Der fiebernde Patient- bakterielle und mykotische Infektionen
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Der fiebernde Patient- bakterielle und mykotische Infektionen Heinz Burgmann Innere Medizin I Klinische Abteilung für Infektionen und Chemotherapie Heinz Burgmann FRAGEN Welche Keime? Wann beginne ich zu therapieren? Welche Untersuchungen? Welche Substanzen verwende ich für die empirische Therapie? Wann und welche Antimykotika? Wie lange soll ich therapieren? Prophylaxe? Heinz Burgmann 50 40 30 Infektionen gesamt schwere Infektionen Bakteriämien 8 20 4 10 2 0 - 99 100 - 499 500 - 999 > 1000 Granulozytenzahl Heinz Burgmann Prozent 60 Infektionen/100 Tage FEBRILE NEUTROPENIE 9 1 1973 1993 KEIMSPEKTRUM & IMMUNDEFEKT Granulozytopenie Zellulärer Immundefekt Humoraler Immundefekt P. aeruginosa K. pneumoniae E. coli S. aureus S. epidermidis/CNS Streptokokken Candida spp. Aspergillus spp. Mucor spp. L. monocytogenes Salmonella spp. Mycobacterium spp. Nocardia spp. L. pneumophila Varicella-Zoster-Virus Herpes simplex-Virus Cytomegalie-Virus Cryptococcus neoformans P. carinii Toxoplasma gondii Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Klastersky, J Antimicrob Chemother 1998 Heinz Burgmann Heinz Burgmann Warum ändert sich das Keimspektrum? Heinz Burgmann Vormarsch der Gram-positiven! Mukositis Katheter Chinolonprophylaxe Heinz Burgmann Antipseudomonas Antibiotika Antipseudomonas-Penicilline – Piperacillin – Pipi/Taz Cephalosporine: – Ceftazidim – Cefepime – Cefpirom Carbapeneme Aztreonam Aminoglykoside (Chinolone) Heinz Burgmann Wann beginne ich mit einer antimikrobiellen Therapie? Heinz Burgmann FEBRILE NEUTROPENIE Beginn der empirischen Therapie Orale Temperatur einmalig > 38.2°C oder innerhalb 1 Std. mind. zweimal > 38.0°C Granulozytenzahl < 500/µL oder <1000/µl mit erwartetem Abfall auf < 500/µL Kein Hinweis auf nicht-infektiöses Fieber Malignom, B-Symptomatik Transfusion von Blutprodukten Arzneimittelreaktionen (Drugfever) Heinz Burgmann …..muss ich nicht noch diagnostische Untersuchungen machen? Heinz Burgmann Klinische Untersuchung Haut-und Schleimhäute Eintrittsstellen zentraler oder peripherer Venenzugänge, Punktionsstellen Obere- und untere Atemwege Urogenitalsystem Abdomen und Perianalregion Messung von RR, Puls und Atemfrequenz Orientierende neurologische Untersuchung PEG 2004 Heinz Burgmann Diagnostik bei Fieber und Neutropenie Bildgebende Untersuchungen Lungenröntgen Abdomensonographie CT-Thorax, Abdomen MRI Heinz Burgmann Mikrobiologische Diagnostik Obligat: Blutkulturen Bei Indikation: Dysurie: Urikult Diarrhoe: darmpathog. Keime, Clostr. diff. Haut/SH: Abstriche, Biopsie Neurologie: Liquorzytologie- und kultur Heinz Burgmann Mikrobiologische Diagnostik • Lungeninfiltrate: BAL (pathogene Bakterien, Mykobakterien, Pilze, Pneumocystis jiroveci, Zyto Nachweis von CMV, HSV, VZV, RSV, Legionella Ag (Harn), Aspergillus Ag Heinz Burgmann Ursachen eines anhaltenden Status febrilis trotz Antibiotikatherapie Nichtbakterielle Infektionen Bakterien sind resistent Auftreten einer sekundären Infektion Drug fever Katheterinfektion, Abszeß Abfiebern kann bei ß-Lactamantibiotika erst nach 4-5 Tagen eintreten Heinz Burgmann …muss ich jeden Patienten intravenös therapieren? Heinz Burgmann Risikoeinteilung und Therapieoptionen bei Patienten mit febriler Neutropenie Risikogruppe Patientencharakter Behandlungsoption Niederes Risiko •Kurze Neutropenie (< 7d) •Solider Tu mit konventioneller Chemotherapie •Keine Komorbidität •Klinisch stabil bei Fieberbeginn Ambulante parenteral oder enterale antibiotische Therapie Heinz Burgmann Risikoeinteilung und Therapieoptionen bei Patienten mit febriler Neutropenie Risikogruppe Patientencharakter Behandlungsoption Moderates Risiko •Moderate Dauer der Neutropenie (7-14d) •Solider Tu •Klinisch stabil mit geringer Comorbidität •Frühes Ansprechen auf initiale Therapie •Initial parenteral, stationär, •Gefolgt von frühzeitiger Entlassung und ambulanter, parenteraler oder oraler Weiterführung der Therapie Heinz Burgmann Risikoeinteilung und Therapieoptionen bei Patienten mit febriler Neutropenie Risikogruppe Patientencharakter High risk Lange Neutropenie(>14d) Stationäre, Maligne hämatologische parenterale empirische Therapie Grunderkrankung oder allogene KMT Substantielle Comorbidität Klinisch instabil Heinz Burgmann Behandlungsoption Vorschlag für Stufentherapie P ip e r a c illin /T a z o ( + /- A G ) C e fp ir o m , C e f e p im ( + /- A G ) P e n ic illin /C e p h a lo a lle r g ie : A z tr e o n a m + C lin d a Tag 4: P a tie n t v e r s c h le c h te r t s ic h C a r b a p e n e m ( Im ip e n e m , M e r o p e n e m ) P a tie n t k a n n n ic h t s ta b ilis ie r t w erd e n Tag 7 P lu s A n tim y k o t ik u m + /- G ly k o p e p t id Heinz Burgmann Antimikrobielle Therapie Tazonam 3-4 x 4.5g Cefrom/Maxipime 3 x 1-2 g Zienam 3 x 1g Optinem 3 x 1g Aminoglykoside Genta: 3-5 mg/kg/KG Biklin: 15 mg/kg/KG Nur bei ausgeprägter Mukositis (WHO 3,4) 2 x 600 mg Glykopeptide Zyvoxid Heinz Burgmann Kriterien für Niedrigrisikopatienten Neutropeniedauer (< 500/µl) von max. 5 Tagen zu erwarten Kein Hinweis auf ZNS-Infektion, schwere Pneumonie oder Venenkatheterinfektion Keine Zeichen von Sepsis oder Schock Keine ausgeprägten abdominellen Beschwerden Keine intravenöse Supportivtherapie erforderlich, keine Dehydratation Keine Notwendigkeit der ständigen oder engmaschigen Überwachung Orale Antibiotika möglich Keine Chinolonprophylaxe/therapie (innerhalb 7 d) Patient bewußtseinsklar Heinz Burgmann Initialtherapie bei Niedrigrisikopatienten Ciprofloxacin 3 x 500mg bzw. Levofloxacin 1 x 500 mg + Amoxicillin 3 x 1 g (od. Clindamycin 3 x 600mg) Nach 3-5 Tagen Reevaluation – bei ausbleibenden Therapieerfolg weitere Diagnostik + i.v. Therapie. Heinz Burgmann Patient wird unter antibakterieller Therapie nicht besser………. Heinz Burgmann Verdacht auf fungales Lungeninfiltrat Lungeninfiltrat unter laufender antimikrobiellen Therapie Nichtansprechen von Lungeninfiltraten auf antimikrobielle Therapie Anamnestische Lungeninfiltrate mit vermuteter oder gesicherter Pilzätiologie nach vorausgegangenem Chemotherapiezyklus. Heinz Burgmann Welches Antimykotikum? Heinz Burgmann Systemische Mykosen 2006 Amphotericin B Fluconazol Vorikonazol Posakonazol Heinz Burgmann Caspofungin Micafungin Anidulafungin 5-Flucytosin Klinische Wirksamkeit Mortalität der invasiven Aspergillose Literaturrecherche mit 1941 Patienten aus 50 Studien (ab 1995) 90 86.7% 88.1% (247/285) (74/84) Todesrate (%) 80 60 60.2% 58% 70 49.3% (1118/1941) (97/161) (142/288) 50 40 30 20 10 0 insgesamt BMT Leukämie/ Lymphom Grundkrankheit Lin S-J et al. Heinz Burgmann Lunge/ Diffuse ZNS oder disseminiert Infektionsort Aspergillus Antigen Test (Galactomannan) Sehr sensitiv (1 ng/ml) Blut, BAL, Liquor etc. Positiv bereits in frühen Stadien Ev. vor den ersten klinischen Symptomen positiv 2 konsekutive Seren positiv: Sens+Spez > 90 Besonders sinnvoll auf Hämatologie Achtung bei vorhandenen Ak! Heinz Burgmann Aspergillus Antigen Test (Galactomannan) Falsch positive Ergebnisse Piperacillin/Tazo Falsch negative Befunde Antimykotika rasche Ausscheidung Heinz Burgmann Pilz-PCR ……. Bitte warten! Heinz Burgmann LIPOSOMALES AMPHOTERICIN B Indikation akute Niereninsuffizienz Kreatininanstieg ≥ 3.0 mg/dL unter AmB Comedikation mit nephrotoxischen Medikamenten Therapieversagen von AmB bei system. Pilzinfektionen Dosierung • • • • AmB Ambisome Amphocil Abelcet 1.0 – 1.2 1.0 – 3.0 – 5.0 3.0 – 4.0 5.0 Tagesdosis in mg/kg adaptiert n. Graninger, Update in Therapeutic Hypothermia 1999 Heinz Burgmann CASPOFUNGIN - Cancidas® Echinocandin • Wirkmechanismus: Hemmung der Glukansynthese • Spektrum: Aspergillus spp., Candida spp., Amphotericin B-, Fluconazol- und Flucytosin-res. Candida spp. H. capsulatum, P. carinii • Resistenz: Cryptococcus neoformans • Nebenwirkungen: Thrombozytopenie, Durchfall, Hypertonie, Kopfschmerzen Heinz Burgmann Indikation: Fluconazol- od. AmB-resistente Pilzinfektionen Empirische Therapie der febrilen Neutropenie Dosierung: 1 x 70 mg i.v. Loadingdose, 1 x 50 mg tgl. i.v. ab Tg2 keine Dosisanpassung bei Niereninsuff Azole Hemmung der Ergosterolsynthese der Pilze 1944 Benzimidazol 1960s: Imidazole, topisch (Clotrimazol) 1980s: Triazole: Fluconazol und Itrakonazol 1990s/2000: – Voriconazol – Posaconazol – Revuconazol Heinz Burgmann VORICONAZOL Triazol • Wirkmechanismus: Hemmung der Sterolsynthese Indikation: Infektionen mit Fluconazol-resistenten Candida, Aspergillus • Spektrum: C. albicans (Flu-res.), Candida spp., Cryptococcus neoformans, Pseudoallescheria boydii, Blastomyces dermatidis, Aspergillus • Resistenz: Fusarium spp., Mucor • Nebenwirkungen: Hepatische Cholestatse, Sehstörungen, Exanthem (selten) Heinz Burgmann Dosierung: 2 x 6mg/kg mg i.v. Loading Dose 2 x 3 mg/kg i.v. weiter hohe Bioverfügbarkeit starke hepatale Metabolisierung Liquorgängigkeit 50% Voriconazol Gesicherte od. wahrscheinliche Aspergillose: Tag 1: 2x6mg/kg KG Tag 2-8: 2x3mg/kg KG ab Tag 9: 2x200 mg Empirischer Einsatz: Tag 1: 2x6mg/kg KG Tag 2-3: 2x3mg/kg KG ab tag 4: 2x200 mg Heinz Burgmann Noxafil ® (Posaconazol) Indikation: invasive Aspergillose Fusariose Chromoblastomykose, Myzetom Kokzidiomykose Dosierung: 2 x 400 mg/d mit Mahlzeit (Saft) 4 x 200 mg/d nüchtern Keine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz Cave: Medikamenteninteraktion Heinz Burgmann Antimykotische Therapie Eine bessere Wirksamkeit neuer Antimykotika wie Caspofungin, Vorikonazol oder Posakonazol konnte bisher nicht nachgewiesen werden, die Verträglichkeit ist besser. Die Nierenverträglichkeit von liposomalen Ampho gegenüber konv. AmB ist besser. Liposomales Ampho ist nicht wirksamer, eine höhere Dosis ist notwendig. Heinz Burgmann First-line Therapien bei systemischen Mykosen Candida spp. Aspergillus spp. Zygomycosen Fluconazol Caspofungin Ampho B Vorikonazol Caspofungin Amphotericin Ampho B Andere Azole: Itrakonazol, Posaconazol, Ravuconazol Heinz Burgmann …wie lange soll ich therapieren? Heinz Burgmann Evaluation des neutropenischen Patienten am Tag 4 der empirischen Therapie afebril Ätiologie identifiziert Keine Ätiologie Hohes Risiko: gleiche Therapie weiter Niederes Risiko: Weiterführung mit oralen Chinolonen Gezielte Therapie Neutrophile > 500 µl Tag 7 → Therapiestopp Neutrophile < 500 µl Tag 7 hohes Risiko → Weiterführung der Antibiotika niederes Risiko → Therapiestopp Heinz Burgmann Wie lange therapieren? Bei • Lungeninfiltraten, die nur auf Antimykotika angesprochen haben • Gesicherter Pilzinfektion • Nachweis von S. aureus in BK • Pneumocystis jiroveci Pneumonie …ist eine länger dauernde gezielte antimikrobielle Therapie erforderlich Heinz Burgmann Ist Prophylaxe sinnvoll? Heinz Burgmann Antibakterielle Prophylaxe Multimorbidität Alter > 65a Ablative Therapie mit zu erwartender Persistenz (> 1 Woche) schwerer Neutropenie (Granulos: < 500/µl Heinz Burgmann Antifungale Prophylaxe Ablative Therapien mit zu erwartender Persistenz schwerer Neutropenien (Granulo < 500/µl) Hochdosierte langdauernde Behandlung mit Cortison (> 25mg Aprednisolon) Heinz Burgmann Pneumocystis Prophylaxe Hochdosierte, langdauernde Behandlung mit Cortison (> 25mg Aprednisolon) Therapie mit Mab Campath Therapie mit Temodal Heinz Burgmann Zusammenfassung Neutropenie führt zu erhöhter Infektanfälligkeit Frühzeitige empirische antimikrobielle Therapie Vermehrt Gram-positive Bakterien Mikrobielle Diagnostik!! Antimykotische Diagnostik schwierig – Candida, Aspergillus Neue antifungale Therapien (Caspofungin, Micofungin,Voriconazol, Posaconazol) Prophylaxe: Routine nein- in ausgewählten Indikationen ja. Heinz Burgmann
