- Rheuma - Sommersemester 2010
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- Rheuma Sommersemester 2010 Autoimmunkrankheit ? T-Helferlymphozyten Monozyten/Makrophagen Fibroblasten B-Lymphozyten Gelenkdestruktion Systemische Effekte (TNF, IL-1, IL-6): Fieber, Müdigkeit, Muskelatrophie TNF IL-1 Prostaglandine GM-CSF Proteasen Adhäsionsmoleküle Rheumafaktoren Stimmulierung von Synovialen Fibroblasten Osteoklasten Ebenen der antiphlogistischen Therapie Pathophysiologie Therapie Auslösung und Perpetuation Immunreaktion Immunsuppressiva Biologicals Entzündung Infiltration von Zellen Entzündungsmediatoren Lang wirksame Antirheumatika (LWAR = DMARD) Glucocorticoide erfahrbare Erscheinungen Schmerz Schwellung, Rötung, Fieber Funktionseinschränkung, -verlust nicht-steroidale Antiphlogistika (NSAID) Basistherapeutika Gold, Antimalariamittel, D-Penicillamin 1970 Azathioprin 1980 Methotrexat, Sulfasalazin 1990 Leflunomid 2000 Biologika Antirheumatische Therapie - Zusammenfassung Ortho pädie tika e g l a An physikalische Therapie, ERGO NSAID Biologika (in Kombination mit MTX) MTX-Kombination, Leflunomid HCL, SSZ, MTX Methotrexat MTX Sulfasalazin SSZ Glukokortikoide Experimentelle Therapien, Reservemedikamente Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs, DMARDs = Basistherapeutika Abkürzungen Animalariamittel Hydroxychloroquin HCQ Chloroquin CQ Azathioprin AZA Ciclosporin D-Penicillamin D-Pen Leflunomid Leflu Gold orale – Auranofin i.m. - Natriumaurothiomalat Methotrexat MTX Sulfasalazin SSZ 3. Basistherapeutika Folsäureanalog 3.1 Methotrexat Dihydrofolsäure-Reduktase Tetrahydrofolsäure Purinbasen, Thymidin Hemmung der Zellproliferation: besonders Lymphozyten! Vorteile gegenüber Gold, D-Penicillamin und Chloroquin: schnellerer Wirkungseintritt und geringere Nebenwirkungen NW: gastrointestinale NW, Leberschädigung, Knochenmarksdepression, Interaktionen: Cotrimoxazol Kontraindikationen: Schwangerschaft, Stillzeit, Leber-/Nierenerkrankungen Basistherapeutika - Methotrexat Dosierung und Applikation: größte klinische Effekte mit oraler Startdosis v. 15 mg/Woche oder schnelle Dosissteigerung um 5 mg/ Monat auf 25-30 mg/Woche bzw. verträgliche Höchstdosis falls unzureichendes Ansprechen: Umstieg auf subkutane Gabe Visser K et al., 2009 Wichtig: Schon VOR Therapiebeginn nach Risikofaktoren für toxische MTX-Effekte suchen: -Alkoholkonsum? -Röntgen Thorax -Leber- /Nierenfunktionscheck -Schwangerschaftstest wegen teratogenem Potential Basistherapeutika - Sulfasalazin SSZ, z.B. AzolfidineR -Im Kolon mikrobielle Spaltung in Sulfapyridin (antirheumatische Wirkung) und 5-Aminosalicylsäure (Mesalazin; antiphlogistische Wirkung) WM: ? Mögliche beteiligte Wirkmechanismen von Sulfasalazin - NF-kB: Translokation in den Zellkern gehemmt (Wahl et al., JCI 1998) - Antiinflammatorische Wirkung über Adenosin? (Cronstein et al., PNAS 1999) - TNF-alpha-Produktion ↓ sowie Induktion von Apoptose in synovialen Makrophagen (Rodenburg et al., Arthritis Rheum 2000) - Caspase 8-Aktivierung Basistherapeutika - Antimalariamittel CQ (z.B. ResochinR) HCQ (QuensylR) WM: Stabilisierung der Lysosomenmembran und Hemmung von lysosomalen Enzymen? 3. Basistherapeutika 3.2 Leflunomid Leflunomid aktiver Metabolit A771726: Dihydroorotat-Dehydrogenase Pyrimidinbasen Hemmung der Zellproliferation: besonders Lymphozyten! Indikationen: chronische Polyarthritis Kombination mit Methotrexat WM: Prodrug (hepatische Bioaktivierung), Hemmung der Pyrimidinsynthese antiproliferative Wirkung NW: Diarrhoe, Leberschädigung, Haarausfall, Knochenmarksdepression Kontraindikationen: Schwangerschaft, Stillzeit, Lebererkrankungen weitere Basistherapeutika Azathioprin Ciclosporin D-Penicillamin Auranofin Natriumthiomalat Immunsuppressiva a) Ciclosporin (Sandimmun) 1970 b) Tacrolimus (Prograf) 1995 c) Sirolimus (Rapamune) 2000 d) Pimecrolimus (Etidel) 2002 e) Everolimus (Cortican) 2004 Ciclosporin (Sandimmun) • 1970 aus Poypocladium inflatum isoliert • zyklisches Peptid aus 11 Aminosäuren • sehr lipophil • bindet an intrazelluläre Proteine („Cyclophiline“) • verhindert die Aktivierung und Proliferation von T-Zellen durch Hemmung der Synthese von IL-1 und IL-2 Ciclosporin (Sandimmun) Kinetik • oral nur schlecht bioverfügbar (20-50%) → individuelle Dosierung (Bestimmung der Plasmaspiegel) • hohe Plasmaproteinbindung • hepatisch metabolisiert UAW • nephrotoxisch • neurotoxisch • RR-Anstieg • hepatotoxisch, Haarausfall, erhöhte Infektanfälligkeit,… Tacrolimus ( FK 506) (Prograf) • wirkt ähnlich wie Ciclosporin • stärker wirksam als Ciclosporin Biologika - Definition Klasse medizinischer Therapeutika, welche gezielt basiswissenschaftlich definierte (patho-)biologische Mechanismen und Moleküle benutzen und modulieren, um dadurch Krankheitsprozesse therapeutisch zu beeinflussen. weltweiter Jahresumsatz 2005: > 6 Milliarden US$ Biologika – Nomenklatur 1 monoklonale Anikörper: -mab chimere Antikörper (Fusion eines murinen Fab-Fragmentes mit einem humanen Fc-Fragment): -xi-mab (Abci-xi-mab, Infli-xi-mab, Ritu-xi-mab) humanisierte Antikörper (Austausch der murinen Fab-Sequenz gegen eine Abfolge humane Aminosäuren): -zu-mab (Tocili-zu-mab, Visili-zu-mab) rekombinante humane Antikörper: -u-mab (z.B. Adalim-u-mab, Denos-u-mab) Rezeptormoleküle: -cept (z.B. Etaner-cept, Abata-cept) Rezeptorantagonisten: -ra (z.B. Anakin-ra) Biologika – Nomenklatur 2 Beeinflussung kardiovaskulärer Funktionen: -ci- (Ab-ci-xi-mab) Beeinflussung immunologischer Funktionen: -li- (Inf-li-xi-mab) Beinflussung von Tumoren: -tu- (Ri-tu-xi-mab) Infliximab - neutralisierender anti-TNF-Antikörper, neutralisiert löslichen und zellständigen TNF - Mögliche Bildung v. AK gegen Infliximab (s. Abb. Mutschler, Arzneimittelwirkungen, 8. Auflage) Etanercept zwei Kopien löslicher TNF--(P75)-Rezeptors, gekoppelt an das Fcfragment eines humanen Atnikörpers bindet und neutralisiert löslichen TNF- Adalimumab Drei monoklonale Adalimumab-Antikörper bilden, gebunden an drei TNF-alphaTrimere, einen sehr stabilen Adalimumab-TNF--Komplex -signifikant erhöhte Plasmaspiegel v. IL-1beta bei Patinten m. Rheumatoider Arthritis Anakinra: IL-1beta-Rezeptor-Antagonist Tocilizumab Humanisierter monoklonaler Antikörper gegen IL-6-Rezeptor -Zulassung für Patienten m. mittelschwerer bis schwerer RA, die bereits mit 1 oder mehreren DMARds oder TNF-alpha-Antagonisten ohne Erfolg behandelt wurden; allein o. in Kombi -KI. Unverträglichkeit, aktive Infektion (Pneumonie, aktive Abszesse…) Rituximab (MabThera®) - chimärer monoklonaler AK gegen CD20-Oberflächenantigen von B-Zellen selektive Elimination Rheumafaktorproduktion, Antigenpräsentation und Komplementaktivierung ↓ - HWZ: ca. 20 d - Applikation als 2-malige Infusion innerhalb von 4 Wochen, dann im Intervall von 6 Monaten -Indikation: bei Therapieversagen anderer Basistherapeutika - NW: RR ↑, Schüttelfrost, Hautausschlag, Juckreiz, akute Infusionsreaktion Therapie der rheumatoiden Arthritis Paradigmenwechsel in der antirheumatischen Therapie 1980: „wait-and-see“ heute: „Die RA sollte von der Diagnosestellung an mit DMARDs behandelt werden, um eine Verzögerung der Krankheitsprogression zu erzielen und damit die Langzeitprognose zu verbessern“ (I-A) Antirheumatische Therapie – frühe Therapieeinleitung 1. radiologisch fassbare Gelenkdestruktion schreitet zu Beginn der Erkrankung am stärksten fort 2. Gelenkdestruktion ist zu diesem Zeitpunkt durch eine krankheitsmodifizierende Therapie am besten zu inhibieren 3. zu Beginn der Erkrankung lässt sich häufiger eine Remission erreichen als in späteren Phasen Die RA sollte von der Diagnosestellung an mit DMARDs behandelt werden, um eine Verzögerung der Krankheitsprogression zu erzielen und damit die Langzeitprognose zu verbessern I-A >2 Gelenke + Morgensteifigkeit: persistierende entzündliche Gelenkerkrankung 45% (davon 25% erosiv) zusätzlich Rheumafaktor+: persistierende entzündliche Gelenkerkrankung 71% (davon 50% erosiv) früher Einsatz von DMARD: Risikoreduktion für Funktionsverlust um 50% Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs, DMARDs Therapieprinzipien Die medikamentöse Therapie der RA sollte von Beginn an mit einem DMARD durchgeführt werden I-A Wahl der Basistherapie: •geprüfte Differentialindikationen der verschiedenen DMARDs für die frühe RA liegen nicht vor •alle DMARDs sind wirksam, wobei CQ, HCQ und Auranofin als schwächer wirksam eingeschätzt werden Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs, DMARDs Therapieprinzipien Zur kontinuierlichen Unterdrückung der Krankheitsaktivität soll die Therapie mit DMARDs dauerhaft fortgesetzt, regelmäßig überprüft und ggf. modifiziert werden. I-A • eine Beendigung der Therapie aus dem Grund „Heilung“ ist selten • De-Eskalation bei erreichter Remission weitere engmaschige Kontrolle Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs, DMARDs Therapieprinzipien Zur kontinuierlichen Unterdrückung der Krankheitsaktivität soll die Therapie mit DMARDs dauerhaft fortgesetzt, regelmäßig überprüft und ggf. modifiziert werden. I-A • erhöhte Rezidivrate bei Beendigung der DMARD-Therapie Rezidivrate/Jahr nach Beendigung: ca. 40% Rezidivrate/Jahr bei Fortführung: ca. 20% Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs, DMARDs Therapieprinzipien Zur kontinuierlichen Unterdrückung der Krankheitsaktivität soll die Therapie mit DMARDs dauerhaft fortgesetzt, regelmäßig überprüft und ggf. modifiziert werden. I-A • im Durchschnitt verbleibt ein Patient ca. 10 Monate bei einer bestimmten DMARD-Therapie, bevor diese gewechselt wird • Wirkverlust • unerwünschte Wirkungen Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs, DMARDs Therapieprinzipien Zur kontinuierlichen Unterdrückung der Krankheitsaktivität soll die Therapie mit DMARDs dauerhaft fortgesetzt, regelmäßig überprüft und ggf. modifiziert werden. I-A • im Durchschnitt verbleibt ein Patient ca. 10 Monate bei einer bestimmten DMARD-Therapie, bevor diese gewechselt wird • Wirkverlust • unerwünschte Wirkungen Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs, DMARDs Therapieprinzipien Zur kontinuierlichen Unterdrückung der Krankheitsaktivität soll die Therapie mit DMARDs dauerhaft fortgesetzt, regelmäßig überprüft und ggf. modifiziert werden. I-A • MTX-Monotherapie: Remission in 40% • d.h. in 60% keine Remission: Eskalation (frühzeitiger Einsatz von Kombinationen, i.d.R. mit MTX) Leflunomid routinemäßiger Einsatz der DMARD-Kombinationstherapie als Ersttherapie nicht empfohlen Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs, DMARDs Therapieprinzipien Zur kontinuierlichen Unterdrückung der Krankheitsaktivität soll die Therapie mit DMARDs dauerhaft fortgesetzt, regelmäßig überprüft und ggf. modifiziert werden. I-A • weitere Eskalation: Biologika • alle 3 TNF-Inhibitoren haben (in Kombination mit MTX) eine gute Wirksamkeit • die Datenlage rechtfertigt zum jetzigen Zeitpunkt keine Empfehlung für Anakinra Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs, DMARDs Therapieprinzipien Zur kontinuierlichen Unterdrückung der Krankheitsaktivität soll die Therapie mit DMARDs dauerhaft fortgesetzt, regelmäßig überprüft und ggf. modifiziert werden. I-A • im Durchschnitt verbleibt ein Patient ca. 10 Monate bei einer bestimmten DMARD-Therapie, bevor diese gewechselt wird • Wirkverlust • unerwünschte Wirkungen Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs, DMARDs Unerwünschte Wirkungen • innerhalb eines Jahres: 30% Therapieabbrüche wegen UAW • Abbruchraten bei parenteralem Gold häufiger als unter den übrigen DMARDs • HCQ: geringste Toxizität, aber nur moderate Wirksamkeit • für MTX (und SSZ) bestes Nutzen-Risiko-Verhältnis • wenige Daten zu Leflunomid und Biologika Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs, DMARDs Unerwünschte Wirkungen • Folsäure (1 mg/Tag) und Folinsäure (2,5 mg/Woche) verringern die Häufigkeit von Leberwerterhöhungen unter MTX und senken die Rate an Therapieabbrüchen Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs, DMARDs Unerwünschte Wirkungen • Risiko der Entwicklung von Malignomen: Daten nicht konsistent, Risiko bestimmter Malignome bereits durch die Grunderkrankung erhöht • Bei der Therapie mit TNF--Inhibitoren ist mit einem leicht erhöhten Infektionsrisiko zu rechnen • schwere Infektionen sind sehr selten, können im Einzelfall aber ein lebensbedrohliches Ausmaß erreichen • Anakinra zeigte bisher kein erhöhtes Risiko für Infektionen – Langzeitdaten fehlen Symptomatika - Glucokortikoide • Glucokortikoid-Therapie auf Grund der symptomlindernden und antientzündlichen Wirkung gut etabliert • Überbrückende Gabe von Glucokortikoiden: symptomatische Besserung bis zum Einsetzen der Wirkung von DMARDs • der symptomatische Effekt von Glucokortikoiden dem der NSAID überlegen • nach Absetzen von Glucokortikoiden Gefahr eines Rebound-Effektes Symptomatika - Glucokortikoide • Abnahme der Knochendichte, Anstieg der Frakturrate • >7,5 mg Prednisoloäquivalent und voraussichtliche Therapiedauer von > 6 Monaten: Osteoporoseprophylaxe (Kalzium + Vit D, siehe Leitlinien) Symptomatika - Glucokortikoide • Intraartikuläre Injektion: • ermöglicht lokale Therapie einzelner entzündeter Gelenke • kann zu einer schnellen, manchmal auch anhaltenden Besserung der Symptome im „Zielgelenk“ führen • Infektion: 1:77.000, Halbierung des Risikos durch Abpunktieren der Gelenksflüssigkeit • körperliche Schonung (24 h) verbessert den symptomatischen Behandlungserfolg Symptomatika - NSAID • verringern Gelenksteife, verbessern Mobilität • UAW: • 13/1.000: schwerwiegende gastrointestinale UAW • jährliches Mortalitätsrisiko 4x Symptomatika - NSAID • COX-2-Inhibitoren (aber auch alle nicht-selektiven COX-Inhibitoren mit Ausnahme von ASS und vielleicht Naproxen) erhöhtes kardiovaskuläres Risiko Therapie der RA im Überblick Aktories, Förstermann, Hofmann, Starke: Pharmakologie und Toxikologie 9. Auflage Urban & Fischer, 2005
