Dissertation_Sarah Besch

Aus dem Zentrum für Operative Medizin der Universität zu Köln
Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral- und Tumorchirurgie
Direktor: Universitätsprofessor Dr. med. Arnulf H. Hölscher
Einfluss der neoadjuvanten Radiochemotherapie auf Größe und
Histopathologie der Lymphknoten von Patienten mit
fortgeschrittenem Ösophaguskarzinom
Inaugural-Dissertation zur Erlangung der Doktorwürde
der Hohen Medizinischen Fakultät
der Universität zu Köln
vorgelegt von
Sarah Besch
aus Stuttgart
promoviert am 27.03.2013
Gedruckt mit der Genehmigung der Medizinischen Fakultät der Universität zu Köln,
2013
Dekan: Universitätsprofessor Dr. med. Dr. h. c. Th. Krieg
1. Berichterstatterin : Frau Professor Dr. med. E. H. Bollschweiler
2. Berichterstatter: Privatdozent Dr. med. S. F. Preuss
Erklärung
Ich erkläre hiermit, dass ich die vorliegende Dissertationsschrift ohne
unzulässige Hilfe Dritter und ohne Benutzung anderer als der angegebenen
Hilfsmittel angefertigt habe; die aus fremden Quellen direkt oder indirekt
übernommenen Gedanken sind als solche kenntlich gemacht.
Bei der Auswahl und Auswertung des Materials sowie bei der Herstellung des
Manuskriptes
habe
ich
keine
Unterstützungsleistungen
bzw.
Unterstützungsleistungen von folgenden Personen erhalten:
Frau Prof. Dr. med E. Bollschweiler
Weitere Personen waren an der geistigen Herstellung der vorliegenden Arbeit
nicht beteiligt. Insbesondere habe ich nicht die Hilfe einer Promotionsberaterin /
eines Promotionsberaters in Anspruch genommen. Dritte haben von mir weder
unmittelbar noch mittelbar geldwerte Leistungen für Arbeiten erhalten, die im
Zusammenhang mit dem Inhalt der vorgelegten Dissertationsschrift stehen.
Die Dissertationsschrift wurde von mir bisher weder im Inland noch im Ausland
in gleicher oder ähnlicher Form einer anderen Prüfungsbehörde vorgelegt.
Köln, den 05. 12. 2011
Sarah Besch
II
Die in dieser Arbeit angegebene Reevaluation der Histologie der Lymphknoten
sowie die Messung der Größe sind nach entsprechender Anleitung durch Frau
Privatdozentin Dr. med. U. Drebber und die medizinisch–technische Assistentin
Stefanie Landsberg von mir selbst durchgeführt worden. Die Gewebeproben
(bereitgestellt vom Zentrum für Pathologie, Universität zu Köln, Direktor: Prof.
Dr. med. R. Büttner) und die klinischen Daten stammen von Patienten, die in
der Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral- und Tumorchirurgie (Direktor:
Universitätsprofessor Dr. med A. H. Hölscher) behandelt wurden.
III
Danksagung
An erster Stelle möchte ich mich sehr herzlich bei Frau Prof. Dr. med. E.
Bollschweiler (Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral- und Tumorchirurgie,
Universität zu Köln) für die Überlassung des Themas und ihre geduldige
Betreuung, Unterstützung und die vielen wertvollen Anregungen bedanken.
Mein besonderer Dank gilt auch Frau Privatdozentin Dr. med. Drebber (Institut
für Pathologie, Universität zu Köln), die mir gezeigt hat, wie die Lymphknoten zu
beurteilen sind, und mir beim Ablichten der Präparate geholfen hat.
Die medizinisch - technische Assistentin Stefanie Landsberg half mir, mich im
System der Pathologie zurechtzufinden und den Überblick zu behalten. Vielen
Dank dafür.
Zuletzt möchte ich mich noch bei meinen Eltern bedanken, die mir mein
Studium ermöglicht und immer an mich geglaubt haben.
IV
Für meine Familie
V
Inhaltsverzeichnis
INHALTSVERZEICHNIS
Abkürzungsverzeichnis................................................................IX
1
Einleitung .................................................................................. 1
2
Wissenschaftliche Grundlagen ............................................... 3
2.1
Ösophaguskarzinom .......................................................................... 3
2.1.1
Epidemiologie .......................................................................................................... 3
2.1.2
Ätiologie und Pathogenese...................................................................................... 4
2.1.3
Symptome................................................................................................................ 5
2.1.4
Diagnostik und Staging............................................................................................ 5
2.1.5
Lymphknoten-Metastasierung und Fernmetastasierung......................................... 7
2.1.6
TNM-Klassifikation................................................................................................... 7
2.1.7
Therapie................................................................................................................. 11
2.1.8
Prognose ............................................................................................................... 15
2.1.9
Regressionsgrad nach Vorbehandlung ................................................................. 16
2.2
Prognostische Faktoren .................................................................. 19
2.2.1
Lymphknotenstatus ............................................................................................... 20
2.2.2
Ansprechen des Primärtumors .............................................................................. 21
3
Ziel der Arbeit ......................................................................... 22
4
Patienten und Methoden........................................................ 23
4.1
Patienten und Therapie.................................................................... 23
4.1.1
Patienten................................................................................................................ 23
4.1.2
Staging................................................................................................................... 24
4.1.3
Therapie................................................................................................................. 25
4.1.4
Pathologische Aufarbeitung des OP-Präparats..................................................... 27
4.2
Pathologische Aufarbeitung der Lymphknoten ............................ 28
4.2.1
Herstellung der Präparate ..................................................................................... 29
4.2.2
Befundung ............................................................................................................. 30
4.2.3
Histologie ............................................................................................................... 32
4.3
Statistik.............................................................................................. 36
VI
Inhaltsverzeichnis
5
Ergebnisse .............................................................................. 38
5.1
Anzahl der entfernten Lymphknoten (LK)...................................... 38
5.2
Anzahl der Lymphknotenmetastasen (LKM) ................................. 40
5.3
Größe der Lymphknoten.................................................................. 41
5.4
Histopathologische Kategorien ...................................................... 46
5.4.1
Häufigkeit der Merkmale........................................................................................ 46
5.4.2
Veränderungen durch Vorbehandlung .................................................................. 47
5.4.3
Vergleich minor versus major Responder ............................................................. 48
5.4.4
Vergleich minor versus major Responder unter Berücksichtigung des
metastatischen Befalls........................................................................................................ 49
5.4.5
Vergleich nur Operation versus minor Response unter Berücksichtigung des
metastatischen Befalls........................................................................................................ 51
6
5.4.6
Multivariate Analyse zur Diskriminierung zwischen minor und major Responder. 52
5.4.7
Lymphknotenregressionsgrade (LKRG)................................................................ 53
5.4.8
Prognostische Relevanz des Lymphknotenregressionsgrades ............................ 54
Diskussion .............................................................................. 57
6.1
Anzahl der Lymphknoten ................................................................ 57
6.2
Größe der Lymphknoten.................................................................. 58
6.3
Häufigkeit von Lymphknotenmetastasen ...................................... 59
6.4
Unterschiede der verschiedenen histologischen Typen.............. 61
6.5
Histopathologische Veränderungen der Lymphknoten durch
neoadjuvante Radiochemotherapie.......................................................... 62
7
Zusammenfassung................................................................. 66
8
Literaturverzeichnis ............................................................... 69
9
Vorabveröffentlichungen ....................................................... 75
10 Anhang .................................................................................... 76
10.1 Abbildungsverzeichnis .................................................................... 76
10.2 Tabellenverzeichnis ......................................................................... 78
VII
Inhaltsverzeichnis
11 Lebenslauf .............................................................................. 79
VIII
Abkürzungsverzeichnis
Abkürzungsverzeichnis
A.
-
Arteria
AC
-
Adeonkarzinom
cm
-
Zentimeter
CT
-
Computertomographie
cTNM
-
klinisches TNM-Staging
Gy
-
Gray
HE
-
Hämatoxylin-Eosin
Hz
-
Hertz
Lig.
-
Ligamentum
LK
-
Lymphknoten
LKM
-
Lymphknotenmetastase
LKRG
-
Lymphknotenregressionsgrade
M
-
Fernmetastasen
m
-
männlich
Max
-
Maximum
Min
-
Minimum
MV
-
Megavolt
N
-
regionäre Lymphknotenmetastasen
n.s
nicht signifikant
OP
-
Operation
pTNM
-
pathologisches TNM-Staging
PAS
-
Periodic-Acid-Schiff
Pat.
Patient
PEC
-
Plattenepithelkarzinom
PET
-
Positronen-Emissions-Tomographie
RTx/CTx
-
Radiochemotherapie
SD
-
Standardabweichung
T
-
Ausdehnung des Primärtumors
TNM
-
Tumor-, Nodule-, Metastasis- Klassifikation maligner
Tumore
UICC
-
International Union Against Cancer / Union International
Contra la Cancum
IX
Abkürzungsverzeichnis
USA
-
Vereinigten Staaten von Amerika
V.
-
Vena
w
-
weiblich
WHO
-
World Health Organization / Weltgesundheitsorganisation
5-FU
-
Fünf-Flurouracil
5-JÜR
-
Fünfjahresüberlebensrate
X
Einleitung
1 Einleitung
Das Ösophaguskarzinom gehört weltweit zu den zehn häufigsten Tumorarten
(Pisani et al. 1993). Wird der Tumor in einem frühen Tumorstadium
diagnostiziert, ist die Langzeitprognose sehr gut. Für fortgeschrittene Stadien ist
die Prognose trotz intensiver und langjähriger Forschung weiterhin schlecht.
Daher werden zunehmend moderne multimodale Therapiemethoden wie
neoadjuvante Radiochemotherapie zusätzlich zur radikalen Ösophagektomie
eingesetzt, um die Prognose für Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung zu
verbessern.
Bisher gibt es nur wenige Studien, die den Einfluss der Radiochemotherapie auf
die Lymphknoten untersuchen. Für das Rektumkarzinom liegt eine Studie vor,
die beschreibt, dass das Operationspräparat nach einer neoadjuvanten
Radiochemotherapie eine signifikant geringere Anzahl an Lymphknoten enthält,
als dies bei nicht vorbehandelten Patienten der Fall ist (Wichmann et al. 2002).
Ein Parameter, der dabei eine Rolle spielen könnte, ist die Veränderung der
Größe der Lymphknoten als Folge der Vorbehandlung. Die Studienlage zu
diesem Zusammenhang beim Ösophaguskarzinom ist dürftig.
Bei dem Verfahren der neoadjuvanten Radiochemotherapie zeigt sich jedoch,
dass für das Ösophaguskarzinom die TNM-Klassifikation nach einer solchen
Radiochemotherapie nicht mehr die gleiche Wertigkeit hat, wie beim primär
operierten Patienten. Es werden neue Parameter für die Prognoseabschätzung
nach neoadjuvanter Radiochemotherapie von Patienten mit fortgeschrittenem
Ösophaguskarzinom benötigt. Die Wirkung der Vorbehandlung auf den
Primärtumor wurde anhand histomophologscher Kriterien untersucht und
entsprechend ihrer prognostischen Bedeutung eingeteilt. Inzwischen existieren
verschiedene
prognostische
Klassifikationen
für
das
Ansprechen
des
Primärtumors (Bollschweiler et al. 2010). Schneider et al. konnten zeigen, dass
zusätzlich
zum
Therapieansprechen
des
Primärtumors
auch
das
Vorhandensein von Lymphknotenmetastasen eine prognostische Bedeutung
hat (Schneider et al. 2005). Es zeichnet sich also ab, dass sowohl der
1
Einleitung
Lymphknotenstatus als auch das histomorphologische Ansprechen des
Primärtumors auf die neoadjuvante Radiochemotherapie die Prognose
wesentlich beeinflussen. Die Frage nach Veränderungen in den Lymphknoten
in der Folge oben genannter Therapie bleibt offen. In dieser Arbeit sollen
Veränderungen
in
der
Histologie
der
Lymphknoten
als
Folge
der
Radiochemotherapie dargestellt werden.
2
Wissenschaftliche Grundlagen
2 Wissenschaftliche Grundlagen
2.1 Ösophaguskarzinom
2.1.1 Epidemiologie
Das Ösophaguskarzinom gehört als sechsthäufigste Todesursache aufgrund
eines Tumorleidens weltweit zu den zehn häufigsten malignen Krankheiten
(Pisani et al. 1993). Es macht 5,5 Prozent aller bösartigen Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts in Deutschland aus, allerdings nur weniger als 1 Prozent
aller Krebserkrankungen der Vereinigten Staaten (Greene 2006).
Es gibt verschiedene histologische Typen von Ösophagustumoren. Die beiden
häufigsten
Subtypen
stellen
die
Adenokarzinome
und
die
Plattenepithelkarzinome dar. Im Vergleich zu anderen Krebsarten ist das
Ösophaguskarzinom eher selten. Laut dem Robert-Koch-Institut in Berlin
starben in Deutschland im Jahr 2003 7,18 von 100.000 männlichen (Haberland
et al.) und 1,49 von 100.000 weiblichen Einwohnern (Haberland et al.) an dieser
Krankheit.
Die Fünfjahresüberlebensrate für Patienten ohne Vorbehandlung nach
Ösophagektomie liegt über alle pT-Kategorien bei 47 % (Metzger et al. 2009).
Es sind starke regionale Unterschiede zu vermerken. Großbritannien,
Australien, die Niederlande, die Vereinigten Staaten von Amerika (USA) und
Dänemark hatten im Jahr 2000 die höchsten Raten an Adenokarzinom des
Ösophagus. In Osteuropa hingegen lag die Inzidenz unter einem pro 100.000
Einwohnern (Bollschweiler et al. 2001).
Wie Kort et al. zeigen konnten, ist die Inzidenz in den letzten Jahrzehnten im
US-Bundesstaat Michigan zwar nicht signifikant aber dennoch kontinuierlich
gestiegen. Sie stieg von 4,49 auf 4,72 Neuerkrankungen pro 100.000
Einwohner pro Jahr. Viel beachtlicher ist jedoch der in derselben Studie
nachgewiesene signifikante Anstieg der Inzidenz der Adenokarzinome im
Gegensatz zum Abfall der Inzidenz bei den Plattenepithelkarzinomen. Der
3
Wissenschaftliche Grundlagen
prozentuale Anteil der Adenokarzinome ist in der Zeit von 1985 bis 2005 um
4,97 Prozent gestiegen. Die Plattenepithelkarzinome hingegen kamen nach
demselben Zeitraum wesentlich seltener vor (-3,74 %) (Abb. 2.1) (Eric J Kort
2009).
Abb. 2.1: Entwicklung der Inzidenz vom Jahre 1985 bis 2005 (Eric J Kort 2009)
Die gleichen Tendenzen wurden auch von 1960 bis 1980 beobachtet
(Bollschweiler et al. 2001).
Dass die Inzidenz im Zeitraum von 1974 bis 1976 und 1992 bis 1994 deutlich
angestiegen
ist,
zeigten
auch
Devesa
et
al..
Sie
stellten
bei
den
Adenokarzinomen in diesem Zeitraum einen Zuwachs um 350 Prozent fest. Die
am stärksten betroffene Gruppe sind hellhäutige Männer (Devesa et al. 1998).
Der Altersgipfel bei Diagnosestellung liegt bei 60 Jahren. In über 80 Prozent der
Fälle sind Männer betroffen (Alberto Ruol et al. 2009).
2.1.2 Ätiologie und Pathogenese
Die Ursachen für die Entstehung des Plattenepithelkarzinoms sind recht
eindeutig. Der Genuss von übermäßig viel Alkohol sowie Zigarettenkonsum
sind die hauptsächlichen Risikofaktoren, aber auch die Ernährung spielt eine
wesentliche Rolle. Menschen, die wenig Obst und Gemüse essen, haben ein
wesentlich höheres Risiko an einem Ösophaguskarzinom zu erkranken als
4
Wissenschaftliche Grundlagen
Menschen, die sich ausgewogen ernähren. Ebenso spielen körperliche Aktivität
und der Bildungsstand eine wichtige Rolle bei der Entwicklung dieses Tumors
(Freedman et al. 2007). Adipositas scheint keinen wesentlichen ätiologischen
Faktor darzustellen (Holmes, Vaughan 2007). Die Hauptlokalisationsstellen für
Plattenepithelkarzinome liegen im mittleren und unteren Ösophagus. Außerdem
kommen sie gehäuft multifokal vor (Greene 2006).
Beim
Adenokarzinom
spielen
hauptsächlich
die
beiden
Faktoren
Zigarettenkonsum und gastroösophagealer Reflux eine wichtige Rolle. Auch
Übergewicht und wiederum die Ernährung beeinflussen die Pathogenese
(Engel et al. 2003). Laut der Metaanalyse von Islami und Kamangar soll eine
Infektion mit Helicobacter Pylori die Inzidenz des Adenokarzinoms senken
(Islami, Kamangar 2008). Wie Thomas in seiner Metaanalyse zeigen konnte,
entwickelten sich aus sieben von 1000 Barrett-Läsionen Adenokarzinome
(Thomas et al. 2007). Adenokarzinome sind hauptsächlich im distalen
Ösophagus und im ösophagogastralen Übergang gelegen (Greene 2006).
2.1.3 Symptome
Der Hauptgrund für die in der Regel späte Diagnosestellung ist, dass die
Symptome erst bei fortgeschrittenem Stadium in Erscheinung treten. Verlaufen
die Anfangsstadien nicht asymptomatisch, sind die häufigsten Beschwerden
gastroösophagealer Reflux oder Odynophagie durch Ulzerationen. Dysphagie
ist das weitaus häufigste Symptom (Greene 2006).
2.1.4 Diagnostik und Staging
Man unterscheidet das klinische (c) Staging auf der Basis von klinischen
Untersuchungen
vom
pathologischen
(p)
Staging
als
Ergebnis
der
histopathologischen Aufarbeitung des Operationspräparates.
Laut den Empfehlungen von Stahl et al. sollten Ösophaguskarzinome per
Endoskopie und stets anhand der histologischen Ergebnisse einer Biopsie
diagnostiziert werden. Die unterschiedlichen histologischen Subtypen müssen
so differenziert werden (Stahl, Oliveira 2008).
5
Wissenschaftliche Grundlagen
Um ein adäquates Staging zu gewährleisten, ist eine Reihe von klinischen
Untersuchungen erforderlich. An erster Stelle stehen Anamnese und klinische
Untersuchung, gefolgt von Blutbild, Leber- und Nierenfunktionstest sowie der
Endoskopie des Ösophagus und des Magens. Auch eine Computertomographie
sowohl des Abdomens als auch des Thorax sind obligat. Wird die Indikation zur
Operation gestellt, sollte ein Ösophagogramm und ein endoskopischer
Ultraschall angefertigt werden. Damit können die Eindringtiefe des Tumors (cTKategorie)
und
Vorhandensein
eine
von
Abschätzung
der
Anzahl
Lymphknotenmetastasen
beziehungsweise
(cN-Kategorie)
das
festgestellt
werden. Bei Verdacht auf Fernmetastasen kann noch eine PositronenEmissions-Tomographie (PET) durchgeführt werden. Angaben zum Stadium
des Patienten sollten anhand der unten beschriebenen Einteilung der TNMKategorien in Stadien nach der UICC-Klassifikation gemacht werden (Stahl,
Oliveira 2008).
Mit der Computertomographie können Fernmetastasen entdeckt werden, wobei
die Positronen-Emissions-Tomographie Fernmetastasen mit einer höheren
Sensitivität darstellt. Letztendlich scheint es am sinnvollsten, die genannten
Verfahren mit der Endosonographie zu kombinieren um ein optimales Staging
zu betreiben (Greene 2006).
Ob der Tumor eines Patienten auf die Vorbehandlung anspricht, wird klinisch
durch die Beobachtung der Symptome, ein erneutes Ösophagogramm, eine
Endoskopie
mit
Biopsieentnahme
und
außerdem
durch
ein
Computertomogramm ermittelt (Stahl, Oliveira 2008). Es zeigt sich aber, dass
keines der genannten Verfahren eine valide Aussage zum Therapieansprechen
machen kann (Schneider et al. 2008).
Das pathologische Staging folgt in der Regel auf die Operation. Die entfernten
Operationspräparate (Ösophagus / Lymphknoten) werden aufgearbeitet und auf
Infiltrationstiefe und Metastasen hin untersucht. Diese Parameter sowie die
Lokalisation des Tumors müssen genau festgehalten werden (Greene 2006).
6
Wissenschaftliche Grundlagen
2.1.5 Lymphknoten-Metastasierung und Fernmetastasierung
Schon so genannte Frühkarzinome können Lymphknotenmetastasen enthalten.
Westerterp et al. untersuchten unter anderem, wie viele Patienten in den
Kategorien pT1a (Tumor infiltriert Lamina propria oder Muscularis mucosae)
und pT1b (Tumor infiltriert Submukosa) Lymphknotenmetastasen hatten. Dabei
zeigte sich, dass in der pT1a Kategorie nur bei einem von 54 Patienten
Lymphknoten infiltriert waren. Von den 161 Patienten in der Kategorie T1b
hatten mit 37 Patienten deutlich mehr Patienten betroffene Lymphknoten
(Westerterp et al. 2005). Auch Bollschweiler et al. untersuchten den
Zusammenhang zwischen Infiltrationstiefe und Lymphknotenmetastasierung
beim Ösophaguskarzinom. In ihrer Untersuchung, die 60 Patienten einschloss,
konnten sie ebenfalls zeigen, dass bei Patienten, deren Tumor nur die Mukosa
infiltriert, signifikant (p<0,01) weniger Lymphknotenmetastasen auftraten, als
bei Patienten, deren Tumor schon bis in die Submukosa vorgedrungen war
(Bollschweiler et al. 2006).
Ursächlich für die frühe lymphatische Metastasierung sind die zahlreichen
Lymphgefäße in der Submukosa. Sobald Tumorzellen die Muscularis mukosae
durchbrochen haben, besteht die Gefahr lymphatischer Absiedlungen.
Neben der lokalen Ausbreitung und Infiltration in Nachbarorgane stellen
Fernmetastasen eine gefürchtete Komplikation dar. Am häufigsten kommen sie
in der Leber, der Lunge und der Pleura vor (Greene 2006).
2.1.6 TNM-Klassifikation
Die
TNM-Klassifikation
beurteilt
Faktoren,
die
für
den
Patienten
prognoserelevant sind. Auch bei den Ösophaguskarzinomen ist diese
Klassifikation etabliert. Sie gilt nur für Karzinome.
Wie bei allen Tumoren steht das „T“ für die lokale Ausbreitung des
Primärtumors, das „N“ gibt an, ob regionale Lymphknoten metastatisch befallen
sind, und das „M“ macht Aussagen über Fernmetastasen.
Steht vor der Formel ein „p“, so ist der Befund pathologisch bestätigt. Ist ein „c“
oder kein Präfix vorhanden, haben klinische Befunde zur Formel geführt.
7
Wissenschaftliche Grundlagen
Weitere mögliche vorangestellte Buchstaben können das „y“, „r“ oder „a“ sein.
Das „y“ verwendet man bei Patienten, die vor der Operation eine Radio- und /
oder Chemotherapie erhalten haben. Das „r“ bedeutet, dass nach einem
tumorfreien Intervall erneut maligne Zellen festgestellt wurden, und das „a“
findet seine Anwendung bei Autopsiepatienten. Sind multiple Primärtumoren
vorhanden, so wird ein „m“ als Suffix nachgestellt (Greene 2006).
Ein „X“ wird dann in die Formel aufgenommen, wenn ein unklarer Befund
vorliegt und eine „0“, wenn es keinen Anhaltspunkt für eine Metastase
beziehungsweise keinen Primärtumor gibt. Beim Ösophaguskarzinom werden
unterschiedliche Lokalisationen klassifiziert.
Laut der sechsten Ausgabe der TNM-Klassifikation aus dem Jahr 2002 wird der
Ösophagus in zwei Teile unterteilt (zervikal und intrathorakal), wobei der
intrathorakale Teil weiter in einen oberen, mittleren und unteren thorakalen
Abschnitt gegliedert wird. Der zervikale Ösophagus beginnt an der Untergrenze
des Cartilago cricoidea und endet auf Höhe der oberen Thoraxapertur (18 cm
von der oberen Zahnreihe entfernt). Der obere intrathorakale Abschnitt reicht
bis zur Trachealbifurkation (nach 24 cm). Die noch verbleibende Strecke wird in
der Mitte in den mittleren und unteren thorakalen Teil gegliedert, wobei der
mittlere bis 32 cm distal der oberen Zahnreihe reicht und der untere bis zum
gastroösophagealen Übergang (40 cm von der oberen Zahnreihe entfernt),
wobei dieser abdominal liegt.
Die
T-Kategorie
beschreibt
die
Eindringtiefe
des
Tumors
in
die
Ösophaguswand. Diese wird durch Endosonographie ermittelt. Die erste Stufe
ist „CIS“. Sie steht für „Carcinoma in Situ“. Das bedeutet, dass der Tumor die
Basalmembran noch nicht durchbrochen hat. Danach folgt T1. In dieser
Kategorie ist der Tumor entweder bis zur Lamina propria oder bis zur
Submukosa vorgedrungen. In der Kategorie T2 infiltriert das Karzinom bereits
die Muskularis propria. In der Kategorie T3 sind in der Adventitia Tumorzellen
zu finden. Hat ein Tumor Nachbarorgane in Mitleidenschaft gezogen, so ist es
ein T4 Tumor (Abb. 2.2).
8
Wissenschaftliche Grundlagen
Abb. 2.2: T-Kategorie (Winslow Freitag, 10.12.2010)
Die
die
N-Kategorie
Untersuchungen,
ermittelnden
bildgebende
Untersuchungen
Verfahren
und
sind
letztendlich
körperliche
chirurgische
Entfernung und Aufarbeitung der Lymphknoten. Um diese Kategorie vernünftig
beurteilen zu können, ist es wichtig, dass während der Operation mindestens
sechs Lymphknoten entnommen werden. Sobald einer der untersuchten
Lymphknoten eine Metastase enthält, wird der Patient der Kategorie N1
beziehungsweise pN1 zugeordnet. Sind alle Lymphknoten ohne Infiltration, so
spricht man von N0 beziehungsweise pN0. Man differenziert die regionären
Lymphknoten nach der Lage des Primärtumors. Liegt er zervikal, sind die
zugehörigen regionären Lymphknoten Skalenuslymphknoten, Lymphknoten der
V. jugularis interna, periösophageale und supraklavikulären Lymphknoten. Liegt
der Tumor im thorakalen Abschnitt des Ösophagus, zählen zu den regionären
Lymphknoten folgende: die oberen periösophagealen Lymphknoten, die
subkarinalen Lymphknoten, die unteren periösophagealen Lymphknoten, die
mediastinalen und die perigastrischen Lymphknoten (außer den zöliakalen
Lymphknoten).
In der M-Kategorie werden die Fernmetastasen beschrieben. Um diese zu
kategorisieren, sind die gleichen diagnostischen Verfahren notwendig, die
schon für die N-Kategorie aufgelistet sind. Befinden sich bei einem im oberen
thorakalen Ösophagus gelegenen Tumor Absiedlungen in den zervikalen
9
Wissenschaftliche Grundlagen
Lymphknoten, wird er als M1a Tumor bezeichnet. Sind Absiedlungen in
anderen entfernten Organen zu finden, ist es ein M1b Tumor. Im mittleren Teil
des thorakalen Ösophagus werden nicht-regionäre Lymphknotenmetastasen
sowie Metastasen entfernter Organe als M1b bezeichnet. Die M1a Kategorie ist
bei dieser Lokalisation nicht anwendbar. Liegt der Tumor im unteren Teil des
thorakalen Ösophagus, bekommen Patienten mit Lymphknotenmetastasen in
zöliakalen Lymphknoten die Formel M1a, bei Fernmetastasen die Formel M1b.
Finden sich Metastasen in anderen Organen, wird das mit speziellen
Abkürzungen, wie zum Beispiel „PUL“ für Lunge oder „HEP“ für Leber,
angegeben. Auch in der M Kategorie wird ein p für pathologisch gesichert
vorangestellt.
Grading: Des Weiteren können die Pathologen den Tumor nach seiner
histopathologischen Differenzierung in verschiedene Grade einteilen. G1
bedeutet gut differenziert, G2 mäßig differenziert, G3 schlecht differenziert und
G4 undifferenziert.
Residualtumor Klassifikation: Kann der Tumor durch eine Operation komplett
entfernt werden, wird dies als R0 Resektion bezeichnet. Enthalten die Ränder
des Präparats mikroskopisch erkennbare Tumorinfiltrationen, so wird das als
R1 klassifiziert. Ist im Präparat makroskopisch noch Resttumor zu sehen,
benennt man dies als R2.
Um die Prognose in die Klassifikation miteinzubeziehen, teilt die UICC
prognostisch ähnliche Formen in Stadien ein. Die verschiedenen Stadien sind in
Tabelle 2.1 dargestellt (Sobin, Wittekind 2002).
10
Wissenschaftliche Grundlagen
Stadium 0
Stadium I
Stadium IIA
Stadium IIB
Stadium III
Tis
T1
T2, T3
T1, T2
T3
T4
Jedes T
Jedes T
Jedes T
Stadium IV
Stadium IVA
Stadium IVB
N0
N0
N0
N1
N1
Jedes N
Jedes N
Jedes N
Jedes N
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M1
M1a
M1b
Tabelle 2.1: Stadien des Ösophaguskarzinoms laut UICC 6. Auflage
2.1.7 Therapie
Die Therapie des Ösophaguskarzinoms richtet sich hauptsächlich nach dem
Tumorstadium. Tumore, die sich auf die Mukosa beschränken (T1a), können
endoskopisch entfernt werden. Voraussetzungen dafür sind unter anderem eine
Größe von weniger als 2 cm, ein geringes histologisches Grading (G1 oder G2)
und keine Lymphgefäß- oder Gefäßinvasion. Erfolgt endoskopisch eine R1
Resektion, kann entweder erneut endoskopisch rezesiert werden oder es kann
durch eine OP nach Merendino eine R0 Resektion angestrebt werden.
Ab
Stadium
T1b
sollten
chirurgische
Verfahren
zur
Tumorentfernung
angewandt werden. Standardtherapie für das Ösophaguskarzinom ist die
subtotale En-bloc-Ösophagektomie mit zwei-Feld-Lymphadenektomie und
Ösophagogastrostomie. Hierbei kann der abdominelle Teil der Operation
mitsamt der Lymphadenektomie laparoskopisch durchgeführt werden.
In den Leitlinien des Zentrums für integrative Onkologie der Universität zu Köln
werden die nachfolgend beschriebenen Therapiemöglichkeiten empfohlen
(Metzger 2010).
Patienten, die sich zum Zeitpunkt der Diagnosestellung im Stadium T3 oder T4
befinden,
sollten
vor
einem
operativen
Eingriff
eine
neoadjuvante
Radiochemotherapie erhalten. Diese dauert insgesamt vier Wochen. Nur in der
ersten Woche bekommt der Patient sowohl eine Radio als auch eine
11
Wissenschaftliche Grundlagen
Chemotherapie. In den folgenden drei Wochen wird nur die Bestrahlung
fortgeführt. Die Chemotherapie erfolgt an den Tagen eins bis fünf und beinhaltet
eine Kombination aus 20 mg/m² Cisplatin als Kurzinfusion über eine Stunde und
1000 mg/m² 5-FU als Dauerinfusion über 24 Stunden. Die Strahlentherapie
beginnt ebenfalls am Tag eins und wird an fünf Tagen der Woche für vier
Wochen durchgeführt. Sie enthält eine Strahlendosis von 1,8 Gy pro Tag mit
einer Gesamtdosis von 36 Gy. Nach den vier Wochen Vorbehandlung folgen
zwei
Wochen
Behandlungspause.
Der
Tumor
wird
dann
nach
abgeschlossenem Restaging operativ entfernt.
Nach der Operation werden die Patienten intubiert und auf die Intensivstation
verlegt. Die Extubation wird zum frühestmöglichen Zeitpunkt angestrebt. Zur
Verhinderung einer schmerzbedingten Schonatmung mit dem Risiko einer
Bronchopneumonie wird ein Periduralkatheter gelegt. Die Flüssigkeitszufuhr
sollte eingeschränkt werden, um eine Überwässerung der Lunge zu vermeiden.
Des Weiteren soll die Bronchialtoilette großzügig eingesetzt werden. Auch auf
Pleuraergüsse ist zu achten. Besonders wichtig für eine normale Atmung ist die
frühzeitige Mobilisation. Ab dem siebten postoperativen Tag sollte mit der
oralen Flüssigkeitsaufnahme begonnen werden. Danach folgt eine langsame
Steigerung
der
Nahrungszufuhr.
Sobald
der
Verdacht
auf
eine
Anastomoseninsuffizienz besteht, werden Röntgen-Kontrastmittel Aufnahmen
angefertigt. Wird eine Anastomoseninsuffizienz diagnostiziert, sollte diese
umgehend adäquat versorgt werden. In manchen Fällen genügt eine
konservative
Behandlung,
meist
sind
jedoch
Stentimplantationen
oder
endoskopische Versorgung mit Fibrinkleber indiziert. In speziellen Fällen sollte
auch von einer Endo-Vac Therapie Gebrauch gemacht werden. Ist der
septische Fokus durch die genannten Methoden nicht zu beseitigen, muss eine
Rethorakotomie mit der Auflösung der Anastomose durchgeführt werden.
Bei inoperablen Patienten, die unter Dysphagie leiden, kann die Speisepassage
durch einen endoskopisch eingelegten Stent wieder hergestellt werden.
Alternativ ist auch eine Laserablation prinzipiell möglich. Dies ist jedoch häufig
mit Komplikationen und schlechteren Ergebnissen verbunden.
12
Wissenschaftliche Grundlagen
Drei
Monate
nach
Beendigung
der
Therapie
findet
die
erste
Nachsorgeuntersuchung statt. Sie besteht aus Anamnese, körperlicher
Untersuchung, der Bestimmung der Tumormarker CEA und CA 19-9, einer
Abdomensonographie und einem Röntgen Thorax. Außerdem wird eine
Ösophago-Gastro-Duodenoskopie
durchgeführt.
Die
Nachsorgeuntersuchungen werden nach sechs, zwölf, 18, 24, 36, 48 und 60
Monaten wiederholt. Bei den Untersuchungen nach sechs, zwölf, 24, 36, 48 und
60 Monaten wird zusätzlich zu den oben genannten Untersuchungen ein Spiral
CT des Thorax und Abdomens angefertigt.
Nichtoperable Patienten im fortgeschrittenen Stadium (T3 oder T4) werden mit
einem
intraösophagealen
beziehungsweise
eine
Strahlentherapie
erfolgt
Stent
versorgt
definitive
über
einen
und
erhalten
Radiochemotherapie.
Zeitraum
von
fünf
eine
palliative
Die
palliative
Wochen.
Die
Strahlendosis wird einmal täglich mit einer Fraktionierung von 1,8 bis 2,0 Gy
verabreicht. Die Gesamtdosis liegt bei 50,4 Gy. Parallel zur Strahlentherapie
erfolgt die Chemotherapie mit 20 mg/m² Cisplatin und 5-FU 1000 mg/m² an den
Tagen eins bis fünf und 29 bis 33. Bei über 70-jährigen Patienten sollte eine
Dosisanpassung des 5-FU auf 650 mg/m² vorgenommen werden. Die definitive
Radiochemotherapie dauert im Gegensatz zur palliativen sechs Wochen und
hat eine Gesamtstrahlendosis von 63 Gy (Abb. 2.3).
13
Wissenschaftliche Grundlagen
Abb. 2.3: Therapieschema für T3-4 NxM0 resektabel (Metzger 2010)
14
Wissenschaftliche Grundlagen
Patienten, bei denen der Tumor bereits in andere Organe metastasiert hat (M1),
sind in der Regel nicht kurativ behandelbar. Sie werden wie oben beschrieben
mit einer palliativen oder definitiven Radiochemotherapie behandelt. Bei diesen
Patienten ist eine frühzeitige Einbindung palliativmedizinischen Fachpersonals
wichtig. Im Vordergrund der Behandlungen stehen Symptomlinderung und
Lebensqualität. Die Zusammenarbeit mit der palliativmedizinischen Abteilung
und die sektorübergreifende Kooperation sollen eine umfassende Betreuung
von Patienten und deren Angehörigen gewährleisten und außerdem die primär
behandelnde
Abteilung
entlasten.
Sowohl
Patienten
als
auch
deren
Familienmitglieder sollen sich gut versorgt fühlen und wissen, wo sie Hilfe
bekommen können.
2.1.8 Prognose
Die Prognose ist stark davon abhängig, in welchem Tumorstadium die
Erkrankung diagnostiziert wird. Frühkarzinome haben eine wesentlich bessere
Prognose als weit fortgeschrittene Tumore (M. Kocher 2008) (Tabelle 2.2). Die
mittlere verbleibende Lebenszeit nach Diagnosestellung ist in den letzten 30
Jahren deutlich gestiegen. Dennoch lag sie zwischen 1996 und 2002 nur bei
16,8 Monaten. Auch Patienten, die mit kurativer Intervention operiert wurden,
hatten
nur
eine
mittlere
Überlebenszeit
von
19
Monaten.
Die
Fünfjahresüberlebensrate lag in der Studie von 1980 bis 2004 bei 25,9 Prozent,
wobei sie sich von 18,8 % am Anfang der Studie auf 42,3 % am Ende mehr als
verdoppelt hat. Es wurden deutliche Unterschiede zwischen Adenokarzinomen
und Plattenepithelkarzinomen festgestellt. Patienten mit einem Adenokarzinom
hatten höhere Fünfjahresüberlebensraten (30,9 %) als Patienten mit einem
Plattenepithelkarzinom (23,8 %) (Alberto Ruol et al. 2009). Nach Angaben der
UICC haben niedrigere Stadien eine wesentlich bessere Überlebensrate als
höhere.
Patienten
mit
einem
Stadium
I
haben
eine
Fünfjahresüberlebenswahrscheinlichkeit von 50-90 %, welche mit steigendem
Stadium bis auf 5-15 % im Stadium vier sinkt (Tabelle 2.2) (M. Kocher 2008).
15
Wissenschaftliche Grundlagen
Tabelle 2.2: Stadieneinteilung und Prognose des Ösophaguskarzinoms (M. Kocher
2008)
2.1.9 Regressionsgrad nach Vorbehandlung
Bei einer Pilotstudie 1994 haben Mandard et al. belegt, dass das Überleben mit
dem
pathologischen
Regressionsgrad
nach
präoperativer
Behandlung
zusammenhängt. In dieser Untersuchung wurde die Regression in fünf Grade
eingeteilt (Mandard et al. 1994).
_______________________________________________________________
Grad 1
komplette Regression / ausgedehnte Fibrose
Grad 2
wenig Resttumor / vereinzelt Fibrose
Grad 3
mehr residuale Tumorzellen / dominierende Fibrose
Grad 4
Residualtumor / starke Fibrose
Grad 5
keine regressiven Veränderungen
_______________________________________________________________
In Anlehnung an andere Forschungsgruppen, die sich mit anderen Organen
beschäftigten, entwickelte K. Junker ein Regressionsmodell für vorbehandelte
Tumoren. Er unterschied zunächst drei Regressionsgrade (Junker et al. 1995).
1997 publizierte er in zwei Studien (Junker et al. 1997b), (Junker et al. 1997a)
16
Wissenschaftliche Grundlagen
seine Einteilung der Regression von nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinomen
nach morphologischen Gesichtspunkten.
_______________________________________________________________
I
keine oder nur geringe (spontane) Tumorregression
II
morphologische Zeichen der therapieinduzierten Tumorregression mit:
III
A
>10 % vitalem Tumorgewebe
B
<10 % vitalem Tumorgewebe
komplette Tumorregression, kein vitales Tumorgewebe
_______________________________________________________________
Baldus
et
al.
verwendeten
2004
ähnliche
Regressionsgrade
für
Ösophaguskarzinome. Allerdings war ihre Einteilung durch die Unterscheidung
zwischen mehr oder weniger als 50 % vitalem Tumor etwas genauer (Baldus et
al. 2004).
_______________________________________________________________
I
geringe / keine Regression,
>50 % vitaler Resttumor
II
partielle Regression,
<50 und >10 % vitaler Resttumor
III
nahezu komplette Regression,
<10 % vitaler Resttumor
IV
komplette Regression,
kein vitaler Resttumor
_______________________________________________________________
Da keine signifikanten Unterschiede im Überleben von Patienten mit Grad I und
II beziehungsweise Grad III und IV festgestellt werden konnten, entstand eine
Zusammenfassung dieser Grade zu minor und major Respondern (Schneider et
al. 2005), also in Patienten, die gut (Grad I und Grad II), und Patienten die
schlecht (Grad III und Grad IV) auf die Vorbehandlung angesprochen haben.
Die WHO legte 1981 folgende Einteilung fest, um die klinische Regression
festzustellen.
17
Wissenschaftliche Grundlagen
_______________________________________________________________
Komplettes Ansprechen
Teilweises Ansprechen (≥50 % Tumorrückgang)
Geringes / kein Ansprechen (≤50 % Tumorrückgang)
Tumorprogression (Miller et al. 1981)
_______________________________________________________________
Diese Einteilung wird mithilfe von Endoskopie und Computertomographie
ermittelt und ist laut Schneider et al. und Adelstein et al. nicht verlässlich genug,
um sie im klinischen Alltag anzuwenden (Adelstein et al. 1997), (Schneider et
al. 2008).
Schneider et al. entwickelten 2005 eine neue Einteilung der Regressionsgrade.
Diese basiert auf der bereits oben beschriebenen Einteilung, die Baldus et al.
verwendeten, Schneider et al. erweiterten sie jedoch um das Vorhandensein
von Lymphknotenmetastasen als weiteren wesentlichen Prognosefaktor:
_______________________________________________________________
Grad Ia:
minor Responder mit Lymphknotenmetastasen
Grad Ib
minor Responder ohne Lymphknotenmetastasen
Grad IIa
major Responder mit Lymphknotenmetastasen
Grad IIb
major Responder ohne Lymphknotenmetastasen
_______________________________________________________________
Es
konnten
signifikante
Unterschiede
im
Überleben
dieser
Gruppen
nachgewiesen werden (Schneider et al. 2005) (Abb. 2.4).
18
Wissenschaftliche Grundlagen
Abb. 2.4: Kaplan-Meier-Überlebenskurve für Patienten mit minor Response mit (Class
Ia) und ohne (Class Ib) Lymphknotenmetastasen im Vergleich mit major Respondern
mit (Class IIa) und ohne (Class IIb) Lymphknotenmetastasen (Schneider et al. 2005)
2.2 Prognostische Faktoren
Um einschätzen zu können, welche Patienten von einer neoadjuvanten
Radiochemotherapie profitieren, ist es wichtig, Faktoren zu kennen, welche die
Prognose beeinflussen. Es zeigt sich mehr und mehr, dass neben der
Regression des Primärtumors (Baldus et al. 2004), (Schneider et al. 2005) auch
der Lymphknotenstatus prognostischen Wert hat (Bollschweiler et al. 2006). Die
T-Kategorie scheint nach neoadjuvanter Radiochemotherapie keinen Einfluss
auf das Gesamtüberleben zu haben (Gu et al. 2006). Schneider et al. zeigten,
dass außer der T-Kategorie auch das Grading des Tumors für das
Gesamtüberleben ohne Bedeutung ist (Schneider et al. 2005). Weitere
Faktoren, die mit dem ereignisfreien Überleben korrelieren, sind die
Tumorgröße und die Eindringtiefe (Mandard et al. 1994).
19
Wissenschaftliche Grundlagen
2.2.1 Lymphknotenstatus
Es gibt unterschiedliche Angaben darüber, wie viele Lymphknoten entfernt
werden sollten, um den Lymphknotenstatus adäquat zu erheben. Laut der UICC
müssen mindestens sechs Lymphknoten reseziert und untersucht werden
(Sobin, Wittekind 2002). Twine hingegen empfiehlt, zur Verbesserung der
Prognose mindestens zehn Lymphknoten zu entfernen. Er ermittelte eine
signifikant höhere mittlere Überlebensdauer für Patienten, bei denen mehr als
zehn Lymphknoten entfernt wurden (Twine et al. 2009). Andere fordern eine
Lymphadenektomie mit einer Mindestanzahl von 18 Lymphknoten (Greenstein
et al. 2008). In einer weiteren Arbeit wurde ein Grenzwert bei 15 Lymphknoten
als optimal ermittelt. Die Patienten ohne Lymphknotenmetastasen, bei denen
mehr als 15 Lymphknoten entfernt wurden, hatten eine signifikant bessere
Prognose, als die, bei denen weniger Lymphknoten untersucht wurden.
(Bollschweiler et al. 2006) Allerdings gibt es auch Studien, die keinen
Zusammenhang zwischen der Anzahl entfernter Lymphknoten und der
Prognose herstellen können. (Gu et al. 2006) In anderen Artikeln findet man
das Verhältnis von entfernten Lymphknoten zu metastatisch befallenen
Lymphknoten als relevanten Parameter (Lagarde et al. 2006).
Diverse
Studien
konnten
beweisen,
dass
sich
die
Anzahl
der
Lymphknotenmetastasen, insbesondere das Verhalten von entfernten zu
befallenen Lymphknoten (Lymphknoten-Ratio), negativ auf die Prognose des
Patienten
auswirken.
Hatte
ein
Patient
fünf
oder
weniger
als
fünf
Lymphknotenmetastasen, war seine Prognose besser als bei denjenigen, bei
denen
mehr
Lymphknoten
metastatische
Absiedlungen
enthielten
(Bollschweiler et al. 2006). Auch Gu et al. berichten, dass die Anzahl befallener
Lymphknoten prognostischen Wert hat. Patienten mit Residualtumor starben
bei Vorhandensein von Lymphknotenmetastasen früher als diejenigen, die
keine Tumorabsiedlungen in den Lymphknoten hatten. Dies zeigten Gu et al.
nicht nur bei Patienten, die einen Residualtumor hatten, sondern auch bei allen
anderen, die in die yN1-Kategorie eingestuft wurden. War nur ein Lymphknoten
befallen, war die Fünfjahresüberlebensrate mit 34 % signifikant besser als bei
Patienten im gleichen Stadium, die jedoch zwei befallene Lymphknoten hatten
(Fünfjahresüberlebensrate 6 %) (Gu et al. 2006).
20
Wissenschaftliche Grundlagen
2.2.2 Ansprechen des Primärtumors
Ob ein Tumor auf eine neoadjuvante Chemotherapie angesprochen hat, lässt
sich histomorphologisch bestimmen. Unter anderem kann man die Regression
anhand der noch vitalen Tumorzellen, nach resorbierenden oder entzündlichen
Reaktionen
beurteilen
(Baldus
et
al.
2004)
(siehe
Kapitel
2.1.9.
Regressionsgrad).
Es gibt diverse Arbeiten, die zeigen, dass der Grad der Regression nach einer
präoperativen Therapie wesentlichen Einfluss auf die Prognose hat. So wird
zwischen Patienten mit einem kompletten Ansprechen und Patienten mit einem
Residualtumor
ein
signifikanter
Unterschied
in
der
Lebenserwartung
verzeichnet. (Gu et al. 2006) Den gleichen Zusammenhang zwischen
Regressionsgrad und Überlebenswahrscheinlichkeit erarbeiteten auch andere
Forschungsgruppen (Baldus et al. 2004), (Schneider et al. 2005).
Im Bezug auf die beiden häufigsten histologischen Typen (Adenokarzinom,
Plattenepithelkarzinom) konnten Baldus et al. (Baldus et al. 2004) keine
signifikanten Unterschiede feststellen.
21
Ziel der Arbeit
3 Ziel der Arbeit
Das vorrangige Ziel dieser Arbeit ist es, die durch eine neoadjuvante
Radiochemotherapie verursachten Veränderungen in den Lymphknoten von
Patienten mit einem fortgeschrittenen Ösophaguskarzinom zu beschreiben und
deren klinische Relevanz zu analysieren.
Folgende Fragestellungen sollen im Rahmen dieser Arbeit untersucht werden:
•
Welche Auswirkung hat die präoperative Radiochemotherapie auf die
Größe der Lymphknoten?
•
Werden nach einer präoperativen Radiochemotherapie im Rahmen der
Ösophagektomie
mit
zwei-Feld-Lymphadenektomie
weniger
Lymphknoten entfernt bzw. durch Pathologen untersucht im Vergleich zu
einer Gruppe von Patienten ohne Vorbehandlung?
•
Welche histologischen Veränderungen kann man in den Lymphknoten
von
vorbehandelten Patienten
im Vergleich
zu
Patienten ohne
Vorbehandlung finden?
•
Korrelieren die histologischen Merkmale der Lymphknoten mit dem
Ausmaß
der
Regression
des
Primärtumors
nach
neoadjuvanter
Radiochemotherapie?
•
Gibt es histomorphologische Merkmale in den Lymphknoten von
Patienten nach neoadjuvanter Radiochemotherapie, die Einfluss auf die
Prognose dieser Patienten haben?
22
Patienten und Methoden
4 Patienten und Methoden
4.1 Patienten und Therapie
4.1.1 Patienten
Im Zeitraum zwischen dem 1.1.1997 und dem 31.12.2006 wurden in der
Chirurgischen
Klinik
Ösophaguskarzinom
der
Universität
operiert.
In
die
zu
Köln
Studie
523
wurden
Patienten
nur
mit
Patienten
aufgenommen, die einer nach der TNM Klassifikation von 2002 (Sobin,
Wittekind 2002) fortgeschrittenen Tumorkategorie - also cT3, cT4 oder pT3 (bei
Patienten ohne Vorbehandlung) - zugeordnet waren. Außerdem musste der
Tumor operativ resezierbar sein. Diese Kriterien erfüllten 297 Patienten.
Ausschlusskriterien für eine neoadjuvante Radiochemotherapie waren hohes
Alter, Komorbidität oder fehlende Einwilligung. Es gab 105 Patienten, die eines
dieser Merkmale aufwiesen und deshalb keine präoperative Therapie erhielten.
Sie dienten als Kontrollgruppe. 192 Patienten erhielten eine neoadjuvante
Radiochemotherapie (Abb. 4.1).
Patientenübesicht
nicht eingeschlossene
Patienten
600
Anzahl der Patienten
500
400
226
primär operierte
Patienten
105
Patienten mit major
Response
300
200
78
100
114
Patienten mit minor
Response
0
Abb. 4.1: Anzahl der behandelten beziehungsweise eingeschlossenen Patienten,
sowie die Unterteilung in Therapie und Ansprechen
23
Patienten und Methoden
60 Patienten wurden per Zufall ausgewählt. Aus dem Pool der 192 Patienten,
die eine neoadjuvante Radiochemotherapie erhalten hatten, wurden insgesamt
40 Patienten ausgewählt - 20, die nach dem Kölner Regressionsgrad gut (major
Responder) angesprochen hatten, und 20, die nicht gut (minor Responder)
angesprochen hatten. Von den 105 Patienten, die primär operiert wurden,
wurden ebenfalls 20 ausgewählt. Jeweils zehn Patienten einer Gruppe hatten
ein Plattenepithelkarzinom, die anderen zehn ein Adenokarzinom.
Es ergaben sich also folgende Gruppen mit jeweils zehn Patienten:
_______________________________________________________________
1. nicht vorbehandelt
Plattenepithelkarzinom
2. nicht vorbehandelt
Adenokarzinom
3. vorbehandelt
minor Responder
Plattenepithelkarzinom
4. vorbehandelt
minor Responder
Adenokarzinom
5. vorbehandelt
major Responder
Plattenepithelkarzinom
6. vorbehandelt
major Responder
Adenokarzinom
_______________________________________________________________
4.1.2 Staging
Primärtumor:
Für die chirurgische Therapie - ob mit oder ohne Vorbehandlung - erfolgte das
Staging anhand der Kriterien der International Union against Cancer (UICC).
Das klinische Staging resultierte aus standardisierten Endoskopien und
endoskopischem
Ultraschall.
Bariumbreischluckuntersuchungen
Thorax
und
Abdomens
in
und
Außerdem
wurden
Spiral-Computertomographien
vier-Millimeter-Schichten
angefertigt.
des
Die
Untersuchungen wurden von erfahrenen Untersuchern durchgeführt.
Kriterien wie die Lage ab Zahnreihe, die Längsausdehnung, das endoluminale
Wachstum, sowie Stenosen oder Ulzerationen wurden bei den Endoskopien
24
Patienten und Methoden
dokumentiert.
Außerdem
wurden
bei
dieser
Untersuchung
Biopsien
entnommen.
Als Ultraschallgerät für die endoskopische Ultraschalluntersuchung wurde ein
Olympus GF UM-20 mit einer Frequenz von 7,5 Hz verwendet. Das Kriterium
für die Stadieneinteilung war die Infiltrationstiefe. Sie wurde an der größten
Tumorausdehnung
gemessen.
Es
wurden
folgende
T-Kategorien
(uT)
unterschieden:
_______________________________________________________________
• uT0
kein sichtbarer Tumor
• uT1
Tumorinfiltration bis zur dritten Echoschicht
• uT2
Tumorinfiltration bis zur vierten Echoschicht
• uT3
Tumorinfiltration über die vierte Echoschicht hinaus
• uT4
Tumor infiltriert angrenzende Organe
_______________________________________________________________
Für eine chirurgische Therapie mit oder ohne Vorbehandlung kamen nur
Patienten in Frage, die eine uT3 oder uT4-Kategorie aufwiesen.
Lymphknoten:
Mit den oben genannten Verfahren konnten auch regionale Lymphknoten
erfasst werden. Erkannt wurden sie anhand ihrer Größe, Form und Echogenität.
Diese Kriterien wurden aber nicht für die Therapieentscheidung verwendet.
4.1.3 Therapie
Vorbehandlung:
Die 192 Patienten, die vorbehandelt wurden, bekamen eine kombinierte
Chemotherapie aus Cisplatin in einer Dosierung von 20 mg/m²/Tag als
Kurzzeitinfusion von Tag eins bis Tag fünf und 1000 mg/m²/Tag 5-Fluorouracil
in Form einer Dauerinfusion über 24 Stunden ebenfalls von Tag eins bis Tag
25
Patienten und Methoden
fünf. Zusätzlich wurden sie per Linearbeschleuniger mit zehn bis 15 MV
Photonenstrahlung behandelt (Abb. 4.2). Die Sicherheitsabstände wurden mit
fünf cm kraniokaudal und zwei cm radial gewählt. Nach bildgebender Diagnostik
wurden die Behandlungsports so gewählt, dass vergrößerte regionale
Lymphknoten miterfasst wurden. Die Bestrahlung wurde mit 1,8 Gy viermal für
fünf Tage mit jeweils einer zweitägigen Pause durchgeführt, sodass nach der
Therapie eine Gesamtdosis von 36 Gy erreicht war. Es wurde eine MehrFelder-Technik angewandt. Nachdem die Patienten erneut gestaged wurden,
folgte vier bis fünf Wochen nach der Vorbehandlung die chirurgische Resektion.
Abb. 4.2: Therapieschema der neoadjuvanten Radiochemotherapie beim
Ösophaguskarzinom
Zwei bis drei Wochen nach Beendigung der Radiochemotherapie erfolgte das
Restaging. Die Untersuchungen waren die gleichen wie beim bereits
beschriebenen Staging.
Operation:
Die Operationen wurden standardisiert durchgeführt. Operationsverfahren der
Wahl war die transthorakale en bloc-Ösophagektomie mit integrierter zwei-FeldLymhadenektomie.
26
Patienten und Methoden
Das Prozedere begann mit der Laparotomie. Es wurde ein durch eine
epigastrische Inzision erweiterter Oberbauchquerschnitt durchgeführt. Der
Patient befand sich in Rückenlage. Mithilfe der Inzision des Diaphragmas
wurden der Ösophagus und das ihn umgebende lymphatische Gewebe aus
dem unteren Mediastinum herausgelöst. Der Magen wurde auf den Hochzug
vorbereitet, indem sämtliche benachbarte Strukturen (Lig. gastrocolicum und
Lig. Gastrolienale) abgetrennt wurden. Auch das Duodenum wurde mobilisiert.
Anschließend folgte die Lymphadenektomie des Kompartment I und II
(Stationen 1-3 und 7-11) also des perigastrischen (außer des zöliakalen)
Lymphknotens, sowie die Entfernung der A. und V. gastrica sinistra. Danach
wurde eine Gastrotomie der kleinen Kurvatur durchgeführt, um den Pylorus zu
dilatieren. Nachdem die Dilatation abgeschlossen war, wurde die dafür nötige
Inzision wieder verschlossen. Nach einer Klammernahtreihe ausgehend von der
pylorusnahen kleinen Kurvatur in Richtung Magenfundus wurde der abdominale
Zugang verschlossen. Jetzt wurde der Patient in Linksseitenlage gebracht und
im rechten fünften Intercostalraum thorakotomiert. Nachdem die V. azygos
durchtrennt war, wurde der Ösophagus an einem Stück mit anhängendem
Gewebe herausgelöst. Auch der Ductus thoracicus wurde mitentnommen.
Darüber hinaus wurden die Lymphknoten der Bifurkation, der beiden
Hauptbronchien und des gesamten oberen Mediastinums entnommen. Je nach
Lage des Tumors folgten gegebenenfalls noch weitere Lymphadenektomien.
Nun wurde der Ösophagus weit proximal durchtrennt und der bereits
mobilisierte Magen durch den inzidierten Hiatus oesophageus hochgezogen.
Daraufhin erfolgte erneut an der selben Stelle eine Gastrotomie, um den Stapler
für die Anastomosennaht einzuführen. Erst jetzt wurden die kleine Kurvatur und
der
Ösophagus
entfernt
und
in
die
Pathologie
geschickt.
Um
den
Sicherheitsabstand einzuhalten, wurden einige Lymphknoten während der
Operation, andere später vom Pathologen aus dem Präparat herausgelöst.
4.1.4 Pathologische Aufarbeitung des OP-Präparats
Die pathologische Aufarbeitung beinhaltete die Untersuchung des gesamten
übersandten Gewebes. Darunter fällt die Beurteilung des Residualtumors, das
Staging,
die
Bestimmung
der
Anzahl
der
Lymphknoten
und
Lymphknotenmetastasen und dass Regressionsgrading.
27
Patienten und Methoden
Die Einteilung des Primärtumors in minor und major Response erfolgte (nach
dem Kölner Regressionsgrading) anhand histomorphologischer Veränderungen
wie Fibrosierung, resorbierende Reaktionen durch Schaumzellen, Histiozyten
oder Riesenzellen und verschiedene entzündliche Infiltrate; des Weiteren nach
der Menge an noch vitalem Tumorgewebe. Als major Responder werden die
Grade I und II bezeichnet. In Grad I findet sich keine oder nur eine geringe
Regression des Tumors. Es sind mehr als 50 % vitaler Resttumor vorhanden.
Der Grad II bezeichnet eine partielle Regression. Hier finden sich zwischen 10
und 50 % vitaler Resttumor. Grad III und IV werden zu minor Respondern
zusammengefasst. In Grad III findet sich eine fast vollständige Regression. Es
sind nur noch weniger als 10 % vitale Tumorzellen zu sehen. Im Grad IV ist
schließlich kein vitaler Resttumor mehr zu finden (Baldus et al. 2004).
Die Einordnung in die oben beschriebenen Grade erfolgte durch zwei
unabhängige Pathologen, die gegenüber den klinischen Befunden verblindet
waren.
Von jedem Lymphknoten wurden sowohl Hämatoxylin-Eosin (HE) gefärbte
Präparate als auch PAS (Periodic-Acid-Schiff) Präparate angefertigt und
anhand der sechsten Auflage der TNM-Klassifikation für Tumoren des tiefen
thorakalen
Ösophagus
beurteilt
(Sobin,
Wittekind
2002).
Waren
Lymphknotenstationen des Abdomens befallen, so wurden sie der Kategorie
M1a zugeordnet, waren nicht regionale Lymphknoten befallen, der Kategorie
M1b. Die Beurteilung dieser Kriterien bei vorbehandelten Patienten ist aufgrund
der denkbaren Regression schwierig. Deshalb wurde ein „y“ als Präfix
verwendet, um die Vorbehandlung schriftlich zu dokumentieren.
4.2
Pathologische Aufarbeitung der Lymphknoten
Im Rahmen der aktuellen Studie wurden alle Lymphknoten der 60
ausgewählten Patienten erneut von einer Person untersucht. Festgestellt
wurden sowohl der größte Durchmesser der insgesamt 1967 Lymphknoten als
auch diverse pathomorphologische Veränderungen.
28
Patienten und Methoden
4.2.1 Herstellung der Präparate
Nach der Lymphadenektomie wurden die Lymphknoten in Formalin fixiert und in
die Pathologie geschickt. Dort fand die weitere Aufbereitung statt. Zuerst
wurden
die
Gefäße,
welche
die
Gewebeproben
enthielten,
mit
der
Eingangsnummer versehen und ein zugehöriger Laufzettel angelegt. Stets
wurde dabei auf die eindeutige Zuordnung zum Patienten geachtet.
Anschließend
wurden
die
Patientendaten
mit
Fallnummer
und
Materialcodierung in das Computersystem DC-Pathos eingegeben. Nach der
Datenerfassung
verschiedenen
kamen
die
Gewebeproben
Zuschnittsplätze.
Die
zum
Aufarbeitung
Zuschneiden
im
an
die
makroskopischen
Zuschnitt begann damit, die größte Schnittfläche der wichtigen Gewebeproben
ausfindig zu machen. Größere Lymphknoten wurden in Scheiben geschnitten,
die eine Breite von nicht mehr als zwei Millimetern messen sollten.
Lymphknoten, deren Durchmesser einen Zentimeter oder kleiner waren,
wurden nur einmal an der breitesten Stelle durchtrennt.
War die Einkapselung abgeschlossen, wurden die Proben im Einbettautomat
entwässert und paraffiniert. Am darauffolgenden Morgen wurden die Kapseln
mit
dem
präparierten
Gewebe
gegossen.
Für
die
Fertigstellung
der
Paraffinschnitte wurden die nach Nummern sortierten Gewebeproben in ihren
Paraffinblöcken angeschnitten und vorgekühlt. Danach wurden die Schnitte mit
dem Schnittmikrotom fertiggestellt, im Wasserbad gestreckt und anschließend
auf Objektträger aufgebracht. Im darauffolgenden Schritt wurden die Schnitte im
Trockenschrank getrocknet und schließlich gefärbt. Die Lymphknoten wurden
mit
der
Routinefärbung
Hämatoxylin-Eosin
(HE-Färbung)
gefärbt,
was
maschinell ausgeführt werden konnte. Die Färbung geschah in insgesamt 33
verschiedenen aufeinanderfolgenden Schritten. Die Präparate blieben immer 45
Sekunden in einer Kammer. Die ersten sieben Kammern enthielten Xylol,
darauf folgten zwei mit Isopropanol und anschließend mit 96 %-igem Ethanol,
danach mit 75 %-igem Alkohol, in der zwölften Kammer wurde mit Wasser
gespült. In Kammer 13 bis 18 befand sich Hämalaun nach Mayer, danach
folgten wiederum fünf Kammern mit fließendem Wasser. Anschließend kamen
vier Kammern mit 1 %-igem Eosin, danach jeweils zwei Kammern mit 96 %itgem Ethanol, Isopropanol und Xylol. Zum Schluss wurden die gefärbten
29
Patienten und Methoden
Präparate ebenfalls maschinell mit Deckgläsern eingedeckt und anschließend
die
Einsendescheine
den
Laufzetteln
zugeordnet
und
nochmals
die
Übereinstimmung geprüft. Jetzt wurden die Lymphknoten der Präparate
gemessen und befundet.
4.2.2 Befundung
Nachdem die Patienten ausgewählt waren, wurde anhand der Befunde
festgestellt, wie viele Lymphknoten bei den einzelnen Patienten vorhanden,
also bei der Operation entfernt worden waren. Bei den Lymphknoten wurde der
größte Durchmesser festgestellt und sie wurden unter einem Lichtmikroskop
der Marke Leitz (Modell Laborlux S) auf folgende Parameter hin untersucht:
_______________________________________________________________
• Kapselfibrose
• zentrale Fibrose
• Sinushistiozytose
• Nekrose
• Tumornekrose
• Desmoplasie
• Metastasen
• Isolated tumor cells
• Kapseldurchbruch
• Lymphangiosis carcinomatosa
• Sarcoid like lesaion
• Infiltration von eosinophilen Granulozyten
• Sinusinfiltration von neutrophilen Granulozyten
• vaskuläre Transformation
• Granulationsgewebe
• Schaumzellen
30
Patienten und Methoden
• Riesenzellen
• Cholesteringranulome
_______________________________________________________________
Die Lymphknoten von Patienten, die vorbehandelt waren, wurden zusätzlich
nach dem noch vorhandenen Restgewebe beurteilt. Hier wurde zwischen mehr
oder weniger als 50 Prozent vitalem Restgewebe unterschieden.
Die Ergebnisse wurden in eine Excel-Tabelle eingetragen. Die Ziffer „1“ steht
für Merkmale, die vorhanden waren, und die Ziffer „0“ für nicht vorhandene
Merkmale. In der Kategorie vitales Restgewebe bekamen die Lymphknoten mit
mehr als 50 Prozent die Ziffer „1“, diejenigen mit weniger als 50 Prozent die
Ziffer „0“, wobei bei Lymphknoten, die keine Metastase hatten, das Feld leer
gelassen wurde.
Größe:
Als die Größe ermittelt wurde, waren bereits, wie oben beschrieben,
histologische Präparate von den Lymphknoten hergestellt worden. Das gefärbte
Gewebe
befand
sich,
von
einem
Deckgläschen
bedeckt,
auf
einem
Objektträger. Der maximale Durchmesser wurde mit einem herkömmlichen
Lineal gemessen, wobei das Lineal immer an der breitesten Stelle angelegt
wurde. Gemessen wurde mit einer Messgenauigkeit von 0,25 Millimetern
(Abb. 4.3).
Abb. 4.3: Messverfahren am Beispiel eines 8 mm großen Lymphknotens
31
Patienten und Methoden
4.2.3 Histologie
•
Sinushistiozytose
eingewanderte Makrophagen im Sinus
•
Infiltration von
in mehr als zwei Gesichtsfeldern bei
eosinophilen Granulozyten
40er Vergrößerung mehr als zehn
Eosinophielen Granulozyten
•
•
Sinusinfiltration von
auffallend viele neutrophile
neutrophilen Granulozyten
Granulozyten im Randsinus
Kapseldurchbruch
Tumorzellen außerhalb oder direkt in
der Kapsel des Lymphknotens
•
Kapselfibrose
auffallend dicke Kapsel oder Kapsel an
einer Stelle wesentlich dicker als an
einer anderen (Abb. 4.4)
Abb. 4.4: Lymphknoten mit einer Kapselfibrose
•
Zentrale Fibrose
kollagene Fasern im Zentrum (Abb. 4.5)
32
Patienten und Methoden
Abb. 4.5: Lymphknoten mit einer zentralen Fibrose
•
Nekrose
aufgehobene Zellgrenzen, eosinophil
verfärbte Zellen und eingewanderte
Granulozyten
•
Isolated Tumor Cells
(ITC)
nur eine einzelne Tumorzelle (Abb. 4.6)
Abb. 4.6: Isolated Tumor Cells umgeben von Cholesteringranulomen, Riesen- und
Schaumzellen
•
Tumornekrose
Nekrose innerhalb einer Metastase
(Abb. 4.7)
33
Patienten und Methoden
Abb. 4.7: Tumornekrose einer Plattenepithelkarzinommetastase
•
Metastase
Tumorzellen mit Atypiezeichen
(verschobene Kernplasmarelation
zugunsten des Kerns, Pleomorphie,
Anisonucleose, Hyperchromasie,
atypische und viele Mitosen) als
Absiedlungen des Primärtumors
(Abb. 4.8)
Abb. 4.8: LKM eines Adenokarzinoms
•
Desmoplasie
zahlreiche kollagene Fasern im Stroma
eines Lymphknotens (Abb. 4.9)
34
Patienten und Methoden
Abb. 4.9: Desmoplasie einer Plattenepithelkarzinommetastase
•
Lymphangiosis
Tumorzellen in Blut- oder
Karzinomatosa
Lymphgefäßen(Abb. 4.10)
Abb. 4.10: Lymphangiosis Karzinomatosa einer Plattenepithelkarzinommetastase
Des Weiteren wurden Cholesteringranulome, Riesenzellen, Schaumzellen
sowie hyalinisierte zellarme Sklerosen und vaskuläre Transformation bei
Vorhandensein registriert und dokumentiert. Außerdem kamen vereinzelt
Sarkoid like leasions (Abb. 4.11) vor.
35
Patienten und Methoden
Abb. 4.11: Sarkoid like leasion
4.3
Statistik
Die Analyse der klinischen Daten der Patienten ebenso wie die der
histomorphologischen Daten von Lymphknoten erfolgte primär deskriptiv.
Hierfür wurden Häufigkeiten für nominale und ordinale Parameter ermittelt
sowie Mittelwerte und ein 95 %-Konfidenzintervall für normalverteilte Parameter
bzw. der Median mit unterem und oberem Quartil für nicht-normalverteilte
Messwerte berechnet.
Zur Veranschaulichung der besonders interessanten Ergebnisse wurden BoxPlots und Box-und-Whisker-Plots verwendet. Beim Box-Plot repräsentiert die
Box Werte zwischen dem oberem und dem unterem Quartil (25 %- bis 75 %Perzentil). Die mittlere Linie stellt den Median dar. Eine andere Linie erstreckt
sich vom kleinsten bis zum größten Wert. Ein Box-und-Whisker-Plot ist dem
Box-Plot sehr ähnlich. Die Box mit den Werten zwischen dem oberen und dem
unteren Quartil sowie der Median finden sich hier wieder. Außerdem werden
der größte und der kleinste nicht extreme Wert sowie extreme Werte und
Ausreißer dargestellt. Extreme Werte und Ausreißer werden als separate
Punkte abgebildet. Ausreißer sind dadurch gekennzeichnet, dass ihr Abstand
zum 25 %-Perzentil größer ist als das 1,5-fache des Abstands zwischen dem
25 %- und dem 75 %-Perzentil. Extreme Werte liegen dementsprechend bei
einem Abstand vom oberen beziehungsweise unteren Quartil, der mehr als das
36
Patienten und Methoden
dreifache des Abstands zwischen dem 25 %- und dem 75 %-Perzentil beträgt.
Extreme Werte werden in rot eingezeichnet. Fehlerbalken wurden zusätzlich
eingezeichnet.
Die Korrelation zwischen der Anzahl der entfernten Lymphknoten und den
gefundenen
Lymphknoten-Metastasen
wurde
berechnet
und
graphisch
dargestellt.
Die Unterschiede zwischen den Patienten, Tumoren, Behandlungen und dem
Therapieansprechen wurden univariat mit Mann-Whitney Test für metrische
Variablen (Größe) und mit dem Chi-Square Test oder Fisher´s Exact Test für
kategoriale Variablen ermittelt.
Für die Frage, ob es bestimmte histomorphologische Parameter in den
Lymphknoten
Primärtumors
gibt,
die
auftreten,
zusammen
wurde
mit
eine
dem
Therapieansprechen
multivariate
Analyse
des
mittels
Diskriminanzanalyse durchgeführt.
Die prognostische Relevanz der untersuchten Parameter wurde mittels KaplanMeier-Verfahren dargestellt und mit dem Log-Rank-Test auf Signifikanz
überprüft. Die multivariate Analyse zur Überprüfung der Unabhängigkeit der
untersuchten Parameter erfolgte mit der Cox-Regressions-Analyse.
Für die optimale Klassifikation unter Berücksichtigung der prognostischen
Bedeutung der verschiedenen histopathologischen Parameter der Lymphknoten
nach einer neoadjuvanten Therapie wurde das multivariate Verfahren der Treebased Klassifikation verwendet.
Das Signifikanzniveau betrug für alle Testverfahren p<0,05. Die Auswertung
erfolgte mithilfe des Statistikprogramms SPSS für Windows Version 17.0. Für
die grafische Darstellung der Ergebnisse wurde MedCalc Version 9.3
verwendet.
37
Ergebnisse
5 Ergebnisse
Unter den per Zufall ausgewählten 60 Patienten waren 52 Männer und acht
Frauen. In der Gruppe, die mit einer neoadjuvanten Radiochemotherapie
vorbehandelt wurde, betrug das mediane Alter 59 Jahre. In der Kontrollgruppe
betrug es 63 Jahre. Vergleicht man all diese Daten, unterschieden sich die 60
ausgewählten Patienten nicht signifikant von der Gruppe der insgesamt
behandelten 297 Patienten mit fortgeschrittenem Ösophaguskarzinom. Die
Anzahl der entfernten Lymphknoten unterschied sich in der zufallsbasiert
ausgewählten Gruppe der Patienten nicht im Vergleich zur gesamten Gruppe
(Tabelle 5.1). Somit können die folgenden Ergebnisse als repräsentativ für das
gesamte Kollektiv angesehen werden.
Alle Patienten (n=297)
Zufällig ausgewählt
(n=60)
Signifikanz zwischen
allen Patienten und
den Ausgewählten
nur
RTx/CTx
Chirurgie
nur
RTx/CTx
nur
RTx/CTx
Chirurgie
Chirurgie
105
192
20
40
63
60
63
59 p=0,987
n
Alter (Median,
Jahre)
Geschlecht
83 : 22
152 : 40
17 : 3
35 : 5 p=0,760
(m : w)
Tumortyp
p=0,899
PEC (n)
54
100
10
20
AC (n)
51
92
10
20
Response
minor (n)
114
20
major (n)
78
20
Anzahl entfernter 30
28
32
31
p=0,286
LK Median (Min.- (23,1-38,5) (19,0-33,2) (30,0-39,8) (24,5-38,5)
Max.)
p=0,932
p=0.320
p=0,947
p=0,359
p=0,152
Tabelle 5.1: Demographische Daten der Patienten. Vergleich der ganzen Gruppe
mit den zufallsbasiert ausgewählten Patienten
5.1 Anzahl der entfernten Lymphknoten (LK)
Bei den 60 Patienten, die erneut untersucht wurden, wurden insgesamt 1967
Lymphknoten
entfernt.
Im
Median
sind
das
31,5
Lymphknoten
pro
eingeschlossenem Patient.
38
Ergebnisse
Nahezu identisch war die Anzahl der Lymphknoten bei den unterschiedlichen
histologischen Typen. 994 (50,5 %) von den 1967 Lymphknoten waren von
Patienten
mit
Plattenepithelkarzinom
und
973
(49,5 %)
von
Adenokarzinompatienten.
Bei Patienten, die vorbehandelt worden waren, wurden insgesamt 1276
Lymphknoten
(674
Lymphknoten
beim
Plattenepithelkarzinom,
602
Lymphknoten beim Adenokarzinom) entfernt. Minor Responder wiesen mit 631
Lymphknoten unwesentlich weniger Lymphknoten auf als major Responder
(645 Lymphknoten). Bei den nicht vorbehandelten Patienten wurden mit 691
Lymphknoten (nicht signifikant) die meisten Lymphknoten untersucht.
Abb. 5.1: Anzahl entfernter Lymphknoten in Relation zum Therapieansprechen 0:
keine neoadjuvante Radiochemotherapie 1: minor Response 2: major Response
Die mediane Anzahl der entfernten Lymphknoten war bei vorbehandelten, im
Gegensatz zu nicht vorbehandelten Patienten, nicht signifikant niedriger. Bei
Vorbehandelten betrug die mediane Anzahl an untersuchten Lymphknoten
31 (15–60), in der Gruppe, die primär operiert wurde, 32 (23–54). Der Median
der Gruppe, die gut auf die neoadjuvante Radiochemotherapie angesprochen
hat, war mit 32 (17–60) nicht signifikant höher als der Median von 30 (15–52)
bei den Patienten, die eine geringe Regression zeigten (Abb. 5.1).
39
Ergebnisse
Die Anzahl entfernter Lymphknoten war mit 1014 bei pN1 Patienten nicht
signifikant höher als bei Patienten ohne Lymphknotenmetastasen. In dieser
Gruppe wurden 953 Lymphknoten untersucht.
5.2 Anzahl der Lymphknotenmetastasen (LKM)
Von den 1967 Lymphknoten waren 161 (8,2 %) metastatisch befallen.
Insgesamt 30 der 60 Patienten hatten nach der TNM Klassifikation den
Lymphknotenstatus pN1 (Tabelle 5.2).
Tabelle 5.2: Anzahl der pN1-Fälle in den jeweiligen Therapiegruppen
Unter den Plattenepithelkarzinomen waren 51 Lymphknotenmetastasen. Dies
betraf 16 Patienten. Die Lymphknoten der Adenokarzinome hingegen enthielten
110 Metastasen. In dieser Gruppe waren nur 14 Patienten betroffen. Die
mediane Anzahl an Lymphknotenmetastasen lag bei Patienten mit pN1
Plattenepithelkarzinom bei 2,5 (1–11). Patienten mit pN1 Adenokarzinom
zeigten eine mediane Anzahl von 5 (1–20) Lymphknotenmetastasen.
Im Vergleich der drei Gruppen (major Response, minor Response und keine
Vorbehandlung) hatte die Gruppe der Patienten, die gut auf die Vorbehandlung
angesprochen hatte, sowohl die wenigsten betroffenen Patienten (yN1Kategorie) als auch die wenigsten Lymphknotenmetastasen pro Patient. Die
meisten metastatisch befallenen Lymphknoten fanden sich in der Gruppe ohne
40
Ergebnisse
Vorbehandlung.
Von
den
20
primär
operierten
Patienten
hatten
13
Lymphknotenmetastasen (65 %), insgesamt waren hier 94 Lymphknoten
betroffen, dies sind signifikant (p=0.038) mehr als bei minor Respondern.
Innerhalb der minor Responder wurden bei ebenfalls 13 von 20 Patienten 62
befallene Lymphknoten untersucht. Außerdem war der Unterschied zwischen
minor und major Respondern statistisch signifikant. Bei den major Respondern
waren mit nur vier Patienten (20 %) – die insgesamt fünf metastatisch befallene
Lymphknoten hatten – sowohl signifikant weniger Patienten (p=0,01) als auch
signifikant weniger Lymphknoten (p<0,001) betroffen (Tabelle 5.3).
Tabelle 5.3: Übersicht über Anzahl der LK sowie Anzahl der LKM in den
untersuchten Gruppen.
5.3 Größe der Lymphknoten
Die 1967 Lymphknoten waren im Median 3,2 mm groß. Der kleinste erfasste
Lymphknoten maß 0,2 mm, der größte 23 mm. Es zeigte sich keine
Normalverteilung bei der Lymphknotengröße. Über die Hälfte aller untersuchten
Lymphknoten war kleiner als 5 mm (Abb. 5.2).
41
Ergebnisse
1400
Keine Normalverteilung
1200
Mittelwert: 4,5 (95%CI 4.4-4.7) mm
Häufigkeit
1000
Median: 3.2 (95%CI 3.0-3.4) mm
800
600
400
200
0
0
2 4
6 8 10 13 15 17 19 21 23 25
LK-Größe in mm
Abb. 5.2: Häufigkeitsverteilung der Größe der 1967 Lymphknoten (die Punkte
zeigen den Verlauf der Normalverteilung)
Im Vergleich der histologischen Typen fand sich kein signifikanter Unterschied,
weder in der Größe der Lymphknoten noch in der Größe der Lymphknotenmetastasen. Der mediane Durchmesser der Plattenepithelkarzinome lag bei
3 mm. In dieser Gruppe war der kleinste Lymphknoten 0,2 mm, der größte
21 mm groß. In der Gruppe der Adenokarzinome fanden sich Lymphknoten
zwischen 0,5 mm und 20 mm, die mediane Größe betrug 1 mm.
Die Größe der Lymphknoten unterschied sich in den verschiedenen
Behandlungsgruppen nicht signifikant (Abb. 5.3). Der Median derer, die keine
neoadjuvante Radiochemotherapie erhalten hatten, lag bei 3,0 mm (0,5 mm–
21 mm), bei Vorbehandelten mit schlechtem Ansprechen auf die Therapie
ebenfalls bei 3,0 mm (0,2 mm–23 mm) und bei jenen, die gut auf die
präoperative Therapie angesprochen hatten, bei 3,2 mm (0,5 mm–21 mm).
42
Ergebnisse
Abb. 5.3: Größe der Lymphknoten (p=0,376) 0: keine neoadjuvante
Radiochemotherapie 1: minor Response 2: major Response
Die Größe der Lymphknotenmetastasen hingegen unterschied sich wesentlich
deutlicher (Abb. 5.4). Bei Patienten mit Vorbehandlung waren sie im Median
signifikant (p<0,031) kleiner (5,0 mm) als bei Patienten ohne neoadjuvante
Radiochemotherapie (7,0 mm). Die kleinste mediane Größe von 5,0 mm
(1,2 mm–21 mm) fand sich in der Gruppe derer, die schlecht auf die
neoadjuvante Radiochemotherapie angesprochen hatten. Dieser Wert ist
signifikant (p=0,019) kleiner als die mediane Größe (7,0 mm (1,0 mm–20 mm))
der Lymphknoten, der Patienten ohne Vorbehandlung. Der entsprechende Wert
von 7,9 mm (5,0 mm–9,1 mm) bei major Respondern ist nicht signifikant größer
(p=0,421) als bei minor Respondern.
43
Ergebnisse
Abb. 5.4: Größe der Lymphknotenmetastasen (p=0,031) 1: nur Operation (n=94)
2: RTx/CTx und Operation (n=67)
Der mediane Durchmesser der 161 Lymphknoten, die metastatisch infiltriert
waren, lag bei 6,5 mm (1 mm–21 mm). Dies ist signifikant größer (p<0,0001) als
die mediane Größe der 1806 Lymphknoten, die tumorfrei (pN0) waren
(Abb. 5.5). Der Median der pN0 Lymphknoten lag bei 3,0 mm (0,2 mm–23 mm).
Anzumerken ist, dass einerseits viele große Lymphknoten ohne Metastase und
andererseits viele kleine, die metastatisch infiltriert waren, vorgefunden wurden.
Die Größe der Lymphknoten korrelierte nicht mit der Anzahl der entfernten
Lymphknoten (Abb. 5.6). Bei Patienten, bei welchen eine große Menge an
Lymphknoten entfernt wurde, wurden mehr kleine Lymphknoten mitentfernt.
Dies war allerdings bei einem Regressionskoeffizienten von r=-0,184 statistisch
nicht signifikant.
44
Ergebnisse
Abb. 5.5: Lymphknotengröße und Metastasierung (p<0,0001) 0: Lymphknoten
ohne Metastasen (n=1806) 1: Lymphknotenmetastasen (n=161)
Abb. 5.6: Korrelation zwischen der Anzahl an entfernten Lymphknoten und deren
Größe
45
Ergebnisse
5.4 Histopathologische Kategorien
5.4.1 Häufigkeit der Merkmale
Wie häufig die einzelnen Parameter in den verschiedenen Behandlungsgruppen
vorgekommen sind, ist der Tabelle 5.4 zu entnehmen. Ebenso die Anzahl der
Patienten, die mindestens einen für dieses Merkmal positiven Lymphknoten
aufwiesen und der prozentuale Anteil betroffener Lymphknoten (Tabelle 5.4).
alle Patienten
Patienten
Lymphknoten entfernt (n)
Kapselfibrose
neutrophile Granulozyten
nur Chirurgie
n=20
691
265
38,4 %
20 Pat.
46
6,7 %
14 Pat.
45
6,5 %
13 Pat.
0
Hyaline Transformation
0
Sarkoid like lesion
5
4 Pat.
0
0,7 %
9
5 Pat.
0
1,3 %
1
1 Pat.
60
11 Pat.
27
8 Pat.
65
10 Pat.
45
9 Pat.
0,5 %
zentrale Fibrose
eosinophile Granulozyten
Vaskuläre Transformation
Nekrose
Riesenzellen
Schaumzellen
Kapseldurchbruch
Tumornekrose
Desmoplasie
Lymphangiosis Karzinomatosa
8,7 %
3,9 %
9,4 %
6,5 %
minor Reponse
n=20
631
323
51,2 %
20 Pat.
77
12,2 %
19 Pat.
63
10,1 %
13 Pat.
42
6,7 %
13 Pat.
8
1,3 %
7 Pat.
8
1,3 %
6 Pat.
13
2,1 %
7 Pat.
5
0.8 %
4 Pat.
5
0.8 %
3 Pat.
7
1,1 %
3 Pat.
13
2,1 %
6 Pat.
18
2,9 %
18 Pat.
38
6,0 %
11 Pat.
15
2,4 %
15. Pat.
major Reponse
n=20
645
266
41,2 %
20 Pat.
57
8,8 %
15 Pat.
73
11,3 %
13 Pat.
51
7,9 %
11 Pat.
9
1,4 %
6 Pat.
19
2,9 %
7 Pat.
2
0,3 %
1 Pat.
2
0,3 %
2 Pat.
4
0,6 %
2 Pat.
5
0,8 %
4 Pat.
0
2
2 Pat.
5
4 Pat.
1
1 Pat.
0,3 %
0,8 %
0,2 %
Tabelle 5.4: Häufigkeiten der einzelnen Parameter in den verschiedenen
Behandlungsgruppen
46
Ergebnisse
5.4.2 Veränderungen durch Vorbehandlung
Die neoadjuvante Radiochemotherapie führt zu erheblichen Veränderungen in
der Histologie der Lymphknoten. Bei den 40 Patienten, die eine Vorbehandlung
erhielten, konnten signifikant mehr Kapselfibrose (p=0,001), zentrale Fibrose
(p=0,005), eosinophile Granulozyten (p=0,002) und Sarkoid like lesions
(p=0,02) nachgewiesen werden. Außerdem zeigten sich bei vorbehandelten
Patienten neutrophile Granulozyten (p<0,001), hyalinierte zellarme Sklerosen
(p=0,002), vaskuläre Transformationen (p=0,004) und Riesenzellen (p=0,027),
was bei Patienten, die nur operiert wurden, nicht nachgewiesen werden konnte.
Des Weiteren konnten bei Patienten mit Vorbehandlung signifikant weniger
Schaumzellen
(p=0,001),
(p=0,038),
Desmoplasie
Kapseldurchbruch
(p<0,001)
und
(p<0,001),
Tumornekrose
Lymphangiosis
Karzinomatosa
(p<0,001) nachgewiesen werden. Der einzige untersuchte Parameter, der
keinen signifikanten Unterschied zwischen den Patienten mit und ohne
Vorbehandlung zeigte, war die Nekrose (p=0,076) (Tabelle 5.5).
47
Ergebnisse
alle Patienten
Patienten
Lymphknoten entfernt (n)
Kapselfibrose
neutrophile Granulozyten
nur Chirurgie
n=20
691
265
38,4 %
20 Pat.
46
6,7 %
14 Pat.
45
6,5 %
13 Pat.
0
Hyaline Transformation
0
Sarkoid like lesion
5
4 Pat.
0
0,7 %
9
5 Pat.
0
1,3 %
1
1 Pat.
60
11 Pat.
27
8 Pat.
65
10 Pat.
45
9 Pat.
0,5 %
zentrale Fibrose
eosinophile Granulozyten
Vaskuläre Transformation
Nekrose
Riesenzellen
Schaumzellen
Kapseldurchbruch
Tumornekrose
Desmoplasie
Lymphangiosis Karzinomatosa
8,7 %
3,9 %
9,4 %
6,5 %
RTx/CTx
n=40
1276
589
46,2 %
40 Pat.
134
10,5 %
34 Pat.
136
10,6 %
26 Pat.
93
7,3 %
24 Pat.
17
1,3 %
13 Pat.
27
2,1 %
13 Pat.
15
1,0 %
8 Pat.
7
0,5 %
6 Pat.
9
0,7 %
5 Pat.
12
1,0 %
7 Pat.
13
1,0 %
6 Pat.
20
1,5 %
20 Pat.
43
3,4 %
15 Pat.
16
1,2 %
16 Pat.
Signifikanz
--p=0,001
p=0,005
p=0,002
p<0,001
p=0,002
p=0,02
p=0,004
p=0,076
p=0,027
p=0,038
p<0,001
p=0,001
p <0,001
p<0,001
Tabelle 5.5: Veränderungen durch die neoadjuvante Radiochemotherapie
5.4.3 Vergleich minor versus major Responder
Signifikante Unterschiede in Bezug auf die histopathologischen Parameter von
major und minor Respondern zeigten sich bei der Kapselfibrose (p<0,001), der
zentralen Fibrose (p=0,049) und der vaskulären Transformation (p=0,004). Die
Lymphknoten von Patienten mit major Response zeigten signifikant weniger
Kapselfibrose, zentrale Fibrose und vaskuläre Transformation als die
Lymphknoten von minor Respondern (Tabelle 5.6).
48
Ergebnisse
alle Patienten
Patienten
Lymphknoten entfernt (n)
Kapselfibrose
zentrale Fibrose
eosinophile Granulocyten
neutrophile Granulozyten
Hyaline Transformation
Sarkoid like lesion
Vaskuläre Transformation
Nekrose
Riesenzellen
Schaumzellen
Kapseldurchbruch
Tumornekrose
Desmoplasie
Lymphangiosis Karzinomatosa
minor Reponse
n=20
631
323
51,2 %
20 Pat.
77
12,2 %
19 Pat.
63
10,1 %
13 Pat.
42
6,7 %
13 Pat.
8
1,3 %
7 Pat.
8
1,3 %
6 Pat.
13
2,1 %
7 Pat.
5
0.8 %
4 Pat.
5
0.8 %
3 Pat.
7
1,1 %
3 Pat.
13
2,1 %
6 Pat.
18
2,9 %
18 Pat.
38
6,0 %
11 Pat.
15
2,4 %
15. Pat.
major Reponse
n=20
645
266
41,2 %
20 Pat.
57
8,8 %
15 Pat.
73
11,3 %
13 Pat.
51
7,9 %
11 Pat.
9
1,4 %
6 Pat.
19
2,9 %
7 Pat.
2
0,3 %
1 Pat.
2
0,3 %
2 Pat.
4
0,6 %
2 Pat.
5
0,8 %
4 Pat.
0
Signifikanz
--p<0,001
2
2 Pat.
5
4 Pat.
1
1 Pat.
0,3 %
p<0,001
0,8 %
p<0,001
0,2 %
p<0,001
p=0,049
p=0,44
p=0,39
p=0,843
p=0,037
p=0,004
p=0,244
p=0,713
p=0,854
p<0,001
Tabelle 5.6: Unterschiede zwischen minor und major Respondern
5.4.4 Vergleich minor versus major Responder unter Berücksichtigung
des metastatischen Befalls
Beachtet man nun, ob die Lymphknoten Metastasen enthalten oder nicht, stellt
man
fest,
dass
sowohl
Kapselfibrose
(p=0,01)
als
auch
vaskuläre
Transformation (p=0,004) bei Lymphknoten ohne Metastasen in der Gruppe der
major Responder signifikant seltener vorkommen (Tabelle 5.7).
49
Ergebnisse
minor Response major Response
Metastasen
Signifikanz
nein – ja
Patienten
Lymphknoten (n)
LKM nein
LKM ja
Kapselfibrose
LKM nein
LKM ja
zentrale Fibrose
LKM nein
LKM ja
eosinophile Granulozyten
LKM nein
LKM ja
neutrophile Granulozyten
LKM nein
LKM ja
Hyaline Transformation
LKM nein
Sarkoid like lesion
LKM nein
Vaskuläre Transformation
LKM nein
Nekrose
LKM nein
Riesenzellen
LKM nein
Schaumzellen
LKM nein
Kapseldurchbruch
LKM ja
Tumornekrose
LKM ja
Desmoplasie
LKM ja
Lymphangiosis Karzinomatosa
LKM ja
n=20
n=631
569
62
n=323
48,3 %
77 %
n=77
11,6 %
17,7 %
n=63
10,1 %
8,1 %
n=42
7,8 %
0
n=8
1,4 %
n=8
1,4 %
n=13
2,1 %
n=5
0,9 %
n=5
0,4 %
n=7
0,5 %
n=13
21,0 %
n=18
29,0 %
n=38
61,3 %
n=15
24,2 %
n=20
n=645
640
5
n=266
40,1 %
89 %
n=57
8,9 %
0
n=73
11,2 %
0
n=51
8,0 %
0
n=9
1,4 %
n=19
3,0 %
n=2
0,3 %
n=2
0,3 %
n=4
0,6 %
n=5
0,8 %
n=0
0
n=2
40 %
n=5
100 %
n=1
20,0 %
--p<0,001
p=0,01
p=0,895
p=0,122
p=0,307
p=0,498
p=0,512
p=0,537
p=0,683
p=1
p=0,067
p=0,004
p=0,195
p=0,5
p=0,587
p=0,258
p=0,609
p=0,085
p=0,834
Tabelle 5.7: Unterschiede zwischen minor und major Response unter
Berücksichtigung der Lymphknotenmetastasen
50
Ergebnisse
5.4.5 Vergleich
nur
Operation
versus
minor
Response
unter
Berücksichtigung des metastatischen Befalls
Es stellte sich heraus, dass bei den tumorfreien Lymphknoten nicht
vorbehandelter Patienten die Kriterien Kapselfibrose (p<0,001) und zentrale
Fibrose (p<0.001) signifikant seltener vorkamen als bei den Patienten mit
schlechtem Ansprechen auf die Vorbehandlung. Außerdem wurde beobachtet,
dass Lymphknoten mit Metastasen bei Patienten ohne Vorbehandlung
signifikant häufiger einen Kapseldurchbruch (p<0,001) und Lymphangiosis
Karzinomatosa (p=0,005) hatten als die befallenen Lymphknoten von Patienten,
die schlecht auf die Vorbehandlung ansprachen. In der erstgenannten Gruppe
wiesen
60
von
94
(63,8 %)
der
befallenen
Lymphknoten
einen
Kapseldurchbruch auf. In der Gruppe der minor Responder nur 13 von 62
(21,0 %). Betrachtet man das Kriterium Lymphangiosis Karzinomatosa, so sind
45 der 94 (47,9 %) befallenen Lymphknoten in der Gruppe der nur Operierten
betroffen. In der Gruppe der minor Responder waren es nur 15 von 62 (24,2 %)
(Tabelle 5.8).
Metastasen
nein – ja
Patienten
Lymphknoten
LKM
nein
LKM
ja
Kapselfibrose
LKM
nein
zentrale Fibrose
LKM
nein
LKM
ja
Kapseldurchbruch
LKM
ja
Lymphangiosis Karzinomatosa
LKM
ja
nur Chirurgie
n=20
n=691
597
94
n=265
33,7 %
n=46
6,9 %
5,3 %
n=60
63,8 %
n=45
47,9 %
minor Response
n=20
n=631
569
62
n=323
48,3 %
n=77
11,6 %
17,7 %
n=13
21,0 %
n=15
24,2 %
Signifikanz
n=20
p=0,041
p<0,001
p<0,01
p=0,026
p<0,001
p=0,005
Tabelle 5.8: Unterschiede zwischen nur OP und minor Response unter
Berücksichtigung der LKM
51
Ergebnisse
Metastasen
nur Chirurgie
minor Response major Response
nein-ja
SCC
AC
SCC
AC
SCC
AC
Patienten
Lymphknoten (n)
LKM nein
LKM ja
Kapselfibrose
LKM nein
LKM ja
zentrale Fibrose
LKM nein
LKM ja
Kapseldurchbruch
LKM ja
Tumornekrose
LKM ja
Desmoplasie
LKM ja
Lymphangiosis Karzinomatosa
LKM ja
n=10
n=10
N=10
n=10
n=10
n=10
294
26
303
68
278
23
291
39
371
2
269
3
41 %
73 %
26 %
66 %
43 %
70 %
54%
82%
39 %
50 %
44 %
100 %
10 %
19 %
n=18
69 %
n=12
46 %
n=20
77 %
n=17
65 %
4%
0%
n=42
62 %
n=15
22 %
n=45
66 %
n=28
41 %
12 %
22 %
n=4
17 %
n=10
43 %
n=16
70 %
n=4
17 %
11%
15%
n=9
23%
n=8
21%
n=22
56%
n=11
28 %
11 %
0%
n=0
0%
n=2
100 %
n=2
100 %
n=0
0%
6%
0%
n=0
0%
n=0
0%
n=3
100 %
n=1
33 %
Tabelle 5.9: Gegenüberstellung SCC und AC
5.4.6 Multivariate Analyse zur Diskriminierung zwischen minor und major
Responder
Die Diskriminanzanalyse zeigte, dass für das Therapieansprechen das
Vorhandensein von Metastasen, Kapselfibrose, Sarcoid like lesion und
vaskulärer Transformation von Bedeutung sind. Mit einer Genauigkeit von 55 %
kann ein Patient anhand des Lymphknotens der Gruppe der Response
zugeordnet werden.
52
Ergebnisse
5.4.7 Lymphknotenregressionsgrade (LKRG)
Für den mulitvariaten Klassifikationsbaum wurden das Langzeitüberleben (vier
Jahre) als abhängige und die histologischen Parameter der Lymphknoten als
unabhängige Variablen verwendet. Dabei entstanden drei prognostisch
relevante Lymphknotenregressionsgrade:
major LKRG:
ypN0 und zentrale Fibrose in < 3 Lymphknoten
medium LKRG:
ypN0 und zentrale Fibrose in ≥ 3 Lymphknoten
oder
ypN1 und eine Lymphknoten-Ratio < 0,05
minor LKRG:
ypN1 und eine Lymphknoten-Ratio ≥ 0,05
(Abb. 5.7).
Abb. 5.7: Klassifikationsbaum der Lymphknotenregressionsgrade
53
Ergebnisse
5.4.8 Prognostische Relevanz des Lymphknotenregressionsgrades
Die Fünfjahresüberlebensrate der vorbehandelten Patienten lag bei 32 %. Die
univariate Analyse der Prognosefaktoren hat gezeigt, dass das Ansprechen des
Primärtumors (p=0,026) und die Lymphknoten-Ratio (p=0,011) wesentlichen
Einfluss auf das Überleben haben. Hinzu kommt, dass bei Patienten mit
zentraler Fibrose in weniger als drei Lymphknoten die Prognose signifikant
besser ist als bei denjenigen, die mehr als drei oder genau drei Lymphknoten
mit zentraler Fibrose haben (p=0,004). Die Lymphknoten-Ratio zeigte eine
signifikante Differenz zwischen den Patienten mit weniger als fünf Prozent
befallenen Lymphknoten und jenen mit Tumorzellen in fünf oder mehr als fünf
Prozent der untersuchten Lymphknoten (p=0,011). Von den Patienten mit einer
Lymphknoten-Ratio von über fünf Prozent überlebte keiner fünf Jahre lang. Von
denjenigen, bei denen weniger als fünf Prozent der untersuchten Lymphknoten
befallen waren, lebten nach fünf Jahren noch 45 %. Patienten, die als major
Lymphknotenregressionsgrad
Fünfjahresüberlebensrate
eingestuft
von 56 %. Von
wurden,
hatten
eine
den Partienten mit medium
Lymphknotenregressionsgrad waren 25 % nach fünf Jahren noch am Leben.
Aus der Gruppe mit minimum Lymphknotenregressionsgrad lebte nach fünf
Jahren kein Patient mehr (p<0,003) (Abb. 5.8). Wurden die Primärtumoren der
Patienten anhand des Kölner Regressionsgrades eingeteilt, ergaben sich
signifikant unterschiedliche Fünfjahresüberlebensraten (p=0,026). Ebenso
ergab die Klassifikation nach Schneider et al. signifikante Werte (p=0,039)
(Tabelle 5.10).
54
Ergebnisse
vorbehandelte Patienten
Geschlecht
Männer
Frauen
Histologie
SCC
AC
Tumor-Response
major
minor
Tumor-Response (Schneider et al. 2005)
major pN0
major pN1
minor pN0
minor pN1
ypN-Kategorie
N0
N1
LK-Regressionsgrade
major
medium
minor
LK-Ratio
<0.05 (< 5%)
≥0.05 (≥5%)
Kapselfibrose
<18 LN
≥18LN
zentrale Fibrose
<3 LN
≥3 LN
Sarcoid like lesion
nein
ja
vaskuläre Transformation
nein
ja
Kapseldurchbruch
ypN0
ypN1 ohne
ypN1 mit
Tumornekrose
ypN1 ohne
ypN1 mit
Lymphangiosis Karzinomatosa
ypN0
ypN1ohne
ypN1mit
n=40 5-JÜR
Signifikanz
n=40 32 %
-p=0,598
35
31 %
5
40 %
p=0,125
20
20 %
20
44 %
p=0,026
20
55 %
20
10 %
p=0,039
16
56 %
4
50 %
7
29 %
13
0%
p=0,041
23
47 %
17
12 %
p<0,003
16
56%
16
25 %
8
0%
p=0,011
29
45 %
11
0%
p=0,251
27
36 %
13
23 %
p=0,004
15
59 %
25
16 %
p=0,963
26
30 %
14
34 %
p=0,417
32
36 %
8
12 %
p=0,032
23
47 %
11
18 %
6
0%
p<0,001
32
40 %
8
0%
23
13
4
47 %
15 %
0%
p=0,075
Tabelle 5.10: Univariate Prognoseanalyse
55
Ergebnisse
Abb. 5.8: Kaplan-Meier-Überlebenskurve der Lymphknotenregressionsgrade
In die multivariate Analyse wurden die prognostisch relevanten Faktoren
eingeschlossen. Hier zeigten sich nur die Lymphknotenregressionsgrade als
prognostisch relevant. Die Hazard Ratio für major Lymphknotenregressionsgrad
in Bezug auf medium Lymphknotenregressionsgrad lag bei 2,2 (p=0,0063). Bei
major
Lymphknotenregressionsgrad
im
Vergleich
zu
minor
Lymphknotenregressionsgrad lag sie bei 6,3 (p<0,001).
56
Diskussion
6 Diskussion
Um die sehr schlechte Prognose des fortgeschrittenen Ösophaguskarzinoms zu
verbessern,
wird
seit
einiger
Zeit
das
Verfahren
der
neoadjuvanten
Radiochemotherapie eingesetzt. Da der Lymphknotenstatus als relevanter
Prognosefaktor gilt, war das Ziel dieser Arbeit herauszufinden, welche
Auswirkungen diese Therapie auf die Lymphknoten hat.
6.1 Anzahl der Lymphknoten
Es konnte gezeigt werden, dass sich die Anzahl der Lymphknoten bei
vorbehandelten Patienten nicht signifikant von jener bei Patienten ohne
Vorbehandlung unterscheidet. In Bezug auf das Rektumkarzinom wurde jedoch
nach Chemotherapie und Bestrahlung eine kleinere Anzahl an entfernten
Lymphknoten festgestellt, als dies in der Gruppe ohne Vorbehandlung der Fall
gewesen war. (Wichmann et al. 2002) Auch Maschuw et al. und andere
Arbeitsgruppen (Maschuw et al. 2006), (Rullier et al. 2008) stellten in ihren
Untersuchungen den gleichen Zusammenhang fest. Möglicherweise liegt der
Grund für die Differenz der Ergebnisse in der unterschiedlichen Größe der
Lymphknoten. Die in dieser Arbeit dargestellten Untersuchungen haben
gezeigt, dass bei Patienten nach einer neoadjuvanten Radiochemotherapie der
Durchmesser der Lymphknotenmetastasen signifikant kleiner war als bei
Patienten, die nicht vorbehandelt wurden. Sind die Lymphknoten kleiner, so ist
es für den Pathologen und Chirurgen wesentlich schwieriger, sie zu ertasten
und zu entfernen (Twine et al. 2009), (Wright et al. 2004). Taflampas et al.
schlagen vor, dieses Problem durch den Gebrauch von Fat-clearing Techniken
zu beheben. Mit dieser Technik konnten im Mittel doppelt so viele Lymphknoten
untersucht werden wie mit konventionellen Verfahren. Allerdings dauerte die
Aufarbeitung mehrere Wochen, da das Gewebe zuerst eine Woche in Alkohol
und später zwei bis drei Wochen in Xylol eingelegt werden muss (Scott, Grace
1989). Außerdem sind Fat-clearing Techniken aufwendig, teuer und werden
bislang im klinischen Alltag nicht eingesetzt (Taflampas et al. 2009). Es ist
möglich, dass in den oben genannten Studien auf Grund der verringerten
57
Diskussion
Lymphknotengröße bei vorbehandelten Patienten eine geringere Anzahl an
Lymphknoten entfernt wurde. Weitere Faktoren, welche die Anzahl der
entfernten Lymphknoten beim Rektumkarzinom beeinflussen können, sind die
Qualität der pathologischen Untersuchung und die Art der Resektion durch den
Chirurgen (Wright et al. 2004), die Dosis der Strahlentherapie, außerdem
Tumorgröße und Stadium (Rullier et al. 2008) sowie Adipositas (Görög et al.
2003). Ob sich diese Ursachen für unterschiedliche Anzahl entfernter
Lymphknoten auf das Ösophaguskarzinom übertragen lassen, ist jedoch
fraglich.
Taflampas
et
al.
zeigten
zwar,
dass
bei
neoadjuvanter
Radiochemotherapie die Anzahl der Lymphknoten nicht signifikant geringer ist
als bei Patienten ohne Vorbehandlung. Allerdings wurden in diese Studie
Patienten mit sämtlichen Tumorstadien eingeschlossen. Außerdem war die
Therapie uneinheitlich (Taflampas et al. 2009).
6.2 Größe der Lymphknoten
Es gibt nur wenige Studien über die Größe von Lymphknoten und deren
Metastasen beim Ösophaguskarzinom. In den für diese Arbeit durchgeführten
Untersuchungen über das Ösophaguskarzinom, in die vorbehandelte und nicht
vorbehandelte Patienten eingeschlossen wurden, wiesen mehr als 50 % der
gemessenen Lymphknoten eine Größe von weniger als fünf Millimetern auf.
Perez et al. zeigten in ihrer Studie über die Größe der Lymphknoten bei
vorbehandelten Patienten des Rektumkarzinoms (Perez et al. 2009) auch, dass
über 50 % der metastatisch befallenen Lymphknoten kleiner als drei Millimeter
waren. Die vorliegende Arbeit konnte zeigen, dass Lymphknotenmetastasen im
Median mehr als doppelt so groß waren wie Lymphknoten, die nicht
metastatisch befallen waren. Die Zuordnung zur jeweiligen N-Kategorie beim
präoperativen Staging sollte trotz dieses Zusammenhangs nicht anhand
bildgebender Verfahren erfolgen, da kleine Lymphknoten von diesen oft nicht
dargestellt werden. Es konnte die Annahme widerlegt werden, dass große
Lymphknoten grundsätzlich metastatisch befallen sind. In der vorliegenden
Arbeit fanden sich viele Metastasen in sehr kleinen (<10 mm) Lymphknoten,
wohingegen teilweise Lymphknoten mit einem großen Durchmesser tumorfrei
waren. Man kann nicht davon ausgehen, dass große Lymphknoten automatisch
58
Diskussion
eine
Metastase
enthalten.
Schröder
et
al.
untersuchten
beim
Plattenepithelkarzinom des Ösophagus, ob sich die Größe der Lymphknoten
bei
neoadjuvanter
Radiochemotherapie
verändert.
Sie
konnten
keine
signifikante Veränderung der Größe der Lymphknoten nach neoadjuvanter
Therapie
feststellen.
Allerdings
wurden
in
diese
Studie
verschiedene
Tumorstadien eingeschlossen, unter anderem Frühkarzinome (Schröder et al.
2002). In einer Arbeit über das Rektumkarzinom (Perez et al. 2009) wurde
berichtet, dass die Lymphknoten der Patienten nach neoadjuvanter Therapie
sehr klein waren. In dieser Studie waren 95 % der Lymphknoten kleiner als
5 mm. Alle Patienten hatten vor der Operation eine Bestrahlung und
Chemotherapie bekommen.
Auch ob ein Patient gut oder schlecht auf die Chemo- und Strahlentherapie
angesprochen
hat,
kann
nicht
mittels
Computer-
oder
Magnetresonanztomografie abgeschätzt werden, da das einzige Kriterium für
die N-Kategorie für diese Geräte die Größe ist. Das erklärt, warum andere
Studien diese Techniken nicht als Stagingverfahren für den Grad des
Ansprechens bestätigen konnten (Adelstein et al. 1997), (Schneider et al.
2008). Wie schon Jamieson in seinem Review forderte, ist die Schaffung von
einheitlichen Standards unbedingt erforderlich, um ein adäquates Staging zu
ermöglichen und somit für jeden Patienten die geeignete Therapie empfehlen
zu können (Jamieson, Thompson 2009). Außerdem muss bei der Beurteilung
der Größe der vermessenen Lymphknoten zusätzlich beachtet werden, dass
sich die Lymphknoten während der Fixierung verkleinern. In einer Arbeit über
die Lymphknotengröße des Magenkarzinoms (Noda et al. 1998) schrumpften
die Lymphknoten um 16 % ihrer Größe. Die Tatsache, dass die Lymphknoten
vor der pathologischen Aufarbeitung möglicherweise geringfügig größer waren,
beeinflusst
den
Zusammenhang
zwischen
Lymphknotengröße
und
Lymphknotenmetastasierung allerdings nicht, da alle Lymphknoten (mit oder
ohne Metastase) gleichermaßen schrumpfen.
6.3 Häufigkeit von Lymphknotenmetastasen
Die vorliegende Studie hat die Anzahl der Fälle, welche in die pN1-Kategorie
fallen, in den unterschiedlichen Gruppen verglichen. Innerhalb der Gruppe, die
59
Diskussion
nicht gut auf die neoadjuvante Radiochemotherapie angesprochen hatte, fielen
genauso viele Patienten in die pN1-Kategorie wie in der Gruppe, die nicht
vorbehandelt wurde. Allerdings war die Anzahl der Lymphknotenmetastasen bei
Patienten ohne präoperative Therapie höher als bei jenen, die diese Therapie
zwar erhielten, jedoch nur gering oder gar nicht darauf angesprochen hatten.
Auffallend war, dass sich in der dritten Gruppe - in der die vorbehandelten
Patienten ein gutes Ansprechen des Primärtumors auf die Radiochemotherapie
zeigten - weniger Patienten mit Lymphknotenmetastasen befanden. Außerdem
wiesen die Patienten, die Lymphknotenmetastasen hatten, im Mittel eine
geringere Anzahl befallener Lymphknoten auf. Diese Ergebnisse zeigen, dass
eine Vorbehandlung – egal ob ein gutes oder schlechtes Ansprechen erzielt
wird – die Anzahl der Lymphknotenmetastasen senkt. Spricht der Patient gut
auf die Therapie an, so wird laut Ergebnissen der hier vorgestellten Studie
sogar die Anzahl der pN1-Fälle gesenkt. In anderen Studien (Schröder et al.
2002), (Barbour et al. 2008) konnte ebenfalls bestätigt werden, dass eine
Chemo- und Strahlentherapie die Anzahl der Fälle mit Lymphknotenmetastasen
und deren Anzahl an Metastasen senkte. In einer Arbeit (Schröder et al. 2002),
die 40 Patienten mit Plattenepithelkarzinom des Ösophagus einschloss, waren
in der Gruppe mit Vorbehandlung neun, in der Gruppe ohne Vorbehandlung nur
vier Patienten mit einer pN0-Kategorie. In der erstgenannten Gruppe waren
6,6 % der Lymphknoten metastatisch infiltriert, bei den nicht vorbehandelten
Patienten waren es 14,1 %. Dieser Unterschied war signifikant (p=0,00001). Die
Ergebnisse einer anderen Studie zeigen ebenfalls, dass unter den minor
Respondern weniger N0-Fälle waren als unter den major Respondern (Barbour
et al. 2008). In beiden Studien wurden allerdings sämtliche Tumorstadien
eingeschlossen, was die Vergleichbarkeit mindert, da die Wahrscheinlichkeit für
das Vorhandensein von Lymphknotenmetastasen mit höherem Tumorstadium
signifikant ansteigt (Zhang et al. 2007). Aus diesem Grund sind in der
vorliegenden Studie ausschließlich Patienten, die der T3-Kategorie zugeordnet
wurden, untersucht worden. Die neoadjuvante Radiochemotherapie scheint
nicht nur die Anzahl der Lymphknotenmetastasen zu reduzieren, sondern wirkt
sich auch auf die Anzahl der Mikrometastasen aus. Laut Prenzel et al. hatten
unter
den
Patienten,
die
eine
major
Response
zeigten,
nur
21 %
Mikrometastasen. In der Gruppe der minor Responder waren es hingegen 69 %
60
Diskussion
(Prenzel et al. 2007). Die vorliegende Dissertation hat den maximalen
Durchmesser
der
Lymphknoten
und
Lymphknotenmetastasen
nach
Radiochemotherapie untersucht. Die Lymphknotenmetastasen der Patienten,
die nur operiert wurden, waren signifikant größer als die Metastasen jener
Patienten, die zwar vorbehandelt wurden – allerdings nur schlecht oder nicht
auf die Therapie angesprochen hatten. Den größten medianen Durchmesser
hatten die Lymphknotenmetastasen in der Gruppe, die gut auf die neoadjuvante
Therapie
angesprochen
hatte.
In
dieser
Gruppe
waren
alle
Lymphknotenmetastasen größer als 5 mm. Möglicherweise sind diese Werte
aufgrund der geringen Anzahl (n=5) an Lymphknotenmetastasen nicht
aussagekräftig. In der Literatur sind kaum Studien zu finden, die sich mit
diesem Thema beschäftigen.
6.4 Unterschiede der verschiedenen histologischen Typen
Diese Arbeit konnte weder in Bezug auf die Anzahl der entfernten Lymphknoten
noch
auf
deren
Größe
einen
signifikanten
Unterschied
zwischen
Adenokarzinomen und Plattenepithelkarzinomen feststellen. Auch Metzger et
al. stellten fest, dass bei den beiden häufigsten histologischen Subtypen die
Anzahl der entfernten Lymphknoten vergleichbar war (Metzger et al. 2009).
Auch in Häufigkeit und Größe der Metastasen zeigten sich in der vorliegenden
Untersuchung keine Differenzen. Somit konnte bestätigt werden, was
Bollschweiler et al. publiziert haben. Ihre Arbeit zeigte, dass sich die beiden
Tumortypen innerhalb der verschiedenen Behandlungsgruppen in Bezug auf
der Anzahl der N1-Fälle nicht unterschieden. Jedoch haben unter den
Patienten,
die
schlecht
auf
die
Vorbehandlung angesprochen
hatten,
beziehungsweise die überhaupt keine bekommen hatten, die Patienten mit
Adenokarzinomen mehr Lymphknotenmetastasen als die Patienten mit
Plattenepithelkarzinomen (Bollschweiler et al. 2009). Vergleicht man die
Ansprechraten der beiden Typen, so stellt man fest, dass es sehr
unterschiedliche Angaben dazu gibt. Häufig wird berichtet, dass das
Adenokarzinom seltener eine Regression zeigt als das Plattenepithelkarzinom.
Bei Adelstein et al. zeigte sich dieser Unterschied sehr deutlich (eine
Regression zeigten 52 % der Patienten mit Adenokarzinom versus 81 % mit
61
Diskussion
Plattenepithelkarzinom) (Adelstein et al. 1997); aber auch Bollschweiler et al.
und andere aktuelle Studien (Bollschweiler et al. 2009), (Barbour et al. 2008)
berichten von diesem Zusammenhang. Metzger et al. zeigten, dass
Adenokarzinome
signifikant
mehr
Kapseldurchbrüche
aufwiesen
als
Plattenepithelkarzinome. Er berichtete auch, dass unter den pN1-Patienten
diejenigen mit Adenokarzinomen mehr Lymphknotenmetastasen aufwiesen als
Patienten mit einem Plattenepithelkarzinom (Metzger et al. 2009).
6.5 Histopathologische
Veränderungen
der
Lymphknoten
durch neoadjuvante Radiochemotherapie
Wie zu erwarten war, beeinflusste die Vorbehandlung nicht nur die
Pathomorphologie des Primärtumors, sondern auch die der Lymphknoten. Es
stellten sich signifikante Unterschiede zwischen vorbehandelten und nicht
vorbehandelten
Patienten
heraus.
Der
histopathologische
Befund
der
Lymphknoten korreliert mit dem Ansprechen eines Patienten auf die
Vorbehandlung. Patienten mit major Response des Primärtumors zeigten
signifikant seltener eine zentrale Fibrose. Die schon oben beschriebene
Klassifikation
von
Mandard
et
al.
(Mandard
et
al.
1994)
teilt
die
Regressionsgrade anhand des Verhältnisses von Tumorzellen zu Fibrose ein.
Caricato et al. wendeten diese Klassifikation auf die mesorektalen Lymphknoten
an,
um
die
Regression
der
Lymphknotenmetastasen
ihrer
Rectumkarzinompatienten festzustellen. Sie konnten eine Korrelation zwischen
der Regression des Primärtumors und der Regression der Lymphknoten
feststellen (Caricato et al. 2007). Eine andere Arbeitsgruppe, die sich ebenfalls
mit Rectumkarzinomen beschäftigt, konnte diese Korrelation bestätigen. Sie
gingen der Frage nach, ob Lebermetastasen, Lymphknotenmetastasen oder
der Primärtumor am besten auf die neoadjuvante Chemotherapie ansprachen.
Der
Primärtumor
und
die
Lymphknotenmetastasen
zeigten
ähnliches
Ansprechen. Bei den Lebermetastasen erzielte die Chemotherapie eine
stärkere Regression. Allerdings schloss diese Studie nur 29 Patienten ein
(Gervaz et al. 2010). Eine andere Studie mit Mammakarzinompatientinnen
zeigte ähnliche Ergebnisse. Newman et al. untersuchten in dieser Arbeit die
axillären Lymphknoten von 71 Patientinnen nach einer präoperativen
62
Diskussion
Chemotherapie. Auch sie verwendeten unter anderem Fibrose als Marker für
Regression. Die Patienten mit der besten Prognose waren diejenigen, in deren
Lymphknoten sich weder Metastasen noch Regressionszeichen fanden. Die
schlechteste
Prognose
hatten
Patientinnen
mit
Residualtumoren
ohne
Regressionszeichen. Unter den Patienten mit metastasefreien Lymphknoten
hatten diejenigen eine bessere Prognose, deren Lymphknoten von vorneherein
ohne Tumor waren, im Vergleich zu denen, die Regressionszeichen aufwiesen
und demzufolge vermutlich vor der neoadjuvanten Chemotherapie Metastasen
enthalten
hatten.
Newman
et
al.
schrieben,
dass
die
histologische
Untersuchung von Lymphknoten helfe, Patienten mit therapieresistentem
Tumor herauszufiltern (Newman et al. 2003).
Sowohl Newman et al., deren Untersuchung 71 Patienten einschloss, als auch
Gervaz et al. und Caricato et al. haben mit 29 und 35 nicht ausreichend viele
Patienten in ihre Untersuchungen eingeschlossen, um Aussagen über die
prognostische Relevanz ihrer Ergebnisse machen zu können. Ein weiterer
Grund, der dies in der Studie von Caricato et al. unmöglich machte, war die zu
kurze follow-up Zeit.
Bislang gibt es keine Studie, die sich mit der prognostischen Relevanz der
Lymphknotenregression auseinandergesetzt hat. Auch in dieser Studie liegt die
Anzahl eingeschlossener Patienten unter 100. Dennoch zeigt diese Arbeit
aufgrund der hohen Anzahl untersuchter Lymphknoten verschiedene Gruppen
mit signifikant unterschiedlicher Prognose. Die geringe Anzahl an Patient
erschwert die Ermittlung der prognostischen Relevanz, dennoch wurden alle
bereits bekannten Prognosefaktoren bestätigt.
Schneider et al. teilten die Patienten in vier Gruppen ein. Gruppe eins und zwei
waren Patienten mit minor Response, Gruppe drei und vier Patienten mit major
Response. Als zweites Kriterium für die Einteilung verwendeten sie den
Lymphknotenstatus. Gruppe eins und drei hatten Metastasen in den
Lymphknoten, wohingegen die Gruppen zwei und vier keine metastatisch
befallenen Lymphknoten hatten (Schneider et al. 2005). In der vorliegenden
Arbeit wurden bei den nach Schneider et al. eingeteilten Patienten signifikant
unterschiedliche Fünfjahresüberlebensraten festgestellt (p=0,039). Ebenso
63
Diskussion
ergaben sich signifikant unterschiedliche Fünfjahresüberlebensraten, wenn man
die Patienten nach dem Kölner Regressionsgrad einteilte (p=0,026).
Anhand der Histologie der Lymphknoten stellte sich die Einteilung in drei
verschiedene Lymphknotenregressionsgrade als prognostisch relevant heraus.
Die zentrale Fibrose weist unabhängig vom Lymphknotenstatus Relevanz für
die Überlebenswahrscheinlichkeit auf.
Die Gruppe mit den besten Überlebenschancen war die der Patienten, die gar
keine Lymphknotenmetastasen hatten oder nur in einer geringen Anzahl
Zeichen einer Regression (wie zentrale Fibrose) aufwiesen. Wie es scheint,
waren
diese
wenigen
Lymphknoten
mit
Regressionszeichen
vor
der
präoperativen Therapie von Metastasen befallen gewesen. Die Therapie hat
Wirkung gezeigt und die Tumorzellen erfolgreich bekämpft. In der Gruppe von
Patienten mit einer mittleren Überlebenschance zeigten sich ebenfalls
Regressionszeichen. Die schlechteste Prognose hatte erwartungsgemäß die
Gruppe von Patienten mit noch vitalen Metastasen, ohne Regressionszeichen.
Diese
Patienten
hatten
bereits
vor
der
Behandlung
metastatische
Absiedelungen, welche durch die Radiochemotherapie nicht zur Regression
gebracht werden konnten.
Die Einteilung in die genannten drei Gruppen basiert auf Faktoren, die
zuverlässige Aussagen über die Prognose von Patienten mit Vorbehandlung
machen. Ein solcher Faktor war die zentrale Fibrose bei Patienten ohne
Lymphknotenmetastasen, außerdem eine niedrige Lymphknoten-Ratio (<0,05).
Aus diesen Faktoren wurden die Lymphknotenregressionsgrade abgeleitet. Mit
Hilfe der Regressionsgrade kann festgestellt werden, ob der Tumor eines
Patienten noch nicht oder eventuell gerade erst angefangen hat, in die
Lymphknoten zu metastasieren. Außerdem wird deutlich, welche Patienten von
der neoadjuvanten Radiochemotherapie profitieren. Patienten, die einen major
Lymphknotenregressionsgrad zeigten, profitierten von der Vorbehandlung. Bei
Patienten mit medium Lymphknotenregressionsgrad muss unterschieden
werden, ob Lymphknotenmetastasen vorhanden sind oder nicht. Hat der Patient
keine Tumorabsiedlungen, so hat er die gleiche Prognose wie ohne
64
Diskussion
Vorbehandlung. Sind jedoch Lymphknoten vom Tumor befallen, ist eine
neoadjuvante Radiochemotherapie für ihn nicht von Vorteil.
Andere Merkmale, die ebenfalls Einfluss auf die Prognose zeigen, sind
Mikrometastasen und Kapseldurchbruch. Einige Studien zeigen, dass auch das
Durchbrechen der Kapsel prognostisch relevant ist (Metzger et al. 2010), (Wind
et al. 2007), (Prenzel et al. 2007). In der vorliegenden Untersuchung hatten
ypN1
Patienten
mit
Kapseldurchbruch
eine
signifikant
schlechtere
Überlebenschance als solche ohne Kapseldurchbruch. Erstgenannte hatten
eine Fünfjahresüberlebensrate von null Prozent. In der Gruppe ohne
Kapseldurchbruch lebten nach fünf Jahren noch 18 %. Metzger et al.
untersuchten, ob die neoadjuvante Radiochemotherapie die Anzahl an
Kapseldurchbrüchen
beeinflusst.
Sie
fanden
allerdings
heraus,
dass
Kapseldurchbruch ein unabhängiger negativer Prognosefaktor ist, der nicht
durch Vorbehandlung beeinflusst werden kann (Metzger et al. 2010). Auch die
Untersuchungen von Metzger et al. ergaben für Patienten mit Kapseldurchbruch
eine signifikant schlechtere Fünfjahresüberlebensrate als für Patienten ohne
Kapseldurchbruch (p<0.001) (Metzger et al. 2010). Die Ergebnisse der
Datenbankenrecherche von Wind et al. zeigten, dass Kapseldurchbruch ein
wichtiger unabhängiger Risikofaktor für ein Rezidiv ist. Allerdings wurden in die
Metaanalyse von 14 Studien über gastrointestinale Tumoren nur sieben über
Ösophaguskarzinome eingeschlossen (Wind et al. 2007).
Prenzel et al. untersuchten 1186 vermeintlich tumorfreie Lymphknoten und
fanden bei Patienten mit major Response des Primärtumors signifikant weniger
Mikrometastasen als in den Lymphknoten der Patienten mit minor Response
des
Primärtumors
(p=0,068).
Angaben
über
die
Überlebenswahrscheinlichkeiten werden in dieser Studie nicht gemacht
(Prenzel et al. 2007).
65
Zusammenfassung
7 Zusammenfassung
Das Ösophaguskarzinom gehört weltweit zu den zehn häufigsten malignen
Krankheiten. Der Tumor wird meist erst in einem fortgeschrittenen Stadium
diagnostiziert, was mit einer schlechten Prognose assoziiert ist. Daher versucht
man, durch multimodale Therapiekonzepte Einfluss auf den Krankheitsverlauf
zu nehmen. Es hat sich gezeigt, dass die Beurteilung der Prognose nach einer
solchen Vorbehandlung mit den etablierten Prognosekriterien der TNMKlassifikation nicht möglich ist. Bisher konnte gezeigt werden, dass das
Therapieansprechen
anhand
von
histopathologischen
Kriterien
des
Primärtumors eine wesentlich bessere Prognoseabschätzung als die TKategorie
ermöglicht.
Der
Einfluss
der
Radiochemotherapie
auf
die
Lymphknoten ist aber nur wenig untersucht.
Ziel der vorliegenden Arbeit war es, Lymphknoten von Patienten mit
Ösophaguskarzinom, die präoperativ eine Radiochemotherapie erhalten hatten,
nach histopathologischen Kriterien zu analysieren.
Patienten und Methoden:
Aus dem Gesamtkollektiv der Patienten (n=297) mit fortgeschrittenem
Ösophaguskarzinom (cT3) wurden zufallsbasiert drei Gruppen von je 20
Patienten (ohne Vorbehandlung, major und minor Responder) ausgewählt. Die
Lymphknoten wurden histopathologisch untersucht (Durchmesser, Metastasen,
Fibrose und weitere Parameter). Die statistische Auswertung erfolgte primär
deskriptiv und der Vergleich zwischen den untersuchten Gruppen uni- und
multivariat.
Ergebnisse:
1967 Lymphknoten von 60 Patienten wurden untersucht. Davon waren 161
Lymphknoten metastatisch befallen (8,2 %). Dies betraf 30 Patienten (pN1Kategorie). Die Anzahl der untersuchten Lymphknoten pro Patient unterschied
sich nicht von der Anzahl bei nicht vorbehandelten Patienten und Patienten mit
neoadjuvanter Therapie (median 32 vs. 31). Nur die Gruppe mit major
histopathologischer Response des Primärtumors wies auch eine geringere Rate
an Lymphknotenmetastasen auf. Hier waren nur 20 % der Patienten betroffen.
66
Zusammenfassung
Sowohl in der Gruppe der minor Responder als auch in der Gruppe der primär
Operierten hatten 65 % der Patienten eine pN1-Kategorie. Allerdings waren
unter den minor Respondern wesentlich weniger Lymphknoten pro Patient
befallen.
Bei der Auswertung der Durchmesser konnte
gezeigt
werden, dass
Lymphknoten ohne Metastasen (3,0 mm) im Median signifikant kleiner warnen
als Lymphknoten mit Metastasen (6,5 mm). In der Größe der Lymphknoten
konnte
kein
signifikanter
Unterschied
zwischen
den
verschiedenen
Behandlungsgruppen festgestellt werden. Der mediane Durchmesser der
Lymphknotenmetastasen war in der Gruppe der vorbehandelten Patienten
signifikant kleiner (5,0 mm) als in der Gruppe ohne Vorbehandlung (7,0 mm)
(p=0,031). Aber die Größe der Lymphknoten war kein Indikator für das
Vorhandensein von Lymphknotenmetastasen. Es fanden sich viele kleine
befallene, wie auch große nicht befallene Lymphknoten.
Durch die Radiochemotherapie zeigten sich erhebliche histomorphologische
Veränderungen. Lymphknoten vorbehandelter Patienten zeigten signifikant
mehr Kapselfibrose und zentrale Fibrose. Major Responder wiesen im
Gegensatz zu minor Respondern sowohl weniger Kapselfibrose als auch
weniger zentrale Fibrose auf. Tumorfreie Lymphknoten zeigten in der Gruppe
der major Responder die Parameter Kapselfibrose (p=0,01) und vaskuläre
Transformation (p=0,004) signifikant seltener als bei minor Responder.
Lymphknotenmetastasen von primär Operierten zeigten signifikant häufiger
Kapseldurchbrüche
(p<0,001)
und
signifikant
häufiger
lymphangiosis
Carzinomatosa (p=0,005) als Patienten mit minor Response.
In der multivariaten Analyse zur Diskriminierung zwischen minor und major
Response erwiesen sich die Parameter Metastase, Kapselfibrose, Sarkoid like
leasion
und
vaskuläre
Transformation
als
bedeutend
für
das
Therapieansprechen.
Die Anzahl der entfernten und befallenen Lymphknoten (Lymphknoten-Ratio)
und das Vorhandensein von zentraler Fibrose im Lymphknoten hatten Einfluss
auf die Prognose der Patienten. Es wurde eine prognostisch relevante
Klassifikation der Lymphknoten-Morphologie (Lymphknotenregressionsgrade)
entwickelt, die unter Einbeziehung der etablierten Prognosefaktoren in der
multivariaten Analyse den wichtigsten Prognosefaktor darstellt. Den major
67
Zusammenfassung
Lymphknotenregressionsgrad
bekommen
Patienten
ohne
Lymphknotenmetastase, die gleichzeitig weniger als drei Lymphknoten mit
zentraler Fibrose haben. Diese Patienten hatten mit 65 % die beste
Fünfjahresüberlebensrate. Als medium werden solche klassifiziert, die entweder
eine Lymphknoten-Ratio von kleiner als 0,05 haben oder Patienten ohne
Lymphknotenmetastasen, jedoch mit drei oder mehr Lymphknoten mit zentraler
Fibrose (Fünfjahresüberlebensrate: 25 %). Mit einer Fünfjahresüberlebensrate
von null Prozent hatte die Gruppe der minor Lymphknotenregressionsgrad die
schlechteste Prognose. Dies sind Patienten, die eine Lymphknoten-Ratio von
über 0,05 aufweisen.
Schlussfolgerung:
Durch neoadjuvante Radiochemotherapie kann bei major Response ein
Downstaging von pN1 nach pN0 erreicht werden.
Die histopathologische Beurteilung der Lymphknoten nach neoadjuvanter
Radiochemotherapie stellt den wichtigsten Prognosefaktor dar und sollte für
eine neue N-Klassifikation in weiteren Studien überprüft werden.
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metastases
of
adenocarcinoma
of
the
esophagus
and
esophagogastric junction. In: Chinese medical journal, Jg. 120, H. 24, S.
2268–2270.
74
Vorabveröffentlichungen
9 Vorabveröffentlichungen
Im
Zusammenhang
mit
der
vorliegenden
Arbeit
entstanden
folgende
Publikationen:
Bollschweiler, Elfriede; Besch, Sarah; Drebber, Uta; Schröder, Wolfgang;
Mönig, Stefan P.; Vallböhmer, Daniel; Baldus, Stephan E.; Metzger, Ralf;
Hölscher:
Influence of Neoadjuvant Chemoradiation on the Number and Size of
Analyzed Lymph Nodes in Esophageal Cancer
Ann Surg Oncol. 2010 Dec;17(12):3187-94. Epub 2010 Jun 29.
Elfriede Bollschweiler, Arnulf H. Hölscher, Ralf Metzger, Sarah Besch , Stefan
P. Mönig , Stephan E. Baldus, Uta Drebber
Prognostic Significance of a New Grading System of Lymph Node
Morphology After Neoadjuvant Radiochemotherapy for Esophageal
Cancer
Ann Thorac Surg 2011 Dec;92(6):2020-7.
75
Anhang
10 Anhang
10.1 Abbildungsverzeichnis
Abb. 2.1:
Entwicklung der Inzidenz vom Jahre 1985 bis 2005 (Eric J Kort 2009) ............................... 4
Abb. 2.2:
T-Kategorie (Winslow Freitag, 10.12.2010).......................................................................... 9
Abb. 2.3:
Therapieschema für T3-4 NxM0 resektabel (Metzger 2010) ............................................. 14
Abb. 2.4:
Kaplan-Meier-Überlebenskurve für Patienten mit minor Response mit (Class Ia) und ohne
(Class Ib) Lymphknotenmetastasen im Vergleich mit major Respondern mit (Class IIa) und
ohne (Class IIb) Lymphknotenmetastasen (Schneider et al. 2005) ................................... 19
Abb. 4.1:
Anzahl der behandelten beziehungsweise eingeschlossenen Patienten, sowie die
Unterteilung in Therapie und Ansprechen.......................................................................... 23
Abb. 4.2:
Therapieschema der neoadjuvanten Radiochemotherapie beim Ösophaguskarzinom .... 26
Abb. 4.3:
Messverfahren am Beispiel eines 8 mm großen Lymphknotens ....................................... 31
Abb. 4.4:
Lymphknoten mit einer Kapselfibrose ................................................................................ 32
Abb. 4.5:
Lymphknoten mit einer zentralen Fibrose .......................................................................... 33
Abb. 4.6:
Isolated Tumor Cells umgeben von Cholesteringranulomen, Riesen- und Schaumzellen 33
Abb. 4.7:
Tumornekrose einer Plattenepithelkarzinommetastase ..................................................... 34
Abb. 4.8:
LKM eines Adenokarzinoms............................................................................................... 34
Abb. 4.9:
Desmoplasie einer Plattenepithelkarzinommetastase ....................................................... 35
Abb. 4.10:
Lymphangiosis Karzinomatosa einer Plattenepithelkarzinommetastase ........................... 35
76
Anhang
Abb. 4.11:
Sarkoid like leasion............................................................................................................. 36
Abb. 5.1:
Anzahl entfernter Lymphknoten in Relation zum Therapieansprechen 0: keine
neoadjuvante Radiochemotherapie 1: minor Response 2: major Response..................... 39
Abb. 5.2:
Häufigkeitsverteilung der Größe der 1967 Lymphknoten (die Punkte zeigen den Verlauf
der Normalverteilung) ......................................................................................................... 42
Abb. 5.3:
Größe der Lymphknoten (p=0,376) 0: keine neoadjuvante Radiochemotherapie 1: minor
Response 2: major Response ............................................................................................ 43
Abb. 5.4:
Größe der Lymphknotenmetastasen (p=0,031) 1: nur Operation (n=94) 2: RTx/CTx und
Operation (n=67) ................................................................................................................ 44
Abb. 5.5:
Lymphknotengröße und Metastasierung (p<0,0001) 0: Lymphknoten ohne Metastasen
(n=1806) 1: Lymphknotenmetastasen (n=161) .................................................................. 45
Abb. 5.6:
Korrelation zwischen der Anzahl an entfernten Lymphknoten und deren Größe .............. 45
Abb. 5.7:
Klassifikationsbaum der Lymphknotenregressionsgrade................................................... 53
Abb. 5.8:
Kaplan-Meier-Überlebenskurve der Lymphknotenregressionsgrade................................. 56
77
Anhang
10.2 Tabellenverzeichnis
Tabelle 2.1:
Stadien des Ösophaguskarzinoms laut UICC 6. Auflage................................................... 11
Tabelle 2.2:
Stadieneinteilung und Prognose des Ösophaguskarzinoms (M. Kocher 2008)................. 16
Tabelle 5.1:
Demographische Daten der Patienten. Vergleich der ganzen Gruppe mit den zufallsbasiert
ausgewählten Patienten ..................................................................................................... 38
Tabelle 5.2:
Anzahl der pN1-Fälle in den jeweiligen Therapiegruppen ................................................. 40
Tabelle 5.3:
Übersicht über Anzahl der LK sowie Anzahl der LKM in den untersuchten Gruppen. ...... 41
Tabelle 5.4:
Häufigkeiten der einzelnen Parameter in den verschiedenen Behandlungsgruppen ........ 46
Tabelle 5.5:
Veränderungen durch die neoadjuvante Radiochemotherapie.......................................... 48
Tabelle 5.6:
Unterschiede zwischen minor und major Respondern....................................................... 49
Tabelle 5.7:
Unterschiede zwischen minor und major Response unter Berücksichtigung der
Lymphknotenmetastasen ................................................................................................... 50
Tabelle 5.8:
Unterschiede zwischen nur OP und minor Response unter Berücksichtigung der LKM ... 51
Tabelle 5.9:
Gegenüberstellung SCC und AC........................................................................................ 52
Tabelle 5.10:
Univariate Prognoseanalyse............................................................................................... 55
78
Lebenslauf
11 Lebenslauf
Mein Lebenslauf wird aus Gründen des Datenschutzes in der elektronischen
Fassung meiner Arbeit nicht veröffentlicht.
79