ANHANG I Wissenschaftliche Schlussfolgerungen und Begründung

ANHANG I
Wissenschaftliche Schlussfolgerungen und Begründung für die Änderung der Bedingungen
für die Genehmigungen für das Inverkehrbringen
Wissenschaftliche Schlussfolgerungen
- Entzugssyndrom:
Bei Effentora/Actiq wurden 54 Fälle von Schüttelfrost, darunter 36 Fälle mit gleichzeitigem
Entzugssyndrom, 26 Fälle von Pyrexie (20 bei Actiq), darunter einige Fälle mit gleichzeitigem
Entzugssyndrom (Zahl nicht näher spezifiziert), 93 Fälle von Tremor, darunter 54 Fälle mit
gleichzeitigem Entzugssyndrom, 83 Fälle von Schlaflosigkeit, darunter 37 Fälle mit gleichzeitigem
Entzugssyndrom, und 46 Fälle von Agitiertheit, darunter 20 Fälle mit gleichzeitigem Entzugssyndrom,
gemeldet. Bei Instanyl gab es 12 Fälle von Entzugserscheinungen. Bei Pecfent gab es 2 Fälle und bei
Abstral wurden 3 Fälle gemeldet.
Entzugserscheinungen sollten bei den Arzneimitteln, bei denen diese Nebenwirkung noch nicht
angegeben ist, in Abschnitt 4.8 der Produktinformationen unter „Häufigkeit nicht bekannt“
aufgenommen werden. Außerdem sollte in Abschnitt 4.2 der „Zusammenfassung der Merkmale des
Arzneimittels“ zusätzlich empfohlen werden, die Therapie zu beenden, wenn beim Patienten keine
Durchbruchschmerz-Episoden mehr auftreten, und die Patienten genau zu überwachen, um
festzustellen, ob zur Vermeidung des Risikos abrupter Entzugseffekte eine Einstellung der gesamten
Opioidtherapie erforderlich ist. Darüber hinaus sollte in Abschnitt 4.5 der „Zusammenfassung der
Merkmale des Arzneimittels“ hinsichtlich der gleichzeitigen Anwendung partieller
Opioid-Agonisten/Antagonisten (z. B. Buprenorphin, Nalbuphin, Pentazocin) die Warnung
aufgenommen werden, dass bei opioid-abhängigen Patienten Entzugserscheinungen ausgelöst werden
können.
- Pyrexie:
Bei Instanyl, Pecfent und Breakyl ist Pyrexie bereits angegeben. Bei Effentora/Actiq gab es 65 Fälle
von Pyrexie.
Pyrexie sollte bei den Arzneimitteln, bei denen diese Nebenwirkung in Abschnitt 4.8 der
Produktinformationen noch nicht aufgeführt ist, unter „Häufigkeit nicht bekannt“ aufgenommen
werden.
- Schlaflosigkeit:
Bei Effentora, Instanyl, Breakyl und Abstral ist Schlaflosigkeit bereits angegeben. Bei Effentora/Actiq
wurden 83 Fälle gemeldet, von denen 37 Fälle mit gleichzeitigen Entzugserscheinungen einhergingen.
Schlaflosigkeit sollte bei den Produkten, bei denen dies fehlt, als Nebenwirkung in Abschnitt 4.8 der
„Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels“ unter „Häufigkeit nicht bekannt“ aufgenommen
werden.
- Stillzeit:
Zur Anwendung von Fentanyl bei stillenden Frauen gibt es nur begrenzt Daten. Fentanyl liegt nach
transkutaner Verabreichung (transdermales Pflaster, 100 µg/h) und nach intravenöser Verabreichung
in der Muttermilch vor (6,4 µg/l), wobei die Fentanyl-Konzentration in der Muttermilch mehr als
24 Stunden nach Verabreichung nicht bekannt ist. Pharmakokinetische Daten zur Muttermilch bei
Exposition gegenüber transmukosalem Fentanyl sind nicht verfügbar. Daher ist es ohne
pharmakokinetischen Daten zum Übergang von Fentanyl in die Muttermilch nach Exposition mit
transmukosalem Fentanyl nicht möglich, die Wash-out-Phase, in der nach der Verabreichung dieser
Arzneimittel auf das Stillen verzichtet werden muss, exakt zu bestimmen.
Angesichts des pharmakologischen Profils von Fentanyl mit dem Risiko der Sedierung und
Atemdepression im Falle einer Exposition des Neugeborenen über die Muttermilch verständigte man
sich auf die Ausdehnung der in Abschnitt 4.6 der „Zusammenfassung der Merkmale des
Arzneimittels“ empfohlenen Wash-out-Phase von derzeit 48 Stunden, basierend auf einer effektiven
Plasmahalbwertszeit von 3-7 Stunden, auf 5 Tage, basierend auf einer terminalen
Eliminationshalbwertszeit von 22 Stunden und der Tatsache, dass nach 5 Tagen kein Fentanyl mehr
im Plasma zu erwarten ist.
- Miosis:
Den in der Literatur vorliegenden Daten zufolge handelt es sich bei Miosis um eine übliche und
bekannte Wirkung aller μ-Opioide. Kumuliert wurden 16 Fälle von Miosis bei Effentora, 2 Fälle bei
Pecfent und 1 Fall bei Abstral berichtet. Aufgrund dieser Daten empfiehlt es sich, in Abschnitt 5.1 der
„Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels“ Miosis als sekundäre pharmakologische
Wirkung anzugeben. Die Inhaber der Genehmigung sollten dieses Signal weiter beobachten.
Angesichts der vorliegenden Daten zu Fentanyl (transmukosal verabreicht) kam der PRAC zu dem
Schluss, dass die Änderung an der Produktinformation gerechtfertigt ist.
Der CHMP stimmt mit den wissenschaftlichen Schlussfolgerungen des PRAC überein.
Gründe für die Empfehlung der Änderung der Bedingungen der Genehmigung für das
Inverkehrbringen
Der CHMP ist auf der Grundlage der wissenschaftlichen Schlussfolgerungen für Fentanyl der
Auffassung, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis des Arzneimittels, das Fentanyl enthält, vorbehaltlich
der vorgeschlagenen Änderungen der Produktinformation, positiv ist.
Der CHMP empfiehlt, die Bedingungen der Genehmigung für das Inverkehrbringen zu ändern.
Anhang II
Änderung der Produktinformation der national zugelassenen Arzneimittel
In die entsprechenden Abschnitte der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels
aufzunehmende Änderungen
•
Abschnitt 4.2
Der nachstehende Wortlaut ist entsprechend hinzuzufügen oder zu ersetzen:
[…]
„Absetzen der Therapie
[Handelsname] sollte unverzüglich abgesetzt werden, wenn beim Patienten keine
Durchbruchschmerzepisoden mehr auftreten. Die Behandlung gegen die anhaltenden
Hintergrundschmerzen sollte gemäß ärztlicher Verordnung beibehalten werden.
Wenn ein Absetzen aller Opioidtherapien erforderlich ist, muss der Patient vom Arzt engmaschig
überwacht werden, um das Risiko von Entzugserscheinungen aufgrund eines abrupten Absetzens zu
minimieren.“
•
Abschnitt 4.5
Der nachstehende Wortlaut ist entsprechend hinzuzufügen oder zu ersetzen:
[…]
„Die gleichzeitige Anwendung von partiellen Opioidagonisten/-antagonisten (z. B. Buprenorphin,
Nalbuphin, Pentazocin) wird nicht empfohlen. Diese binden mit hoher Affinität an Opioidrezeptoren
mit relativ geringer intrinsischer Aktivität und wirken somit der schmerzlindernden Wirkung von
Fentanyl teilweise entgegen; darüber hinaus können sie Entzugssymptome bei opioidabhängigen
Patienten hervorrufen.“
•
Abschnitt 4.6.
Der vorherige Wortlaut ist durch den nachstehenden entsprechend zu ersetzen:
Fentanyl geht in die Muttermilch über und kann beim gestillten Kind zu Sedation und Atemdepression
führen. Fentanyl sollte von stillenden Frauen nicht angewendet, und das Stillen sollte frühestens fünf
Tage nach der letzten Verabreichung von Fentanyl wieder aufgenommen werden.
•
Abschnitt 4.8
Die folgenden Nebenwirkungen sind hinzuzufügen, falls noch nicht vorhanden:
-
Entzugssyndrom unter der Systemorganklasse Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden
am Verabreichungsort mit nicht bekannter Häufigkeit
-
Schlaflosigkeit unter der Systemorganklasse Psychiatrische Erkrankungen mit nicht bekannter
Häufigkeit
-
Fieber unter der Systemorganklasse Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am
Verabreichungsort mit nicht bekannter Häufigkeit
Die folgende Beschreibung der Entzugssymptome sollte als Fußnote unter der Tabelle mit den
Nebenwirkungen hinzugefügt werden:
„Opiatentzugssymptome wie Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Angst, Schüttelfrost, Tremor und
Schwitzen wurden unter Behandlung mit transmukosalem Fentanyl beobachtet“
•
Abschnitt 5.1
Der nachstehende Wortlaut ist entsprechend hinzuzufügen:
Miosis sollte in die Liste der sekundären pharmakologischen Wirkungen aufgenommen werden.
In die entsprechenden Abschnitte der Packungsbeilage aufzunehmende Änderungen
•
Abschnitt 2
Der nachstehende Wortlaut ist entsprechend hinzuzufügen oder zu ersetzen:
Einnahme von [Handelsname] zusammen mit anderen Arzneimitteln
[…]
– gewisse Arten von starken Schmerzmitteln, sogenannte Partialagonisten/-antagonisten, wie z. B.
Buprenorphin, Nalbuphin und Pentazocin (Arzneimittel zur Behandlung von Schmerzen). Während der
Anwendung dieses Arzneimittels könnten Sie Symptome des Entzugssyndroms (Übelkeit, Erbrechen,
Durchfall, Angst, Schüttelfrost, Tremor und Schwitzen) bei sich bemerken.
Schwangerschaft und Stillzeit:
[…]
Fentanyl kann in die Muttermilch übergehen und Nebenwirkungen beim gestillten Kind verursachen.
Sie dürfen [Handelsname] nicht verwenden, wenn Sie stillen. Beginnen Sie frühestens fünf Tage nach
der letzten [Handelsname]-Dosis mit dem Stillen.
Der nachstehende Wortlaut sollte in die Packungsbeilage von Actiq aufgenommen werden:
Besondere Vorsicht bei der Anwendung von Actiq ist erforderlich.
[…]
Actiq enthält etwa zwei Gramm Zucker und eine häufige Einnahme setzt Sie einem erhöhten Risiko für
möglicherweise schwerwiegende Zahnkaries aus. Daher ist es wichtig, während der Behandlung mit
Actiq auf eine gute Mund- und Zahnhygiene zu achten. Wenn Sie derartige lokal auftretende
Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt.
•
Abschnitt 3
Der nachstehende Wortlaut ist entsprechend hinzuzufügen oder zu ersetzen:
[…]
Wenn Sie die Einnahme von [Handelsname] abbrechen
Sie sollten [Handelsname] absetzen, wenn Sie unter keinen Durchbruchschmerzen mehr leiden.
Allerdings müssen Sie zur Behandlung Ihrer andauernden Krebsschmerzen Ihre regulären opioiden
Schmerzmittel weiterhin gemäß den Anweisungen Ihres Arztes einnehmen. Möglicherweise treten bei
Ihnen Entzugssymptome auf, die den möglichen Nebenwirkungen von [Handelsname] beim Absetzen
von [Handelsname] ähnlich sind. Wenn bei Ihnen Entzugssymptome auftreten oder Sie Bedenken zu
Ihren Schmerzmitteln haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt. Er wird prüfen, ob Sie Arzneimittel zur
Linderung oder Beseitigung der Entzugssymptome benötigen.
•
Abschnitt 4:
Der nachstehende Wortlaut ist entsprechend hinzuzufügen:
[…]
Häufigkeit nicht bekannt:
[…]
Schlaflosigkeit, Fieber, Entzugssyndrom (kann sich durch Auftreten der folgenden Nebenwirkungen
manifestieren: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Angst, Schüttelfrost, Tremor und Schwitzen)