Injektionsnarkotika in der Medizin
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Diplomarbeit Injektionsnarkotika in der Medizin eingereicht von Dr. med. dent. Nikola Adamovic Geb.Dat.: 04.11.1979 zur Erlangung des akademischen Grades Doktor(in) der gesamten Heilkunde (Dr. med. univ.) an der Medizinischen Universität Graz ausgeführt am Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie unter der Anleitung von Univ.-Prof. i. R. Mag. Pharm. Dr. Eckhard Beubler und Univ.-Prof. Dr. Josef Donnerer Graz, am 23.05.2013 (Unterschrift) Eidesstattliche Erklärung Ich erkläre ehrenwörtlich, dass ich die vorliegende Arbeit selbstständig und ohne fremde Hilfe verfasst habe, andere als die angegebenen Quellen nicht verwendet habe und die den benutzten Quellen wörtlich oder inhaltlich entnommenen Stellen als solche kenntlich gemacht habe. Graz, am 23.05.2013 Unterschrift i Danksagungen Ganz besonderer Dank gilt Herrn Univ.-Prof. i. R. Mag. Pharm. Dr. Eckhard Beubler und Herrn Univ.-Prof. Dr. Josef Donnerer für die freundliche Unterstützung beim Erstellen dieser Diplomarbeit. Weiterhin möchte ich meinen Eltern Mladen und Zdravka, meiner Schwester Kristina und besonders meiner Freundin Veronika für ihre Liebe, Geduld und Unterstützung danken. Sie haben ebenso zum Erfolg meines Studiums und dieser Diplomarbeit beigetragen. ii Zusammenfassung Injektionsnarkotika sind eine heterogene Gruppe von Pharmaka, die sich im Bezug auf ihre Struktur, Pharmakodynamik, Nebenwirkungen, Indikationen, Kontraindikationen und Pharmakokinetik signifikant voneinander unterscheiden lassen. Sie werden dosisabhängig für die Induktion einer Kombinationsnarkose, IVA/TIVA, Sedierung sowie Analgosedierung von Intensivpatienten eingesetzt. Seit die ersten kommerziellen Injektionsnarkotika, die Barbiturate Hexobarbital und Thiopental in den dreißiger Jahren des letzten Jahrhunderts in die medizinische Praxis eingeführt worden sind, haben die Injektionsnarkotika eine stetige Entwicklung durchgemacht. In den achtziger und neunziger Jahren des letzten Jahrhunderts hat sich eine breite Palette von Substanzen auf dem Markt etabliert, die als Injektionsnarkotika klassifiziert werden. Dazu zählen Barbiturate (Thiopental, Methohexital), Propofol, Etomidat, Ketamin, injizierbare Benzodiazepine (Midazolam, Flunitrazepam, Lorazepam, Diazepam), Opioide (Fentanyl, Alfentanil, Sufentanil, Remifentanil) und seit kurzem auch α2-adrenerge Agonisten (Clonidin, Dexmedetomidin). Neu entwickelte Injektionsnarkotika wie z. B. die Benzodiazepin-Rezeptor-Agonisten (CNS7056, JM-1232), die Etomidatderivate (Methoxycarbonyl-Etomidat (MOCEtomidat), Carboetomidat), die Propofol-verwandten Strukturen (PF0713, Fospropofol) und THRX-918661/AZD3043 haben noch einen langen Weg vor sich, bis sie die schon klinisch etablierten Substanzen wie Propofol ersetzen können. Injektionsnarkotika sind eine sehr wichtige Gruppe von Pharmaka in der Medizin und eine moderne Vollnarkose, IVA/TIVA, Sedierung und Analgoseiderung von Intensivpatienten ist ohne sie nicht vorstellbar. Es gibt derzeit kein Injektionsnarkotikum auf dem Markt, das als erste Wahl universell bei allen Arten von Patienten und medizinischen Behandlungen einsetzbar ist. Bei der Auswahl eines Injektionsnarkotikums für eine entsprechende Indikation müssen seine pharmakologischen Eigenschaften streng berücksichtigt werden. iii Abstract Intravenous anesthetics constitute a heterogenous group of pharmacological substances. Significant differences between them lie in their structure, pharmacodynamics, side effects, indications and contraindications, as well as their pharmacokinetics. Different doses are used for induction of balanced anesthesia, IVA/TIVA, sedation and analgosedation in intensive care units. Since intravenous anesthesia in the form of the barbiturate hexobarbital and thiopental in the 1930´s was first introduced into the medical practice, the intravenous anesthetics have been continously further developed. In the 1980´s and 90´s a broad pallette of different substances has been established, i.e. barbiturates (thiopental, methohexital), propofol, etomidate, ketamine, injection benzodiazepines (midazolam, flunitrazepam, lorazepam, diazepam), opioids (fentanyl, alfentanil, sufentanil, remifentanil) and, recently, α2-adrenergic agonists (clonidine, dexmedetomidine) and they all fall under the name of intravenous anesthesics. Newly developed intravenous anesthetics, for example the benzodiazepine-receptoragonists (CNS7056, JM-1232), the etomidate derivatives (methoxycarbonyl-etomidate (MOC-etomidate), carboetomidate), the propofol-related structures (PF0713, fospropofol) and THRX-918661/AZD3043 are on a long way from replacing clinically proved substances like propofol. Intravenous anesthetics are an important group of pharmacological substances in medicine and modern general anesthesia, IVA/TIVA, sedation and analgosedation are hardly conceivable without them. There isn´t an intravenous anesthetic on the market, that could be universally used in every patient and every medical procedure. The pharmacological properties of a substance ought to be taken into account when choosing an intravenous anesthetic for a particular indication. iv Inhaltsverzeichnis Danksagungen ....................................................................................................................... ii Zusammenfassung ................................................................................................................ iii Abstract ................................................................................................................................. iv Inhaltsverzeichnis .................................................................................................................. v Glossar und Abkürzungen ................................................................................................... vii Abbildungsverzeichnis ....................................................................................................... viii Tabellenverzeichnis .............................................................................................................. ix 1 Quellen .......................................................................................................................... 1 2 Grundlagen der Allgemeinanästhesie (Vollnarkose) ..................................................... 2 3 2.1 Kombinationsnarkose ............................................................................................. 3 2.2 Totale intravenöse Anästhesie ................................................................................ 4 2.3 Geschichte der Injektionsnarkotika ........................................................................ 5 2.4 Effekte von Allegemeinanästhesie (Vollnarkose) auf den Organismus ................. 6 Pharmakologie der Injektionsnarkotika ......................................................................... 9 3.1 Pharmakodynamik der Injektionsnarkotika ............................................................ 9 3.1.1 3.2 4 5 6 Molekulare Mechanismen der Vollnarkose ................................................... 10 Pharmakokinetik der Injektionsnarkotika ............................................................. 14 Einteilung der Injektionsnarkotika .............................................................................. 16 4.1 Propofol ................................................................................................................ 16 4.2 Barbiturate ............................................................................................................ 21 4.3 Etomidat ................................................................................................................ 25 4.4 Ketamin ................................................................................................................. 28 4.5 Injizierbare Benzodiazepine.................................................................................. 33 4.6 Opioide.................................................................................................................. 39 4.7 α2-Agonisten ......................................................................................................... 45 Sonstige narkoserelevante intravenöse Medikamente ................................................. 48 5.1 Droperidol ............................................................................................................. 48 5.2 Muskelrelaxanzien ................................................................................................ 49 Diskussion ................................................................................................................... 51 6.1 Ideales Injektionsnarkotikum – Gibt es so was? ................................................... 52 6.2 Zukunftstrends bei Injetionsnarkotika .................................................................. 53 v 6.3 7 Schlussfolgerung ................................................................................................... 54 Literaturverzeichnis ..................................................................................................... 55 vi Glossar und Abkürzungen AMPA - α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionic acid BE – Basenexzess bzw. - beziehungsweise cGMP - cyclisches Guanosin-3´, 5´-monophosphat Cl- - Chlorid Ion ED50 - effektive Dosis EDTA -Dinatriumedetat EEG – Elektroenzephalografie GABA – Gamma-Aminobuttersäure KG -Körpergewicht H1-Rezeptor - Histamin Rezeptor 1 5-HT3-Rezeptor-Antagonist - 5-Hydroxytryptamin (Serotonin)-Rezeptor 3-Antagonist IVA - intravenöse Anästhesie i. v. – intravenous LD50 -letale Dosis Lj – Lebensjahr MAC-Wert - minimale alveoläre Konzentration eines Narkosegases NMDA – N-Methyl-D-Aspartat NO - Stickstoffmonoxid N2O – Distickstoffmonoxid O2 – Sauerstoff pCO2 - Kohlendioxid-Partialdruck im Blut s. – siehe sog. - sogenannt TCI - Target Controlled Infusion TIVA - Totale intravenöse Anästhesie USA - United States of America v. a. – vor allem ZNS - Zentralnervensystem vii Abbildungsverzeichnis Abbildung 1 Stoffwechsel eines Arzneimittels (15). ....................................................... 15 Abbildung 2 Propofol. ....................................................................................................... 16 Abbildung 3 Thiopental. ................................................................................................... 21 Abbildung 4 Methohexital. ............................................................................................... 21 Abbildung 5 Etomidat. ...................................................................................................... 25 Abbildung 6 Ketamin. ....................................................................................................... 28 Abbildung 7 Midazolam. ................................................................................................... 33 Abbildung 8 Flunitrazepam. ............................................................................................. 33 Abbildung 9 Lorazepam. .................................................................................................. 34 Abbildung 10 Diazepam. ................................................................................................... 34 Abbildung 11 Fentanyl. ..................................................................................................... 39 Abbildung 12 Alfentail. ..................................................................................................... 39 Abbildung 13 Sufentanil. .................................................................................................. 40 Abbildung 14 Remifentanil. .............................................................................................. 40 Abbildung 15 Clonidin. ..................................................................................................... 45 Abbildung 16 Dexmedetomidin. ....................................................................................... 45 Abbildung 17 Droperidol. ................................................................................................. 48 viii Tabellenverzeichnis Tabelle 1 Prämedikationspharmaka und ihre Verwendungsziele (7). ........................... 4 Tabelle 2 Pharmakokinetische Eigenschaften von Propofol (11, 9, 7, 15, 13, 4, 5, 18). ............................................................................................................................................. 20 Tabelle 3 Pharmakokinetische Eigenschaften von Thiopental (11, 9, 7, 15, 13, 4, 18).24 Tabelle 4 Pharmakokinetische Eigenschaften von Methohexital (11, 9, 7, 13, 4, 18). . 24 Tabelle 5 Pharmakokinetische Eigenschaften von Etomidat (11, 9, 7, 15, 13, 4, 18). . 28 Tabelle 6 Pharmakokinetische Eigenschaften von Ketamin-Razemat (11, 9, 7, 15, 13, 4, 5, 18, 26). ......................................................................................................................... 32 Tabelle 7 Pharmakokinetische Eigenschaften von Midazolam (11, 7, 13, 4, 18). ........ 36 Tabelle 8 Pharmakokinetische Eigenschaften von Flunitrazepam (13, 4). .................. 37 Tabelle 9 Pharmakokinetische Eigenschaften von Lorazepam (11, 4,18). ................... 38 Tabelle 10 Pharmakokinetische Eigenschaften von Diazepam (11, 13, 4, 18). ............ 38 Tabelle 11 Pharmakokinetische Eigenschaften von Fentanyl (7, 15, 13). .................... 42 Tabelle 12 Pharmakokinetische Eigenschaften von Alfentanil (15, 13). ...................... 43 Tabelle 13 Pharmakokinetische Eigenschaften von Sufentanil (15, 13). ...................... 43 Tabelle 14 Pharmakokinetische Eigenschaften von Remifentanil (15, 13). ................. 44 ix 1 Quellen In dieser Diplomarbeit werden als Material entsprechende Kapitel aus anästhesiologischen und pharmakologischen Fachbücher sowie Artikeln aus verschiedenen Zeitschriften, PubMed und Google genutzt. Als Methode zur Beantwortung der Problematik wird eine Literaturrecherche gemacht. In den Suchmaschinen wie Pub Med und Google ist nach folgenden Begriffen gesucht worden: „intravenous anesthetic agents“, „Injektionsnarkotika“, „general anesthetics“, „Propofol“, „etomidate“, „ketamine “, „benzodiazepines“, „TIVA“, „barbiturates”, Ich habe mich bemüht, den aktuellsten Überblick über Injektionsnarkotika in der Medizin durch den neuesten und aktuellsten Stand der Literatur zu verschaffen. 1 2 Grundlagen der Allgemeinanästhesie (Vollnarkose) Allgemeinanästhesie oder Vollnarkose wird als reversibler medikamentös induzierter Sensibilitätsverlust des ganzen Körpers mit begleitender Amnesie, Bewusstlosigkeit, Schmerzfreiheit, Hemmung von vegetativen Reflexen und motorischen Aktivität definiert. Der Begriff Narkose stammt vom altgriechischen Wort „nárkosi“ ab und bedeutet „in Schlaf versetzen“ (1). Viele Medikamente einschließlich z. B. Ethanol und Morphin können einen Zustand von Schmerzfreiheit und Bewusstlosigkeit produzieren, werden aber nicht als Anästhetika verwendet. Allgemeinanästhetika sind Substanzen, welche systemisch wirksam sind, ihre Hauptwirkung auf das ZNS ausüben, im Gegensatz zu Lokalanästhetika, welche durch reversible Hemmung von Impulsleitung von peripheren sensiblen Nerven ihre Wirkung entfalten (2). Die Substanzen die zur Klasse von Allgemeinanästhetika (Narkosemittel) gehören, unterscheiden sich sehr in ihrer Fähigkeit die Analgesie, die Muskelrelaxation oder die Amnesie zu bewirken und haben in Wirklichkeit nur ein bestimmendes Merkmal gemeinsam – sie induzieren reversible Bewusstseinsverlust bei niedrigen Konzentrationen. Sie verursachen auch einen zunehmenden Mangel an Reaktionsfähigkeit bei höheren Konzentrationen (3). Ein Anästhetikum soll steuerbar sein, soll eine ausreichende therapeutische Breite aufweisen und die Effekte von Anästhesie sollen nach Ende der Behandlung schnell und andauernd verschwinden (Reversibilität). Im Bezug auf Applikation sind zwei Gruppen von Allgemeinanästhetika zu unterscheiden nämlich Inhalationsanästhetika und Injektionsanästhetika. Inhalationsanästhetika werden durch ein Inspirationsgasgemisch über die Lunge zugeführt, sowie großteils über die Lunge durch Rückatmung eliminiert. Ein gewisser Anteil des Inhalationsanästhetikums wird verstoffwechselt und hepatisch oder renal eliminiert. Zu dieser Gruppe gehören folgenden Substanzen: Distickstoffmonoxid (N2O) und die verdampfbaren (volatilen) Anästhetika Halothan, Enfluran, Isofluran, Desfluran und Sevofluran (4). Intravenöse Anästhetika oder Injektionsnarkotika sind chemisch unterschiedliche Pharmaka, welche ein Wirkspektrum von leichter Sedierung bis zur tiefer Bewusslosigkeit aufweisen. Es finden zwei Gruppen von zentral betäubenden Pharmaka als Injektionsnarkotika Anwendung, nämlich klassische Hypnotika (Thiopenthal, 2 Methohexital, Etomidat, Propofol) die je nach Konzentration sedierend oder hypnotisch wirken können und Sedativa aus den Wirkstoffgruppen Benzodiazepine und Neuroleptika, die auch bei hohen Dosierung keine signifikante hypnotische Wirkung erzielen können (5). In juristischer Terminologie versteht man unter Narkotika alle Substanzen, die durch Narcotic Control Act in Kanada, Harrison Act in USA oder durch die Rechtsvorschriften anderer Länder reguliert sind. Viele von diesen Substanzen sind morphinähnliche Analgetika oder synthetische Ersatzprodukte. Dennoch wird dieser Begriff auch für Cocain und Cannabis, welche ganz andere pharmakologische Charakteristiken als Opioidanalgetika haben verwendet. Es wird deshalb in der englischen Fachliteratur der Begriff „narcotic“ nicht mehr verwendet. Stattdessen wird der Begriff „opioids“ (Opioide) für alle Substanzen, die morphinähnliche Wirkung über die Interaktion mit Opioidrezeptoren erzeugen und der Begriff „intravenous anesthetics“ für Injektionsnarkotika (intravenöse Anästhetika) verwendet (6). Da die Begriffe Injektionsnarkotika, intravenöse Anästhetika und Hypnotika in der deutschen Fachliteratur synonym verwendet werden, wird nachfolgend nur der Begriff Injektionsnarkotika verwendet. 2.1 Kombinationsnarkose Um die Nebenwirkungsrate von Narkotika zu reduzieren, werden Inhalations- und Injektionsnarkotika mit Opioiden (Analgesie) und Muskelrelaxantien (Relaxation) im Rahmen der heute üblichen Kombinationsnarkose oder balancierten Anästhesie simultan verwendet (4, 7). Eine Kombinationsnarkose setzt sich aus vier Abschnitten zusammen, nämlich Prämedikation, Narkose-Einleitung, Narkose-Aufrechterhaltung und Narkose-Ausleitung. Prämedikation ist definiert als medikamentöse Maßnahmen zur Konditionierung von Patienten für Narkoseeinleitung. Sie beginnt in der Regel am Vortag des Eingriffs und dient der Erleichterung der Narkose-Einleitung, Reduzierung der Nebenwirkungen, Anxiolyse und Sedierung (7). 3 Tabelle 1 Prämedikationspharmaka und ihre Verwendungsziele (7). Pharmaka Ziel Benzodiazepine Anxiolyse, Sedierung, Amnesie, antikonvulsive Wirkung Neuroleptika Sedierung, antiemetische Wirkung Opioide Analgesie H1-Rezeptor-Antagonisten Antiemetisch, Hemmung der Histaminfreisetzung Serotonin (5-HT3)-Rezeptor-Antagonisten Antiemetische Wirkung Parasympatolytika Hemmung der Speichelsekretion und vagaler Reflexe Narkoseinleitung wird mittels schnell wirkende Injektionsnarkotika durchgeführt. In dieser Phase wird ein Muskelrelaxans verabreicht und die Atemwege durch Larynxmaske oder Intubation gesichert. Narkose-Aufrechterhaltung wird am häufigsten durch Inhalationsnarkose mit einem Gemisch im Verhältniss 2:1 des gut analgetisch wirksamen N2O und O2 gemacht und zusätzlich werden dazu wenige Volumensprozente eines Dampfnarkotikums zugemischt. Für die Aufrechterhaltung einer Narkose eignet sich auch das Injektionsnarkotikum Propofol. Narkose-Ausleitung ist durch Eliminierung von Narkosemittel aus dem Organismus gekennzeichnet. In dieser Phase werden Opioide zur Analgesie und Neostigmin zur Antagonisierung der Muskelrelaxation verabreicht (7). 2.2 Totale intravenöse Anästhesie Totale intravenöse Anästhesie (TIVA) bezeichnet Induktion und Aufrechterhaltung einer Narkose ausschließlich durch Einsatz von Injektionsnarkotika und ohne Verwendung von Inhalationsnarkotika. Propofol ist aufgrund der günstigen pharmakologischen Eigenschaften und guter Steuerbarkeit das bevorzugte Injektionsnarkotikum für Induktion und Aufrechterhaltung einer TIVA. Durch den Einsatz von eines TCI-Systems (Target Controlled Infusion) während des Operationsvorgehens wird eine sichere Dosierung und Titrierung von i. v. Pharmaka ermöglicht. Die TCI beruht auf dem BET-Schema (B = Bolus, E = Elimination, T = Transfer) und ist die bestmögliche Form der Dosierung (8). 4 2.3 Geschichte der Injektionsnarkotika Als Beginn der modernen Anästhesie kann die erste öffentliche Demonstration (William Morton) von Vollnarkose mittels Inhalation von Ether für die chirurgische Entfernung eines Halstumors im Massachusetts General Hospital in Boston bezeichnet werden (9). Es ist aber weniger bekannt, dass bereits 1656, Boyle und Crosse eine Demonstration in Oxford durchgeführt haben, bei der Alkohol und Opium intravenös in einen Hund verabreicht wurden. Sie haben den Hund erfolgreich narkotisiert und nach einer gewissen Zeit hat sich der Hund vollständig erholt. Die Ergebnisse von diesem Experiment wurden nicht klinisch verwendet. Die Gründe dafür sind fehlende Kenntnisse über DosisWirkungs-Beziehung, das Fehlen von adäquater Ausrüstung für i.v.-Zugang und das gesellschaftliche Klima damals, welches eher eine wissenschaftliche Entdeckung als klinische Anwendung gefördert hat. Daraus folgt, dass die Injektionsnarkotika früher als Inhalationsnarkotika verwendet wurden und die Chance für schmerzfreies Operieren wurde leider erst 200 Jahren später durch Entdeckung von Inhalationsnarkotika ausgenutzt (10). Der russische Wundarzt Pirogoff hat Äther bei Tieren im Jahr 1847 intravenös verabreicht, was aber durch ausgeprägte Hämolyse gescheitert hat. Der würzeburger Chirurg Burkhardt hat 1909 dasselbe versucht aber dieses mal durch Verdünnung mit Kochsalz-Lösung und Zusatz von Hirudin. Er hat dadurch deutlich bessere Ergebnisse im Bezug auf Verträglichket sowohl von i. v. injiziertem Äther als auch von Chloroform bekommen, aber wegen vielen Nebenwirkungen konnte sich dieses Verfehren nicht in der Praxis durchsetzen. Im Jahr 1872 hat Oré in Bordeaux durch i. v. Injektion von Chloralhydrat erfolgreich einen Patienten anästhesiert. Nach 53 Anwendungen hat er festgestellt, dass im Vergleich zur Narkoseeinleitung mit Inhalationsanästhetika keine Atmungsstörungen, kein Erbrechen und keine Erregung aufgetreten sind. Dennoch wurde diese Methode wegen schlechter Steuerbarkeit und arrhythmogener Effekte bald wieder verlassen. Der deutscher Pharmakologe Weese hat 1932 das Barbitursäure-Derivat Hexobarbital (Evipan) eingeführt und damit ist erstmals ein Injektionsnarkotikum mit ausreichender therapeutischer Breite und ordentlicher Steuerbarkeit zur Verfügung gestanden. Waters und Lundy haben 1934 in den USA Thiopental (Pentothal®) eingeführt. Diese Substanz hat sich zum StandardInjektionsnarkotikum für die i. v. Einleitung der Narkose entwickelt (5). Während des Zweiten Weltkrieges sind die intravenösen Verabreichungen von Blutprodukten und Infusionen üblich geworden. Sie wurden zunehmend von Anästhesiologen durchgeführt. Thiopental wurde während der Operationen von am 5 Kriegsfeld entstandenen Wunden verwendet, und es wurde bald klar, dass die Injektionsnarkose mit Thiopental größere Geschicktlichkeit erfordert, und war nicht so einfach wie Vollnarkose mit Ether (11). Anästhesie mit Thiopenthal führte zu schweren Depressionen des Kreislaufsystems, des respiratorischen Systems sowie des ZNS. Die weiteren Fortschritte bei Injektionsnarkotika und Substanzen wie Propofol, kombiniert mit anderen intravenösen Adjuvantien wie Midazolam, Dexmedetomidin und Remifentanil, haben zu Anwendung von totaler intravenöser Anästhesie (TIVA) in der modernen Praxis geführt (9). Diazepam ist im Jahr 1959 entdeckt und seit 1963 klinisch zugelassen und zur intravenösen Verabreichung freigegeben worden. In der weiteren Folge sind Lorazepam im Jahr 1971 und Flunitrazepam im Jahr 1975 entwickelt worden. Ein Wendepunkt für die Anästhesiologie war die Synthese von Midazolam, eines wasserlöslichen Benzodiazepins, im Jahr 1976, das seit 1982 auf dem Markt überwiegend für anästhesiologische Indikationen zur Verfügung steht. Etomidat ist im Jahr 1965 synthetisiert und im Jahr 1973 klinisch erprobt worden (5). Propofol ist im Jahr 1983 vorgestellt und wird seit 1986 für die Einleitung und die Aufrechterhaltung der Narkosen im klinischen Gebrauch breit verwendet (2, 12). 2.4 Effekte von Allegemeinanästhesie (Vollnarkose) auf den Organismus Die klassischen Zeichen einer Ethernarkose werden in vier Phasen unterteilt und erstes Mal von Guedel beschrieben: Stadium der Amnesie und Analgesie, Erregungs- oder Exzitationsstadium, Stadium der chirurgischen Toleranz und Paralyse-Stadium (13). Er hat dieses Schema mit Ethernarkose für die Ausbildung von dem unerfahrenen medizinischen Personal während des Ersten Weltkrieges entwickelt. Diese klassischen Zeichen, die im Wesentlichen noch immer korrekt sind, spiegeln physiologische Reaktionen einer ZNS-Depression durch Ether wieder. Sie sind aber nicht mehr sinnvoll bei den modernen Narkosemitteln und Techniken. Die Narkosetiefe wird heute durch das Vorhandensein oder Fehlen einer Reaktion auf verbale Befehle, der Augenreflexe, rhythmischer Atmung, sowie der Antwort von Herzfrequenz und Blutdruck auf chirurgische Stimulation beurteilt (14). 6 Der Einsatz der Vollnarkose in der Medizin, sowie die Entwicklung neuer Substanzen und Technologie von Monitoring der Patienten ist durch drei allgemeine Ziele getrieben worden: 1. Minimierung potenziell schädlicher Auswirkungen von Substanzen und Techniken der Vollnarkose. 2. Aufrechterhaltung physiologischer Homöostase während chirurgischer Eingriffe und Vermeidung von großen Blutverlusten, Gewebeischämie, Flüssigkeitsverschiebungen, Exposition gegenüber einer kalten Umgebung und Beeinträchtigung der Blutgerinnung. 3. Verbesserung der postoperativen Ergebnisse durch den Auswahl von Techniken, welchen die Komponenten der chirurgischen Stressantwort hemmen oder beeinflüssen können (9). Dale et al. (2) informieren, dass die Narkose drei wesentliche neurophysiologische Veränderungen produziert, nämlich Bewusstlosigkeit, Schmerzfreiheit und Verlust von vegetativen Reflexen. Bei erhöhten Dosen können alle Narkosemittel den Tod durch den Verlust von Herzkreislauf-Reflexen und Atemlähmung verursachen. Alle Teile des Nervensystems sind durch Narkosemittel betroffen und die wichtigsten Ziele sind Thalamus, Kortex und Hippocampus. Die meisten Narkosemittel (mit Ausnahmen, wie z. B. Ketamin und Benzodiazepine) produzieren ähnliche neurophysiologische Effekte und unterscheiden sich hauptsächlich hinsichtlich ihrer pharmakokinetischen Eigenschaften und Toxizität (2). Folgende Effekte treten in Zusammenhang mit einer Vollnarkose und postoperativ auf: hämodynamische Effekte (Blutdruckabfall), respiratorische Effekte (Atemdepression), Hypothermie, Übelkeit und Erbrechen, Reflextachykardie und Hypertonie, Myokardischämie, Erregungsnotfall (Auftreten bei 5-30 % der Patienten; charakterisiert durch Tachykardie, Unruhe, Schreien, Stöhnen), eine Vielzahl von neurologischen Symptomen (Delirium, Spastik, Hyperreflexie, Babinski Zeichen), postoperative Shivering, Hypoxämie und Schmerzen. Übelkeit und Erbrechen. Nausea und Vomiting können in der postoperativen Phase weiterhin signifikante Probleme nach einer Vollnarkose verursachen und werden durch die Wirkung von Narkosemittel auf die Chemorezeptortriggerzone und das Brechzentrum im Hirnstamm, die durch Serotonin, Histamin, Acetylcholin und Dopamin moduliert werden, ausgelöst. 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten Ondansetron 7 und Dolasetron sind sehr effekive Hemmer der Übelkeit und des Erbrechens. Übliche Behandlungen von Übelkeit und Erbrechen schließen auch Droperidol, Metoclopramid, Dexamethason und Vermeidung von N2O ein. Die Verwendung von Propofol als Induktionsmittel einer Vollnarkose und Ketorolac (NSAR) als Opioidersatz kann die Inzidenz und den Schweregrad von postoperativer Übelkeit und Erbrechen senken (9). 8 3 Pharmakologie der Injektionsnarkotika Injektionsnarkotika werden zur Narkoseeinleitung verwendet und sind durch einen schnellen Wirkungseintritt charakterisiert. Ihre Steuerbarkeit während der Narkose ist mit Ausnahme von Propofol und Remifentanil ungünstiger im Vergleich zu Inhalationsnarkotika. Deshalb sind nur Propofol und Remifentanil sowie begrenzt auch Methohexital und Ketamin für die kontinuierliche Verabreichung verwendbar (4, 13). 3.1 Pharmakodynamik der Injektionsnarkotika Die Pharmakodynamik wird als ein Teil der Pharmakologie definiert, welche sich mit Untersuchung von Wirkmechanismen, Entstehung von Rezeptortheorien und Analyse der Struktur-Wirkungsbeziehungen, Dosis-Wirkungsbeziehungen und Nebenwirkungen beschäftigt. Wesentliche Grundbegriffe der Pharmakodynamik sind die intrinsische Aktivität (Effektivität), Affinität (Potenz), effektive Dosis, Dosis-Wirkungs-Kurve und therapeutische Breite einer Substanz. Die intrinsische Aktivität ist definiert als maximale Wirkung eines Pharmakons. Dabei unterscheidet man reine Agonisten, welche bei Bindung an Rezeptoren maximalen Effekt erzielen und reine Antagonisten, welche bei Bindung an Rezeptoren keinen pharmakologischen Effekt verursachen. Die Affinität (Potenz) eines Pharmakons bezeichnet die zu verabreichende Menge eines Pharmakons, die nötig ist, um die maximale Wirkung zu bewirken. Die Potenz der Narkotika ist direkt proportional dem Öl/Wasser-Verteilungskoeffizient, d. h. je lipophiler ein Narkotikum, desto größer ist seine Potenz. Als pharmakodynamische Einflussgröße zur Quantifizierung des narkotischen Effekts wird die relative Unterdrückung der EEG-Aktivität genutzt. Die Dosis-WirkungsKurve einer Substanz stellt die Relation zwischen ihrer Wirkung und der Dosis dar. Mit der ED50 wird die Dosis bezeichnet, unter der es in 50 % der Fälle zu einer Wirkung vorkommt (15). Die Dosis-Wirkungs-Kurve aller Pharmaka, die über membrangebundene Rezeptoren wirken, hat sigmoiden Verlauf und besitzt einen sog. Ceiling-Effekt. Dieser Effekt ist erreicht, wenn notwendige Zahl an Rezeptoren mit dem Pharmakon versehen ist und man die Wirkung trotz Dosiserhöhung nicht weiter steigern kann. In dem Fall können sich bei einer Dosiserhöhung nur nicht rezeptorvermittelte Nebenwirkungen vermehren (13). 9 Die therapeutische Breite zeigt den Sicherheitsabstand, der eine Substanz bei der Verwendung im Bezug auf eine toxische Reaktion hat. Diese ist bei Injektionsnarkotika sehr niedrig. Die LD50 ist die Dosis, die bei 50 % der Tiere zu einem letalen Effekt führt. Der therapeutische Index ist definiert als Verhältnis von LD50 und ED50 (15). 3.1.1 Molekulare Mechanismen der Vollnarkose Der molekulare Wirkungsmechanismus von Narkosemitteln bleibt unsicher, obwohl verschiedene Theorien in der Vergangenheit darüber entwickelt worden sind. Die meisten Theorien der Narkose haben versucht, durch ein gemeinsames Grundprinzip reversible Wechselwirkungen zwischen Nervenzellen und Narkosemitteln zu erklären, bzw. die Frage, wie Substanzen mit so unterschiedlichen physikalischen und chemischen Eigenschaften so ähnliche Wirkungen erzielen, zu beantworten. Metabolische Theorien haben in der Vergangenheit das Phänomen von Narkose durch Beeinträchtigung von Nervenzellenfunktion infolge Verminderung der Respiration oder des Stoffwechsels in der Nervenzelle erklärt. Es ist jedoch sehr wahrscheinlich, dass die metabolischen Störungen eher die Folge anstatt Ursache einer verminderten Aktivität der Nervenzellen sind. Membran-Theorien beruhen auf dem Prinzip von Veränderungen in der Zellmembran, die bei Störungen während neuronaler Reizentstehung, Reizweiterleitung und synaptischer Transmitterfreisetzung entstehen können. Solche Theorien sind Lipidlöslichkeitstheorie, thermodynamische Aktivitätstheorie, Membran-Belegungstheorie, MembranExpansionstheorie und Membran-Rezeptortheorie (14). Wir wissen heute mehr über Struktur und Funktion von Zellmembranen, sodass sich der Schwerpunkt der Identifizierung von Narkose-Mechanismen in Richtung spezifischer Protein-Rezeptoren verschoben hat (2). Spezifische Medikamenten-Rezeptoren für bestimmte in der Narkose verwendeten Substanzen sind schon bekannt, wie z. B. Opiat-Rezeptoren für Opioid-Analgetika im ZNS, nikotinischen Rezeptoren an der neuromuskulären Endplatte für Muskelrelaxanzien, zentrale dopaminerge Rezeptoren für Neuroleptika, und die zentralen GABA-Rezeptoren für Benzodiazepine. Carmihael, Haas und Chan (14) sind der Meinung, dass die wahrscheinlichsten Zielproteine für Narkosemittel Ionenkanäle sind. Tatsächlich zeigen verschiedene Ionenkanäle im ZNS auffällige Empfindlichkeit gegenüber verschiedenen Narkosemitteln (14). 10 Chau (16) berichtet über vier große Klassen von Proteinmolekülen, welche als Wirkorte von molekularen Narkosemechanismen vermutet sind, nämlich Liganden-gesteuerte Ionenkanäle, spannungsabhängige Ionenkanäle, Enzyme und Transportproteine. Wissenschaftler haben versucht, Narkoseeffekte mit diesen Proteinen in Verbindung zu setzen. Bisher ist ein eindeutiger Nachweis nur für zwei Liganden-gesteuerte Ionenkanäle, den GABAA-Rezeptor und den NMDA-Rezeptor als die wahrscheinlichste Zielorte der Aktion verfügbar (16). Anästhetikasensitive spannungsabhängige Ionenkanäle sind: Zwei-Poren-Kaliumkanäle (Kalium-2P-Kanäle), T-Typ-Kalziumkanäle und HCN-Kanäle (hyperpolarisation activated cyclic nucleotide gated). Kalium-2P-Kanäle nehmen an der Generierung und Modulation des Ruhemembranpotenzials teil. Sie kommen im ZNS vor und sind klinisch bei Stimmungsregulation, Wachheit und Schmerzwahrnehmung von Bedeutung. T-Typ-Kalziumkanäle sind für zelluläre Erregbarkeit und Generierung von Schrittmacherpotenzialen wichtig. Sie generieren neuronale Oszillationen im Thalamus und sind bei der Regulierung der thalamischen Aktivität beteiligt. HCN-Kanäle werden durch Hyperpolarisation aktiviert, durch zyklische Nukleotide gesteuert und sie beschleunigen die Depolarisation der Zelle. Klinisch sind sie für neuronale Schrittmacheraktion und Generierung thalamischer Oszillationen wichtig. Anästhetikasensitive ligandengesteurte Ionenkanäle sind GABAA-Rezeptoren, Glyzinrezeptoren, neuronale nikotinische Acetylcholinrezeptoren, Serotonin-(5HT3)Rezeptoren und Glutamatrezeptoren (17). GABA, die am häufigsten vorkommende inhibitorische Neurotransmitter im ZNS, steigert Chlorid-Einstrom in die Nervenzellen und als Folge kommt es zu einer ZNS-Depression (14). GABAA-Rezeptoren steigern die Cl--Leitfähigkeit der Zelle und führen somit zur Hyperpolarisierung und Hemmung der Erregbarkeit. Sie sind durch steigernde Aktivität bei Anxiolyse, Sedierung und Amnesie gekennzeichnet (17). GABAA-Rezeptoren sind Proteine, welche zu der „cys-loop“ Superfamilie ligandengesteuerter Ionenkanäle gehören. Zu dieser Superfamilie werden auch nikotinische Acetylcholin-, Glycin- und 5HT3-Rezeptoren gezählt. GABAA-Rezeptoren bestehen aus fünf Untereinheiten, die pseudometrisch um integrale Anionenkanäle angeordnet sind. Die Untereinheiten, von denen neunzehn bisher identifiziert wurden, werden aufgrund ihrer Sequenzähnlickeit in Klassen unterteilt. Es werden sechs α- (Alpha), drei β- (Beta), drei γ(Gamma), drei ρ- (Rho), sowie einzelne δ- (Delta), ε- (Epsilon), θ- (Theta) und π- (Pi) 11 Untereinheiten unterschieden. Biophysikalische Eigenschaften des bestimmten Rezeptorsubtyps stehen in Zusammenhang mit seiner Zusammensetzung in Untereinheiten. Der am weitesten verbreitete Subtyp, der etwa 30% der GABAA-Rezeptoren im Gehirn von Säugetieren ausmacht, enthält zwei α1-, zwei β2-Untereinheiten und eine einzelne γ2Untereinheit. Die GABAA-Rezeptoren können in drei strukturelle Domänen aufgeteilt werden nämlich extrazelluläre, transmembranöse und die intrazelluläre (16). Es gibt eine beachtliche Zahl von Beweisen, dass eine Reihe sowohl Inhalations- als auch Injektionsnarkotika ihre narkotische Wirkung im ZNS durch spezifische Interaktion am GABAA Typ-Rezeptor und Chloridionenkanal-Komplex ausübt. Diese Wirkstoffe verbessern anscheinend die Wirkung des GABA-Moleküls an seinen Rezeptor, öffnen Chloridionenkanäle und steigern die GABAA-Rezeptor vermittelte Hemmung der postsynaptischen neuronalen Erregbarkeit. Es wird diskutiert, ob Barbiturate, Benzodiazepine und Propofol, sowie die Inhalationsnarkotika an spezifischen Stellen im GABAA /Chloridionenkanal-Komplex binden und auf diese Art die Wirkung, welche erzeugt wird, wenn GABA an den GABAA-Rezeptor bindet, steigern (14). Die meisten Studien haben darauf hingewiesen, dass Aminosäuremutationen im GABAARezeptor zu Wirkungsänderung der Narkosemittel führen können. Propofol und Etomidat binden in der Nähe der M2 und M3 Domänen der β-Untereinheit. Propofol bindet auch an die M4 Domäne der β-Untereinheit aber anscheinend nicht an die α-Untereinheit. Etomidat bindet wahrscheinlich in der Nähe der M1-Domäne der α-Untereinheit. Die Barbiturate sind eine Klasse für sich, sie erfordern Aminosäuren in der M1 und M2 Domäne der βUntereinheit, und Loop-D der extrazellulären Domäne der α-Untereinheit um ihre Wirkung zu erzielen (16). Graefe (7) berichtet, dass die Barbiturate Thiopental und Methohexital an α- und βUntereinheiten der GABAA-Rezeptoren binden und allosterisch die Affinität der Rezeptoren für GABA steigern. Sie fördern zusätzlich die glycinerge Transmission und hemmen AMPA- und Kainat-Rezeptorkanäle (7). Engelhard und Werner (4) sind der Meinung, dass Etomidat vorwiegend über die β2- und β3-Untereinheiten des GABAA-Rezeptors narkotisch wirkt (4). Andere zentrale Ionenkanälen, sensitiv zur wirksamen Narkosemittelkonzentration, stehen im Zusammenhang mit Glycin-Rezeptoren, 5HT3-Rezeptoren, nikotinischen Acetylcholinrezeptoren und Glutamat-Rezeptoren (aktiviert mit NMDA oder AMPA) (14). 12 Propofol bindet außer am GABAA-Rezeptor auch an Proteinkinase C, nikotinische Acetycholinrezeptor (nAChR) und L-Typ Kalziumkanäle. Etomidat bindet außer am GABAA-Rezeptor auch an 5-HT3-Rezeptoren und α2B-Adrenozeptoren (16). Glyzinrezeptoren haben ähnliche zelluläre Funktionen wie GABAA-Rezeptoren, sie steigern nämlich die Cl--Leitfähigkeit und führen zur Membranhyperpolarisierung und Hemmung der Erregbarkeit. Sie sind wichtige inhibitorische Rezeptoren in Rückenmark und Hirnstamm und sind klinisch bei spinalen Reflexen von Bedeutung. Neuronale nikotinische Acetylcholinrezeptoren modulieren Neurotransmitterfreisetzung und sind mit Gedächtnisbildung, Schmerzempfindung und autonomen Funktionen assoziiert. Serotonin-(5HT3)-Rezeptoren steigern Erregbarkeit durch die Hemmung von Kaliumleckströmen. Sie kommen im ZNS vor und sind klinisch wichtig bei Wachheit, Nausea und Schmerzempfindung. Glutamatrezeptoren (NMDA, AMPA) dienen schneller exzitatorischer Neurotransmission, kommen im ZNS vor und sind für Wahrnehmung, Lernen, Gedächtnis und Schmerzempfindung klinisch relevant (17). Ketamin produziert die Bewusstlosigkeit durch Hemmung des NMDA-Rezeptors und / oder die Aktivierung von Kalium-2P-Kanälen (9). Ketamin hemmt den Einstrom der Natrium- und Kalziumionen in die Zelle. Es wirkt auch an AMPA-Rezeptoren und reduziert die Synthese von NO und c-GMP (4). Es lassen sich fünf Kriterien für die Identifizierung der Bindungsorte von Narkosemittel unterscheiden: Narkosemittel ändert reversibel die Funktion am Bindungsort bei klinisch relevanter Konzentration. Der Bindungsort ist an geeigneten anatomischen Stellen exponiert, um die spezifischen Verhaltenseffekte des Narkosemittels zu vermitteln. Die stereoselektive Wirkung des Narkosemittels in vivo ist äquivalent der Wirkung am Zielort in vitro. Der Bindungsort zeigt entsprechende Empfindlichkeit oder Unempfindlichkeit zum Narkosemittel Medikamente, welche die Funktionsfähigkeit des Ziels stören, senken ebenfalls die Wirkung des Narkosemittels (16). Diese Ergebnisse unterstützen die Hypothese, dass die Narkosemittel ihre physiologischen und pharmakologischen Wirkungen durch Steigerung inhibitorischer postsynaptischer (GABA und Glycin-Rezeptoren) und hemmender postsynaptischer Ionenkanalaktivität (Nikotin-, Acetylcholin-, Serotonin- und Glutamat-Rezeptoren) ausüben. Es verbleibt 13 jedoch noch erhebliche Arbeit, bevor die Wirkungsmechanismen spezifischer Narkosemittel vollständig abgeklärt werden (14). 3.2 Pharmakokinetik der Injektionsnarkotika Die Pharmakokinetik wird als ein Teil der Pharmakologie definiert, welche sich mit der Aufnahme, Vereilung, Verstoffwechselung und Ausscheidung der Pharmaka befasst (13). Injektionsnarkotika sind kleine, lipophile, substituierte, aromatische oder heterozyklische Verbindungen. Die Lipophilie ist der entscheidende Faktor in der Pharmakokinetik der Injektionsnarkotika (9). Bedeutende pharmakokinetische Größen von Injektionsnarkotika sind Verteilungsvolumen, Clearance, kontextsensitive Halbwertszeit und Plasmakonzentration (13, 15). Das Verteilungsvolumen entspricht dem Verhältnis von verabreichter intravenöser Dosis und initialer Plasmakonzentration. Es ist eine ideale Größe, dennoch in Praxis ist wichtiger sog. Verteilungsvolumen im Fließgleichgewicht oder „steady state“. Das Letztere hängt von der Lipophilie, dem Molekulargewicht, dem Ionisationsgrad und dem Dissoziationsgleichgewicht des Pharmakons ab (13). Die Verteilung von Injektionsnarkotika im Körper funktioniert auf Basis der Kompartiment-Verteilung, wobei 3 Kompartimente unterschieden werden können, nämlich der Blutplasmaraum mit ca. 4 %, das Interstitium mit ca. 15 % und der Intrazellulärraum mit ca 40 % des KG. Die Verteilungsgeschwindigkeit ist vom Herzminutenvolumen und der Durchblutung der Organe abhängig. Initiale Verteilung eines Pharmakons (z. B. ein Injektionsnarkotikum) erfolgt in gut durchbluteten Organen wie z. B. dem Gehirn, dem Herz, der Niere und der Leber und damit kommt es zu schneller Wirkung einer Injektionsnarkose. Danach kommt es zur Umverteilung in der Skelettmuskulatur und schlussendlich in das Fettgewebe. Nach Abschluss der terminalen Verteilung herrscht ein Gleichgewicht in den einzelnen Kompartimenten und die weiteren Konzentrationsänderungen werden nur durch den Prozess der Elimination hervorgerufen (15). Die Elimination (Clearance) eines Pharmakons ist das Plasmavolumen, das pro Minute vom Pharmakon befreit wird. Die Elimination von Injektionsnarkotika erfolgt durch Metabolisierung oder Biotransformation sowie durch renale und hepatobiliäre Elimination. 14 Bei der Biotransformation eines Arzneimittels werden Phase I und Phase II unterschieden. In der Phase I kommt es zur Reduktion, Oxidation, Hydrolyse oder Decarboxylierung der Substanz und in der Phase II findet eine Konjugation mit Glucuronsäure, Schwefelsäure, Glycin sowie eine Acetylierung und Methylierung statt. Diese zwei Phasen der Biotransformation erfolgen häufig zur gleichen Zeit (13). Abbildung 1 Stoffwechsel eines Arzneimittels. Nach Verabreichung eines Pharmakons wird ein Anteil an Plasmaproteine (Albumin) gebunden, bis schlussendlich ein Gleichgewicht zwischen gebundenem und freiem Anteil entsteht. Nur dieser freie Anteil der Substanz kann an den Zielort gelangen und auf spezifische Rezeptoren wirken. Die Ausscheidung erfolgt über Niere, Leber und Lunge, wobei die in der Leber entstandene Stoffwechselprodukte teilweise über die Niere und teilweise über Galle und Darm ausgeschieden werden. In dem Darmlumen kann teilweise eine Rückresorption über dem enterohepatischen Kreislauf erfolgen (15). Die Wirkungsdauer eines Injektionsnarkotikum ist abhängig von Umverteilungsphänomenen, Elimination und Metabolisierung (13). Die Eliminationshalbwertszeit der Injektionsnarkotika soll von ihrer Wirkdauer auseinandergehalten werden (15). Bei den Injektionsnarkotika werden die sog. „kontextsensitive Halbwertszeit“ und „bedeutsame Konzentrationsabfallzeit“ verwendet. Unter „kontextsensitiver Halbwertszeit wird das Intervall verstanden, in dem das Injektionsnarkotikum auf 50 % der Ausgangsqualität heruntergegangen ist, bedingt durch die Infusionsdauer. Die „bedeutsame Konzentrationsabfallzeit“ stellt das Intervall bis zum Wirkverlust des Injektionsnarkotikums dar (4). Die Wirkungsintensität eines Injektionsnarkotikum ist bedingt durch verabreichte Dosis, Grad der Plasmaproteinbindung, Injektionsgeschwindigkeit und Herzminutenvolumen (13). 15 4 Einteilung der Injektionsnarkotika Eilers (18) klassifizert folgende Pharmaka in die Klasse der Injektionsnarkotika: Isopropylphenol: Propofol. Barbiturate: Thiopental, Methohexital. Benzodiazepine: Diazepam, Midazolam, Lorazepam. Phencyclidin: Ketamin. Carboxylierte Imidazole: Etomidat. α2-adrenerge Agonisten: Dexmetomidin (18). Einige Autoren zählen auch Opioide (Fentanyl, Sulfentanil, Alfentanil und Remifentanil) zur Klasse von Injektionsnarkotika (7, 15, 19). Auch Clonidin (α2-adrenerge Agonist) wird von einigen Autoren zur Klasse von Injektionsnarkotika gezählt (11, 15). Hering, Fechner und Schüttler (5) berichten, dass Neuroleptika (Droperidol) und GABA zur Klasse von Injektionsnarkotika gehören (5). 4.1 Propofol Abbildung 2 Propofol. Chemische Struktur: 2,6 Diisopropylphenol (4, 11, 13). Propofol ist ein wasserunlösliches alkyliertes Phenol, milchig weißer Farbe und wird als 1%ige oder 2%ige Emulsion mit Sojabohnenöl aufbereitet (4, 13). 16 Es wird auch 0,5%ige Propofol-Lösung neben der 1%igen und der 2 %igen angeboten (15). Es ist unter dem Handelsname Disoprivan® auf dem Markt (1). Die ursprüngliche Formulierung hat Cremophor (Detergens) enthalten, welches aber wegen anaphylaktischer Nebenwirkungen bald verlassen wurde (11). Die aktuelle Formulierung besteht aus 1% oder 2% Propofol, 10 % Sojabohnenöl, 1,2 % Ei-Phosphat und 2,25% Glycerol. Zu dieser Lösung werden 0,005% EDTA oder Metabisulfit als Schutz gegen Keimwachstum (Bakterien, Pilze) zugegeben. Die pKa von Propofol beträgt 11, sein Molekulargewicht 178,27 und der Octanol/WasserPartitionskoeffizient 6,761:1 bei pH von 6-8,5 (20). Es ist ein potentes und sehr kurz wirsames Injektionsnarkotikum, mit schnellem Wirkungseintritt und es induziert sehr schnell eine Seiderung, Hypnose und Bewusstlosigkeit (1, 12). Pharmakodynamik Engelhard und Werner (4) informieren, dass Propofol über die Steigerung des inhibitorischen GABAA-Rezeptors und anscheinend über die exzitatorischen Neurotransmittersysteme wirkt. Höchstwahrscheinlich erzielt es seine Wirkung primär über den Thalamus, den parietooccipitalen Cortex und den Cuneus (4). Molekulare Mechanismen der Bindung von Propofol an die GABAA-Rezeptoren sind bereits im Kapitel 3.1.1. beschrieben worden. Propofol wirkt im ZNS primär als Narkotikum und hat keine analgetische Eigenschaften. Es senkt den zerebralen Blutfluss und den zerebralen Metabolismus, was in einer Senkung des intrakraniellen und intraokulären Druckes resultiert (18). Wie praktisch bei allen Injektionsnarkotika wurden bei der Einleitung und Ausleitung der Narkose mit Propofol zerebrale Krampfanfälle beschrieben (4). Eilers (18) berichtet, dass gelegentlich erregende Effekte wie Zuckungen oder spontane Bewegung während der Narkose mit Propofol beobachtet werden können. Obwohl diese Effekte Krampfanfällen ähneln können, unterstützen die meisten Studien und Berichte eine antikonvulsive Wirkung von Propofol und es kann sicher an Patienten mit Anfallsleiden verabreicht werden (18). Es wird berichtet, dass es beruhigende, entspannende, euphorisierende, sexuell enthemmende und aphrodisierende Wirkung hat (21). 17 Es wirkt negativ inotrop und führt zur Senkung des peripheren Gefäßwiderstandes, des Blutdruckes und des Herzminutenvolumens (13). Propofol wirkt 1 Minute nach Injektion atemdepressiv. Durch gleichzeitige Anwendung von Opioiden kommt es zur synergistischen Verstärkung von atemdepressiver Wirkung. Deshalb ist das Mittel der ersten Wahl die gleichzeitige Anwendung einer Larynxmaske. Es wirkt bronchodilatatorisch und senkt das Vorkommen von reflektorischen Bronchospasmen (4). David und Shipp (22) haben die Sedierung mit Propofol allein und die Kombination aus Ketamin und Propofol verglichen und haben festgestellt, dass die Kombination aus Ketamin und Propofol das Auftreten von Atemdepression nicht reduziert aber zur größeren Zufriedenheit von Behandler und besserer Qualität der Sedierung führt, sowie weniger Propofol benötigt (22). Eine Histaminfreisetzung ist bisher nicht beobachtet worden (4, 13). Propofol kann das Immunsystem supprimieren. Es ist plazentagängig, kann neonatale Depression verursachen und wird deshalb in der Geburtshilfe nicht verwendet. Es zeigt keine nierentoxische Wirkung (4). Propofol und seine Metabolite zeigen keine teratogene Wirkung (23). Propofol-Infusionssyndrom (PRIS) kann bei einer Langzeitinfusion oder einer hoch dosierten Verabreichung von Propofol (5 mg/kg KG) entstehen und kann zu einem Herzversagen und zum Tod der Patienten führen. Die Pathogenese ist multifaktoriell und bis jetzt nicht eindeutig bestimmt. Es kommt zu einer Beeinträchtigung des Abbaus der freien Fettsäuren. Die durch Propofol verursachte Konzentrationssteigerung von MalonylCarnitin und C5-Acyl-Carnitin führt anscheinend zu einer Hemmung der Fettsäureoxidation und der oxidativen Phosphorylierung in Mitochondrien und dadurch kommt es zu einer Störung der Atmungskette und dadurch zu einem intrazellulären Energiemangel. Symptome von PRIS sind: Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen, metabolische Azidose, Rhabdomyolyse, akutes Nierenversagen (4, 13). Vorsichtsmaßnahmen: Langzeitsedierung nur bei Patienten (> 16 Lj) mit Injektionsrate von maximal 4 mg/kg KG/h < 1 Woche, Kontrolle des pH, des BE und der Kreatinkinase (4). Nebenwirkungen Sehr häufig (> 10 %): lokale Schmerzen an der Injektionsstelle. Durch vorherige Gabe von Lidocain und Opioide in die gestaute Vene kann die Inzidenz von lokalen Schmerzen gesenkt werden (4, 24). 18 Häufig (1-10 %): Kopfschmerzen, Hypotonus, transiente Apnoe (24). Hemmung von Cytochrom-P450-bedingten enzymatischen Abbau von Pharmaka (4). Nicht häufig (0,1-1 %): Thrombose, Phlebitis; Selten: Missbrauch, das mit Sucht und Tod resultieren kann (24). Die bekannteste Meldung über Missbrauch von Propofol ist der Todesfall von Pop-Star Michael Jackson im Jahr 2009. Er hat Propofol lange Zeit als Einschlafmittel konsumiert, was schlussendlich zum tragischen Epilog geführt hat. Propofol hat in Kombination mit Benzodiazepinen zum Atemstillstand geführt und Michael Jackson ist trotz mehrmaliger Reanimationsversuche seines persönlichen Arztes verstorben (7). Indikationen Lundström et al. (24) berichten über folgende Indikationen für die Anwendung von Propofol: Induktion und Aufrechterhaltung der Narkose, überwachte Anästhesiepflege, Sedierung oder kontinuierliche Analgosedierung (chirurgische oder diagnostische Prozeduren, bei intubierten und mechanisch beatmeten Patienten auf Intensivstationen), refraktäres Delirium oder unerträgliches Leid unmittelbar vor dem Sterben, unlösbare Übelkeit und Erbrechen (24). Am Schulte Esch und Gottschalk (15) schildern, dass die 1%ige Propofol in erster Linie zur Narkoseeinleitung, 2%ige im Rahmen der Sedierung auf der Intensivstation und 0,5%ige für Kinderanästhesie verwendet werden (15). Kontraindikationen Striebel (13) berichtet über folgende Kontraindikationen für die Anwendung von Propofol: Hypovolämie, Herzinsuffizienz, Schwangerschaft, Überempfindlichkeit auf Soja und Erdnüsse, 1%iges Propofol bei Säuglingen < 4 Wochen, 2%iges Propofol bei Kindern < 3 Jahren, intensivmedizinische Sedierung <16 Jahren, intensivmedizinische Langzeitsedierung > 1 Woche (4mg/kg KG/h) (13). Pharmakokinetik Die Pharmakokinetik von Propofol kann anhand des Drei-Kompartiment-Modells (s. Kapitel 3.1.2) beschrieben werden. Nach der Einspritzung wird es schnell verteilt und eliminiert. Seine Verstoffwechselung findet meistens in der Leber und circa 14 % in der Lunge statt. Etwa 2% der Substanz werden unverändert über den Harn eliminiert (4). 19 In der Tabelle 2 sind die pharmakokinetischen Daten für Propofol von verschiedenen Autoren dargestellt. Tabelle 2 Pharmakokinetische Eigenschaften von Propofol (11, 9, 7, 15, 13, 4, 5, 18). Autor Dersh- Patel, Graefe Am Strieb- Engelha- Hering, Eilers witz Patel (2011) Schulte el rd und Fechner (2007) und und Esch (2010) Werner und Rosow Roth und (2009) Schütt- (2012) (2011) Gottsch- ler alk (2008) (2011) Einleitungsdo- 1-3 1,5-2,5 1,5-2,5 1,5-2,5 1,5-2,5 1,5-2,5 sis (mg/kg 1-2 1-2,5 (2,5-4)* KG) Geb. Konz. 1 1 k. A. 0,5; 2 1; 2 1; 2 1; 2 1, 2 < 30 k. A. k. A. 30-45 30-40 30-40 25-40 k. A. Wd (min) 3-8 4-8 k. A. 5 5-8 5-8 6-10 3-8 PEB (%) 98 98 98 k. A. 97 98 k. A. 97 Vss (L/kg KG) k. A. 2,3 5-15 k. A. 5 2,3±2,2 4,5 k. A. Et1/2 (h) 4-6 k. A. 4,7 1-3 1 1,8±2,8 5-6,5 4-23 Cl (ml/ kg k. A. 30 30 k. A. 25-30 30,0±8,0 27 20-30 (%) Wirkungsbeginn (s) KG/min) *bei Kindern; Geb. Konz.- gebräuchliche Konzentrationen; Wd - Wirkdauer bei einmaliger Injektion; PEB - Proteinbindung; Vss - Verteilungsvolumen im Gleichgewichtszustand (steady state); Et 1/2 – Eliminationshalbwertszeit; Cl - Plasmaclearance; k. A. - keine Angaben. 20 4.2 Barbiturate Abbildung 3 Thiopental. Abbildung 4 Methohexital. Barbiturate sind Derivate der Barbitursäure mit entweder Sauerstoff- (Oxybarbiturate) oder Schwefelgruppe (Thiobarbiturate) an C2 (9). Thiopental (Trapanal®) und Methohexital (Bremivital®) sind die einzige Vertreter der Großfamilie der Barbiturate, die als Injektionsnarkotika verwendet werden (4). Diese beiden Pharmaka sind praktisch wasserunlöslich. Dennoch sind sie schwache Säuren und ihre Natriumsalze sind leicht in Wasser löslich. Thiopental ist nicht mehr in USA zugelassen (11). Sie sind nicht analgetisch wirksam und können nicht als Monoanästhetika verwendet werden (13). Thiopental kommt als gelbes aus zwei Isomeren sich zusammensetzendes Razemat vor und gehört zu den Thiobarbituraten. Methohexital liegt als weißes Pulver vor, gehört zu den 21 Oxybarbituraten, weist zwei Chiralitätszentren auf und ist eine Mischung aus zwei von insgesamt vier existierenden Stereoisomeren (4). Pharmakodynamik Barbiturate führen niedrig dosiert zur Verlängerung der Bindung der GABA am GABAARezeptor und hoch dosiert zur direkten Aktivierung des Chlorid-Kanals (4). Es kommt in der Folge zu einer Hyperpolarisierung der Zellmembran und zu einer Verminderung der neuronalen Erregbarkeit (4, 7) Molekulare Mechanismen der Bindung von Barbituraten an die GABAA-Rezeptoren sind bereits im Kapitel 3.1.1. beschrieben worden. Sie verursachen dosisabhängig Sedierung, Schlaf, Bewusstlosigkeit oder Koma (1). Barbiturate reduzieren den zerebralen Stoffwechsel, die Hirndurchblutung und das intrakranielle Blutvolumen (4). Barbiturate wirken im Herz-Kreislauf-System negativ inotrop und führen zu Senkung des Blutdruckes, das durch eine Tachykardie kompensiert wird (4, 7). Sie führen in hypnotischen Dosen zur Atemdepression und zur Apnoe. Es kann auch Laryngo- und Bronchospasmus entstehen durch unvollständige Hemmung von laryngealen und trachealen Reflexen (4). Bei längerer Anwendung stimulieren sie Leberenzyme und beschleunigen dadurch den Abbau von körpereigenen Substanzen und Pharmaka. Barbiturate können die Porphyrinsynthese steigern und dadurch eine akute Porphyrieattacke auslösen. Symptome sind: Bauchschmerzen, Erbrechen, Fieber, zerebrale Krampfanfälle, neurologische Störungen, Hypertonie und Tachykardie (13). Thiopental führt niedrig dosiert zu einer Reduktion der Nierenfunktion und hoch dosiert zur Polyurie. Barbiturate sind plazentagängig und treten in die Muttermilch über. Sie sind nicht teratogen wirksam (4). Nebenwirkungen Atemdepression (7). Anaphylaktische Reaktionen, versehentliche paravenöse oder intraartrielle Injektionen (13). Bronchospasmus und Lungenschäden als Folge einer Bildung unlöslichen Thiopentalkristallen bei Kombination mit einem nicht-depolarisierenden Muskelrelaxans, Ringer-Laktat-Lösung oder Bakteriostatika (4). 22 Indikationen Narkoseeinletung Akute Herabsetzung eines erhöhten intrakraniellen Druckes (z. B. bei einem Schädel-Hirn-Trauma) Durchbrechen einer epileptischen Attacke (13). Kontraindikationen Engelhard und Werner (4) berichten über folgende Kontraindikationen für die Anwendung von Barbituraten: Überempfindlichkeitsreaktionen auf Barbiturate, akute hepatische Porphyrie, schwere Nieren-, Leber- und Herzmuskelstörungen, Schwangerschaft und Stillperiode, obstruktive Lungenerkrankungen, Schockzustände, Status asthmaticus und Vergiftungen mit Alkohol und verschiedene Pharmaka (4). Pharmakokinetik Thiopental hat ein pH von 10-11, pKa von 7,5 und einen Öl/Wasser Partititionskoeffizient von ca. 500 (11). Barbiturate sind gut lipidlöslich, diffundieren schnell in das ZNS und haben einen schnellen Wirkungsbeginn. Methohexital ist ca. dreimal potenter als Thiopental und seine Wirkung klingt etwas rascher ab. Barbiturate werden überwiegend über die Leber durch Demethylierung, Desulfierung und Oxidation verstoffwechselt. Aus Thiopental entsteht durch oxidative Desulfierung das mittelang wirksame Pentobarbital und aus diesem entstehen dann die Metaboliten, die keine Wirkung mehr im ZNS erzielen. Die hypnotisch unwirksamen Metaboliten von Methohexital werden in >80 % zusammen mit der unveränderten Substanz mit dem Harn eliminiert (4). In den Tabellen 3 und 4 sind die pharmakokinetischen Daten für Barbiturate von verschiedenen Autoren dargestellt. 23 Tabelle 3 Pharmakokinetische Eigenschaften von Thiopental (11, 9, 7, 15, 13, 4, 18). Autor Dershwitz Patel, Graefe Am Schulte Striebel Engelhard Eilers und Patel (2011) Esch und (2010) und Werner (2007) Rosow und Gottschalk (2012) Roth (2011) (2009) (2011) Einleitungsdo- 4-7 3-5 3-5 4-5 5 3-5 3-5 2,5 2,5 k. A. k. A. 2,5 2,5-5,0 2,5 <30 10-30 k. A. 20-50 20-30 20-30 k. A. Wd (min) 5-10 5-8 k. A. 5-10 10 6-8 5-10 PEB (%) 85 85 85 >90 85 80-90 83 Vss (L/kg KG) k. A. 2,3 2,3 k. A. 2,5 2,3±1,0 2,5 Et1/2 (h) 6-12 12,1 12 5-10 11,5 11,5±6,0 11 Cl (ml/ kg k. A. 3,4 3,4 k. A. 3,4 3,4±0,5 3,4 sis (mg/kg KG) Geb. Konz. (%) Wirkungsbeginn (s) KG/min) Geb. Konz.- gebräuchliche Konzentrationen; Wd - Wirkdauer bei einmaliger Injektion; PEB Proteinbindung; Vss - Verteilungsvolumen im Gleichgewichtszustand (steady state); Et 1/2 – Eliminationshalbwertszeit; Cl - Plasmaclearance; k. A. - keine Angaben. Tabelle 4 Pharmakokinetische Eigenschaften von Methohexital (11, 9, 7, 13, 4, 18). Autor Dershwitz Patel, Patel Graefe Striebel Engelhard Eilers und Rosow und Roth (2011) (2010) und Werner (2007) (2012) (2011) 1-3 1-2 1-2 1-1,5 1-2 1-1,5 geb. Konz. (%) 1 1 k. A. 1 1-2 k. A. Wirkungsbeginn <30 k. A. k. A. k. A. 20 k. A. Wd (min) 5-10 4-7 k. A. 5 5-7 4-7 PEB (%) 85 85 85 73 70-85 73 Vss (L/kg KG) k. A. 2,2 2,3 2,2 2,2±0,7 2,2 Einleitungsdosis (2009) (mg/kg KG) (s) 24 Autor Dershwitz Patel, Patel Graefe Striebel Engelhard Eilers und Rosow und Roth (2011) (2010) und Werner (2007) (2012) (2011) Et1/2 (h) 2-5 3,9 3,9 4 3,9±2,1 4 Cl (ml/ kg k. A. 10,9 11 10,9 10,9±3,0 11 (2009) KG/min) Geb. Konz.- gebräuchliche Konzentrationen; Wd - Wirkdauer bei einmaliger Injektion; PEB Proteinbindung; Vss - Verteilungsvolumen im Gleichgewichtszustand (steady state); Et 1/2 – Eliminationshalbwertszeit; Cl - Plasmaclearance; k. A. - keine Angaben. 4.3 Etomidat Abbildung 5 Etomidat. Etomidat ist ein sehr potentes carboxilierte Imidazolderivat, das als Injektionsnarkotikum verwendet wird (4, 11). Es weist ein Chiralitätszentrum auf und sein R(+)-Isomer ist ca. 20 mal narkotisch wirksamer als das S(-)-Isomer (25). Mit einem pKa von 4,2 ist Etomidat bei einem sauren pH-Wert wasserlöslich und bei einem physiologischen pH-Wert lipidlöslich (11). Etomidat wird wegen der guten Lipidlöslichkeit in Propylenglykol bei Hypnomidate® oder in Sojabohnenöl, mittelkettigen Triglyceriden, Glyzerol, Eillezithin und Natriumoleat bei Etomidat-Lipuro® aufgelöst (4, 15). Etomidat wurde in die klinische Praxis im Jahr 1972 eingeführt und erste Berichte über seine Verwendung beim Menschen sind in der klinischen Literatur bald danach entstanden. Die Zahl wissenschaftlicher Publikationen mit Schwerpunkt Etomidat sind stetig bis 1983 25 gestiegen und anschließend schnell verdoppelt worden als Folge der Entdeckung der Nebennierentoxizität. Dann ist die Anzahl der jährlich erschienenen Publikationen mit Schwerpunkt Etomidat vermindert worden (anscheinend parallel zu seinem Einsatz als Injektionsnarkotikum), aber dieser Prozentsatz ist im letzten Jahrzehnt schon wieder gestiegen. Erneutes Interesse an Etomidat folgt dem erweiterten Einsatz während Intubationen in Notaufnahmen und Intensivstationen sowie wegen neuer Sorgen über die Auswirkungen von Etomidat-induzierter Nebennierentoxizität bei kritisch kranken Patienten. Der neueste Anstieg der Publikationen über Etomidat spiegelt auch den wissenschaftlichen Fortschritt im Verständnis seiner molekularen Pharmakologie wieder (25). Pharmakodynamik Etomidatbolusinjektion führt dosisabhängig zu Narkose, wirkt aber nicht analgetisch (4). Etomidat hat keine Nebenwirkungen auf das Herz-Kreislauf-System und wird zur Narkoseinduktion bei kardiovaskulären Risikopatienten empfohlen. Es sollte jedenfalls mit einem Opioid kombiniert werden (13). Es senkt den zerebralen Stoffwechsel, den zerebralen Blutfluss, den intrakraniellen Druck, den Augeninnendruck und das zerebrale Blutvolumen (4, 15). Im Lauf der Etomidat-induzierten Narkose wird der zerebrale Perfusionsdruck aufrechterhalten. Elektroenzephalographische Veränderungen während der Narkose mit Etomidat sind erhöht und ähnlich denen von Barbituraten. Bispektral Index-Monitor Werte nach Etomidat Bolusgabe fallen ab und kommen wieder auf den Ausgangswert während der Wiederherstellung des Bewusstseins. Bei kurzen Infusionen mit Etomidat korrelieren Bispektralindex-Werte gut mit Sedierungswerten. Etomidat erhöht Latenz und verringert die Amplitude von akustisch evozierten Potentialen. Die Dauer der epileptischen Aktivität nach Elektroschock-Therapie ist länger nach Narkoseeinleitung mit Etomidat im Vergleich zu Methohexital oder Propofol. Somatosensorisch evozierte Potentialamplituden werden mehr und motorisch evozierte Potentialamplituden weniger durch Etomidat als durch Propofol, Thiopental oder Methohexital unterdrückt (25). Striebel (13) informiert, dass Etomidat wie Methohexital in der Lage ist, zerebrale Epilepsieherde zu aktivieren (13). Etomidat produziert weniger Apnoe als Barbiturate oder Propofol, führt nicht zu einer Histaminfreisetzung und ruft sehr selten allergische Reaktionen hervor (25). 26 Es lassen sich keine toxische Wirkungen an die Niere sowie keine embryotoxischen und teratogenen Effekte beobachten (4). Molekulare Mechanismen der Bindung von Etomidat an die GABAA-Rezeptoren sind bereits im Kapitel 3.1.1. beschrieben worden. Nebenwirkungen Venenreizung, Myoklonien (Muskelzuckungen), Hemmung der Cortisolsynthese (13). Adrenotoxizität, erhöhte Letalität bei Langzeitanwendung, postoperative Übelkeit und Erbrechen (25). Versehentliche intraarterielle Injektion (15). Indikationen Narkoseinduktion v. a. bei Risikopatienten (Herz-Kreislauf, Alter), Patienten mit intravasalem Volumenmangel und zerebralsklerotischen Patienten (13). Es ist wichtig Etomidat wegen fehlender analgetischer Wirkung immer mit Opioiden zu kombinieren. Eine Langzeitanwendung ist aufgrund der Suppression der Kortisolsynthese nicht zulässig (4). Etomidat kann auch bei Patienten mit maligner Hyperthermie sicher verwendet werden (11). Kontraindikationen Langzeitanwendung, allergische Reaktionen, akute hepatische Porphyrie, Schwangerschaft und Stillperiode, Neugeborene und Säuglinge < 6Monate (4). Pharmakokinetik Forman (25) berichtet, dass nach einem Initialbolus von 0,2-0,4 mg/kg zur Narkoseaufrechterhaltung eine kontinuierliche Infusion mit 30-100 µg/kg/min Etomidat notwendig ist (25). Etomidat wird hepatisch durch Esterhydrolyse und partiell durch N-Dealkylierung verstoffwechselt und dabei entstandene Metaboliten werden zu 85 % renal, 13 % biliär und 2 % unverändert eliminiert (4, 15). In der Tabelle 5 sind die pharmakokinetischen Daten für Etomidat von verschiedenen Autoren dargestellt. 27 Tabelle 5 Pharmakokinetische Eigenschaften von Etomidat (11, 9, 7, 15, 13, 4, 18). Autor Dershwitz Patel, Graefe Am Schulte Striebel Engelhard Eilers und Patel (2011) Esch und (2010) und (2007) Rosow und Gottschalk Werner (2012) Roth (2011) (2009) (2011) Einleitungsdo- 0,2-0,3 0,2-0,4 0,2-0,4 0,15-0,3 0,2-0,3 0,15-0,3 0,2-0,3 0,2 0,2 k. A. k. A. 0,2 0,2 k. A. <30 k. A. k. A. 30-60 30 30-40 k. A. Wd (min) 5-10 4-8 k. A. 5-10 3-4 3-5 3-8 PEB (%) 75 76 76 75 77 72-78 77 Vss (L/kg KG) k. A. 2,5 2,5 k. A. 3-4 2,5±2,2 2,5-4,5 Et1/2 (h) 2-5 2,9 2,9 2-5 3 1,8±2,8 2,9-5,3 Cl (ml/ kg k. A. 17,9 18 k. A. 15-20 30.8±8,0 18-25 sis (mg/kg KG) Geb. Konz. (%) Wirkungsbeginn (s) KG/min) Geb. Konz.- gebräuchliche Konzentrationen; Wd - Wirkdauer bei einmaliger Injektion; PEB Proteinbindung; Vss - Verteilungsvolumen im Gleichgewichtszustand (steady state); Et 1/2 – Eliminationshalbwertszeit; Cl - Plasmaclearance; k. A. - keine Angaben. 4.4 Ketamin Abbildung 6 Ketamin. 28 Ketamin ist ein razemisches Aminocyclohexanonderivat mit einer chemischen Struktur verwandt mit der von Phencyclidin. Es ist eine schwache Base mit einem pKa von 7,5 und wird in Lösungen als Hydrochloridsalz angeboten (11). Ketamin ist neben der heute üblichen razemischen Mischung aus R(-)-Ketamin und S(+)Ketamin seit 1997 auch als reines S(+)-Ketamin (Esketamin) auf dem Markt (5). In seiner Struktur unterscheidet sich Ketamin von allen üblichen Injektionsnarkotika und weißt eine strukturelle Ähnlichkeit mit Halluzinogenen auf. Ketamin ist auf dem Markt als Präparat Ketanest® und Esketamin ist als Ketanest® S zu finden (13). Pharmakodynamik Ketamin kann intravenös, intramuskulär, oral, rektal, subkutan, epidural und transnasal appliziert werden (26). Es ist analgetisch und schwach narkotisch wirksam und führt zu einer sog. dissoziativen Anästhesie, die durch Aktivierung des limbischen Systems und Hemmung der thalamoneokortikalen Nervenbahnen gekennzeichnet ist. Als Folge können unangenehme Albträume auftreten. Ketamin ist deshalb nur in Kombination mit Benzodiazepinen oder anderen Injektionsnarkotika wie z. B. Propofol oder Thiopental zu verwenden. Seine narkotische Wirkung übt es über die Hemmung der Phencyclidin-Bindungsstelle an nichtkompetitiven NMDA-Rezeptoren aus und blockiert dadurch den Einstrom der Natrium- und Calciumionen in die Zelle. Esketamin hat vierfach größere Affinität zum NMDA-Rezeptor und ein etwa dreifaches analgetisches und anästhetisches Potential als R(-)-Ketamin. Ketamin wirkt auch unterschiedlich auf die µ-, κ- und δ- Opiatrezeptoren (4). Molekulare Mechanismen der Bindung von Ketamin an die NMDA-Rezeptoren sind bereits im Kapitel 3.1.1. beschrieben worden. Es produziert dosisabhängige Änderungen im EEG, die sich von solchen mit Thiopental oder Propofol induzierten signifikant unterscheiden. Aus diesem Grund sind EEGbasierten Monitore nicht präzise genug, die Narkosetiefe zu beurteilen, wenn Ketamin primäres Narkotikum ist (11). Striebel (13) informiert, dass Ketamin in der Lage ist, einen epileptischen Anfall zu verursachen (13). Neben der Analgesie führt Ketamin auch zu einer Amnesie oder Erinnerungslosigkeit. Ketamin hat eine cocainartige (sympathikussteigernde) Wirkung, indem es die 29 Wiederaufnahme von Noradrenalin und Serotonin in die synaptischen Nervenendigungen blockiert (4, 13). Ketamin führt zu einer Steigerung von zerebralem Blutfluss und Stoffwechsel, intrakraniellem und arteriellem Blutdruck, Herzfrequenz, Herzminutenvolumen und Koronardurchblutung (15). Es produziert auch einen kleinen klinisch nicht signifikanten Anstieg des intraokulären Druckes (26). In der Folge kommt es zu einer Steigerung des myokardialen Sauerstoffverbrauchs um ca. 60 %. Ketamin ist in der Lage, bei katecholaminpflichtigen Intensivpatienten den Katecholaminbedarf zu senken und eine Kreislaufstabilisierung zu erzielen. Bei langsamer Verabreichung hat Ketamin kaum Einfluss auf die Atmung, während bei zu schneller Injektion eine reltaiv kurzfristige Apnoe auftreten kann (13). Die pharyngealen und laryngealen Reflexe sind fast nicht beeinflusst, weil der Muskeltonus durch Ketamin erhalten und sogar gesteigert ist (4). Eine Prämedikation mit Atropin ist notwendig, weil der Speichefluss und die tracheobronchiale Sekretion gesteigert sind (13). Ketamin hat eine bronchodilatierende Wirkung und kann beim Status Athmaticus verwendet werden (4). Anhand von randomisierten kontrollierten Studien bestehen positive Hinweise für die Verwendung von Ketamin bei mittelschwerem bis schwerem Asthma bei Kindern. Bei Erwachsenen ist das noch immer nicht der Fall, obwohl viele Case reports und kleine Fallserien seine Wirksamkeit nachgewiesen haben. Es wird berichtet, dass Ketamin bei Patienten mit Hyperthyreose zu einer Hypertonie und einer supraventrikulären Tachykardie führen kann. Aus diesem Grund sollte es bei diesen Patienten nicht verwendet werden (26). Die Leber- und die Nierenfunktion werden durch Ketamin nicht beeinflusst (4). Nebenwirkungen Psychische Nebenwirkungen (Albträume, Halluzinationen, Tunnelerlebnisse) (4). Hypersalivation, postoperative Übelkeit und Erbrechen (11). Indikationen Vielfach-Narkosen, Narkoseinduktion insbesondere bei hypovolämischen Patienten, Notfallmedizin, schwerer Bronchospasmus, konstriktive Perikarditis, 30 schwere Leberinsuffizienz, Perikardtamponade, Induktion eines Kaiserschnittes und zusätzlich zu einer inkompletten Regionalanästhesie (13). Intramuskuläre Narkoseeinleitung und Sedierung, orale Sedierung, postoperative Analgesie, Behandlung von chronischen Schmerzzuständen, Behandlung von Status asthmaticus (26). Am Schulte Esch (15) ist der Meinung, dass Ketamin heute keine klinisch relevante Rolle mehr als Narkotikum in der Narkose spielt (15). Seine einzigartigen pharmakologischen Eigenschaften machen Ketamin zu einer wichtigen Alternative zu anderen Injektionsnarkotika und als erwünschten Zusatz in vielen Fällen (18). Kontraindikationen Präeklampsie, Eklampsie, akute Blutdrucksteigerung, Phäochromozytom, Glaukom und offene Augenverletzungen, tachykarde Herzrhythmusstörungen (4). Epilepsie, psychische Krankheiten, Alkoholismus (13). Gesteigerter intrakranieller Druck wird auch als Kontraindikation für den Einsatz von Ketamin diskutiert. Ketamin ist traditionell als absolut kontraindiziert bei Patienten mit Kopfverletzungen angesehen worden, jedoch gibt es immer mehr Hinweise dafür, dass das nicht der Fall ist. Bei spontan atmenden Probanden erhöht Ketamin den zerebralen Blutfluss, aber während einer kontrollierten Beatmung und Sedierung bei hirngeschädigten Patienten steigt der intrakranielle Druck eben nicht. Bei Patienten mit spontaner Atmung ist ein Anstieg des arteriellen pCO2 als der wichtigste Faktor für die Steigerung des intrakraniellen Druckes mit Ketamin identifiziert worden. In einer Studie ist der zerebrale Perfusionsdruck aufgrund einer besseren Aufrechterhaltung des Blutdruckes mit einer Kombination von Ketamin und Midazolam verglichen mit Fentanyl und Midazolam verbessert worden (26). Pharmakokinetik Nach einer intravenösen Applikation wird Ketamin in die Körperkompartimente rasch verteilt und schnell eliminiert (15). Ketamin ist im Vergleich zu Thiopental etwa fünf bis zehnmal lipidlöslicher. Es wird hepatisch durch N-Demethylierung zu Norketamin und durch Dehydratisierung zu einem Cyclohexanonderivat verstoffwechselt (4). Die Metabolite werden zu 95 % renal und ca. 3 % fäkal eliminiert (4, 15). 31 Esketamin ist dem Ketamin-Razemat vorzuziehen. Es wird hepatisch schneller verstoffwechselt und ist dadurch besser zu steuern. Dosierungswerte von Esketamin für die Narkoseeinleitung, Schmerztherapie und kontinuierliche Verabreichung zur Analgosedierung in der Intensivmedizin entsprechen etwa 50 % der Dosierungswerte von Ketamin-Razemat (13). In der Tabelle 6 sind die pharmakokinetischen Daten für Ketamin-Razemat von verschiedenen Autoren dargestellt. Tabelle 6 Pharmakokinetische Eigenschaften von Ketamin-Razemat (11, 9, 7, 15, 13, 4, 5, 18, 26). Autor Dersh- Patel, Graefe Am Stri- Engel- Hering, Eilers Craven witz Patel (2011) Schulte ebel hard Fechner (2007) (2007) und und Esch (2010) und und Rosow Roth und Wern- Schüttler (2012) (2011) Gotts- er (2008) chalk (2009) (2011) Einleitu- 1-2 0,5-1,5 0,5-1,5 1-2 1-2 1-2 1-2 1-2 1-2 1; 5; 10 1; 5; 10 k. A. 1; 5 k. A. 1; 5 k. A. k. A. 1; 5; 10 45-60 k. A. k. A. 30 <60 30 30 k. A. 60-300 10-20 10-15 k. A. 5-15 5-10 10-15 5-20 5-10 10-15 PEB (%) 12 27 27 k. A. 12 27 k. A. 12 10 Vss k. A. 3,1 3,1 k. A. 3 3,1±0,4 2-4 3,1 k. A. Et1/2 (h) 2-3 3 3 2-3 2,5 3,0±0,5 3,3 2-4 2-3 Cl (ml/kg k. A. 19,1 19 k. A. 15 19,1±4, 16 12-17 k. A. ngsdosis (mg/kg KG i. v.) geb. Konz. (%) Wirkungsbeginn (s) Wd (min) (L/kg KG) KG/min) 6 Geb. Konz.- gebräuchliche Konzentrationen; Wd - Wirkdauer bei einmaliger Injektion; PEB Proteinbindung; Vss - Verteilungsvolumen im Gleichgewichtszustand (steady state); Et1/2 – Eliminationshalbwertszeit; Cl - Plasmaclearance; k. A. - keine Angaben. 32 4.5 Injizierbare Benzodiazepine Klassische Benzodiazepine sind weitverbreitete Pharmaka und als injizierbare Lösungen werden Midazolam (Dormicum®), Flunitrazepam (Rophynol®), Lorazepam (Tavor®) und Diazepam (Valium®) in der klinischen Anästhesie eingesetzt (4, 27). Die meisten Benzodiazepine weisen eine Grundstruktur mit 5-Phenyl-1,3-Dihydrobenzoe(1,4)-Diazepin auf, die verschiedene Substitutionsgruppen an Positionen 1, 2, 3, 7 und 2´ enthalten. Anästhesiologisch relevante Benzodiazepine können strukturell in 1,4Benzodiazepine und Imidazolbenzodiazepine eingeteilt werden (27). Abbildung 7 Midazolam. Abbildung 8 Flunitrazepam. 33 Abbildung 9 Lorazepam. Abbildung 10 Diazepam. Pharmakodynamik Benzodiazepine wirken dosisbedingt anxiolytisch, sedierend, narkotisch, anterograd amnestisch, antikonvulsiv und zentral muskelrelaxierend. Lediglich eine analgetische Wirkung ist nicht vorhanden. Sie binden auf der α- und γ-Untereinheit des GABAARezeptors und verstärken dadurch die GABA-Wirkung und stimulieren einen GABAbedingten Einstrom von Chloridionen in die Zelle (4). Benzodiazepin-Rezeptoren sind am meisten im Kortex, im Zerebellum und im Hippokampus zu finden. Grob betrachtet führt eine Rezeptorbesetzung von 20 % zu Anxiolyse, eine von 30-50 % zu Sedierung und eine von > 60 % zu Narkose (5). Ihre narkotische Wirkung vermitteln die Bezodiazepine primär durch Unterdrückung der Formatio reticularis im Mesencephalon (4). Sedierende und narkotische Dosen von intravenös verabreichten Benzodiazepinen senken den systemischen Gefäßwiderstand und den arteriellen Blutdruck und steigern die Herzfrequenz. Sie reduzieren sehr wenig das Herzminutenvolumen. Midazolam und Diazepam hemmen den Baroreflex. Infolgedessen haben sowohl Midazolam als auch 34 Diazepam eine begrenzte Fähigkeit hämodynamische Veränderungen, die im Zusammenhang mit Hypovolämie auftreten, zu kompensieren (27). Benzodiazepine senken den zerebralen Blutfluss und den zerebralen Sauerstoffbedarf (13). Für die zentralnervösen und kardiovaskulären Effekte von Benzodiazepinen ist das Ceilingphänomen (s. Kapitel 3.1.1) charakteristisch (5). Benzodiazepine produzieren viel weniger kardiovaskuläre Symptomatik als Propofol und Thiopental, sogar wenn sie für die Narkoseeinleitung verwendet werden (11). Sie führen auch zu einer Atemdepression, die durch Opioide und andere Narkotika synergistisch verstärkt werden kann. Benzodiazepine und ihre Metabolite können sowohl bei einer Leberinsuffizienz als auch bei Neugeborenen und Säuglingen kumulieren. Sie sind nicht nierentoxisch wohl aber placentagängig und können bei Neugeborenen eine Sedierung sowie eine Entzugssymptomatik bei chronischem Abusus der Mutter verursachen. Benzodiazepine sollen in der Stillperiode nicht verwendet werden, weil sie in die Muttermilch übertreten können (4). Midazolam (Dormicum®) hat im Vergleich zu anderen Bezodiazepinen folgende Vorteile: stärkere narkotische Wirkung, wasserlöslich, kurze Wirkungsdauer und gute rektale Resorption (13). Flumazenil (Anexate®) ist ein kompetitiver Antagonist der gebräuchlichen Benzodiazepine und antagonisiert ihre sämtliche Wirkungen. Es besitzt eine hohe Affinität für den Benzodiazepin-Bindungsort am GABAA-Rezeptor (4). Nebenwirkungen Allergische Reaktionen, Injektionsschmerzen, Thrombophlebitis (18). Paradoxe Zustände (Angst, Schlaflosigkeit, Unruhe, Albträume) und Psychosymptomatik (4). Indikationen Prämedikation (Tabletten oral), Sedierung und Anxiolyse, Behandlung von zerebralen Krampfanfällen, Narkoseeinleitung und Aufrechterhaltung bei kreislaufinstabilen Patienten (überwiegend kurz wirksames Midazolam), Alkoholentzugssyndrom und Muskelverspannungen (13). Benzodiazepine sollen wegen fehlender analgetischer Wirkung nicht als Monoanästhetika verwendet werden. Nach langzeitigem Einsatz von 35 Benzodiazepinen kann sich wegen reduzierter Rezeptorexpression eine Entzugssymptomatik nach Absetzen der Substanz entwickeln (4). Kontraindikationen Muskelhypotonie, Myastenia gravis, paradoxe Reaktionen auf Benzodiazepine (4, 13). Akute hepatische Porphyrie, Allergie, Herzerkrankungen, schwere chronische obstruktive Lungenerkrankungen, schwere Lebereinsuffizienz, Schwangerschaft und Stillperiode, Neugeborene und Säuglinge < 6 Monaten, Alkoholintoxikation (4). Pharmakokinetik Benzodiazepine sind bei physiologischem pH lipidlöslich und diffundieren schnell ins ZNS. Midazolam kann durch Hydrochloridzusatz auf einen pH von 3 eingestellt werden und so wasserlöslich sein (15). Durch Umverteilung in den Geweben lässt die Wirksamkeit schnell nach. Benzodiazepine werden in der Phase I des Metabolismus hepatisch durch Cytochrom-P450-abhängige Demethylierung, Dealkylierung und Hydroxylierung verstoffwechselt. In der weiteren Folge werden die dabei entstandenen Metabolite in der Phase II des Metabolismus mit Glucuronsäure konjugiert und renal eliminiert. Lorazepam wird direkt glukuronidiert und eliminiert (15). In den Tabellen 7, 8, 9 und 10 sind die pharmakokinetischen Daten für injizierbare Benzodiazepine von verschiedenen Autoren dargestellt. Tabelle 7 Pharmakokinetische Eigenschaften von Midazolam (11, 7, 13, 4, 18). Autor Dershwitz Graefe Striebel Engelhard und Eilers und (2011) (2010) Werner (2009) (2007) Rosow (2012) Wirksamkeit k. A. kurz kurz kurz k. A. Dosis (mg/kg 0,2-0,4 0,05- 0,,15- 0,05-0,20 0,1-0,3 0,20 0,20 k. A. k. A. 0,5-1 k. A. KG) Wirkungsbeginn 0,5-1 (min) 36 Autor Dershwitz Graefe Striebel Engelhard und Eilers und (2011) (2010) Werner (2009) (2007) Rosow (2012) Wd (min) 15-30 20-40 k. A. 12-15 15-20 PEB (%) 94 98 94 95-99 94 Vss (L/kg KG) k. A. 1 1,5 1,1-1,7 1,1-1,7 t1/2 (h) 2-4 2 2,5 1,5-2,5 1,7-2,6 Cl (ml/ kg k. A. 7 7,5 6,4-11 6,4-11 KG/min) Wd - Wirkdauer bei einmaliger Injektion; PEB - Proteinbindung; Vss - Verteilungsvolumen im Gleichgewichtszustand (steady state); t1/2 – Halbwertszeit; Cl - Plasmaclearance; k. A. - keine Angaben. Tabelle 8 Pharmakokinetische Eigenschaften von Flunitrazepam (13, 4). Autor Striebel Engelhard und Werner (2009) (2010) Wirksamkeit k. A. mittellang Dosis (mg/kg 0,02 0,01-0,03 k. A. 3-5 Wd (min) k. A. 6-8 PEB (%) 80 80 Vss (L/kg KG) 3 3,8 t1/2 (h) 15-20 11-22 Cl (ml/ kg 2 k. A. KG) Wirkungsbeginn (min) KG/min) Wd - Wirkdauer bei einmaliger Injektion; PEB - Proteinbindung; Vss - Verteilungsvolumen im Gleichgewichtszustand (steady state); t1/2 – Halbwertszeit; Cl - Plasmaclearance; k. A. - keine Angaben. 37 Tabelle 9 Pharmakokinetische Eigenschaften von Lorazepam (11, 4,18). Autor Dershwitz Engelhard Eilers und Rosow und Werner (2007) (2012) (2009) Wirksamkeit k. A. mittellang k. A. Dosis (mg/kg 0,03-0,06 0,025-0,05 0,03-0,01 1-2 1-2 k. A. Wd (min) 60-120 6-8 60-120 PEB (%) 98 80-93 98 Vss (L/kg KG) k. A. 0,8-1,3 0,8-13 t1/2 (h) 10-20 12-16 11-22 Cl (ml/ kg k. A. 0,8-1,8 0,8-1,8 KG) Wirkungsbeginn (min) KG/min) Wd - Wirkdauer bei einmaliger Injektion; PEB - Proteinbindung; Vss - Verteilungsvolumen im Gleichgewichtszustand (steady state); t1/2 – Halbwertszeit; Cl - Plasmaclearance; k. A. - keine Angaben. Tabelle 10 Pharmakokinetische Eigenschaften von Diazepam (11, 13, 4, 18). Autor Dershwitz Striebel Engelhard und Eilers und Rosow (2010) Werner (2009) (2007) (2012) Wirksamkeit k. A. lang lang k. A. Dosis (mg/kg 0,3-0,6 0,15 0,10-0,35 0,3-0,6 0,75-1 k. A. 0,5-1 k. A. 15-30 k. A. 10-15 15-30 KG) Wirkungsbeginn (min) Wd (min) 38 Autor Dershwitz Striebel Engelhard und Eilers und Rosow (2010) Werner (2009) (2007) (2012) PEB (%) 98 98 95-99 98 Vss (L/kg KG) k. A. 1-2 0,7-1,7 0,7-1,7 t1/2 (h) 20-40 20-50 24-48 20-50 Cl (ml/ kg k. A. 0,2-0,5 0,2-0,5 0,2-0,5 KG/min) Wd - Wirkdauer bei einmaliger Injektion; PEB - Proteinbindung; Vss - Verteilungsvolumen in Gleichgewichtszustand (steady state); t1/2 – Halbwertszeit; Cl - Plasmaclearance; k. A. - keine Angaben. 4.6 Opioide Abbildung 11 Fentanyl. Abbildung 12 Alfentail. 39 Abbildung 13 Sufentanil. Abbildung 14 Remifentanil. Pharmakodynamik Opioide vermitteln ihre Wirkungen durch Bindung an 5 Klassen von Opiat-Rezeptoren: µ1 (My1), µ2 (My2), δ (Delta), κ (Kappa) und ε (Epsilon). Bekannt sind auch σ (Sigma)Rezeptoren, die mittlerweile wegen fehlender Ansprechbarkeit auf Opioid-Antagonisten nicht mehr zur Klasse von Opiat-Rezeptoren gerechnet werden (13). Ein Opioid kann mit Rezeptoren unterschiedlich interreagieren, nämlich als reiner Agonist, als partieller Agonist oder als reiner Antagonist (s. Kapitel 3.1.1). Für die Auswirkungen der Opioide im Rahmen der Narkose sind vor allem µ-Rezeptoren und zu einem gewissen Grad auch κ-Rezeptoren von der Bedeutung (15). µ-Rezeptoren vermitteln intensive (supraspinale) Analgesie und Sedierung als erwünschten Effekt. κ-Rezeptoren sind für eine schwache (spinale) Analgesie und Sedierung verantwortlich. Opioide beeinflussen sehr gering das Herz-Kreislauf-System. Sie vermindern die MAC-Werte von Inhalationsnarkotika (13). 40 In der Narkose verwendete Opioide sind selektive µ-Rezeptor-Agonisten und lassen sich im Bezug auf die Rezeptoraffinität voneinander unterscheiden. Opioide werden durch Naloxon (Narcanti®), Naltrexon (Revia®) und Nalbuphin (Nubain®) kompetitiv antagonisiert. Naloxon ist ein reiner Antagonist und Nalbupin ein gemischt wirkende Agonist/Antagonist. Sie werden bei einer absoluten oder einer relativen Intoxikation mit Opioiden sowie zur Beseitigung eines postoperativen Wirküberhangs eingesetzt (15). Nebenwirkungen Krause (28) informiert über folgende unerwünschte Wirkungen die durch µ-Rezeptoren vermittel werden: Atemdepression, Miosis, physische Abhängigkeit, Übelkeit und Erbrechen, Obstipation und Bradykardie (28). Striebel (13) berichtet, dass der Harnverhalt, die Hustendämpfung und der Juckreiz zusätzlich durch Stimulation von µ-Rezeptoren verursacht werden (13). Über κ-Rezeptoren werden Atemdepression, Dysphorie und Miosis hervorgerufen (28). Indikationen Narkoseinduktion und –aufrechterhaltung (balancierte Anästhesie, IVA, TIVA), Analgosedierung (in Kombination mit Benzodiazepine) von Intensivpatienten (13). Komatsu et al. (29) haben ein quantitatives systematisches Review der randomisierten, kontrollierten Studien durchgeführt, die Remifentanil mit kurz wirksamen Opioiden (Fentanyl, Alfentanil, Sufentanil) verglichen haben. Identifiziert wurden 58 Studien mit insgesamt 13057 Patienten. Intraoperativ ist Remifentanil mit klinischen Zeichen einer tieferen Analgesie und Narkose, weniger Reaktionen auf noxischen Reizen, häufigeren Episoden von Bradykardie, mehr Hypotonie- und weniger Hypertoniefällen assoziiert worden. Postoperativ ist Remifentanil im Zusammenhang mit schneller Erholung, häufigeren postoperativen analgetischen Anforderungen sowie weniger respiratorischen Zwischenfälle, die Naloxon erfordern, gebracht worden. Remifentanil hatte insgesamt keinen Einfluss auf postoperative Übelkeit oder postoperatives Erbrechen, ist aber mit doppelt so viel Shivering assoziiert worden. Remifentanil scheint keinen Vorteil für längere, größere Eingriffe anzubieten, kann aber für ausgewählte Patienten, wie z. B. wenn postoperative Atemdepression ein Anliegen ist, sinnvoll sein (29). 41 Kontraindikationen Fentanyl, Alfentanil, Sufentanil: Stillzeit (sie treten in die Muttermilch über) Remifentanil: epidurale und intrathekale Verabreichung, eventuell Geburtshilfe, Schwangerschaft (28). Pharmakokinetik Die Opioide Fentanyl, Alfentanil und Sufentanil sind sehr lipophil (Fentanyl am meisten) und ihre Wirksamkeit lässt schnell durch Umverteilung in die Gewebe nach. Fentanyl weist besonders Kumulationsgefahr auf. Remifentanil ist sehr wenig lipophil und zeigt dadurch kaum Kumulationsgefahr bei längerfristiger Gabe (13). Fentanyl wird zu 80-90 % in der Leber verstoffwechselt und 40-50 % der Substanz wird renal eliminiert (ca. 10 % davon in unveränderter Form). Alfentanil wird fast vollständig in der Leber verstoffwechselt und renal eliminiert. Sufentanil wird auch in der Leber verstoffwechselt (15). Remifentanil ist im Unterschied zu anderen Opioiden durch eine Esterbindung charakterisiert und wird durch Plasma- und Gewebeseeterasen zu inaktiven Stoffwechselprodukten hydrolisiert (13). In den Tabellen 11, 12, 13 und 14 sind die pharmakokinetischen Daten für die in Narkose verwendenden Opioiden von verschiedenen Autoren dargestellt. Tabelle 11 Pharmakokinetische Eigenschaften von Fentanyl (7, 15, 13). Autor Graefe Am Schulte Esch Striebel (2011) und Gottschalk (2010) (2011) Einleitungsdosis 0,7-1,4 1-5 1,5-3 k. A. 0,5-2,5 0,5-1,5 4-5 4-5 6 Wirkdauer (min) k. A. 20-30 20-30 Halbwertszeit 240 220 180-300 (µg/kg KG i.v.) Narkoseaufrechterhaltung (µg/kg KG i.v.) Maximaler Wirkeffekt (min) (min) 42 Autor Graefe Am Schulte Esch Striebel (2011) und Gottschalk (2010) (2011) Analgetische k. A. 125 100 Potenz (Morphin = 1) Tabelle 12 Pharmakokinetische Eigenschaften von Alfentanil (15, 13). Autor Am Schulte Esch und Striebel Gottschalk (2011) (2010) 10-30 15-30 5-10 7,5-15 1 1,4 Wirkdauer (min) 15-20 10 Halbwertszeit 70-100 60-90 30 10-20 Einleitungsdosis (µg/kg KG i.v.) Narkoseaufrechterhaltung (µg/kg KG i.v.) Maximaler Wirkeffekt (min) (min) Analgetische Potenz (Morphin = 1) Tabelle 13 Pharmakokinetische Eigenschaften von Sufentanil (15, 13). Autor Am Schulte Esch Striebel (2010) und Gottschalk (2011) Einleitungsdosis 0,3-1 0,2-0,4 0,1-0,5 0,15-0,3 (µg/kg KG i.v.) Narkoseaufrechterhaltung (µg/kg KG i.v.) 43 Autor Am Schulte Esch Striebel (2010) und Gottschalk (2011) Maximaler 3 2 Wirkdauer (min) 30 20 Halbwertszeit 165 180 1000 500-1000 Wirkeffekt (min) (min) Analgetische Potenz (Morphin = 1) Tabelle 14 Pharmakokinetische Eigenschaften von Remifentanil (15, 13). Autor Am Schulte Esch und Striebel (2010) Gottschalk (2011) Einleitungsdosis 0,5-1 0,2-0,5 0,2-0,5 0,1-0,4 1 1,6 Wirkdauer (min) 2-3 3 Halbwertszeit 3-4 9-18 450-900 150-400 (µg/kg KG i.v.) Narkoseaufrechterhaltung (µg/kg KG i.v.) Maximaler Wirkeffekt (min) (min) Analgetische Potenz (Morphin = 1) 44 4.7 α2-Agonisten Abbildung 15 Clonidin. Abbildung 16 Dexmedetomidin. Clonidin und Dexmedetomidin werden zu den zentral wirkenden α2-Agonisten gezählt (11). Clonidin (Catapresan®) ist ein Imidazolinderivat und wird schon jahrelang als zentral wirkendes Antihypertonikum eingesetzt. (15). Zuerst vorgestellt als Antihypertonikum, weist Clonidin einen Sedierungseffekt als eine der häufigen Nebenwirkungen auf, auf den der Patient nach ca. 1 bis 2 Wochen tolerant wird. Da eine Nebenwirkung für eine Person für die andere Person eine therapeutische Wirkung sein kann, ist Clonidin später untersucht und als präoperatives Sedierungsmittel eingesetzt worden. Dexmedetomidin ist der erste, spezifisch als Sedativum vermarktete α2Agonist. Es besitzt mehr Affinität zu α2-Rezeptoren als Clonidin (11). 45 Pharmakodynamik Clonidin vermittelt durch Stimulierung zentraler α2-Rezeptoren eine Sedierung und eine supraspinale und spinale Analgesie. α2-Rezeptoren sind präsynaptisch angelegt und gewährleisten die zentrale Kontrolle des Sympathikotonus durch den Prozess der negativen Rückkopplung einer Noradrenalinfreisetzung. Im ZNS senkt Clonidin den zerebralen Blutfluss. Clonidin führt zu einer Senkung des Blutdruckes und der Herzfrequenz sowie verursacht keine Atemdepression (15). Dexmedetomidin besitzt mehr Affinität zu α2-Rezeptoren als Clonidin. Der primäre Wirkungsort sind die Neurone im Locus caeruleus (11). Es wirkt intensiv sedierend, sympatholytisch, analgetisch und muskelrelaxierend (30). Dexmedetomidin kann nicht zuverlässig eine Amnesie, Hypnose oder Vollnarkose produzieren. Es senkt den Blutdruck und die Herzfrequenz und dramatische Senkungen sind gelegentlich auch bei Patienten ohne vorbestehende kardiovaskuläre Erkrankungen aufgetreten. Sedierungsdosen von Dexmedetomidin haben keine atemdepressive Wirkung und wirken nicht synergistisch zu atemdepressiven Wirkungen von Opioiden. Dexmedetomidin kann deutlich die Anforderungsdosis für die Inhalations- oder Injektionsnarkotika und Opioide reduzieren (11). Nebenwirkungen Clonidin: kurzfristige Blutdrucksteigerung bei zu schneller Injektion, Hemmung der Kortisolsekretion wenn zu hoch dosiert (15). Dexmedetomidin: Mundtrockenheit, initiale Blutdrucksteigerung bei hohen Dosen Indikationen Am Schulte Esch und Gottschalk (15) informieren über folgenden Indikationen für die Anwendung von Clonidin: Hypertonie, Prämedikation und Begünstigung der Narkoseführung bei Alkoholkranken, Behandlung des Alkoholentzugsdelirs, zusätzlich bei Therapie des Opioidentzugs, Schmerztherapie, Analgosedierung (kombiniert mit Sufentanil) bei Intensivpatienten und postoperativem Shivering (15). Dexmedetomidin: Sedierung von intubierten und mechanisch ventilierten Patienten ≤ 24 Stunden, prozedurale Sedierung, als Zusatz zur Vollnarkose (11, 18). 46 Eine Metaanalyse von Dahmani et al. (31) hat gezeigt, dass die Prämedikation mit Clonidin der, mit Midazolam in der Produktion von Sedierung, Abnahme postoperativer Schmerzen sowie dem Auftreten von Unruhe deutlich überlegen ist. Allerdings bleibt die Überlegenheit von Clonidin für die Prävention von postoperativem Übelkeit und Erbrechen unklar, weil andere Faktoren wie Prävention der Übelkeit die Ergebnisse beeinflussen könnten (31). Eine andere Metaanalyse hat ergeben, dass die perioperative Verabreichung von α2Agonisten sowohl die Mortalität als auch das Auftreten von Myokardinfarkten nach gefäßchirurgischen Eingriffen senkt (11). Kontraindikationen Dexmedetomidin: Allergie, Herzblock bei Patienten ohne Herzschrittmacher, extreme Hypotonie und akute zerebrovaskuläre Ereignisse (30). Pharmakokinetik Der Wirkungseintritt nach intravenöser Verabreichung von Clonidin beträgt ca. 5 Minuten mit einer maximalen Ausprägung nach ca. 30 Minuten. Die Wirkung kann mehrere Stunden fortbestehen und seine Eliminationshalbwertszeit beträgt ca. 12 Stunden (15). Die Bolusdosis von 1 µg/kg KG von Dexmedetomidin wird über 10 Minuten appliziert, gefolgt von einer Infusion mit 0,003-0.012 µg/kg KG/min. Dexedetomidin wird schnell in der Leber durch Konjugation, N-Methylierung und Hydroxylierung metabolisiert. Die Metabolite werden mit Urin und Galle eliminiert (18). 47 5 Sonstige narkoserelevante intravenöse Medikamente Neben Opioid-Antagonisten (Naloxon, Naltrexon, Nalbuphin) und BenzodiazepinAntagonisten (Flumazenil) gehören auch Droperidol sowie Musklerelaxanzien und ihre Antagonisten und zu dieser Gruppe. 5.1 Droperidol Abbildung 17 Droperidol. Droperidol ist ein Vertreter der Gruppe der Neuroleptika (Antipsychotika), das früher in Rahmen von sog. Neuroleptanästhesie verwendet wurde (13). Die Neuroleptanästhesie umfasst die gleichzeitige Verabreichung von Droperidol, Fentanyl und Lachgas. Die Narkose wird durch Verabreichung von 10-15 mg Droperidol und 250500 µg Fentanyl induziert. Der Verlust des Bewusstseins ist unwahrscheinlich, es sei denn, wenn eine hohe Konzentration von Lachgas auch gegeben ist, und auch dann kann noch immer Bewusstsein gelegentlich auftreten. Der Zustand wird durch kardiovaskuläre Stabilität begleitet, und aus diesem Grund hat die Technik einige Popularität vor dem Einsatz von invasiver Überwachung und Intensivstationen gewonnen. Die Technik ist mit längerem Aufkommen und häufiger Dysphorie assoziiert worden (11). Droperidol wirkt durch Blockade von D2 -(Dopamin) Rezeptoren und wird heute als Präparat Homolix® ( 0,0625-1,25 mg i.v.) für die postoperative Antiemesis verwendet. Seine Wirkungsdauer beträgt ca. 8 Stunden und Plasmahalbwertszeit ca. 2 Stunden. Kontraindiziert ist es bei dem extremen intravasalen Volumenmangel, Phächromozytom, extremer Aortenstenose, Parkinsonismus, Epilepsie und Depressionen (13). 48 5.2 Muskelrelaxanzien Da die Gruppe von Muskelrelaxanzien eine sehr heterogene Gruppe im Bezug auf Wirkdauer, Nebenwirkungen und Kontraindikationen darstellt, wird sie in dieser Diplomarbeit nicht ganz ausführlich diskutiert. Muskelrelaxanzien sind Substanzen, die die neuromuskuläre Übertragung temporär hemmen und damit eine temporäre Relaxierung oder Lähmung der quer gestreiften Muskulatur erzeugen. Ihre Anwendung wird durch endotracheale Intubation und künstliche Beatmung sichergestellt, weil es ansonsten zum Tod durch periphere Lähmung der Atemmuskulatur kommen kann (13). Im Prinzip unterscheidet man depolarisierende und nicht depolarisierende Musklerelaxanzien. Depolarisierende Musklerelaxanzien bewirken ähnlich wie Acetylcholin (Neurotransmitter an der neuromuskulären Endplatte) eine Depolarisation, während nicht depolarisierende Muskelrelaxanzien die nikotinartigen, cholinergen Acetylcholin-Rezeptoren besetzen und dadurch eine reversible Lähmung der Skelettmuskulatur ohne Depolarisation verursachen. Succinylcholin (Lysthenon®, Pantolax®) ist der einzige Vertreter der depolarisierenden Muskelrelaxanzien (28). Nicht depolarisierende Muskelrelaxanzien werden im Bezug auf ihre Struktur in Benzylisochinolin-Derivate und Aminosteroide unterteilt. Zu den BenzylisochinolinDerivaten werden Atracurium (Tracrium®), cis-Atracurium (Nimbex®) und Mivacurium (Mivacron®) gezählt. Pancuronium (Pancuronium DeltaSelect), Verocuronium (Norcuron®) und Rocuronium (Esmeron®) sind die Vertreter der Aminosteroide. Alcuronium (Alloferin®) ist ein heute nur noch selten eingesetztes Muskelrelaxans. Nach Wirkungsdauer unterscheidet man lang wirksame, mittellang wirksame und kurz wirksame Muskelrelaxanzien. Nach Verabreichung eines Muskelrelaxans kommt es in folgender Reihenfolge zu Lähmung der Muskulatur nämlich zuerst werden die Diaphragma, Kehlkopf-, Augen-, Gesichts- und Halsmuskeln erschlaffen und erst danach kommt es zur Erschlaffung der Extremitäten- und Abdominalmuskeln. Muskelrelaxanzien sind bei physiologischem pH-Wert wasserlösliche, ionisierte Moleküle, die kaum durch biologische Membranen diffundieren. Sie werden mit der Ausnahme von Aminosteroiden nicht in der Leber verstoffwechselt. Ihre Elimination erfolgt über die Nieren (13). 49 Eine Intoxikation mit den Muskelrelaxanzien führt zu einer verlängerten Wirkungsperiode und kann durch die Cholinesterasehemmer (Neostigmin, Pyridostigmin, Edrophonium) bei der nicht depolarisierenden Muskelrelaxanzien antagonisiert werden (28). 50 6 Diskussion Injektionsnarkotika sind eine heterogene Gruppe von Pharmaka, die sich im Bezug auf ihre Struktur, Pharmakodynamik, Nebenwirkungen, Indikationen, Kontraindikationen und Pharmakokinetik signifikant voneinander unterscheiden lassen. Sie werden dosisabhängig für die Induktion einer Kombinationsnarkose, IVA/TIVA, Sedierung sowie Analgosedierung von Intensivpatienten eingesetzt. Seit die ersten kommerziellen Injektionsnarkotika, die Barbiturate Hexobarbital und Thiopental, in den dreißiger Jahren des letzten Jahrhunderts in die medizinische Praxis eingeführt worden sind, haben die Injektionsnarkotika eine stetige Entwicklung durchgemacht. In den achtziger und neunziger Jahren des letzten Jahrhunderts hat sich eine breite Palette von Substanzen auf dem Markt etabliert, die als Injektionsnarkotika klassifiziert werden. Dazu zählen Barbiturate (Thiopental, Methohexital), Propofol, Etomidat, Ketamin, injizierbare Benzodiazepine (Midazolam, Flunitrazepam, Lorazepam, Diazepam), Opioide (Fentanyl, Alfentanil, Sufentanil, Remifentanil) und seit kurzem auch α2-adrenerge Agonisten (Clonidin, Dexmedetomidin). Ich möchte die Leser darauf hinweisen, dass die publizierten pharmakologischen Daten für Injektionsnarkotika von den unterschiedlichen Autoren aus dem angloamerikanischen und deutschen Sprachraum sehr variieren. In manchen Fällen unterscheiden sie sich wesentlich voneinander, weil einige Autoren die Herstellerangaben und die anderen Autoren Daten aus Studien benutzt haben. Weiters haben Dershwitz und Rosow (11) im Vergleich zu den anderen zitierten Autoren ihre pharmakokinetischen Daten für das Verteilungsvolumen im Gleichgewichtszustand (Vss) in L (Liter) und für die Plasmaclearance (Cl) in mL/min dargestellt, sodass sie nicht in Tabellen aufgenohmmen werden konnten, bzw. sie wurden mit „k. A.“ markiert. Die Pharmakologie jedes einzelnen Injektionsnarkotikums ist bereits im Kapitel 3 beschrieben worden. In diesem Kapitel möchte ich mich auf zwei wichtige Fragen konzentrieren, nämlich ob es ein ideales Injektionsnarkotikum gibt und was die Zukunftstrends bei Injektionsnarkotika sind. 51 6.1 Ideales Injektionsnarkotikum – Gibt es so was? Die erwünschten Wirkungen eines Narkosemittels sind Bewusstseinsverlust (Hypnose), Analgesie (Schmerzfreiheit), Amnesie und Muskelrelaxation (14). Derschwitz und Rosow (11) definieren folgenden Eigenschaften, die ein ideales Injektionsnarkotikum haben soll: Stabilität in wässriger Lösung. Keine Schmerzen am Injektionsort, keine venöse Reizung oder Gewebeschädigung bei unabsichtlicher perivenöser Verabreichung. Sehr geringe Neigung zur Histaminfreisetzung oder Auslösen von Überempfindlichkeitsreaktionen. Schnelle Verstoffwechselung zu pharmakologisch inaktiven Produkten, minimale Kumulation bei wiederholten Bolus-Dosen oder kontinuierlicher Infusion. Schneller und reibungsloser Wirkungseintritt, ohne erregende Erscheinungen wie Muskelzucken, Hypertonus oder Schluckauf. Produzieren einer steilen Dosis-Wirkungs-Kurve, sodass bei kontinuierlicher Infusion alle Änderungen in der Verabreichungsrate mit schnellen Änderungen der Narkosetiefe resultieren. Schnelles und reibungsloses Zurückrücken ins Bewusstsein von Patienten, auch nach verlängerter Verabreichung für Aufrechterhaltung der Narkose oder Sedierung. Keine Erhöhung des intrakraniellen Druckes sowie eine Abnahme des zerebralen Metabolismus, die proportional zur Abnahme der zerebralen Durchblutung ist. Minimale kardiovaskuläre und ventilatorische Nebenwirkungen und keine Nebenwirkungen in anderen Organsystemen. Schnelle Erholung von Patienten ohne postoperative Nebenwirkungen, wie z. B. Übelkeit und Erbrechen, psychomimetische Symptome, Schwindel, Kopfschmerzen, verlängerte Sedierung („Hangover“) (11). Am Schulte Esch und Gottschalk (15) informieren über folgende Besonderheiten, die ein ideales Narkotikum aufweisen soll: hohe intrinsische Aktivität und Affinität, große therapeutische Breite, einwandfreie und problemlose Steuerbarkeit, kurze Plasmahalbwertszeit, keine Anhäufung in Geweben und keine Verstoffwechselung (15). 52 Keines der aktuell am Markt befindlichen Injektionsnarkotikum erfüllt alle oben angeführten Kriterien für alle Patienten und alle Typen von medizinischen Behandlungen (14). 6.2 Zukunftstrends bei Injetionsnarkotika Die aktuellen Forschungsarbeiten über Narkosemittel werden hierarchisch auf drei Ebene unterteilt: auf molekularer Ebene, um die Zielorte und Wirkmechanismen zu identifizieren auf Signalweg-Ebene, um die neuralen Mechanismen zu definieren und auf experimenteller Ebene, um die Verhaltenseffekte zu untersuchen (16). Sneyd und Rigby-Jones (32) berichten, dass die neuen Injektionsnarkotika bereits in Entwicklung sind und intensiv experimentell sowie teilweise auch schon klinisch untersucht werden. Dazu gehören die Benzodiazepin-Rezeptor-Agonisten (CNS7056, JM1232), die Etomidatderivaten (Methoxycarbonyl-Etomidat (MOC-Etomidat), Carboetomidat), die Propofol-verwandten Strukturen (PF0713, Fospropofol) und THRX918661/AZD3043 (32). Fospropofol ist eine wasserlösliche Prodrug von Propofol. Es wird hepatisch durch alkalische Phosphatase zu Propofol, Phosphat und Formaldehyd metabolisiert. Ein wesentlicher Anteil von freigesetztem Propofol wird weiter zu inaktiven Metaboliten verstoffwechselt, bevor es die systemische Zirkulation erreicht. Fospropofol ist als 3,5%ige isotonische Wasserlösung mit einem pH von 8,2-9,0 auf dem Markt zu finden. Es besitzt hohe Plasmaproteinbindung (ca. 98 %) und seine Pharmakokinetik ist bis dato nicht restlos geklärt. Es ist in USA für Sedierung und Kurznarkosen zugelassen. Die empfohlene Dosis ist 6,5 mg/kg KG als Bolus, gefolgt mit intermittierenden Bolusdosen von 1,5 mg/kg KG (11). Es werden auch neue Fortschritte in den Applizierungssystemen von Injektionsnarkotika beobachtet. Computerunterstütze Applizierungssysteme von Injektionsnarkotika bieten die Möglichkeit, komplexe Infusionsschemata automatisch zu implementieren, sie verknüpfen das Patienten-Monitoring mit der Administration und verbessern dadurch die Patientensicherheit. Solche Systeme sind neben dem schon klinisch etablierten TCI, auch Sedasys® und Diprifusor® (32). 53 6.3 Schlussfolgerung Injektionsnarkotika sind eine sehr wichtige Gruppe von Pharmaka in der Medizin und eine moderne Vollnarkose, IVA/TIVA, Sedierung und Analgoseiderung von Intensivpatienten ist ohne sie nicht vorstellbar. Es gibt derzeit kein Injektionsnarkotikum auf dem Markt, das als erste Wahl universell bei allen Arten von Patienten und medizinischen Behandlungen einsetzbar ist. Bei der Auswahl eines Injektionsnarkotikums für eine entsprechende Indikation müssen seine pharmakologischen Eigenschaften streng berücksichtigt werden. Neu entwickelte Injektionsnarkotika haben noch einen langen Weg vor sich, bis sie die schon klinisch etablierten Substanzen wie Propofol ersetzen können. 54 7 Literaturverzeichnis 1) Striebel HW. Allgemeine Bemerkungen. In: Striebel HW, editor. Die Anästhesie. Grundlagen und Praxis. 2nd ed. Stuttgart: Schattauer; 2010. pp.4-7. (vol 1). 2) Dale MM, Rang HP, Ritter JM, Flower RJ. General anaesthetic agents. In: Dale MM, Rang HP, Ritter JM, Flower RJ, editos. Rang and Dale´s Pharmacology. 6th ed. [Edinburgh]: Churchill Livingstone; 2007. pp. 523-34. 3) Franks NP. Molecular targets underlying general anaesthesia. Br. J. Pharmacol. 2006; 147 Suppl 1:S72-81. 4) Engelhard K, Werner C. Narkose - Inhalations- und Injektionsanästhetika. In: Aktories K, Förstermann U, Hofmann F-B, Starke K, editors. 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