Zöliakie - CME
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Online-Schulung Zöliakie – verkanntes Problem mit hoher Dunkelziffer Dr. med. Michael Schumann, Klinik für Gastroenterologie, Charité, Berlin Zurück 1 Weiter Gliederung • Definition • Ätiologie und Pathogenese • Symptomatik und Formen der Zöliakie • Prävalenz • Zusammenfassung Key Learnings Zurück 2 Weiter Zurück zur Gliederung Definition Lerninhalte dieses Kapitels: • Definition „Zöliakie“ • Gluten – Was ist das? Zurück 3 Weiter Zurück zur Gliederung Definition „Zöliakie“ • koiliakos (griech.): an der Verdauung leidend (nach Aretaios, dem Kappadokier) • Ungebräuchliche Synonyme: einheimische Sprue oder glutensensitive Enteropathie • Die Zöliakie ist eine genetisch determinierte, chronisch entzündliche Enteropathie, die durch Gluten ausgelöst wird – ein Klebereiweiß, das in Weizen, Gerste und Roggen enthalten ist. • Sie führt im Dünndarm zu charakteristischen histopathologischen Veränderungen, die ein Malabsorptionssyndrom zur Folge haben kann. • Unter einer strikt glutenfreien Ernährung sind die Folgen jedoch vollständig reversibel. Quelle: ESPGHAN-Studie Zurück 4 Weiter Zurück zur Gliederung Gluten – was ist das? • Gluten ist das wichtigste Speicherprotein von Weizen, Gerste und Roggen. • Es wird auch als Klebereiweiß (lat. gluten = Leim) bezeichnet und hat verschiedene lebensmitteltechnologische Eigenschaften. i • Gluten ist in Alkohol löslich und kann in Prolamine und Gluteline unterteilt werden. • Die Prolamine des Weizens werden als Gliadine bezeichnet, die Gluteline als Glutenine. • Sowohl die Gliadin- als auch Gluteninfraktion wirken schädigend und rufen Schleimhautveränderungen hervor. Zurück 5 Weiter Zurück zur Gliederung Gluten – was ist das? GLUTEN Gluteline alkoholunlöslich Prolamine alkohollöslich Weizen Gliadin Weizen Glutenin Gerste Hordein Gerste Hordenin Roggen Secalin Roggen Secalinin Reich an Glutamin (> 40%) und Prolin (> 20%) Zurück 6 Weiter Zurück zur Gliederung Key Learnings für die Praxis • Bei der Zöliakie handelt es sich um eine Reaktion des Immunsystems auf Gluten/Gliadin mit histologischen Veränderungen im Dünndarm, welche zu einer Malabsorption führen kann. Unter einer strikt glutenfreien Ernährung ist diese komplett reversibel. • Gluten wird auch als Klebereiweiß bezeichnet. Es kann in die alkohollöslichen Prolamine und alkoholunlöslichen Gluteline aufgetrennt werden. Prolamine des Weizens werden als Gliadine bezeichnet. Zurück 7 Weiter Zurück zur Gliederung Ätiologie und Pathogenese Lerninhalte dieses Kapitels: • Exogener Faktor • Genetische Prädisposition • Immunologie der Zöliakie Zurück 8 Weiter Zurück zur Gliederung Exogener Faktor: Gluten • Gluten ist in folgenden Getreidesorten enthalten: Grünkern Zurück 9 Weiter Zurück zur Gliederung Sonderstellung des Hafers • Konsum von Hafer in der glutenfreien Ernährung wird diskutiert • Verschiedene klinische Studien belegen, dass Hafer, der nicht mit anderen Getreidesorten kontaminiert ist, von der Mehrheit der erwachsenen Betroffenen vertragen wird • Mengen sollten 50 g pro Tag nicht überschreiten und es sollte regelmäßige Kontrolluntersuchungen geben • Hafer hat einen ernährungsphysiologisch hochwertigen Nährstoffgehalt i und kann die geschmackliche Produktpalette der Betroffenen erweitern Zurück Stellungnahme der DZG: http://dzg-online.de/hafer.52.0.html Studie: Can oats be taken in a gluten-free diet? A systematic review Scandinavian Journal of Gastroenterology, 2007; 42: 171178 10 Weiter Zurück zur Gliederung Genetischer Faktor Für eine genetische Beteiligung sprechen: • Gehäuftes Vorkommen (ca. 10%) der Zöliakie unter Verwandten ersten Grades • Vorkommen der Zöliakie bei eineiigen Zwillingen: 80% • Nachweis von HLA-DQ2 (ca. 95%) und HLA-DQ8 i (ca. 4,5%) bei Zöliakiebetroffenen • Allerdings kommen diese Gene auch bei über 25% der gesunden Bevölkerung vor • Diese Gene sind Voraussetzung, nicht aber alleinige Ursache der Erkrankung. In der Zöliakie-Pathogenese sind noch weitere Gene involviert. Holtmeier, Your Life Professional 2007; Schuppan. Gastroenterology 2000;119:234 Kaukinen. Am J Gastroenterol 2002;97:695 Zurück 11 Weiter Zurück zur Gliederung Immunologie der Zöliakie • Dem Gluten-getriggerten Mukosaschaden liegt sowohl eine Aktivierung des adaptiven Immunsystems (vorrangig durch Antigen-vermittelte Aktivierung von T-Zellen) sowie auch eine Aktivierung des nicht-adaptiven, angeborenen (engl. innate) Immunsystems zugrunde. Andere Ursachen • Dabei kann trotz der bereits von Geburt an vorliegenden genetischen Prädisposition die Erkrankung erst in der zweiten Lebenshälfte ausbrechen, vermutlich nachdem sie durch einen intestinalen Infekt getriggert wurde. Kagnoff; Journal of clinical investigation 2007;117 Zurück 12 Weiter Zurück zur Gliederung Pathogenese der Zöliakie I • Durch die Verdauung des Glutens im oberen Gastrointestinaltrakt entstehen Gliadinpeptidfragmente. • Sie können die Dünndarmschleimhaut passieren und kommen im darunter liegenden Bindegewebe mit dem Enzym Gewebstransglutaminase in Kontakt. • Dieses Enzym verändert die Gliadinpeptide, indem es diese deamidiert (d.h. Glutaminreste => Glutaminsäurereste). • Diese Veränderung führt dazu, dass die Peptide besser vom HLA-DQ2-Komplex gebunden werden können, sodass dieser diese Peptide den T-Zellen optimal präsentieren kann. • Dadurch aktivierte T-Zellen sezernieren Botenstoffe (Interferon-gamma, TNF-alpha), die einen Teil des Mukosaschadens verursachen. Zurück 13 Weiter Zurück zur Gliederung Pathogenese der Zöliakie II • Gliadinpeptidfragmente sind auch in der Lage, das angeborene Immunsystem zu aktivieren. • Dadurch werden Stressproteine (u.a. MIC-A) im Epithel verstärkt exprimiert. • Diese werden durch mit speziellen Rezeptoren ausgestattete epitheliale Entzündungszellen (sog. intraepitheliale Lymphozyten) erkannt und von diesen lysiert, was einen weiteren Anteil des Mukosaschadens erklärt. Zurück 14 Weiter Zurück zur Gliederung 1 i 2 6 3 7 5 4 Gastroenterologe 2008;4:19–26 Zurück 15 Weiter Zurück zur Gliederung Key Learnings für die Praxis • Die Pathogenese der Zöliakie beinhaltet ein komplexes Zusammenspiel zwischen exogenen Einflüssen, genetischen und immunologischen Faktoren. Exogener Faktor Gluten in Weizen, Gerste und Roggen Genetische Prädisposition Nachweis von HLA-DQ2 (ca. 95%) und HLA-DQ8 (ca. 4,5%) bei Zöliakiebetroffenen Immunologie Immunologischer Prozess vermittelt durch T-Zellen und das angeborene Immunsystem Zurück 16 Weiter Zurück zur Gliederung Symptomatik Lerninhalte dieses Kapitels: • Überblick Zöliakieformen • Symptomatik einer „klassischen“ Zöliakie • Symptomatik einer „symptomatischen“ Zöliakie • Symptomatik einer „subklinischen“ und „potentiellen“ Zöliakie • Assoziierte autoimmune Erkrankungen • Symptomspektrum Zurück 17 Weiter Zurück zur Gliederung Symptome und Zöliakieformen • Die Zöliakie präsentiert sich in sehr unterschiedlichen Formen mit typischen und atypischen Symptomen. • Aus diesem Grund spricht man zum einen von der klassischen, aber auch von der nicht klassischen Zöliakie. • Zu der nicht klassischen Zöliakie gehören die symptomatische, subklinische und potentielle Zöliakie. • Das Erscheinungsbild und damit die Symptomatik haben sich im Laufe der Jahre gewandelt. Zurück 18 Weiter Überblick Zöliakieformen Zurück zur Gliederung Zöliakieformen überspringen Um mehr über die einzelnen Formen der Zöliakie zu erfahren, bitte klicken. Zöliakie Klassische Zöliakie Symptomatische Zöliakie Subklinische Zöliakie Nicht klassische Zöliakie Potentielle Zöliakie Refraktäre Zöliakie Zurück 19 Weiter Klassische Zöliakie Zurück zur Gliederung Übersicht der Zöliakieformen • Vollbild der Erkrankung mit der typischen klinischen Manifestation • Bei den Patienten sind Autoantikörper gegen Endomysium und gegen die Gewebstransglutaminase nachweisbar. • Neben den Antikörpern sind auch die typischen duodenalen Mukosaveränderungen sichtbar. Zurück 20 Weiter Klassische Zöliakie – Symptomatik • • • • • • • • Zurück Diarrhoe postprandialer „Blähbauch“ Gewichtsverlust Sekundäre Lactoseintoleranz Malabsorption Starke Schädigung der Mukosa Steatorrhoe Dermatitis herpetiformis Duhring i 21 Weiter Zurück zur Gliederung Übersicht der Zöliakieformen Symptomatische Zöliakie – Klinik Zurück zur Gliederung Übersicht der Zöliakieformen • Meist vorwiegend extraintestinale Symptome • Häufig im Erwachsenenalter beobachtet • Schwer zu erkennen, da sie nur durch geringfügige gastrointestinale Symptome gekennzeichnet ist (siehe nachfolgende Folien) • Im Serum sind zöliakietypische Antikörper nachweisbar. • Histologisch stark veränderte Mukosa: positive Zöliakieserologie und charakteristische Veränderungen der Dünndarmschleimhaut nachweisbar Zurück 22 Weiter Symptomatische Zöliakie – Klinik • Unspezifische GI- und Allgemeinsymptome • Adynamie i • Hypochrome Anämie/Eisenmangel • Hypo-/Hyperthyreose • Völlegefühl • Rezidivierende abdominale Schmerzen Sanders et al. ISCD 2004 Zurück 23 Weiter Zurück zur Gliederung Übersicht der Zöliakieformen Symptomatische Zöliakie – Klinik • Leberbeteiligung • Steatosis hepatis (Fettleber) • Unklare Transaminasen ↑ • Autoimmune Hepatitis • Primär biliäre Zirrhose (seltene Autoimmunerkrankung der Leber) Maggiore G et al. J Pediatr. Gastroenterol Nutr 1986 Ratziu V et al. Gastroenterol 2002 Kaukinen et al. Gastroenterol 2002 Zurück 24 Weiter Zurück zur Gliederung Übersicht der Zöliakieformen Symptomatische Zöliakie – Klinik • Nervensystem • Polyneuropathie • Zerebelläre Ataxie • Epilepsie • Myelopathien/Hinterstrangdegeneration • Myasthenia gravis i • Schizophrenie Pellechia MT et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999 Zurück 25 Weiter Zurück zur Gliederung Übersicht der Zöliakieformen Zurück zur Gliederung Übersicht der Zöliakieformen Symptomatische Zöliakie – Symptomatik • Knochenstoffwechsel • Osteopenie Zurück 26 Weiter Zurück zur Gliederung Übersicht der Zöliakieformen Symptomatische Zöliakie – Symptomatik • Assoziierte Autoimmunerkrankungen i • Diabetes mellitus Typ 1 i • Autoimmunthyreoiditis i • Autoimmunhepatitis (unklare Erhöhung Transaminasen!) i • Primär biliäre Zirrhose i • Sjögren-Syndrom i • Morbus Addison i • Autoimmune atrophische Gastritis • Myasthenia gravis Lepore L et al. J Pediatr 1996 Kordonouri et al. Diabet Med 2000 Zurück 27 Weiter i Subklinische und potentielle Zöliakie i i i Zurück 28 Weiter Zurück zur Gliederung Übersicht der Zöliakieformen Refraktäre Zöliakie Zurück zur Gliederung Übersicht der Zöliakieformen • Diagnose wird durch fehlendes Ansprechen auf die glutenfreie Ernährung getroffen • Diätfehler und andere Unverträglichkeiten müssen ausgeschlossen werden. • Behandlung erfolgt mit Prednisolon oder Budesonid (Glucocorticoide), diese besitzen immunsuppressive und entzündungshemmende, antiallergische Wirkungen Zurück 29 Weiter Zurück zur Gliederung Symptomatik – Vielfalt der Anzeichen Gastrointestinale Symptome Extraintestinale Symptome Allgemeine Symptome • Durchfall • • Gewichtsverlust • Blähungen Anämie (Eisen, Vitamin B12, Folsäure) Übelkeit • Kleinwuchs • Erbrechen Osteoporose und Zahnschmelzdefekte Gedeihstörungen • • • Mattigkeit, Müdigkeit Fettstühle Blutungen (Vitamin-KMangel) • • • • Aufgeblähter Bauch • Meteorismus • Neurologische Störungen • Atrophie, Tetanie • Fertilitätsstörungen • Fehlgeburten • Erhöhte Leberwerte • Dermatitis herpetiformis Duhring Zurück 30 Weiter Zurück zur Gliederung Symptomatik – Wandel des Spektrums • Der Wandel des Spektrums lässt sich z.T. auf das verbesserte Verständnis bzw. die verbesserte Diagnostik zurückführen. Im Laufe der Jahre wurde eine Zöliakie auch immer häufiger bei Erwachsenen diagnostiziert, die atypische Symptome aufweisen und nicht die typischen Symptome wie sie bei Kindern auftreten (Blähbauch und Durchfälle). Rampertab, AmJMed, 2006 Zurück 31 Weiter Zurück zur Gliederung Key Learnings für die Praxis • Es können folgende Zöliakieformen unterschieden werden: Klassische Zöliakie Nicht klassische Zöliakie • Symptomatische Zöliakie • Subklinische Zöliakie • Potentielle Zöliakie • Refraktäre Zöliakie • Häufig treten bei der Zöliakie neben klassischen auch nicht klassische Symptome auf. • Die Symptome der Zöliakie können vielfältig sein und haben sich im Laufe der Zeit gewandelt. • Betroffene mit einer subklinischen Zöliakie werden leicht übersehen. • Es gibt eine Vielzahl an autoimmunen Erkrankungen, die mit einer Zöliakie assoziiert sein können. Zurück 32 Weiter Zurück zur Gliederung Prävalenz Lerninhalte dieses Kapitels: • Prävalenz der Zöliakie • Theorie des Zöliakie-Eisbergs • Häufigkeit der Zöliakie in Europa und der Welt • Zurück Gründe für den Anstieg der Prävalenzzahlen 33 Weiter Zurück zur Gliederung Prävalenz • Zöliakie galt lange Zeit als seltene Kinderkrankheit, die ca. 1.000–4.000 Einwohner betrifft. Diese Daten stützten sich auf das Vorkommen manifester Erkrankungen. • Heute weiß man durch Screeninguntersuchungen anhand der Zöliakie-Antikörpertests, dass Zöliakie weitaus häufiger vorkommt als angenommen, und dass sie sowohl Kinder als auch Erwachsene betrifft. • Frauen erkranken häufiger an Zöliakie als Männer (Verhältnis 1,5 : 1). • Die Prävalenz der Zöliakie liegt in westlichen Industrienationen bei ca. 1%, wobei die Erkrankung vermehrt im Erwachsenenalter diagnostiziert wird. Zurück 34 Weiter Zurück zur Gliederung Prävalenz – in Deutschland und Europa Europa (Finnland, Italien, Deutschland, Großbritannien) Augsburger Kollektiv, Deutschland Zurück 35 • n = 29.266 • Prävalenz 1% • Erwachsene (1989–1990), n = 4.633, Prävalenz 0,2% • Erwachsene (1999–2001), n = 4.173, Prävalenz 0,3% Weiter Mustalahti et al., Annals of Medicine 2010 Mustalahti et al., Annals of Medicine 2010 Zurück zur Gliederung Prävalenz – Studienlage weltweit • n = 3.188 Schulkinder Italien • Prävalenz 1 : 96 Großbritannien • Prävalenz 1 : 100 • n = 3.654 Schüler Finnland • Prävalenz 1 : 99 • n = 1.450 Schüler Schweiz • Prävalenz 1 : 132 • n = 2.000 Blutspender Iran • Prävalenz 1 : 166 Bingley, BMJ 2004 Mäki, NEJM 2003 Rutz, Sw Med Wkly 2002 Shahbazkhani, Eur J Gastro Hepatol 2003 • n = 4.126 Kontrollpersonen Fasano, Arch Intern Med 2003 • Prävalenz 1 : 133 USA Zurück • n = 5.470 7-jährige Kinder Tommasini, Arch Dis Child 2004 36 Weiter Zurück zur Gliederung Prävalenz • Was versteckt sich hinter dem „Eisbergphänomen“? Spitze des Eisberges – tatsächlich diagnostiziert ist ca. 1 : 1.000 Die Prävalenz im 21. Jahrhundert ist 1 : 100–500 Zurück 37 Weiter i Zurück zur Gliederung Prävalenz Symptomatische Subklinische Potentielle modifiziert nach Zurück 38 Weiter Zurück zur Gliederung Prävalenz – Warum der Anstieg? Die Prävalenz der Zöliakie zeigt in den letzten Jahren einen deutlichen Anstieg. Dies ist auf folgende Gründe zurückzuführen: 1. Höhere „Trefferrate“ • Screening von großen Bevölkerungsgruppen • Aufmerksamkeit ↑ • Bessere Diagnostik • Verfügbarkeit von sensitiven Serumantikörpertests Zurück 39 Weiter Zurück zur Gliederung Prävalenz – Warum der Anstieg? 2. Tatsächliche Zunahme der Zöliakiehäufigkeit • Hygienehypothese: Gastrointestinale Infekte während der Kindheit • Veränderte Essgewohnheiten: Einführung des Glutens bei Kleinkindern Rubio-Tapia, Gastroenterology 2009 Zurück 40 Weiter Lohi, Aliment Pharmacol Ther 2007 Zurück zur Gliederung Prävalenz – Warum der Anstieg? • Fazit: Zöliakie ist kein seltener Kolibri, sondern … Zurück 41 Weiter Zurück zur Gliederung Prävalenz – Warum der Anstieg? • „... one of the most frequent chronic genetic disorders of humankind ...“ (Catassi & Fasano) Zurück 42 Weiter Zurück zur Gliederung Key Learnings für die Praxis • Zöliakie tritt in Deutschland mit einer Häufigkeit von 0,3 bis 1% auf. Erstdiagnosen bei Erwachsenen sind nicht untypisch. • Zöliakie ist eine der am häufigsten auftretenden genetischen Erkrankungen der Bevölkerung. Zurück 43 Weiter Zurück zur Gliederung Zusammenfassung Key Learnings I • Bei der Zöliakie handelt es sich um eine immunologische Reaktion des intestinalen Immunsystems auf Gluten/Gliadin und ist unter einer strikt glutenfreien Ernährung komplett reversibel. • Die Zöliakie tritt in Deutschland mit einer Häufigkeit von 0,3 bis 1% auf. Erstdiagnosen bei Erwachsenen sind nicht untypisch. • Zöliakie ist eine der am häufigsten auftretenden genetischen Erkrankungen der Bevölkerung. Zurück 44 Weiter Zurück zur Gliederung Zusammenfassung Key Learnings II • Häufig treten bei der Zöliakie symptomatische Verlaufsformen auf. • Es gibt eine Vielzahl an autoimmunen Erkrankungen, die mit einer Zöliakie assoziiert sein können. • Es gibt neben der klassischen und symptomatischen Zöliakie auch subklinische und potentielle Formen. • Betroffene mit einer subklinischen Zöliakie werden leicht übersehen. • Einzig etablierte Therapie der Zöliakie ist eine strikt glutenfreie Ernährung. Zurück 45 Weiter Zurück zur Gliederung Hier geht‘s zum Online-Wissenstest: Prüfung jetzt starten>> Kontakt zum Dr. Schär Institute Dr. Schär AG/SPA, Winkelau 9, 39014 Burgstall (BZ), Italien www.drschaer-institute.com [email protected] Zurück 46 Weiter Zurück zur Gliederung Gluten – was ist das? • Gluten ist das wichtigste Speicherprotein von Weizen, Gerste und Roggen. ~ Kurz notiert ~ • Es wird auch als Klebereiweiß (lat. gluten = Leim)Gluten besitzt viele für den Hersteller erwünschte bezeichnet und hat verschiedene technologische lebensmitteltechnologische Eigenschaften. Eigenschaften i Eigenschaften: • Gluten geliert • Gluten ist in Alkohol löslich und kann in Prolamine und emulgiert • Gluten • Gluten bindet Wasser Gluteline unterteilt werden. • Gluten stabilisiert • Die Prolamine des Weizens werden als Gliadine • Gluten ist ein guter Trägerstoff, z.B. für bezeichnet, die Gluteline als Glutenine. Aromen • Sowohl die Gliadin- als auch Gluteninfraktion wirken schädigend und rufen Schleimhautveränderungen hervor. Zurück 5 Weiter Zurück zur Gliederung Sonderstellung des Hafers • Konsum von Hafer in der glutenfreien Ernährung wird diskutiert • Verschiedene klinische Studien belegen, dass Hafer, der nicht mit anderen Getreidesorten kontaminiert ist, von der Mehrheit der erwachsenen Betroffenen vertragen wird • Mengen sollten 50 g pro Tag nicht überschreiten und es ~ Kurz notiert ~ sollte regelmäßige Kontrolluntersuchungen geben Hafer ist reich an: • B-Vitaminen • Hafer hat einen ernährungsphysiologisch hochwertigen • Zink kann die geschmackliche Nährstoffgehalt i und • Eisen Produktpalette der Betroffenen • Magnesiumerweitern Zurück • Eiweiß • Mehrfach ungesättigten Fettsäuren Stellungnahme der DZG: http://dzg-online.de/hafer.52.0.html Studie: Can oats be taken in a gluten-free diet? A systematic review Scandinavian Journal of Gastroenterology, 2007; 42: 171178 10 Weiter Zurück zur Gliederung Genetischer Faktor Für eine genetische Beteiligung sprechen: • Gehäuftes Vorkommen (ca. 10%) der Zöliakie unter Verwandten ersten Grades • Vorkommen der Zöliakie bei eineiigen Zwillingen: 80% • Nachweis von HLA-DQ2 (ca. 95%) und HLA-DQ8 i (ca. 4,5%) bei Zöliakiebetroffenen~ Histokompatibilitätsantigen (HLA) ~ HLA-DQ2 und -DQ8 sind Gene im HLA-Genkomplex • Allerdings kommen diese Gene auch bei über 25% der auf dem Chromosom Nr. 6 und sind genetische gesunden Bevölkerung vor Marker, die zum Nachweis von Zöliakie dienen. Nahezu alle Zöliakiebetroffenen besitzen entweder • Diese Gene sind Voraussetzung, abersodass alleinige HLA-DQ2nicht oder -DQ8, man beim fehlenden Nachweis dieser Gene eine Zöliakie mit 99%-iger Ursache der Erkrankung. In der Zöliakie-Pathogenese sind Sicherheit ausschließen kann. noch weitere Gene involviert.. Holtmeier, Your Life Professional 2007; Schuppan. Gastroenterology 2000;119:234 Kaukinen. Am J Gastroenterol 2002;97:695 Zurück 11 Weiter Zurück zur Gliederung • i • • • ~ Weiterführende Informationen zur Pathophysiologie ~ Bei Zöliakiekranken ist der Umbau der Dünndarmschleimhaut mit Zottenatrophie und Kryptenhyperplasie das Ergebnis einer Reaktion sowohl des angeborenen („innate“) wie auch des adaptiven Immunsystems auf bestimmte Peptidsequenzen des Getreideinhaltsstoffs Gluten. Die Tatsache, dass der für diese Immunreaktion essenzielle „Trigger“ bekannt ist, unterscheidet die Zöliakie von anderen nicht infektiösen chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen wie Morbus Crohn und Colitis ulcerosa und macht sie zu einer Modellerkrankung. Die Zöliakie gilt aufgrund der bekannten genetischen Teilkomponente, deren pathogenetische Bedeutung ebenfalls zu großen Teilen geklärt ist, auch als Modell für eine immungenetische Erkrankung. Gluten ist ein Proteingemisch, in dem alkohollösliche Polypeptide (sog. Prolamine, im Weizen Gliadine genannt) und in Alkohol unlösliche Glutenine enthalten sind. Verfolgt man die Sequenz der Zöliakieentstehung von Beginn an, so ist die Unfähigkeit der im Magen und Duodenum vorhandenen humanen Peptidasen, die ungewöhnlich prolinreichen Prolamin- und Gluteninsequenzen zu verdauen, eine wichtige Voraussetzung für die Entstehung einer Zöliakie (1). Die Aufnahme der zu großen Teilen unverdauten Peptidfragmente über das Dünndarmepithel in den subepithelialen Raum ist zellbiologisch noch nicht abschließend geklärt. Hier werden sowohl Transzytosemechanismen wie auch Defekte im epithelialen Schlussleistennetz („tight junctions“) diskutiert (2). Die Gewebstransglutaminase (tTg), die auch das Antigen der diagnostisch wichtigen tTgAntikörper ist, modifiziert im Weiteren Gliadinpeptidfragmente, indem sie diese zum einen deamidiert (und dabei Glutamin zu Glutamatresten transformiert), zum anderen ein weiter Crosslinking von Gliadinpeptiden und z. B. Kollagenen enzymatisch herbeiführt (3). Gastroenterologe 2008;4:19–26 Zurück 15 Weiter Zurück zur Gliederung • i • • • ~ Weiterführende Informationen zur Pathophysiologie ~ Beide Prozesse verändern das antigene Potenzial der Gliadinpeptide, indem sie deren Bindung an das HLA-DQ-Molekül optimieren (Deamidierung) bzw. neue, als Antigen wirkende Epitope schaffen (Crosslinking). Im Rahmen einer Reaktion des adaptiven Immunsystems werden modifizierte Gliadinpeptide von Antigen präsentierenden Zellen über HLA-DQ2 oder -DQ8 T-Helferzellen präsentiert (4). Die dadurch aktivierten T-Helferzellen sezernieren Zytokine (Interleukin 2, Interferon γ und Tumornekrosefaktor α) (5), die u. a. die Expression von mukosaschädigenden Matrixmetalloproteinasen in Makrophagen und Fibroblasten induzieren und zum anderen auch das Potenzial haben, direkt (z. B. über Apoptose) den zöliakiespezifischen Schleimhautschaden zu verursachen. Erst 2004 wurde klar, dass auch das evolutionär viel ältere, angeborene Immunsystem eine tragende Rolle in der Zöliakiepathogenese spielt. So konnte von den Arbeitsgruppen um CerfBensussan und Jabri gezeigt werden, dass Gliadinpeptidsequenzen, die von den T-Zellaktivierenden, „immundominanten“ Gliadinsequenzen different sind, die Expression des nicht klassischen, Antigen präsentierenden MHC-Proteins MIC-A steigern. Natürliche-Killer-(NK-) Zellen, die im Epithel lokalisiert sind und den NKG2D-Rezeptor tragen, erkennen MIC-Apositive Zellen und lysieren diese, was zum Schleimhautschaden der Zöliakie beiträgt (6). Verstärkt wird dieser Prozess durch das von Epithelzellen nach Glutenexposition verstärkt sezernierte Interleukin 15, das zu einer weiteren Steigerung der MIC-A-Expression führt (7). Gastroenterologe 2008;4:19–26 Zurück 15 Weiter Zurück zur Gliederung Genetische Veranlagung: Peptidasen können prolinreiche Prolamin- und Gluteninsequenzen nicht verdauen 1 i 2 6 3 7 5 4 Gastroenterologe 2008;4:19–26 Zurück 15 Weiter Zurück zur Gliederung 1 i Aufnahme der Peptidfragmente über das Dünndarmepithel in den subepithelialen Raum 2 6 3 7 5 4 Gastroenterologe 2008;4:19–26 Zurück 15 Weiter Zurück zur Gliederung 1 i 2 6 3 Modifizierung von immunogenen Gliadinfragmenten durch Gewebstransglutaminase (tTg): Deamidierung von Glutamin, enzymatisches Crosslinking von Gliadinpeptiden und z.B. Kollagenen 7 5 4 Gastroenterologe 2008;4:19–26 Zurück 15 Weiter Zurück zur Gliederung 1 i 2 6 3 7 5 Reaktion des adaptiven Immunsystems: modifizierte Gliadinpeptide werden über HLA-DQ2 oder HLADQ8 T-Helferzellen Gastroenterologe 2008;4:19–26 präsentiert Zurück 15 Weiter 4 Zurück zur Gliederung 1 i 2 6 3 5 4 Gastroenterologe 2008;4:19–26 Zurück 15 Weiter Aktivierte T-Helferzellen sezernieren Zytokine (Interferon-γ und Tumornekrosefaktor-α), die eine Schädigung der Mukosa befördern 7 Zurück zur Gliederung Gliadinpeptidsequenzen steigern die Expression des nicht klassischen, Antigen präsentierenden MHCProteins MIC-A. NatürlicheKiller-(NK-)Zellen mit NKG2D-Rezeptor lysieren MIC-A-positive Zellen 1 i 2 6 3 7 5 4 Gastroenterologe 2008;4:19–26 Zurück 15 Weiter Zurück zur Gliederung 1 i 2 6 3 7 5 4 Gastroenterologe 2008;4:19–26 Zurück 15 Weiter Interleukin 15 wird nach Glutenexposition verstärkt sezerniert und steigert die MICA-Expression • • • • • • ~ Die Hautmanifestation der Zöliakie ~ Zurück zur Gliederung Die Dermatitis herpetiformis Duhring (DH) ist die sogenannte Hautmanifestation Zöliakie und tritt als der Zurück zum Überblick entzündliche Hauterkrankung in Erscheinung. Symptome: stark juckende Papeln auf der Haut, die meist eine Rotfärbung aufweisen. Bei 90% der Patienten zeigt sich dieser Hautauschlag an Ellbogen und Unterarmen. Andere häufig befallene Stellen sind das Gesäß und die Vorderseite der Knie. Inzidenz: rund 1 : 10.000 Zusammenhang mit Zöliakie: Erst Ende der 1960er Jahre wurde ein Zusammenhang festgestellt. Sowohl die • Diarrhoe DH als auch die Zöliakie haben denselben genetischen Hintergrund und werden durch die Aufnahme von • postprandialer „Blähbauch“ Gluten verursacht. Untersuchungen haben gezeigt, dass bei beiden Erkrankungen dieselben Gene involviert sind. Bei vielen DH-Patienten ist die Zöliakie jedoch nur schwach ausgeprägt und wird meist gar nicht • Gewichtsverlust bemerkt, bis der Patient den Hautausschlag entwickelt. Diagnose: eines Hauttests und der Zöliakie-Antikörperdiagnostik sowie einer Dünndarmbiopsie • mittels Sekundäre Lactoseintoleranz Therapie: Wie bei Zöliakie stellt eine streng glutenfreie Ernährung die einzige effektive Behandlung der DH • meisten Malabsorption dar. Bei den Patienten dauert es jedoch sehr lange, bis eine glutenfreie Ernährung die Symptome der DH zum Verschwinden bringt. Deshalb ist in der Zwischenzeit eine medikamentöse Behandlung • Starke Schädigung der Mukosa erforderlich. Durch die Verabreichung der Medikamente verschwindet der Hautausschlag innerhalb einer Woche. Doch nur eine streng glutenfreie Ernährung lässt den Hautausschlag auch langfristig verschwinden. • Steatorrhoe Klassische Zöliakie – Symptomatik • Dermatitis herpetiformis Duhring i Zurück 21 Weiter Symptomatische Zöliakie – Klinik • Unspezifische GI- und Allgemeinsymptome ~ Kurz notiert ~ • Adynamie i Unter Adynamie versteht man eine allgemeine Erschöpfung bzw. eine ausgeprägte Kraftund Antriebslosigkeit. • Hypochrome Anämie / Eisenmangel • Hypo-/Hyperthyreose • Völlegefühl • Rezidivierende abdominale Schmerzen Sanders et al. ISCD 2004 Zurück 23 Weiter Zurück zur Gliederung Zurück zum Überblick Symptomatische Zöliakie – Klinik • Nervensystem Zurück zur Gliederung Zurück zum Überblick ~ Kurz notiert ~ Die Myasthenia gravis pseudoparalytica (von griech. mys „Muskel“, -asthenie „Schwäche“, lat. gravis „schwer“, pseudo „falsch“ und paralysis „Lähmung“) gehört zu einer Gruppe von • Polyneuropathie neurologischen Erkrankungen, die durch eine gestörte Signalübertragung zwischen Nerv und Muskel gekennzeichnet sind und als Störungen der neuromuskulären Erregungsübertragung Zerebelläre Ataxie oder als• myasthene Syndrome zusammengefasst werden. Die Myasthenia gravis ist eine Autoimmunerkrankung, die durch Autoantikörper verursacht wird, die Strukturen an der motorischen Endplatte der quergestreiften Muskulatur (Skelettmuskulatur) erkennen. Das • Epilepsie Krankheitsbild ist gekennzeichnet durch eine belastungsabhängige Muskelschwäche der Skelettmuskulatur, die typischerweise im Tagesverlauf zunimmt und sich nach • Myelopathien/Hinterstrangdegeneration Erholungsphasen bessert. • Myasthenia gravis i • Schizophrenie Pellechia MT et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999 Zurück 25 Weiter Zurück zur Gliederung Zurück zum Überblick Symptomatische Zöliakie – Symptomatik • Assoziierte Autoimmunerkrankungen i • Diabetes mellitus Typ 1 i ~ Kurz notiert ~ i • Autoimmunthyreoiditis Diabetes mellitus Typ 1 tritt bei 3 bis 6% der Zöliakiebetroffenen auf, umgekehrt liegt die Häufigkeit der Zöliakie bei je nach Alter der Patienten zwischen 3 und 8%. Menschen, bei denen • Diabetikern Autoimmunhepatitis (unklare Erhöhung eine Zöliakie nicht rechtzeitig diagnostiziert wurde und deren Ernährung lange Zeit glutenhaltige i auf, an Diabetes zu erkranken. Ferner wurde Produkte enthielt,Transaminasen!) weisen ein sehr hohes Risiko beobachtet, dass Zöliakie häufig bei Verwandten ersten Grades eines Diabetikers auftritt. Das i anscheinend durch eine gemeinsame Primär Zirrhose wird gemeinsame•Auftreten der biliäre beiden Erkrankungen genetische Prädisposition verursacht, denn sowohl bei Diabetes als auch bei Zöliakie lässt sich eine • Sjögren-Syndrom i erhöhte Frequenz der sogenannten Histokompatibilitätsgene HLA-DQ2 und HLA-DQ8 feststellen. Außerdem wurden bei Typ-1-Diabetikern und auch bei Zöliakiepatienten erhöhte Zonulinspiegel i Darmdurchlässigkeit auf Ebene des Dünndarms regelt. • Zonulin Morbus nachgewiesen. ist einAddison Protein, das die In den meisten Fällen (ca. 90%) wird zuerst der Typ-1-Diabetes diagnostiziert, was wahrscheinlich auf • Autoimmune atrophische Gastritis i Kindes- und Jugendalter die geringe Symptomatik bei Zöliakie bei den betroffenen Patienten im zurückzuführen ist. gravis • Myasthenia Wegen der häufigen Assoziation der beiden Pathologien sollten alle Typ-1-Diabetiker durch Lepore der L et al. J Pediatr 1996 Bestimmung Gewebstransglutaminase Antikörper (tTG-IgA Antikörper) einem Zöliakiescreening Kordonouri et al. Diabet Med 2000 unterzogen werden. Zurück 27 Weiter Zurück zur Gliederung Zurück zum Überblick Symptomatische Zöliakie – Symptomatik • Assoziierte Autoimmunerkrankungen i • Diabetes mellitus Typ 1 i • Autoimmunthyreoiditis i ~ Kurz notiert ~ • Autoimmunhepatitis (unklare Erhöhung Autoimmunthyreoditis ist eine der häufigsten SchilddrüsenTransaminasen!) erkrankungen in Deutschland iund tritt häufig in Verbindung Zöliakie auf. •mitPrimär biliäre Zirrhose i Weitere Informationen finden Sie in einem Artikel • Sjögren-Syndrom von Prof. Dr. George J. iKahaly in der Ausgabe 3/2012 des Dr. Schär Institute Forums • Morbus Addison i • Autoimmune atrophische Gastritis • Myasthenia gravis Lepore L et al. J Pediatr 1996 Kordonouri et al. Diabet Med 2000 Zurück 27 Weiter i Zurück zur Gliederung Zurück zum Überblick Symptomatische Zöliakie – Symptomatik • Assoziierte Autoimmunerkrankungen i • Diabetes mellitus Typ 1 i • Autoimmunthyreoiditis i • Autoimmunhepatitis (unklare Erhöhung Transaminasen!) i Kurz notiert ~i • Primär biliäre~Zirrhose Die Autoimmunhepatitis ist eine seltene, akute oder Autoimmunkrankheit der Leber. Das •chronisch-entzündliche Sjögren-Syndrom i eigene Immunsystem greift hierbei Leberzellen an, wodurch zur Leberentzündung (Hepatitis) kommt. i •es Morbus Addison • Autoimmune atrophische Gastritis • Myasthenia gravis Lepore L et al. J Pediatr 1996 Kordonouri et al. Diabet Med 2000 Zurück 27 Weiter i Zurück zur Gliederung Zurück zum Überblick Symptomatische Zöliakie – Symptomatik • Assoziierte Autoimmunerkrankungen i • Diabetes mellitus Typ 1 i • Autoimmunthyreoiditis i • Autoimmunhepatitis (unklare Erhöhung Transaminasen!) i • Primär biliäre Zirrhose i • Sjögren-Syndrom ~ Kurz i notiert ~ Vor 20 Jahren wurde erstmals auf die Koexistenz einer primär biliären Zirrhose mit dem Krankheitsbild der Zöliakie hingewiesen.i In einem Kollektiv von 143 Patienten fand sich in 3% • Morbus Addison eine primär biliäre Zirrhose (PBC). Die Autoren berichten über eine umfangreiche Analyse von Zöliakiepatienten aus Dänemarkatrophische und Schweden, die zwischen Januar • Autoimmune Gastritis i 1977 und Dezember 1992 in stationärer Behandlung waren. Bei den Zöliakiepatienten bestand ein um den Faktor 28 erhöhtes auch an einer primär biliären Zirrhose zu erkranken. Zu ähnlichen Daten Myasthenia gravis • Risiko, wie bei 8.040 Dänen kam auch eine vergleichende Studie an 7.735 Zöliakiepatienten in Lepore L etwo al.sich J Pediatr 1996 Beobachtungszeit von 5,1 Jahren ein Risikofaktor von 25 ergab. Schweden, bei einer Kordonouri et al. 96(41): Diabet Med 2000 Dtsch Arztebl 1999; A-2594 / B-2214 / C-2078 Zurück 27 Weiter Zurück zur Gliederung Zurück zum Überblick Symptomatische Zöliakie – Symptomatik ~ Kurz notiert ~ Das Sjögren-Syndrom wird zur Gruppe der Sicca-Syndrome gezählt •(lat. Assoziierte Autoimmunerkrankungen siccus: trocken) und ist eine Autoimmunerkrankung ausider Gruppe der Kollagenosen, bei der die Immunzellen die Speicheldrüsen • Diabetes mellitus Typ I i und Tränendrüsen angreifen. Sie ist nach dem schwedischen Augenarzt Henrik Sjögren (1899–1986) benannt, der sie 1933 in seiner • Autoimmunthyreoiditis i Dissertation erstmals beschrieb. Das Sjögren-Syndrom manifestiert sich in morphologischen Veränderungen der Speichel- und • Autoimmunhepatitis (unklare Erhöhung Tränendrüsen, was eine chronische Parotitis, Keratokonjunktivitis sicca (VersiegenTransaminasen!) der Sekretion von Tränendrüsen), Rhinitis sicca (trockene i Nasenschleimhäute) und Xerostomie (Mundtrockenheit) bewirkt. Die i Männer (9 : 1). • Primär biliäre Zirrhose Erkrankung betrifft Frauen deutlich häufiger als • Sjögren-Syndrom i • Morbus Addison i • Autoimmune atrophische Gastritis • Myasthenia gravis Lepore L et al. J Pediatr 1996 Kordonouri et al. Diabet Med 2000 Zurück 27 Weiter i Zurück zur Gliederung Zurück zum Überblick Symptomatische Zöliakie – Symptomatik • Assoziierte Autoimmunerkrankungen i • Diabetes mellitus Typ 1 i ~ Kurz notiert ~ i Morbus Basedow •DerAutoimmunthyreoiditis Morbus Addison ist ebenso wie der mit dem HLA-DQA1 Gen assoziiert; bei der chronischen •Immunthyreoiditis Autoimmunhepatitis (unklare Erhöhung besteht ein gemeinsamer Polymorphismus im T-Lymphozyten Antigen 4 Gen. Das Transaminasen!) i gemeinsame Vorkommen von Autoimmunerkrankungen der i Grundlage des Morbus Addison ist die •Schilddrüse Primär und biliäre Zirrhose Polyglandulären Autoimmunsyndroms Typ 2 (Schmidt •Syndrom). Sjögren-Syndrom i • Morbus Addison i • Autoimmune atrophische Gastritis • Myasthenia gravis Lepore L et al. J Pediatr 1996 Kordonouri et al. Diabet Med 2000 Zurück 27 Weiter i Zurück zur Gliederung Zurück zum Überblick Symptomatische Zöliakie – Symptomatik • Assoziierte Autoimmunerkrankungen i • Diabetes mellitus Typ 1 i • Autoimmunthyreoiditis i • Autoimmunhepatitis (unklare Erhöhung Transaminasen!) i ~ Kurz notiert ~ Die autoimmune atrophische Gastritis (auch Typ-A-Gastritis) i •ist Primär biliärederZirrhose eine Sonderform Magenschleimhautentzündung, bei der der Drüsenkörper der Magenschleimhaut (hier •insbesondere Sjögren-Syndrom die Parietalzellen)i im Rahmen eines autoimmunen Prozesses atrophiert. Es können i •Parietalzellantikörper Morbus Addison nachgewiesen werden. • Autoimmune atrophische Gastritis • Myasthenia gravis Lepore L et al. J Pediatr 1996 Kordonouri et al. Diabet Med 2000 Zurück 27 Weiter i Zurück zur Gliederung Zurück zum Überblick Symptomatische Zöliakie – Symptomatik • Assoziierte Autoimmunerkrankungen i • Diabetes mellitus Typ I i • • • • ~ Kurz notiert ~ Mit Zöliakie sind häufig weitere Autoimmunerkrankungen assoziiert. Die Betroffenen haben häufig ein mehrfach i Autoimmunthyreoiditis erhöhtes Risiko für eine solche Erkrankung. Die Ursache liegt primär in einer gemeinsamen genetischen Autoimmunhepatitis (unklare Erhöhung Prädisposition. Transaminasen!) Zudem igibt es ein deutlich erhöhtes Risiko im Zusammenhang mit dem Alter der Zöliakiepatienten bei Primär biliäre Diagnosestellung: Zirrhose i Je älter der Patient zum Zeitpunkt der Zöliakiediagnose ist, desto häufiger wurden andere Sjögren-Syndrom i Autoimmunerkrankungen erkannt. • Morbus Addison i Weitere Informationen zu Autoimmunerkrankungen in Verbindung mit Zöliakie finden Sie in der Ausgabe • Autoimmune atrophische Gastritis i 3/2012 des Dr. Schär Institute Forums • Myasthenia gravis Lepore L et al. J Pediatr 1996 Kordonouri et al. Diabet Med 2000 Zurück 27 Weiter Subklinische und potentielle Zöliakie ~ Kurz notiert: Klassische und symptomatische Zöliakie ~ Die klassischen und nicht klassischen Symptome bilden nur die Spitze des Eisbergs. Besonders die subklinische und potentielle Zöliakie bleiben häufig lange Jahre unentdeckt. i i i Zurück 28 Weiter Zurück zur Gliederung Zurück zum Überblick Subklinische und potentielle Zöliakie Zurück zur Gliederung Zurück zum Überblick i i • • • i Zurück 28 Weiter • ~ Kurz notiert: Subklinische Zöliakie ~ Relativ häufige Zöliakieform, bei der histologische Veränderungen nachweisbar sind Wird durch Antikörperbestimmung diagnostiziert Krankheitszeichen fehlen oder sind nur mäßig vorhanden Depressive Verstimmungen, Reizbarkeit und Müdigkeit gelten als Symptome Subklinische und potentielle Zöliakie Zurück zur Gliederung Zurück zum Überblick i i i • • • • Zurück 28 Weiter ~ Kurz notiert: Potentielle Zöliakie ~ Keine entsprechenden Symptome Keine auffällige Mukosa Positiver Antikörperbefund, aber noch keine Schleimhautschädigung Zöliakie kann erst nach jahrelangem oder erhöhtem Glutenverzehr manifest bzw. der Patient symptomatisch werden Zurück zur Gliederung Prävalenz • Was versteckt sich hinter dem „Eisbergphänomen“? „Eisbergphänomen“ Kurz notiert ~– Spitze des~Eisberges In verschiedenen Ländern wurde eine Prävalenz der Zöliakie von tatsächlich istDas ca.heißt, 1 : 1.000 etwa 1 : 100 bisdiagnostiziert 1 : 500 beschrieben. dass bis zu 1% der Bevölkerung von Zöliakie betroffen ist, wobei die meisten Fälle subklinisch sind, also nicht die klassische Verlaufsform der Zöliakie aufweisen und deshalb nicht diagnostiziert werden. Man hat errechnet, dass auf einen diagnostizierten Zöliakiebetroffenen Die Prävalenz im 21. Jahrhundert ist Patienten sieben bis zehn nicht diagnostizierte Zöliakiebetroffene : 100–500 kommen. Daher das1„Eisbergphänomen“. Zurück 37 Weiter i
