Infektionen und psychische Störungen am Beispiel von Tic-Erkrankungen Dr. Daniela Krause Dienststelle | Name des Präsentierenden LOREM IPSUM Tourette Syndrom 1. Kombinierte vokale und multiple motorische Tics 2. Beginn in der Kindheit und Adoleszenz 3. Häufige Komorbiditäten: Zwang und ADHD Ort, 12/04/11 Name | Lorem Ipsum 2 LOREM IPSUM Video Ort, 12/04/11 Name | Lorem Ipsum 3 LOREM IPSUM Welche Infektionserreger sind mit Tic-Symptomen assoziiert? Streptokokken, Borrelia burgdorferi, Mykoplasmen… Ort, 12/04/11 Name | Lorem Ipsum 4 LOREM IPSUM Streptokokken-Infektion und Tourette-Syndrom 1. Exazerbation des TS während einer (akuten) Streptokokken Infektion (Greenberg et al, 1998) 2. PANDAS in der Kinder- und Jugendpsychiatrie etabliert (Swedo et al, 1998, Perlmutter et al, 1999) 3. Anti-putamen Antikörper bei TS-Kindern mit erhöhten Antistreptokokken Titern (Singer et al, 1998) Ort, 12/04/11 Name | Lorem Ipsum 5 LOREM IPSUM PANDAS: Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated with Streptococcal Infections Diagnosekriterien: 1. 2. 3. 4. Diagnose einer Zwangserkrankung und/oder einer Ticstörung Beginn der Erkrankung vor der Pubertät Episodischer Verlauf Zusammenhang zwischen Infektionen mit β-hämolysierenden Streptokokken und Symptomverschlechterung Therapiemöglichkeiten: 1. Antibiose mit Penicillin 2. i. v. Gabe von Immunglobulinen Name | Lorem Ipsum 3.Ort, 12/04/11 Plasmapherese 6 LOREM IPSUM Schwächen des PANDAS-Konzepts 1. Klinische Diagnose ohne objektive Marker (z.B. Antistreptokokken-Titer) 2. Heterogenität der Symptome 3. Beschränkt auf Assoziation mit Streptokokken- Infektion (andere Erreger können zu denselben Symptomen führen) 4. Beschränkt auf Kinder/Jugendliche 5. Eine Unterscheidung von (rezidivierenden) akuten Infektionen, (stummen) chronischen Infektionen und post-infektiösen (autoimmun-) Erkrankungen ist nicht vorgesehenName | Lorem Ipsum Ort, 12/04/11 7 LOREM IPSUM ASL- und AntiDNase Titer bei Kindern mit TS ASLO AntiDNase B U/ml IU/ml 350 ** 300 600 *** 500 250 400 200 300 150 200 100 50 100 0 0 TS n = 13 Kontrollen n = 12 TS n = 13 Kontrollen n = 12 ** p < .01 Ort, 12/04/11 Name | Lorem Ipsum *** p < .001 8 LOREM IPSUM Chorea Sydenham und Gilles-de-la-Tourette Syndrom Residualsymptome bei Chorea Sydenham: 1. Vokaltics 2. Motorische Tics 3. Exacerbation unter Streß Ort, 12/04/11 Name | Lorem Ipsum 9 LOREM IPSUM Fall: Streptokokken 4. LJ: Motorische Tics (Blinzeln, Kopfschütteln, Extremitäten). Familiäre Belastung mit Tics 8. LJ: Vokaltics mit erheblicher Lautstärke, motorische Tics wechselnder Lokalisation 12. LJ: Aggressives Verhalten, Störung der Impulskontrolle, Konzentrationsprobleme 14. LJ: Ausführliche Diagnostik, ASL-Titer grenzwertig, AntiDNAse-Titer erhöht bei mehrmaliger Kontrolle 15. LJ: Therapieversuch mit 5 x 20 g/s Immunglobulin i.v. , anhaltend deutliche Besserung über 9 Monate Ort, 12/04/11 Name | Lorem Ipsum 10 LOREM IPSUM Intravenöse Immunglobuline und therapeutischer Plasma-Austausch bei PANDAS I 1. Mit neuronalem Gewebe kreuzreagierende anti-streptokokkenAntikörper werden - durch i.v. IgG blockiert - aus dem Plasma herausgefiltert 2. Plasma Austausch: 5 Behandlungen über 2 Wochen 3. i.v. IgG: 1 g/kg KG täglich an 2 aufeinanderfolgenden Tagen Ort, 12/04/11 Name | Lorem Ipsum 11 LOREM IPSUM Intravenöse Immunglobuline und therapeutischer Plasma-Austausch bei PANDAS I Studie: 30 Kinder (5 – 14 J.) randomisiert zugeteilt zu: a) 10 Plasma Austausch b) 9 i.v. IgG (1 drop-out) c) 10 Plazebo Infusion Nachuntersuchung 4 Wochen später Ratings: Zwang: Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale Angst: NIMH Anxiety Scale Globale Funktion: NIMH Global Scale Name | Lorem Ipsum Ort, 12/04/11 Tics: TS Unified Rating Scale 12 LOREM IPSUM Plazebo I.v. IgG Plasmapherese Besserung nach 1 Monat Besserung nach 1 Monat Besserung nach 1 Monat =p Plazebo/ aktive Therapie Tics 12% 19% 49% 0.005 Zwänge 3% 45% 58% 0.006 Angst 3% 31% 47% 0.001 Globale psychosoz. Funktion 3% 20% 30% n.s. Ort, 12/04/11 Name | Lorem Ipsum 13 LOREM IPSUM Ort, 12/04/11 Name | Lorem Ipsum 14 LOREM IPSUM Fall: Borrelia burgdorferi 5. LJ: Blinzeltic, Remission ohne Therapie 10. LJ: Multiple orofaciale Tics, Vokaltic Exazerbation unter Streß und Impulskontrollstörung 11. LJ: Lyme IgG AK 58 U/ml (normal < 10) Lyme IFT 1:128 (1:16) IgG Immunblot: positiv Lyme IgM AK: negativ Liquor: 48/3 Zellen, Liquor/Serum Quotient IgG: Neuroborreliose Therapie 2g Ceftriaxon (Rocephin®) 14 Tage i.v. Vollremission nach 10 Tagen Name | Lorem Ipsum Ort, 12/04/11 Nachuntersuchung 1 J: Klinik o.B., Titer o.B. 15 LOREM IPSUM Ort, 12/04/11 Name | Lorem Ipsum 16 LOREM IPSUM Ort, 12/04/11 Name | Lorem Ipsum 17 LOREM IPSUM Ort, 12/04/11 Name | Lorem Ipsum 18 LOREM IPSUM Mechanismus: Wie bewirken Infektionserreger Tic-Symptome? Hypothese: Nicht ein Erreger sondern zahlreiche führen zu einer Veränderung des Immunsystems. Ort, 12/04/11 Name | Lorem Ipsum 19 LOREM IPSUM Vergleich der Seropositivität für intrazelluläre Erreger zwischen Tourette und Kontrollen 60 50 Tourette 40 30 controls 20 10 0 Chlamydia Chlamydia Chlamydia Chlamydia trachomatis trachomatis pneumoniae pneumoniae IgG Ort, 12/04/11 IgA IgG IgA Toxoplasma Toxoplasma gondii gondii IgG IgA Name | Lorem Ipsum 20 LOREM IPSUM - Proinflammatorische Zytokine (TNFα) Tryptophan Serotonin Induktion Indoleamine 2,3 dioxygenase (IDO) - Viren - Bakterien Kynurenin Kynureninsäure 3-Hydroxykynurenin (3-HK) neuroprotektiv 3-Hydroxyanthranilic acid (3-HAA) Quinolinsäure Ort, 12/04/11 Name | Lorem Ipsum neurotoxisch 21 LOREM IPSUM Tourette-Syndrom - Eine psychoneuroimmunologische Modellerkrankung? • Rezidivierende Infektionen unterschiedlicher Erreger (u.a. Streptokokken, Borellien, Mykoplasmen) • Chronifizierte Infektion bei insuffizienter Immunabwehr (intrazelluläre Erreger, z.B. Mykoplasmen) • Postinfektiöses Geschehen durch kreuzreagierende Antikörper (gegen M-Proteine) • Veränderte dopaminerge (noradrenerge) Neurotransmission aufgrund entzündlicher/immunologischer Mechanismen Ort, 12/04/11 Name | Lorem Ipsum 22 LOREM IPSUM Entzündung und Tourette-Syndrom 1. Zu Erkrankungsbeginn häufig entzündliche Ursachen z.B. Streptokokken-Infekt Lyme-Borreliose (Riedel et al, 1998) Mykoplasmen-Infektion (Müller et al, eingereicht) 2. Exazerbation bei Reinfektion (Greenberg et al, 1998) 3. Bei Chronifizierung wahrscheinlich Autoimmunreaktion, z.B. mit kreuzreagierenden Antikörpern im ZNS Ort, 12/04/11 Name | Lorem Ipsum 23 LOREM IPSUM Antientzündliche Therapie mit Celecoxib (Cyclooxygenase-2 Hemmer) bei Tourette-Syndrom (I) 23-Jahre alter männlicher Pat., Tics seit 11. LJ, kein freies Intervall, chronischer Verlauf Einfache motorische Tics und Vokaltics, komplexmotorische Tics und komplexe Vokaltics (Palilalie, Koprolalie) Impulskontrollstörung, Aggressivität, sozialer Rückzug, Depressivität, Scham, kognitive Auffälligkeit Ohne wesentlichen Erfolg: Risperidon, Tiaprid, Amisulprid, Pimozid (bis 12 mg), Carbamazepin, Propanolol Besserung unter Haloperidol, aber starke motorische NW Ort, 12/04/11 Name | Lorem Ipsum 24 LOREM IPSUM Antientzündliche Therapie mit Celecoxib bei Tourette (II) Erhöhte Titer gg. AntiDNase und Mycoplasma Pneumoniae Antibiose mit Azithromycin (500 mg/Woche) über 3 Monate, Besserung; kein Effekt von zusätzlich Ziprasidon und Zotepine. Verschlechterung nach Absetzen von Azithromycin, Prophylaxe mit 1200 mg/2-wöchentlich Besserung, aber persistierende Tics und Verhaltensauffälligkeiten. Kombination mit 400 mg Celecoxib/Tag. Besserung sozialer Rückzug, Aggressivität, Konzentration, Arbeit. Nach 6 Monaten Absetzen von Celecoxib. Innerhalb von 2 Wochen Verschlechterung der kognitiven Funktion (Konzentration, Aufmerksamkeit, Denken), Depressivität, Aggressivität und Impulsivität. Wochen nach Absetzen von Celecoxib 400 mg/Tag deutliche Remission. Unter Fortführung Erhaltungstherapie langsame Besserung Name | Lorem Ipsum Ort,als 12/04/11 25 LOREM IPSUM Ebenen der Dysfunktion bei Tourette-Syndrom – Ein psychoneuro-immunologisches Modell Therapie Dopaminerge Dysfunktion [& and. Neurotransmitter] Lokale chronische Entzündung Antipsychotika Immun-Dysbalance [Autoimmun-Aktivierung] Akute/chronische Infektion Immun-Genetik Ort, 12/04/11 i.V. IgG Plasmapherese COX-2 Inhibitoren? Antibiotika Umweltfaktoren [z.B. Infektion] Name | Lorem Ipsum Impfung? Gen-Therapie? 26 LOREM IPSUM Tourette-Syndrom - Stufenmodell der Therapie • • • • Akute Entzündung = Erreger nachweisbar, hohe IgM-Titer Therapie mit Antibiotika Chronische Entzündung = hohe IgA-Titer (Chlamydien), hohe IgGTiter: Versuch mit Antibiotika Übergang in autoimmunologisches Geschehen: hohe IgG-Titer, Antikörperproduktion, z.B. M-Proteine: Therapie mit Immunglobulin i.v., Plasmapherese Residuum: Therapie mit Antipsychotika, Clonidin Ort, 12/04/11 Name | Lorem Ipsum 27 LOREM IPSUM Zusammenfassung Motorische und vokale Tics sind mit verschiedenen Infektions-Erregern assoziiert. Bei akuter oder chronischer Infektion ist eine Antibiotika-Behandlung nötig Immunmodulatorische Therapie ist erfolgreich in Fällen von Autoimmunprozessen – i.v. IgG oder Plasmapherese Anti-entzündliche Therapie, z.B. COX-2 Inhibitoren, hilfreich bei nonRespondern auf immunmodulatorsche Behandlung? Ort, 12/04/11 Name | Lorem Ipsum 28 LOREM IPSUM Vielen Dank! Norbert Müller Markus Schwarz Aye-Mu Myint Elif Weidinger Agnes Wildenauer Jenny Wagner Ort, 12/04/11 Name | Lorem Ipsum 29