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Fortbildung | „Artikel des Monats“
Genetische Diagnostik bei
­Entwicklungsstörungen und s­ eltenen
syndromalen Erkrankungen
Birgit Zirn | Abt. Pädiatrie II mit Schwerpunkt Neuropädiatrie, Universitätsmedizin Göttingen
Einleitung
Etwa 2 – 3 % aller Kinder sind von einer
Entwicklungsstörung oder geistigen Behinderung betroffen [5]. Liegen zusätzlich körperliche Auffälligkeiten (z. B. faziale Dysmorphien) und Fehlbildungen
(z. B. Herzfehler) vor, so spricht man von
Dysmorphie- bzw. Fehlbildungs-Syndromen. Entwicklungsstörungen, geistige Behinderung und syndromale Erkrankungen können genetische Ursachen (Chromosomen- oder Genmutationen) haben
oder nicht genetisch (z. B. mütterliche Infektionen, Medikamenteneinnahme oder
Drogenkonsum während der Schwangerschaft) bedingt sein.
Der Anteil genetischer Ursachen wird
auf über 50 % geschätzt. Aufgrund der rasanten Entwicklung neuer genetischer Diagnoseverfahren kann mittlerweile bei einem wachsenden Anteil betroffener Kinder
eine ursächliche genetische Mutation nachgewiesen werden. In diesem Fortbildungsartikel sollen die wichtigsten genetischen
Untersuchungsmethoden anhand von klinischen Beispielen vorgestellt werden.
Allgemeines Vorgehen in der
klinisch-genetischen Abklärung
Bei jedem Kind mit einer unklaren Entwicklungsstörung oder einer geistigen Behinderung muss zunächst eine sorgfältige
klinische Untersuchung erfolgen. Hierbei
wird nach wegweisenden Dysmorphien
oder Fehlbildungen gesucht, die die Zuordnung zu einem übergeordneten Dys-
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morphie- oder Fehlbildungs-Syndrom erlauben (vgl. „Der diagnostische Blick“).
Liegt eine spezifische klinische Verdachtsdiagnose mit bekannter genetischer
Ursache vor, dann kann eine gezielte genetische Untersuchung veranlasst werden.
Hierzu zählen die konventionelle Chromosomenanalyse, die Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) sowie die Genanalyse
(Abb. 1, „oberer Weg“).
Oftmals kann das klinische Erscheinungsbild (Phänotyp) jedoch keinem be-
stimmten Syndrom zugeordnet werden.
In diesem Fall kommen genetische Screening-Verfahren zum Einsatz, um nach einem kausalen Genotyp, also einer ursächlichen Gen- oder Chromosomenveränderung, zu suchen (Abb. 1, „unterer Weg“).
Das derzeit meist angewendete ScreeningVerfahren ist die Array-CGH („hochauflösende Chromosomenanalyse“). Als Revolution in der genetischen Diagnostik ist
zudem die Hochdurchsatz-Sequenzierung
zu bewerten, die bereits zur Aufdeckung
Welche Vorteile hat eine genetische Ursachenklärung für das Kind und seine
Familie?
◾◾ Die Eltern können bezüglich der Prognose, der Therapie- und Fördermöglichkeiten der Erkrankung genauer beraten werden.
◾◾ Aus manchen genetischen Befunden ergibt sich ein spezifisches Präventionsprogramm, z. B. werden beim Beckwith-Wiedemann-Syndrom Vorsorgeuntersuchungen aufgrund des erhöhten Risikos für das Auftreten eines Wilms-Tumors
(Nephroblastom) durchgeführt.
◾◾ Dem Kind werden weitere, zum Teil invasive Untersuchungen zur Diagnosefindung erspart.
◾◾ Die Familien können bezüglich eines etwaigen Wiederholungsrisikos für dieselbe syndromale Erkrankung bei weiteren Kindern genetisch beraten werden,
und es kann ggf. eine gezielte Pränataldiagnostik in weiteren Schwangerschaften angeboten werden. Bei neu aufgetretenen (de novo) Mutationen ist das
Wiederholungsrisiko für dieselbe Erkrankung bei weiteren Kindern eines Paares meist sehr gering.
◾◾ Die genetische Diagnosesicherung bedeutet für viele Eltern eine große Entlastung. Die Entwicklungsstörung oder syndromale Erkrankung hat dann „einen
Namen“ und somit eine klare Ursache, die gegenüber weiteren Familienangehörigen, Erziehern, Lehrern und Krankenkassen benannt werden kann.
◾◾ Eltern und betroffene Kinder können sich Selbsthilfegruppen anschließen.
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Abb. 1: „Vom Phänotyp zum Genotyp und zurück“ – Vorgehen bei der genetischen Diagnostik. Bei klinischem Verdacht auf eine spezifische syndromale Erkrankung kann eine gezielte genetische Untersuchung veranlasst werden („oberer Weg“). Liegt eine Entwicklungsstörung oder geistige Behinderung mit unspezifischem Phänotyp vor, dann kommen genetische Screening-Verfahren zum Einsatz („unterer Weg“). Die Interpretation der Ergebnisse von Screening-Verfahren bedeutet eine besondere Herausforderung. Dabei muss unter
Einsatz von Datenbanken geklärt werden, ob ein aufgefundener Genotyp (Veränderung der Chromosomen oder Gene) kausal für den
Phänotyp ist oder eine (familiäre) Normvariante darstellt. Dieses Vorgehen, zunächst den Genotyp zu erfassen und anschließend seine
Pathogenität für den vorliegenden Phänotyp zu bewerten, wird als „Reverse Genetik“ bezeichnet.
vieler neuer Krankheitsgene bei bislang
ausschließlich klinisch definierten Phänotypen geführt hat.
Chromosomenanalyse und Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH)
Die Chromosomenanalyse war die erste Methode, die die ätiologische Abklärung syndromaler Erkrankungen erlaubte. 1959 wurde die Trisomie 21 als ursächliche Chromosomenstörung des DownSyndroms entdeckt. Kurze Zeit später wurden die Trisomie 18 beim Edwards-Syndrom sowie die Trisomie 13 als Ursache
des Pätau-Syndroms beschrieben. Zudem
wurden Veränderungen der Geschlechtschromosomen beim Turner-Syndrom
(45,X) und beim Klinefelter-Syndrom
(47,XXY) entdeckt (Überblick in [8]). Mit
der Entwicklung der Bandentechnik in
der Chromosomenanalyse konnten ab den
1970er Jahren zudem strukturelle Chromosomenstörungen erfasst werden. Heute kommt die Chromosomenanalyse vor
allem zur genetischen Bestätigung dieser
„klassischen“ Chromosomen-Syndrome
zum Einsatz.
Die meisten Chromosomenstörungen
treten infolge von Chromosomenfehlverteilungen neu beim Kind auf und gehen
mit einer sehr niedrigen Wiederholungswahrscheinlichkeit einher. Bei Trisomien
handelt es sich meist um sog. freie Trisomien mit einem zusätzlich („frei“) vorliegenden Chromosom beim betroffenen Kind.
Die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten
von freien Trisomien und vom KlinefelterSyndrom (47,XXY) nimmt mit dem mütterlichen Alter zu. Beispielsweise hat eine
28-jährige Frau eine 0,1 %ige Wahrschein-
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lichkeit, dass beim Kind eine freie Trisomie 21 und somit ein Down-Syndrom auftritt; bei einer 40-jährigen Frau liegt diese
Wahrscheinlichkeit bei 1 %.
Als Ursache von Trisomien können
jedoch auch Translokationen (Chromosomenumlagerungen) in der Chromosomenanalyse festgestellt werden, die sich
phänotypisch nicht von freien Trisomien
unterscheiden. Translokations-Trisomien können durch ein gesundes Elternteil
vererbt werden, so dass ein erheblich erhöhtes Wiederholungsrisiko (bis 100 % im
Falle eines Isochromosoms 21 bei einem
Elternteil) für eine Trisomie bei weiteren
Kindern eines Paares bestehen kann. Die
Chromosomenanalyse ist demnach nicht
nur zur Bestätigung der klinischen Diagnose, sondern auch zur Abschätzung des
Wiederholungsrisikos für dieselbe syndro-
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Abb. 2: Fazialer Phänotyp des DiGeorge-Syndroms und Nachweis
der ursächlichen Mikrodeletion 22q11 in der FISH (= Fluoreszenzin-situ-Hybridisierung)-Analyse. Die Chromosomen erscheinen
unter dem Fluoreszenzmikroskop hellblau. Die rote Farbsonde
bindet an die Chromosomenregion 22q11 (rotes Signal), die grüne
Farbsonde bindet an eine Kontrollregion auf demselben Chromosom (grünes Signal). Auf dem unteren der beiden Chromosomen
22 bindet ausschließlich die grüne Kontrollsonde. Es liegt ein
Chromosomenstückverlust (Mikrodeletion) des Bereichs 22q11
vor, so dass die rote Farbsonde nicht binden kann (FISH-Abbildung modifiziert nach [9]). Bei gesunden Personen würden sich
2 rote und 2 grüne Farbsignale auf den beiden Chromosomen 22
finden. Eine Mikrodeletion 22q11 kann zudem über eine ArrayCGH erfasst werden.
male Erkrankung bei weiteren Kindern eines Paares und anderer Familienmitglieder von entscheidender Bedeutung!
Ein weiterer Meilenstein in der genetischen Diagnostik war die Einführung
der Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung
(FISH) zum Nachweis kleinerer Chromosomenstückverluste (Mikrodeletionen). Solche Mikrodeletionen können zum
Auftreten klinisch abgrenzbarer Syndrome führen, zum Beispiel:
◾◾ Mikrodeletion 22q11.2: DiGeorge- bzw.
velokardiofaziales Syndrom (Abb. 2;
Herzfehler, v. a. unterbrochener Aortenbogen, Thymushypoplasie, Hypoparathyreoidismus, faziale Dysmorphien,
Gaumenspalte, psychomotorische Entwicklungsverzögerung)
◾◾ Mikrodeletion 17q12: Smith-MagenisSyndrom (Wachstums- und Entwicklungsstörung, Schlafstörung, Herzfehler, Strabismus, Brachydaktylie, faziale
Dysmorphien)
◾◾ Mikrodeletion 7q11.23: Williams-BeurenSyndrom (Abb. 3; Herzfehler, v. a. Aorten- und Pulmonalstenosen, Kleinwuchs,
Hyperkalziämie in den ersten Lebensjahren, gute Sprachentwicklung, kontaktfreudige Persönlichkeit, Lernbehinderung oder geistige Behinderung, typische
faziale Dysmorphien).
Ergibt sich klinisch der Verdacht auf ein
solches Mikrodeletions-Syndrom, dann
kann eine gezielte FISH-Untersuchung
veranlasst werden (vgl. Abb. 2). Da Mik-
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rodeletionen meist 1 – 5 Megabasen umfassen, sind sie in der konventionellen Chromosomenanalyse mit einer maximalen
Auflösung von 5 – 10 Megabasen nicht
sichtbar! Mikrodeletions-Syndrome werden auch durch die Array-CGH erfasst
(s. u.).
Genanalysen
1854 begann der Mönch Gregor Mendel in
seinem Klostergarten die Vererbung von
Merkmalen bei Erbsen zu untersuchen. Bei
seinen Kreuzungsversuchen beschrieb er,
dass Merkmale unabhängig voneinander
vererbt werden können und sich in domi-
nante und rezessive Merkmale unterschieden lassen. Er legte somit die Grundlage
für die Beschreibung der „mendelschen
Erbgänge“ (autosomal-dominante, autosomal-rezessive sowie X-chromosomale
Vererbung) und unterschied erstmals zwischen Phänotyp (Erscheinungsbild) und
Genotyp (Erbbild). Mittlerweile ist bekannt, dass das menschliche Genom etwa
22.500 Gene umfasst. Für über die Hälfte
dieser Gene ist bereits ein entsprechender
Phänotyp, d. h. eine Erkrankung oder ein
Syndrom, beschrieben. Eine Zusammenstellung aller Gene mit bekanntem mendelschem Erbgang und entsprechendem
Abb. 3: Fazialer Phänotyp des WilliamsBeuren-Syndroms. Typisch sind die faziale Hypotonie, die kurze Nase mit den ausladenden Nasenflügeln sowie den nach
vorne gerichteten Nasenlöchern, das lange Philtrum mit deutlich reduzierter Modellierung, die vollen Lippen, die kleinen
Zähne und das kleine Kinn. Zudem sind
die für das Williams-Beuren-Syndrom typischen kurzen Finger zu erkennen (Brachydaktylie).
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Phänotyp findet sich in der frei zugänglichen Datenbank OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man, http://www.ncbi.
nlm.nih.gov/omim).
Die Untersuchung einzelner Gene wird
veranlasst, wenn sich in der klinischen Untersuchung der Verdacht auf ein monogenes Syndrom ergibt, als dessen Ursache
Mutationen in einem bestimmten Gen
bekannt sind. Mithilfe molekulargenetischer Methoden wird ein entsprechendes
Gen auf Fehler in der Basenabfolge (durch
Sequenzierung) und kleinste Deletionen
innerhalb des Gens (meist durch multiplex
ligation-dependent probe amplification =
MLPA-Analyse) untersucht. Ein Beispiel
für ein monogenes Syndrom findet sich
im folgenden Artikel „Der diagnostische
Blick“ in diesem Heft.
Array-CGH
In den letzten Jahren haben genetische
Screening-Verfahren, insbesondere die Array-CGH, einen bedeutenden Fortschritt
in der Diagnostik bislang unklarer Dysmorphie- und Retardierungs-Syndrome
gebracht. Bei der Array-CGH (Array comparative genomic hybridisation = chipbasierte vergleichende genomweite Bindung)
handelt es sich um ein molekulargenetisches Verfahren, mit dem genomweit nach
kleinen chromosomalen Veränderungen
(Mikrodeletionen und Mikroduplikatio-
Abb. 4: Mikroduplikations-Syndrom 7q11.23: fazialer Phänotyp und Array-CGH-Befund.
Der abgebildete Junge fiel durch eine globale Entwicklungsverzögerung mit ausgeprägter Sprachentwicklungsstörung auf. Sein fazialer Phänotyp ist durch gerade verlaufende
Augenbrauen, einen Hypertelorismus, ein kurzes Philtrum und schmale Lippen gekennzeichnet (Array-CGH-Abbildung von Dr. M. Shoukier, Institut für Humangenetik, Universitätsmedizin Göttingen).
nen) gesucht wird. Im Vergleich zur konventionellen Chromosomenanalyse (Auflösung 5 – 10 Megabasen) ist die Auflösung
der Array-CGH mit 50 – 100 Kilobasen etwa 100-mal besser, so dass die Array-CGH
auch als „hochauflösende Chromosomenanalyse“ bezeichnet wird.
Durch die Array-CGH kann bei 10 – 15 %
aller Kinder mit bislang unklarer Entwicklungsstörung oder einem Dysmorphie-/
Fehlbildungs-Syndrom eine ursächliche
Chromosomenstörung aufgedeckt werden [6, 7]. Aufgrund dieser hohen Detektionsrate hat sich die Array-CGH als primärer genetischer Screening-Test bei Kin-
Wesentliches für die Praxis . . .
◾◾ Die Entwicklung der modernen Genetik ermöglicht bei immer mehr Kindern mit
bislang unklarer Entwicklungsverzögerung, geistiger Behinderung oder syndromaler Erkrankung das Auffinden einer ursächlichen Chromosomen- oder Genmutation.
◾◾ Die körperliche Untersuchung mit Dokumentation von Dysmorphien und Fehlbildungen ist von entscheidender Bedeutung bei der klinischen Syndromeinordnung.
◾◾ Bei klinischem Verdacht auf eine spezifische syndromale Erkrankung kann eine gezielte genetische Untersuchung mittels Chromosomenanalyse, Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung oder Genanalyse veranlasst werden (Abb. 1, „oberer Weg“).
◾◾ Bei einem unspezifischen Phänotyp oder bei bislang ausschließlich klinisch
charakterisierten Syndromen kann mittels genetischer Screening-Verfahren
(Array-CGH und Hochdurchsatz/Exom-Sequenzierung) nach einer ursächlichen
Chromosomenstörung oder Genmutation gesucht werden (Abb. 1, „unterer
Weg“). 276
dern mit unklaren Dysmorphie- und Retardierungs-Syndromen durchgesetzt [3].
Auch im Rahmen der Pränataldiagnostik
erlangt die Array-CGH eine zunehmende
Bedeutung.
Mittels Array-CGH wurden kürzlich
neue Syndrome mit rekurrenten Bruchpunkten beschrieben, z. B. das Mikroduplikations-Syndrom 7q11.23 ([1], Abb. 4).
Hierbei ist ein Abschnitt des langen Arms
von Chromosoms 7 verdoppelt. Betroffene Kinder fallen meist durch eine Entwicklungsverzögerung mit ausgeprägter
Sprachentwicklungsstörung sowie fazialen Dysmorphien auf.
Interessanterweise führt eine Deletion
derselben Region zum Williams-BeurenSyndrom, das mit Herzfehlern (v. a. Aorten- und Pulmonalstenosen), einer Entwicklungsstörung und charakteristischen
fazialen Dysmorphien einhergeht (Abb. 3).
Die Sprachentwicklung von Kindern mit
Williams-Beuren-Syndrom ist meist gut,
die Kinder sind häufig sehr sprachgewandt
und mitteilsam, so dass sie im Alltag überschätzt werden können. In der Chromosomenregion 7q11.23 liegen demnach Gene,
die dosisabhängig Einfluss auf die Sprachentwicklung haben: Im Falle einer Deletion tritt eine eher gute und differenzierte,
im Falle einer Duplikation tritt eine verzögerte Sprachentwicklung auf.
Das Williams-Beuren-Syndrom zählt
zu den „klassischen“ Mikrodeletions-Syn-
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dromen mit einem klinisch wiedererkennbaren Phänotyp (Abb. 3)
und wurde bislang durch eine gezielte FISH-Analyse bestätigt.
Allerdings wird die für das Williams-Beuren-Syndrom typische
Mikrodeletion 7q11.23 bei manchen Kindern auch „zufällig“ ohne vorherigen klinischen Verdacht im Rahmen einer Array-CGH
gefunden. Dies ist auch bei anderen Mikrodeletions-Syndromen
(z. B. DiGeorge-Syndrom bei Mikrodeletion 22q11.2, Abb. 2) der
Fall, die ebenfalls klinisch variabel sein können und daher selbst
für erfahrene Kliniker, insbesondere bei atypischer oder milder
Ausprägung, nicht immer als „wiedererkennbares Syndrom“ erfassbar sind. Auch bei Säuglingen und Kleinkindern kann eine
Diagnosestellung schwierig sein, denn teilweise entwickelt sich ein
„klassischer“ Phänotyp erst nach einigen Jahren. Die Array-CGH
fördert somit bei einigen Kindern eine frühe Diagnosestellung bei
noch nicht „klassischer“ Syndrom-Symptomatik.
Etwa zwei Drittel aller Chromosomenveränderungen, die durch
eine Array-CGH festgestellt werden, sind kausal für den Phänotyp des untersuchten Kindes. Dies sind vor allem bekannte Mikrodeletions- und Mikroduplikations-Syndrome sowie unbalancierte Translokationen [7]. Dahingegen gestaltet sich die Bewertung von etwa einem Drittel der in der Array-CGH gefundenen
Chromosomenveränderungen aus folgenden Gründen schwierig:
◾◾ Es besteht keine Überlappung mit bekannten Chromosomenaberrationen.
◾◾ Die Chromosomenveränderung wurde von einem gesunden
Elternteil vererbt.
◾◾ Es handelt sich um eine sehr kleine Veränderung (typischerweise < 1 Mb), in der Gene ohne bislang bekannte Krankheitsrelevanz liegen.
Vermutlich kann die Krankheitsrelevanz solcher bislang unklarer Befunde in einigen Jahren deutlich besser bewertet werden,
da Array-CGH-Befunde und die entsprechenden klinischen Phänotypen in Datenbanken gesammelt werden (z. B. ECARUCA,
http://umcecaruca01.extern.umcn.nl:8080/ecaruca/ecaruca.jsp).
Hochdurchsatz-Sequenzierung
Eine neue Ära der Sequenzierung (Ablesen der Basenabfolge in
der DNA) wurde durch die Entwicklung der Hochdurchsatz-Sequenzierung („next generation sequencing“., NGS) eingeläutet.
Während es früher oft Monate bis Jahre dauerte, ein neues Gen
mittels der „Sanger-Sequenzierung“ (jede Base wird nacheinander gelesen) zu identifizieren, erlaubt die Hochdurchsatz-Sequenzierung die parallele Sequenzierung des gesamten humanen Genoms (3 x 109 Basen) in wenigen Wochen für mittlerweile weniger als 5.000 Euro.
Bei medizinischen Fragestellungen wird die Hochdurchsatz-Sequenzierung vor allem folgendermaßen angewandt:
1. Gen-Panel: Es werden alle für einen Phänotyp bekannten Gene
parallel sequenziert. Beispielsweise liegen dem Noonan-Syndrom (Herzfehler, Ptosis, Pterygium colli, Entwicklungsverzögerung, Kleinwuchs) in nur 50 % Mutationen im PTPN11-Gen
zugrunde. Zudem können Mutationen in den Genen KRAS,
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Abb. 5: 12-jähriger Junge mit ProteusSyndrom (OMIM 176920). Klinisch wegweisend sind eine Hemihyperplasie des
rechten Beines sowie eine Hypertrophie
der vierten Zehe rechts und der Kleinzehe
links. Als Ursache des Proteus-Syndroms
wurde bei diesem Jungen mittels ExomSequenzierung eine neu aufgetretene Mutation im AKT1-Gen nachgewiesen [2] (Fotos von Prof. Dr. K. Brockmann, SPZ, Universitätsmedizin Göttingen).
SOS1 und RAF1 krankheitsauslösend
sein, so dass eine parallele Sequenzierung dieser Gene als „Noonan-GenPanel“ zu einer höherer „Trefferquote“
für Mutationen in kürzerer Zeit führt.
2. Exom-Sequenzierung: Es werden alle kodierenden Bereiche (Exone) des
menschlichen Genoms (ca. 23.000 Gene) parallel sequenziert. Die Interpretation der Daten ist derzeit noch sehr
schwierig und erfolgt schrittweise [4].
Zunächst werden von den üblicherweise über 10.000 aufgefundenen Varianten all solche ausgeschlossen, die bereits
als Varianten bei gesunden Personen
bekannt sind. Hierzu werden interne
und externe Datenbanken herangezogen (z. B. dbSNP, http://www.ncbi.nlm.
nih.gov/projects/SNP/). Die krankheitsrelevante Mutation wird anschließend
unter den verbleibenden nicht-synonymen (Aminosäure verändernden) Varianten innerhalb des kodierenden Bereiches sowie unter den Varianten innerhalb von Spleißstellen gesucht. Triplett-Repeat-Erkrankungen (z. B. CGGTrinukleotid-Expansion im FMR1-Gen
beim Fragilen-X-Syndrom) können
durch die Exom-Sequenzierung nicht
erkannt werden. Die Exom-Sequenzierung hat bereits zur Identifikation der
krankheitsauslösenden Gene bei diversen Erkrankungen geführt (z. B. Proteus-Syndrom [2], vgl. Abb. 5).
Der Einsatz genetischer Screening-Verfahren entspricht einem „umgekehrten“
278
diagnostischen Vorgehen, das als „reverse Genetik“ bezeichnet wird: islang wurde ausgehend von einem spezifischen Phänotyp eine gezielte genetische Diagnostik
veranlasst. Mit Screening-Verfahren wird
dagegen bei einem unspezifischen Phänotyp (z. B. Dysmorphie- und RetardierungsSyndrom unklarer Ursache) zunächst genomweit nach Chromosomen- und Genvarianten gesucht, deren Bedeutung für
den Phänotyp anschließend bewertet wird
(Abb. 1). Diese Genotyp-Phänotyp-Korrelation stellt derzeit häufig noch eine große
Herausforderung dar. Die Interpretation
genetischer Daten wird jedoch in den kommenden Jahren durch die Erweiterung klinisch-genetischer Datenbanken entscheidend erleichtert werden.
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Korrespondenzadresse
PD Dr. med. Dr. rer. nat. Birgit Zirn
Sozialpädiatrisches Zentrum
Abt. Pädiatrie II mit Schwerpunkt
Neuropädiatrie
Universitätsmedizin Göttingen
Robert-Koch-Straße 40
37075 Göttingen
Tel.: 05 51/3 91 32 41
Fax: 05 51/39 62 52
E-Mail: birgit.zirn@med.uni-goettingen.de
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