mitsubishi Tanabe Pharma Europe GmbH, Düsseldorf, Zweigniederlassung Zürich Change of product information based on PSUR assessment (PSUR 17) approval date: 15.02.2017 6 Durchstechflaschen a 2,5 ml (B) Zulassungsinhaberin Mitsubishi Tanabe Pharma GmbH, Düsseldorf, Zweigniederlassung Zürich, 8001 Zürich Stand der Information Oktober 2016 Seite 19 von 19
