Akute Hepatitis - Klinik und Poliklinik für Gastroenterologie und

Akute Hepatitis – Fulminantes Leberversagen
Universitätsklinikum Leipzig
Thomas Berg
Sektion Hepatologie
Klinik und Poliklinik für Gastroenterologie
und Rheumatologie Leber und Studienzentrum am Checkpoint, Berlin
Akute Hepatitis: Leitsymptom?
Ikterus
ALT > 10‐fach erhöht
Müdigkeit, Schlappheit
(selten Fieber, gastrointesinale
Symptome) Akute Hepatitis ‐ Management
• Schweregrad – Risiko für Leberversagen?
• Ätiologie
• Indikation für Therapie
• Verlaufsdokumentation
• Chronischer Verlauf?
Akute Hepatitis ‐ Ätiologie
• Virushepatitis (A‐E, Non‐A‐E?)
• Medikamentös
• Autoimmun
• Vasculär, ischämisch
• Metabolisch‐toxisch
• Begleithepatitis (systemische Infektion), virale Infektionen (nicht Hepatitisvirus‐Ifenktion)
• Malignom‐Infiltration
• Schwangerschaft
Differentialdiagnostik akute Hepatitis
asymptomatisch
leichte, uncharakterische
Allgemeinsymptome
primäre Lebererkrankung wahrscheinlich (Virushepatitis, autoimmun, medikamentös)
symptomatisch
Fieber Schmerzen Begleiterkrankungen (Schwangerschaft)
primäre Lebererkrankung unwahrscheinlich (z.B. Begleithepatitis bei systemischer (Virus)‐
Infektion, vaskulär, Schock)
Akute Hepatitis: Bedeutung der Transaminasen für die Differentialdiagnostik
Konstellation
AST > ALT
Verdachtsdiagnose
AST > 5000 IU/ml (>100 x ULN)
Toxisch (Paracetamol, Amanita)
Ischämisch/Schock
ALT > AST
GGT/AP > ALT
Bili > ALT
ALT ~ 2000 IU/ml (~ 50 x ULN)
Virushepatitis, AiH
(Medikamente)
Toxisch/Infiltration
Sepsis/Toxisch
ULN = oberer Normwert
Akute Hepatitis: Allgemeines Management
ALT > 1000 IU/ml
Quick
> 70%
40‐70%
< 40%
unkomplizierte akute Hepatitis?
beginnendes akutes Leberversagen?
Notfall: Transplantationszentrum
Akute Hepatitis: Diagnostischer Algorithmus
• Anamnese
– Reise
– Parenterale Risikofaktoren
– Medikamente, andere Noxen (z.B. Pilze,…)
• Abdomensonographie (Doppler)
– Lebervaskularisation (Lebervenen/Pfortader)
– Infiltration
– Aszites
• Labor
– Serologie
Akute Hepatitis ‐ Differentialdiagnostik
• „Was häufig ist ‐ ist häufig“
• Hauptursachen für akute Hepatitis mit Ikterus – Virushepatitis (A‐E): Serologie (einfache Diagnostik)
– Medikamentös: Anamnese!, Ausschlussdiagnose
– Autoimmun: Diagnose oft schwierig, Ausschlussdiagnose (?)
Virologische Diagnostik bei akuter Hepatitis: Stufe 1
• anti‐HAV‐IgM
– falls positiv: Hepatitis A gesichert
• HBsAg, anti‐HBc‐IgM
– falls positiv: Hepatitis B gesichert • anti‐HCV (ELISA)
– falls positiv: Hepatitis C wahrscheinlich
– falls negativ: Hepatitis C nicht ausgeschlossen
Diagnostik bei akuter Hepatitis: Stufe 2
• HCV‐RNA (PCR): wenn positiv HCV Infektion gesichert
• HBV‐DNA (quantitativ) nur bei atypischem Verlauf, d.h. bei fulminanten und protrahierten Verläufen
• Anti‐HDV?
• anti‐HEV IgG und IgM, HEV‐RNA (PCR)
Hepatitis A 2
Hepatitis A
• Fäkal‐orale Infektion
• Risiko für fulminante Hepatitis < 1%
• Kein chronischer Verlauf
aber…
• rekurrente Verlauf möglich (meist cholestatisch, Dauer bis zu 12 Monaten; Klinik: Pruritus und erneut Ikterus, Gallensäuren erhöht)
• Keine spezifische Therapie
• Lebenslange Immunität
HAV Epidemiologie in den USA Klevens RM et al. Arch Intern Med 2010; 170: 1811‐1818
N=1156 (Hepatitis Surveillance 2005‐2007 – Population 29.8 Mio)
Risikofaktoren
(Jährliche Inzidenzrate 1.3 auf 100.000 Einwh.)
38
Persistenz der HAV und HBV Impfantwort
Beran J et al. Vaccine 2010; 28: 5993
Adoleszente 12-15 Jahre (n=300)
Impfstrategie
Verlauf nach 10 Jahren
0 – 6 Monate
0 – 1 – 6 Monate
Anti‐HAV
Anti‐HBs
Anti‐HAV
Anti‐HBs
100%
86%
100%
85%
41
Gründe für fulminanten Verlauf der Hepatitis A?
Hintergrund
1. Virale Virulenz-Faktoren (?)
2. Alter des Patienten
3. Koinfektionen (?)
4. Genetik (?)
46, 47
Hepatitis E Virus Infektion
Aggarwal R et al. Hepatology 2011; 54: 2218
Hepatitis E Virus (HEV) Epidemiologie
Benckert J et al. Pharm Unserer Zeit. 2011 Jan;40(1):25‐9 Hepatitis E Virus Infection ‐ Reservoirs
Pavio N et al. Curr Opin Infect Dis 2010; 23:521
Animals
Countries
Seroprevalence (%)
Swine
Worldwide
30-80%
Japan, France, Germany, Italy,
Spain, Hungary
Japan Ungary
5-42%
China
57%
India, Brazil, USA
50-80%
Horses
China, Egypt
13-16%
Cats
Japan, Spain
11-33%
Dogs
Brazil, China
7-18%
Sheep
China, Spain
2%
Goats
China, Spain
1-24
Cows
Brazil, China, India
1-7%
USA, Australia, Hungary
20-30%
Wild boar
Deer
Rabbits
Rats
Chickens
3-34%
Hepatitis E Virus (HEV) Epidemiologie
Hepatitis E Virus (HEV) Epidemiologie in den USA Purcell RH and Emerson SU. J Hepatol 2008;8: 494
Hepatitis E
• Fäkal‐orale oder zoonotische Infektion
• Risiko für fulminante Hepatitis? – Bei HEV Typ 1 > 5%?, milderer Verlauf bei HEV Typ 3?
– Schwangerschaft = Risiko für fulminaten Verlauf (bis 20%)
• chronischer Verlauf bei Immunsuppression
• Therapie
– Bei akuter Hepatitis: keine Therapie etabliert
– Bei chronischer Hepatitis: Ribavirin und Peg‐Interferon wirksam, Reduktion der Immunsuppression
• Wahrscheinlich lebenslange Immunität
Hepatitis E Virus Infektion
Aggarwal R et al. Hepatology 2011; 54: 2218
56
Chronische Hepatitis E nach Organtransplantation
Kamar N et al. Gastroenterology 2011; 140:1481
29/85 (34%)
56/85 (66%)
67
Ribavirin‐Therapie bei chronischer Hepatitis E Kamar N et al. Gastroenterology 2010; 139; 1612‐1618
Hepatitis B 2
Akute Hepatitis B
• Risiko für fulminante Hepatitis ca. 1%
• Risiko für chronischen Verlauf
– Bei Kindern/Neugeborenen ca. 90%
– Bein Erwachsenen < 10%
– Höhere Chronifizierungsrate bei asymptomatischem
Verlauf
• Differenzierung zw. akuter Hepatitis und akutem Schub bei chronischer Hepatitis B kann schwierig sein
• Indikation zur Therapie?
Therapieindikation bei akuter Hepatitis B: DGVS Leitlinie 2007 und 2011
Therapie der spontanen HBV Reaktivierung mit akut‐
auf‐chronischem Leberversagen Gark H et al. Hepatology 2011; 53: 774 Akute Hepatitis B: Verlaufsdiagnostik • Transaminasen, Quick (Bilirubin)
• HBsAg, HBeAg, anti‐HBe wöchentlich als Verlaufskontrolle
• anti‐HBs‐Bestimmung nach HBsAg‐Elimination
• HBV‐DNA (qualitativ/ quantitativ) nur bei atypischem Verlauf, d.h. bei fulminanten und protrahierten Verläufen
• Anti‐HDV?
Verlauf bei HDV‐Superinfektion
ALT
HDV
HBsAg
anti‐HBs
Anti‐HDV
HBsAg
Alters‐spezifische HBsAg Prävalenz nach Einführung einer universellen HBV Impfung in Taiwan 1984 N=3332 (Alter < 30 Jahre)
Ni Y‐H et al. J Hepatol 2012; 57: 730
Hepatitis C 2
Akute Hepatitis C
• Risiko für fulminante Hepatitis: nein (extrem selten)
• Risiko für chronischen Verlauf
– Höhere Chronifizierungsrate bei asymptomatischem Verlauf ca. 80%
– bei symptomatischer Hepatitis C 50‐80%
• Therapie?
– Generell indiziert
– 2 Alternativen: – Therapie bei Diagnosestellung (bevorzugt)
– Therapie, wenn HCV RNA zu Monat 3 noch positiv (sehr hohe Wahrscheinlichkeit für chronischen Verlauf)
– Verlaufskontrollen erforderlich, da später Relapse möglich
Erster Serum HCV‐RNA‐Nachweis nach akuter HCV‐
Infektion beim Menschen und Schimpansen
Schimpansen (n=25)
Menschen (n=9)
32/34 (94%)
0
2
5
18
10
7
14
21
≥ 28
J. Hoofnagle. Hepatology 2002; 36: S21
Dynamik der HCV‐RNA bei Patienten mit
akuter HCV‐Infektion
(Hofer et al. Hepatology 2003; 37:61)
HCV‐RNA (log)
7
spontane Viruselimination
chronischer Verlauf
7
6
6
5
5
4
4
3
3
2
20
40
60
20
80
Tage
40
60
80
Verlauf bei akuter HCV‐Infektion
HCV‐RNA
1500
60
1200
ALT (U/l)
600
25
500
20
400
15
300
10
200
HCV‐RNA (IU/ml x 103)
Therapiebeginn
5
100
0
0
0
2
4
6
8
10
12
14
Monate
Berg et al. Hepatology 2003; 37:1495
Therapie der akuten Hepatitis C (Jaeckel E et al. N Engl J Med 2001; 345: 1425)
Prozent HCV‐RNA negative Patienten
Interferon‐alpha‐Therapie
Historische Kontrolle ohne Therapie
Wochen
Akute Hepatitis ‐ Differentialdiagnostik
• „Was häufig ist ‐ ist häufig“
• Hauptursachen für akute Hepatitis mit Ikterus – Virushepatitis (A‐E): Serologie (einfache Diagnostik)
– Medikamentös: Anamnese!, Ausschlussdiagnose
– Autoimmun: Diagnose oft schwierig, Ausschlussdiagnose (?)
Akute Hepatitis / Leberversagen
durch Medikamente/Drogen
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Paracetamol
Halothan
Isoniazid, Rifampicin
Diclofenac u.a. NSAR
Phenytoin, Carbamazepin
Phenprocoumon
Verapamil, Tetracyclin, Zidovudin
Kokain, Ecstasy
Akute Hepatitis / Leberversagen
durch Medikamente/Drogen
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Paracetamol
Halothan
e
t
n
n
Isoniazid, Rifampicin
l
a
e
n
t
t
e
i
g
o
m
DiclofenacSu.a. NSAR
l
)
i
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e
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h
v
r
a
u
c
t
Phenytoin, Carbamazepin
a
a
N Cav
.
Phenprocoumon
B
.
(z
Verapamil, Tetracyclin, Zidovudin
Kokain, Ecstasy
Paracetamol‐Intoxikation: Therapie
• Indikation: Paracetamoldosis > 7.5 g (bzw. ≥ 140 mg/kg)
• initial (bis 4 h) evtl. Magenspülung, Kohle
• N‐Acetyl‐Cystein (bis zu 36‐80 h post expos.)
– 150 mg/kg KG i.v. in 200 ml G5% über 15 min. – 50 mg/kg KG i.v. in 500 ml G5% über 4 h
– 100 mg/kg KG i.v. in 1000 ml G5% über 16 h
• Bei Therapiebeginn ≤ 8 h: stets protektiv
10‐24 h: Hepatotoxizität: 26%
Acetaminophenspiegel‐Bestimmung
(Rumack‐Matthew‐Normogramm)
Acetaminophen (mg/L)
500
Hepatic Damage Likely
200
50
Give protective agent
Treatment
Absorption
Controversal
Phase
Hepatic Damage Unlikely
5
0
4
8
12
16
20
24
Zeit Post‐Ingestion (h)
Flanagan RJ (Am J Med 1991; 91:Suppl. 3C: 131S‐139S)
Akute Hepatitis ‐ Differentialdiagnostik
• „Was häufig ist ‐ ist häufig“
• Hauptursachen für akute Hepatitis mit Ikterus – Virushepatitis (A‐E): Serologie (einfache Diagnostik)
– Medikamentös: Anamnese!, Ausschlussdiagnose
– Autoimmun: Diagnose oft schwierig, Ausschlussdiagnose (?)
Autoimmune Hepatitis (AiH)
AiH Status in Japan (Nationwide Survey)
Abe M et al. J Gastroenterol 2011; 46: 1136
Histologische Diagnose % Patienten
(N=871 von 1.056)
Akute Hepatitis
11%
Chronische Hepatitis
82%
Cirrhose
6%
(1% andere Diagnose)
Original revidierter AiH Diagnose‐Score
Czaja Aj. Hepatology 2008; 48: 1540
Alvarez et al. J Hepatol 1999; 31: 929 Einfacher Score für die Diagnose AiH
Hennes EM et al. Hepatology 2008; 48: 10
Variable
Grenzwerte
Punkte
ANA oder SMA
≥ 1:40
1
≥ 1:80
2
oder LKM‐Ak
≥ 1:40
2*
oder SLA/LP‐Ak
positiv
IgG
> oberer Normwert
1
> 1.10 x oberer Normwert
2
Leberhistologie (Nachweis vereinbar mit AiH
1
einer Hepatitis ist notwendige Voraussetzung) typisch für AiH
2
Keine Virushepatitis
Ja
2
*Maximale Punktzahl für alle Autoantikörper ist 2 ≥ 6 Punkt: AiH
wahrscheinlich
≥ 7 Punkt: AiH
gesichert
Fall‐Demonstration
• 45 Jahre, männlich. • Labor: ALT 2575 U/l, AST 1036 U/l, AP 164 U/l, GGT 171 U/l, Bilirubin 1.8 mg/dl, IgG 1703 mg/dl, γ‐Glob. 19.9 rel%.
• Hepatitisserologie negativ • ANA 1:160, SMA‐Ak positiv, LKM‐Ak, SLP (LP‐Ak), AMA negativ, Fall‐Demonstration
• Anamnese: • Vor 1 Jahr akute Hepatitis mit Ikterus.
• Leberbiopsie mit Nachweis einer mittelgradig floriden
portalen und lobulären Hepatitis mit geringer portaler
Gallengangsproliferation.
• Spontane Normalisierung der Transaminasen.
• Keine weitere Verlaufsdokumentation
Ätiologisch unklare akute Hepatitis: Notwendigkeit der Verlaufsdokumentation ALT
± Ikterus
Monate
Fall
• Patientin, 58 Jahre • 09/2002 Ikterus
• Labor: Bilirubin 15 mg/dl (15 fach); ALT 1039 U/L (50 fach); GGT 300 U/L (15 fach); AP normal. • Anamnese: Donepezil seit 3/02, moderat C2
• Leber‐Histologie: hydropisch regressive Epithelveränd., ältere Massennekrosen, hepatitische Reaktion der Portalfelder (Beurteilung: schwerer med‐tox. Leberschaden)
Fall
• Labor 11/02: – Bilirubin 5 mg/dl (5 fach); – ALT 255 U/L (10 fach); – GGT 241 U/L (10 fach); AP normal. – IgG 1035 mg/dl; γ‐Globuline 17 rel.%
• Labor 12/02: – Bilirubin 8 mg/dl (8 fach); – ALT 566 U/L (28 fach); – GGT 409 U/L (10 fach); AP 333 U/l. Procedere? Weitere Diagnostik?
Fall – Diagnose AiH
• Autoimmundiagnostik wh: SLA/LP‐Ak positiv! IgG und Gamma‐Globuline normal!
• Beginn einer Steroidtherapie (3.12.02)
• Labor 19.12.02: – Bilirubin 1.8 mg/dl (1.8 fach); • ALT 68 U/L (3 fach); • GGT 119 U/L (6 fach); AP normal.
• Labor 9.1.03. – Bilirubin 0.8, – ALT 23 U/l, GGT 50 U/l
Akute Hepatitis ‐ Differentialdiagnostik
• „Was häufig ist ‐ ist häufig“
aber….. • „man muss auch die seltenen Ursachen kennen“
Weiterführende Diagnostik bei unklarer akuter Hepatitis non‐A‐E
• Akuter Morbus Wilson? (bei jungen Patienten)
– Kupfer, Coeruloplasmin, freies Hämoglobin, AP niedrig!
• Intoxikationen (medikamentös, bakteriell...)?
• Nicht‐Hepatitisvirus‐Infektionen?
• Vaskuläre Erkrankungen/ischämische Hepatitis? Amanita Intoxikation
• Prognose per se nicht immer ungünstig
• 70% überleben ohne Transplantation
• Prognoseparameter für fatalen Verlauf
– King’s Kollege Kriterien
– Zeitintervall zwischen Pilz‐Aufnahme und Diarrhöe < 8 h = früher Prädiktor für einen fatalen Ausgang (Accurracy 78%)
– Quickwert < 10% (INR ca. 6) ≥ 4 Tage nach Pilzaufnahme = fataler Verlauf (100%ige Accuracy)
(Escudié L, et al. J Hepatol. 2007; 46: 466‐73)
Therapie der Amanita Intoxikation
retrospektive Analyse über 20 Jahre
• Klinische Daten von 2108 Patienten USA und Europa
– Vergleich: Überleben vs. Tod
• Penicillin G (0.3‐1.0 Mio. Einh./kg KG/Tag) am meisten verwendet, ohne
signifikanten Effekt
• Kein Effekt von Steroiden und Thioctid Acid
• Silibinin (20‐50 mg/kg KG/d i.v.) und N‐Acetylcystein (Paracetamol Antidot‐
Dosis) allein oder in Kombination erscheinen als die effektivsten
Therapieformen
Enjalbert F et al. J Toxicol Clin Toxicol 2002; 40: 715
Begleithepatitis bei systemischer Virus‐Infektion: Erregerspektrum
• Herpesviren
– HSV, VZV, CMV, EBV, HHV 6, 7, (8)
• Adenoviren
• Parvovirus B19
• Enteroviren (Coxsackie‐, Echoviren)
• Masern‐, Röteln‐Virus
• Exotische Viren (hämorrhagisches Fieber)
– Gelbfieber‐, Hanta‐, Dengue‐Virus, u.a.)
Begleithepatitis bei bakteriellen Infektionen
• Ikterus und Leberversagen bei Sepsis
• Sehr seltene Ursachen
– M. Weil (Leptospirose)
Therapie bei akuter Hepatitis
Hepatitis A und E
Hepatitis B
Hepatitis C
AiH
Hepatitische
Medikamenten‐
Reaktion
Herpesviren
Budd‐Chiari‐S.
Nein
Nukleos(t)id‐Analoga bei schwerem Verlauf (Quick‐Abfall)
Peg‐Interferon (24 Wochen)
Steroide Steroide ± N‐Acetylcystein
nur bei fulminantem Verlauf
TIPS
Akutes Leberversagen (ALV)
Definition:
Kurzfristige Entwicklung einer schweren Leberinsuffizienz und Enzephalopathie bei zuvor gesunder Leber
(≤ 24 Wochen) Ergebnisse der Lebertransplantation bei akutem Leberversagen in Europa (ELTR)
Germani G et al. J Hepatol 2012 2
Akutes Leberversagen in 11 Universitätszentren in Deutschland
Hadem J et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2012
N=109
Drugs
2
Autoimmunes akutes Leberversagen? klinisch‐histologische Kriterien Stravitz RT et al. Hepatology 2011; 53: 517
Massive Nekrose mit Inflammation vom Portalfeld ausgehend
Plasmazellinfiltrat
um die Zentralvene
Zentrale Perivenulitits
02
Akutes Leberversagen (ALV) Themen
• Ätiologische Abklärung
• kausale Therapieoptionen?
• Prognoseabschätzung/ Zeitpunkt der
Indikationsstellung zur OLT
• Intensiv‐medizinisches Management
Überleben nach Lebertransplantation bei Patienten
mit akutem Leberversagen (ALV):
Lee WM et al. Hepatology 2008; 47: 1401
Ergebnisse der Lebertransplantation bei akutem Leberversagen in Europa (ELTR)
Germani G et al. J Hepatol 2012 Patienten‐Überleben
Transplantat‐Überleben
2
Indikation zur OLT bei ALV: King’s Kollege Kriterien
Ätiologie
Paracetamol
Ein Kriterium
Mehrere Kriterien
pH < 7.3 • INR > 6.5
(nach Volumengabe) • Krea > 3.4 mg/dl
• HE Grad III‐IV
modifziert
Nicht‐Paracetamol
art. Laktat > 3.0 mmol/L (nach Volumengabe)
INR > 6.5
3 der Kriterien:
•INR > 3.5
•Bili > 17.4 mg/dl
•Alter < 10 oder > 40 J.
•Zeit Ikterus bis HE > 7 d
•Ätiologie Non‐A‐C Hepatitis oder Medikam.
O’Grady et al. Gastroenterology 1989; 97: 439. Bernal W et al. Lancet 2002; 359:558
Indikation zur OLT bei ALV: weitere Prognosekriterien
Referenz
Ätiologie
Clichy (Bernuau
1986)
v.a. HBV
Kriterium
• HE Grad III‐IV und
• Faktor V < 20% (Alter < 30 J.)
• Faktor V < 30% (Alter > 30 J.)
Schmidt LE 2002
Paracetamol
• Serum Phosphat > 1.2 mmol/l (48‐72 h nach Intoxikation)
Schmidt LE 2005
Paracetamol
•Fehlender AFP Anstieg am Tag 1 nach ALT “peak” auf > 3.9 µg/l
Clemmesen JO 1999
Bhatia V 2006
variabel
•art. Ammoniak > 150‐200 µmol/l
Virus‐induziert •art. Ammoniak ≥ 124 µmol/l
(82%)
Beziehung zwischen Leberfunktion und intracraniellem Druck (ICP)
Spontane Besserung oder
Transplantation
Leberfunktion
ICP
ICP‐Monitoring und Therapie (‘Bridging’)
Bedeutung der Ammoniak‐Konzentration für die Entwicklung der intrakraniellen Hypertension (ICH)
1,0
% Patienten ohne ICH
Arterial Ammonia (µMol/l) <100 (n=65)
0,8
100‐200 (n=79)
0,6
0,4
>200 (n=21)
0,2
0
0
2
4
6
8 10 Day of admission
Bernal W et al. Hepatology 2007)
Leberunterstützungsverfahren Stadlbauer V et al. Metab Brain Dis 2009
32,43
Leberunterstützungsverfahren bei akutem Leberversagen
Stutchfiled BM et al. Br J Surg 2011, 98: 623
„number needed to treat“ = 8
NAC auch bei nicht‐Paracematol‐induziertem
Leberversagen wirksam?
Kortsalioudaki C et al. Liver Transpl 2008; 14: 7
n=111
n=59
Transplantations-freies Überleben: 22% vs. 44%
09
NAC = N‐Acetylcystein
L-Ornithin-Aspartat bei ALV
Nach Jalan R and Lee WM Gastro 2009
09
L-Ornithin plus Phenylacetat (OP) zur
Prävention der intracraniellen Hypertension im
Tiermodell des ALV (Schweine)
Ytrebo LM et al. Hepatology 2009; 50: 165
ALF
Ornithin-P (OP)
Kontrolle (Sham)
OP
Sham
09
Ätiologie des ALV: Therapeutische Konsequenzen
Ätiologie
Virushepatitis B
Paracetamol (Medikamente)
Kryptogen/Autoimmun
Budd Chiari‐Syndrom M. Wilson
Begleithepatitis (Herpesvirus)
Amanita‐Intoxikation
Schwangerschaft
Malignom‐Infiltration Therapie
Nukleos(t)id‐Analoga
NAC Antidot (Steroide?)
Steroide
TIPS
Trientine, D‐Penicillamin, MARS?
z.B. Aciclovir Silibinin (NAC, Penicillin)
Entbindung (Plasmapherese)
Chemotherapie NAC = N‐Acetylcystein