Risikofaktoren für das Auftreten akuter Nebenwirkungen der Lunge

Aus der Klinik für Strahlentherapie und Radio-Onkologie
am Marienhospital in Herne – Universitätsklinik –
der Ruhr-Universität Bochum
Direktor: Professor Dr. med. I. A. Adamietz
Risikofaktoren für das Auftreten akuter Nebenwirkungen der Lunge bei der
strahlentherapeutischen Behandlung von Bronchialkarzinompatienten
Inaugural-Dissertation
zur
Erlangung des Doktorgrades der Medizin
einer
Hohen Medizinischen Fakultät
der Ruhr-Universität Bochum
vorgelegt von
Markus Redzich
aus Gelsenkirchen
2005
Dekan:
Prof. Dr. med. G. Muhr
Referent:
Prof. Dr. med. I. A. Adamietz
Korreferent:
Prof. Dr. med. C. - H. Will
Tag der Mündlichen Prüfung:
20.10.2005
2
1 Inhaltsverzeichnis
1
INHALTSVERZEICHNIS.........................................................................................3
2
ABKÜRZUNGEN .......................................................................................................5
3
EINLEITUNG .............................................................................................................8
3.1
4
ZIELSETZUNG DER ARBEIT .....................................................................................9
DAS BRONCHIALKARZINOM ............................................................................10
4.1
EPIDEMIOLOGIE ...................................................................................................10
4.2
ÄTIOLOGIE ...........................................................................................................13
4.3
KLASSIFIKATION DES BRONCHIALKARZINOMS ....................................................15
4.3.1
Histologie....................................................................................................15
4.3.2
Staging ........................................................................................................16
4.3.3
Krankheitsstadium und Prognose des Bronchialkarzinoms .......................19
4.3.4
Residualtumor – R – Klassifikation ............................................................21
4.3.5
Grading – histopathologischer Malignitätsgrad ........................................21
4.3.6
Einteilung nach ICD-10 ..............................................................................22
4.4
DIAGNOSESTELLUNG DES BRONCHIALKARZINOMS ..............................................23
4.4.1
Screening und Frühdiagnostik....................................................................24
4.4.2
Laboruntersuchung .....................................................................................25
4.4.3
Pathomorphologische Diagnostik...............................................................25
4.4.4
Bildgebende Verfahren ...............................................................................26
4.4.5
Nuklearmedizinische Diagnostik ................................................................27
4.4.6
Biopsieverfahren .........................................................................................27
4.5
THERAPIE DES BRONCHIALKARZINOMS ...............................................................28
4.5.1
Chirurgische Behandlung ...........................................................................29
4.5.2
Chemotherapie ............................................................................................31
4.5.3
Strahlentherapie..........................................................................................33
4.5.4
Stadienabhängige Therapie kleinzelliger Bronchialkarzinome..................34
4.5.5
Stadienabhängige Therapie nicht-kleinzelliger Bronchialkarzinome ........36
4.6
AKUTE RADIOGENE NEBENWIRKUNGEN IN DER LUNGE .......................................38
4.6.1
Radiogene Pneumonitis (RP)......................................................................40
4.6.2
Bewertung der akuten radiogenen Nebenwirkungen in der Lunge ............41
5
MATERIAL UND METHODIK .............................................................................43
5.1
PATIENTENZAHL UND AUSWAHLKRITERIEN .........................................................43
5.2
UNTERSUCHTE FAKTOREN ...................................................................................44
5.2.1
Patientenspezifische Faktoren ....................................................................46
5.2.2
Erkrankungsspezifische Faktoren ...............................................................50
5.2.3
Behandlungsspezifische Faktoren...............................................................54
5.3
AUSWERTUNG DER DATEN...................................................................................64
5.3.1
Nullhypothese (H0) und Alternativhypothese (HA)......................................64
3
6
ERGEBNISSE ...........................................................................................................65
6.1
AUFTRETEN DER RP IN DER PATIENTENPOPULATION ...........................................65
6.2
PATIENTENSPEZIFISCHE FAKTOREN UND PULMONALE TOXIZITÄT .......................66
6.2.1
Allgemeinzustand und die Entstehung einer RP .........................................66
6.2.2
Einfluss des Alters auf die Entwicklung einer RP.......................................67
6.2.3
Die Beziehung des Geschlechts zur RP ......................................................67
6.2.4
Gewicht und Größe (BMI) und die Entwicklung einer RP .........................68
6.2.5
Nebenerkrankungen und die Entstehung einer RP .....................................69
6.2.6
Nikotinkonsum und das Auftreten einer RP ................................................70
6.3
ERKRANKUNGSSPEZIFISCHE FAKTOREN UND PULMONALE TOXIZITÄT .................71
6.3.1
Einfluss der Tumorhistologie auf das Auftreten einer RP ..........................71
6.3.2
ICD-10-Klassifikation und pulmonare Toxizität ........................................72
6.3.3
Krankheitsstadium und sein Einfluss auf die RP-Entstehung.....................72
6.4
BEHANDLUNGSSPEZIFISCHE FAKTOREN UND PULMONALE TOXIZITÄT .................73
6.4.1
Therapiestrategie des Primärtumors und die Entstehung einer RP ...........73
6.4.2
RP in Abhängigkeit vom Zielvolumen.........................................................74
6.4.3
Gesamtdosis und der Einfluss auf das Auftreten einer RP .........................74
6.4.4
V20 - Wert des DVH im Vergleich zum Auftreten einer RP .........................76
6.4.5
V30-Wert des DVH im Vergleich zur Entstehung einer RP .........................78
6.4.6
RP in Abhängigkeit vom V40-Wert des DVH...............................................82
6.4.7
Direkter ROC-Kurven Vergleich der DVH-Parameter ..............................85
7
DISKUSSION ............................................................................................................87
8
ZUSAMMENFASSUNG ........................................................................................101
9
LITERATURVERZEICHNIS...............................................................................103
10
ANHANG.............................................................................................................123
10.1 ÜBERSICHTSTABELLEN ......................................................................................123
10.1.1
Übersicht der Patienteneigenschaften der Population .............................123
10.1.2
Übersicht über die Ergebnisse der Studie ................................................125
10.2 STATISTISCHE TESTS ..........................................................................................127
10.2.1
r x c - Kontingenztafel...............................................................................127
10.2.2
logistische Regression...............................................................................128
10.2.3
ROC-Kurve und „Satz von Bayes“ ...........................................................129
10.2.4
t – Test (Student – t – Test) .......................................................................131
10.2.5
Box-and-whisker-plots ..............................................................................132
11
DANKSAGUNG..................................................................................................133
12
LEBENSLAUF....................................................................................................134
4
2 Abkürzungen
Nach alphabetischer Reihenfolge sortiert:
3D
Drei-dimensional
5 – FU
5 - Fluorouracil
ACO
Adriamycin / Cyclophosphamid / Vincristin
AIO
Arbeitsgemeinschaft für Internistische
Onkologie
AJCC
American Joint Committee on Cancer
AP
alkalische Phosphatase
ARDS
acute respiratory distress syndrome
BC
Bronchialkarzinom
BK
Berufskrankheit
BMI
Body-mass-Index
cc
cubic centimetres = cm3; 1.000 cm3 = 1 Liter
CCNU
Cyclohexyl-Chloräthyl-Nitroso-Urea (Lomustin)
CEA
Carcinoembryonales Antigen
CEV
Carboplatin / Etoposid / Vincristin
cGy
Zentigray ; 1 Gy = 100 cGy
COPD
Chronic obstructive pulmonary disease
CT
Computertomographie
CTC
Common Toxicity Criteria
CTV
Clinical Target Volume
CYFRA 21-1
Cytokeratin – Fragment 21-1
df
degrees of freedom
DVH
Dosis-Volumen-Histogramm
DM
Deutsche Mark
ECOG
Eastern Cooperative Oncology Group
EpiCO
Epirubicin / Cyclophosphamid / Vincristin
EU
Europäische Union
FEV1
Forciertes Ein-Sekunden Exspirationsvolumen
5
GTV
Gross Tumour Volume
Gy
Einheitszeichen der Energiedosis Gray
ICD
International Classification of Diseases
ICRU
International Commission on Radiation Units
and Measurements
IM
Internal Margin
ISS
International Staging-System
KM
Kontrastmittel
Lufu
Lungenfunktionstest
MACC
Metothrexat, Adriamycin, Cyclophosphamid und
CCNU
Mio.
Millionen
Mrd.
Milliarden
NCI
National Cancer Institute
NSCLC
non-small cell lung cancer
NSE
Neuronen-spezifische Enolase
NTCP
normal tissue complication probability
OP
Operation
OR
Odds Ratio (Ψ)
p. a. – Aufnahme
posterior anterior – Aufnahme
PE
Cisplatin / Etoposid
PPW
positiver prädiktiver Wert
PTV
Planning Target Volume
ROC-Kurve
Receiver Operating Characteristic Kurve
RP
radiogene Pneumonitis
RT
Radiotherapie
RTOG
Radiation Therapy Oncology Group
RUB
Ruhr-Universität Bochum
SCLC
small cell lung cancer
SM
Set-up Margin
SPSS
Statistical Programm for the Social Sciences
6
TD
Toleranzdosis
TGF-β
Transforming growth factor-beta
TNM
T = Primärtumor, N = Noduli lymphatici,
M = Fernmetastasen
UICC
Union Internationale Contre le Cancer
USA
United States of America
VALG
Veterans Administration Lung Cancer Study
Group
VP 16
Etoposid
vs.
versus
WHO
World Health Organization
2
χ
Chi-Quadrat
7
3 Einleitung
Das Bronchialkarzinom ist unverändert die häufigste maligne Erkrankung beim
Mann und die dritthäufigste bei der Frau in Deutschland. Dem Bronchialkarzinom
kommt eine besondere Bedeutung zu, da die Inzidenz der Lungentumore nach
wie vor ansteigt und die Prognose nach Diagnosestellung weiterhin nicht sehr gut
ist, trotz der Anstrengungen im präventiven und therapeutischen Bereich [84].
Die Strahlentherapie ist, neben der Operation und der Chemotherapie, eine der
drei Säulen bei der Behandlung des Bronchialkarzinoms. Ziel der Radiotherapie
ist es, die Tumorzellen mit einer möglichst hohen Strahlendosis zu bestrahlen und
somit den größtmöglichen tumoriziden Effekt zu erreichen. Die Höhe der
möglichen
zu
applizierenden
Strahlendosis
wird
jedoch
durch
die
Strahlensensibilität des umgebenden gesunden Gewebes limitiert. Diese
therapeutische Breite ist insbesondere bei der Radiotherapie der Lunge gering
[19].
Aufgrund dieser geringen therapeutischen Breite ist es wichtig, die bestmögliche
Risikoabwägung zwischen der notwendigen tumoriziden Strahlendosis und der
Wahrscheinlichkeit des Auftretens akuter radiogener Nebenwirkungen zu finden.
Eine wichtige akute Nebenwirkung des Lungengewebes ist die radiogene
Pneumonitis. Sie tritt mit einer Inzidenz von 5-20% bei den behandelten Patienten
auf und kann zu schweren respiratorischen Dysfunktionen führen [55].
Zur optimalen Therapieplanung und Abschätzung des individuellen Risikos eine
Pneumonitis zu entwickeln ist es notwendig, Risikofaktoren und prognostische
Marker für deren Entwicklung zu identifizieren. Es gibt Hinweise, dass die
Verteilung der Strahlendosis im gesunden Lungenvolumen einen Einfluss auf die
Wahrscheinlichkeit des Auftretens einer Pneumonitis hat [27, 28, 29, 56, 57, 67].
8
3.1 Zielsetzung der Arbeit
Ziel dieser Arbeit ist, die Identifikation von Risikofaktoren für das Auftreten einer
radiogen induzierten Pneumonitis bei Patienten mit Bronchialkarzinom. Von
besonderem Interesse ist dabei die Abschätzung des Pneumonitisrisikos in
Abhängigkeit der Dosis-Volumen-Verteilung innerhalb der Lungen.
Weiterhin
sollte
geklärt
werden,
ob
weitere
therapie-,
patienten-
oder
krankheitsspezifische Parameter als Einflussfaktoren für das Auftreten einer
radiogen induzierten Pneumonitis erkennbar sind.
9
4 Das Bronchialkarzinom
4.1 Epidemiologie
Im Jahr 20021 starben in Deutschland 841.686 Personen (389.116 Männer und
452.570 Frauen). Die häufigsten Todesursachen waren, wie schon in den
vergangenen Jahren, die Erkrankungen des Herz-Kreislaufsystems mit 393.778
Fälle (46,8%). An zweiter Stelle der Todesursachen rangierten die bösartigen
Neubildungen. Durch sie waren 210.043 (25%) Todesfälle bedingt. Davon waren
109.869 Männer, dies entspricht 28,2% aller verstorbener Männer, 100.174 waren
Frauen, deren Anteil lag damit bei 22,1%. Im Jahr 2001 verstarben in
Deutschland
insgesamt
41.215
Personen
an
Krebserkrankungen
der
Atmungsorgane (30.420 Männer (73,8%) und 10.795 Frauen (26,2%)) [84].
Das Bronchialkarzinom ist die häufigste Todesursache unter den bösartigen
Neubildungen bei Männern und die dritthäufigste bei Frauen (nach Mamma- und
Colonkarzinom) [46].
Seit Mitte der 80er Jahre konnte eine gegenläufige Inzidenzentwicklung beim
Bronchialkarzinom für die beiden Geschlechter verzeichnet werden. Beim
männlichen Geschlecht konnte eine Verringerung der Inzidenz beobachtet
werden, während das Bronchialkarzinom zu einer immer häufigeren Erkrankung
bei
Frauen
wurde.
Rauchgewohnheiten
Diese
von
Entwicklung
Männern
und
ist
auf
Frauen
die
in
stark
den
veränderten
letzten
Jahren
zurückzuführen [31]. Wenn sich diese Entwicklung fortsetzt, könnte das
Bronchialkarzinom bei Frauen durch die erhöhte Inzidenz bald vor dem
Darmkrebs die zweithäufigste Krebstodesursache sein [46]. Daher ist davon
auszugehen,
hauptsächlich
dass
der
deshalb
Gipfel
noch
der
nicht
Sterbeziffer
erreicht
ist,
bei
da
Frauen
der
hierzulande
Anstieg
Zigarettenkonsums im Vergleich zu den Männern später einsetzte [38].
1
Dies sind die aktuellen Zahlen des Statistischen Bundesamtes
10
des
Ähnlich zum unterschiedlichen Inzidenzverlauf der letzten Dekaden, konnte diese
Tendenz auch bei der Mortalität beobachten werden. Über einen Zeitraum von
17 Jahren (1973 – 1990) erhöhte sich die Rate der Bronchialkarzinommortalität
um 40,7%, dass entspricht 2,1% pro Jahr. Beim weiblichen Geschlecht war ein
viel stärkerer Anstieg von 126,5% zu verzeichnen, im Gegensatz zum männlichen
Geschlecht, wo der Anstieg 18,8% betrug [79].
Bei den Männern hingegen kommt es seit dem Ende der 80er Jahre zu einem
leichten Rückgang in der Mortalitätsrate (Abbildung 1). Sie lag zwischen 1985 und
1989 bei 52,2 und zwischen 1990 und 1994 bei 49,8 Verstorbenen pro 100.000
Tote und Jahr. Bei Frauen hält allerdings nach wie vor die steigende Tendenz an
(Abbildung 1), wobei zwischen 1990 und 1995 eine Sterbeziffer von 10,3/100.000
erreicht wurde [46].
Abbildung 1: Entwicklung der Krebssterblichkeit in der EU (1955 – 1995) [46]
Es ist noch nicht völlig geklärt, weshalb Frauen eine deutlich niedrigere
Lungensterblichkeit im Vergleich zu Männern aufweisen. Frauen rauchen seltener
als Männer, in geringerer Menge und über kürzere Zeiträume; weiterhin sind sie
seltener an risikobehafteten Arbeitsplätzen tätig. Außerdem findet sich bei
weiblichen Patienten mit Bronchialkarzinom im Vergleich zu männlichen Patienten
eine signifikant bessere Überlebenszeit und eine prozentual unterschiedliche
11
Verteilung der histologischen Typen. Diese Geschlechtsunterschiede legen eine
genetische Komponente als Ursache nahe, allerdings sind die pathogenetischen
Abläufe hierzu bislang noch nicht abschließend geklärt [38].
Die
wirtschaftliche
Bedeutung
des
Tabakrauchens
ist
immens.
Die
Gesamtausgaben für Zigaretten und Tabak betrugen in der Bundesrepublik
Deutschland 1998 38 Mrd. DM
2
, was einer Steigerung von 2% zu 1997
entspricht. Der Gesamttabakkonsum steigt seit Jahren kontinuierlich an, die
Zunahme beträgt derzeit jährlich ca. 1,5%. Durch die auf Tabakwaren erhobene
Steuer hatte die deutsche Staatskasse 1998 Steuereinnahmen im Werte von ca.
22 Mrd. DM.
Die Europäische Union ist der größte Rohtabakimporteur der Welt. Von der EU
wird der Tabakanbau mit 2,5 Mrd. DM subventioniert. Die Ausgaben zur
Förderung des Nichtrauchens betrugen in der gesamten EU 1995 lediglich 21
Mio. DM [99].
Die sozialmedizinischen Gesamtkosten, die jährlich durch das Bronchialkarzinom
in Deutschland entstehen, beruhen auf Schätzungen und werden mit 8,31 Mrd.
DM für das Jahr 1996 beziffert. Die indirekten Kosten (vorübergehende
Arbeitsunfähigkeit, Frühberentung und vorzeitiger Tod vor dem regulären
Berentungsalter) erreichen mit 7,40 Mrd. DM einen überragenden Anteil von 89%
an den Gesamtkosten [99].
Für die USA liegen genauere Schätzungen vor. Hier werden die durch das
Rauchen verursachten aufsummierten Gesamtkosten auf 68 Mrd. Dollar jährlich
veranschlagt. Die indirekten Kosten haben dabei den größten Anteil, den die
Gesellschaft zu 85% zu tragen hat [7].
2
Aktuellere Daten zu den Gesundheitskosten in Deutschland sind zur Zeit nicht verfügbar
12
4.2 Ätiologie
Der
Zusammenhang
zwischen
dem
Rauchen
und
dem
Auftreten
des
Bronchialkarzinoms wurde in zahlreichen Kohorten- und Fallkontrollstudien in den
fünfziger und sechziger Jahren gesichert. Hieraus erklärte sich eine Beziehung
zwischen der geographischen Verteilung, sowie der zeitlichen Entwicklung der
Lungenkrebsmortalität bei der männlichen Bevölkerung in den Industrieländern.
Es muss noch eine angemessene Latenzzeit von 20 bis 30 Jahren zwischen
Beginn der Exposition von Zigarettenrauch und dem Auftreten der Krankheit
zugrunde gelegt werden. So ist die deutliche Zunahme des Zigarettenkonsums in
den westlichen Ländern für die beschriebene Entwicklung der Sterbeziffern beim
Lungenkrebs verantwortlich zu machen. Etwa jeder zehnte bis zwanzigste
Raucher bzw. 5 bis 10% aller Raucher erkranken statistisch an einem
Bronchialkarzinom [66].
Abbildung 2: Faktoren die für die Entstehung eines BC verantwortlich sind [12]
Der Tabakrauch ist damit die wichtigste Noxe für die Entwicklung des
Bronchialkarzinoms (Abbildung 2). Dies liegt an der Vielzahl von schädlichen
Substanzen, die durch inhalieren des Tabakrauches in die Lunge eindringen und
ihre Wirkung als Kanzerogene entfalten können. Zu den wichtigsten gehören
13
polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe, Dimethyl- und Dialkylnitrosamine,
Hydrazin, Vinylchlorid und Benzo(a)pyrene [107]. In 85% bis 90% der Fälle des
Bronchialkarzinoms konnte nachgewiesen werden, dass es sich um einen
Raucher handelte [12] (Abbildung 2).
Der Anstieg der Sterberaten des Bronchialkarzinoms ist eine Funktion der täglich
durchschnittlich gerauchten Zigaretten. Das relative Risiko an Lungenkrebs zu
versterben, ist bei aktiven Rauchern mit einem Zigarettenkonsum von mindestens
30 Zigaretten pro Tag 13mal so hoch, verglichen mit Menschen, die nicht aktiv
geraucht haben und kann sich bis auf das 22fache erhöhen [23].
Beim Rauchen von „Light“ Zigaretten mit einem niedrigeren Teergehalt verringert
sich das relative Risiko an Lungenkrebs zu sterben um ein Fünftel, gegenüber
dem Konsum von Zigaretten mit hohem Teergehalt [85].
Bei Rauchern, die ein Leben lang nur Filterzigaretten geraucht haben, besteht ein
⅓ geringeres Risiko ein Bronchialkarzinom zu bekommen, als bei solchen, die
lebenslang Zigaretten ohne Filter geraucht haben [51, 100].
40% bis 50% der Raucher, die ihr Rauchverhalten geändert haben und weniger
rauchen, reduzieren ihr relatives Risiko an Lungenkrebs zu erkranken um das 5bis 8-fache. Sie erreichen aber nicht wieder das relative Risiko, welches ein
Nichtraucher hat [49, 50, 96].
Für Nichtraucher besteht auch ein gewisses Risiko ein Bronchialkarzinom zu
entwickeln,
wenn
sie
als
passive
Raucher
den
Schadstoffen
der
Tabakverbrennung ausgesetzt sind. So kann in 10% bis 15% der Fälle passives
Rauchen eine Rolle an dem Entstehen eines Bronchialkarzinom spielen [11].
Das Bronchialkarzinom kann als Berufskrankheit anerkannt werden, wenn eine
nachweisbare Aussetzung folgender Inhalationsgifte vorlag: Chrom, Nickel, Arsen
und radioaktive Materialien wie Radium, welches im Gesteinstaub vorkommt.
10% aller Bronchialkarzinome werden durch diese pulmotropen Karzinogene
ausgelöst, davon entfallen 90% der Fälle auf das Karzinogen Asbest [76].
14
4.3 Klassifikation des Bronchialkarzinoms
Das heute international anerkannte System der Tumorklassifikation beim
Bronchialkarzinom basiert auf der Histomorphologie des Tumors (Histologie und
Grading), der anatomischen Ausbreitung des Tumors zum Zeitpunkt der
Diagnose (Staging), dem Vorhandensein oder Fehlen eines Residualtumors nach
operativer Behandlung (R-Klassifikation), sowie der Einteilung nach ICD-10
(International Classification of Diseases).
4.3.1 Histologie
Die histologische Tumorklassifikation wird nach dem führenden Tumoranteil
vorgenommen, die Einteilung erfolgt nach internationaler Übereinkunft der WHOKlassifikation von 1982. Diese Klassifikation unterscheidet mehr als 50
Lungentumore, 88% dieser Tumoren werden den vier unten aufgeführten
histologischen Typen zugeordnet [104]. Ihre prozentuale Verteilung ist teilweise
schwierig zu bestimmen, da bei jedem dritten Tumor verschiedene histologische
Komponenten den Gesamttumor ausmachen.
Die Klassifikation hat einen hohen Stellenwert in der Diagnostik des
Bronchialkarzinoms, da die Zuordnung zu den verschiedenen histologischen
Typen entscheidend für Prognose und Therapieansatz ist.
1. Plattenepithelkarzinom (squamous oder epidermoid carcinoma) (40% der
Fälle)
Variante: Spindelzellenform des Plattenepithelkarzinom
2. Kleinzelliges Karzinom (small cell carcinoma) (25% der Fälle)
a) Oat-cell-Karzinom (Haferzellkarzinom ; früher lymphozytenähnlich)
b) sog. Intermediäres kleinzelliges Karzinom
c) sog. kombiniertes Oat-cell-Karzinom
3. Adenokarzinom (adenocarcinoma) (25% der Fälle)
a) azinäres Adenokarzinom
b) papilläres Adenokarzinom
c) bronchiolo-alveoläres (Adeno-) Karzinom
15
d) solides (Adeno-) Karzinom mit Schleimbildung
4. Großzellkarzinom (large cell carcinoma / large cell anaplastic carcinoma)
(10% der Fälle)
Varianten:
a) Riesenzellkarzinom
b) Klarzellkarzinom
Die unter den Punkten 1. , 3. und 4. genannten Tumorformen werden als nichtkleinzellige (Non-small cell carcinoma oder NSCLC = non-small cell lung cancer)
Bronchialkarzinome zusammengefasst (75% der Fälle) und dem unter 2.
aufgeführtem kleinzelligen (small cell carcinoma oder SCLC = small cell lung
cancer) Bronchialkarzinom gegenübergestellt (25% der Fälle).
4.3.2 Staging
Die von der Union Internationale Contre le Cancer (UICC) zur allgemeinen
Anwendung empfohlene TNM-Klassifikation [61] beschreibt prätherapeutisch die
anatomische Ausdehnung eines Tumors. Sie beinhaltet die Ausdehnung des
Tumors, den regionalen Lymphknotenbefall und die Metastasierung. Ziel der
formelartigen Kurzsprache ist eine möglichst präzise Beschreibung und
Dokumentation der anatomischen Ausdehnung einer Tumorkrankheit zu erhalten,
um so eine international vergleichbare Beschreibung und Einteilung des
klinischen Stadiums einer Tumorkrankheit zu erreichen.
Die Buchstaben „T“, „N“ und „M“ haben dabei folgende Bedeutung:
T = Ausdehnung des Primärtumors
N = Fehlen oder Vorhandensein und Ausdehnung von regionären
Lymphknotenmetastasen (Noduli lymphatici)
M = Fehlen oder Vorhandensein von Fernmetastasen
Durch Hinzufügen von Ziffern zu diesen drei Komponenten wird das Ausmaß der
malignen Erkrankung angezeigt.
16
1. T – Primärtumor
Bei der Befundung über Größe und Ausdehnung des Primärtumors werden
laut UICC unterschieden:
Tabelle 1: Primärtumorkategorisierung beim BC nach TNM [61]
T
Tx
T0
Tis
T1
T2
T3
T4
Primärtumor
Keine Beurteilung des Primärtumors möglich
oder bei malignen Zellen im Sputum ist der Tumor, weder bronchoskopisch,
noch röntgenologisch sichtbar
Kein Hinweis auf Primärtumor
Carcinoma in situ
Tumor 3 cm oder weniger in größter Ausdehnung, umgeben von
Lungengewebe oder viszeraler Pleura, kein bronchoskopischer Nachweis
einer Infiltration proximal eines Lappenbronchus (Hauptbronchus frei).
Anmerkung:
Ein seltener, sich oberflächlich ausbreitender Tumor jeder Größe mit einer nur
auf die Bronchialwand begrenzten Infiltration wird auch dann, wenn er sich
weiter proximal ausdehnt als T1 klassifiziert.
Tumor jeder Größe mit einem der folgenden Kennzeichen hinsichtlich Größe
und Ausdehnung:
• Tumor in größter Ausdehnung mehr als 3 cm
• Tumor mit Befall des Hauptbronchus bis zu 2 cm distal der Carina
• Tumor infiltriert die viszerale Pleura
• Tumor verursacht assoziierte Atelektase oder obstruktive Entzündung
bis zum Hilus, aber nicht der ganzen Lunge
Tumor jeder Größe mit direkter Infiltration einer der folgenden Strukturen:
• Thoraxwand (einschließlich Tumoren des Sulcus superior)
• Zwerchfell
• mediastinale Pleura
• parietales Perikard ohne das Herz zu infiltrieren
oder Tumor im Hauptbronchus weniger als 2 cm distal der Carina ohne Befall
der Carina selbst
oder Tumor mit Atelektase oder obstruktiver Entzündung der ganzen Lunge
Tumor jeder Größe mit Infiltration einer der folgenden Strukturen:
• Mediastinum
• Herz
• Große Gefäße
• Trachea / Carina
• Ösophagus
• Wirbelkörper
oder Tumor mit malignem Pleuraerguß oder Satellitenmetastase im vom
Primärtumor befallenen Lungenlappen
Anmerkung:
Die meisten Pleuraergüsse bei Lungenkarzinomen sind durch den Tumor
verursacht. Es gibt jedoch einige wenige Patienten, bei denen die mehrfache
zytologische Untersuchung des Pleuraergusses negativ und der Erguss weder
hämorrhagisch noch exsudativ ist. Wo diese Befunde und die klinische
Beurteilung einen tumorbedingten Erguss ausschließen, sollte der Erguss als
Kriterium der Klassifikation nicht berücksichtigt und der Tumor als T1, T2 oder
T3 eingestuft werden.
17
2. N – regionäre Lymphknoten
Als regionäre Lymphknoten werden die intrathorakalen, die Skalenus- und
die supraklavikulären Lymphknoten bezeichnet. Metastasen in anderen,
als diesen Lymphknoten werden als Fernmetastasen klassifiziert.
Hierbei wird entsprechend der UICC unterschieden:
Tabelle 2: Regionäre Lymphkonten Kategorisierung beim BC nach TNM [61]
N
Nx
N0
N1
N2
N3
Regionäre Lymphknoten
Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden
Keine regionären Lymphknotenmetastasen vorhanden
Metastasen in ipsilateralen peribronchialen Lymphknoten und / oder in
ipsilateralen Hiluslymphknoten
(einschließlich einer direkten Ausbreitung des Primärtumors)
Metastasen in ipsilateralen mediastinalen und / oder subcarinalen
Lymphknoten
Metastasen in kontralateralen mediastinalen, kontralateralen Hilus-, ipsi- oder
kontralateralen Skalenus- oder supraklavikulären Lymphknoten
3. M – Fernmetastasen
Hier wird laut UICC unterteilt in:
Tabelle 3: Fernmetastasen Kategorisierung beim BC nach TMN [61]
M
Mx
M0
M1
Fernmetastasen
Das Vorliegen von Fernmetastasen kann nicht beurteilt
Keine Fernmetastasen vorhanden
Fernmetastasen vorhanden
Anmerkung:
Die Kategorie M1 kann wie folgt spezifiziert werden:
Lunge:
PUL
Knochenmark: MAR
Knochen:
OSS
Augen:
EYE
Pleura:
PLE
Hirn:
BRA
Lymphknoten: LYM
Leber:
HEP
18
werden
Haut:
Peritoneum:
Nebenniere:
Andere Organe:
SKI
PER
ADR
OTH
4.3.3 Krankheitsstadium und Prognose des Bronchialkarzinoms
Zusätzlich werden die Tumore durch die TNM-Klassifikation im ISS der UICC in
verschiedene Stadien eingeteilt und ihre jeweilige Prognose beurteilt:
Tabelle 4: Stadieneinteilung des Bronchialkarzinoms und seine Prognose [91]
Tumorstadium
T
N
M
Okkultes Karzinom
Tx
Tis
N0
N0
T1
0
IA
IB
II A
II B
III A
III B
IV
5-Jahres-Überlebensrate
M0
M0
klinisches
Staging
-----
chirurgisches
Staging*
-----
N0
M0
61 %
67 %
T2
N0
M0
38 %
57 %
T1
T2
T3
T3
T1-3
T4
jedes T
N1
N1
N0
N1
N2
jedes N
N3
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
34 %
24 %
22 %
9%
13 %
7%
3%
55 %
39 %
38 %
25 %
23 %
-----
jedes T
jedes N
M1
1%
---
* Überlebensraten nach operativer Behandlung mit chirurgischer Verifikation des Stadiums und
histomorphologischer Bestätigung
Diese Stadieneinteilung dient
zur prognostischen Abschätzung und zur
Therapieplanung. Aus Gründen der Qualitätssicherung sollte sie bei allen
Patienten durchgeführt werden.
Die prognostische Bedeutung, der so verifizierten Stadien, wird in Tabelle 4
dargestellt. Die Prognose beim Staging durch bildgebende Methoden ist
ungünstiger. Unsicherheiten, die zu einer falsch niedrigen Stadieneinteilung
führen können,
tragen
dazu
bei.
Zur
Beschreibung
der
anatomischen
Tumorausbreitung soll daher nicht nur die Tumorformel gemäß der TNMKlassifikation, sondern auch die Art der Validierung mit dem entsprechenden
Präfix („certainly-factor“) angegeben werden. Hierbei wird das klinische Staging
(cTNM) von dem durch Thorakotomie validen Stadium (sTNM) und schließlich der
histomorphologisch bestätigten Tumorformel (pTNM) abgegrenzt. Nur die letztere
ermöglicht die unter prognostischen Gesichtspunkten erfolgte exakte Bestimmung
der Gruppenzugehörigkeit [61].
19
1. Klinische Einteilung des kleinzelligen Bronchialkarzinoms
Beim kleinzelligen Bronchialkarzinom wird noch sehr häufig neben der
TNM-Klassifikation der UICC eine zusätzliche Unterscheidung in „limited
disease“ und „extensive disease“ verwendet. Diese Einteilung geht auf
eine Empfehlung der „Veterans Administration Lung Cancer Study Group“
(VALG) von 1973 zurück [1] und wurde später modifiziert [83].
Limited disease:
-
Primärtumor ohne Thoraxwandinfiltration
-
Befall der ipsilateralen hilären Lymphknoten
-
Infiltration ipsilateraler supraklavikulärer
Lymphknoten
-
Ispilaterale und kontralaterale mediastinale
Lymphknoten sind involviert
-
vorhandene Atelektase
-
Rekurrens- und/oder Phrenikusparese
-
Kleiner Winkelerguss ohne maligne Zellen
Extensive disease I: -
Kontralaterale hiläre Lymphknoten sind befallen
In kontralateralen supraklavikulären Lymphknoten
befinden sich Tumorgeschwülste
-
Ipsi- und kontralaterale Thoraxwandinfiltrationen
-
Pleuritis
carcinomatosa,
Pleuraerguß
(außer
kleinem Winkelerguß ohne maligne Zellen)
-
Lymphangiosis carcinomatosa
-
Vena cava superior-Syndrom
-
Einbruch des Tumors in große mediastinale
Gefäße
Extensive disease II:-
Metastasen in der kontralateralen Lunge
-
maligner Perikarderguß
-
alle sonstigen hämatogenen Fernmetastasen
Durch die TNM-Klassifikation kann das kleinzellige Bronchialkarzinom in eine
stadiengerechte Therapieplanung eingeordnet werden. „Limited Disease“ umfasst
20
die Stadien I – III B, während „Extensive Disease“ immer die metastasierte
Erkrankung und Stadium IV bedeutet. Beim kleinzelligen Bronchialkarzinom wird
das Stadium I nach TNM auch als „Very Limited Disease“ bezeichnet [83].
4.3.4 Residualtumor – R – Klassifikation
Das Fehlen oder Vorhandensein von einem Residualtumor (Resttumor) nach
Abschluss
der
operativen
Behandlung
wird
durch
die
R-Klassifikation
beschrieben. Die Verwendung dieser Klassifikation ist fakultativ.
Hierbei werden unterschieden:
Tabelle 5: Residualtumordefinition gemäß TNM [61]
R
Rx
R0
R1
R2
Residualtumor
Das Vorhandensein eines Residualtumors kann nicht beurteilt werden
Kein Residualtumor nachweisbar
Mikroskopischer Residualtumor
Makroskopischer Residualtumor
4.3.5 Grading – histopathologischer Malignitätsgrad
Die Dignität von Bronchialkarzinomen ist vom Grad der Differenzierung abhängig.
Die
Bronchialkarzinome
werden
entsprechend
ihrem
histologischen
und
zellulären Verhalten in verschiedene Grade der Differenzierung unterteilt.
Bei
der
UICC
werden
gegenwärtig
vier
Gradingkategorien
G1
–
G4
unterschieden. Kann kein Differenzierungsgrad bestimmt werden, wird der Tumor
als Gx klassifiziert.
Die Kategorien zum Tumorgrading nach Vorschlag der UICC sind:
Tabelle 6: Histologisches Grading gemäß TNM [61]
G
Gx
G1
G2
G3
G4
Grading
Differenzierungsgrad kann nicht bestimmt werden
Gut differenziert
Mäßig differenziert
Schlecht differenziert
Undifferenziert
Das Grading basiert auf histologischen und zytologischen phänotypischen
Merkmalen.
Wesentliche
zytologische
21
Graduierungskriterien
sind
Kernanfärbbarkeit, Kernstruktur, Kerngröße, Mitose-Index, verschobene KernPlasma-Relation, sowie Anzahl und Anordnung der Nukleoli. Als Kriterien eines
hohen Malignitätsgrades gelten Zellen mit großen Zellkernen, zugunsten der
Kerne verschobene Kern-Plasma-Relation, multiple oder große Nukleoli und eine
dicht angeordnete Chromatinstruktur. Zu den histologischen Kriterien zählt die
Bestimmung, ob z. B. ein solides, tubuläres, mucinöses oder medulläres
Karzinom vorliegt. Des Weiteren wird die Differenzierung, die Begrenzung und die
Wachstumsart beurteilt [64].
4.3.6 Einteilung nach ICD-10
Die Einteilung der Bronchialkarzinome erfolgt nach der ICD-10 Klassifikation für
„Bösartige Neubildungen der Bronchien und der Lunge“ (C34.-) [16, 105], um die
Diagnose international nahvollziehbar zu gestalten. Daraus ergibt sich eine
Unterteilung in die folgenden Klassen:
Tabelle 7: ICD-10 Klassifikation, bösartige Neubildungen der Bronchien und der Lunge
(C34.-) [16]
ICD-10
C34.0
C34.1
C34.2
C34.3
C34.8
C34.9
Definition
Hauptbronchus
Carina tracheae, Hilus (Lunge)
Oberlappen (-Bronchus)
Mittellappen (-Bronchus)
Unterlappen (-Bronchus)
Bronchus und Lunge, mehrere Teilbereiche überlappend
Bronchus oder Lunge, nicht näher bezeichnet
Als weitere relevante Einteilung nach ICD-10 findet noch das Kapitel „Bösartige
Neubildungen ungenau bezeichneter, sekundärer und nicht näher bezeichneter
Lokalisation (C76-C80)“ Verwendung. Für das Bronchialkarzinom sind die
Unterkapitel
C77
„Sekundäre
und
nicht
näher
bezeichnete
bösartige
Neubildungen der Lymphknoten“, C78 „Sekundäre bösartige Neubildungen der
Atmungs- und Verdauungsorgane“ und C79 „Sekundäre bösartige Neubildungen
an sonstigen Lokalisationen“ mögliche Einteilungen. Zusätzlich findet sich unter
D02 „Carcinoma in situ des Mittelohres und des Atmungssystems“ eine
Spezifikation des Bronchialkarzinoms.
22
Tabelle 8: ICD-10, Sekundäre und nicht näher bezeichnete bösartige Neubildungen der
Lymphknoten (C77.-) [16]
ICD-10
C77.0
C77.1
C77.2
C77.3
C77.4
C77.5
C77.8
C77.9
Definition
Lymphknoten des Kopfes, des Gesichtes und des Halses
Supraklavikuläre Lymphknoten
Intrathorakale Lymphknoten
Intraabdominale Lymphknoten
Axilläre Lymphknoten und Lymphknoten der oberen Extremität
Pektorale Lymphknoten
Inguniale Lymphknoten und Lymphknoten der unteren Extremität
Intrapelvine Lymphknoten
Lymphknoten mehrerer Regionen
Lymphknoten, nicht näher bezeichnet
Tabelle 9: ICD-10, Sekundäre bösartige Neubildungen der Atmungs- und
Verdauungsorgane (C78.-) [16]
ICD-10
C78.0
C78.1
C78.2
C78.3
Definition
Sekundäre bösartige Neubildungen der Lunge
Sekundäre bösartige Neubildungen des Mediastinums
Sekundäre bösartige Neubildungen der Pleura
Sekundäre bösartige Neubildungen sonstiger und nicht näher bezeichneter
Atmungsorgane
Tabelle 10: ICD-10, Carcinoma in situ des Mittelohres und des Atmungssystems (D02.-) [16]
ICD-10
D02.2
D02.4
Definition
Bronchus und Lunge
Atmungssystem, nicht näher bezeichnet
4.4 Diagnosestellung des Bronchialkarzinoms
Eine typische Symptomatologie für das Bronchialkarzinom existiert nicht. Wie bei
vielen anderen malignen Erkrankungen treten am Anfang unspezifische
Allgemeinsymptome auf (Tabelle 11). Dadurch kommt es sehr häufig zu zeitlichen
Verzögerungen der Diagnosestellung. Die wegweisende Symptomatik ist
abhängig von dem lokalen Ausbreitungs- bzw. Metastasierungsmuster des
Bronchialkarzinoms.
Entscheidendes Ziel aller diagnostischen Maßnahmen ist die eindeutige
histologische Sicherung eines Bronchialkarzinoms, und die genaue Erfassung
23
seiner Ausdehnung nach dem TNM-System. Zusätzliche Untersuchungen richten
sich danach, ob und welche therapeutischen Maßnahmen durchgeführt werden
sollten [91].
Tabelle 11: Symptome des Bronchialkarzinoms [91]
Symptome des Bronchialkarzinoms
Extrathorakal
thorakal
Gewichtsverlust
Husten
Leistungsknick
blutiger Auswurf
Fieber, Schwitzen
rezidivierende Pneumonien
Knochenschmerzen
Stridor, lokalisiertes Giemen
andere Metastasenzeichen
Atemnot
paraneoplastische Syndrome
Heiserkeit
Thoraxschmerzen
Schluckbeschwerden
4.4.1 Screening und Frühdiagnostik
Verschiedene Studien der letzten Jahre, bei denen Röntgenaufnahmen des
Thorax und zytologische Untersuchungen von Sputumproben als ScreeningMethoden eingesetzt wurden, konnten keine Verminderung der Mortalität zeigen
[21].
Diskutiert wird heute, ob die Einführung von immunzytologischen Methoden zur
Sputum-Untersuchung die Effektivität der Screening-Maßnahmen verbessern
kann. Der Stellenwert dieser Verfahren und die Charakterisierung der so zu
untersuchenden Risikokollektive, muss erst in randomisierten Studien überprüft
werden. Daher kann zum jetzigen Zeitpunkt noch keine verbindliche Empfehlung
zur Durchführung solcher Maßnahmen ausgesprochen werden [43].
24
4.4.2 Laboruntersuchung
Blutbild und Blutgerinnung sind Basiswerte zur Durchführung der invasiven
Diagnostik. Serumelektrolyte, Nierenfunktionswerte und Leberenzyme sind
bedeutsam für die Therapieplanung [91].
Spezifität und Sensitivität serologischer Tumormarker, NSE beim kleinzelligen
Bronchialkarzinom,
Bronchialkarzinom,
CEA
sind
und
zu
CYFRA
gering,
21-2
um
eine
beim
nicht-kleinzelligen
Differenzierung
zwischen
kleinzelligem und nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom zu ermöglichen. Eine
routinemäßige Bestimmung von Serumtumormarkern wird deshalb in der
Primärdiagnostik, wie auch in der Rezidivdiagnostik des Bronchialkarzinoms nicht
empfohlen. Bei der Rezidivdiagnostik kommt es durch die Bestimmung zu keiner
Prognoseverbesserung, da in der Regel keine kurativen Therapieansätze mehr
zur Verfügung stehen [20].
4.4.3 Pathomorphologische Diagnostik
Sicherheit
und
Bronchialkarzinoms
Maßnahmen
Qualität
sind
der
morphologischen
abhängig
(Bronchoskopie,
von
der
perkutane
Qualität
Punktion
Diagnostik
der
eines
diagnostischen
oder
Biopsie,
Mediastinoskopie, Thorakotomie), der Erfahrung und dem Geschick des
Untersuchers, der Erfahrung des Pathologen und von der Zusammenarbeit
beider. Für die zytologische Diagnostik eignen sich spontanes und provoziertes
Sputum, endobronchial abgesaugtes Sekret oder bei der bronchoalveolären
Lavage gewonnene Flüssigkeit, Aspirate trans- bzw. peribronchialer und
transkutaner Nadelpunktionen, sowie bronchiale Bürstenabstriche und Abstriche
von einer transbronchialen Biopsie. Proben zur Histologie werden durch
endobronchiale oder transbronchiale Zangenbiopsie oder durch Biopsien nach
perkutaner Punktion, bei Thorakoskopie oder Thorakotomie gewonnen. Für die
tumorspezifische Therapie und Prognose des Bronchialkarzinoms ist die
histologische Sicherung des Primärtumors entscheidend. Ist diese nicht möglich
oder zweifelhaft, bleibt eine eindeutige Zytologie genauso aussagekräftig.
25
Befunde
bildgebender
Verfahren
allein
genügen
nur
im
begründeten
Ausnahmefall [91].
4.4.4 Bildgebende Verfahren
Die Mehrzahl der Bronchialkarzinome wird durch Thoraxübersichtsaufnahmen
entdeckt. Rundherde im Lungenparenchym können ab einem Durchmesser von
etwa 5-8 mm erkennbar sein. Obligat zur p.a.-Thoraxaufnahme ist die
Thoraxaufnahme im seitlichen Strahlengang. Prozesse hinter dem Herzen oder
im dorsalen Rezessus sind oft nur im Seitenbild erkennbar [13, 91].
Die Computertomographie (CT) ist eine Basisuntersuchung zum Staging des
Bronchialkarzinoms.
Primärtumors,
Metastasierung
zu
im
Die
den
CT
erlaubt
Aussagen
mediastinalen
Thoraxraum,
sowie
zur
Ausdehnung
des
Lymphknotenvergrößerungen
und
metastatisch
häufig
befallenen
Oberbauchorganen wie Leber und Nebennieren.
Die Spiral-CT bietet den Vorteil mit einem KM-Bolus in kurzer Scanzeit den
gesamten Thorax sowie die Oberbauchorgane erfassen zu können, und hat im
Vergleich zur konventionellen CT eine höhere Sensitivität zum Nachweis
intrapulmonaler Metastasen. Daher wird die Spiral-CT als Standarduntersuchung
im Staging eingesetzt [91].
Die Magnetresonanztomographie (MRT) hat im Bereich des Lungenparenchyms
ein geringeres Auflösungsvermögen als die CT, bietet jedoch gegenüber der CT
Vorteile durch die Möglichkeit der multiplanaren Ausspielung und der Abgrenzung
von Tumor gegen Fett (T1-Wichtung) sowie Tumor gegen Muskel und
Bindegewebe (T2-Wichtung). Auch die Abgrenzung von Atelektase bzw.
poststenotischer Pneumonie gegenüber Tumor ist in der Regel möglich.
Schließlich ist die MRT bei Tumorbefall von Perikard, Herzhöhlen, Wirbelkörpern,
Spinalkanal und Gefäßen – somit insbesondere bei Pancosttumoren – sowie zum
Nachweis von Hirnmetastasen dem CT eindeutig überlegen. Im Weiteren ersetzt
sie bei Vorliegen einer oberen Einflussstauung die Cavographie. Zudem kann sie
26
als Alternative zu der CT bei Patienten eingesetzt werden, die eine
Kontrastmittelunverträglichkeit aufweisen [9].
4.4.5 Nuklearmedizinische Diagnostik
Die Skelettszintigraphie ist die wichtigste Untersuchung zum Nachweis von
Knochenmetastasen. Die Indikation zur Durchführung besteht bei:
•
Knochenschmerzen
•
pathologischen Frakturen
•
erhöhter Aktivität der alkalischen Phosphatase (AP) im Serum
•
erhöhter Kalziumkonzentration im Serum
Wird keines dieser Kriterien erfüllt, ist derzeit außerhalb von klinischen Studien
eine Skelettszintigraphie zum Staging nicht zwingend indiziert.
Die Befundung erfolgt stets im Kontext mit Anamnese, Klinik, Labor- und
Röntgenbefunden. Bei frakturgefährdeten Läsionen wird zur Beurteilung der
Stabilität immer eine Röntgenaufnahme durchgeführt [91].
4.4.6 Biopsieverfahren
Bioptische Verfahren dienen zur Feststellung der Tumormorphologie, wie auch
der Tumorausdehnung. Die Bronchoskopie ist deshalb als obligat anzusehen. Sie
erlaubt über die morphologische Sicherung hinaus, eine Beurteilung der
endobronchialen Tumorausbreitung (endobronchialer T-Status), die für das
Ausmaß einer zu erwartenden Resektion entscheidend sein kann. Weitergehende
Untersuchungen sind vom Erscheinungsbild der Tumorkrankheit und den
geplanten therapeutischen Maßnahmen abhängig [91].
Die
Sensitivität
der
transkutanen
Nadelbiopsie
zur
Diagnosesicherung
tumorverdächtiger Herde liegt bei etwa 90%, wobei der Eingriff sowohl unter
Röntgendurchleuchtung als auch unter computertomographischer Kontrolle
ausgeführt
werden
kann.
Der
Eingriff
wird
nur
empfohlen,
wenn
bronchoskopische Verfahren nicht zur Diagnose geführt haben und keine
27
chirurgischen
Resektionsmaßnahmen
vorgesehen
sind.
Im
Falle
der
Operationsindikation ist der Eingriff nicht angezeigt, da auch bei negativem
Biopsieergebnis
die
Tumorverschleppung
Operation
(Risiko
für
ohnehin
erfolgt
und
Stichkanalmetastasen:
das
Risiko
einer
1%)
nicht
sicher
ausgeschlossen werden kann [36].
Mit dem Mediastinoskop sind die Strukturen in ummittelbarer Umgebung von
Trachea, Carina und oberer Hohlvene erreichbar, d. h. Lymphknoten hoch
paratracheal und tief paratracheal, subcarinal und in der proximalen Hilusregion.
Daher sollte mediastinoskopisch rechts- und linksseitig eine Biopsie der hoch und
tief paratrachealen sowie der subkranialen Lymphknotenstationen angestrebt und
dokumentiert werden. Aussagen zu retrotrachealen paraösophagealen, sowie am
pulmonalen Ligament gelegenen Lymphknoten sind so nicht möglich. Dennoch
erreicht die Mediastinoskopie bei absoluter Spezifität (100%) eine Sensitivität von
nahezu 90% [52].
Für eine Empfehlung zur Durchführung der Mediastinoskopie gibt es derzeit
keinen allgemeinen Konsens. In folgender Situation besteht eine relative
Indikation zur Durchführung des Verfahrens: Wegen des Lymphabflussmusters
und
der
technisch
Lymphknoten
wird
schwierigen
bei
Präparation
linksseitiger
rechtsseitiger
Thorakotomie
eine
mediastinaler
präoperative
Mediastinoskopie zum Ausschluss einer kontralateralen Lymphknotenbeteiligung
empfohlen [15].
4.5 Therapie des Bronchialkarzinoms
Vor Therapiebeginn des Bronchialkarzinoms muss eine Unterscheidung in
kleinzelliges
oder
nicht-kleinzelliges
Bronchialkarzinom
erfolgen, um
das
möglichst effektivste Therapieschema auszuwählen. Nur so ist die größtmögliche
Überlebenswahrscheinlichkeit oder bei palliativer Indikation eine Verbesserung
der Lebensqualität für den Patienten zu gewährleisten. Dies unterstreicht den
28
Wert einer guten histologischen Differenzierung und eines guten Stagings bei der
Diagnostik des Bronchialkarzinoms.
Durch
die
wenig
befriedigenden
Langzeitergebnisse,
besonders
im
fortgeschrittenen Tumorstadium, bei Einsatz von nur einer Therapieoption, wird
die multimodale Therapie immer mehr eingesetzt. Durch die Kombination der
verschiedenen Therapiemöglichkeiten wird versucht, bessere Ergebnisse zu
erreichen [91].
4.5.1 Chirurgische Behandlung
Die Lobektomie mit systemischer mediastinaler Lymphknotendissektion bei
peripherem Tumor stellt das Standardverfahren in der Tumorchirurgie des
Bronchialkarzinoms dar. Sie ist, wenn es klinische und erkrankungsspezifische
Parameter zulassen, im Vergleich mit anderen Operationsmethoden die
effektivste Prozedur. Sie ist die Prozedur mit der geringsten postoperativen
Morbidität [24].
Falls eine komplette Pneumektomie durchgeführt werden muss, ist mit einer
höheren chirurgische Mortalität, steigender postoperativen Morbidität und einer
verringerten Überlebensrate zu rechnen. Die Ausprägung dieser drei Faktoren
nimmt mit dem Stadium der Krankheit zu [24].
Die Keilresektionen oder die Segmentektomien sind Kompromisseingriffe, die bei
Patienten mit schlechter Lungenfunktion durchgeführt werden können. Die
Ergebnisse in Bezug auf eine verbesserte Überlebenswahrscheinlichkeit sind bei
diesen Operationen nicht befriedigend [26].
Ein weiteres Operationsverfahren stellt die Manschettenresektion dar. Sie wird bei
einem zentral sitzenden Tumor im Bereich des Lappenbronchus durchgeführt.
Der zentrale Bereich mit dem Tumor wird reseziert und mit den peripheren nicht
betroffenen Lungenlappen wieder anastomosiert. Bei erweiterten Resektionen
sind immer benachbarte Organe und Strukturen mitbetroffen [33].
Die Operationen mit palliativer Zielsetzung werden anhand von verschiedenen
Indikationen unabhängig von Tumorstadium und Histologie des Primärtumors
29
durchgeführt. Zu diesen Indikationen gehören z. B. die Tumorblutung,
poststenotische
Komplikationen,
unbeeinflussbare
Schmerzen
nach
Tumordurchbruch und die Metastasenchirurgie [90].
4.5.1.1 Chirurgische Behandlung kleinzelliger Bronchialkarzinome
Im Gegensatz dazu liegt der Stellenwert der chirurgischen Intervention beim
kleinzelligen Bronchialkarzinom mehr in der adjuvanten Therapie, da hier eine
Kombination von Chemotherapie und Bestrahlung aktuell die effektivste
Therapiemodalität darstellt und die alleinige Chirurgie eine unzureichende
Behandlung darstellt [17, 18].
Für die Untergruppe „Very limited Disease“ kann eine Operation zur
Prognoseverbesserung beitragen. Der Anteil dieser Patienten liegt unter 10%,
aber mit anschließender Chemotherapie kann eine 5-Jahres-Überlebensrate von
50% erreicht werden. In höheren Stadien werden die chirurgischen Maßnahmen
nur als ergänzende Möglichkeiten in Betracht gezogen [17].
4.5.1.2 Chirurgische Behandlung nicht-kleinzelliger
Bronchialkarzinome
Aufgrund der Tumorlokalisation und anderer klinischer Faktoren ist bei nur 25 –
30% der Patienten eine primäre Operation möglich. Trotzdem bleibt die primär
kurative Operation die Therapie der Wahl im Stadium I und II, mit Einschränkung
gilt dies auch für das Stadium IIIA mit anschließender Radiotherapie.
In höheren Stadien mit befallenen mediastinalen Lymphknoten oder R1-Resektion
folgt der Operation eine Nachbestrahlung [90].
30
4.5.2 Chemotherapie
In den Stadien I – III, sowohl des kleinzelligen, wie auch des nicht-kleinzelligen
Bronchialkarzinoms, ist die Chemotherapie bei kurativer Indikation im Rahmen
der interdisziplinären Therapiekonzepte nicht als alleinige Therapieform indiziert.
Bereits
bei
der
Therapieplanung
einer
sequenziellen
oder
simultanen
Chemoradiotherapie sollte berücksichtigt werden, dass einige Zytostatika (z. B.
Mitomycin und, bei simultaner Therapie, Gemcitabin) mit einem höheren Risiko
schwerer Strahlennebenwirkungen verbunden sind und daher bei dieser
Indikation nur bedingt eingesetzt werden sollten [90].
4.5.2.1 Chemotherapie kleinzelliger Bronchialkarzinome
Hohe Tumorverdopplungsrate und frühzeitige Metastasierung bedingen für das
unbehandelte kleinzellige Lungenkarzinom eine sehr schlechte Prognose. Die
mittlere Überlebenszeit beträgt 3 – 5 Monate und die 1-Jahres-Überlebensrate
etwa 4%. Das heterogene Tumorwachstum mit der schnellen Selektion
therapieresistenter Zelllinien und die sich daraus ergebende Neigung zu
Rezidiven,
erfordern
frühzeitige
und
intensive
interdisziplinäre
Therapiemaßnahmen. Wegen seiner schnellen Zellproliferation und der Tendenz
zur
frühzeitigen lymphogenen und hämatogenen Metastasierung, sowie der
hohen Sensibilität gegenüber der Chemotherapie, stellt diese die führende
Behandlungsmodalität dar. So besteht heute kein Zweifel mehr an der
Notwendigkeit einer Polychemotherapie über 4 – 6 Zyklen in allen Stadien eines
kleinzelligen Bronchialkarzinoms. Daher werden alle Patienten mit einem
kleinzelligen Bronchialkarzinom einer Chemotherapie zugeführt werden. Da
dieser Tumor sehr schnell wächst, sollte sie möglichst rasch nach der
Diagnosestellung eingeleitet werden [90].
Wenn keine patientenspezifischen Parameter dagegen sprechen, wird deshalb
eine Kombination der Substanzen zur Anwendung kommen. Denn nur eine
komplette Remission verbessert die Prognose. Standardkombinationen sind
heute: Adriamycin / Cyclophosphamid / Vincristin (ACO), Epi-Adriamycin /
31
Cyclophosphamid / Vincristin (EpiCO), Cisplatin / Etoposid (PE) und Carboplatin /
Etoposid / Vincristin (CEV) [78].
4.5.2.2 Chemotherapie nicht-kleinzelliger Bronchialkarzinome
Bei älteren Chemotherapeutika waren kaum Remissionen zu erreichen oder sie
waren nur kurzzeitig. Die Nebenwirkungen verursachten eine höhere Morbidität
statt Symptomverbesserung. Diese schlechten Ergebnisse führten zu einem stark
verringerten Einsatz von Zytostatika bei der Behandlung des nicht-kleinzelligen
Bronchialkarzinoms.
Neuere Entwicklungen bei den Zytostatika zeigen höhere Remissionsraten in der
Behandlung
des
nicht-kleinzelligen
Bronchialkarzinoms,
so
dass
die
Chemotherapie wieder an Bedeutung gewinnt. Dies gilt sowohl für den Einsatz als
palliatives Verfahren im Stadium IV, wie auch für den Einsatz in der multimodalen
Therapie in Stadium III. Bei den auf Platin basierenden Schemata konnten
verschiedene
Lebensqualitätsstudien
eine
Verbesserung
in
der
Überlebensprognose, sowie eine Zunahme der Lebensqualität zeigen [25].
In
Bezug
auf
die
Überlebenswahrscheinlichkeit
bei
Anwendung
einer
Monotherapie oder Kombinationstherapie existieren widersprüchliche Ereignisse.
Es lässt sich hier nur schwer ein allgemeiner Standard finden. Zu den
verwendeten Chemotherapeutika zählen z. B. Cisplatin, Carboplatin, Taxol,
Navelbine usw. [65].
Somit
ist
die
Chemotherapie
ein
fester
Bestandteil
der
Therapie
im
fortgeschrittenen Stadium III und IV. So kann bei potentiell resektablem
Primärtumor mit der neoadjuvanten Chemotherapie in 50% der Fälle eine
vollständige Tumorresektion und in 25% - 30% der Fälle ein rezidivfreies
Langzeitüberleben erzielt werden. Ihre Wirksamkeit in den beiden frühen Stadien
I und II ist noch nicht hinreichend gesichert [78].
Bei Anwendung der Chemotherapie kann die mediane Überlebenszeit bei nicht
bestrahlbarem Tumor im Stadium IIIB und IV um 2 Monate erhöht und die 1Jahres-Überlebensrate um 10% gesteigert werden [18].
32
4.5.3 Strahlentherapie
Die Strahlentherapie kommt sowohl beim kleinzelligen, wie auch beim nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom zum Einsatz, da beide Karzinome sich durch eine
hohe
Strahlensensibilität
Strahlentherapie
bzw.
auszeichnen.
Bei
Chemoradiotherapie
ist
einer
heute
kurativ
intendierten
eine
CT-gestützte
Bestrahlungsplanung Standard. Die Therapie erfolgt in der Regel mit einem
Linearbeschleuniger [18].
4.5.3.1 Strahlentherapie kleinzelliger Bronchialkarzinome
Als alleinige Therapieoption ist ihre Wirkung begrenzt, so wird sie mit der
Chemotherapie als multimodale Therapie kombiniert oder sequenziell eingesetzt.
Im Stadium „Limited Disease“ kann so die Rezidivneigung gesenkt und eine
längere Überlebenszeit erreicht werden. Die Bestrahlung des Primärtumors nach
Beendigung der Chemotherapie führt zu einer signifikanten Verbesserung der
Patientenüberlebenszeit und erhöht den Anteil der 2 Jahre und länger rezidivfrei
überlebenden Patienten.
Im Stadium „Extensive Disease“, in dem sich 60% der Patienten nach der
Diagnosestellung befinden, ist eine kurative Zielsetzung der Therapie nicht
möglich. Eine strahlentherapeutische Behandlung kann hier nur zu einer
Verlängerung der Überlebenszeit führen, wenn durch die Chemotherapie vorher
eine komplette Remission erzielt wurde.
Mit
palliativen
Behandlungsansatz
kann
die
Strahlentherapie
auch
bei
Nichtansprechen der Chemotherapie zum Einsatz kommen, wenn das Auftreten
von klinischen Problemen einer Behandlung bedarf, z. B. obere Einflussstauung
usw. [17].
Da beim kleinzelligen Bronchialkarzinom das Risiko für eine Metastasierung ins
Gehirn bei verlängerter Überlebenszeit steigt und eine intakte Blut-Hirn-Schranke
für Chemotherapeutika nur ungenügend passierbar ist, sollte eine prophylaktische
Schädelbestrahlung durchgeführt werden, um das Risiko von Hirnfiliae zu
reduzieren [17].
33
4.5.3.2 Strahlentherapie nicht-kleinzelliger Bronchialkarzinome
Da beim nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom in den Stadien I und II die
Operation der „Goldstandard“ ist, wird die Radiotherapie hier als postoperative
Maßnahme eingesetzt. Bei Inoperabilität ist die aktuelle Therapie eine
Chemotherapie mit anschließender Radiotherapie [90].
Im höheren Stadium IIIB kann eine Verbesserung der Überlebensraten erreicht
werden, wenn die Strahlentherapie als präoperative Behandlung eingesetzt wird
und so zu einer besseren Operabilität führt [92].
Als palliatives Therapiekonzept trägt die Strahlentherapie zur Verbesserung der
Lebensqualität bei und somit zu einer Verbesserung der klinischen Symptome.
Eine Besserung der Beschwerdesymptomatik kann bei Hämoptysen, der oberen
Einflussstauung, Husten und Schmerzen erreicht werden [18].
4.5.3.3 Endoluminale Radiotherapie
In den vergangenen Jahren hat sich die endobronchiale Kleinraumbestrahlung
(Brachytherapie) im Nachladeverfahren (After-Loading-Technik) etabliert. Unter
bronchoskopischer Kontrolle wird eine Applikatorsonde in die Atemwege
eingelegt, über die dann computergesteuert eine hoch aktive Strahlenquelle (z. B.
Iridium 192) an den Tumor herangeführt wird.
Sie kommt zur Anwendung in einer palliativen Indikation bei signifikanten
luminalen Obstruktionen. Sie bringt eine hohe Dosis an den Tumor und
beeinflusst nur begrenzt das umliegende Gewebe. Die Brachytherapie kann nach
normaler externer Radiotherapie oder als alleinige Therapie eingesetzt werden.
Die Brachytherapie wird oft mit Stents kombiniert, um den Behandlungserfolg zu
verbessern [73].
4.5.4 Stadienabhängige Therapie kleinzelliger Bronchialkarzinome
4.5.4.1 Stadium I – III
Bei intendierter Operation wird prätherapeutisch eine eindeutige Festlegung des
Stadiums unter Einschluss von Mediastinoskopie und Knochenmarkbiopsie
34
(neben Schädel-, Thorax-, Abdomen-CT und Skelettszintigramm) durchgeführt.
Zur
Festlegung
des
Biopsieortes
der
Knochenmarkbiopsie
ist
die
Knochenmarkszintigraphie angezeigt. Ein operatives Vorgehen in diesen Stadien
wird, in Verbindung mit einer neoadjuvanten oder adjuvanten Chemotherapie und
ggf. Radiotherapie, eingesetzt [41].
Als weiteres therapeutisches Vorgehen stehen in diesen Stadien die folgenden
Maßnahmen zur Verfügung (vergleiche Tabelle 12):
•
Durchführung einer zytostatischen Polychemotherapie über 4-6 Zyklen
•
Durchführung einer lokoregionären Radiotherapie unter Einschluss von
Primärtumor
und
mediastinalem
sowie
ggf.
supraklavikulärem
Lymphabflussgebiet. In der Regel erfolgt diese bisher nach Abschluss der
Chemotherapie. Eine frühzeitige Radiotherapie kann nach neueren
Ergebnissen auch simultan zur Chemotherapie empfohlen werden [95].
•
Durchführung einer adjuvanten Ganzschädelbestrahlung nach Erreichen
einer Vollremission. Sie führt zu einer signifikanten Senkung der
kumulativen Inzidenz von Hirnmetastasen und einem signifikanten
Überlebensvorteil [6].
4.5.4.2 Stadium IV
Bereits bei Diagnosestellung zeigen ⅔ der Patienten mit einem kleinzelligen
Bronchialkarzinom
Fernmetastasen
(Stadium
IV
gemäß
ISS),
die
Polychemotherapie ist das zentrale Therapieelement und orientiert sich am
Ansprechen der klinischen Symptomatik (Abnahme von Dyspnoe / Husten,
Besserung des Allgemeinbefindens).
Ebenfalls unter palliativen Gesichtspunkten wird die Strahlentherapie bei
frakturgefährdeten oder schmerzhaften Skelettmetastasen, Hirnmetastasen,
tumorbedingter Rückenmarkskompression oder einer behandlungsbedürftigen
Symptomatik als Folge der pulmonalen Tumorausbreitung eingesetzt [90].
35
Tabelle 12: Kleinzelliges Bronchialkarzinom: Therapie gemäß Tumorstadium [90]
Tumorstadium
I
derzeit überwiegend
praktizierte Therapie
OP → CT → PCI bzw.
CT → TRT + PCI (falls CR)
OP → CT → TRT + PCI
II
Empfehlung
Möglichkeiten zur Therapieverbesserung
OP → CT → PCI bzw.
CT / TRT + PCI (falls CR)
Behandlung in Studien*
bzw.
OP, CT → TRT → PCI
bzw.
CT / TRT + PCI (falls CR)
CT / TRT + PCI (falls CR)
Behandlung in Studien*
CT / TRT + PCI (falls CR)
III A
CT → TRT + PCI (falls CR)
III B
CT → TRT + PCI (falls CR)
CT / TRT + PCI (falls CR)
Behandlung in Studien*
Chemotherapie / palliative
Behandlung am „Ort der Not“
Chemotherapie bzw.
Behandlung in Studien*
IV
Behandlung in Studien*
Therapieoptimierung in multimodalen
Konzepten
Verbesserung der lokalen Kontrolle durch:
a) Überprüfung des Stellenwertes der
Resektion im Stadium I – IIIA
b) Überprüfung von
Bestrahlungskonzepten
(Fraktionierung, Zielvolumen,
Gesamtdosis) im Stadium I - IIIB
Verbesserung der systemischen Kontrolle
durch:
a) Überprüfung des Stellenwertes der
Hochdosischemotherapie im
Stadium I – IIIB
b) Überprüfung des Stellenwertes
„biologischer Therapieprinzipien
(Metalloproteinaseinhibitoren;
Angiogeneseinhibitoren)
Überprüfung neuer
Chemotherapiekombinationen bzw.
Tyrosinkinase- / Angiogeneseinhibitoren
* Für geeignete Patienten möglichst Teilnahme an Phase-III-Studien mit dem Ziel der Therapieoptimierung
CT: Chemotherapie, TRT: Thorakale Radiotherapie, PCI: (prophylactic cranial irradiation) adjuvante Schädelbestrahlung,
CR: Vollremission, OP: Operation
4.5.5 Stadienabhängige Therapie nicht-kleinzelliger
Bronchialkarzinome
4.5.5.1 Stadium I und II
Basis für eine kurative Behandlung in diesen Stadien ist die Resektion des
Primärtumors mit umfassender mediastinaler Lymphknotenektomie. Im Falle der
Inoperabilität
ist
die
kurativ
intendierte
Strahlentherapie
etablierter
Behandlungsstandard [90].
Für die Gruppe der Patienten mit alleiniger Tumorinvasion der Brustwand (T3 N0
M0) hat sich die radikale En-bloc-Operation als günstig erwiesen. Die
postoperative
Strahlentherapie
wird
aufgrund
klinischer
Erfahrungen
durchgeführt. Ergebnisse zur Wirksamkeit dieser Strahlentherapie sind durch
kontrollierte Studien nicht eindeutig definiert. Im Falle der Inoperabilität ist auch
hier die kurativ intendierte Strahlentherapie etablierter Behandlungsstandard [69].
36
4.5.5.2 Stadium III
Im Stadium III sind bei kurativem Ansatz die Operation (gegebenenfalls mit
nachfolgender
Strahlentherapie)
und
die
Strahlentherapie
bzw.
Chemo-/
Radiotherapie etablierte Standardverfahren. Patienten können aber auch von
präoperativer Chemotherapie und neoadjuvanter Radiotherapie profitieren und
diese kann zudem noch eine Operation möglich machen. Der Stellenwert der
präoperativen
Radiotherapie
und
präoperativen
Chemotherapie
in
der
neoadjuvanten multimodalen Therapie wird derzeit in randomisierten Studien
geprüft [89, 90].
Sequenzielle und simultane Radio-Chemotherapien werden im inoperablen
Stadium III kontrovers diskutiert. Randomisierte Studien zeigen einen Trend zu
einer Verbesserung der 5-Jahres-Überlebensrate bei simultaner Therapie.
Allerdings ist hier mit einem deutlich höheren Maß an Hämatotoxizitäten, wie
auch nicht-hämatologischen Toxizitäten zu rechnen. Bei der Planung einer
sequenziellen oder simultanen Radio-Chemotherapie ist die Auswahl der
eingesetzten Zytostatika von besonderer Bedeutung [90].
Zur weiteren Optimierung der Therapiekonzepte im Stadium III sind randomisierte
Studien notwendig. Daher ist die Behandlung von Patienten im Rahmen solcher
Phase-III-Studien, die einen Fortschritt in der Therapieoptimierung erwarten
lassen, wünschenswert. Darüber hinaus gewinnt angesichts der Effektivität, aber
auch
der
Toxizität
Charakterisierung
an
solcher
Therapiekonzepte
Bedeutung.
So
könnten
die
prätherapeutische
Patientensubgruppen
herausgefiltert werden, die von solch einer Behandlung profitieren [88].
4.5.5.3 Stadium IV
Im randomisierten Vergleich zur bestmöglichen supportiven Behandlung führen
cisplantinhaltige zytostatische Kombinationen in diesem Tumorstadium zu einer
signifikanten Verlängerung der medianen Überlebenszeit. Insgesamt konnte für
Patienten, die mit einer Chemotherapie behandelt wurden, eine Besserung der
subjektiven Beschwerden wie Schmerz, Reizhusten oder Hämoptysen erzielt
werden [65].
37
Bei bronchial okkludierendem Tumorwachstum haben sowohl die kleinvolumige,
palliativ intendierte externe Strahlentherapie, die intraluminale Brachytherapie,
wie auch die endobronchiale Laser- und Stentbehandlung ihren Stellenwert. Die
perkutane palliative Strahlentherapie ist zudem bei schmerzhaften und/oder
frakturgefährdeten
Skelettmetastasen,
Hirnmetastasen,
tumorbedingter
Rückenmarkskompression oder einer behandlungsbedürftigen Symptomatik im
Bereich des Primärtumors indiziert [90].
Tabelle 13: Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom: Therapie gemäß Tumorstadium [90]
Tumorstadium
derzeit überwiegend
praktizierte Therapie
Empfehlung
Möglichkeiten der
Therapieverbesserung
I
Operation
falls inoperabel: Radiotherapie
Operation
falls inoperabel: Radiotherapie
Neoadjuvante bzw. adjuvante systemische
Therapie. Optimierung der Radiotherapie
I B / II
Operation
falls inoperabel: Radiotherapie
Behandlung in Studien*
Neoadjuvante bzw. adjuvante systemische
Therapie. Optimierung der Radiotherapie
Behandlung in Studien*
Multimodale Konzepte
Chemotherapie (platinbasiert)
- gefolgt von Radiotherapie
- simultan zur Radiotherapie
bzw. Behandlung in Studien*
Multimodale Konzepte, Optimierung der
Radiotherapie
III
operabel Operation + Radiotherapie
inoperabel Radiotherapie
IV
Chemotherapie
Palliative Therapie am „Ort der
Not“
Chemotherapie
bzw. Behandlung in Studien*
Überprüfung neuer
Chemotherapiekombinationen bzw.
Tyrosinkinase- / Angiogeneseinhibitoren
* Für geeignete Patienten möglichst Teilnahme in Phase-III-Studien mit dem Ziel der Therapieoptimierung. Insbesondere
für die Stadien I-III ist dies zu empfehlen, da hier die Therapiekonzepte im Fluss sind, in ganz besonders hohem Maße ist
dies im Stadium III der Fall. So ist z. B. im Stadium IIIA nach Operation + Radiotherapie im besten Fall eine 5-JahresÜberlebebensrate von 20-25% zu erwarten. Im Rezidiv dominieren in 80% Fernmetastasen, so dass in Studienkonzepten
unter Integration einer systemischen Therapie eine Prognoseverbesserung erwarten werden kann. Daher wird hier eine
Therapie außerhalb von Studien auch nur eingeschränkt empfohlen
4.6 Akute radiogene Nebenwirkungen in der Lunge
Strahlung kann Tumor und normales Gewebe zerstören. Das Ziel jeder
erfolgreichen Therapie ist die Tumorvernichtung, ohne den Patienten einer
unakzeptablen Toxizität auszusetzen. Die Wirbelsäule (Rückenmark), Lunge,
Ösophagus und das Herz zählen zu den dosislimitierenden Strukturen des Thorax
[54].
Die verschiedenen Organgewebe unterscheiden sich in ihrer Toleranz gegenüber
Strahlung. Einige Organe besitzen eine Vielzahl von funktionellen Untereinheiten.
Die Symptome entwickeln sich erst, wenn eine bestimmte Anzahl von
38
Untereinheiten des Organes durch die Strahlung zerstört wurde. Lunge, Leber
und die Nieren sind solche Organe. Kommt es zu weiteren Verlusten dieser
funktionellen Untereinheiten, muss mit dem Versagen des Organes gerechnet
werden. Das endgültige Absterben des Organes stellt die letzte Phase dar [54].
Bei anderen Geweben, wie der Schleimhaut innerhalb des Gastrointestinaltraktes
oder dem Myelon der Wirbelsäule, ist schon bei Verlust einer Untereinheit mit
einer Dysfunktion zu rechnen. Sie äußert sich durch eine Intestinalperforation
oder den Funktionsverlust des Zentralen Nervensystems [102].
Toleranzdosen in der Strahlentherapie werden mit TD bezeichnet. Der Index 5/5
oder 50/5 bedeutet, dass 5% bzw. 50% der Symptome innerhalb von 5 Jahren
nach der Therapie mit der angegebenen Dosis auftreten (Tabelle 14) [19].
Tabelle 14: Organtoxizitäten nach Strahlentherapie [19]
TD – 5 / 5 [Gy]
Symptome
⅓
⅔
ganzes
Organ
Nekrose, Ulzeration
Larynxödem
Perikarditis
Pneumonitis
Nekrose, Infarkt
Myelitis, Nekrose
70
55
60
45
60
50
60
55
45
30
50
50
55
50
40
17,5
45
47
Organ
Haut
Larynx
Herz
Lunge
Gehirn
Rückenmark
TD – 50 / 5 [Gy]
⅓
⅔
ganzes
Organ
70
70
65
75
70
70
55
40
65
70
70
70
50
24,5
60
-
So wird die Gesamtdosis der Strahlentherapie, die bei der Behandlung eines
Tumors im Thoraxbereich erforderlich ist, durch die Toleranzdosen des gesunden
Lungengewebes limitiert. Weiterhin kann abhängig von Behandlungsschema und
Technik,
die
Lungenbelastung
patientenspezifisch
interindividuell
ganz
unterschiedlich sein. Die Reaktionen auf die Bestrahlung treten mit einer breiten
Variation in Erscheinung [19].
Wird
die
Lunge
ionisierender
Strahlung
ausgesetzt,
muss
mit
zwei
schwerwiegenden Nebenwirkungen gerechnet werden: Der Pneumonitis und der
Lungenfibrose [62].
In der Praxis wird daher zwischen der früh auftretenden Pneumonitis und der oft
erst spät nachweisbaren Lungenfibrose unterschieden [34]. In Anlehnung an die
39
RTOG Toxizitätskriterien,
wird
eine
auftretende
Nebenwirkung
als
akut
bezeichnet, wenn sie innerhalb der ersten 90 Tage nach Beginn der Therapie
auftritt [68, 14].
4.6.1 Radiogene Pneumonitis (RP)
Die Pneumonitis kann durch typische klinische Befunde charakterisiert werden,
bestehend aus trockenem Husten, Produktion eines zähflüssigen, teils schaumig,
weißlichen Sputums, Dyspnoe sowie Temperaturerhöhung. Bestätigt wird die
Diagnose einer strahleninduzierten Pneumonitis durch den entsprechenden
röntgenmorphologischen Befund des bestrahlten Volumens und Ausschluss einer
bakteriellen oder viralen Ursache [63, 87].
Morphologische Studien zeigen bereits innerhalb der ersten Woche nach
Bestrahlungsbeginn eine vermehrte Leukozytendichte in den interstitiellen
Kapillaren der Lunge. Wenig später treten große Teile dieser Population in das
Interstitium über, so dass die Leukozytendichte hier ebenfalls ansteigt [98]. Typ-1und Typ-2-Pneumozyten zeigen frühzeitig degenerative Veränderungen, wobei
insbesondere Typ-1-Pneumonzyten nach Bestrahlung [97] zahlenmäßig stark
vermindert sind. Die freiliegenden Basalmembranen erscheinen geschwollen und
verdickt. Einige Monate nach Bestrahlung erfolgt als Zeichen der protrahierten
Gewebeschädigung eine weitere Verminderung der Typ-1-Pneumozyten [97],
während Typ-2-Pneumozyten fokale Hyperplasien [32] und stark vergrößerte
Zellvolumina zeigen [97]. Im Epithelgefüge tauchen kubische Zellen auf, die noch
nicht vollständig zu Typ-1-Pneumozyten ausdifferenzierte Abkömmlinge von Typ2-Zellen sind [32]. In der Folge kann es klinisch zum Bild einer Pneumonitis oder
einer Lungenfibrose kommen [48, 75].
Da die klinischen Daten bisher nicht ausreichen, um die Toleranz des
Normalgewebes bei der Bestrahlung von Teilvolumina zu bestimmen, ist eine
40
genauere Vorhersage über das Entstehungsrisiko der Pneumonitis nicht möglich.
Die radiogene Pneumonitis bleibt somit weiterhin ein klinisches Problem.
Neue
strahlentherapeutische
computergestützte
Verfahren,
drei-dimensionale
(3D)
wie
konformale
Bestrahlung,
Behandlungsplanung
und
der
verstärkte Einsatz von Dosis-Volumen-Histogrammen (DVH) bei der 3DBehandlungsplanung führten zu einer Reduzierung der Komplikationsraten im
Normalgewebe.
Sie
konnten
aber
die
Nebenwirkungen
der
strahlentherapeutischen Behandlung nicht gänzlich ausschalten. So bleibt die
Suche nach geeigneten Parametern zur Bestimmung des Entstehungsrisikos
einer Pneumonitis immer noch ein wichtiger Bestandteil der klinischen Forschung
[58, 59, 70, 86].
Frühere Studien identifizierten weitere Risikofaktoren für die Entwicklung einer
radiogenen
Pneumonitis,
Allgemeinzustand
[74,
wie
60],
Alter
[80],
Geschlecht
eingeschränkte
forcierte
[74],
reduzierter
Ein-Sekunden-
Ausatemkapazität (FEV1) [60, 74, 80], Tumorlage [108], Rauchgewohnheiten [60,
40], Veränderungen im TGF-β Plasmaspiegel [5] und Chemotherapie [53].
Als Behandlungsparameter haben Dosis, Fraktionierungsschema [82] und das
bestrahlte Volumen [14, 77] einen Effekt auf die Ausbildung von Nebenwirkungen.
4.6.2 Bewertung der akuten radiogenen Nebenwirkungen in der Lunge
Wie alle Nebenwirkungen in der Behandlung von Tumorerkrankungen werden
auch die radiogenen Nebenwirkungen nach den Common Toxicity Criteria (CTC)
bewertet.
Da die CTC-Kriterien, genau wie die WHO-Klassifikation für die Dokumentation
von akuten Nebenwirkungen durch Chemotherapie verfasst wurden, kam eine
überarbeitete Version zur Anwendung, wie sie im deutschen Sprachraum
verwendet wird. In ihr sind auch die organspezifischen Kriterien berücksichtigt, die
für eine radioonkologische Behandlung von Bedeutung sind. Damit lassen sich
sowohl Toxizitäten von Einzeltherapien wie auch multimodale Therapiekonzepte
beurteilen [8, 81].
41
Diese erweiterten Kriterien gehen auf das „National Cancer Institute“ (NCI) zurück
[81]. Als Grundlage diente eine Veröffentlichung der WHO von 1979 [103].
Die CTC-Kriterien dienen zur Vereinheitlichung der Dokumentation im Rahmen
von Studien und Überprüfung von Therapien, um so eine international
verbindliche
Dokumentation
der
Ergebnisse
zu
erreichen.
Sie
werden
kontinuierlich überarbeitet und die aktuellste Version ist per Internet unter:
http://ctep.info.nih.goc/CTC3/ctc.htm zu erhalten.
Die CTC-Klassifikation besteht aus 12 Hauptkriterien mit einer unterschiedlichen
Anzahl an Unterkriterien. Die Unterkriterien werden nach der Schwere der
Toxizität in vier verschiedene Grade von 0 bis 4 eingeteilt. Grad 0 entspricht dabei
dem Nichtvorhandensein von Toxizitäten und Grad 4 einer lebensbedrohlichen
Situation (Tabelle 15).
Tabelle 15: CTC-Kriterien „Atmungsorgane“ Code 04 [81]
[04] Lunge / Atmungsorgane
Code
Toxizität /
Grad
0
1 = „gering“ / „leicht“
2 = „mäßig“ /
„deutlich“
3 = „stark“ /
„ausgeprägt“
4=
„lebensbedrohlich“
04.01
Dyspnoe
keine
Keine Symptome,
pathologischer LufuTest
Dyspnoe unter
starker Belastung
Dyspnoe unter
normaler Belastung
Ruhedyspnoe
04.04
Lungenfibrose keine
Röntgenzeichen
ohne Symptome
----------
Röntgenzeichen mit
Symptomen
------------
04.05
Lungenödem
kein
Röntgenzeichen
ohne Symptome
------------
Röntgenzeichen;
Diuretika nötig
rasche Intubation
nötig
04.06
Pneumonitis
keine
Röntgenzeichen
ohne Symptome
geringe Symptome,
Steroide nötig
starke Symptome,
Sauerstoff nötig
assistierte
Beatmung nötig
04.07
Pleuraerguß
kein
vorhanden
----------
----------
----------
04.08
ARDS
kein
geringes
mäßiges
ausgeprägtes
lebensbedrohliches
----------
massive Dyspnoe,
Stridor oder
Hämoptysen;
Intubation oder
Tracheostoma nötig
04.09
04.10R
Husten
Kehlkopf
(RTOG)
kein
geringer; leichte
Antitussiva
mäßiger; starke
Antitussiva nötig
starker, nicht
kontrollierbarer
Husten
N
geringe oder
intermittierende
Heiserkeit,
Reizhusten:
geringes
Schleimhauterythem;
keine Therapie nötig
ständig Heiserkeit,
Reizhusten; HalsMund- und
Ohrenschmerzen,
fibrinöses Exsudat,
mäßiges
Stimmbandödem;
leichte Antitussiva
nötig
„Flüstersprache“,
starke Schmerzen,
konfluierendes
fibrinöses Exsudat,
ausgeprägtes
Stimmbandödem;
starke Analgetika
und Antitussiva
nötig
42
5 Material und Methodik
5.1 Patientenzahl und Auswahlkriterien
In die Auswertung wurden Patienten und Patientendaten nach folgenden Kriterien
aufgenommen. Die Einschlusskriterien waren:
•
Patienten die in der Zeit vom 01.01.1999 bis zum 31.12.2001 in der Klinik
für Strahlentherapie und Radio-Onkologie am Marienhospital Herne der
Ruhr-Universität Bochum mit der Diagnose Bronchialkarzinom behandelt
wurden.
•
Ein vorhandener dreidimensionaler physikalischer Behandlungsplan (3D)
für die Strahlentherapie des Primärtumors.
•
Ein
komplettes
Dosis-Volumen-Histogramm
(DVH)
für
die
beiden
Lungenhälften.
•
Ergebnis der Nachuntersuchung sechs Wochen nach Abschluss der
strahlentherapeutischen Behandlung.
Von 184 Patienten mit der Diagnose Bronchialkarzinom konnten 98 (53,3%) in die
Auswertung aufgenommen werden, da bei ihnen alle Einschlusskriterien
vorhanden waren.
Zu den Ausschlusskriterien zählten:
•
Patienten die in der Klinik für Strahlentherapie und Radio-Onkologie mit
der
Diagnose
Bronchialkarzinom
außerhalb
des
oben
genannten
Zeitraumes oder einer anderen Tumordiagnose behandelt wurden.
•
Patienten
die
einen
ein-
oder
zweidimensionalen
physikalischen
Behandlungsplan in der Strahlenklinik erhielten.
•
Fehlende oder unvollständige Dosis-Volumen-Histogramme der beiden
Lungenhälften.
•
Ausbleiben der vorgesehenen Nachuntersuchung sechs Wochen nach
Abschluss der Strahlentherapie.
43
Von den 184 Patienten konnten 86 (46,7%) nicht in die Studie aufgenommen
werden, da sie die Bedingungen für diese Evaluation nicht erfüllten:
•
40 Patienten konnten nicht analysiert werden, da bei ihnen die
Einschlusskriterien unvollständig waren. Von diesen 40 Patienten wurde
bei 18 Patienten eine Strahlenbehandlung ohne 3D-Behandlungsplanung
durchgeführt, bei 13 Patienten war eine ausreichende Nachbeobachtung
von mindestens 6 Wochen nicht gewährleistet und in 9 Akten waren die
DVH unvollständig.
•
Weitere 39 Patienten konnten nicht in die Studie aufgenommen werden, da
sie vorzeitig verstarben: 3 Patienten starben vor Beginn der Therapie, 19
Patienten während der Therapie und 17 Patienten verstarben im Zeitraum
nach Beendigung der strahlentherapeutischen Behandlung bis zur
vorgesehenen Abschlussuntersuchung. Bei keinem dieser Patienten
konnte als Todesursache eine radiogene Pneumonitis festgestellt werden.
•
Weitere 7 Patienten brachen die Therapie ab. Gründe für den Abbruch der
Bestrahlung waren in zwei Fällen Schmerzen, eine Oberschenkelfraktur,
aufgrund des Fortsetzen der Chemotherapie wurde bei zwei Patienten die
Radiotherapie ausgesetzt, zwei Patienten beendeten die Strahlentherapie
auf eigenen Wunsch hin.
Diese Daten wurden durch Akteneinsicht in der Klinik für Strahlentherapie und
Radio-Onkologie
gewonnen.
des
Marienhospital
Ergänzende
Unterlagen
Herne
waren
der
Ruhr-Universität-Bochum
Berichte
der
mit-
und
weiterbehandelnden Krankenhäuser, sowie die Berichte der behandelnden
Hausärzte. Die gesamten Patienteneigenschaften sind im Anhang in Tabelle 49
aufgelistet. Die Datenschutzvorschriften wurden berücksichtigt.
5.2 Untersuchte Faktoren
Patientenspezifische Faktoren wurden berücksichtigt, wenn ein Einfluss auf die
Toxizität der Lunge zu vermuten war. Folgende Patientendaten wurden erhoben
(alphabetische Reihenfolge):
44
1. Allgemeinzustand nach Karnofsky
2. Alter der Patienten
3. Berufsanamnese
4. Familienanamnese (Krebserkrankungen)
5. Geschlecht
6. Gewicht und Größe
7. Nebenerkrankungen
8. Nikotinkonsum
Folgende erkrankungsspezifische Faktoren wurden untersucht (alphabetische
Reihenfolge):
1. Erstsymptomatik
2. Histologie
3. Klassifikation nach ICD-10
4. Krankheitsstadium (TNM-Klassifikation)
Folgende behandlungsspezifische Faktoren wurden evaluiert (alphabetische
Reihenfolge):
1. Behandlungsstrategien bei der Therapie des Primärtumors
2. Daten zur Strahlentherapie
-
Bestrahlungstechnik
-
Dosiskonzept
-
Fraktionierung
3. Dosis-Volumen-Belastung der Lunge durch die Strahlentherapie
4. Onkologische Behandlung neben der Strahlentherapie
-
Daten zur systemischen Chemotherapie
-
Operationsspezifische Daten
5. Toxizitätskriterien zur Bewertung einer radiogenen Pneumonitis
45
5.2.1 Patientenspezifische Faktoren
5.2.1.1 Allgemeinzustand nach Karnofsky
Zur Beschreibung des prätherapeutischen Allgemeinzustandes der Patienten
wurde der Karnofsky-Index [42] und die Einteilung der WHO und ECOG [78]
zugrunde gelegt.
Tabelle 16: Karnofsky-Index [42] und WHO- /ECOG-Einteilung [78]
Nach
WHO, ECOG
Normale, uneingeschränkte
körperliche Aktivität
Mäßig eingeschränkte körperliche
Aktivität und Arbeitsfähigkeit, nicht
bettlägerig
Arbeitsunfähig, meist selbständige
Lebensführung, wachsendes
Ausmaß an Pflege und
Unterstützung notwendig, weniger
als 50% bettlägerig
Weitgehend unfähig, sich selbst zu
versorgen, kontinuierliche Pflege
oder Hospitalisierung notwendig,
rasche Progredienz des Leidens,
mehr als 50% bettlägerig
100% bettlägerig,
völlig pflegebedürftig
Grad
0
1
2
3
4
Nach
Karnofsky
Index
Normale Aktivität,
keine Beschwerden,
kein Hinweis auf Tumorleiden
100%
Geringfügig verminderte Aktivität und
Belastbarkeit
90%
Normale Aktivität nur mit Anstrengung,
deutlich verringerte Aktivität
80%
Unfähig zu normaler Aktivität,
versorgt sich selbständig
70%
Gelegentliche Hilfe,
versorgt sich weitgehend selbst
60%
Ständige Unterstützung und Pflege,
häufige ärztliche Hilfe erforderlich
50%
Überwiegend bettlägerig,
spezielle Hilfe erforderlich
40%
Dauernd bettlägerig,
geschulte Pflegekraft notwendig
30%
Schwerkrank, Hospitalisierung, aktiv
supportive Therapie
20%
Moribund
10%
Die Verteilung des prätherapeutischen Allgemeinzustandes der Patienten auf die
unterschiedlichen Gruppen zeigte eine unimodale Aufteilung (Abbildung 3):
46
Patienten
(n = 96*)
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
48
40
4
0
1
2
4
3
0
4
ECOG-Performance-Status
* bei zwei Patienten konnte aufgrund fehlender Daten kein
prätherapeutischer Allgemeinzustand ermittelt werden
Abbildung 3: Prätherapeutischer Allgemeinzustand der BC-Patienten
Bewertung der Studienpatienten nach ihrem ECOG-Status, zeigte dass 91,7%
der Patienten den Status 1 oder 2 erhielten.
5.2.1.2 Alter der Patienten
Das Alter der Patienten wurde zum Zeitpunkt der Datenauswertung zugrunde
gelegt (Stichtag: 01. Januar 2002). Um die Übersichtlichkeit der Auswertung zu
gewährleisten, war eine Gruppierung in Altersklassen notwendig (Tabelle 17).
Das Altersmittel betrug 68,1 Jahre, der jüngste Patient war 45 Jahre alt und der
älteste 85 Jahre. Es wurden folgende Altersgruppen gebildet: 45-54 Jahre, 55-64
Jahre, 65-74 und älter als 75 Jahre (Tabelle 17).
Tabelle 17: Verteilung der bestrahlten BC-Patienten nach in ihre Altersgruppe
Altersgruppe
45 – 54
55 – 64
65 – 74
>75
Total
gesamt
absolut
in %
4
4,1
26
26,5
45
45,9
23
23,5
98
100
männlich
absolut
in %
3
3,7
21
25,9
37
45,7
20
24,7
81
100
weiblich
absolut
in %
1
5,9
5
29,4
8
47,1
3
17,6
17
100
Die Altersverteilung der Patienten zu Beginn der Strahlentherapie zeigt einen
deutlichen Altersgipfel im Bereich der Altersgruppe von 65 bis 74 Jahren (45,9%
aller Fälle). Werden die Patienten mit einem Alter von mehr als 65 Jahren
47
betrachtet, so zeigt sich, dass allein in dieser Altersgruppe bereits 69,4% des
gesamten Patientengutes vertreten sind.
5.2.1.3 Berufsanamnese
Bei 55 (56,1%) der Patienten konnte der ausgeübte Beruf nicht ermittelt werden.
Weiterhin ließ sich aus dem vorhandenen Datenmaterial lediglich eine mögliche
Staubexposition bei 24 Patienten ableiten, da diese laut Anamnese in der
Vergangenheit beruflich im Steinkohlebergbau tätig waren. Eine Annerkennung
als Berufskrankheit aufgrund ihrer Tätigkeit im Bergbau erfolgte bei 2 Patienten:
•
Einmal BK-Nr. 4101: Quarzstaublungenerkrankung (Silikose)
•
Einmal BK-Nr. 4111: Chronische obstruktive Bronchitis oder Emphysem
von Bergleuten unter Tage im Steinkohlebergbau bei Nachweis der
Einwirkung einer kumulativen Dosis von in der Regel 100 Feinstaubjahren
([mg / m3] x Jahre).
Eine Auswertung wurde wegen unzureichender Daten nicht durchgeführt.
5.2.1.4 Familienanamnese
Wegen unzureichender Daten konnte keine Familienanamnese erstellt werden,
daher wurde keine Auswertung vorgenommen.
5.2.1.5 Geschlecht
Die untersuchte Patientengruppe setzte sich aus 81 Männern (82,7%) und 17
Frauen (17,3%) zusammen. Dies entsprach einem Verhältnis von 5 : 1.
5.2.1.6 Gewicht und Größe (Body-Mass-Index)
Zur Bestimmung der Gewicht-Größe-Relation wurde der Body-Mass-Index (BMI)
ausgewählt. Durch ihn lässt sich der Ernährungszustand des Tumorpatienten
objektivieren. Der Body-Mass-Index wurde durch folgende Formel bestimmt:
Körpergewicht [kg ]
 kg 
BMI  2  =
Körpergröße 2 [m 2 ]
m 
Gleichung 1: Formel zur Berechnung des BMI-Index
48
Das Ergebnis wurde nach der WHO-Einteilung [106] durch folgende Gruppen
klassifiziert:
Tabelle 18: Verteilung der auswertbaren BC-Patienten nach BMI-Klassen
Gewichtsklassifikation
(WHO)
Untergewicht
Normalgewicht
Übergewicht
Präadipositas
Adipositas Grad I
Adipositas Grad II
Adipositas Grad III
BMI (kg/m²)
< 18,5
18,5 – 24,9
≥ 25
25,0 – 29,9
30,0 – 34,9
35,0 – 39,9
> 40
Patientenzahl n = 961 (%)
3 (3,1%)
51 (53,1%)
42 (43,8%)
36 (37,5%)2
5 (5,2%)2
0 (0,0%)2
1 (1,0%)2
1 wegen fehlender Angaben konnten 2 Patienten nicht eingeordnet werden
2 trotz Einhaltung der Rundungsregel und der Gerade-Zahl-Regel kommt es zu einer Abweichung in der Summe
Als kachektisch oder untergewichtig konnten 3 (3,1%) der Patienten eingestuft
werden. Für den weitaus größten Teil der Patienten (51; 53,1%) wurde ein BMIIndex errechnet, der der Gruppe der Normalgewichtigen entsprach. In die Gruppe
der übergewichtigen Patienten wurden 42 (43,8%) eingeordnet. Bei 2 Patienten
konnte wegen fehlender Angaben zu Größe oder Körpergewicht der BMI nicht
berechnet werden.
5.2.1.7 Nebenerkrankungen
Am
häufigsten
waren
kardiovaskuläre
Erkrankungen
(33,7%),
chronisch
obstruktive Atemwegserkrankungen (24,5%) oder ein Diabetes mellitus (5,1%).
12,2% wiesen keine Nebendiagnose auf.
Tabelle 19: Verzeichnis der Begleiterkrankungen der BC-Patienten
Begleiterkrankungen
(alphabetische Reihenfolge)
Chronisch obstruktive Atemwegserkrankung
Diabetes mellitus
Kardiovaskuläre Erkrankungen
Krebserkrankungen anderer Genese
Magen-Darm-Erkrankungen
Nephrologisch
Neurologisch-psychiatrisch
Orthopädische Vorerkrankungen
Vorerkrankungen nicht bekannt
49
Patientenzahl n = 98 (%)
24 (24,5%)
5 (5,1%)
33 (33,7%)
9 (9,2%)
3 (3,1%)
2 (2,0%)
2 (2,0%)
8 (8,2%)
12 (12,2%)
5.2.1.8 Nikotinkonsum
8 (8,2%) Patienten waren laut eigenen Angaben Nichtraucher, das Passivrauchen
wurde nicht erfasst. Bei weiteren 21 (21,4%) waren keine Angaben zum
Rauchverhalten in der Anamnese vorhanden. Von 98 Patienten gaben 69 (70,4%)
Patienten an, geraucht zu haben.
Der Mittelwert der „pack-years“
3
lag bei 44 Jahren Nikotinabusus. Es ergab sich
eine Spannweite, die von 10 „pack-years“ bis 120 „pack-years“ reichte. 34
(53,1%) der 64 Patienten, bei denen Angaben zum quantitativen Nikotinabusus
zur Verfügung standen, gaben an, mehr als 40 „pack-years“ in ihrem bisherigen
Leben geraucht zu haben.
5.2.2 Erkrankungsspezifische Faktoren
5.2.2.1 Erstsymptomatik
Bewertet wurden die Erstsymptome, die zum Arztbesuch geführt hatten: Husten,
Auswurf, Hämoptyse, Gewichtsverlust (<10% des Ausgangsgewichtes in 6
Monaten), Thoraxschmerzen, Nachtschweiß, Fieber, Dyspnoe, Dysphagie und
obere Einflussstauung.
Unter der Rubrik Erstsymptome wurden auch die Patienten eingeordnet, bei
denen durch eine zufällige Röntgenuntersuchung im Rahmen der Diagnostik
einer anderen Erkrankung der Befund erhoben wurde. Sie waren zum Zeitpunkt
der Diagnosestellung beschwerdefrei.
85 Patienten führten eines oder mehrere der oben genannten Symptome auf, die
sie dann auch zum Arzt geführt hatten, um eine weitere Diagnostik einzuleiten.
Nur 2 Patienten gaben keine dieser Symptome an, bei 11 waren keine
eindeutigen Angaben in den Akten zu finden.
.
3
„pack-year“ ist der Verusch der Quantifizierung des Zigarettenkonsums. Ein „pack-year“ ist das Produkt aus
der Anzahl der täglich gerauchten Zigarettenpackungen und der Anzahl der Jahre, die diese Menge geraucht
wurde. Eine Zigarettenschachtel entspricht bei dieser Berechnung 20 Zigaretten. Z. B. 1 „pack-year“ ist
identisch mit dem Rauchen einer Schachtel pro Tag für ein Jahr oder zwei Schachteln pro Tag für ein halbes
Jahr usw. [12].
50
Patientenzahl
30
18
15
18
27
22
15
Einflußstauung
2
Fieber
0
Röntgenuntersuchung
2
Dysphagie
Schmerzen
Dyspnoe
Gewichtsverlust
Auswurf
Hämoptyse
Husten
5
Nachtschweiß
35
30
25
20
15
10
5
0
Abbildung 4: Erstsymptome bei bestrahlten BC-Patienten (Mehrfachnennung möglich)
5.2.2.2 Histologie
Die
Histologie
wurde
nach
den
Staging-Untersuchungen
entweder
bronchoskopisch oder durch die Tumorresektion gesichert.
Eine histologische Bestimmung konnte bei 4 Patienten nicht erfolgreich
durchgeführt werden, 1 Patient wurde in die Kategorie „Carcinoma in situ“
eingeordnet.
Tabelle 20: Verteilung der bestrahlten BC-Patienten nach den histologischen Tumortypen
Tumortypen (Haupttypen)
Nicht kleinzelliges Bronchialkarzinom
1
Häufigkeit n = 93 (%)
gesamt
Männer
75 (80,6%)
63 (80,8%)
Frauen
12 (80,0%)
Plattenepithelkarzinom
51 (54,8%)
2
44 (56,4%)
2
7 (46,7%)
Adenokarzinom
14 (15,1%)
2
12 (15,4%)
2
2 (13,3%)
Großzelliges Karzinom
5 (5,4%)
2
4 (5,1%)
2
1 (6,7%)
Kombination (adeno-squamös)
5 (5,4%)
2
3 (3,8%)
2
2 (13,3%)
Kleinzelliges Karzinom
18 (19,4%)
93 (100%)
15 (19,2%)
78 (100%)
3 (20,0%)
15 (100%)
1 eine histologische Bewertung „Carcinoma in situ“; bei vier Patienten war keine histologische Einordnung möglich
2 trotz Einhaltung der Rundungsregel und der Gerade-Zahl-Regel kommt es zu einer Abweichung in der Summe
51
Bei kleinzelligen Bronchialkarzinomen wurde zusätzlich noch die klinische
Stadieneinteilung nach VALG [83] berücksichtigt (Tabelle 21):
Tabelle 21: Stadieneinteilung der bestrahlten SCLC-Patienten VALG
Stadieneinteilung nach VALG
Limited disease
Extended disease
Patientenzahl n = 18*
13
5
* 18 (46,9%) von 93 Patienten konnten dem Tumortyp „kleinzelliges Bronchialkarzinom“ zugeordnet werden
5.2.2.3 Klassifikation nach ICD-10
Bei den Patienten konnte in 54 (55,1%) Fällen ein Tumor auf der rechten Seite
lokalisiert werden, in 44 (44,9%) Fällen befand er sich in der linken Lungenhälfte.
Tabelle 22: Verteilung der bestrahlten BC-Patienten nach ICD-10 und Lokalisation
ICD-10
C34.0
C34.1
C34.2
C34.3
C34.8
C34.9
D02.2
Patientenzahl
gesamt (n = 98)
absolut
in %
rechts (n = 54)
absolut
in %
17
42
2
16
10
10
17,3%1
42,9%1
2,0%1
16,3%1
10,2%1
10,2%1
9
23
2
7
5
7
16,7%1
42,6%1
3,7%1
13,0%1
9,3%1
13,0%1
1
1,0%1
1
1,9%1
links (n= 44)
absolut
in %
8
19
---9
5
3
18,2%1
43,2%1
---20,5%1
11,4%1
6,8%1
1 bei Einhaltung der Rundungsregel und der Gerade-Zahl-Regel treten Abweichungen
auf
Mehr als 42% aller Bronchialkarzinome der Studienpopulation waren im
Oberlappen (C34.1) lokalisiert. Damit bildete diese Lokalisation in der Gesamtheit
und in den beiden Unterteilungen nach der Körperhälfte die größte Gruppe.
Deutlich über 10% in allen drei Verteilungen fanden sich in den Lokalisationen
Hauptbronchus (C34.0) und Unterlappen (C34.3).
5.2.2.4 Krankheitsstadium (TNM-Klassifikation)
Die Einteilung der Patienten erfolgte nach der Stadiengruppierung des
Bronchialkarzinoms unter Berücksichtigung der TNM-Klassifikation.
52
Tabelle 23: Stadieneinteilung der Erkrankung bei bestrahlten BC-Patienten
Stadium des Bronchialkarzinoms
Patientenzahl n = 98 (%)
Okkultes Karzinom
4 (4,1%)
0
0 (0,0%)
I
II
III
A
3 (3,1%)
B
9 (9,2%)
A
2 (2,0%)
B
12 (12,2%)
A
17 (17,4%)
B
20 (20,4%)
IV
24 (24,5%)
Keine Zuordnung
7 (7,1%)
Von den Patienten die einem Tumorstadium zugeordnet werden konnten (87
Patienten), entfallen 12 auf das Tumorstadium I (13,8%) und 14 auf das
Tumorstadium II (16,1%). Auf die beiden höchsten Stadien entfallen jeweils 37
(42,5%) und 24 Patienten (27,6%).
5.2.2.4.1
Vor
Beginn
Häufigkeit einer Fernmetastasierung
der
Radiotherapie
(RT)
wurde
bei
22
Patienten
eine
Fernmetastasierung diagnostiziert. Bei 76 Patienten war eine Fernmetastasierung
vor der RT nicht bekannt. Die Diskrepanz zwischen der Anzahl der
Fernmetastasen und dem Tumorstadium IV kommt durch die Einordnung des
Stadiums „extensiv disease“ des SCLC zustande, da es als Stadium IV gewertet
wird, auch wenn keine Fernmetastasierung nachweisbar ist (Abbildung 5).
Jeweils 31,8% der Fernmetastasen konnten im Gehirn oder in der kontralateralen
Lunge lokalisiert werden. Bei den restlichen 36,4% verteilen sich die
Lokalisationen auf verschiedene Organsysteme.
53
8
Patientenzahl (n = 22)
7
6
5
4
7
3
7
4
2
3
1
1
0
irn
eh
G
n
he
c
o
Kn
m
Ly
en
ot
n
k
ph
e
ng
u
L
re
de
n
A
Abbildung 5: Fernmetastasenlokalisierung der bestrahlten BC-Patienten
5.2.3 Behandlungsspezifische Faktoren
5.2.3.1 Behandlungsstrategien bei der Therapie des Primärtumors
Die Behandlung des Bronchialkarzinoms erfolgte in Kombination aus Operation,
Chemotherapie und Bestrahlung. Bei den untersuchten Patienten fanden
folgende Therapiestrategien Anwendung:
1. Radiotherapie (RT)
25 Patienten
25,5%
2. Operation + Radiotherapie
27 Patienten
27,6%
3. Chemotherapie + Radiotherapie
35 Patienten
35,7%
4. Operation + RT + Chemotherapie
11 Patienten
11,2%
Von den 98 untersuchten Patienten wurden 24 Patienten einer kurativen
Radiotherapie zugeführt, 32 Patienten wurden unter palliativen Gesichtspunkten
bestrahlt, d. h. angestrebt wurde lediglich ein Rückgang der Symptome, keine
Heilung. Anwendung fand die palliative Bestrahlung unter anderem zur
Rückbildung der oberen Einflussstauung, zur Behandlung von Tumorrezidiven
und zur Tumorverkleinerung bei Progression unter Chemotherapie.
54
35
30
25
Patienten 20
(n = 98) 15
10
5
0
24
kurativ
32
25
palliativ
adjuvant
17
keine Angaben
Abbildung 6: Therapieziel vor der Strahlenbehandlung bei der BC-Studienpopulation
5.2.3.2 Daten der Strahlentherapie
5.2.3.2.1
Bestrahlungstechnik
Die Bestrahlung wurde in allen Fällen mit einem Linearbeschleuniger (Elektra SL18, 6-18 MV, Photonen) durchgeführt. Die Bestrahlung erfolgte in allen Fällen
nach einem dreidimensionalen Bestrahlungsplan in einer Mehrfeldertechnik.
Abbildung 7: Linearbeschleuniger ELEKTRA SL-18
55
5.2.3.2.2
Computertomographie (CT) und Bestrahlungsplanung
Das Thorax-CT zur Therapieplanung wurde mit einer vorher individuell
angepassten Fixationshilfe aus Thermoplastin in Rückenlage durchgeführt
(Abbildung 8). Während der Aufnahmen konnten die Patienten frei atmen.
Vor dem Beginn der Behandlungsserie wurde bei jedem Patienten eine
Simulierung des Bestrahlungsfeldes durchgeführt. Jeder Patient war während der
Bestrahlung mit der Fixierungsmaske immobilisiert.
Abbildung 8: Patient mit Fixationshilfe vor der strahlentherapeutischen Behandlung
Die Schichtdicke betrug 10 mm, für jeden Patienten wurden durchschnittlich 20
kontinuierliche Aufnahmen angefertigt. Das Zielvolumen III. Ordnung (PTV)
(Tabelle 24) und die Risikoorgane wurden computergestützt in allen Schichten
markiert.
56
Tabelle 24: Definition des geplanten Zielvolumens (PTV) nach ICRU-50 [78]
Volumen
CTV (II°)
Beschreibung
GTV (I°)
Mikro
IM
SM
PTV (III°)
Gross Tumor Volumen: makroskopisches Tumorvolumen
Mikroskopisches Tumorvolumen
Clinical Target Volume: klinisches Zielvolumen
Internal Margin: physiologische Unsicherheiten
(Organbewegung, Organfüllung)
Set-up Margin: technische Unsicherheiten
(Patientenlagerung, Immobilisation)
Planning Target Volume: geplantes Zielvolumen
Die moderne, individuelle, rechnergestützte Bestrahlungsplanung ermöglicht, trotz
der großen Zahl an Kombinationsmöglichkeiten von physikalischen und
geometrischen
Bestrahlungsparametern,
eine
rasche
Berechnung
und
Optimierung der räumlichen Dosisverteilung. Diese wird graphisch mit Hilfe von
Isodosenkurven dargestellt, die Punkte gleicher Dosis verbinden und meist relativ
(z. B. 90%, 80%, 60%, 40%, 20%) zur Maximaldosis (entsprechend 100%)
angegeben werden. Gemäß qualitativen Vorgaben wird das Zielvolumen von der
90%-Isodosis umschlossen.
Abbildung 9: Isodosenkurven
57
5.2.3.2.3
Dosiskonzept
Die angestrebte Gesamtdosis lag bei allen Patienten bei mindestens 45 Gy, die
Höchstdosis betrug 74,4 Gy. Die mittlere applizierte Strahlendosis betrug 59,7 Gy.
(Median 60,4 Gy). Die Dosis der Grundbestrahlung variierte zwischen 27 und 54
Gy (Mittelwert = 49,3 Gy, Median = 50,4 Gy). 70 Patienten erhielten zusätzlich
eine
Dosisaufsättigung
(Boostbestrahlung).
Der
Mittelwert
bei
der
Boostbestrahlung lag bei 10,5 Gy und der Median bei 10,0 Gy.
Tabelle 25: Gesamtdosis bei den Bestrahlungen der untersuchten Patienten mit BC [Gy]
1
Gesamtdosis
n = 98 (% )
45,0 Gy
46,0 Gy
48,6 Gy
50,4 Gy
52,2 Gy
54,0 Gy
55,0 Gy
60,1 Gy
60,4 Gy
61,0 Gy
62,2 Gy
64,4 Gy
66,2 Gy
66,4 Gy
68,2 Gy
68,4 Gy
70,0 Gy
74,4 Gy
8 (8,2%)
1 (1,0%)
1 (1,0%)
23 (23,5%)
1 (1,0%)
2 (2,0%)
2 (2,0%)
1 (1,0%)
17 (17,3%)
1 (1,0%)
1 (1,0%)
1 (1,0%)
1 (1,0%)
10 (10,2%)
1 (1,0%)
1 (1,0%)
1 (1,0%)
25 (25,5%)
Dosis
Grundbestrahlung
n = 98 (% )
Dosis
Boostbestrahlung
n =70 (%)
27,0 Gy
45,0 Gy
46,0 Gy
48,6 Gy
50,0 Gy
50,4 Gy
52,2 Gy
54,0 Gy
1 (1,0%)
17 (17,3%)
1 (1,0%)
1 (1,0%)
1 (1,0%)
72 (73,5%)
4 (4,1%)
1 (1,0%)
5,4 Gy
9,0 Gy
9,7 Gy
10,0 Gy
14,0 Gy
16,0 Gy
18,0 Gy
20,0 Gy
6 (8,6%)
1 (1,4%)
1 (1,4%)
20 (28,6%)
2 (2,9%)
12 (17,1%)
2 (2,9%)
26 (37,1%)
1
1 trotz Einhaltung der Rundungsregel und der Gerade-Zahl-Regel kommt es zu einer
Abweichung in der Summe
Tabelle 26: Einzeldosen bei Grund- und Boostbestrahlung der Patientenpopulation [Gy]
Grundbestrahlung
1,8 Gy
2,0 Gy
n = 98 (%)
96 (98%)
2 (2%)
Boostbestrahlung
1,8 Gy
2,0 Gy
2,25 Gy
4,0 Gy
n =70 (%)
6 (8,6%)
62 (88,6%)
1 (1,4%)
1 (1,4%)
Die Einzeldosis bei der Grundbestrahlung betrug 1,8 oder 2,0 Gy, bei der
Boostbestrahlung schwankte die Einzeldosis zwischen 1,8 und 4,0 Gy.
58
5.2.3.2.4
Fraktionierung
Bestrahlt wurde einmal täglich, an fünf Werktagen in der Woche. Die
Gesamtbehandlungsdauer lag je nach Einzel- und Gesamtdosis zwischen 5 und 6
Wochen.
5.2.3.3 Dosis-Volumen-Belastung der Lunge durch Radiotherapie
anhand des Dosis-Volumen-Histogramm (DVH)
Die Strahlenbelastung der Lunge wurde anhand der Dosis-Volumen-Histogramme
ermittelt. Die Diagramme wurden für jeden Patienten individuell rechnergestützt
bestimmt. Als Grundlage für die Bestimmung der 3D-Bestrahlungspläne dienten
die CT-Schnitte der einzelnen Patienten. Für jede Bestrahlungsserie wurde ein
individueller 3D-Plan erstellt. Das Planungssystem („Data-Plan“) berechnete für
alle markierten Volumina eine Dosis-Volumen-Beziehung.
Die zweidimensionale Darstellung der Dosis-Volumen-Beziehung (Abbildung 10)
stellte auf der x-Achse des Dosis-Volumen-Histogrammes die angeordnete
Strahlendosis als absolute Zahl in der Einheit Zentigray [cGy] und als
Prozentangabe von 0% bis 110% dar. Die y-Achse repräsentiert das prozentuale
Volumen der strahlensensiblen Organe im Thorax von 0% bis 100% im DosisVolumen-Histogramm. Neben den getrennt aufgeführten Lungenseiten, waren
auch anderen Risikoorganen farblich unterschiedliche Kurven zugeteilt. So konnte
jedem Organvolumen (Angabe in % des Organvolumens) eine exakt definierte
Dosis (in % der Gesamtdosis und absolut) zugeordnet werden.
5.2.3.3.1
Die dosimetrischen Faktoren des DVH
Zur Präzisierung der Aussage über die Strahlenbelastung der unterschiedlichen
Lungenvolumina wurden drei Punkte im Verlauf der Dosis-Volumen-Kurve
bestimmt. Diese drei Punkte stehen für die Volumenkennwerte V20, V30 und V40.
V20, V30 bzw. V40 stellen die Lungenvolumina dar, die mit einer maximalen Dosis
von 20, 30 bzw. 40 Gy belastet wurden.
59
Abbildung 10: Dosis-Volumen-Histogramm
Für jeden Patienten wurden alle drei Volumenkennwerte im Dosis-VolumenHistogramm bestimmt. Die folgende Beschreibung erklärt, die exemplarische
Festlegung
von
drei
Schnittpunkten
zur
Bestimmung
des
bestrahlten
Lungenvolumens auf der y-Achse am Beispiel des V20-Wertes. Die Punkte
wurden milimetergenau im Diagramm ausgemessen (Abbildung 10):
1. Schnittpunkt:
Auf die x-Achse wurde der 1. Schnittpunkt gelegt. Er
entsprach dem Graywert in Prozent des Volumenkennwertes
20 Gy von der Gesamtdosis (=100%), mit der das
Lungenvolumen belastet wurde.
2. Schnittpunkt:
Er
lag
auf
der
Dosis-Volumen-Kurve
des
jeweiligen
Lungenflügels. Er wurde bestimmt, indem eine Senkrechte
durch den zuvor errechneten Schnittpunkt der x-Achse gelegt
wurde. Der Schnittpunkt der Senkrechten mit der DosisVolumen-Kurve des Lungenflügels ergab den 2. Schnittpunkt.
60
3. Schnittpunkt:
Er entsprach dem bestrahltem Volumen des Lungenflügels
auf der y-Achse. Ihn erhielt man, durch eine Parallele zur xAchse, die durch den 2. Schnittpunkt und die y-Achse lief.
So kann für die jeweilige maximale Dosis, das jeweilige bestrahlte Volumen
angegeben werden.
Dies wurde für die linke und rechte Lunge getrennt durchgeführt und beide Werte
(z. B. V20 der rechten Lungenhälfte und V20 der linken Lungenhälfte) am Ende zu
einem Gesamtwert addiert.
5.2.3.4 Onkologische Behandlung neben der Strahlentherapie
5.2.3.4.1
Daten zur systemischen Chemotherapie
In der vorliegenden Untersuchung wurden 46 (46,9%) der 98 ausgewerteten
Patienten einer Chemotherapie zugeführt. Bei 14 Patienten kamen Carboplatin
und Etoposid zur Anwendung. Insgesamt wurden 14 verschiedene Regime
durchgeführt. Eine Kombination aus mehreren verschiedenen Schemata kam bei
zwei Patienten zum Einsatz (Tabelle 27).
Tabelle 27: Chemotherapeutische Schemata bei kombiniert behandelten BC-Patienten
Angewendete Chemotherapie
Patientenzahl n = 46* (%)
Carboplatin + Etoposid
Cisplatin + Gemcitabin
Cisplatin + 5-FU
EpiCO
MACC
Taxol + Carboplatin
Navelbine mono
Cisplatin
Gemcitabin
Vinorelbin + Gemcitabin
Carboplatin + Etoposid + Vincristin
Cisplatin + VP 16
Vinorelbin
Cisplatin + Etoposid
Regimekombination
14 (30,4%)
11 (23,9%)
3 (6,5%)
3 (6,5%)
3 (6,5%)
2 (4,3%)
1 (2,2%)
1 (2,2%)
1 (2,2%)
1 (2,2%)
1 (2,2%)
1 (2,2%)
1 (2,2%)
1 (2,2%)
2 (4,3%)
* 46 (46,9%) von 98 Patienten erhielten eine chemotherapeutische Behandlung
61
Eine weitere Aufteilung der Patienten, die sich einer Chemotherapie unterzogen,
erfolgte nach dem Zeitpunkt der Anwendung.
Tabelle 28: Aufteilung der Patienten nach dem Zeitpunkt der Chemotherapie
Zeitpunkt der Chemotherapie
Prä – Radiotherapeutisch
Simultan zur Radiotherapie
Post – Radiotherapeutisch
Prä- und Post-Radiotherapeutisch („Sandwich“)
absolut (n = 46)
36
2
4
4
in %
78,3%
4,3%
8,7%
8,7%
Bei mehr als ⅔ aller Patienten wurde die Chemotherapie vor der Radiotherapie
durchgeführt. Auf die anderen Möglichkeiten der Therapiekombination wurde
jeweils bei weniger als 10% der Patienten zurückgegriffen.
5.2.3.4.2
Operationsspezifische Daten
In dem untersuchten Patientengut waren 38 Patienten einer operativen Therapie
zugeführt worden. 34 der 38 Patienten wurden primär operiert und erhielten dann
ihre weitere Therapie. 3 Patienten erhielten präoperativ eine Chemotherapie und
wurden nach partieller Remission operiert und anschließend bestrahlt. Nur ein
Patient erhielt sowohl Chemotherapie, wie auch die Radiotherapie als
neoadjuvante Maßnahme vor seiner Operation.
Bei den verbliebenen 60 Patienten kam es zu einem Abbruch der Operation
wegen Inoperabilität in 2 Fällen. Bei der diagnostischen Bronchoskopie wurde in 2
Fällen die Inoperabilität erkannt. Eine funktionelle Inoperabilität wurde im Verlauf
der Diagnostik bei 26 Patienten festgestellt. Aus therapeutischen Gründen
wurden 29 Patienten nicht operiert und 1 Patient lehnte die Operation ab.
Tabelle 29: Verteilung der bestrahlten BC-Patienten nach der durchgeführten Operationsart
Operationsart
Lobektomie / Lappenresektion
atypische Lobektomie
Segmentresektion
Bilobektomie
Keilexzision
Pneumektomie
erweiterte Pneumektomie
absolut (n = 381)
20
4
2
1
1
3
7
in %2
52,6%
10,5%
5,3%
2,6%
2,6%
7,9%
18,4%
1 von 98 Patienten konnten 38 (38,8%) einer Operation zugeführt werden
2 trotz Einhaltung der Rundungsregel und der Gerade-Zahl-Regel kommt es zu einer Abweichung in der Summe
62
5.2.3.5 Toxizitätskriterien zur Bewertung einer radiogenen
Pneumonitis
Um die radiogene Pneumonitis als akute Nebenwirkung strahlenbiologisch
adäquat zu erfassen, wurde der Zeitraum von Beginn der Strahlentherapie bis zu
einer
Nachuntersuchung
6
Wochen
nach
Beendigung
der
strahlentherapeutischen Behandlung untersucht. Dies erfolgte anhand der
Patientenakte. In der Patientenakte wurden zwei Evaluationszeiträume festgelegt.
Der erste Zeitraum registrierte die Nebenwirkungen bis zum Ende der
Strahlentherapie. Der zweite Zeitraum erstreckte sich bis zur Nachuntersuchung 6
Wochen später.
Um eine standardisierte Evaluierung der radiogenen Pneumonitis durchzuführen,
wurden die aufgetretenen Toxizitäten nur mit dem für eine Pneumonitis
relevanten CTC-Toxizitäten der Lunge (Code 04) bewertet (Tabelle 30). Dabei
wurde immer die höchste Ausprägung der Nebenwirkung im Evaluationszeitraum
dokumentiert.
Tabelle 30: CTC - Kriterium Lunge / Atmungsorgane (Code 04)
[4] Lunge / Atmungsorgane
Code
Toxizität /
Grad
0
1 = „gering“ /
„leicht“
2 = „mäßig“ /
„deutlich“
3 = „stark“ /
„ausgeprägt“
4=
„lebensbedrohlich“
04.01
Dyspnoe
keine
keine Symptome,
pathologischer LufuTest
Dyspnoe unter
starker Belastung
Dyspnoe unter
normaler Belastung
Ruhedyspnoe
Pneumonitis keine
Röntgenzeichen
ohne Symptome
geringe Symptome,
Steroide nötig
starke Symptome,
Sauerstoff nötig
assistierte
Beatmung nötig
kein
geringer; leichte
Antitussiva
mäßiger; starke
Antitussiva nötig
starker, nicht
kontrollierbarer
Husten
----------
04.06
04.09
Husten
Die akute pulmonare Toxizität wurde aufgrund der Symptomatik der Patienten
bewertet. Eingeschlossen wurde die Gabe von Steroiden, Schwere des Hustens,
Dyspnoe, Sauerstoffgabe, sowie der radiographische Nachweis einer akuten
Pneumonitis. Mit Hilfe dieser klinischen Befunde konnte dann entschieden
werden, ob der Patient eine radiogen induzierte Pneumonitis entwickelt hatte
(Tabelle 31).
63
Tabelle 31: Bewertung der radiogenen Pneumonitis in der Patientenpopulation
Bewertung der
radiogenen
Pneumonitis
Keine
Pneumonitis
Symptomatische
Pneumonitis
CTC – Toxizitätskriterien
CTC Gradeinteilung
Pneumonitis
0°
keine
1°
Röntgenzeichen
ohne Symptome
2°
Geringe Symptome,
Steroide nötig
3°
Starke Symptome,
Sauerstoff nötig
4°
Assistierte
Beatmung nötig
Dyspnoe
1
Husten
Die DyspnoeDie Husten-Symptomatik
Symptomatik wurde nur wurde nur als positiv für
als positiv für eine RP
eine RP gewertet, wenn
gewertet, wenn es zu
es zu einer
einer Verschlechterung
Verschlechterung der
der Symptomatik, um
Symptomatik, um
einen Grad im gesamten einen Grad im gesamten
Beobachtungszeitraum
Beobachtungszeitraum
kam.
kam.
1 Eine Unterscheidung zwischen den Dypnoe-Graden 0° und 1° konnte nicht getroffen werden, da keine Lufu-Tests
zur Verfügung standen.
5.3 Auswertung der Daten
Alle erhobenen Daten wurden mit dem kommerziellen Computerprogramm „SPSS
für Windows 10.0.7“ verwaltet und statistisch ausgewertet. Die Ergebnisse
wurden auf ihre Signifikanz gegenüber der Nullhypothese (H0) überprüft. Dazu
wurden folgende statistische Test verwendet, die in Kapitel 10.2 genauer
beschrieben werden:
-
r x c – Kontingenztafel
-
logistische Regression
-
t - Test (Student - t - Test)
-
ROC-Kurve und “Satz von Bayes”
-
Box-and-whisker-plots
5.3.1 Nullhypothese (H0) und Alternativhypothese (HA)
Die Nullhypothese (H0) lautete für jedes untersuchte Merkmal:
H0: Das untersuchte Merkmal hat keinen signifikanten Einfluss auf die
Entwicklung einer radiogenen Pneumonitis.
Im Gegensatz dazu wurde die Alternativhypothese (HA) formuliert:
HA: Das untersuchte Merkmal hat einen signifikanten Einfluss auf die
Entwicklung einer radiogenen Pneumonitis.
64
6 Ergebnisse
Die Ergebnisse der einzelnen Auswertungen sind in Tabelle 50 des Anhanges
(Kapitel 10.1.2) aufgelistet.
6.1 Auftreten der RP in der Patientenpopulation
In 23 Fällen konnte mit den definierten Kriterien (Tabelle 31) in beiden
Beobachtungszeiträumen eine radiogene Pneumonitis diagnostiziert werden
(Abbildung 11).
90
75
60
Patienten (n)
45
88
85
30
15
0
13
10
keine Pneumonitis
Pneumonitis
keine Pneumonitis Pneumonitis nach
nach 6 Wochen
6 Wochen
Abbildung 11: Pneumonitis-Verteilung bei BC-Patienen nach der RT und 6 Wochen später
Es konnten nur 20 Fälle in die Auswertung aufgenommen werden, da 3 Patienten
nach der Strahlenbehandlung eine Pneumonitis entwickelten, die 6 Wochen
später noch nicht vollständig ausgeheilt war (Abbildung 12).
14
12
10
Patientenzahl
8
RP nach 6 Wochen
6
RP nach RT
4
RP nach RT und 6 Wochen später
2
0
RP Aufteilung nach RT
RP Aufteilung 6 Wochen
nach RT
Abbildung 12: Verteilung der BC-Patienten mit RP zum Untersuchungszeitpunkt
65
Von den 98 Patienten entwickelten 20 (20,4%) verschiedene Patienten eine
symptomatische radiogene Pneumonitis, bei den verbliebenen 78 (79,6 %)
Patienten konnten keine klinisch relevanten Zeichen für eine symptomatische
radiogene Pneumonitis festgestellt werden.
6.1.1.1.1
Radiologische Untersuchungen und RP-Inzidenz
Unter den 78 Patienten, die keine klinischen Zeichen entwickelten, wurden 25
während der Behandlung geröntgt. 7 (28%) der 25 Patienten wiesen
röntgenologische Pneumonitiszeichen auf, die nur bei 4 Patienten im weiteren
Verlauf zu einer Behandlung der Pneumonitis führte.
Bei der Nachuntersuchung 6 Wochen nach Therapieende wurde bei 77 Patienten
eine Röntgenaufnahme oder eine CT des Thoraxes zur Verlaufskontrolle
angefertigt. Bei 33 (42,9%) Patienten zeigten sich Pneumonitishinweise im
Röntgenbild. 12 Patienten entwickelten eine symptomatische radiogen induzierte
Pneumonitis, die mit Steroiden behandelt wurde.
Von 98 Patienten wiesen damit 38 (38,8%) in ihren Röntgenuntersuchungen
Zeichen
einer
Pneumonitis
auf.
Wovon
22
(22,4%)
Patienten
dem
Pneumonitisgrad 1 zugeordnet werden können. 2 Patienten wurden nur einmal
gezählt, da sie sowohl während der Radiotherapie als auch 6 Wochen nach
Abschluss der Therapie radiologische Veränderungen im Sinne einer Pneumonitis
zeigten.
6.2 Patientenspezifische Faktoren und pulmonale Toxizität
6.2.1 Allgemeinzustand und die Entstehung einer RP
Die Patienten wurden in den Kategorien „WHO 0° und 1°“ und „WHO 2°, 3° und
4°“ zusammengefasst, um so eine Auswertung mit der 4-Felder-Tafel zu
ermöglichen.
Für χ2 – Testgröße resultierte der Wert 0,022 aus der Berechnung, wodurch sich
bei einem Freiheitsgrad (df) kein signifikanter Einfluss (p = 0,881) in der
Auswertung dieser Studie ergab. 2 Patienten konnten nicht ausgewertet werden.
66
Tabelle 32: Der Einfluss des Allgemeinzustandes auf die Entwicklung einer RP
Karnofsky nach WHO
0° und 1°
2°, 3° und 4°
Total
Radiogene Pneumonitis
Ja
Nein
9 (20,5%)
35 (79,5%)
10 (19,2%)
42 (80,8%)
19 (19,8%)
77 (80,2%)
Total
44 (100%)
52 (100%)
96* (100%)
* zwei Patienten konnten keiner Gruppe zugeordnet werden
6.2.2 Einfluss des Alters auf die Entwicklung einer RP
Der „cut-off“ in der Altersverteilung wurde in Anlehnung an die WHOAltersdifferenzierung bei 65 Jahren gelegt [106]. So wurden 30 Patienten der
Gruppe unter 65 Jahren zugeordnet und die restlichen 68 Patienten kamen in die
Gruppe über 65 Jahre.
In der Gruppe der jüngeren Patienten entwickelten 4 Patienten eine radiogene
Pneumonitis, im Gegensatz zu 16 Patienten in der anderen Gruppe.
Die χ2 – Testgröße betrug 1,332, was bei einem Freiheitsgrad für den Wert p =
0,248 ergab und damit nicht signifikant war.
Tabelle 33: Einfluss des Alters auf die Entwicklung einer RP in der Studienpopulation
Alter
unter 65 Jahre alt
über 65 Jahre alt
Total
Radiogene Pneumonitis
Ja
Nein
4 (13,3%)
26 (86,7%)
16 (23,5%)
52 (76,5%)
20 (20,4%)
78 (79,6%)
Total
30 (100%)
68 (100%)
98 (100%)
6.2.3 Die Beziehung des Geschlechts zur RP
Von den 98 in dieser Studie untersuchten Patienten waren 81 Männer und 16
Frauen. Von den Männern entwickelten im Verlauf des Beobachtungszeitraumes
15 eine radiogene Pneumonitis, beim weiblichen Geschlecht wurde bei 5 Frauen
eine RP diagnostiziert.
Die χ2 – Testgröße betrug 1,026 bei einem Freiheitsgrad und war mit p = 0,311
ohne Signifikanz.
67
Tabelle 34: Einfluss des Geschlechts auf die Entwicklung einer RP
Geschlecht
männlich
weiblich
Total
Radiogene Pneumonitis
Ja
Nein
15 (18,5%)
66 (81,5%)
5 (29,4%)
12 (70,6%)
20 (20,4%)
78 (79,6%)
Total
81 (100%)
17 (100%)
98 (100%)
6.2.4 Gewicht und Größe (BMI) und die Entwicklung einer RP
96 Patienten konnten zum Vier-Felder-Test herangezogen werden, 2 Patienten
entfielen, da bei ihnen der BMI nicht errechnet werden konnte. Die
Gruppenunterteilung erfolgte bei BMI 25, da hier die Schwelle für Normal- und
Übergewichtig liegt (Kapitel 6.2.1.6).
2,711 betrug die χ2 – Testgröße bei dieser Prüfung und war bei einem
Freiheitsgrad mit p = 0,100 nicht signifikant.
Tabelle 35: Einfluss des BMI auf die pulmonale Toxizität
Body-mass-Index
< 25
> 25
Total
Radiogene Pneumonitis
Ja
Nein
8 (14,8%)
46 (85,2%)
12 (28,6%)
30 (71,4%)
20 (20,8%)
76 (79,2%)
Total
54 (100%)
42 (100%)
96* (100%)
* zwei Patienten konnten wegen fehlender Daten kein BMI zugeordnet werden
Die Mittelwerte in beiden Gruppen lagen bei 24,4 für Patienten ohne Pneumonitis
und bei 25,3 für Patienten mit einer Pneumonitis.
Mit p = 0,378 und 94 Freiheitsgraden war der t – Test nicht signifikant.
68
50
Patienten ohne RP:
73
Median: 24,6
40
Minimalwert: 15,2
Body-mass-Index
Maximalwert: 43,3
30
Spannweite: 28
20
Patienten mit RP:
Median: 26
Minimalwert: 18,3
10
N=
76
20
nein
ja
Maximalwert: 30,9
Spannweite: 12,5
Radiogene Pneumonitis
Abbildung 13: BMI und radiogene Pneumonitis
Im Diagramm ist eine Symmetrie zu erkennen, trotz der fehlenden Signifikanz in
beiden statistischen Tests. Es fällt eine leichte Verschiebung zugunsten der
Patienten ohne RP auf.
6.2.5 Nebenerkrankungen und die Entstehung einer RP
Die Patienten wurden anhand des vorliegenden Datenmaterials über ihre
vorhandenen Begleiterkrankungen in verschiedene Gruppen unterteilt. Die beiden
größten
Gruppen
stellten
die
kardiovaskulären
Erkrankungen
und
die
Lungenerkrankungen unterschiedlicher Genese dar.
In jeder dieser Gruppen erfolgte der Vergleich zwischen Patienten mit und ohne
Pneumonitis.
Bei der Betrachtung der Vier-Felder-Tafel ergab sich in beiden Gruppen kein
signifikanter Effekt auf die Entstehung einer radiogenen Pneumonitis.
Bei den Lungenerkrankungen lag die χ2 – Testgröße bei 3,269 und das
errechnete Signifikanzniveau bei p =
0,071 mit einem Freiheitsgrad und war
damit nicht signifikant.
69
Tabelle 36: Der Einfluss einer pulmonalen Erkrankung auf die Entstehung einer RP
Lungenerkrankung
Ja
Nein
Total
Radiogene Pneumonitis
Ja
Nein
8 (33,3%)
16 (66,7%)
12 (16,2%)
62 (83,8%)
20 (20,4%)
78 (79,6%)
Total
24 (100%)
74 (100%)
98 (100%)
Für die kardiovaskuläre Erkrankungsgruppe lag der Wert für χ2 bei 0,846, was
einen Wert von p = 0,358 ergab und damit nicht signifikant war.
Tabelle 37: Der Einfluss einer cardiovaskulären Erkrankung auf die Entstehung einer RP
Kardiovaskuläre Erkrankung
Ja
Nein
Total
Radiogene Pneumonitis
Ja
Nein
5 (15,2%)
28 (84,8%)
15 (23,1%)
50 (76,9%)
20 (20,4%)
78 (79,6%)
Total
33 (100%)
65 (100%)
98 (100%)
6.2.6 Nikotinkonsum und das Auftreten einer RP
In die Analyse über einen möglichen Zusammenhang des Nikotinkonsum, hier in
„pack-years“ ausgedrückt, wurden 64 der 98 Patienten eingeschlossen, da nur bei
ihnen die Menge des Nikotinkonsums quantifiziert werden konnte.
Der Mittelwert für die Gruppe der Patienten, die keine Pneumonitis während der
Bestrahlung entwickelten liegt bei 44,5 „pack-years“, für die Patienten mit einer
radiogenen Pneumonitis wurde ein Mittelwert von 40,4 „pack-years“ ermittelt. Mit
62 Freiheitsgraden und p = 0,566 war diese Analyse mit dem t - Test nicht
signifikant.
70
140
Patienten ohne RP:
120
96
21
Median: 43 pack-years
100
32
Minimalwert: 10 pack-years
80
76
Maximalwert: 120 pack-years
93
Spannweite: 110 pack-years
60
Patienten mit RP:
pack-years
40
Median: 42 pack-years
Minimalwert: 16 pack-years
20
Maximalwert: 90 pack-years
0
N=
53
11
nein
ja
Spannweite: 74 pack-years
Radiogene Pneumonitis
Abbildung 14: RP-Entwicklung vs. „pack-years“ bei den BC-Patienten der Studie
Bei dem Vergleich zwischen Raucher und Nichtraucher konnte ebenso kein
signifikantes Ergebnis erzielt werden. χ2 hatte einen Wert von 0,419 und mit
einem Freiheitsgrad war p = 0,517 nicht signifikant.
Tabelle 38: Einfluss der Rauchgewohnheiten auf die RP-Entwicklung bei den BC-Patienten
Rauchgewohnheiten
Raucher
Nichtraucher
Total
Radiogene Pneumonitis
Ja
Nein
11 (15,9%)
58 (84,1%)
2 (25,0%)
6 (75,0%)
13 (16,9%)
64 (83,1%)
Total
69 (100%)
8 (100%)
77* (100%)
* Nur bei diesen Patienten ließen sich die Rauchgewohnheiten ermitteln
6.3 Erkrankungsspezifische Faktoren und pulmonale Toxizität
6.3.1 Einfluss der Tumorhistologie auf das Auftreten einer RP
Die Einteilung der histologischen Untergruppen wurde nach NSCLC und SCLC
vorgenommen. 93 der 98 Patienten konnten einer der beiden Kategorien
zugeordnet werden.
71
χ2 = 2,286, df = 1 und p = 0,131, was keinen signifikanten Zusammenhang der
Werte bedeutet.
Tabelle 39: Einfluss der Tumorhistologie auf das Auftreten einer RP
Histologie
NSCLC
SCLC
Total
Radiogene Pneumonitis
Ja
Nein
13 (17,3%)
62 (82,7%)
6 (33,3%)
12 (66,7%)
19 (20,4%)
74 (79,6%)
Total
75 (100%)
18 (100%)
93* (100%)
* 5 Patienten konnten keiner der beiden Gruppen zugeordnet werden
6.3.2 ICD-10-Klassifikation und pulmonare Toxizität
Ein Patient (D02.2) wurde aus dieser Überprüfung herausgenommen, da er nicht
unter C34.x einzuordnen war. Die verbliebenen 97 Patienten konnten für die
Auswertung verwendet werden. In den Untergruppen zeigt sich eine ähnliche
Verteilung, wie in der Gesamtheit. Die Anzahl der Patienten, die eine RP
entwickelten, liegt im Bereich von 20%.
Die χ2 – Testgröße lag bei 4,504, der Freiheitsgrad betrug 5 und mit p = 0,479,
war der Einfluss nicht signifikant. Ein erwarteter Wert überschritt nicht den Wert 1
(E = 0,41).
Tabelle 40: Einfluss der ICD-10 Klassifikation auf die pulmonare Toxizität
ICD - 10
C34.0
C34.1
C34.2
C34.3
C34.8
C34.9
Total
Radiogene Pneumonitis
Ja
Nein
4 (23,5%)
13 (76,5%)
6 (14,3%)
36 (85,7%)
1 (50%)
1 (50%)
5 (31,25%)
11 (68,75%)
1 (10%)
9 (90%)
3 (30%)
7 (70%)
20 (20,6%)
77 (79,4%)
Total
17 (100%)
42 (100%)
2 (100%)
16 (100%)
10 (100%)
10 (100%)
97* (100%)
* ein Patient gehörte nach ICD-10 in die Klasse D02.2
6.3.3 Krankheitsstadium und sein Einfluss auf die RP-Entstehung
11 der 98 Patienten konnten aufgrund fehlender UICC-Stadieneinteilung nicht mit
in die Berechnung einbezogen werden. Die verbliebenen 87 Patienten zeigten
eine inhomogene Verteilung (Tabelle 41).
72
Tabelle 41: Einfluss des Krankheitsstadium (UICC) auf die RP-Entstehung
Tumorstadium
I
II
III
IV
Total
Radiogene Pneumonitis
Ja
Nein
2 (16,7%)
10 (83,3%)
3 (21,4%)
11 (78,6%)
5 (13,5%)
32 (86,5%)
5 (20,8%)
19 (79,2%)
15 (17,2%)
72 (82,8%)
Total
12 (100%)
14 (100%)
37 (100%)
24 (100%)
87* (100%)
* 11 Patienten konnten keinem UICC-Stadium zugeordnet werden
Bei einem ermitteltem Freiheitsgrad von 3 mit χ2 = 0,752 ergab sich mit p = 0,861
keine ausreichende Signifikanz für einen Einfluss des Krankheitsstadiums auf die
Entwicklung einer radiogenen Pneumonitis.
6.4 Behandlungsspezifische Faktoren und pulmonale Toxizität
6.4.1 Therapiestrategie des Primärtumors und die Entstehung einer
RP
98 Patienten wurden verschiedenen Therapien zugeführt (Tabelle 42).
Tabelle 42: Einfluss der Therapiestrategie auf die RP-Entstehung
Therapiestrategie
nur RT
OP und RT
Chemotherapie und RT
OP / Chemotherapie / RT
Total
Radiogene Pneumonitis
Ja
Nein
6 (24,0%)
19 (76,0%)
1 (3,7%)
26 (96,3%)
11 (31,4%)
24 (68,6%)
2 (18,2%)
9 (81,8%)
20 (20,4%)
78 (79,6%)
Total
25 (100%)
27 (100%)
35 (100%)
11 (100%)
98 (100%)
Die χ2 – Testgröße war mit χ2 = 7,487, df = 3 und p = 0,058 nicht signifikant.
Eine kategoriale Einteilung als Vier-Felder-Tafel, mit den beiden Gruppen „keine
Chemotherapie“ und „mit Chemotherapie“, konnte keine Signifikanz nachweisen.
Die χ2 – Testgröße war 3,291, was p = 0,070 bedeutete.
73
6.4.2 RP in Abhängigkeit vom Zielvolumen
Der Mittelwert des Zielvolumens im gesamtem Patientenkollektiv (n=98) betrug
835,2 cc. Der Median lag bei 753,0 cc, die Spannweite betrug 2239,1 cc, der
Minimalwert befand sich bei 21,0 cc und der Maximalwert bei 2260,1 cc.
Für den t – Test ergab sich kein Signifikanznachweis. Der Wert der Teststatistik
lag bei t = 0,426, was bei 96 Freiheitsgraden p = 0,671 bedeutete.
Mit 844,8 cc konnte der Mittelwert für die Patienten ohne Pneumonitis angegeben
werden. Um 47,4 cc war der Mittelwert der Patienten mit Pneumonitis geringer
und lag bei 797,4 cc.
3000
Patienten mit RP:
2000
21
2
Median: 812,4 cc
7
20
Minimalwert: 150,0 cc
29
Maximalwert: 1.666,7 cc
Spannweite: 1.516,7 cc
Zielvolumen (III°) [cc]
1000
Patienten ohne RP:
Median: 746,5 cc
0
Minimalwert: 21,0 cc
Maximalwert: 2.260,1 cc
-1000
N=
78
20
nein
ja
Spannweite: 2.239,1 cc
Radiogene Pneumonitis
Abbildung 15: Zielvolumen [cc] und radiogene Pneumonitis
6.4.3 Gesamtdosis und der Einfluss auf das Auftreten einer RP
In Tabelle 43 ist die Verteilung der Patienten auf die Gesamtdosis in Abhängigkeit
zur radiogenen Pneumonitis wiedergegeben. Dabei ergibt sich für die Patienten,
die eine Pneumonitis entwickelten, ein Mittelwert von 63,0 Gy und für die andere
Gruppe ohne RP ein Mittelwert von 58,9 Gy.
74
Der Mittelwert des Gesamtkollektives liegt bei 59,7 Gy mit einem Median von 60,4
Gy.
Gesamtdosis [Gy]
45,0
46,0
48,6
50,4
52,2
54,0
55,0
60,1
60,4
61,0
62,2
64,4
66,2
66,4
68,2
68,4
70,0
70,4
Tabelle 43: Vergleich Gesamtdosis und Inzidenz der Pneumonitis
Ja
Nein
1
7
1
1
3
20
1
2
1
1
1
-
1
16
1
1
1
-
1
5
5
1
1
1
7
18
Pneumonitis
Die Analyse der beiden Grundgesamtheiten durch den t – Test ergab für die
Testvariable
„Gesamtdosis“
keine
Signifikanz.
Die
Teststatistik
bei
96
Freiheitsgraden betrug t = -1,862 und für die Irrtumswahrscheinlichkeit ergab sich
so p = 0,066.
80
Patienten ohne RP:
Median: 60,4 Gy
70
Minimalwert: 45,0 Gy
Maximalwert: 70,4 Gy
Gesamtdosis [Gy]
60
Spannweite: 25,4 Gy
Patienten mit RP:
50
Median: 66,4 Gy
Minimalwert: 45,0 Gy
40
N=
78
20
nein
ja
Maximalwert: 70,4 Gy
Spannweite: 25,4 Gy
Radiogene Pneumonitis
Abbildung 16: Gesamtdosis [Gy] und radiogene Pneumonitis
Bei gleicher Spannweite und identischen Endwerten ist ein ausgewogenes
Verhältnis der „box-plots“ erkennbar. Hier findet sich ein schon deutlicheres
Übergewicht innerhalb des „box-plots“ der Pneumonitisgruppe. Es besteht zwar
keine eindeutige Signifikanz, aber der niedrige Wert für p zeigt eine gewisse
Tendenz zu einer Beziehung zwischen Gesamtdosis und der Entwicklung einer
radiogenen Pneumonitis.
75
6.4.4
V20 - Wert des DVH im Vergleich zum Auftreten einer RP
6.4.4.1 V20 – Auswertung in Kubikzentimeter zum Lungenvolumen
Logistische Regression: V20 [cc] gegen RP-Entstehung
6.4.4.1.1
Wird V20 [cc] als stetiges Merkmal mit dem dichtomen Merkmal „radiogene
Pneumonitis“ durch die logistische Regression analysiert, ergibt sich p = 0,022
und für das Odds Ratio (OR), Ψ = 1,001. Das 95%-Konfidenzintervall des Odds
Ratio befindet sich zwischen 1,000 und 1,002.
Dies bedeutet, dass wenn sich V20 um 1 cc erhöht, die Chance eine radiogene
Pneumonitis zu entwickeln, um 0,1% ansteigt. Bei einer Erhöhung um 10 cc,
vergrößert sich das Risiko um 1,00110 = 1,01 oder 1%. Bei 100 cc sind es 11%.
6.4.4.1.2
t – Test: V20 [cc] und der Einfluss auf die RP-Entstehung
Der Mittelwert der Gruppe ohne Pneumonitis betrug 1.103,9 cc, der für die
Patienten mit einer Pneumonitis lag bei 1.496,0 cc.
Bereits in der graphischen Darstellung, lässt sich eine Differenz in den beiden
Populationen erkennen (Abbildung 17). Die Irrtumswahrscheinlichkeit war mit p =
0,016 signifikant und die Daten sind somit mit der Nullhypothese nicht konsistent.
4000
Patienten ohne RP:
58
3000
Median: 1.044,8 cc
14
31
Minimalwert: 40,4 cc
2000
Maximalwert: 3.001,0 cc
Spannweite: 2.960,6 cc
1000
Patienten mit RP:
V20 [cc]
0
Median: 1.286,7 cc
Minimalwert: 482,5 cc
-1000
N=
78
20
nein
ja
Maximalwert: 3.562,0 cc
Spannweite: 3.079,5 cc
Radiogene Pneumonitis
Abbildung 17: V20 [cc] und radiogene Pneumonitis
76
6.4.4.2 V20 – Auswertung als Prozentangabe zum Lungenvolumen
6.4.4.2.1
logistische Regression: V20 [%] gegen die RP-Entstehung
Bei der Regressionsanalyse ergab sich für das stetige Merkmal „% des
Lungenvolumens“ eine Irrtumswahrscheinlichkeit von p = 0,005 und ein Odds
Ratio von Ψ = 1,067. Das 95%-Konfidenzintervall des OR hatte eine Spannweite
von 1,020 bis 1,116.
Bei der Erhöhung von V20 um einen 1% steigt das Risiko für den Patienten an
einer radiogenen Pneumonitis zu erkranken um 6,7%. Kommt es zu einer
Vergrößerung von V20 um 10%, nimmt das Risiko um 1,06710 = 1,913 zu oder um
91%.
6.4.4.2.2
t – Test: V20 [%] und der Einfluss auf die RP-Entstehung
Für die Patienten die keine radiogene Pneumonitis entwickelten, betrug der
Mittelwert 31,3%, in der anderen Gruppe nahm er den Wert 41,0% an.
Mit p = 0,002 kann der t – Test als signifikant beschrieben werden.
70
Patienten ohne RP:
60
Median: 30,8%
50
Minimalwert: 1,8%
40
Maximalwert: 65,4%
V20 [%]
30
Spannweite: 63,5%
20
Patienten mit RP:
10
Median: 40,4%
Minimalwert: 19,5%
0
Maximalwert: 59,8%
-10
N=
78
20
nein
ja
Spannweite: 40,4%
Radiogene Pneumonitis
Abbildung 18: V20 [%] und radiogene Pneumonitis
77
6.4.4.3 Vergleich der ROC-Kurve für V20 [cc] und V20 [%]
Beide Kurven liegen im positiven Bereich des Koordinatensystems (links der
Bezugslinie). Die Aussage der Werte als Relativzahlen ausgedrückt und der
absoluten Werte ist vergleichbar. Die Differenz zur Bezugslinie ist jedoch gering
und ihre Flächenmaßzahlen betragen bei AV20 [cc] = 0,654 und AV20 [%] = 0,719. Die
Aussagekraft der Werte ist daher begrenzt, deshalb wurde auf die Festlegung
eines Schwellenwertes und die Berechnung des PPW verzichtet.
1,00
,75
,50
Sensitivität
Quelle der Kurve
,25
Bezugslinie
v20 [%]
0,00
V20 [cc]
0,00
,25
,50
,75
1,00
1 - Spezifität
Abbildung 19: ROC-Kurven von V20
6.4.5 V30-Wert des DVH im Vergleich zur Entstehung einer RP
6.4.5.1 V30 – Auswertung in Kubikzentimeter zum Lungenvolumen
6.4.5.1.1
logistische Regression: V30 [cc] gegen RP-Entstehung
Wird V30 [cc] als stetiges Merkmal mit dem dichtomen Merkmal „radiogene
Pneumonitis“ durch die logistische Regression analysiert, ergibt sich p = 0,009
und für das Odds Ratio, Ψ = 1,001. Das 95%-Konfidenzintervall des Odds Ratio
befindet sich zwischen 1,000 und 1,002.
78
Dies bedeutet, dass wenn sich V20 um 1 cc erhöht, die Chance eine radiogene
Pneumonitis zu entwickeln, um 0,1% ansteigt. Bei einer Erhöhung um 10 cc,
vergrößert sich das Risiko um 1,00110 = 1,01 oder 1%. Bei 100 cc sind es 11%.
Dieses Ergebnis ist identisch mit den Werten aus den Berechnungen zu V20 [cc].
6.4.5.1.2
t – Test: V30 [cc] und der Einfluss auf die RP-Inzidenz
Bei der computerunterstützten Berechnung des Mittelwertes wurde für die 78
Patienten ohne Pneumonitis ein Wert von 779,9 cc ermittelt, der Mittelwert für die
20 Patienten mit Pneumonitis lag bei 1.108,9 cc.
Das Signifikanzniveau war mit p = 0,005 signifikant.
3000
Patienten ohne RP:
59
14
2000
58
55
Median: 802,2 cc
Minimalwert: 0 cc
Maximalwert: 2.208,9 cc
Spannweite: 2.208,9 cc
1000
Patienten mit RP:
Median: 1.041,5 cc
V30 [cc]
0
Minimalwert: 178,2 cc
Maximalwert: 2.169,5 cc
-1000
N=
78
20
nein
ja
Spannweite: 1.991,3 cc
Radiogene Pneumonitis
Abbildung 20: V30 [cc] und radiogene Pneumonitis
Neben den Ausreißern kann trotzdem eine Symmetrie in der graphischen
Darstellung der beiden Patientenpopulationen erkannt werden. Die Signifikanz
lässt sich so auch optisch klar erkennen. Das Risiko bei vermehrter Bestrahlung
des Lungenvolumens eine Pneumonitis zu entwickeln, ist durch den höheren
Wert des Medians im Diagramm nochmal herausgestellt.
79
6.4.5.2 V30 – Auswertung als Prozentangabe zum Lungenvolumen
6.4.5.2.1
logistische Regression: V30 [%] gegen RP-Inzidenz
Wird V30 [%] als stetiges Merkmal mit dem dichtomen Merkmal „radiogene
Pneumonitis“ durch die logistische Regression analysiert, ergibt sich p = 0,002
und für das Odds Ratio, Ψ = 1,108. Das 95%-Konfidenzintervall des Odds Ratio
befindet sich zwischen 1,039 und 1,181.
Dies bedeutet, dass wenn sich V30 um 1% erhöht, die Chance eine radiogene
Pneumonitis zu entwickeln, um 11% ansteigt. Bei einer Erhöhung um 10%, hat
der Patient eine 3x größere Wahrscheinlichkeit (Ψ+10% = 1,10810 = 2,79) eine
radiogene Pneumonitis zu entwickeln, als der Patient bei dem V30 um 10% kleiner
ist.
6.4.5.2.2
t –Test: V30 [%] und der Einfluss auf die RP-Entstehung
Die Gruppe ohne radiogene Pneumonitis hatte einen Mittelwert von 22%, im
Gegensatz zu einem Mittelwert von 30,3%.
Die Berechnung von p ergab p = 0,001 und war damit bei 96 Freiheitsgraden
signifikant.
50
Patienten ohne RP:
40
Median: 23,5%
Minimalwert: 0%
30
Maximalwert: 44,6%
20
Spannweite: 44,6%
Patienten mit RP:
V30 [%]
10
Median: 32,0%
0
Minimalwert: 13,9%
-10
N=
78
20
nein
ja
Maximalwert: 45,6%
Spannweite: 31,6%
Radiogene Pneumonitis
Abbildung 21: V30 [%] und radiogene Pneumonitis
80
Wie schon bei V20 [%] ist bei V30 [%] eine klarere Symmetrie im Diagramm der
Volumenprozent als beim absoluten Lungenvolumen in cc zu bemerken. Die
Darstellung verdeutlicht die Signifikanz und das erhöhte Risiko durch den Median
und die „box-plots“ eine akute Nebenwirkung in Form einer RP hervorzubringen.
6.4.5.3 Vergleich der ROC-Kurve für V30 [cc] und V30 [%]
Wie bei V20 liegen auch bei der Auswertung von V30 beide Kurven im positiven
Bereich des Koordinatensystems. Da die beiden Kurven näher zur 1,00 verlaufen,
haben sie eine größere Aussagekraft als die Kurven aus der V20 Analyse. Hier ist
eine Festlegung eines Schwellenwertes möglich und die Berechnung des
„positiven prädiktiven Wertes“ (PPW) sinnvoll.
1,00
,75
,50
Sensitivität
Quelle der Kurve
,25
Bezugslinie
V30 [%]
0,00
V30 [cc]
0,00
,25
,50
,75
1,00
1 - Spezifität
Abbildung 22: Vergleich der ROC-Kurven für V30 [cc] und V30 [%]
Die ROC-Kurve von V30 [%] wird als valide Linie genommen, um den PPW zu
errechnen. Die Schwelle auf der y-Achse wird bei einer Sensitivität = 0,75
festgelegt. Dann ergibt sich für den zugehörigen Wert auf der x-Achse
81
1-Spezifität = 0,27. Mit dem „Satz von Bayes“ errechnet sich ein Wert von 0,4159
für PPW.
Der PPW liegt unter 0,5, damit lässt sich höchstens eine Unsicherheit über das
Vorliegen einer radiogenen Pneumonitis ableiten.
Für V30 [cc] wurde der PPW nicht berechnet, da diese Kurve noch näher an der
Bezugslinie liegt und so die Aussagekraft schwächer ist. Dies lässt sich auch an
der Fläche unter der Kurve ablesen. Die für die beiden unterschiedlichen Kurven
AV30 [cc] = 0,685 und AV30 [%] = 0,749 beträgt.
6.4.6
RP in Abhängigkeit vom V40-Wert des DVH
6.4.6.1 V40 – Auswertung in Kubikzentimeter zum Lungenvolumen
6.4.6.1.1
logistische Regression: V40 [cc] gegen die RP-Entstehung
Wird V40 [cc] als stetiges Merkmal mit dem dichtomen Merkmal „radiogene
Pneumonitis“ durch die
logistische Regression analysiert, ergibt sich für p =
0,011 und das Odds Ratio, Ψ = 1,002. Das 95%-Konfidenzintervall des Odds
Ratio befindet sich zwischen 1,000 und 1,003.
Dies bedeutet, dass wenn sich V40 um 1 cc erhöht, die Chance eine radiogene
Pneumonitis zu entwickeln, um 0,2% ansteigt. Bei einer Erhöhung um 10 cc,
vergrößert sich die Chance um 2%, bei 100 cc sind es 22% (Ψ+100cc = 1,002100 =
1,221).
6.4.6.1.2
t – Test: V40 [cc] und der Einfluss auf die RP-Inzidenz
Für die Grundgesamtheit n (keine Pneumonitis) errechnet der Computer einen Mittelwert
von 717,7 cc. Bei der anderen Grundgesamtheit beträgt er 1.017,7 cc.
Mit p = 0,006 kann die Nullhypothese verworfen werden.
82
3000
Patienten ohne RP:
Median: 714,7 cc
55
59
2000
19
Minimalwert: 0 cc
Maximalwert: 2.102,3 cc
Spannweite: 2.102,3 cc
1000
Patienten mit RP:
Median: 957,2 cc
v40 [cc]
0
Minimalwert: 99,0 cc
Maximalwert: 2.209,4 cc
-1000
N=
78
20
nein
ja
Spannweite: 2.110,4 cc
Radiogene Pneumonitis
Abbildung 23: V40 [cc] und radiogene Pneumonitis
Wie bei den anderen beiden dosimetrischen Werten findet man auch hier in
beiden Blöcken Ausreißer bei der Analyse des V40-Wertes in Beziehung zur RP.
Eine Ausgewogenheit bei beiden „box-plots“ ist deutlich wahrzunehmen. Das
größere Risiko eine RP zu entwickeln ist an der Lage des Medians in beiden
„box-plots“ abzulesen.
6.4.6.2 V40 – Auswertung als Prozentangabe zum Lungenvolumen
6.4.6.2.1
logistische Regression: V40 [%] gegen die RP-Entstehung
Bei der Regressionsanalyse nahm das Odds Ratio, für V40 als stetiges Merkmal
im
Verhältnis
zum
Lungenvolumen,
den
Wert
1,096
an,
das
95%-
Konfidenzintervall befand sich zwischen 1,031 und 1,166 und bei der Signifikanz
ergab sich ein Wert mit p = 0,003.
Für die Entwicklung einer radiogenen Pneumonitis würde dies bedeuten, dass
wenn ein Patient so bestrahlt würde, dass sein V40 sich um 1% vergrößert, das
83
Risiko um 9,6% zunimmt. Nimmt das Volumen um 10% zu, ergibt sich für Ψ+10% =
1,09610 = 2,5. So steigt das Risiko um 250% an.
6.4.6.2.2
t – Test: V40 [%] und der Einfluss auf die RP-Inzidenz
Die Mittelwerte für die beiden Grundgesamtheiten in diesem t – Test liegen bei
20,4% für die Patienten ohne Pneumonitis und bei 28,0% bei Patienten mit einer
RP.
Der Wert p ist bei p = 0,002 signifikant und erlaubt somit den Schluss, dass die
beiden Populationen unterschiedlich sind und nicht mit der Nullhypothese
konsistent sind.
50
Patienten ohne RP:
40
Median: 21,0%
Minimalwert: 0%
30
Maximalwert: 41,7%
20
Spannweite: 41,7%
Patienten mit RP:
10
v40 [%]
Median: 28,9%
0
Minimalwert: 7,7%
Maximalwert: 45,7%
-10
N=
78
20
nein
ja
Spannweite: 38,0%
Radiogene Pneumonitis
Abbildung 24: V40 [%] und radiogene Pneumonitis
Es lässt sich auch in diesen „box-plots“ eine sehr gute Symmetrie erkennen, die
auch deutlicher ist als beim V40-Wert, wenn er in Kubikzentimeter angegeben
wird. Im Diagramm kommt sehr deutlich die Abhängigkeit bei der Entwicklung
einer RP zum bestrahltem Volumen zu Tage, was sich sehr gut am Median und
der „box“ ablesen lässt.
84
6.4.6.3 Vergleich der ROC-Kurve für V40 [cc] und V40 [%]
Die Flächenmaßzahlen der ROC-Kurve liegen bei Av40 [cc] = 0,692 und AV40
[%]
=
0,730.
Die Kurven für V40 liegen zwischen den anderen Kurven von V20 und V30
(Abbildung 25 und 26). Die Fläche unter der Kurve ist bei V40 [%] geringer als bei
V30 [%] und daher ist der PPW für V40 [%] nicht besser als der von V30 [%].
6.4.7
Direkter ROC-Kurven Vergleich der DVH-Parameter
6.4.7.1 ROC-Kurven Vergleich von V20, V30 und V40 [%]
Fläche unter der Kurve:
AV20 = 0,719
AV30 = 0,749
1,0
AV40 = 0,730
,8
95%-Konfidenzintervall der
Fläche:
Sensitivität
,5
,3
Bezugslinie
V20 = 0,605 – 0,832
v40 [%]
V30 = 0,627 – 0,871
V30 [%]
0,0
V20 [%]
0,0
,3
,5
,8
1,0
V40 = 0,602 – 0,859
Signifikanz:
V20: p = 0,003
1 - Spezifität
V30: p = 0,001
V40: p = 0,002
Abbildung 25: Vergleich der ROC-Kurven von V20, V30 und V40 [%]
85
6.4.7.2 ROC-Kurven Vergleich der Parameter V20, V30 und V40 [cc]
Fläche unter der Kurve:
AV20 = 0,654
AV30 = 0,685
1,0
AV40 = 0,692
,8
95%-Konfidenzintervall der
Fläche:
Sensitivität
,5
,3
Bezugslinie
V20 = 0,527 – 0,782
v40 [cc]
V30 = 0,558 – 0,813
V30 [cc]
V20 [cc]
0,0
0,0
,3
,5
,8
1,0
V40 = 0,561 – 0,823
Signifikanz:
V20: p = 0,034
1 - Spezifität
V30: p = 0,011
V40: p = 0,008
Abbildung 26: Vergleich der ROC-Kurven V20, V30 und V40 [cc]
Vergleicht man die ROC-Kurven aus beiden Abbildungen miteinander, wird
deutlich, dass die ROC-Kurven, die das prozentual bestrahlte Lungenvolumen in
Abhängigkeit zur Maximaldosis repräsentieren, eine größere Signifikanz besitzen.
Damit ist auch die Flächenmaßzahl größer und der Verlauf dieser drei Kurven
entspricht eher dem angestrebten Verlauf einer aussagekräftigen ROC-Kurve.
So kann man davon ausgehen, dass mit den dosimetrischen Parametern, die in
Volumenprozent angegeben werden, eine bessere Aussage über das mögliche
Risiko eine radiogene Pneumonitis zu entwickeln, getroffen werden kann.
86
7 Diskussion
Es ist unumstritten, dass die Toleranz des normalen Gewebes die Dosis der
Strahlenbehandlung
behandelnden
limitiert.
Ärzte
bei
Daraus
der
resultieren
Therapie
von
Schwierigkeiten
Tumoren
in
für
die
bestimmten
Körperregionen, wie z. B. der Thoraxregion. Nach der Einführung der 3Dimensionalen
Behandlungsplanung
ist
eine
präzisere
Applikation
der
Strahlendosis möglich. Die Therapie gestaltet sich effizienter. Dadurch wird
weniger umliegendes gesundes Gewebe belastet und die Nebenwirkungsrate
gesenkt. Eine Steigerung des Zielvolumens ist möglich. Ein erhöhter tumorizider
Effekt ist zu erwarten [57, 67].
Eine weitere Optimierungsmöglichkeit stellt die Identifizierung von Patienten mit
einem geringeren Risiko für die Entwicklung von Nebenwirkungen dar. Somit
wäre eine weitere Steigerung der Strahlendosis möglich [4].
Die
Umsetzung
dieser
Ziele
wurde
durch
die
Verbreitung
von
3D-
Planungssystemen möglich. Die Einführung und Verbesserung der 3DBehandlungssysteme erlaubt es den Radioonkologen, ihre klinischen Ergebnisse
mit den errechneten dosimetrischen Daten des DVH zu vergleichen. Durch die
Verfügbarkeit einfacher Dosis-Volumen-Parameter, die auch bei den kommerziell
verfügbaren
Behandlungssystemen
verwendet
werden
können,
ist
die
Abschätzung des Risikos, Nebenwirkungen zu entwickeln, vereinfacht [28, 94].
Die wichtigste Komplikation bei der Behandlung des Bronchialkarzinoms stellt die
strahleninduzierte Pneumonitis dar. Daher ist es von entscheidender Bedeutung
die Inzidenz der radiogenen Pneumonitis in Abhängigkeit der Dosis-VolumenParameter zu ermitteln.
Bei der Beurteilung der Inzidenz der Pneumonitis in den verschiedenen
Patientenkollektiven finden sich in der Literatur Unterschiede [2, 22, 82]. In der
vorliegenden Arbeit trat eine Pneumonitis bei 20 (20,4%) von 98 Patienten auf.
Die ermittelten Werte sind mit den internationalen Literaturangaben vergleichbar
[22, 30, 60].
87
Die Unterschiede zwischen den verschiedenen Inzidenzraten der radiogenen
Pneumonitis lassen sich durch die untersucherabhängige Skalierung der
klinischen Endpunkte erklären. Die Definition der Schweregrade in Anlehnung an
die RTOG-Klassifikation kann auch einen Grund darstellen. So wird bei manchen
Autoren Grad 2 als Pneumonitis gewertet [2, 22, 30, 37, 39, 44, 47, 94, 101], bei
anderen werden erst Grad 3 und 4 als Pneumonitis betrachtet [35, 68, 74, 80,
109]. Publikationen mit Pneumonitis Klassifizierung ab Grad 1 sind ebenfalls zu
finden [82].
In dieser Arbeit richtete sich die Klassifizierung nach den CTC-Kriterien. Ein
Patient wurde der Pneumonitisgruppe zugeordnet, wenn er den Kriterien einer
Grad 2 Pneumonitis nach CTC entsprach.
Eine potentielle Bedeutung bei der Entwicklung einer radiogenen Pneumonitis
können auch patientenspezifische Faktoren besitzen. Trotz methodischer
Schwierigkeiten wurden neben dem Alter der Patienten, das Geschlecht, der
Nikotinkonsum, der Allgemeinzustand nach Karnofsky, der Body-Mass-Index,
Begleiterkrankungen, die Histologie des Primärtumors, seine Klassifikation nach
ICD-10, das Krankheitsstadium und die möglichen Behandlungsarten des
Primärtumors in die Auswertung miteinbezogen.
Die Bedeutung des Prognosefaktors „Allgemeinzustand“, ausgedrückt als
Karnofsky-Index oder modifiziert als die WHO-Klassifikation, ist in der Onkologie
bekannt. Die Bedeutung des Allgemeinzustandes für die Inzidenz der radiogenen
Pneumonitis ist nicht abschließend geklärt. In der Literatur sind divergente
Aussagen zu finden.
Von einem Zusammenhang berichten Monson et al. [60] und Robnett et al. [74].
Unsere Ergebnisse (p х²-Test = 0,881) sind identisch mit einer Reihe von anderen
Publikationen, die keinen Zusammenhang bestätigen [22, 35, 37, 80, 82]. Auch
bei
diesen
Analysen
ist
allerdings
Bewertungsfaktors zu finden.
88
eine
große
Heterogenität
des
Bei der Betrachtung des Alters als Prognosefaktor für eine radiogene Pneumonitis
finden sich unterschiedliche Ergebnisse in der internationalen Literatur. Schraube
et al. [80] stellten im Jahre 1995 einen Einfluss des Alters auf die Entwicklung
einer radiogenen Pneumonitis fest. In großen Untersuchungen die sich
hauptsächlich mit dem Einfluss des Alters auseinandersetzten [71], wie auch in
Untersuchungen [22, 35, 37, 82, 94], die das Alter als möglichen Confounder mit
in ihre Analysen einbezogen, konnte keine signifikante Beeinflussung festgestellt
werden.
Bei der Frage, ob eine Beeinflussung der Entwicklung einer radiogenen
Pneumonitis durch das Alter stattfindet, konnte in der vorliegenden Untersuchung,
wie in vergleichbaren Kollektiven auch kein signifikanter Unterschied der
Pneumonitiswahrscheinlichkeit (pх²-Test = 0,248) in Abhängigkeit vom Alter
nachgewiesen werden.
Eine Ursache für diese abweichenden Ergebnisse kann die Altersverteilung sein.
Darüber hinaus wurden unterschiedliche „cut-off“ Punkte ausgewählt. Vier
Forschergruppen wählten ihren Trennwert bei 70 Jahren [22, 37, 71, 82],
Schraube et al. [80] teilten ihre Patienten in 3 Altersklassen ein und in der
vorliegenden Studie wurde ein Alter von 65 Jahren als Trennwert benutzt.
Ein Vergleich des
Patientengutes dieser Arbeit bei einer
modifizierten
Berechnung mit einem Schwellenwert von 70 Jahren zeigte ebenfalls kein
signifikantes Ergebnis (Tabelle 44).
89
Tabelle 44: Studienvergleich RP und Alter beim Schwellenwert von 70 Jahren bei BC
Radiogene Pneumonitis
Eigene Studie
(n = 98)1
Fu et al.
[22] (n = 78)2
Inoue et al.
Segawa et al. Quon et al.
[37] (n = 191)3 [82] (n = 89)4 [71] (n = 608)
Patienten
Ja
Nein
Ja
Nein
Ja
Nein
Ja
Nein
Ja Nein
alter
< 70
7
42
10
38
19
123
11
34
Durch die
(14,3%) (85,7%) (20,8%) (79,2%) (13,4%) (86,6%) (24,4%) (75,6%) Aufteilung in
Jahre
verschiedene
> 70
13
36
7
23
6
43
7
37
Untergruppen
(26,5%) (73,5%) (23,3%) (76,7%) (12,2%) (87,8%) (15,9%) (84,1%)
Jahre
(z. B. Alter vs.
20
78
17
61
25
166
18
71
Hochdosis RT)
(20,4%) (79,6%) (21,8%) (78,2%) (13,1%) (86,9%) (20,2%) (79,8%)
ist kein
direkter
2
2
2
2
χ = 2,262,
χ = 0,68,
χ = 0,41,
χ = 1,005,
Univariante
Vergleich
df = 1,
df = 1,
df = 1,
df = 1,
möglich
Analyse
p = 0,795
p = 0,316
p = 0,133
p = 0,839
Total
1 Neuberechnung der eigenen Studie, um sie mit den anderen Untersuchungen vergleichbar zu machen.
2 Untergruppe (n=78) mit kompletten DVH-Daten.
3 Neuberechnung, da der Mantel-Haenszel-Chi-Quadrat-Test (p=0,839) für Trends verwendet wurde.
4 Neuberechnung, da in dieser Untersuchung eine radiogene Pneumonitis schon ab CTC-Grad 1 als positiv gewertet
worden ist.
Ein Einfluss des Geschlechts auf die Entwicklung einer radiogenen Pneumonitis
wird in der Literatur kontrovers diskutiert. Fanden Robnett et al. [74] und
Schraube et al. [80] eine Einwirkung auf das Vorliegen einer radiogenen
Pneumonitis, konnten andere Arbeiten [22, 35, 94] und diese Arbeit (p
х²-Test
=
0,311) dies nicht untermauern.
Bei Robnett et al. [74] fanden sich bei 143 evaluierten Patienten, 82 Männer
(57,3%) und 61 Frauen (42,7%), dies entspricht einem Verhältnis von 1,3 : 1. Die
Patienten von Schraube et al. [80] verteilten sich bei 181 Patienten 9 : 1
zugunsten der Männer auf die beiden Geschlechter.
Bei der Verteilung des Geschlechtes in dieser Arbeit findet sich im eigenen
Kollektiv ein Verhältnis von 5 : 1. Bei anderen Autoren liegt das Verhältnis in
Bereichen von 1,2 : 1 bei Hernando et al. (n = 201 Patienten) [35], 1,4 : 1 bei Fu
et al. (n = 103 Patienten) [22], 4,2 : 1 bei Inoue et al. (n = 191 Patienten ) [37]
oder 4,5 : 1 bei Tsujino et al. (n = 71 Patienten) [94], wobei die Männer immer den
größten Anteil am Patientenkollektiv darstellten.
90
Die Analyse des Body-Mass-Index (BMI) als Prognosefaktor ergab keine
statistische Bedeutung. In der Literatur finden sich keine Vergleichswerte für
diesen Faktor.
Die Bedeutung von begleitenden Lungenerkrankungen wird unterschiedlich
diskutiert. Bei Fu et al. [22] und in unserem Kollektiv (p
х²
= 0,071) finden sich
keine Hinweise auf einen Zusammenhang. Monson et al. [60] fanden dagegen
eine prognostische Bedeutung.
Von Interesse war der mögliche Einfluss der Rauchgewohnheiten der Patienten
auf eine Pneumonitis. In einer Arbeit fanden sich, sowohl Hinweise auf einen
protektiven Effekt der Rauchgewohnheiten [35], als auch einen Einfluss auf eine
erhöhte Inzidenz [60]. Die meisten Publikationen stellten keinen Effekt dar [22, 37,
94]. In den zitierten Arbeiten wurde allerdings nicht die Quantität des
Nikotinkonsums überprüft. Sie beschränkten sich auf den Vergleich von Rauchern
und Nichtrauchern. In unserem Kollektiv konnte ein Zusammenhang zwischen
Rauchgewohnheiten und Entwicklung einer radiogenen Pneumonitis nicht
festgestellt werden (p
х²-Test
= 0,517), wobei eine Tendenz zu einem protektiven
Einfluss auf die Entwicklung einer RP abgeleitet werden kann (Mittelwert RP-Gruppe
= 40,4 „pack-years“, Mittelwert Keine RP = 44,5 „pack-years“, p t-Test = 0,566).
Der Histologiebefund des Primärtumors spielt in der internationalen Literatur und
in unserem Kollektiv (p
х²-Test
= 0,131) keine Rolle bei der Prognose einer RP [22,
60, 74, 94].
Die Verwendung von internationalen Diagnose-Codes (z. B. ICD-10) wäre für die
Vergleichbarkeit von Daten wünschenswert. Da sich die Autoren die einen
Einfluss der Tumorlokalisation auf die Pneumonitis vermuteten, nicht an die ICD10-Einteilung hielten und eigene Kategorien wählten, ist die Vergleichbarkeit der
ermittelten Daten eingeschränkt.
91
Robnett et al. [74], Graham et al. [30] und Tsujino et al. [94] teilten ihre
Patientenkollektive nach dem Tumorort in zwei Kategorien ein: Lokalisation im
oberen Lappen oder Lokalisation im Mittel- und Unterlappen. Hernado et al. [35]
und Müller et al. [63] wählten eine Einteilung zwischen Tumoren in der Peripherie
und zentral gelegenen Tumoren. Fu et al. [22] trennten ihre Patientenpopulation
nach Lokalisation im Oberlappen und Unterlappen gegen Mittellappen und andere
Lokalisationen auf. Von diesen sechs Arbeiten fand sich nur bei Graham et al.
[30] ein signifikanter Einfluss der Tumorlokalisation auf die Entstehung einer RP.
Tabelle 45: Studienvergleich Tumorlokalisation und RP bei Patienten mit BC 7
Radiogene Pneumonitis / Patientenverteilung
Eigene Studie
(n = 60)1
Tumorlokalisation
Oberlappen
Mittel- und
Unterlappen
Total
Ja
Nein
6
(14,3%)
6
(33,3%)
12
(20%)
36
(85,7%)
12
(66,7%)
48
(80%)
Univariante
Analyse
Graham et al.
[30] (n = 99)2
Robnett et al.
[74] (n = 144)3
Tsujino et al.
[94] (n = 71)4
Ja
Nein
Patientenverteilung
RP
Patientenverteilung
11%
89%
91
9%
30
29%
71%
53
8%
41
22
(22,2%)
77
(77,8%)
х² = 2,857,
df = 1, p = 0,91
p = 0,02
p = 0,71
p = 0,308
1 In einer Zelle (25,0%) war die erwartete Häufigkeit kleiner als 5 (E=3,60). Die fehlenden 38 Patienten
konnten keiner der zwei Kategorien zugeordnet werden.
2 Überlebensanalyse mit Mantel-Cox- und Wilcoxon-Test.
3 Überlebensanalyse mit Log-Rang-Test und RP ab CTC ≥ 3°.
4 Verwendung des х²-Test und des t-Test. Keine Kollektivdifferenzierung möglich.
Radiogene Pneumonitis / Patientenverteilung
Eigene Studie
(n = 97)5
Hernando et al. [35]
(n = 199)6
Müller et al. [63]
(n = 204)
Tumorlokalisation
Ja
Nein
Ja
Nein
Patienten
verteilung
Zentral
8
(21,6%)
29
(78,4%)
26
(21,3%)
96
(78,7%)
174 (85,3%)
Peripher
12
(20%)
48
(80%)
13
(16,9%)
64
(83,1%)
30 (14,7%)
Total
20
(20,6%)
77
(79,4%)
39
(19,6%)
160
(80,4%)
204 (100%)
Univariante Analyse
х² = 0,037, df = 1,
p = 0,848
х² = 0,587, df = 1,
p = 0,443
Es folgte keine statistische
Auswertung.
5 Ein Patient konnte der C34 Klassifikation nach ICD-10 nicht zugeordnet werden.
6 Neuberechnung, damit eine Vergleichbarkeit mit der eigenen Studie möglich ist.
7 Mit Fu et al. konnte kein Vergleich gezogen werden, da die genaue Patientenverteilung nicht ermittelbar war.
92
Die Arbeit von Segawa et al. [82] ist die einzige Literaturquelle, bei der der Faktor
„Krankheitsstadium“ einen signifikanten Einfluss auf die Entwicklung einer RP
zeigte. In unserem Kollektiv (p
х²-Test
= 0,861) und bei weiteren Autoren [22, 37,
74] konnte dieser Zusammenhang nicht ermittelt werden.
In
unserem
Kollektiv
erfolgte
auch
eine
Auswertung
verschiedener
Therapieoptionen. Es konnte kein Zusammenhang auf die Entstehung einer
radiogenen Pneumonitis gefunden werden (p
х²-Test
= 0,058). Genauso zeigte der
direkte Vergleich zwischen Patienten, die eine prächemotherapeutische Therapie
erhielten und denen, die keine Chemotherapie erhielten, keinen signifikanten
Unterschied (p х²-Test = 0,070).
Die Literaturdaten zeigen bei diesem Aspekt eine geteilte Meinung. Einige
Arbeiten bestätigten den fehlenden Zusammenhang [22, 30, 35, 37, 72, 82],
während eine andere Arbeit einen statistischen Zusammenhang aufzeigte [53].
Der Einfluss strahlentherapeutischen Zielvolumens als Prognosefaktor für die
Entwicklung einer radiogenen Pneumonitis wird ebenfalls diskutiert.
Es fanden sich sowohl Arbeiten [14, 72], die einen Einfluss erkannten, wie auch
andere die diesen Zusammenhang nicht ermitteln konnten [22, 37, 74, 82, 108].
In unserem Kollektiv war ein signifikanter Zusammenhang nicht erkennbar (p х²-Test
= 0,690).
Im internationalen Literaturvergleich ergaben sich nur wenige Belege für einen
möglichen Einfluss der Gesamtdosis auf die Entwicklung einer radiogenen
Pneumonitis. Die Studie von Roach et al. [72] wies einen signifikanten Einfluss
auf. Die anderen Arbeiten ließen keine Bedeutung im Zusammenhang mit einer
Pneumonitis erkennen [30, 37, 74, 82, 94, 108]. Dies ergab auch die statistische
Auswertung des eigenen Kollektivs (p t-Test = 0,060).
Bisher wurde der Einfluss unterschiedlicher dosimetrischer Faktoren auf die
Entwicklung einer radiogenen Pneumonitis untersucht. Zu diesen dosimetrischen
93
Faktoren gehören auch die Dosis-Volumen-Parameter (V20, V30 und V40), die in
dieser Arbeit genauer analysiert wurden.
Diese drei Parameter wurden auf der Grundlage vorheriger Publikationen als
aussagekräftig ausgewählt. In diesen Analysen wurde die Annahme vertreten,
dass eine definierte Strahlendosis eine Schwelle repräsentiert, die einen
signifikanten Einfluss auf die Entwicklung von pulmonaler Toxizität hat [22, 30, 35,
45, 56].
Eine
einheitliche
Darstellung und
einheitliche
Bewertungskriterien
dieser
Parameter wären wünschenswert. Bisher konnte kein einheitlicher Schwellenwert
festgesetzt werden. Ein international vergleichbarer und anwendbarer „cut-off“Punkt bei der Bewertung des Risikos für eine Entwicklung einer radiogenen
Pneumonitis konnte bisher nicht etabliert werden. Es fehlen noch entsprechende
Leitlinien, bzw. Empfehlungen der radioonkologischen Fachgesellschaften.
In den Publikationen finden wir unterschiedliche Dosis-Volumen-Parameter und
willkürlich gesetzte Schwellenwerte. Graham et al. [30] entschied sich für V20 und
unterteilte V20 in vier verschiedene Gruppen. Tsujino et al. [94] verglich die
verschieden starke Ausprägung der RP mit V20. Yorke et al. [109] stellte
unterschiedliche Teilvolumina und die komplette Lunge V20 gegenüber. Fu et al.
[22], sowie Anscher et al. [2] wählten V30 mit einem „cut-off“-Punkt, der dem
Median identisch war. Hernando et al. [35] teilte V30 der Quantile nach ein.
In dieser Arbeit wurden mehrere Dosis-Volumen-Parameter bewertet (V20, V30
und V40), um so diese Arbeit mit anderen Autoren besser vergleichen zu können.
Hernando et al. [35] beschreibt auch einen Vergleich der drei Dosis-VolumenParameter. Die drei Parameter waren in bezug auf RP statistisch signifikant. Wie
auch in der vorliegenden Arbeit stellte sich V30 als der beste Prognosefaktor
heraus.
Eine statistische Nachberechnung der Daten dieser Arbeit macht einen direkten
Vergleich möglich (Tabelle 46). Die statistische Analyse, die in unserer Arbeit
durchgeführt wurde, scheint aussagekräftiger zu sein.
94
Tabelle 46: Vergleich der Arbeit von Hernando et al. [35] mit der vorliegenden Analyse
Univariante logistische Regressionsanalyse (p)
Dosis-VolumenFaktor
Hernando et al.
0,010
0,003
0,019
V20 (%)
V30 (%)
V40 (%)
Vorliegende Untersuchung
0,005
0,002
0,003
Jenkins et al. [39] griff auf die Dosis-Volumen-Parameter V20, V25 und V30 zurück.
Die Möglichkeit eines prognostischen Faktors konnte in einer univarianten
Analyse für alle drei Parameter nachgewiesen werden. Hier zeigte sich V20 als die
Variable mit der deutlichsten Signifikanz.
Ein relevanter Vergleich mit der Arbeit von Jenkins et al. [39] ist nicht möglich, da
diese Arbeit methodische Mängel aufweist. Die Arbeit bestätigt im Trend die
Ergebnisse der vorliegenden Arbeit. Dennoch zeigt der Vergleich des Medians
der Gruppe mit und ohne RP genauso, wie die Daten der vorliegenden Arbeit,
einen deutlich höheren Wert für die Gruppe, die eine radiogene Pneumonitis
entwickelt hat.
Willner et al. [101] prüften, ob sich eine Korrelation nach Pearson zwischen den
Dosis-Volumen-Parametern V10, V20, V30, V40 und der Pneumonitisrate für die
gesamte Lunge, sowie die beiden Lungenflügel als separate Volumina ergibt.
Unter Anwendung des logistischen Regressionsmodells konnten Kurven erstellt
werden, die eine Zunahme der Pneumonitisrate für den jeweiligen Parameter
aufzeigten.
Alle Publikationen belegen, dass alle Volumenparameter eine deutliche
Korrelation mit der Pneumonitisrate aufweisen. Eine deutliche Steigerung des
Pneumonitisrisikos
bei
Erhöhung
des
bestrahlten
Volumens
ist
allen
Publikationen nachweisbar.
Wird V20 als prognostisch relevanter Faktor postuliert, findet sich bei den
erwähnten Arbeiten [30, 45, 94], ein signifikanter Zusammenhang mit der Inzidenz
95
der radiogenen Pneumonitis. Eine Studie kann diese Korrelation nur bedingt
unterstützen [109].
In der Studie von Kwa et al. [44], die Daten von 540 Patienten aus fünf Instituten
enthielt, wurde die mittlere Lungendosis (NTDmean), als ein signifikanter
Prognosefaktor für das Risiko einer Pneumonitis identifiziert. Die Studie zeigte
weiterhin einen Zusammenhang zwischen diesem Parameter, der Inzidenz der
Pneumonitis und V20. Da ein Vergleich innerhalb der Studie nicht direkt zwischen
V20 und der Inzidenz der Pneumonitis vorgenommen wurde, ist ein direktes
Gegenüberstellen der Ergebnisse vorliegender Studien nicht sinnvoll.
Graham et al. [30] veröffentlichten ihre Ergebnisse, zur Signifikanz der Korrelation
zwischen der Inzidenz der radiogenen Pneumonitis und dem Dosis-Volumen-Wert
V20. Sie erhoben die Daten bei 99 NSCLC-Patienten. Das Kollektiv wurde in vier
Kategorien nach Gesamtlungenvolumen [%] und dem entsprechenden V20–Wert
klassifiziert. Den klinischen Endpunkt stellte eine radiogene Pneumonitis Grad 2
nach RTOG dar. Ein Vergleich mit eigenen vorliegenden Ergebnissen ist bedingt
möglich (Tabelle 47), da diese Publikation einige methodische Mängel aufwiesen
hat (z. B. unvollständige Angaben zur Statistik). Beide Untersuchungen
bestätigen allerdings, dass mit steigendem bestrahlten Lungenvolumen die
Inzidenz der radiogenen Pneumonitis zunimmt.
Tabelle 47: Ergebnisvergleich zwischen der eigenen Studie und Graham et al. [30]
V20 [%] des
Lungenvolumens
< 22%
22% - 31%
32% - 40%
> 40%
Total
Radiogene Pneumonitis ≥ Grad 2
Strahlentherapie der Ruhr-Universität Bochum
1
(n = 98)
Nein
ja
Graham et al.
2
(n = 99)
ja
20 (95,2%)
22 (84,6%)
14 (77,8%)
22 (66,7%)
1 (4,8%)
4 (15,4%)
4 (22,2%)
11 (33,3%)
0%
7%
13 %
36 %
78 (79,6%)
20 (20,4%)
22 (22,2%)
p = 0,0013
Univariante Analyse
1 Neuberechnung der eigenen Ergebnisse zur Vergleichbarkeit mit Graham et al.
2 Statistische Auswertung erfolgte mit dem Wilcoxon-Test.
96
Einen neuen Ansatz demonstrierten Yorke et al. [109]. Ähnlich zu Oetzel et al.
[67] wurde die Bedeutung der beiden Lungenhälften, einschließlich kompletter
Lunge mit dem Dosis-Volumen-Parameter V20 verglichen, um die Validität des
Parameters (V20) zu belegen. Bei der ipsilateralen Lunge konnte mit Hilfe der
logistischen Regression eine Signifikanz (p=0,02) nachgewiesen werden. Die
Analyse der Gesamtlunge (p=0,10), der kontralateralen Lunge (p=0,14), des
unteren Lungenabschnittes (p=0,10) und des oberen Abschnittes (p=0,51) zeigte
dagegen keinen statistischen Zusammenhang. Das zu anderen Literaturdaten
diskrepante Ergebnis kann möglicherweise mit der Anzahl der Patienten (n=49)
und der Beschränkung auf NSCLC zu erklären sein. Da die Prüfung der
ipsilateralen Lunge einen signifikanten Nachweis erbrachte, kann eine Tendenz
für die Signifikanz im Zusammenhang mit der Belastung der Lunge gesehen
werden.
Tsujino et al. [94] analysierte, bei 71 Patienten die eine gekoppelte
Chemoradiotherapie erhielten, den Dosis-Volumen-Faktor V20 und verschiedene
patienten- und behandlungsspezifische Faktoren. Nur für V20 konnte sowohl in
der univarianten Analyse, wie auch in der multivarianten Analyse eine statistische
Bedeutung als Prognosefaktor für radiogene Pneumonitis nachgewiesen werden.
Die univariante Analyse erfolgte mit dem t-Test und dem Chi-Quadrat Test und
war mit p=0,0001 signifikant. Bei der multivarianten Analyse durch die logistische
Regression konnte für p ein Wert von p=0,002 ermittelt werden.
In der vorliegenden Arbeit wurde bei der univarianten Analyse mit Hilfe des t-Test
für p ein Wert von p=0,002 und bei der logistischen Regression ein Wert von
p=0,005 ermittelt.
Beide Arbeiten bestätigten die Bedeutung des V20-Parameters. Der zahlenmäßige
Unterschied zwischen den ermittelten Werten beider Populationen lässt sich
möglicherweise
auf
die
Heterogenität
zurückführen.
97
der
beiden
Patientenkollektive
Der Stellenwert von V30 als Prognosefaktor bei radiogener Pneumonitis wurde
ebenfalls mehrfach untersucht [2, 22, 56].
Anscher et al. [2] berichteten von einer Bedeutung des biologischen Faktors TGFβ1 für das Auftreten einer Pneumonitis. Sie verglichen Patientengruppen, die
entweder eine oder keine Pneumonitis entwickelten. Die Inzidenz der radiogenen
Pneumonitis bei 15 Patienten betrug 21%. Bei der Pneumonitisgruppe betrug der
Median für V30 32,5% (Spannweite 10% - 68%), für die andere Gruppe wird ein
Median von 28% (Spannweite von 6% - 54%) angegeben. In der vorliegenden
Arbeit liegt der Median in der Pneumonitisgruppe bei 32,1% (Spannweite 13,9% 44,6%) und in der anderen Gruppe bei 23,8% (Spannweite 0% - 45,6%).
Der Vergleich beider Arbeiten bestätigt die prädiktive Bedeutung des DosisVolumen-Faktors.
Fu et al. [22] analysierten V30 in einer univarianten und multivarianten Analyse.
Getrennt wurde das V30 Patientenkollektiv beim Median von 30% (Tabelle 48).
Trotz statistischer Unzulänglichkeiten (z. B. Bestimmung des Median) in der
Arbeit von Fu et al. [22] lässt sich die Aussage unserer Arbeit bestätigen.
Tabelle 48: Vergleich der vorliegenden Arbeit mit der von Fu et al. [22]
Radiogene Pneumonitis / Patientenverteilung
Eigene Studie
(n = 98)1
Fu et al.
(n = 78)2
Eigene Studie
(n = 98)3
V30
Ja
Nein
Ja
Nein
ja
nein
Median
V30
< 30%
8
(11,1%)
64
(88,9%)
8
(18%)
38
(82%)
4
(8,2%)
45
(91,8%)
< 24,26%
> 30%
12
(46,2%)
14
(53,8%)
8
(26%)
24
(74%)
16
(32,7%)
33
(67,3%)
> 24,26%
Total
20
(20,4%)
78
(79,6%)
16
(20,5%)
62
(79,5%)
20
(20,4%)
78
(79,6%)
Total
Univariante
Analyse
2
χ = 14,441, df = 1,
p < 0,001
2
χ = 0,670, df = 1,
p = 0,413
2
χ = 9,046, df = 1,
p = 0,003
1 Neuberechnung zur Vergleichbarkeit.
2 Neuberechnung, damit eine Vergleichbarkeit mit der eigenen Studie möglich ist. Fu et al. p=0,1 für χ2
3 Verteilung nach dem Median des eigenen Kollektives.
98
Univariante
Analyse
Marks et al. [56] überprüften die Ergebnisse von 100 Patienten nach 3Dkonformaler Radiotherapie auf die Entwicklung einer Pneumonitis, pulmonaler
Fibrose und pulmonalen Symptomen. Nur 67 Patienten des Gesamtkollektives
hatten ein Bronchialkarzinom. Die Autoren untersuchten einen biologischen
Faktor
(TGF-β1)
und
zwei
funktionelle
Einflussfaktoren
(FEV1
und
die
Diffusionskapazität) mit Hilfe des univarianten und multivarianten logistischen
Regressionsmodells. Die besten Prognosefaktoren pulmonaler Symptome waren
V30 (p < 0,05) und NTCP (normal tissue complication probability).
Lind et al. [47] werteten verschiedene Dosis-Volumen-Parameter mit Hilfe der
ROC-Kurve und Chi-Quadrat aus, z. B. V30. Die Fläche unter der Kurve für V30
ergab in der univarianten Analyse A=0,56. Die Werte für p beziehen sich auf
andere Parameter, für V30 fehlt dieser Wert. Lind et al. [47] kamen zu dem
Schluss, dass ein einzelner Parameter für die Voraussage einer symptomatischen
radiogenen Pneumonitis nicht ausreicht. Das Ergebnis deckt sich mit den
gewonnen Erkenntnissen dieser Studie.
Auffallend ist der große Unterschied der Fläche unter der Kurve, in der Studie von
Lind et al. [47] beträgt er A=0,56 und in der hier vorliegenden Arbeit liegt er bei
A=0,75. Möglicherweise lagen Unterschiede in der Bestrahlungsplanung vor (von
277 Patienten waren 118 BC-Patienten).
Alle erwähnten Publikationen zeigten einen signifikanten oder tendenziellen
Einfluss der Dosis-Volumen-Parameter (V20 - V40) auf die Entwicklung einer
radiogenen Pneumonitis. Sie stellten sich als die besten Prognosefaktoren bei der
Beurteilung der akuten Nebenwirkungen in der Lunge heraus.
Der Dosis-Volumen-Effekt auf die Komplikationswahrscheinlichkeit konnte in
unserem Kollektiv belegt werden.
Neben den erwähnten V20 – V40 verwendeten andere Studien noch weitere DosisVolumen-Faktoren [35, 37, 56]. Das Hauptproblem dieser Parameter, wie z. B.
Veff, „mean lung dose“ und NTCP, ist die Schwierigkeit sie zu berechnen. Die
99
meisten im Einsatz befindlichen Behandlungsplanungssysteme erlauben es nicht,
diese Parameter ohne großen Aufwand zu errechnen. So ist es nahezu
unmöglich mit diesen Parametern im routinemäßigen Alltag zu arbeiten.
Die Faktoren V20, V30 und V40 sind dagegen mittels aller kommerziellen
Planungssysteme zu identifizieren, können schnell verwendet werden und bieten
Entscheidungshilfen bei der klinischen Therapieplanung [94].
Ein Zusammenhang zwischen der verabreichten Dosis und dem bestrahlten
Volumen konnte in den verschiedenen Patientenkollektiven festgestellt werden.
Es ist eine klare Steigerung in der Inzidenz festzustellen, wenn sich das
bestrahlte Lungenvolumen vergrößert. Es ist eine wichtige Feststellung für die
Therapieplanung. Die vorhandenen Literaturdaten hierzu sind allerdings noch
nicht ausreichend.
Es wird in Zukunft wichtig, dass Risiko einer Pneumonitis vorherzusagen und
exakt zu bestimmen, wer eine Pneumonitis unter Bestrahlung entwickeln wird. Bei
diesen Patienten könnte man dann mit einer adäquaten prophylaktischen
Therapie die Nebenwirkung RP vermeiden. Dabei könnte auch die Einbeziehung
von biologisch-physiologischen Parametern, wie z. B. Lungenfunktionstests [56]
oder TGF-β1 [3, 22], hilfreich sein.
Zusammenfassend bestehen Schwierigkeiten beim Vergleich verschiedener
Publikationen. Den Literaturdaten liegen unterschiedliche Bewertungsmaßstäbe
und häufig nicht vergleichbare Rechenvorgänge zugrunde. Erfreulicherweise sind
die Daten zur Bedeutung der Dosis-Volumen-Faktoren wesentlich konsistenter.
Zahlreiche Autoren bestätigen die Ergebnisse unserer Analysen an der RUB und
deuten darauf hin, dass die Parameter, die ein mit einer definierten Dosis
behandeltes Lungenvolumen zu Grunde legen, einen validen und leicht
errechenbaren Prognoseparameter für die Entstehung einer RP darstellen.
100
8 Zusammenfassung
Ziel dieser Arbeit war es, Faktoren zur Risikobestimmung einer radiogenen
Pneumonitis bei Patienten mit Bronchialkarzinom zu erfassen. Mögliche Einflussund Prognosefaktoren auf die Entstehung einer radiogenen Pneumonitis wurden
an 98 Behandlungsfällen der Klinik für Strahlentherapie und Radio-Onkologie am
Marienhospital Herne - Universtiätsklinik - der Ruhr-Universität Bochum
untersucht. Dabei wurde insbesondere die Bedeutung der Dosis-VolumenParameter analysiert.
Zur Quantifizierung des Effektes der Dosis-Volumen-Faktoren diente das DosisVolumen-Histogramm (DVH), welches für jeden Patienten individuell während der
3D-Bestrahlungsplanung erstellt worden ist. Die statistische Auswertung erfolgte
mit Hilfe des Chi-Quadrat-Tests für Kontingenztafeln, dem Zwei-Stichproben-tTest für unverbundene Stichproben, den Box-Plots, der logistischen Regression
und der ROC-Kurve zur Ermittlung des positiv prädiktiven Wertes.
Im Konsens mit der internationalen Literatur ließ sich ein signifikanter
Zusammenhang der Dosis-Volumen-Parameter V20, V30 und V40 mit der
Entwicklung einer radiogenen Pneumonitis nachweisen. Die Ergebnisse dieser
Studie zeigten, dass die Dosis-Volumen-Parameter in der univarianten Analysen
die wirkungsvollsten Prognoseparameter für eine radiogene Pneumonitis sind.
Die Evaluierung der Nebenfaktoren mit einem potentiellen Confoundereffekt auf
die Entwicklung einer radiogenen Pneumonitis zeigte andere Resultate. Keiner
dieser Einflussfaktoren demonstrierte in der statistischen Auswertung eine
Einwirkung auf das Vorkommen einer akuten Nebenwirkung.
Zusammenfassend stellt in der Strahlentherapie des Bronchialkarzinoms das
bestrahlte Volumen in Abhängigkeit der applizierten Dosis, den am leichtesten
fassbaren Einflussparameter auf die Pneumonitisinzidenz dar. Der Einfluss des
bestrahlten Volumens ist durch das DVH mit einfachen Mitteln abzuschätzen.
101
Zukünftige Untersuchungen werden nötig sein, um zu entscheiden, welcher
dosimetrischer Parameter der beste bei der Vorhersage der radiogenen
Pneumonitis ist.
102
9
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10 Anhang
10.1 Übersichtstabellen
10.1.1
Übersicht der Patienteneigenschaften der Population
Zur besseren Übersicht sind noch mal die wichtigsten Patienteneigenschaften der
Studienpopulation in der folgenden Tabelle zusammengefasst:
Tabelle 49: Patienteneigenschaften
Patienten
Patienteneigenschaften
n
%
4
40
48
4
0
4,2%
41,7%
50,0%
4,2%
0%
30
68
68,1 Jahre
30,6%
69,4%
81
17
82,7%
17,3%
1, 2
Allgemeinzustand (WHO) (n = 96)
0
1
2
3
4
Alter (n = 98)
Mittleres Alter
< 65 Jahren
> 65 Jahren
Geschlecht (n = 98)
Männlich
Weiblich
Verhältnis (m : w)
Größe und Gewicht (BMI) (n = 96) 1, 2
Untergewicht (BMI: < 18,5)
Normalgewicht (BMI: 18,5 – 24,9)
Übergewicht
(BMI: > 25)
Lungenerkrankungen (n = 98)
Ja
Nein
Nikotinkonsum (n = 98)
Nichtraucher
Raucher
Keine Angaben
Mittlere Anzahl an „pack-years“
Spannweite der „pack-years“
Histologie (n = 98)
Adenokarzinom
Plattenepithelkarzinom
Großzelliges Karzinom
123
5:1
3
51
42
3,1%
53,1%
43,8%
24
74
24,5%
75,5%
8
69
21
8,2%
70,4%
21,4%
14
51
5
43,8
10 - 120
14,3%
52,0%
5,1%
Kleinzelliges Karzinom
Adeno-squamös
Sonstige
Tumorlokalisation (ICD-10) (n = 98) 2
C34.0 – Hauptbronchus
C34.1 – Oberlappen
C34.2 – Mittellappen
C34.3 – Unterlappen
C34.8 – mehrere Teilbereiche überlappend
C34.9 – Bronchus und Lunge, nicht näher bezeichnet
D02.2
rechts
links
Tumorstadium (TNM-Klassifikation) (n = 98) 2
IA
IB
II A
II B
III A
III B
IV
okkultes Karzinom
keine Einordnung
Therapie (n = 98)
Alleinige RT
Operation und RT
Chemotherapie und RT
Operation, Chemotherapie und RT
Chirurgische Tumorresektion (n = 98)
Ja
Nein
Chemotherapie (n = 46)
Ja
prä-Radiotherapie
simultan
Post-Radiotherapie
sequentiell
Gesamtdosis
Mittelwert
Median
Zielvolumen
Mittelwert
Median
46
18
5
5
18,4%
5,1%
5,1%
17
42
2
16
10
10
1
17,3%
42,9%
2,0%
16,3%
10,2%
10,2%
1,0%
55,1%
44,9%
54
44
3
9
2
12
17
20
24
4
7
3,1%
9,2%
2,0%
12,2%
17,3%
20,4%
24,5%
4,1%
7,1%
25
27
35
11
25,5%
27,6%
35,7%
11,2%
38
60
38,8%
61,2%
36
2
4
4
46,9%
78,3%
4,3%
8,7%
8,7%
59,7 Gy
60,4 Gy
835,2 cc
753,0 cc
1 auf Grund mangelnder Daten konnten die fehlenden Patienten nicht zugeordnet werden
2 trotz Einhaltung der Rundungsregel und der Gerade-Zahl-Regel kommt es zu einer Abweichung in der Summe
124
10.1.2
Übersicht über die Ergebnisse der Studie
Um einen genaueren Überblick über die Ergebnisse dieser Untersuchung zu
gewinnen, sind die wichtigsten Resultate in der folgenden Tabelle
zusammengefasst:
Tabelle 50: Vergleich der Patienten mit und ohne Pneumonitis
Untersuchte Faktoren
Anzahl der Patienten
Allgemeinzustand (WHO)
0° und 1°
2°, 3° und 4°
Alter
< 65 Jahre
> 65 Jahre
Geschlecht
männlich
weiblich
Verhältnis (m : w)
Body-Mass-index (BMI)
< 25 BMI
> 25 BMI
Lungenerkrankungen
Ja
Nein
Kardiovaskuläre Erkrankung
Ja
Nein
Rauchgewohnheiten
Raucher
Nichtraucher
Nikotinkonsum
Mittelwert
Histologie
NSCLC
SCLC
ICD-10
C34.0
C34.1
C34.2
C34.3
C34.8
C34.9
Pneumonitis
Keine
Pneumonitis
n
%
78
79,6%
n
20
%
20,4 %
9
10
20,5%
19,2%
35
42
79,5%
80,8%
16
4
20,0%
22,2%
64
14
80,0%
77,8%
15
5
18,5%
29,4%
3:1
66
12
81,5%
70,6%
5:1
8
12
14,8%
28,6%
46
30
85,2%
71,4%
8
12
33,3%
16,2%
16
62
66,7%
83,8%
5
15
15,2%
23,1%
28
50
84,8%
76,9%
11
2
15,9%
25,0%
58
6
84,1%
75,0%
40,4 „pack-years”
17,3%
33,3%
62
12
82,7%
66,7%
4
6
1
5
1
3
23,5%
14,3%
50%
13
36
1
11
9
7
76,5%
85,7%
50%
10%
30%
125
p х² = 0,881
p х² = 0,833
p х² = 0,311
p х² = 0,100
p х² = 0,071
p х² = 0,358
p х² = 0,517
p t-Test = 0,566
44,5 „pack-years“
13
6
31,25%
α
65,75%
90%
70%
p х² = 0,131
p х² = 0,479
Tumorstadium
I
II
III
IV
Chemotherapie
Ja
Nein
Gesamtdosis [Gy]
Mittelwert [Gy]
Zielvolumen
Mittelwert
Bestrahltes Lungenvolumen
V20 allgemeine Werte
V20 [%] - Mittelwert
V20 [cc] - Mittelwert
V20 [%] - Median
V20 [cc] – Median
V20 [%] – Spannweite
V20 [cc] – Spannweite
V30 allgemeine Werte
V30 [%] - Mittelwert
V30 [cc] – Mittelwert
V30 [%] – Median
V30 [cc] – Median
V30 [%] – Spannweite
V30 [cc] – Spannweite
V40 allgemeine Werte
V40 [%] – Mittelwert
V40 [cc] – Mittelwert
V40 [%] – Median
V40 [cc] – Median
V40 [%] – Spannweite
V40 [cc] – Spannweite
ROC – Kurve
V20
V30
V40
2
3
5
5
16,7%
21,4%
13,5%
20,8%
10
11
32
19
83,3%
78,6%
86,5%
79,2%
13
7
13,3%
7,1%
33
45
33,7%
45,9%
p х² = 0,861
p х² = 0,070
p t-Test = 0,060
63 Gy
58,9 Gy
797,4 cc
844,8 cc
41,0%
1.496,0 cc
31,3%
1.103,9 cc
p t-Test = 0,002
p t-Test = 0,016
30,3%
1.108,9 cc
22,0%
779,9 cc
p t-Test = 0,001
p t-Test = 0,005
28,0%
1.077,7 cc
20,4%
717,7 cc
p t-Test = 0,002
p t-Test = 0,006
A[%] = 0,719
A[%] = 0,749
A[%] = 0,730
A[cc] = 0,654
A[cc] = 0,685
A[cc] = 0,692
33,4%
1.088,6 cc
1,8% - 65,4%
40,4 cc – 3.562,0 cc
24,3%
836,6 cc
0% - 45,6%
0 cc – 2.209,0 cc
22,5%
784,0 cc
0% - 45,7%
0 cc – 2.209,0 cc
126
p t-Test = 0,671
10.2 Statistische Tests
10.2.1
r x c - Kontingenztafel
In den Vierfeldertafeln wurden die Prozentzahlen der Zeilenverteilung angegeben,
um die Verhältnisse der Kategorie untereinander stärker herauszustellen.
Die Verteilung innerhalb der einzelnen Spalten wurde nicht durch Prozentzahlen
ergänzt, da hier die Verteilung nicht so aussagekräftig ist.
Die beobachteten Patientencharakteristika dieser Studie wurden mit Hilfe der
r(row) x c(column) – Kontingenztafel verglichen. Dazu wurden die verschiedenen
erhobenen Patientenmerkmale kategorial eingeteilt und mit dem Status der
Patienten in Abhängigkeit der pulmonalen Toxizität verglichen. Die pulmonale
Toxizität wurde als eine binäre Merkmalsausprägung definiert:
•
„Ja“
•
„Nein“ = kein ausreichender klinischer Befund für eine RP
Konnte
den
zugeordnet
= für das Vorhandensein einer RP
Patientencharakteristika
werden
(Tabelle
51),
eine
wurde
dichtome
die
Merkmalsausprägung
Vier-Felder-Tafel
(2x2
–
Kontingenztafel) verwendet.
Tabelle 51: Vier-Felder-Tafel (2x2 – Kontingenztafel) [93]
kategoriales Merkmal
A
B
Total
Radiogene Pneumonitis
Ja
Nein
a
b
c
d
m1
m2
Total
n1
n2
n
Mit dem Chi-Quadrat-Test (χ2 - Test) für Kontingenztafeln wurden die Ergebnisse
auf einen möglichen Zusammenhang zwischen den beiden Stichproben überprüft
(Gleichung 4), um so die Nullhypothese (H0) verwerfen zu können. Alle Regeln für
den Chi-Quadrat-Test bei Vier-Felder-Tafeln wurden bis auf eine Analyse (Tabelle
40) komplett erfüllt. Keiner der erwarteten Werte war kleiner als eins. 80% der
erwarteten Werte waren größer als fünf.
Wurde eine Kontingenztafel zur Analyse genommen, konnten die Kriterien etwas
weiter gefasst werden, da bei einer größeren Anzahl von Zeilen und Spalten, der
127
Chi-Quadrat-Test auch mit kleinen erwarteten Werten anwendbar ist. Die
Aussagefähigkeit der Werte ist jedoch eingeschränkt [10].
Die statistische Signifikanz wurde auf einem Signifikanzniveau von α = 0,05 (p <
0,05) geprüft. Dazu wurde der Freiheitsgrad (df = degrees of freedom) errechnet
(Gleichung
5)
und
χ2
die
–
Testgröße
mit
den
vorgegebenen
Irrtumswahrscheinlichkeiten (Tabelle 52) verglichen.
Tabelle 52: Einige Quantile der χ2 – Verteilung [10]
Freiheitsgrade
1
2
3
4
Irrtumswahrscheinlichkeiten α
5%
1%
3,84
6,63
8,99
9,21
7,81
11,34
9,49
13,28
10%
2,71
4,61
6,25
7,75
erwartete Häufigkeit (a ) =
0,1%
10,83
13,82
16,27
18,47
m1 × n1
n
Gleichung 2: Erwartete Häufigkeit für den Wert a der Vier-Felder-Tafel [10]
χ =∑
2
=
(beobachtete Häufigkeit − erwartete Häufigkeit )2
erwartete Häufigkeit
(a − E a ) 2
Ea
+
(b − Eb ) 2
Eb
+
(c − Ec ) 2
Ec
+
=∑
(O − E )2
E
(d − E d ) 2
Ed
2
Gleichung 3: Χ – Test für die Kontingenztafeln [10]
df (deg rees of freedom) = (r − 1) × (c − 1)
Gleichung 4: Berechnung der Freiheitsgrade (df) für die Kontingenztafel (r = Anzahl der
Reihen und c = Anzahl der Spalten) [10]
10.2.2
logistische Regression
Durch die Verwendung der dichtomen Zielgrößen in dieser Kohortenstudie, ist für
eine Regressionsanalyse das lineare Regressionsmodell nicht anwendbar.
Stattdessen kann die logistische Regression verwendet werden. Bei der
logistischen Regression wird keine Aussage über den Wert eines Merkmales
getroffen. Mit ihr lässt sich das Odds Ratio (Ψ) für die unterschiedlichen
128
Merkmale schätzen. Die abhängige Variable in der logistischen Regression ist
hier der Anteil der Patienten mit und ohne radiogene Pneumonitis und eine echte
kategoriale Variable. Die anderen Merkmale fließen als unabhängige Variablen
und stetiges Merkmal in die Analyse mit ein [10].
Die Analyse der Daten mit Hilfe der logistischen Regression wurde nur
durchgeführt, wenn sich im Vorfeld der Analyse beim t-Test ein Einfluss auf die
Entwicklung einer radiogenen Pneumonitis ergeben hat.
Die statistische Signifikanz wurde auf einem Signifikanzniveau von α = 0,05 (p <
0,05) geprüft. Mit Hilfe des berechneten Regressionskoeffizienten wurde das
Odds Ratio (Gleichung 5) und das 95%-Konfidenzintervall der Odds Ratio
bestimmt (Gleichung 6).
Bei einer stetigen Variablen gibt das Odds Ratio an, um wieviel das Risiko steigt,
wenn sich die Variable um eine Einheit erhöht. Ist das Odds Ratio = 2, so
vergrößert sich das Risiko um den Faktor 2, wenn die Variable um eine Einheit
steigt [10].
OR = e
Re gressionsk oeffizient
Gleichung 5: Odds Ratio (OR = Ψ) [10]
Durch den angegebenen Standardfehler (SE) konnte das zugehörige 95%Konfidenzintervall des Odds Ratio errechnet werden (Gleichung 6).
e
Re gressionsk oeffizient − 1, 96 × SE ( Re gressionsk oeffizient
)
to
e
Re gressionsk oeffizient + 1, 96 × SE ( Re gressionsk oeffizient
)
Gleichung 6: 95%-Konfidenzintervall der Odds Ratio für den Regressionskoeffizienten [10]
10.2.3
ROC-Kurve und „Satz von Bayes“
Die Einteilung einer diagnostischen Maßnahme in „positive“ und „negative“
Testergebnisse ist in den meisten Fällen nicht eindeutig vorgegeben. Z. B. kann
bei der Verwendung eines Laborparameters zu diagnostischen Zwecken jeder der
129
gemessenen Laborwerte zur Einteilung in Gruppen mit positivem und negativem
Testergebnis herangezogen werden. Für jede dieser Gruppeneinteilungen, d. h.
jeden einzelnen Laborwert, kann man die Sensitivität und Spezifität berechnen.
Eine gebräuchliche Methode zur Zusammenfassung der ermittelten Sensitivitäten
und Spezifitäten eines Wertes ist die Darstellung in einer ROC-Kurve. Zu jedem
Laborwert wird auf der x-Achse der Wert für 1-Spezifität und auf der y-Achse die
Sensitivität aufgetragen. So werden die einzelnen Punkte im Diagramm ermittelt
und dann zur ROC-Kurve verbunden.
Im Idealfall springt die ROC-Kurve bereits im Nullpunkt von Null auf Eins; dies
entspricht jeweils Werten von Eins für Sensitivität und Spezifität. Eine weitere
Möglichkeit eine Aussage über den prädiktiven Wert eines Parameters zu
erhalten, ist die Fläche unter der Kurve. Ist der errechnete Wert der Fläche unter
der Kurve A ≤ 0,5, hat der Parameter keinen prädiktiven Wert. Je näher die Kurve
zur oberen linken Ecke des Diagramms hin verläuft und die Fläche an A = 1,0
heranreicht, desto aussagekräftiger ist die Beziehung zwischen Sensitivität und
Spezifität.
Zum Vergleich verschiedener Diagnoseverfahren können die jeweiligen ROCKurven herangezogen werden. Ein Diagnoseverfahren ist eindeutig vorzuziehen,
wenn
seine
ROC-Kurve
oberhalb
der
ROC-Kurve
des
anderen
Diagnoseverfahrens verläuft.
Der errechnete Verlauf der Kurve gibt einen guten Hinweis, ob die verwendete
Messgröße eine genügend große diagnostische Trennschärfe aufweist, um einen
geeigneten Schwellenwert zu bestimmen. Dieser Schwellenwert muss eine
ausreichend große Sensitivität und Spezifität besitzen, um ihn im klinischen Alltag
einsetzen zu können. Dieser Schwellenwert wurde als Grundlage für die
Berechnungen mit dem „Satz von Bayes“ verwendet.
Mit dem „Satz von Bayes“ lässt sich der „positive prädiktive Wert“ errechnen. Der
„positive prädiktive Wert (PPW)“, erfasst den Anteil der erkrankten Personen bei
denen auch das zweite Merkmal positiv ist und so einen möglichen Einfluss auf
die Erkrankung hat. Ist der PPW hoch, besteht eine große Wahrscheinlichkeit für
130
die Entwicklung einer radiogenen Pneumonitis. Liegt für das Testresultat ein
negativer Wert vor oder liegt die Wahrscheinlichkeit nahe 0,5, so kann lediglich
von einer maximalen Unsicherheit über das Vorliegen der Krankheit ausgangen
werden.
Pr ävalenz =
Anzahl Personen mit radiogener Pneumonitis (m 1 )
Anzahl untersuchter Personen (n )
Gleichung 7: Prävalenz der Patienten mit radiogener Pneumonitis [93]
positiver prädiktiver Wert ( PPW ) =
Pr ävalenz × Sensitivität
Pr ävalenz × Sensitivität + (1 − Pr ävalenz ) × (1 − Spezifität )
Gleichung 8: Satz von Bayes [93]
10.2.4
t – Test (Student – t – Test)
Für die Analyse einer dichtomen Merkmalsausprägung (hier: radiogene
Pneumonitis) mit einer stetigen und normalverteilten Variablen, kann der ZweiStichproben-t-Test für unverbundene oder unabhängige Stichproben eingesetzt
werden. In ihm werden die beiden Erwartungswerte (µ1 und µ2) der
Grundgesamtheiten (n1 und n2) miteinander verglichen.
Für die Nullhypothese gilt H0 : µ1 = µ2 und für die Alternativhypothese HA : µ1 ≠ µ2.
Die statistische Signifikanz wurde auf ein zweiseitiges Signifikanzniveau von α =
0,05 (p < 0,05) geprüft.
df (deg rees of freedom) = n1 + n2 − 2
Gleichung 9: Berechung der Freiheitsgrade für den t-Test [10]
s² =
(sum of
squares )1 + (sum of squares )2
deg rees of freedom
; sum of squres = ∑ ( xi − Mittelwert ) ²
Gleichung 10: Varianzbestimmung des t-Tests [10]
SE =
1
1
s ²  +
 n1 n2



Gleichung 11: Standardfehler (SE) des t-Test [10]
131
t=
Mittelwert1 − Mittelwert 2
SE
Gleichung 12: Teststatistik [10]
(Differenz der Mittelwerte ) − t df ; 0, 05 × SE
to
(Differenz der Mittelwerte ) + t df ; 0, 05 × SE
Gleichung 13: 95%-Konfidenzintervall des t-Test [10]
Mit dem Ergebnis der Teststatistik (t) kann die Irrtumswahrscheinlichkeit (p)
bestimmt werden. Mit t und den Freiheitsgraden kann aus der Tabelle [10, 93] der
t-Verteilung, der Wert der Irrtumswahrscheinlichkeit ermittelt werden. So wird die
Signifikanz des durchgeführten t-Tests bestimmt.
10.2.5
Box-and-whisker-plots
Um die Ergebnisse der einzelnen t-Tests anschaulicher zu machen und eine
Aussage über die symmetrische Verteilung bezüglich des Medians zu treffen,
wurden die Stichproben graphisch in den sogenannten „Box-and-whisker-plots“
dargestellt. Eine näherungsweise symmetrische Verteilung ist Vorraussetzung,
sowohl für eine sinnvolle Interpretation der Werte, als auch für die Durchführung
vieler statistischer Tests. In den „Box-and-whisker-plots“ werden die Mediane, die
Quantile und die außerhalb des Bereichs liegenden Extremwerte dargestellt. Die
Box zeigt den Median als hervorgehobene Linie und stellt den Interquantilbereich
mit 50% der Werte dar, die sogenannten „whiskers“ (Schnurhaare) werden
üblicherweise bis zum 5%- (95%-) Quantil gezeichnet. Die Ausreißer sind Fälle
mit Werten, die zwischen 1,5 und 3 Boxlängen vom oberen oder unteren Rand
der Box entfernt sind. Als Extremwerte wurden Fälle mit Werten bezeichnet, die
mehr als 3 Balkenlängen von der oberen oder unteren Kante des Balkens entfernt
lagen. Beide wurden durch eine separate Markierung (Ausreißer = o und
Extremwerte = *) und ihre Fallnummer im Diagramm aufgeführt. Dies geschah
automatisch durch das kommerzielle Computerprogramm „SPSS für Windows
10.0.7“ [93].
132
11 Danksagung
Ich danke Herrn Prof. Dr. med. Irenäus A. Adamietz, für die Überlassung des
Dissertationsthemas, sowie die Möglichkeit, diese Dissertation in der Klinik für
Strahlentherapie
und
Radio-Onkologie
des
Marienhospitals
Herne
-
Universitätsklinik - in der Zeit von April 2001 bis Januar 2005 anfertigen zu
können.
Bedanken möchte ich mich bei Herrn Dr. med. Oliver Schneider für die
zahlreichen konstruktiven Anregungen. Seine ständige Ansprechbarkeit bei
auftretenden Fragen und seine unermüdliche Motivation trugen wesentlich zum
Gelingen dieses Projektes bei.
Für die Durchsicht meiner Arbeit möchte ich mich bei Herrn Holger Perk, Herrn
Michael Kühn und Frau cand. med. Stephanie Krings bedanken.
Danken möchte ich den Mitarbeitern der Klinik für Strahlentherapie und RadioOnkologie des Marienhospitals Herne – Universitätsklinik – der Ruhr-Universität
Bochum, die mir unermüdlich und immer freundlich tatkräftige Hilfen waren, sowie
alle, die mir zur praktischen Umsetzung und zur Fertigstellung der Arbeit
verhalfen. Ihnen allen gilt mein herzlicher Dank.
Zum Schluss möchte ich mich von ganzem Herzen bei meinen Eltern bedanken,
die mir durch ihre Unterstützung das Hochschulstudium und diese Arbeit
ermöglicht haben.
133
12 Lebenslauf
Geburtsdatum:
08.07.1970
Geburtsort:
Gelsenkirchen
08/1977 – 06/1981
Grundschule an der Lenaustraße in Gelsenkirchen
08/1981 – 06/1987
Gerhart-Hauptmann-Realschule in Gelsenkirchen
08/1987 – 06/1989
Höhere Handelsschule Eduard-Spranger in
Gelsenkirchen
10/1989 – 09/1991
Schule für Physiotherapie „Prof. Horst Eberhard
Grewe” in Bad Iburg
10/1991 – 09/1992
Anerkennungsjahr im Bethesda Krankenhaus in
Essen
10/1992 – 09/1996
Berufsausübung als Physiotherapeut
03/1993 – 05/1995
Städtisches Abendgymnasium Gelsenkirchen
10/1996 – 03/1999
Studium der Humanmedizin an der Ruhr-Universität
in Bochum
04/1999 – 03/2000
Erster klinischer Abschnitt der Humanmedizin an der
Gesamthochschule in Essen
04/2000 – 07/2000
Zweiter klinischer Abschnitt der Humanmedizin an der
Ruhr-Universität in Bochum
08/2000 – 03/2001
Studium der Humanmedizin an der Universität in
Århus, Dänemark
04/2001 – 03/2003
Studium der Humanmedizin an der Ruhr-Universität
in Bochum
04/2003 – 04/2004
Praktisches Jahr im „Allgemeinen Krankenhaus“ in
Hagen – Lehrkrankenhaus der Ruhr-Universität
Bochum – im Rahmen des Studiums der
Humanmedizin
Seit 08/2004
Beschäftigung als „Arzt im Praktikum“ und dann als
Assistenzarzt in der Abteilung für Innere Medizin des
Marien Hospitals, Dortmund
134