anhang i zusammenfassung der merkmale des arzneimittels
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ANHANG I ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS 1 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS PAXENE 6 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Eine Durchstichflasche zur einmaligen Verwendung enthält 6 mg/ml Paclitaxel (30 mg Paclitaxel in 5 ml bzw. 150 mg Paclitaxel in 25 ml). Hilfsstoffe siehe unter 6.1. 3. DARREICHUNGSFORM Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. PAXENE ist eine klare, farblose bis schwach gelbliche, visköse Lösung 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete PAXENE ist indiziert zur Behandlung von Patienten, die an mit AIDS assoziiertem generalisierten Kaposi Sarkom leiden und bei denen die vorausgegangene liposomale Anthracyclin-Therapie erfolglos blieb. 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Dosierung und Applikation: Paclitaxel sollte nur unter der Aufsicht eines qualifizierten Onkologen in mit der Anwendung von Zytostatika spezialisierten Abteilungen appliziert werden. Die empfohlene PAXENE-Dosis beträgt 100 mg/m2, appliziert als eine dreistündige intravenöse Infusion in zweiwöchigem Abstand (siehe ”Hinweise für die Handhabung und Entsorgung“, Abschnitt 6.6). Eine routinemässige Prämedikation wird zur Prävention schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen empfohlen (siehe ”Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“, Abschnitt 4.4). Paclitaxel sollte mittels eines Infusions-Dosierungsgerätes (Pumpe) mit PVC-freien Schläuchen und Verbindungsstücken infundiert werden. Ein in-line Filter mit einer mikroporösen Membran, deren Porengrösse maximal 0,22 Mikrometer beträgt, soll während der PAXENE-Infusion an die intravenösen Schläuche angeschlossen werden. Dosiseinstellung während der Behandlung: Behandlungszyklen mit Paclitaxel dürfen solange nicht wiederholt werden bis die Anzahl der neutrophilen Granulozyten nicht mindestens 1.000 Zellen/mm3 und die Blutplättchenzahl nicht mindestens 75.000 Zellen/mm3 beträgt. Bei Patienten mit schwerer Neutropenie (Neutrophile < 500 Zellen/mm3 über einen Zeitraum von einer Woche oder länger) oder 2 schweren peripheren Neuropathien während der PAXENE-Therapie sollte für die folgenden PAXENE-Therapiekurse eine Dosisreduktion um 25 % auf 75 mg/m2 erfolgen. 3 Spezielle Patientengruppen: Patienten mit Leberinsuffizienz: Es wurden keine Studien an Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion durchgeführt. Die verfügbaren Daten sind nicht ausreichend für die Empfehlung einer Dosisanpassung bei diesen Patienten (siehe Pharmakokinetische Eigenschaften). Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen sollen nicht mit Paclitaxel behandelt werden. Patienten mit Niereninsuffizienz: Es wurden keine Studien an Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion durchgeführt. Es liegen keine ausreichenden Daten für Dosisempfehlungen vor (siehe Pharmakokinetische Eigenschaften). Anwendung im Kindesalter: Bezüglich der Unbedenklichkeit und Wirksamkeit bei Kindern (unter 18 Jahren) liegen keine Untersuchungen vor. Daher wird Paclitaxel nicht zur pädiatrischen Verwendung empfohlen. Ältere Patienten: Zur Bewertung der Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Paclitaxel bei älteren Patienten (über 65 Jahre) liegen keine gesonderten Studien vor. Daher wird Paclitaxel nicht zur Anwendung bei älteren Patienten empfohlen. 4.3 Gegenanzeigen Durch Paclitaxel oder Macrogolglycerol ausgelöste schwere Überempfindlichkeitsreaktionen in der Anamnese. Schwere Leberinsuffizienz. Neutropenie-Ausgangswerte von weniger als 1.000 Zellen/mm³. Konkomittierende, schwerwiegende, unkontrollierte Infektionen. Schwangerschaft und Stillzeit. 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung PAXENE enthält Ethanol (49.7 % V/V). Da 1 ml PAXENE 392 mg Ethanol enthält, kann es zu Auswirkungen auf das ZNS sowie zu anderen Nebenwirkungen kommen. PAXENE enthält Macrogolglycerolricinoleat, das Überempfindlichkeitsreaktionen auslösen kann. Die Patienten sind während der ersten Behandlungszyklen streng zu überwachen. Für den Fall, dass es zu schweren Überempfindlichkeitsreaktionen kommt, sollten entsprechende Therapien bereitgehalten werden. 4 Zur Prävention schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen erhalten die Patienten routinemässig eine Prämedikation, bestehend aus einem Kortikosteroid, einem Antihistaminikum und einem H2-Rezeptorenblocker. Folgendes Prämedikationsschema wird empfohlen: Dexamethason (8-20 mg), 12 und 6 Stunden vor der Paclitaxel-Infusion oral oder intravenös verabreicht, Chlorpheniramin 10 mg intravenös oder ein entsprechendes Antihistaminikum 30 bis 60 Minuten vor der PaclitaxelInfusion und Cimetidin (300 mg) oder Ranitidin (50 mg) intravenös 30 bis 60 Minuten vor der Paclitaxel-Infusion. Für den Fall, dass schwere Hypersensibilitätsreaktionen auftreten, sind die entsprechend benötigten Medikamente bereitzuhalten. Überempfindlichkeitsreaktionen: Geringfügige Symptome wie Flush oder Hautreaktionen erfordern keine Therapieunterbrechung. Schwere Reaktionen wie eine behandlungsbedürftige Hypotonie, Dyspnoe, die eine Behandlung mit Bronchodilatatoren erforderlich macht, Angioödem oder generalisierte Urtikaria erfordern einen sofortigen Abbruch der Paclitaxel-Infusion und eine energische symptomatische Therapie. Patienten, bei denen schwere Reaktionen auftreten, sollten mit dem Arzneimittel nicht erneut behandelt werden. Siehe auch ”Nebenwirkungen“, Abschnitt 4.8. Hämatologie: Paclitaxel verursacht Knochenmarksdepression. Deshalb soll bei allen Patienten während der Behandlung häufig ein vollständiges Blutbild gemacht werden. Patienten mit einer Neutrophilenzahl von weniger als 1.000 Zellen/mm3 sollen nicht mit Paclitaxel behandelt werden. Patienten, bei denen während eines Paclitaxel-Behandlungszyklus eine schwere Neutropenie (< 500 Zellen/mm3 über einen Zeitraum von mindestens 7 Tagen) oder neutropenische Sepsis auftritt, sollen bei den folgenden Behandlungszyklen eine auf 75 mg/m2 reduzierte Paclitaxel-Dosis erhalten. Die Patienten sollen solange keine Paclitaxel-Behandlung erhalten, bis die Neutrophilen wieder auf einen Wert von > 1.000 Zellen/mm3 und die Blutplättchen auf einen Wert von > 75.000 Zellen/mm3 angestiegen sind. In der klinischen Studie wurden die meisten AIDS-Patienten mit dem Granulozyten-koloniestimulierenden Faktor (G-CSF) behandelt. Mucositis: Schwere Mucositis tritt bei den empfohlenen PAXENE-Dosen und dem empfohlenen Therapieplan nur selten auf. Sollte es jedoch zu schweren Reaktionen kommen, so ist eine Dosisreduktion von Paclitaxel auf 75 mg/m2 erforderlich. Neuropathie: Während eine periphere Neuropathie häufig auftritt (26 %), wird eine schwere periphere Neuropathie bei den empfohlenen PAXENE-Dosen und dem aufgestellten Therapieplan nur selten beobachtet (< 2 %). Sollte es jedoch zu schweren Reaktionen kommen, so hat zunächst eine Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses zu erfolgen. Bei Weiterführung der Behandlung ist eine Dosisreduktion von Paclitaxel auf 75 mg/m2 erforderlich. Überleitungsstörungen und Arrhythmien: Bei Behandlung mit Paclitaxel kommt es nur selten zu schweren Überleitungsstörungen. Sollten Patienten während der Paclitaxel-Applikation signifikante Überleitungsstörungen entwickeln, so ist eine entsprechende Therapie und ein kontinuierliches Monitoring während der folgenden Therapiezyklen angezeigt. Während der Paclitaxel-Applikation wurden Hypotonie, Hypertonie 5 und Bradykardie beobachtet, die Patienten sind jedoch gewöhnlich symptomfrei und benötigen keine Behandlung: regelmässiges Monitoring der vitalen Zeichen in den ersten Stunden der Infusion wird empfohlen. Ein einziger Fall einer Herzinsuffizienz, die der Behandlung mit PAXENE zuzuschreiben ist, wurde in einer klinischen AIDS-KS Studie beobachtet. Während der Paclitaxel-Applikation wurden schwache Veränderungen auf dem Elektrokardiogramm beobachtet. Herzmonitoring wird jedoch nur bei Patienten mit schweren Überleitungsstörungen oder Arrhythmien empfohlen. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Es wurden keine formalen Studien zu Wechselwirkungen von PAXENE mit anderen Arzneimitteln durchgeführt. Da Paclitaxel über die Zytochrome P450 3A4 und 2C8 metabolisiert wird, ist bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie diese Enzyme hemmen (z.B. Erythromycin, Fluoxetin) oder induzieren (z.B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin), Vorsicht geboten, da sie die Pharmakokinetik von Paclitaxel beeinflussen können. Studien mit AIDS-KS Patienten, die PAXENE und zahlreiche Begleitmedikamente erhielten, lassen annehmen, dass die systemische Clearance des Paclitaxels in Gegenwart von Nelfinavir und Ritonavir signifikant verringert (p < 0,05) war, nicht aber in Gegenwart von Indinavir. Zu Wechselwirkungen mit anderen Proteasenhemmern liegen keine ausreichenden Informationen vor. Folglich ist bei der Verabreichung von PAXENE an Patienten, die Proteasehemmer als Begleitmedikation erhalten, Vorsicht geboten. 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit Beim Tierversuch an der Ratte führte Paclitaxel als intravenöse Dosis von 0,6 mg/kg/Tag zu reproduktiven und fœtalen Entwicklungsstörungen. PAXENE darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Frauen sind darauf hinzuweisen, dass eine Schwangerschaft während der Behandlung mit PAXENE zu vermeiden ist. Kommt es dennoch zur Schwangerschaft, so ist der behandelnde Arzt sofort darüber zu informieren. Es ist nicht bekannt, ob Paclitaxel in die Muttermilch ausgeschieden wird. Aus diesem Grund wird empfohlen, während der PAXENE-Therapie nicht zu stillen. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen Im Anschluss an die PAXENE-Infusion kann die Fähigkeit des Patienten zum Durchführen von Tätigkeiten, bei denen besondere Aufmerksamkeit erforderlich ist (Autofahren, Bedienen von Maschinen, etc.), aufgrund des in PAXENE enthaltenden Alkoholgehaltes herabgesetzt sein. 4.8 Nebenwirkungen Von den folgenden Nebenwirkungen, die bei 107 AIDS-KS-Patienten auftraten, die im Rahmen einer nicht-kontrollierten Phase II-Studie behandelt wurden, wird angenommen, dass sie in einem möglichen oder wahrscheinlichen Zusammenhang mit PAXENE stehen. 6 Hämatologie: Als häufigste Nebenwirkung von PAXENE, die dosislimitierend war, ist die Knochenmarksdepression zu nennen. Neutropenie ist die wichtigste hämatologische Nebenwirkung. Während des ersten Behandlungszyklus kam es bei 20 % der AIDS-KS-Patienten zu einer schweren Neuropenie (< 500 Zellen/mm3). Über den gesamten Behandlungszeitraum wurde bei 39 % der AIDS-KS-Patienten eine schwere Neutropenie beobachtet. Bei 41 % der Patienten dauerte die Neutropenie über einen Zeitraum von mehr als sieben Tagen und bei 8 % der Patienten über 30-35 Tage an. Bei allen beobachteten Patienten klang die Neutropenie innerhalb von 35 Tagen ab. Die Inzidenz einer Neutropenie des Typ IV während eines Zeitraums von sieben Tagen oder mehr betrug 22 %. Fieber bei Neutropenie trat in Zusammenhang mit PAXENE bei 14 % der AIDS-KSPatienten und 1,3 % der Behandlungszyklen auf. Während der PAXENE-Applikation kam es in Zusammenhang mit dem Arzneimittel der AIDS-KS-Studie zu drei septischen Zwischenfällen (2,8 %) mit tödlichem Ausgang. Thrombozytopenie wurde bei 50 % der AIDS-KS-Patienten beobachtet, bei 9 % in schwerer Form (< 50.000 Zellen/mm3). Nur bei 14 % der AIDS-KS-Patienten kam es im Verlaufe der Behandlung mindestens einmal zu einem Abfall der Blutplättchenzahl unter 75.000 Zellen/mm3. Von Blutungen in Zusammenhang mit PAXENE berichteten < 3 % der AIDSKS-Patienten, hämorrhagische Zwischenfälle traten jedoch lokalisiert auf. Anämie (Hb < 11 g/dl) wurde bei 61 % der AIDS-KS-Patienten beobachtet, bei 10 % in schwerer Form (Hb < 8 g/dl). Bei 21 % der AIDS-KS-Patienten war eine ErythrozytenTransfusion erforderlich. Überempfindlichkeitsreaktionen: Alle Patienten erhielten vor der PAXENE-Infusion eine Prämedikation. (siehe Abschnitt ”Dosierung und Applikation“). Überempfindlichkeitsreaktionen wurden bei 10 % der Patienten beobachtet. Diese Reaktionen wurden bei < 3 % der Patienten als schwer eingestuft, siehe auch “Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung”. Kardiovaskulär: Signifikante kardiovaskuläre Ereignisse, die möglicherweise mit PAXENE in Zusammenhang stehen, traten bei < 1 % der Patienten auf. Zu diesen Ereignissen gehörten Hypertonie und kongestive Herzinsuffizienz. Ein AIDS-KS-Patient verstarb an kongestiver Herzinsuffizienz und pulmonaler Hypertonie. Beide Ereignisse wurden als PAXENE-assoziiert erachtet. Neurologisch: Bei 26 % der Patienten der AIDS-KS-Studie wurde eine periphere Neuropathie beobachtet (bei 2 % schwere Form). Arthralgie/Myalgie: Bei bis zu 13 % der behandelten AIDS-KS-Patienten kam es zu einer Arthralgie, bei 18 % zu Myalgie, jeweils 1 % der Patienten zeigte schwere Symptome. Hepatisch: 7 Unter den AIDS-KS-Patienten (mehr als die Hälfte der Patienten erhielten Proteasehemmer) mit normalen Ausgangswerten der Leberfunktion lagen bei 28 % erhöhte Bilirubinwerte vor, bei 43 % war die alkalische Phosphatase und bei 44 % die AST (SGOT)-Werte erhöht. Bei jedem dieser Tests waren die Werte in 1 % der Fälle stark erhöht. Gastrointestinal: Weniger als 6 % der Patienten klagten über schwere Übelkeit, bei < 7 % kam es zu Erbrechen und bei < 12 % zu Diarrhoen. Bei < 8 % der Patienten wurde eine Mucositis beschrieben, keiner dieser Fälle war jedoch schwerwiegend. Reaktionen an der Injektionsstelle: Reaktionen an der Injektionsstelle, einschliesslich sekundärer Reaktionen auf die Extravasation, waren gewöhnlich schwach und äusserten sich als Erytheme, Empfindlichkeit, Hautverfärbungen oder Anschwellen an der Injektionsstelle. Eine spezifische Behandlung von Extravasationsreaktionen ist derzeit nicht bekannt. Andere klinische Ereignisse: Alopezie wurde bei bis zu 68 % der AIDS-KS-Patienten beobachtet. Vorübergehende Hautveränderungen wurden in Zusammenhang mit PAXENE beobachtet, es wurden jedoch keine anderen toxischen Wirkungen auf die Haut mit PAXENE in Zusammenhang gebracht. Zu Veränderungen der Nägel (Veränderungen der Pigmentierung oder Entfärbung des Nagelbettes) kam es in weniger als 1 % der Patienten. Die Inzidenz der schweren Alopezie bis Zyklus 10 betrug < 5 %. 4.9 Überdosierung Gegen eine Überdosierung mit PAXENE ist kein Antidot bekannt. Im Falle einer Überdosierung muss der Patient streng überwacht werden. Die Behandlung sollte auf die am häufigsten vorkommenden Nebenwirkungen wie Knochenmarkdepression, Mucositis und periphere Neuropathien gerichtet werden. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Zytostatikum (Taxane), ATC-Code L01C D01. Der Wirkstoff aus PAXENE heisst Paclitaxel. Der genaue Mechanismus der tumorhemmenden Wirkung des Paclitaxels ist nicht bekannt. Allgemein wird angenommen, dass Paclitaxel die Zusammenlagerung der Mikrotubuli aus den Tubulidimeren fördert und ihre Depolymerisation hemmt. Stabilisierung führt zu einer Hemmung der normalen dynamischen Reorganisation des mikrotubulären Netzwerkes, das für die vitale Interphase und die mitotischen Zellfunktionen wesentlich ist. Zudem induziert Paclitaxel die Bildung von Mikrotubulibündeln während des Zellzyklus und erzeugt multiple Astern in der Mitose. Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Paxene wurden in einer einfachen, nichtvergleichenden Studie untersucht. An der Studie nahmen 107 Probanden mit fortgeschrittenem KS teil, die zuvor eine systemische Chemotherapie erhalten hatten. Primärer Parameter war ein optimales Ansprechen des Tumors auf die Behandlung. Die Patienten erhielten alle 14 Tage über 3 Stunden eine Infusion von 100 mg/m2 Paxene. Bei 63 8 von 107 Probanden wurde eine Resistenz gegenüber liposomalen Anthrazyklinen festgestellt. Diese Untergruppe galt als die Kerngruppe bezüglich der Wirksamkeit der Therapie. Insgesamt lag die Erfolgsquote bei den Patienten mit Resistenzen gegenüber liposomalen Anthrazyklinen (vollständiges oder teilweises Ansprechen) nach 15 Behandlungszyklen bei 57 % (CI 44-70 %) In mehr als der Hälfte der Fälle wurde ein Erfolg nach den ersten drei Behandlungszyklen beobachtet. In der Gruppe der Patienten mit Resistenzen gegenüber liposomalen Anthrazyklinen wurde bei Patienten, die nie einen Proteasenhemmer erhalten hatten (55.6 %) sowie bei Patienten, die mindestens 2 Monate vor der Behandlung mit Paxene einen Proteasenhemmer erhalten hatten (60.9 %), ein vergleichbares Ansprechen auf die Behandlung beobachtet. Die mittlere Progressionszeit betrug in der Kerngruppe 468 Tage (9 5%, CI 257-NE). Die mittlere Überlebenszeit für Paxene konnte nicht berechnet werden. Die untere 95 % Grenze lag in der Kerngruppe bei 617 Tagen. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Nach einer intravenösen Applikation nimmt die Plasmakonzentration nach einem zwei- oder dreiphasigen Schema ab. Der Paclitaxel-Abbau verläuft nicht-linear (konzentrationsabhängig), da die systemische Exposition nach einer Dosiserhöhung mehr als erwartet zunimmt. Ausgehend von in vitro-Studien wird von einer Plasmaproteinbindung in Höhe von 88 – 98 % berichtet. Trotz dieser hohen Proteinbindung wird Paclitaxel gut im Gewebe verteilt. Im Anschluss an eine intravenöse Dosis von 100 mg/m², verabreicht als 3-stündige Infusion an 19 Patienten mit AIDS-abhängigem Kaposi Sarkom, lag die maximale Konzentration in einem Bereich zwischen 761 und 2860 ng/ml (MW: 1530) und der Bereich unter der Plasmaspiegel-Zeit-Kurve (AUC) betrug im Mittel 5619 ngA hr/ml (im Bereich 2609 - 9428). Die Clearance betrug 20,6 l/h/m² (11 - 38) und das Verteilungsvolumen 291 l/m² (121 - 638). Die Eliminationshalbwertszeit betrug im Mittel 23,7 Stunden (im Bereich 12 - 33). Die renale Elimination spielt für die Gesamtausscheidung von Paclitaxel eine untergeordnete Rolle, da nur weniger als 10 % der Dosis im Urin unverändert ausgeschieden werden. Der Haupteliminationsweg besteht in der Metabolisierung mit anschliessender biliärer Exkretion. Bei sechs Patienten wurden 39 - 87 % einer intravenösen Dosis (175 mg/m2) im Stuhl ausgeschieden und durchschnittlich nur 10 % der Dosis als unverändertes Paclitaxel. Verschiedene Metaboliten wurden im Plasma nachgewiesen. Nur drei Metaboliten wurden identifiziert: 6 alpha-Hydroxypaclitaxel, 3'-para-Hydroxypaclitaxel und 6 alpha, 3'-paraDihydroxypaclitaxel. Den Hauptmetaboliten im Stuhl stellte 6 alpha-Hydroxypaclitaxel dar. In vitro-Studien haben gezeigt, dass CYP2C8 und 3A4 jeweils an der Bildung von 6 alphaHydroxypaclitaxel und 3'-para-Dihydroxypaclitaxel beteiligt sind. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Karzinogenese, Mutagenese, Fertilitätsbeeinträchtigung: Es wurde gezeigt, dass Paclitaxel in vivo über mutagene Eigenschaften verfügt (Micronucleus-Test an der Maus); im Ames-Test oder im Chinese hamster ovary/hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase (CHO/HGPRT)-Versuch zur Genmutation induzierte es jedoch keine Mutagenität. Das karzinogene Potential von Paclitaxel wurde nicht untersucht. Paclitaxel gehört jedoch zu einer Gruppe von Substanzen, die aufgrund ihrer Wirkungsweise potentiell karzinogen sind. In geringer Dosierung von 0,6 mg/kg/Tag führte Paclitaxel an der Ratte zu herabgesetzter Fertilität und foetaler Toxizität. 9 Tierversuche zeigten irreversible Nebenwirkungen des Paclitaxels auf die männlichen Fortpflanzungsorgane bei klinisch relevanten Expositionsspiegeln. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Hilfsstoffe Macrogolglycerolricinoleat, Citronensäure und Ethanol (ca. 392 mg/ml). 6.2 Inkompatibilitäten Der Kontakt des unverdünnten Konzentrates mit Vorrichtungen oder Geräten zur Zubereitung von Infusionslösungen, die aus PVC mit Weichmacherzusatz bestehen, wird nicht empfohlen. Um die Exposition des Patienten gegenüber dem Weichmacher DEHP [Di-(2ethylhexyl)phthalat), der aus den Infusionsbeuteln oder –sets aus PVC freigegeben werden kann, möglichst gering zu halten, sollten PAXENE Lösungen in Flaschen (aus Glas, Polypropylen) oder in Kunststoffbeuteln (Polypropylen, Polyolefin) aufbewahrt und mit Hilfe von Polyethylen-beschichteten Applikationssets verabreicht werden. Wegen fehlender Inkompatibilitätsstudien darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen gemischt werden. 6.3 Dauer der Haltbarkeit 2 Jahre in der ungeöffneten Flasche. Die chemische und physikalische Stabilität zubereiteter Infusionslösungen wurde bei Temperaturen unter 25 °C und vor Licht geschützt für 24 Stunden nachgewiesen. Unter mikrobiologischen Gesichtspunkten sollte das Produkt nach dem Öffnen sofort verwendet werden. Falls das Produkt nach dem Öffnen nicht sofort verwendet wird, liegt die Verantwortung für Lagerzeiten und -bedingungen beim Anwender. Nach dem Öffnen sollte das Produkt normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 bis 8 °C aufbewahrt werden - es sei denn die Zubereitung wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt. 6.4 Besondere Lagerungshinweise Nicht über 25°C lagern. Das Behältnis im Umkarton aufbewahren. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Zwei Packungsgrössen sind verfügbar: 30 mg/5 ml Durchstichflasche zur einmaligen Verwendung und 150 mg/25 ml Durchstichflasche zur einmaligen Verwendung, mit Umkarton. Bei der 30 mg PAXENE-Durchstichflasche handelt es sich um eine 5 ml Flasche aus transparentem Glas (Typ I) mit Flip-off-Verschluss. Bei der 150 mg PAXENE-Durchstichflasche handelt es sich um ein 30 ml Flasche aus transparentem Glas (Typ I) mit Flip-off-Verschluss. 6.6 Hinweise für die Handhabung und Entsorgung 10 Vorsichtsmassnahmen bei der Zubereitung und der Applikation: Paclitaxel ist ein zytotoxischer tumorhemmender Wirkstoff. Wie auch bei anderen potentiell toxischen Stoffen sollte beim Umgang mit PAXENE Vorsicht gewahrt werden. Das Tragen von Handschuhen wird empfohlen. Bei Berührung von PAXENE-Lösungen mit der Haut sofort gründlich mit Seife und Wasser waschen. Bei Kontakt mit den Schleimhäuten, gründlich mit Wasser spülen. Zubereitungen zur intravenösen Infusion: PAXENE Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss vor der Anwendung verdünnt werden. PAXENE sollte entweder mit 0,9%iger Natriumchloridlösung zur Infusion, 5%iger Glucose-Lösung zur Infusion, oder 5%iger Glucose in Ringer-Lösung zur Infusion verdünnt werden, so dass eine Endkonzentration von 0,3 bis 1,2 mg/ml erhalten wird. Die chemische und physikalische Stabilität zubereiteter Infusionslösungen wurde bei Temperaturen unter 25 °C und vor Licht geschützt für 24 Stunden nachgewiesen. Unter mikrobiologischen Gesichtspunkten sollte das Produkt nach dem Öffnen sofort verwendet werden. Falls das Produkt nach dem Öffnen nicht sofort verwendet wird, liegt die Verantwortung für Lagerzeiten und -bedingungen beim Anwender. Nach dem Öffnen sollte das Produkt normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 bis 8 °C aufbewahrt werden - es sei denn die Zubereitung wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt. Parenterale Arzneimittel sollten stets vor der Applikation visuell auf die Abwesenheit von Partikeln und Verfärbung geprüft werden. Nach der Zubereitung kann die Lösung eine Trübung aufweisen, die auf die Trägerlösung zurückzuführen ist. PAXENE sollte durch einen In-Line Filter mit einer mikroporösen Membran, mit einer Porengrösse von maximal 0,22 Mikrometern, appliziert werden. Die Verwendung von Filtervorrichtungen mit inkorporierten, kurzen, PVC-beschichteten Zu- und AbflussSchläuchen führte zu keiner signifikanten DEHP-Freisetzung. Handhabung und Entsorgung: Die Vorschriften zur sauberen Handhabung und Entsorgung von Zytostatika sind zu befolgen. 11 7. PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER Norton Healthcare Limited Albert Basin, Royal Docks London E16 2QJ Vereinigtes Königreich 8. NUMMER(N) IM ARZNEIMITTELREGISTER DER EUROPÄISCHEN GEMEINSCHAFT 9. DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG 10. STAND DER INFORMATION 12 ANHANG II A. INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DER FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST B. BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN 13 A. INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DER FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST Name und Anschrift des Herstellers, der für die Chargenfreigabe verantwortlich ist Norton Healthcare Limited Gemini House Harlow Essex CM19 5TJ Vereinigtes Königreich Die Herstellungserlaubnis wurde am 22. Oktober 1996 durch die Medicines Control Agency, Market Towers, 1 Nine Elms Lane, Vauxhall, London, erteilt. B. BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN • BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN GEBRAUCH, DIE DEM INHABER DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN AUFERLEGT WERDEN Arzneimittel auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (siehe Anhang I: Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, 4.2). 14 ANHANG III ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE 15 A. ETIKETTIERUNG 16 ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG KARTONBESCHRIFTUNG FÜR PAXENE 30 mg/5 ml PAXENE 6 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (Paclitaxel) Wirkstoff: Paclitaxel 6 mg/ml (30 mg/5 ml) Sonstige Bestandteile: Macrogolglycerolricinoleat; Citronensäure und Ethanol 49,7 % (V/V). Bitte Gebrauchsinformation beachten! ACHTUNG: Vor Gebrauch verdünnen! Verdünntes Produkt zur intravenösen Infusion verwenden. Gebrauchsinformation beachten! 5 ml Durchstichflasche zur einmaligen Verwendung. Unverbrauchte Reste sind entsprechend den Vorschriften für zytotoxische Substanzen zu verwerfen. Verschreibungspflichtig. Nicht über 25°C lagern! Behältnis im Umkarton aufbewahren! Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren! EU/X/XX/XXX/XXX Norton Healthcare Limited Albert Basin, Royal Docks London E16 2QJ Vereinigtes Königreich Ch.-B: Verwendbar bis: 17 MINDESTANGABEN AUF KLEINEN PRIMÄRVERPACKUNGEN FLÄSCHCHENBESCHRIFTUNG FÜR PAXENE 30 mg/5 ml PAXENE 6 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (Paclitaxel) 30 mg/5 ml Zur intravenösen Anwendung. Vor Gebrauch bitte Gebrauchsinformation beachten! Ch.-B: Verwendbar bis: 18 ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG KARTONBESCHRIFTUNG FÜR PAXENE 150 mg/25 ml PAXENE 6 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (Paclitaxel) Wirkstoff: Paclitaxel 6 mg/ml (150 mg/25 ml) Sonstige Bestandteile: Macrogolglycerolricinoleat; Citronensäure und Ethanol 49,7 % (V/V). Bitte Gebrauchsinformation beachten! ACHTUNG: Vor Gebrauch verdünnen! Verdünntes Produkt zur intravenösen Infusion verwenden. Gebrauchsinformation beachten! 25 ml Durchstichflasche zur einmaligen Verwendung. Unverbrauchte Reste sind entsprechend den Vorschriften für zytotoxische Substanzen zu verwerfen. Verschreibungspflichtig. Nicht über 25 °C lagern! Behältnis im Umkarton aufbewahren! Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren! EU/X/XX/XXX/XXX Norton Healthcare Limited Albert Basin, Royal Docks London E16 2QJ Vereinigtes Königreich Ch.-B: Verwendbar bis: 19 MINDESTANGABEN AUF KLEINEN PRIMÄRVERPACKUNGEN FLÄSCHCHENBESCHRIFTUNG FÜR PAXENE 150 mg/25 ml PAXENE 6 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (Paclitaxel) 150 mg/25 ml Zur intravenösen Anwendung. Vor Gebrauch bitte Gebrauchsinformation beachten! Ch.-B: Verwendbar bis: 20 B. PACKUNGSBEILAGE 21 Gebrauchsinformation PAXENE 6 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Paclitaxel Bitte lesen Sie folgende Gebrauchsinformation aufmerksam durch, bevor Sie Paxene Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung erhalten. Die Gebrauchsinformation enthält wichtige Informationen. Wenn Sie Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt. Heben Sie diese Gebrauchsinformation sorgfältig auf, da Sie sie vielleicht nochmals lesen möchten. 1. Was Sie über Paxene Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung wissen sollten Paxene ist ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Paxene enthält den Wirkstoff Paclitaxel. Es gehört zu einer Gruppe von Arzneimitteln, die als Zytostatika bezeichnet werden. Diese Arzneimittel werden in der Krebstherapie eingesetzt. 2. Zusammensetzung 1 ml enthält: * 6 mg Paclitaxel als arzneilich wirksamer Bestandteil (entsprechend 30 mg/5 ml bzw. 150 mg/25 ml) sowie * Macrogolglycerolricinoleat, Citronensäure, Ethanol als Hilfsstoffe. Paxene enthält etwa 50 Vol.-% Alkohol. Jede Infusion enthält bis zu 12 g Alkohol. Paxene ist eine klare, farblose bis schwach gelbe, visköse Lösung, die in Durchstichflaschen mit 5 ml bzw. 25 ml Konzentrat erhältlich ist. 3. Wer macht das Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung? Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller ist Norton Healthcare Limited, Albert Basin, Royal Docks, London E16 2QJ, Vereinigtes Königreich. 4. Anwendung des Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung Paxene Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist indiziert zur Behandlung des fortgeschrittenen, mit AIDS assoziierten Kaposi Sarkoms, wenn andere Therapien (liposomale Anthrazykline) erfolglos waren. Es handelt sich hierbei um einen Tumor, der aus den Blutgefässen der Haut oder innerer Organe entsteht und sich als flache oder erhabene, violette bis dunkelbraune Flecke auf der Haut manifestiert. 5. Hinweise vor Anwendung von Paxene Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Gegenanzeigen: 22 Vor Anwendung von Paxene Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung informieren Sie bitte Ihren Arzt über * das Bestehen oder die Möglichkeit einer Schwangerschaft, oder dass Sie stillen; * in der Vergangenheit aufgetretene Überempfindlichkeitsreaktionen auf einen der unter ‘Zusammensetzung’ genannten Bestandteile; * eine bestehende Verminderung der weissen Blutzellen; * zuvor aufgetretene Leberbeschwerden; * zuvor aufgetretene schwere, nicht kontrollierte Infektionen. Vorsichtsmassnahmen für die Anwendung: * Vor Beginn und während der Behandlung mit Paxene werden regelmässig Blutuntersuchungen durchgeführt, um zu prüfen, ob die Fortsetzung der Behandlung für Sie nicht schädlich ist. Warnhinweise: * Paxene enthält Alkohol. Während einiger Stunden nach der Behandlung mit Paxene ist daher eine Verminderung der Fahrtüchtigkeit und der Fähigkeit, Maschinen zu bedienen möglich. Wenden Sie sich an Ihren Arzt. Zwischen den einzelnen Behandlungen kann es zu einer Verminderung der Fahrtüchtigkeit und der Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, kommen, falls Müdigkeit oder Benommenheit auftreten. * Paxene sollte Kindern (unter 18 Jahren) und älteren Patienten (über 65 Jahre) nicht verabreicht werden. Wechselwirkungen: Vor Anwendung von Paxene Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung informieren Sie bitte Ihren Arzt über * die Einnahme von Ritonavir oder Nelfinavir (zur AIDS-Behandlung) oder die Einnahme anderer Arzneimittel; * die Einnahme anderer vom Arzt zur Behandlung verschriebener Arzneimittel; * die Einnahme anderer verschreibungsfreier, selbstgekaufter Arzneimittel. Aufgrund seines hohen Alkoholgehaltes kann Paxene die Wirkung anderer Arzneimittel beeinflussen. Wenn Sie einen anderen Arzt oder ein Krankenhaus aufsuchen, vergessen Sie nicht, den Arzt über eingenommene Medikamente zu informieren. 6. Dosierung und Applikation Paxene Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung wird verdünnt und langsam über ca. 3 Stunden in eine Vene verabreicht. Die Höhe der Dosis von Paxene, die Sie erhalten, wird aufgrund Ihrer Körperoberfläche in m2 und aufgrund der Ergebnisse Ihrer Blutuntersuchung berechnet. Die übliche Dosis ist 100 mg/m² Körperoberfläche. 23 Um eventuell auftretenden allergischen Reaktionen auf die Infusion vorzubeugen, erhalten Sie vor Beginn der Infusion Arzneimittel. 12 und. 6 Stunden vor der Infusion wird Ihnen Dexamethason (ein Steroid), entweder als Tablette zum Einnehmen oder als Injektion, verabreicht. Eine halbe bis eine Stunde vor der Infusion erhalten Sie zwei verschiedene Injektionen (ein Antihistaminikum und ein H2-Antagonist). Sie erhalten die Infusion unter medizinischer Überwachung und werden während der Infusion regelmässig untersucht, um zu beobachten, wie Sie auf die Infusion reagieren. Wenn Sie in der Vergangenheit an Herzproblemen gelitten haben, wird Ihre Herzfrequenz überwacht. Treten während der Infusion Probleme auf, so leitet das medizinische Personal sofort die erforderlichen Massnahmen ein. Sie erhalten Paxene alle 2 Wochen, solange wie die Ergebnisse der Blutuntersuchungen zeigen, dass die Behandlung weitergeführt werden kann. 7. Mögliche Nebenwirkungen Während der Infusion oder im Anschluss an die Behandlung können Nebenwirkungen auftreten. Sie sollten das medizinische Personal informieren, wenn Sie sich nicht wohl fühlen. Wenn Sie sich zwischen den Behandlungen oder nach Abschluss der Behandlung nicht wohl fühlen, teilen Sie es sobald wie möglich Ihrem Arzt oder Apotheker mit. Folgende Nebenwirkungen können auftreten: * Allergische Reaktionen - dieses Produkt enthält Macrogolglycerolricinoleat, das allergische Reaktionen auslösen kann - es können Atemnot oder Atembeschwerden auftreten, weiterhin kann es zu Schmerzen im Brustraum, Flush (Gesichts- und Nackenrötung) und zu Herzrasen kommen. Ihr Blutdruck kann abfallen, was sich als Schwindelgefühl mit Schweissausbrüchen äussern kann. Sollte eines dieser Symptome auftreten, wenden Sie sich bitte unverzüglich an den behandelnden Arzt. * Störungen des Blutbildes wie eine Verringerung der Neutrophilen (ein Typ weisser Blutzellen) im Blut. Dies kann Fieber verursachen und Sie können anfälliger für Infektionen sein. Es kann auch eine Verringerung der Blutplättchen im Blut auftreten, was zu ungewöhnlichen Blutungen (z.B. Nasenbluten) oder unerwarteten Blutergüssen führen kann. Möglicherweise leiden Sie unter Müdigkeit und ihre Haut wird ungewöhnlich blass. Dies kann auf einen Eisenmangel hindeuten. * Herzprobleme - Veränderungen der normalen Herzfrequenz und erhöhter/niedriger Blutdruck (Sie können sich schwindlig und schwach fühlen und zu schwitzen beginnen). Sehr selten kann es zu Herzversagen kommen. * Taubheit und Kribbeln der Haut, Gelenk- und Muskelschmerzen, Leberstörungen, Übelkeit und allgemeines Krankheitsgefühl, Wundsein von Mund und Zunge, Haarausfall und Verfärbungen der Nägel. * Schwellungen, Rötungen, Wundsein und Verfärbung der Haut nahe der Injektionsstelle. Treten hier nicht genannte Nebenwirkungen auf, informieren Sie bitte so schnell wie möglich Ihren Arzt oder Apotheker. 8. Aufbewahrung des Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung Das Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung wird in der Apotheke aufbewahrt, dort gebrauchsfertig zubereitet und dann von einem Arzt oder einer Krankenschwester verabreicht. 24 Für Kinder unzugänglich aufbewahren. Sie sollten das Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung nicht über 25 °C lagern und im Umkarton aufbewahren. Paxene Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung darf nach dem auf der Durchstichflasche angegebenen Haltbarkeitsdatum nicht mehr verwendet werden. Diese Gebrauchsinformation wurde im < Datum> überarbeitet. 25 Weitere Hinweise für die Zubereitung der Infusion Hinweise für die Handhabung Paxene ist ein Zytostatikum, und es ist, wie bei anderen potentiell toxischen Substanzen, beim Hantieren entsprechende Vorsicht angezeigt. Schutzhandschuhe sollten beim Hantieren getragen werden. Falls die Paxene Lösung mit der Haut in Kontakt kommt, ist die Haut sofort sorgfältig mit Wasser und Seife zu waschen. Falls Paxene auf Schleimhäute kommt, sollten auch die Schleimhäute sorgfältig mit Wasser gewaschen werden. Zubereitung der Infusionslösung Paxene muss vor der Infusion unter aseptischen Bedingungen verdünnt werden. Paxene sollte in 0,9 % Natriumchloridlösung zur Infusion oder mit 5 % Glucoselösung zur Infusion oder mit 5 % Glucose in Ringerlösung zur Infusion auf eine endgültige Konzentration von 0,3 - 1,2 mg/ml verdünnt werden. Die chemische und physikalische Stabilität zubereiteter Infusionslösungen wurde bei Temperaturen unter 25 °C und vor Licht geschützt für 24 Stunden nachgewiesen. Unter mikrobiologischen Gesichtspunkten sollte das Produkt nach dem Öffnen sofort verwendet werden. Falls das Produkt nach dem Öffnen nicht sofort verwendet wird, liegt die Verantwortung für Lagerzeiten und -bedingungen beim Anwender. Nach dem Öffnen soll das Produkt normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 bis 8 °C aufbewahrt werden - es sei denn die Zubereitung wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt. Präparate zur parenteralen Verabreichung sollten vor der Anwendung visuell auf partikuläre Verunreinigungen und Verfärbungen geprüft werden. Bei der Zubereitung kann die Lösung eine Trübung aufweisen, die auf die Trägerlösung zurückzuführen ist. Die Spiegel des extrahierbaren Weichmachers DEHP [Di-(2-ethylhexyl)phthalat] steigen mit der Zeit und mit der Konzentration an, wenn die Verdünnungen in Plastikbehältnissen zubereitet werden. Daher ist die Verwendung von PVC-Behältnissen und Verabreichungssets mit Weichmacherzusatz nicht empfohlen. Paxene Lösungen sollten in Behältnissen aus Glas, Polypropylen oder Polyolefin zubereitet werden. Nicht PVC-haltige Verabreichungssets, wie etwa solche, die mit Polyethylen überzogen sind, sollten verwendet werden. Paxene sollte über einen In-Line-Filter mit einer Membran von nicht mehr als 0,22 μm verabreicht werden. Die Verwendung von Filtermaterial, das kurze, PVC-beschichtete Ein- und Auslassschläuche hat, hat zu keiner signifikanten Auswaschung von DEHP geführt. Handhabung und Entsorgung Die Anweisungen für eine entsprechende Handhabung und Entsorgung für Zytostatika sollten befolgt werden. 26
