Pharmakotherapie des Diabetes Mellitus Typ I

Diplomarbeit
Pharmakotherapie des Diabetes Mellitus Typ I
eingereicht von
Samuel Palmer
Zur Erlangung des akademischen Grades
Doktor der gesamten Heilkunde
(Dr. med. univ.)
an der
Medizinischen Universität Graz
ausgeführt am
Institut für klinische und experimentelle Pharmakologie
unter Anleitung von
ao. Univ. Prof. Dr. med. univ. Josef Donnerer
Graz, 30.04.2015
I
Eidesstattliche Erklärung
Ich erkläre ehrenwörtlich, dass ich die vorliegende Arbeit selbstständig und ohne fremde
Hilfe verfasst habe, andere als die angegebenen Quellen nicht verwendet habe, und die den
benutzten Quellen wörtlich oder inhaltlich entnommenen Stellen als solche kenntlich
gemacht habe.
Graz, am 30.04.2015
Samuel Palmer eh
II
Danksagungen
Ich möchte mich herzlich bei Univ. Prof. Dr. Josef Donnerer bedanken, für die freundliche
und schnelle Unterstützung im Entstehungsprozess dieser Arbeit.
Besonders bedanken möchte ich mich bei meinen Eltern, die mich während meiner ganzen
Studienzeit tatkräftig unterstützt und mir mein Studium so erleichtert haben.
Ein besonderer Dank gilt auch meiner Schwester, die mir immer ein guter Beistand ist und
mir während des Studiums in vielen schweren Situationen geholfen hat.
III
Zusammenfassung
Einleitung: Diabetes Mellitus ist eine der häufigsten Stoffwechselerkrankungen weltweit.
Er lässt sich grob in vier Gruppen unterteilen: Typ I, Typ II, Gestationsdiabetes und andere
Typen mit spezifischen Ursachen.
Der in dieser Arbeit betrachtete Typ I Diabetes macht etwa 10% aller Formen von Diabetes
aus. Sowohl Typ I als auch Typ II haben ähnliche Komplikationen, wie zum Beispiel
Arteriosklerose oder Neuropathien. Da es beim Typ I durch den Verlust der
insulinproduzierenden Zellen des Pankreas zu einem absoluten Insulinmangel kommt, ist
eine lebenslange Insulinsubstitution und somit eine pharmakologische Therapie neben der
Umstellung der Ernährung in jedem Fall obligat.
Methoden: Bei der vorliegenden Arbeit handelt es sich um ein Literaturrecherche zur
bestehenden Wissenslage über die Pharmakotherapie bei Diabetes Mellitus Typ I. Hierfür
wurden
ausgewählte
Lehrbücher,
Fachzeitschriften,
Literaturdatenbanken
und
Suchmaschinen im Internet verwendet.
Ergebnisse: Die pharmakologische Therapie bei Diabetes Mellitus Typ I besteht im
Wesentlichen aus der Insulinsubstitution. Zu der herkömmlichen Methode der subkutanen
Injektion per Spritze oder Pen entwickelten sich zusätzliche Methoden, wie die
Insulinpumpe.
In den letzten Jahren wurden auch Möglichkeiten für die inhalative Applikation entwickelt,
welche sich aber bisher noch nicht auf dem Markt durchgesetzt haben. Das Therapieschema
der Wahl besteht heutzutage in der intensivierten Therapie, welche wiederum in zwei
Gruppen, MDI (= multiple daily injections) und CSII (= continuous subcutaneous insulin
infusion), eingeteilt werden kann. Bei den prandial eingesetzten Insulinen werden den
schnell wirkenden Insulinanaloga dem Humaninsulin ebenbürtige Fähigkeiten in der
Blutzuckersenkung zugeschrieben.
Die Kosteneffektivität der Behandlung mit schnell wirkenden Analoga liegt teils auf einer
Ebene mit dem herkömmlichen Humaninsulin, diese Analoga wurden aber in einigen
Studien auch als kostenintensiver dargestellt. Der Vorteil der lang wirkenden Insulinanaloga
liegt laut den meisten Studien im niedrigeren Hypoglykämierisiko im Vergleich zu dem
NPH-Insulin.
IV
Diskussion: Die einzige pharmakologische Therapie bei Diabetes Mellitus Typ I besteht
in der Insulinsubstitution. Obwohl es einige verschiedene Arten der Applikation gibt,
gehören zurzeit die subkutane Injektion per Pen oder Spritze sowie die kontinuierliche
Infusion durch die Pumpe zu den Methoden der Wahl. Bezüglich der Therapieschemata ist
die intensivierte Therapie der konventionellen vorzuziehen, da sie die Risiken von
Spätkomplikationen des Diabetes Mellitus wesentlich stärker senkt. Seitens der eingesetzten
Insuline ist sowohl bei den schnell wirksamen als auch bei den lang wirksamen
Insulinanaloga meist die gleiche Wirkung im Blutzuckermanagement im Vergleich zu den
jeweils konventionellen Medikamenten zu beobachten.
V
Abstract
Introduction: Diabetes Mellitus is one of the most prevalent metabolic diseases
worldwide. Roughly, it can be classified into four groups: Type I, type II, gestational
diabetes and other types with specific causes. Type I diabetes, which is the main topic of this
paper, is responsible for approximately 10% of all cases of diabetes. Both type I and type II
diabetes have similar complications, for example arteriosclerosis or neuropathy. Since an
absolute lack of insulin occurs in Diabetes Mellitus type I, which is caused by a loss of
insulin producing islets of Langerhans of the pancreas, a lifelong insulin substitution and
thus a pharmacological therapy, apart from changing nutrition, is obligatory in either case.
Methods: The study at hand is a literature review, which presents the current level of
knowledge of the pharmacological therapy of Diabetes Mellitus type I. Therefore selected
medical books, professional magazines, literature data bases and search engines on the
internet were used.
Results: The pharmacological therapy of diabetes type I mainly consists of an insulin
substitution. Besides the conventional subcutaneous injection via syringe or pen, other
additional methods, like an insulin pump are emerging. In recent years, methods for an
inhalative application have been developed, which haven’t established themselves on the
market yet. Nowadays, the therapy of choice is the intensified therapy, which can be
classified into two groups, MDI (= multiple daily injections) and CSII (= continuous
subcutaneous insulin infusion). Concerning the insulin which is used prandially, the fast
acting analogs seem to have the same abilities in lowering blood sugar. The cost
effectiveness of a treatment with fast acting analogues is partially on the same level like a
treatment with conventional human insulin, but in some studies these analogues are
described as more cost intensive. Concerning the basal insulins, the advantage of the long
acting analogues, compared to NPH-insulin, lies within the smaller rate of hypoglycemia.
Discussion: The only pharmacological therapy concerning Diabetes Mellitus type I
consists in substituting insulin. Although there are several different kinds of application,
subcutaneous injection by pen or syringe and continuous infusion by pump are the methods
of choice currently. Concerning therapy schemes, the intensified therapy is preferred to the
VI
conventional one, since it reduces the risk of late complications from Diabetes Mellitus
considerably.
With regard to the insulin used, short acting insulin analogues as well as long acting insulin
analogues often have the same effect in managing blood glucose compared to the
conventional preparations.
VII
Inhaltsverzeichnis
Danksagungen
III
Zusammenfassung
IV
Abstract
VI
Inhaltsverzeichnis
VIII
Abkürzungsverzeichnis
IX
Tabellenverzeichnis
XI
Abkürzungsverzeichnis
XII
1. Einführung
1
Diabetes Mellitus Typ I
1
1.1 Epidemiologie
1
1.2 Ätiologie
2
1.3 Pathogenese
2
1.4 Klinik
3
1.5 Diagnostik
4
1.6 Insulin
5
1.7 Therapie des Diabetes Mellitus Typ I
7
1.8 Komplikationen des Diabetes Mellitus Typ I
8
1.8.1 Akute Komplikationen
8
1.8.2 Chronische Komplikationen
9
2. Materialien und Methoden
15
3. Pharmakotherapie
16
3.1 Darreichungsformen des Insulin
16
3.2 Schnell wirkende Insuline
23
3.3 Schnell wirkende Insulinanaloga
24
3.4 Verzögerungsinsuline
30
3.5 Lang wirkende Insuline
31
3.6 Konservative Insulintherapie
36
3.7 Intensivierte Insulintherapie
38
3.8 Nebenwirkungen der Insulintherapie
43
4. Diskussion
45
5. Literaturverzeichnis
48
VIII
Abkürzungsverzeichnis
ADA
American Diabetes Association
ADN
Autonome diabetische Neuropathie
BMI
Body Mass Index
CIPII
Continuous intraperitoneal insulin infusion
CP
Conventional pump
CSII
Continuous subcutaneous insulin infusion
DCCT
Diabetes Control and Complications Trial
DDG
Deutsche Diabetes Gesellschaft
DFS
Diabetisches Fußsyndrom
DTSQ
Diabetes Treatment Satisfaction Score
EDIC
Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications
EMEA
European Medicines Agency
FDA
Food and Drug Administration
GADA
Anti GAD (Glutamatdekarboxylase) Antikörper
GFR
glomeruläre Filtrationsrate
GLUT-4
Glukosetransporter Typ 4
HRQOL
health related quality of life
IA-2
Autoantikörper gegen Tyrosinphosphatase
IAA
Insulin-Auto-Antikörper
ICA
zytoplasmatische Inselzell-Antikörper
ICER
Incremental cost-effectiveness ratio
ICT
intensivierte konventionelle Insulintherapie
IFG
impaired fasting glucose
IGT
impaired glucose tolerance
ILP
Insulin Lispro
INH
Inhaled Insulin
IRS
Insulinrezeptor-Substrat
KE
Kohlenhydrateinheit
KHK
Koronare Herzerkrankung
LADA
late onset autoimmunity diabetes in the adult
MDI
Multiple daily injections
IX
NPDR
nichtproliferative diabetische Retinopathie
NPH
Neutrales Protamin Hagedorn
oGTT
oraler Glukose Toleranz Test
pAVK
periphere Arterielle Verschlusskrankheit
PDK
phosphatidylinositol-dependent protein kinase
PDR
proliferative diabetische Retinopathie
PI3K
Phosphatidylinositol-3-Kinase
PIP2
Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat
PIP3
Phosphatidylinositol-3,4,5-triphosphat
PKB
Proteinkinase B
PKC
Proteinkinase C
PP
Patch pump
QUALY
Quality adjusted life year
RER
raues endoplasmatisches Retikulum
RHI
Regular Human Insulin
WHO
World Health Organisation
X
Tabellenverzeichnis
Tab. 1 Zustände des Blutzuckers
4
Tab. 2 Manifestationen diabetischer Mikro- und Makroangiopathien
9
Tab. 3 Stadien der diabetischen Nephropathie laut DDG
11
Tab. 4 Einteilung der diabetischen Neuropathien nach Thomas und Tomlinson
12
Tab. 5 Wagner Klassifikation des DFS-Schweregrades
13
Tab. 6 verschiedene Systeme zur Insulininhalation
20
Tab. 7 Eigenschaften des Normalinsulins
24
Tab. 8 Eigenschaften der schnellwirksamen Insulinanaloga
25
Tab. 9 Eigenschaften der Verzögerungsinsuline
31
Tab. 10 Eigenschaften der lang-wirkenden Insulinanaloga
32
Tab. 11 Mischinsuline. Normalinsuline und NPH-Insulin
36
Tab. 12 Mischinsuline. Insulinanaloga und NPH-Insulin
37
Tab. 13 Anhaltswerte zur Insulindosierung
39
Tab. 14 Symptome der Hypoglykämie
44
XI
Abbildungsverzeichnis
Abb. 1 Struktur des Prä-Insulins im RER
6
Abb. 2 Struktur des Humaninsulins
6
Abb. 3 verschiedene Insulin-Pen Modelle
17
Abb. 4 Schema einer konventionellen Insulinpumpe
19
Abb. 5 Das Exubera®-System
20
Abb. 6 Schema einer implantierten Insulinpumpe
22
Abb. 7 Struktur von Insulin lispro
25
Abb. 8 Struktur von Insulin aspart
25
Abb. 9 Struktur von Insulin glulisin
25
Abb. 10 Struktur von Insulin detemir
32
Abb. 11 Struktur von Insulin glargin
32
Abb. 12 Zirkadiane Rhythmik des Insulinbedarf bzw. der Insulinempfindlichkeit
37
XII
1. Einführung
Diabetes Mellitus Typ I
Der Begriff Diabetes Mellitus stammt von dem altgriechischen Wort „diabainein“,
įȚĮȕĮȓȞİȚȞ, für „hindurchgehen“ oder „hindurchfließen“ und dem lateinischen Wort
„mellitus“ für „honigsüß“ und bedeutet so viel wie „honigsüßer Durchfluß“ (1). Es ist eine
vererbbare Stoffwechselerkrankung mit chronischem Verlauf, die mit einer Erhöhung des
Blutzuckerspiegels einhergeht. Grob kann der Diabetes Mellitus in Typ I, Typ II,
Gestationsdiabetes und andere Typen mit spezifischen Ursachen unterteilt werden (WHO =
World Health Organisation und ADA = American Diabetes Association, 1997) (2). Das
Hauptaugenmerk dieser Arbeit richtet sich dabei auf den Diabetes Mellitus Typ I, welcher
bei etwa 10% der Patienten mit Diabetes Mellitus auftritt und durch einen absoluten
Insulinmangel gekennzeichnet ist (E 10.0- nach ICD-10) (3). Im Gegensatz zum wesentlich
häufigeren Typ II, bedarf es bei Typ I Diabetes immer einer Substitution mit Insulin.
1.1 Epidemiologie
Der Diabetes Mellitus ist einer der häufigsten Stoffwechselerkrankungen weltweit. Im Jahr
2008 litten laut WHO in etwa 347 Millionen Menschen auf der Erde an einer Form des
Diabetes Mellitus, was ungefähr 9,5% der erwachsenen Bevölkerung ausmacht (4).
Am Typ I Diabetes leiden zwischen 5 und 10% der Diabetespatienten (2)(5)(6). Die Inzidenz
dieser Erkrankung steigt stetig vor allem bei den Altersgruppen der Kinder und Jugendlichen
(6), in welchen er auch den Hauptteil der Diabeteserkrankungen ausmacht (•85% bei den
unter 20 Jährigen) (6). In Deutschland liegt die Inzidenz vom Typ I Diabetes bei
15/100000/Jahr (7). Hierbei muss beachtet werden dass es mitunter starke Schwankungen
der Inzidenz auf internationaler Ebene gibt: Von 0,1/100000/Jahr in China bis zu
36,5/100000/Jahr in Finnland (6). Die Prävalenz von Typ I beträgt in Mitteleuropa ungefähr
0,3% (8).
1
1.2 Ätiologie
Typ I Diabetes wird durch eine Destruktion der insulinproduzierenden Zellen des Pankreas
verursacht. Anhand der Ätiologie lässt sich deshalb der Typ I in zwei Arten unterteilen (2):
•immunologisch bedingter Typ I
•idiopathisch bedingter Typ I
Eine Sonderform des immunologischen Typ I ist der LADA (=late onset autoimmunity
diabetes in the adult).
1.3 Pathogenese
Ausgelöst wird der Typ I Diabetes größtenteils durch eine Autoimmuninsulitis, welche im
Pankreas die ß-Zellen der Langerhans-Inseln zerstört. Wenn dadurch in etwa 80% der
ß-Zellen zerstört sind, kommt es zu einer klinischen Manifestation des Typ I
(5)(8)(9)(10)(11)(12). Dafür, dass bei Typ I Diabetes auch eine genetische Komponente
vorhanden ist, spricht unter anderem die Konkordanz bei eineiigen Zwillingen, die 40 bis
60% beträgt (9)(12). Die genetische Prädisposition besteht in einer HLA-Typisierung, bei
der Gene für HLA-DR beziehungsweise HLA-DQ codieren (2)(5)(8)(9)(10)(11)(12)(13).
Dies führt zu einem erhöhtem Risiko an Diabetes Mellitus Typ I zur erkranken. Es können
auch Autoantikörper (ICA =zytoplasmatische Inselzell-Antikörper, IAA =Insulin-AutoAntikörper, GADA =Anti GAD (Glutamatdekarboxylase) Antikörper, IA-2 =Autoantikörper
gegen Tyrosinphosphatase) im Serum, vor allem bei neu diagnostizierten Typ I Diabetikern
mit nachweisbarer Insulitis, entdeckt werden (2)(9). Das Erkrankungsrisiko innerhalb der
nächsten fünf Jahre liegt bei 20%, wenn GADA und IA-2 positiv getestet wurden (Nachweis
bei >90% der Typ I Diabetiker) (2)(9)(12). Es muss dennoch beachtet werden, dass etwa
75% der Typ I Diabetiker keine familiäre Prädisposition besitzen und dass die
entsprechenden Gene auch in einem gewissen Anteil der gesunden, nicht diabetischen
Bevölkerung gefunden werden können (9). Der letztendliche Auslöser für die
Autoimmunreaktion, die zur ß-Zellzerstörung führt, ist noch unbekannt (10). Als exogener
Faktor werden Virusinfekte (Masern, Röteln), Toxine oder Chemikalien angesehen (10)(12).
Das vorwiegende Manifestationsalter beim Typ I liegt vor dem 25. Lebensjahr, meist
zwischen dem 15. und 25., auch wenn es je nach Geschwindigkeit des ß-Zellverlustes, in
jedem Alter zu einer Manifestation kommen kann (8)(9)(12). Die Sonderform LADA
2
zeichnet sich dadurch aus, dass hier der Verlust der ß-Zellen langsamer als normal verläuft,
eine mögliche Stoffwechselentgleisung somit länger vermieden werden kann und es deshalb
erst im fortgeschrittenen Erwachsenenalter zu einer Manifestation des Diabetes kommt
(9)(12). Beim LADA handelt es sich meist um Personen, die nicht als klassischer Typ I
Diabetiker erscheinen (höheres Lebensalter, adipös, initial nicht insulinabhängig), also
klinisch als Typ II Diabetiker manifestieren (9). Sie können aber dennoch zur Gruppe der
Typ I Diabetiker gerechnet werden, da bei ihnen die Autoantikörper, welche bei Typ I üblich
sind, nachgewiesen werden können (9). Ebenso muss die sogenannte „honeymoon period“
beachtet werden, eine Remissionsphase innerhalb der ersten zwei Jahre nach
Diagnosestellung, in der der Bedarf an Insulin deutlich sinkt (5)(9)(12).
1.4 Klinik
Die Ausprägung der Symptome bei Diabetes Mellitus Typ I richtet sich nach dem Grad des
Insulinmangels, beziehungsweise dem Grad der ß-Zelldestruktion (12). Es lassen sich einige
„klassische“ Symptome des Diabetes Mellitus aufzeigen: Die Polyurie aufgrund der
osmotischen Wirkung der Glukose, eine abrupte Gewichtsabnahme und die Polydipsie (eine
Folge der Polyurie) (8)(13)(14). Der „Standard“ Typ I Patient hat, im Gegensatz zum
Patienten mit Diabetes Typ II, meist Normalgewicht und leidet häufiger unter Inappetenz
(9).
Zudem
kommen
noch
unspezifische
Allgemeinsymptome
wie
Müdigkeit,
Leistungseinbrüche, Nachlassen von Libido und Potenz, und andere hinzu (13).
In einigen Fällen ist es möglich, dass sich der Typ I mit einem Coma diabeticum erst
manifestiert (12). Hauterscheinungen wie Pruritus (unter anderem aufgrund der Exikose;
meist ano-genital), bakterielle oder mykotische Infektionen (vermehrte Infektanfälligkeit),
Rubeosis diabetica (diabetische Gesichtsröte), können bei längerer Nicht-Behandlung des
Diabetes ebenso auftreten (2)(12)(13). Im Laufe der Erkrankung sind aber auch
schwerwiegende Akut- und Spätkomplikationen möglich, welche in Punkt 1.8 besprochen
werden.
3
1.5 Diagnostik
Zur Feststellung eines Diabetes Mellitus Typ I dient in erster Linie die mehrmalige
Bestimmung des Blutzuckers (12). Im Normalfall werden der Nüchternblutzucker und der
Blutzucker per oGTT (= oraler Glukose Toleranz Test) bestimmt. Je nach Ergebnis dieser
Tests gibt es drei mögliche Zustände: Der Normal-Wert, den Prä-Diabetes und Diabetes
Mellitus (15)(16). In der folgenden Tabelle werden die Werte für die einzelnen Zustände
laut DDG (= Deutsche Diabetes Gesellschaft) und ADA (= American Diabetes Association)
aufgezeigt (15)(16):
Tab. 1 Zustände des Blutzuckers
Nüchtern-Plasma-
Oraler Glukose
Glukose venös
Toleranz Test
HbA1c
(oGTT) (2h-Wert)
Normal
Pre-Diabetes
Diabetes Mellitus
< 100mg/dl
<140mg/dl
(< 5,6mmol/l)
(< 7,8mmol/l)
100mg/dl-125mg/dl
140-199mg/dl
(= abnorme Nüchtern
(= gestörte
Glukose = IFG)
Glukosetoleranz = IGT)
(5,6 – 6,9mmol/l)
(7,8 – 11,1mmol/l)
>126mg/dl
>200mg/dl
(> 7,0mmol/l)
(> 11,1mmol/l)
< 5,7%
5,8%-6,4%
> 6,5%
Entnommen aus (15)(16)
Vor dem oGTT sollte der Patient für zehn Stunden nüchtern gewesen sein. Nach der
Messung des Blutzuckerwertes im Nüchtern-Zustand trinkt der erwachsene Patient eine
Lösung, welche 75g Glukose enthält und in etwa 250 bis 300ml Wasser gelöst ist
(2)(12)(13). Zwei Stunden nach dem Trinken der Lösung wird der Blutzuckerwert erneut
bestimmt. Vor der Durchführung eines oGTT sollte der Patient über den Zeitraum von drei
Tagen auf eine kohlenhydratreiche Ernährung achten und ungefähr 150g Kohlenhydrate pro
Tag (2)(12)(13).
Als Maß der Qualität der Stoffwechseleinstellung eines Diabetikers gilt die Bestimmung des
HbA1c-Wertes. Dieses glykosylierte Hämoglobin ist ein Indikator für die durchschnittliche
Glukosekonzentration der letzten acht bis zehn Wochen (12). Der Normbereich des HbA1cWertes liegt zwischen 4 bis 6% (12). Das Therapieziel ist es, einen Wert von unter 7,5% zu
erreichen (5)(16). Dies sollte verständlicherweise ohne schwerwiegende Hypoglykämien
4
ablaufen. Die Bestimmung von Autoantikörpern (ICA, IAA, GADA, IA-2) bei
Risikopatienten ist zurzeit bei Routineuntersuchungen nicht angezeigt und wird meist für
klinische Studien verwendet (2). Die Untersuchung des Urins per Harnstreifen stellt
ebenfalls ein Mittel in der Diagnostik des Diabetes Mellitus Typ I dar. Bei dieser Methode
kann der Glukosegehalt im Urin festgestellt werden. Die Nierenschwelle liegt bei etwa
180mg/dl Blutzucker (gesunde Person) (2)(12), die physiologische Glukosurie bis 15mg/dl
(2). Diese Methode hat allerdings an Bedeutung verloren. Ein wichtigerer Aspekt der
Urinuntersuchung bei Patienten mit bekannten Diabetes Mellitus Typ I wäre die jährliche
Bestimmung von Mikroalbumin als Anzeichen einer beginnenden Nephropathie, welche in
diesem Stadium noch therapeutisch beeinflussbar ist (12)(17). Dies ist beziehungsweise
sollte eine Routineuntersuchung sein, da etwa 40% der Typ I Diabetiker eine diabetische
Nephropathie entwickeln und rund 30 bis 45% der Typ I Diabetiker mit bekannter
Mikroalbuminurie innerhalb von 10 Jahren eine Proteinurie entwickeln (18).
1.6 Insulin
Das Hormon Insulin wird in den ß-Zellen der Langerhans-Inseln des Pankreas produziert
(10)(14). Es ist ein Peptid Hormon, bestehend aus einer A-Kette mit 21 und einer B-Kette
mit 30 Aminosäuren, welche über zwei Disulfidbrücken miteinander verbunden sind (10).
Zusätzlich enthält das Peptid noch ein Disulfidmolekül in der A-Kette (10). Das erste
Translationsprodukt in der Entstehungskette ist zunächst das Prä-Pro-Insulin. Dieses
Polypeptid besteht aus 110 Aminosäuren (= ein Signalpeptid, A-Kette, C-Peptid, B-Kette)
(9). Das Signalpeptid dient zur Passage der Membran des rauen endoplasmatischen
Retikulums (=rER) (10). In diesem liegt schließlich das Insulin in seiner Prä-Form vor
(9)(10)(14).
5
Abb. 1 Struktur des Prä-Insulins im RER. (19)
In dieser Form gelangt es in den Golgi-Apparat wo das C-Peptid abgetrennt wird und das
Insulin nun in seiner bioaktiven Form vorliegt (9)(10)(14). Gemeinsam mit dem C-Peptid
wird das Insulin in sekretorische Granula gespeichert und bei Bedarf per Exocytose
sezerniert (9)(10)(14).
Abb. 2 Struktur von Humaninsulin. (10)
Da das C-Peptid mit sezerniert wird, kann man anhand einer C-Peptid Messung die B-ZellFunktion des Patienten sogar bei einer Insulinbehandlung bestimmen (9)(12). Dies ist vor
allem bei der Unterscheidung zwischen einem Typ I und einem Typ II Diabetes von
Bedeutung (9)(12). Der Vorteil bei der C-Peptid Messung besteht in der höheren
Halbwertszeit des C-Peptids (rund 30 Minuten) gegenüber des Insulins (fünf bis sechs
Minuten) (9)(14). Jedoch sollte vor allem bei Niereninsuffizienten acht gegeben werden, da
hier die C-Peptid Ausscheidung verändert sein kann und somit die Messwerte verfälscht
werden können.
Gesamt gesehen hat das Insulin eine anabole Wirkung, in dem es die Aufnahme und
Speicherung von Glukose, Lipiden und Aminosäuren verstärkt, sowie deren Abbau hemmt
6
(12). Die für diese Diplomarbeit wichtigste Funktion des Insulins ist die Regelung des
Blutglukosespiegels, welche vor allem in den Zellen von Skelettmuskulatur, Leber und
Fettgewebe stattfindet (10)(12). In den genannten Geweben haben die Zellen eine wesentlich
höhere Anzahl an Insulinrezeptoren als in eher Insulin unempfindlichen Zellen (9). Zum
Beispiel haben Erythrozyten in etwa 40 Insulinrezeptoren, wohingegen die in der
Blutglukoseregelung hoch aktiven Hepatozyten über bis zu 300000 Rezeptoren verfügen (9).
Das Insulin bindet an einen Rezeptor, welcher aus zwei Į- und aus zwei ȕ-Untereinheiten
besteht (9)(10). Durch die Bindung des Insulins an diesen Rezeptor wird eine Kaskade in
Gang gesetzt, die mit der Autophosphorylierung der ȕ-Untereinheiten beginnt (9)(10).
Dadurch können IRS-1 und IRS-2 (=Insulinrezeptor-Substrat 1 und 2) Adapterproteine
ankoppeln und von der Rezeptor Tyrosinkinase selbst phosphoryliert werden (9)(10). Der
für
die
Stoffelwechseleffekte
Lipidstoffwechsel)
Weg
läuft
des
Insulins
über
das
wichtige
IRS-2,
(Kohlenhydrat-,
welches
Eiweiß-,
zunächst
PI3K
(=Phosphatidylinositol-3-Kinase) koppelt (9)(10). Anschließend wird durch das aktivierte
PI3K das PIP2 (=Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat) zu PIP3 (=Phosphatidylinositol3,4,5-triphosphat) (9)(10). Durch das PIP3 wird die PDK (=phosphatidylinositol-dependent
protein kinase) gebunden und aktiviert. Diese wiederum aktiviert dann PKB (=Proteinkinase
B) und PKC (=.Proteinkinase C) (9)(10). Durch diese beiden Kinasen werden letztendlich
die Stoffwechseleffekte des Insulins vermittelt; vor allem der erhöhte Transport von
GLUT-4 (=Glukose-Transporter 4) in die Zellmembran (9)(10)(14).
1.7 Therapie des Diabetes Mellitus Typ I
Aufgrund des Verlusts von Insulin produzierenden ß-Zellen in den Langerhans-Inseln des
Pankreas leidet ein Typ 1 Diabetiker unter einem absoluten Insulinmangel. Deshalb ist eine
Substitution mit Insulin, im Gegensatz zum Typ 2 Diabetes, bei der Therapie obligat
(5)(10)(11)(12). Therapieziel ist es, den Blutzuckerspiegel bestmöglich zu normalisieren
damit Akut- (siehe 1.8.1) und Spätkomplikationen (siehe 1.8.2) weitestgehend vermieden
werden können, um so die Lebensqualität der Patienten zu erhalten. Als Therapieschemata
dienen hierbei unter anderem die konventionelle Insulintherapie und die ICT (=intensivierte
konventionelle Insulintherapie) (10)(11). Bei der konventionellen Insulintherapie wird, unter
Dosisanpassungen, die Tagesdosis in zwei Portionen verabreicht: Einmal vor dem Frühstück
7
als Mischung aus Normalinsulin und einem Insulin mit mittlerer Wirkdauer, insgesamt 2/3
der Insulintagesdosis, und einmal vor dem Abendessen ebenfalls ein Mischinsulin, 1/3 der
Insulintagesdosis (5)(10)(11). Bei der ICT wird zu jeder Mahlzeit Insulin gegeben,
kurzwirksames Insulin, und die basale Insulinsekretion durch eine weitere Insulingabe,
intermediäres oder langwirksames Insulin, ersetzt (5)(10)(11). Als Parameter für den
„unmittelbaren“ Therapieerfolg kann der Blutzucker und vor allem der HbA1c-Wert
verwendet werden. Die entsprechenden Werte sind dabei laut DDG (20) wie folgt: Für
HbA1c wird ein Wert von <7,5% angestrebt, für den Blutzuckerspiegel ein Wert von 90 bis
120mg/dl im nüchternen Zustand und 110 bis 140mg/dl im postprandialen Zustand.
Des Weiteren ist auch eine Ernährungsberatung für Typ I Diabetiker indiziert (11). Diese ist
von Nöten, da der Patient den Kohlenhydratgehalt seiner Nahrung gut einschätzen muss, so
dass die entsprechende Insulinmenge adäquat eingestellt werden kann (11).
1 Berechnungseinheit (BE) entspricht in etwa 10 bis 12g Glukose Äquivalent (11).
Dies ist vor allem bei der ICT wichtig, da sie auf eine variablere Insulinverabreichung
ausgelegt ist, wohingegen bei der konventionellen Insulintherapie umgekehrt die Mahlzeiten
der Insulinwirkung, nur zwei Injektionen pro Tag, angepasst werden muss und somit
mehrere kleine Mahlzeiten über den Tag verteilt geeigneter sind (5)(10)(11).
1.8 Komplikationen des Diabetes Mellitus Typ I
1.8.1 Akutkomplikationen
Eine der schwersten Akutkomplikationen des Diabetes Mellitus stellt das Coma Diabeticum
dar. Im Falle des Typ I handelt es sich hierbei meist um ein ketoazidotisches Koma (2)(12).
Diese Stoffwechselentgleisung kann bei einigen Patienten die Erstmanifestation eines bisher
nicht diagnostizierten Diabetes sein (2)(12). Als andere Ursachen in Frage kommen würden
eine Unterdosierung beziehungsweise kompletter Einnahmeverzicht von Insulin(-analoga),
Diätfehler (zu kohlenhydratreiche Nahrung) oder ein erhöhter Insulinbedarf aufgrund von
Infektionen, Stress und Therapie mit diabetogenen Medikamenten (2)(12). Klinisch äußert
sich das ketoazidotische Koma durch die über einige Tage immer stärker werdenden
typischen Symptome (vor allem Polyurie und Polydipsie). Die Exikose wird durch
gastrointestinale
Symptome
verstärkt.
Die
8
Symptomatik
kann
sich
bis
zum
hypovolämischen Schock und starker Bewusstseinsstörung (Somnolenz bis Koma) steigern
(2)(12).
Als weitere Akutkomplikation ist die Hypoglykämie zu nennen, welche meist durch eine
Überdosierung im Rahmen einer Insulintherapie vorkommt (siehe hierzu 3.8).
1.8.2 Spätkomplikationen
Die Spätkomplikationen eines Diabetes Mellitus äußern sich vor allem im vaskulären
Bereich. An solchen Komplikationen versterben ungefähr 70 bis 80% aller Diabetiker (12).
Ein Typ I Diabetiker hat gegenüber einem gleichaltrigen Gesunden ein zehnfach erhöhtes
Risiko ein kardiovaskuläres Ereignis zu erleiden (21). Diese Angiopathien lassen sich in
diabetische Mikroangiopathien und diabetische Makroangiopathien einteilen (2)(12):
Tab. 2 Manifestationsformen diabetischer Mikro- und Makroangiopathien
Art der Angiopathie
Manifestation
diabetische Makroangiopathie
pAVK
Schlaganfall
KHK, Myokardinfarkt
diabetische Mikroangiopathie
diabetische Neuropathie
diabetische Nephropathie
diabetische Retino- und Makulopathie
Kombination aus diabetischer Neuropathie diabetisches Fußsyndrom (DFS)
und Makroangiopathie
Entnommen aus (12)
Die Arteriosklerose ist eine der häufigsten Todesursachen bei Diabetikern, denn etwa 55%
der Patienten versterben an einem Herzinfarkt (2). Sie ist zwar typisch für den Diabetes, aber
nicht spezifisch für diese Erkrankung, tritt bei Diabetikern wesentlich früher auf als bei
Nicht-Diabetikern und zeigt auch von der Verteilung her eine bevorzugte Lokalisation
(2)(12). So betrifft sie vor allem die großen und mittleren Arterien sowie Beckenarterien und
Koronararterien. Klinisch äußert sich die Arteriosklerose bei Typ I Diabetikern im Grunde
9
so wie bei Nicht-Diabetikern. Hierbei wären Myokardinfarkt, KHK (= koronare
Herzerkrankung), Schlaganfall und die pAVK (= periphere arterielle Verschlusskrankheit)
zu nennen (2)(12)(13). Es ist allerdings Vorsicht geboten, da ein Myokardinfarkt
symptomlos beziehungsweise stumm ausfallen kann (Angina pectoris fehlt) (2)(12)(13). Aus
diesem Grund sind regelmäßige Belastungs-EKGs (alle ein bis zwei Jahre) indiziert. Ebenso
aufgrund einer Neuropathie kann die für die pAVK typische Claudicatio intermittens fehlen
(2)(12). Die Prognose der Makroangiopathie bei Diabetikern ist somit schlechter als bei
Personen ohne Diabetes. So ist die Wahrscheinlichkeit eines kardiovaskulären Ereignisses
bei Diabetikern im Vergleich zur Normalbevölkerung um das drei bis sechsfache, bei der
pAVK um das zwei bis vierfache erhöht (2)(12).
Im Gegensatz zur Makroangiopathie handelt es sich bei der diabetischen Mikroangiopathie
um einen diabetesspezifischen Vorgang welcher in allen Kapillaren vorzufinden ist. Die
diabetische Mikroangiopathie äußert sich meist in Nephropathie, Neuropathie, oder
Retinopathie (12).
Beim Ausmaß der diabetischen Nephropathie sind die Erkrankungsdauer (Diabetes), die
Stoffwechsellage (vor allem Blutzucker), sowie das Vorliegen und Höhe eines etwaigen
Hypertonus von Bedeutung. Sie betrifft etwa 40% der Typ I Diabetiker (12)(17). Die
Inzidenz einer Mikroalbuminurie, welche als beginnende Nierenschädigung angesehen
werden kann, beträgt in einigen Studien 12,8% bis 14,5% für den Zeitraum von 7 Jahren
(22). Laut DDG Richtlinien sehen die Stadien der Diabetischen Nephropathie (Tabelle 3)
wie folgt aus (23):
10
Tab. 3 Stadien der diabetischen Nephropathie
Stadien
UrinAlbumin/Kreatinin
Quotient in mg/g
Glomeruläre
Filtrationsrate
(GFR) ml/min
Bemerkungen
Nierenschädigung mit normaler Nierenfunktion
a. Mikroalbuminurie
ƃ 20–200
Ƃ 30–300
>90
b. Makroalbuminurie
ƃ >200
Ƃ >300
>90
S-Kreatinin im
Normbereich,
Blutdruck im
Normbereich steigend
Nierenschädigung mit Niereninsuffizienz
a. leichtgradig
ƃ >200;
Ƃ >300
60-89
b. mäßiggradig
abnehmend
30-59
c. hochgradig
abnehmend
15-29
S-Kreatinin grenzwertig
oder erhöht, Hypertonie,
Hypoglykämie-Neigung
<15
d. terminal
Entnommen aus (23)
Patienten bei denen ein Typ I Diabetes diagnostiziert wurde sollten demnach eine
routinemäßige, jährliche Untersuchung der Nierenfunktion erhalten, da im Stadium einer
Mikroalbuminurie noch therapeutisch eingegriffen werden kann (12). Die Messungen
sollten am Morgenurin erfolgen (23). Für die Blutzuckereinstellung wird ein HbA1c-Wert
zwischen 6,5% und 7,5% empfohlen (5)(12)(16). Ebenso sollte der Blutdruck gut eingestellt
werden.
Im Gegensatz zu Typ II Diabetikern, findet man bei Typ I Diabetikern selten eine Retinooder Makulopathie bei Diagnosestellung (2)(12)(13). Dennoch entwickeln bis zu 90% der
Typ I Diabetiker eine Retino- beziehungsweise Makulopathie nach 15 bis 20 Jahren (2). In
11
den westlichen Industrienationen ist der Diabetes mit etwa 30% die häufigste Ursache für
Erblindungen (2)(12)(13). Sie lässt sich in die nichtproliferative diabetische Retinopathie
(=NPDR) und die proliferative diabetische Retinopathie (=PDR) einteilen. Die
Makulopathie wird in fokales Makulaödem, diffuses Makulaödem und in die ischämische
Makulopathie unterteilt. Neben einer geeigneten Blutzuckereinstellung, sollte hier ebenso
auf einen gut eingestellten Blutdruck geachtet werden (2)(12).
Die diabetische Neuropathie betrifft vor allem ältere Patienten, die schon länger an einem
Diabetes Mellitus leiden. Es wird davon ausgegangen, dass nach einer Krankheitsdauer von
10 Jahren rund 50 % der Diabetiker eine Neuropathie entwickeln beziehungsweise
aufweisen (2). Es wird ebenso von einer Prävalenz von 8 bis 54% bei Typ I Diabetikern
berichtet (24). Laut DDG existieren bisher keine epidemiologischen Untersuchungen zu den
einzelnen Formen der diabetischen Neuropathie (24).
Es lassen sich mehrere Formen der diabetischen Neuropathie abgrenzen (12)(25): Die
symmetrische sensomotorische Polyneuropathie, die asymmetrische, proximale vorwiegend
motorische(amyotrophe) Neuropathie, die Mononeuropathie und die autonome Neuropathie.
Tabelle 4 zeigt die Einteilung der oben genannten Formen nach Thomas und Thomlinson:
Tab. 4 Einteilung der diabetischen Neuropathien nach Thomas und Thomlinson.
Symmetrische
Sensible oder sensomotorische Neuropathie
Neuropathien
Autonome diabetische Neuropathie
Symmetrische proximale Neuropathie der unteren Extremität
Fokale und multifokale Kraniale Neuropathie
Neuropathien
Mononeuropathie des Stammes (diabetische Radikulopathie)
und der Extremitäten
Asymmetrische proximale Neuropathie der unteren Extremität
(diabetische Amyotrophie)
Mischformen
Entnommen aus (24)
Die häufigste Form ist die symmetrische sensomotorische Neuropathie. Sie macht etwa
80% der diabetischen Neuropathien aus (2) und ist distal betont vor allem an der unteren
Extremität (Unterschenkel, Füße). Es kommt hierbei neben Dysästhesien auch zu Hypo- und
Parästhesien, die sich in brennenden Schmerzen, Taubheitsgefühl, Ameisenlaufen und
12
Kältegefühl zeigen. Motorische Störungen und Areflexie können auch eine Folge sein
(2)(12)(24)(25).
Die Autonome diabetische Neuropathie (=ADN) betrifft das vegetative Nervensystem,
wobei mehr oder weniger alle Organsysteme in unterschiedlichem Maße betroffen sein
können. Die Mononeuropathie kann sowohl Hirnnerven als auch periphere Nerven betreffen
(2)(12)(24)(25).
Die
asymmetrische,
amyotrophe
Neuropathie
verursacht
meist
unterschiedlich stark ausgeprägte Schmerzen und Schwäche im Bereich der Oberschenkel
und des Beckens (2)(12)(24)(25).
Die ADN wird je nach betroffenem Organsystem symptomatisch behandelt (12).
Der diabetische Fuß beziehungsweise das diabetische Fußsyndrom (=DFS) ist eine weitere
Spätkomplikation in Folge einer Diabetes Mellitus Erkrankung. Zwischen 0,8 bis 10% aller
Diabetes Patienten weisen ein diabetisches Fußsyndrom auf (26). Lauterbach et al. gaben
die Prävalenz einer DFS speziell für Typ I Diabetes mit 7,6% an, wobei 2576 Typ I
Diabetiker in Großbritannien überprüft wurden (27). Einteilen lässt sich das DFS je nach
Ursache in einen neuropathisch diabetischen Fuß und in einen ischämischen Fuß (2)(12).
Eine kombinierte Form findet man bei etwa 33% der Patienten mit DFS (2)(12).
Tab. 5 Wagner Klassifikation des DFS-Schweregrades
Grad
Läsion
0
Risikofuß ohne Läsion
1
Oberflächliches Ulkus
2
Ulkus reicht bis Sehne oder Kapsel
3
Ulkus reicht bis Knochen oder Gelenk
4
begrenzte Nekrose im Vorfuß- oder Fersenbereich
5
Nekrose des gesamten Fußes
Entnommen aus (26)
Je nach der in Tabelle 5 gezeigten Schweregrade ist bei dem DFS eine entsprechende
Therapie zu wählen, die von regelmäßigen Kontrollen und Druckentlastung durch geeignete
Schuhwahl bis hin zur Amputation reicht (26).
13
Die neuropathische Form, welche vor allem bei Typ I Patienten zu finden ist (12), äußert
sich durch warme, trockene, rosige Haut mit vorhandenen Fußpulsen. Aufgrund der
gestörten Sensibilität, wie auch des gestörten Schmerz- und Temperaturempfindens, sind
Ulzera an druckbelasteten Stellen schmerzlos (Mallum perforans) (2)(12)(13).
Bei der ischämischen Form finden sich im Gegensatz dazu keine tastbaren Fußpulse. Die
Haut ist meist kühl und blass. Hier kommt es zu schmerzhaften Läsionen/ Gangränen.
14
2. Material und Methoden
Diese Diplomarbeit ist eine Literaturrecherche zur bestehenden Wissenslage über die
pharmakologische Therapie von Diabetes Mellitus Typ I.
Hierbei wurde der Bestand der Bibliothek der Medizinischen Universität Graz händisch nach
Lehrbüchern und Magazinen durchsucht, welche sich mit dem Thema Diabetes Mellitus, mit
Gewichtung auf den Typ I, und im speziellen der pharmakologischen Therapie dieser
Erkrankung beschäftigen. Es wurde deutsche sowie englischsprachige Fachliteratur
verwendet und entliehen.
Für diese Arbeit wurde vermehrt auf Literaturdatenbanken im Internet zugegriffen. Im
Besonderen wurden vor allem die Datenbank PubMed sowie die Literatursuche über google
scholar verwendet. Die entsprechenden Studien und Artikel wurden anhand folgender
Suchbegriffe beziehungsweise Schlagwörter, auch in Kombination miteinander, gefunden:
Diabetes Mellitus Typ I, Insulin, (intensivierte/konventionelle) Therapie, Struktur,
Humaninsulin,
Normalinsulin,
NPH,
aspart,
lispro,
glulisin,
detemir,
glargin,
Kosteneffektivität, Pumpen, inhalierbar, Nebenwirkungen.
Der Zugang zur PubMed Datenbank wurde durch den Medonline Account der
Medizinischen Universität Graz ermöglicht.
15
3. Insulintherapie
Die heute angewandte Pharmakotherapie bei Diabetes Mellitus Typ I beschränkt sich
hauptsächlich auf die Insulintherapie. Hierbei gibt es zwei Therapieschemata die
voneinander unterschieden werden. Die konventionelle Insulintherapie und die intensivierte
konventionelle Insulintherapie (ICT). Die Bandbreite der dabei verwendeten Insuline reicht
vom Humaninsulin bis zu lang wirkenden Insulinanaloga wie zum Beispiel Insulin glargin
(11).
Die Herstellung von Humaninsulin kann heutzutage auf zwei unterschiedliche Weisen
erfolgen: Zum einen kann Humaninsulin aus Schweineinsulin gewonnen werden. Die beiden
Insuline unterscheiden sich nur in der an Position B30 gelegenen Aminosäure (Alanin beim
Schwein, Threonin beim Mensch) voneinander (14). Der Austausch der beiden
unterschiedlichen Aminosäuren erfolgt auf dem enzymatischen Weg. Die andere
Möglichkeit ist die gentechnische Herstellung per bakteriellen Expressionssystem (14).
3.1 Darreichungsformen des Insulin
Das für die Therapie nötige exogene Insulin kann intravenös, intramuskulär oder subkutan
zugeführt werden, aber auch einige alternative Wege sind möglich (5)(9)(10).
Die heute im klinischen und privaten Gebrauch häufig benutze Art der Insulingabe ist die
subkutane Injektion. Allerdings ist sie auch mit dem Nachteil behaftet, dass viele Patienten
die Injektionen als Bürde oder unangenehm empfinden, was auch zum Auslassen einer Dosis
und somit zu einer schlechteren Blutzuckerkontrolle führen kann (28). Für die Injektion sind
einige Alternativen vorhanden. Hier wäre die Injektion per Insulin-Pen oder per Spritze zu
nennen. Bei der gebräuchlichen Methode per Insulin-Pen (so benannt aufgrund der Form),
wird, wie bei den sonstigen Injektionen auch, meist eine Hautfalte im Bauchbereich
verwendet auf die der Pen gedrückt und das Insulin injiziert wird (5). Der Oberarm,
beziehungsweise der seitliche Oberschenkel sind als Injektionsort auch möglich, hier kommt
es aber zu einem langsameren Wirkungseintritt als im Bauchbereich (5). Neben dem Bauch
können auch noch die Außenseite des Oberschenkels sowie das Gesäß als Injektionsstelle
verwendet werden. Es wird empfohlen bei jeder Injektion in der gleichen Region einen
Abstand von ungefähr einem Fingerbreit zu wählen (5). Der Insulin-Pen bietet den Vorteil,
dass im Gegensatz zu Spritzen die Dosierung genauer gewählt werden kann (die Einzeldosen
16
müssen nicht manuell aufgezogen werden, wie es bei den herkömmlichen Spritzen der Fall
ist), was vor allem für Patienten die in einer ICT sind, eine Erleichterung darstellt (28).
Abb. 3
Eine Auswahl an verschiedenen
Insulin-Pen-Modellen. (28)
Eine dem Insulin-Pen ähnliche, aber nadelfreie Methode bietet die Insulingabe per JetInjector. Hierbei wird das Insulin mit Hochgeschwindigkeit (meist >100m/s) über die Haut
dem subkutanen Gewebe zugeführt (29).
In einer von Engverda et al. (29) mit 18 gesunden Teilnehmern durchgeführten doppelblinden, doppel-dummy, randomisierten crossover Studie mit dem schnell wirkenden Insulin
aspart, konnte gezeigt werden, dass bei der Insulingabe per Jet-Injector gegenüber der
Injektion per Insulin-Pen, der maximale Glukose senkende Effekt wesentlich schneller
erreicht wird. Des Weiteren ist die Dauer der Insulinwirkung gegenüber dem Pen um 30 bis
40 Minuten verkürzt, was folglich auch die postprandiale Hyperinsulinämie verkürzt und
somit gut geeignet für das Management des postprandialen Blutzuckers ist (29). In einer
weiteren doppel-blinden, doppel-dummy, randomisierten crossover Studie von Engverda et
al. (30) wurde wieder die Insulingabe per Jet Injector und per Insulin-Pen verglichen. In
dieser Studie wurden als Probanden allerdings je 12 Typ I und 12 Typ II Diabetiker getestet.
Es konnte beim Jet-Injector abermals eine schnellere Insulinabsorption festgestellt werden.
Folglich konnte eine mäßige Abnahme der frühen postprandialen Hyperglykämie
17
verzeichnet werden. Nach einer Stunde gab es diesbezüglich keine statistisch relevanten
Unterschiede zwischen den beiden Methoden mehr (30).
Eine andere Methode der subkutanen Einbringung des Insulins sind die Insulinpumpen. Es
werden gewöhnlich nur schnell wirksame Insuline oder Normalinsulin in den Pumpen
verwendet (31). Zudem erfordert die Handhabung dieser Pumpen aufgrund der vielen
technischen Einstellungen ein erhöhtes Maß an Aufmerksamkeit (9). Von Vorteil ist
allerdings, dass bei den Pumpen Dosiereinstellungen sowohl für Basalinsulin als auch für
eine Bolusgabe möglich sind (31). Spezielle Dosierungen für Zwischenmahlzeiten sind auch
einstellbar. Für Patienten, die sich für die ICT entscheiden, können sie eine mögliche gute
Alternative sein, da durch die kontinuierliche Gabe von Insulin die mehrmals täglichen
Injektionen per Pen, Jet oder Spritze entfallen (31). Außerdem kann durch die Veränderung
der Infusionsrate bei Nacht dem sogenannten „Dawn-Phänomen“ (Ein Anstieg des
Blutzuckers am frühen Morgen aufgrund von Hypoglykämien in der Nacht, hervorgerufen
durch ein gerade in den Nachtstunden auf dem Wirkgipfel angekommenen Verzögerungsoder langwirkendem Insulin) entgegen gewirkt werden (9)(10)(12)(13). Für den Einsatz von
CSII (=continuous subcutaneous insulin infusion) bei einem Patienten sprechen der
ansonsten gleichbleibend erhöhte HbA1c trotz einer ICT, wiederholte Hypoglykämien und
eine wesentliche glykämische Variabilität (32). Die CSII ist deshalb vor allem für Patienten
geeignet die mit dem MDI Schema (MDI = multiple daily injections) nicht zurechtkommen
oder eine noch intensivere Therapie aufgrund von mikrovaskulären Komplikationen
benötigen (31). Der Vorteil einer CSII bei Typ I Diabetikern gegenüber MDI besteht im
niedrigeren HbA1c-Wert, der niedrigeren täglichen Insulindosis, einer höheren Flexibilität
hinsichtlich der Mahlzeiten, einer geringeren Wahrscheinlichkeit von Hypoglykämien und
dem Verzicht auf tägliche Injektionen (31). In einer durchgeführten Meta-Analyse von elf
randomisierten, kontrollierten Studien welche jeweils CSII (mit schnell wirksamen
Insulinanalogon) mit MDI verglichen, konnte eine signifikante Erniedrigung des HbA1c bei
CSII gegenüber MDI festgestellt werden (0,3 Prozentpunkte zugunsten des CSII; 95% CI,
0.1–0.4; p < .001) (31). Allerdings konnte in dieser Meta-Analyse kein signifikanter
Unterschied bezüglich der Rate ernsthafter Hypoglykämien gefunden werden (31).
Die konventionelle Insulinpumpe (=CP) besteht normalerweise aus dem Gehäuse (welches
das Insulinreservoir, Batterien, die Elektronik und die eigentliche Pumpe enthält), einer
Nadel die ins subkutane Gewebe eingeführt ist und einem Katheter (meist ungefähr 60 cm),
18
welcher die beiden Teile miteinander verbindet (33). Im Vergleich dazu liegt die PatchPump (=PP) direkt der Haut auf, ohne erkennbaren Katheter (im Inneren ist aber dennoch
ein etwa 5cm langer Katheter enthalten) (33). In einer von Lujif et al. durchgeführten
multinationalen, randomisierten, crossover, open label Studie mit 20 Typ 1 Diabetikern
wurde eine CP mit einer PP, hinsichtlich der Blutglukose- und Plasmainsulin-Werte nach
Bolus-Insulin Infusion, verglichen (33). Es zeigte sich, dass mit der Liegedauer der Pumpe
beziehungsweise des Katheters die Insulinabsorption steigt, nicht aber die Menge des absolut
absorbierten Insulins. Dies wurde bei beiden Pumpentypen festgestellt. Ein Unterschied
zwischen CP und PP hinsichtlich der Vergleichswerte war in dieser Studie nicht ersichtlich
(33).
Abb. 4 Schema einer konventionellen
Insulinpumpe (34):
1 Motor
2 Display für Uhrzeit und Angabe der
derzeitigen Insulinabgabe
3 Ampulle mit Insulinvorrat
4 Batterie
5 Adapter zur Verbindung mit
Katheter
6 Katheterkupplung
7 Katheter und Kanüle
8 Bedienfeld zur Programmierung
Eine Alternative zu den oben genannten subkutanen Methoden der Verabreichung von
Insulin, ist der pulmonale Weg über inhalatives Insulin. Die in den getesteten Geräten
verwendeten Insuline sind entweder in Trockenpulver- oder in flüssiger Form (21)(33). Der
Anteil des Insulins der nach der Inhalation zur Absorption bereit steht, liegt in etwa bei
10 bis 15% (21). Der Vorteil für Patienten mit Typ I Diabetes besteht vor allem darin, sich
die Injektionen für das prandiale Insulin zu ersparen, da die für die Inhalation gedachten
Insuline schnell wirksam und von kurzer Dauer sind. Tabelle 6 zeigt die am stärksten
erforschten Systeme zur Insulininhalation.
19
Tab. 6 Systeme zur Insulininhalation
Inhalations-
Insulin-
Insulindosis-
Inhalations
Methode
Größe
System
Zubereitung
Äquivalent*
Gerät
der
(in cm)°
Inhalation
Exubera®
Technosphere®
AERx iDMS®
Trockenpulver,
1mg = 3 U
Blister
3mg = 8 U
Trockenpulver,
6TU = 1.56U
Mikrosphäre,
12TU = 3.12U
Patronen
24TU = 6.24U
Flüßiginsulin,
1 AERx unit = 1U
mechanisch
20x4
abhängig
mechanisch
Benützer
10x5
abhängig
elektronisch
Blister
AIR®
Benützer
Geführtes
8x4
System
Trockenpulver,
6mg = 2U
Kapseln
9mg = 6U
mechanisch
Atem
7x2
Gesteuert
Entnommen aus (21)
*im Vergleich zu Normalinsulin, °ungefähre Größe
TU= technosphere unit
Das Exubera®-System, von Pfizer und Nektar Therapeutics, wurde 2006 von der FDA
(=Food and Drug Administration) und der EMEA (=European Medicines Agency)
zugelassen. Das Trockenpulver Insulin kommt in Blistern zu 1mg und 3mg was 3U
beziehungsweise 8U Normalinsulin entspricht. Die meisten Studien bezüglich inhalativer
Insuline wurden mit dem Exubera®-System durchgeführt (21).
Abb. 5
Das Exubera®-System. (35)
20
In einer Studie von Rave et al. (36) wurde das Zeit-Aktions-Profil von inhalierbaren Insulin
(Exubera®, INH) mit Normalinsulin (Regular Human Insulin, RHI) und einem schnell
wirksamen Insulinanalogon (Insulin lispro, ILP) verglichen.
In dieser open label, randomisierten, dreifachen crossover Studie, nahmen 18 männliche
gesunde Probanden teil (Nichtraucher, Alter 28 ± 4 Jahre, BMI 23.6 ± 2,0kg/m2) (36).
Es zeigte sich, dass das INH im Vergleich zu den subkutan applizierten Insulinen eine
deutlich kürzere Dauer bis zum halbmaximalen Effekt als ILP (32 min vs. 41 min) oder RHI
(48 min) hat (36). Die Dauer bis zum maximalen Effekt sind bei INH und ILP in etwa
vergleichbar (143 vs. 137 min). Verglichen mit RHI (193 min) war das INH aber noch
deutlich schneller (36). Die Wirkdauer in Betracht ziehend, wies das INH vergleichbare
Werte mit dem RHI auf (387 min vs. 415 min), aber deutlich mehr als ILP (313 min) (36).
Diese Charakteristiken bescheinigten dem inhalierbaren Insulin eine passende Alternative
für das prandiale Insulin zu sein.
Diese Art der Insulingabe wies zusätzlich eine höhere Akzeptanz bei den Patienten auf, als
die subkutane Injektion (37). So zeigte sich in zwei dreimonatigen, open label Phase II
Studien, dass die Verbesserung des Wertes der Patientenzufriedenheit bei der Gruppe mit
dem inhalativen Insulin (35%) deutlich höher war als bei der Gruppe mit dem normalen
subkutanen Insulin (12%) (%- Zahlen bei Typ I Diabetikern) (37). Den Patienten, welche
die dreimonatige Studie vollendeten, wurde eine einjährige Verlängerung angeboten in der
sich die Verbesserung der Gesamtzufriedenheit bei den Exubera-Patienten ebenfalls als
höher erwies als die der Patienten mit subkutanem Insulin (38% vs. 4%) (37)
Trotz dieser eigentlich positiven Werte entschloss sich Pfizer® wegen zu geringer
Absatzzahlen Exubera® 2007 vom Markt zu nehmen (10).
Die Besonderheit des Technosphere® Systems besteht darin, dass die Entwickler eine
Plazebo Formulation entwickelt haben, die es ermöglicht doppel-blinde, Plazebo
kontrollierte Studien zu entwickeln (bisher aber nur für Diabetes Mellitus Typ II) (21). Im
Jahr 2014 hat die FDA AFREZZA®, welches auf dem Technosphere® Technik beruht, für
den Gebrauch bei erwachsenen Diabetikern zugelassen, fordert aber noch weitere PostMarketing Studien (38). Gedacht ist AFREZZA® als Alternative zu den sonstigen
prandialen Insulinen die subkutan injiziert werden müssen. Allerdings zeigte sich, dass der
HbA1c -Spiegel durch AFREZZA® gegenüber subkutanen Insulin aspart nach 24 Wochen
weniger stark gesenkt werden konnte (38).
21
Das AERx insulin diabetes management system (=AERx® iDMS) gibt dem Benutzer eine
elektronische Anleitung bei der Inhalation des Insulins. Es wird dabei ein Aerosol
eingeatmet, das aus einer flüssigen Insulinvorbereitung stammt. Das AIR® insulin system
benutzt ebenso wie Exubera® und Technosphere® ein Trockenpulver, aber mit größeren,
weniger dichten Partikeln (21). Zudem hat beziehungsweise hatte es den Vorteil der besseren
Handlichkeit, wesentlich kleinere Gerätegröße, gegenüber Exubera®. Die Entwicklung von
AERx® iDMS und AIR® insulin system wurde trotz teils weit vorangeschrittener
Erforschung nicht weiter verfolgt und die Produkte schafften es nicht zur Marktreife
(39)(40).
Als zusätzliche Möglichkeit der Insulinapplikation, neben der subkutanen und inhalativen,
ist die intraperitoneale Injektion zu nennen. Hierbei wird eine implantierbare Pumpe
verwendet (Abbildung 5 zeigt ein Schema solch einer Pumpe). Die Absorption des Insulins
erfolgt primär über den Portalkreislauf und kommt damit dem physiologischen Verlauf des
Abb. 6 Abbildung einer implantierbaren Pumpe in situ (41)
Insulins nahe (28). Eine Studie zum Vergleich von intraperitonealen zu subkutanem Insulin
bezüglich der Inzidenz von Hypoglykämien, des HbA1c-Wertes und dem Glukoseprofil bei
Typ 1 Diabetikern, wurde von Logtenberg et al. (41) durchgeführt. Es handelte sich um eine
open label, prospektive, crossover, randomisierte, 16-monatige Studie in der 24 Typ 1
22
Diabetiker untersucht wurden (41). Es wurde jeweils sechs Monate mit intraperitonealem
und sechs Monate mit subkutanem Insulin behandelt (41). Es konnte keine signifikante
Verminderung der hypoglykämischen Ereignisse beim CIPII (= continuous intraperitoneal
insulin infusion) gegenüber dem subkutanen Insulin (3 Probanden per MDIs, 21 per CSII)
aufgezeigt werden, beim HbA1c-Wert (von 8.6 ± 1.1 zu 7.5 ± 0.7% innerhalb drei Monate)
konnte jedoch eine Senkung von 0,76%, verglichen mit subkutanem Insulin, beobachtet
werden (41). Zusätzlich verbrachten die Patienten mit CIPII weniger Zeit in
hyperglykämischen (in der Studie definiert als >10.0 mmol/l Blutglukose) und mehr Zeit in
euglykämischen Zuständen (zwischen 4,0 und 10,0 mmol/l Blutglukose) (33). Alle
Probanden entschieden sich dazu die CIPII weiterzuführen. 2012 wurde ein Follow-Up (42)
zu der oben genannten Studie durchgeführt. Die hypoglykämischen Ereignisse waren
diesmal deutlich erniedrigt, das HbA1c konnte eine stabile Tendenz aufweisen (42). Ebenso
war die Zufriedenheit der Probanden mit der Behandlung bei CIPII höher als bei der
Therapie mit subkutanem Insulin, sowohl bei der 2006er Studie als auch beim Follow-Up.
Die HRQOL (= health related quality of life) erhöhte sich bei Umstellung auf CIPII ebenso
und blieb im Follow-Up 2012 stabil (42).
3.2 schnell wirkende Insuline
Zu der Gruppe der schnell wirkenden Insuline gehören die klaren Lösungen von
Humaninsulin, welche als Normalinsulin bezeichnet werden (10). In diesen Lösungen liegt
Insulin als Hexamer vor. Nach der Injektion in das subkutane Gewebe kann das Insulin erst
dann ausreichend schnell in die Kapillaren gelangen, wenn es zu einem Monomer zerfallen
ist. Die dafür nötige Zeit der Verdünnung durch die Gewebsflüssigkeit ist der Grund für die
verzögerte Insulinresorption (9)(10)(14). Deshalb muss auch ein gewisser Spritz-EssAbstand bei der Injektion von Normalinsulin beachtet werden: In etwa 20 bis 30 Minuten
(10). Die pharmakologischen Eigenschaften des Normalinsulins können aus Tabelle 6, die
Struktur aus Abb. 2 (siehe 1.6) entnommen werden.
23
Tab. 7 Eigenschaften des Normalinsulins
Präparat
Handelsname
Wirkungs-
Maximale
Wirkungs-
eintritt (min) Wirkung (h) dauer (h)
Normalinsulin
Actrapid® Human,
ca. 30
1-2
5-8
Insuman® Rapid,
Berlinsulin H Normal®,
Huminsulin® Normal,
Insulin B. Braun Rapid®
Entnommen aus (11)
Das Normalinsulin wurde im Jahr 1923 von der Firma Hoechst zum ersten Mal als
Medikament zur Behandlung des Diabetes Mellitus industriell in Deutschland hergestellt
(43). Zunächst wurde Insulin nur aus dem Pankreas von Rindern und Schweinen gewonnen.
Seit 1983 wird zunehmend gentechnisch hergestelltes Insulin in der Therapie verwendet
(43)(44). Die tierischen Insuline wurden im gleichen Maße verdrängt und sind heutzutage
kaum mehr auf dem Markt zu finden.
3.3 schnell wirkende Insulinanaloga
Die gentechnologisch hergestellten, schnell wirkenden Insulinanaloga sind bis auf die
vertauschten beziehungsweise ersetzten Aminosäuren mit dem Humaninsulin identisch. Bei
Insulin lispro werden die an Position B28 (Prolin) und Position B29 (Lysin) gelegenen
Aminosäuren miteinander vertauscht (Abb. 7). Bei Insulin aspart wird Prolin (B 28) durch
Aspartat-Säure ersetzt (Abb. 8). Bei Insulin glulisin wird Asparagin durch Lysin (B 3) und
Lysin durch Glutaminsäure (B 29) ersetzt (Abb. 9) (9)(10). Diese Veränderungen
verursachen eine geringere Stabilität der Hexamere, was einen schnelleren Zerfall zu
Monomeren und somit eine schnellere Resorption zur Folge hat (9)(10)(14). Aus diesem
Grund kann der Spritz-Ess-Abstand deutlich reduziert (<15 min) werden (9),
beziehungsweise die Injektion kann direkt vor der Mahlzeit erfolgen (10).
24
Tab. 8 Eigenschaften der schnell wirksamen Insulinanaloga
Präparat
Insulin lispro
Handelsname
Humalog®,
Wirkungseintritt Maximale
Wirkungsdauer
(min)
Wirkung (h)
(h)
10-15
0,5-1
2-5
Liprolog®
Insulin aspart
NovoRapid®
10-15
0,5-1
2-5
Insulin glulisin
Apidra®
10-15
0,5-d
2-5
Entnommen aus (11)
Abb. 7 Struktur von Insulin lispro. Die veränderte Aminosäurereihenfolge ist rot markiert.
(10)
Abb. 8 Struktur von Insulin aspart. Die geänderte Aminosäure ist rot markiert. (10)
Abb. 9 Struktur von Insulin glulisin. Die geänderten Aminosäuren sind rot markiert. (10)
25
Als erstes der in Tabelle 7 ersichtlichen, schnell wirksamen Insulinanaloga wurde Insulin
lispro im Jahre 1996 (46) von der Firma Lilly auf den Markt gebracht. Handelsnahmen in
Europa sind Humalog® oder Liprolog® (11).
Mehrere Studien verglichen den Einfluss von Insulin lispro auf den Blutzuckerhaushalt im
Vergleich zu Normalinsulin. So zeigte Renner et al. (47) in einer offenen, randomisierten,
crossover Studie mit 113 Typ I Diabetikern (die Insulinzufuhr erfolgte bei allen Teilnehmern
per Pumpe), dass der HbA1c-Wert bei beiden Insulinarten fiel (Insulin lispro: 6,8 േ 0,9%,
Normalinsulin: 6,9 േ 1,0%) (47). Die Werte der postprandialen Blutzuckerwerte waren unter
Insulin lispro Behandlung signifikant tiefer (p < 0.001 für jede Mahlzeit). Hinsichtlich der
Rate von unerwünschten Ereignissen, dem Auftreten von Hypoglykämien (Insulin lispro
12,4 േ 13,9, Normalinsulin 11,0 േ 11,2) oder von Katheterverstopfungen, konnte kein
signifikanter Unterschied zwischen den beiden Behandlungsarten festgestellt werden (47).
Die randomisierte, crossover, open label Studie mit 463 Jugendlichen im Alter von 9 bis 18
Jahren von Holcombe et al. (48) zeigte ebenfalls signifikant tiefere postprandiale
Blutzuckerwerte (gemessen zwei Stunden postprandial: 9,7 ± 4,0 mmol/L vs. 10,6 ± 4,3
mmol/L, r; p < 0,001 (Frühstück), 8,6 ± 3,5 mmol/L vs. 9,3 ± 3,7 mmol/L; P = 0,003
(Abendessen)). Die HbA1c-Werte bei Insulin lispro - und Normalinsulin - Behandlung waren
wie in der oben genannten Studie (47) nicht signifikant unterschiedlich (48). In der Studie
von Holcombe et al. wurde aber des Weiteren ein wesentlich geringeres Auftreten von
nächtlichen Hypoglykämien und eine geringere allgemeine Hypoglykämierate pro 30 Tage
pro Person, festgestellt (4,02 ± 4,5 (Insulin lispro) vs. 4,37 ± 4,5 (Normalinsulin); P = 0,023)
(48).
In einer Studie von Philotheou et al. aus dem Jahre 2011 (49) wurde die Effizienz und die
Sicherheit von Insulin lispro mit der von Insulin glulisin, einem weiteren schnell wirksamen
Insulinanalogon, im Rahmen einer Basis-Bolus Therapie bei insgesamt 572 Kindern und
Jugendlichen (zwischen 4 bis 17 Jahren) mit Diabetes Mellitus Typ I verglichen (49). Es
handelte sich hierbei um eine multizentrische, offene, zentral randomisierte, parallelgruppen
Studie, bei der die Teilnehmer präprandial, etwa 0 bis 15 Min. entweder Insulin lispro (n=
295) oder Insulin glulisin (n= 277) erhielten (49). Die Behandlungszeit betrug 26 Wochen.
Es zeigte sich, dass die Effizienz bezüglich der Einstellung des HbA1c-Wertes bei Insulin
lispro (+0,16 േ 0,07%) und Insulin glulisin (+0,10 േ 0,08%) in etwa vergleichbar ist (49).
26
Ebenso verhielt es sich bei dem Sicherheitsprofil (Anzahl der symptomatischen
Hypoglykämien oder anderer unerwünschte Ereignisse die eine Behandlung nötig machen)
(49). Allerdings erreichten jene Probanden die mit Insulin glulisin behandelt wurden
häufiger den von der ADA empfohlenen HbA1c-Wert für das entsprechende Alter (38% vs.
32% am Ende der Studie). Dieser Unterschied war in der Altersgruppe der 13 bis 17 jährigen
am größten (31,1% vs. 21,1 % bei einem HbA1c-Wert von <7,5%) (49).
Bei den Ergebnissen dieser Studie sollte auch die Tatsache, dass die Patientengruppen zwei
unterschiedliche Basalinsuline (NPH-Insulin und Insulin glargin) benutzten, erwähnt
werden.
Wie die Ergebnisse der oben angeführten Studien deutlich zeigen, ist Insulin lispro eine gute,
sogar effektivere Alternative zum Normalinsulin in der Therapie des Diabetes Mellitus
Typ I. Dies äußert sich in der Kontrolle des postprandialen Blutzuckerspiegels, welcher
durch Insulin lispro vor allem aufgrund der schnelleren Resorption (9)(10)(11)(14) besser
kontrollierbar scheint als durch Normalinsulin.
Insulin aspart wurde im Jahr 1999 von der Firma Novo Nordisk auf den Markt gebracht
(Handelsname: NovoRapid®) (50). In einer Studie von Chup et al., wurde Insulin aspart mit
Normalinsulin hinsichtlich des Kohlenhydratstoffwechsels, der Patientenzufriedenheit, des
Lipoproteinstoffwechsels, klinischer Parameter (zum Beispiel: Blutdruck, Body Mass Index,
Pulsfrequenz) und anderer biochemischer Parameter (unter anderem Mineralstoffwechsel,
Nierenfunktion, etc.) verglichen (51).
Es handelte sich um eine kontrollierte, offene Studie mit 21 Typ I Diabetikern welche sich
bei Studienbeginn in einer Behandlung mit einer Insulinpumpe, mit Phosphat gepuffertes
Normalinsulin
zur
besseren
Durchgängigkeit,
befanden.
Bezüglich
des
Lipoproteinstoffwechsels, klinischer und anderer biochemischer Parameter konnte kein
Unterschied zwischen den beiden Insulin-Präparaten festgestellt werden (51). Einen
merkbaren Unterschied gab es bei dem HbA1c-Wert. Hier konnte eine Verminderung von
8,01% (zu Beginn der Studie, unter Normalinsulin) auf 7,53% (Ende der Studie, 12 Monate
unter Insulin aspart), also eine Differenz von -0,48 %, festgestellt werden (51). Dies zeigt,
dass Insulin aspart in der Therapie mit kontinuierlicher subkutaner Insulininfusion effektiver
als das Normalinsulin ist. Eine Vergleichsstudie zwischen Insulin aspart, Insulin lispro und
phosphat-gepufferten Normalinsulin von Bode et al. (52) konnte bei der Veränderung des
HbA1c-Werts gegenüber dem Ausgangswert keine signifikanten Unterschiede zwischen den
drei Gruppen nachweisen. Bei der Bewertung der Blutzuckerprofile konnte aber nach den
27
Mahlzeiten ein allgemein niedrigerer Wert bei Insulin aspart und Insulin lispro beobachtet
werden, signifikant beim Wert zwei Stunden nach dem Abendessen, was die Bedeutung der
schnell wirkenden Insulinanaloga für die Regelung der postprandialen Blutglukose
unterstreicht (52).
Auftretende,
symptomatische
Hypoglykämien,
die
auch
durch
entsprechende
Blutzuckerwerte bestätigt wurden, waren bei den drei Gruppen in etwa gleich häufig (52).
Bei den Hypoglykämien die nur durch die Symptome begründet wurden, lag die Häufigkeit
bei Insulin aspart signifikant niedriger als bei Insulin lispro und Normalinsulin (52). Über
die gesamte Dauer der Studie war der Anteil an Patienten mit komplett hypoglykämiefreien
Nächten in der Insulin aspart-Gruppe am höchsten (41%), verglichen mit der Normalinsulin
Gruppe (20%) und der Insulin lispro-Gruppe (25%) (52). Die Häufigkeit an unerwünschten
Effekten war in allen drei Gruppen ähnlich.
Die Markteinführung von Insulin glulisin erfolgte 2004 durch Sanofi-Aventis (Handelsname
Apidra®) (53). Auch hier sind vergleichende Studien mit Normalinsulin zu finden. So
testeten Rave et al. in einer Einzeldosis-, randomisierten, vierfach crossover Studie das
Verhalten von Insulin glulisin und Normalinsulin bezüglich der Regelung des postprandialen
Blutzuckerspiegels (54). Die unterschiedlichen Insulin Behandlungen waren: Insulin glulisin
unmittelbar vor dem Essen, unmittelbar nach dem Essen und Normalinsulin 30 Minuten vor
dem Essen und unmittelbar vor dem Essen. Es zeigte sich, dass Insulin glulisin (Injektion
unmittelbar vor der Mahlzeit) eine bessere postprandiale Blutzuckerkontrolle bietet als das
Normalinsulin (54). Mit den beiden Insulin glulisin Behandlungsmethoden (Injektion
unmittelbar vor und 30 min nach der Mahlzeit) wurden wegen der schnelleren Absorption
wesentlich früher, 55 min beziehungsweise 57 min, eine höhere Insulinkonzentration
erreicht, 82—IU/ml beziehungsweise 79—IU/ml, als mit den jeweiligen Behandlungen mit
Normalinsulin (Injektion 30 min vor und unmittelbar vor der Mahlzeit), 82 min
beziehungsweise 97 min für 46—IU/ml beziehungsweise 45—IU/ml (54). Das unmittelbar vor
der Mahlzeit gegebene Insulin glulisin war in der Blutzuckerkontrolle dem unmittelbar vor
dem Essen gegebenen Normalinsulin überlegen (54). Die maximale postprandiale
Glukosekonzentration betrug beim Insulin glulisin 180mg/dl, der höchste Ausschlag in der
Blutzuckerkurve 65mg/dl und die Zeit bis zu diesem Ausschlag 48 Minuten, wohingegen
die entsprechenden Werte beim Normalinsulin (unmittelbar vor dem Essen injiziert)
allesamt höher lagen, aber nicht signifikant: 209mg/dl maximale Glukosekonzentration,
28
89mg/dl maximaler Ausschlag und 70 Minuten bis zu diesem Ausschlag (54). Die Kontrolle
der Blutglukose nach einer Mahlzeit war beim Normalinsulin welches ordnungsgemäß 30
Minuten vor dem Essen injiziert wurde vergleichbar mit dem Insulin glulisin (kurz vor dem
Essen injiziert). Die entsprechenden Werte für das Normalinsulin waren folgende: 177mg/dl
Blutglukose, 64 mg/dl maximale Auslenkung, dafür aber eine Zeit von 115 min bis zu dieser
Auslenkung trotz der längeren Einwirkdauer (54).
Diese Ergebnisse zeigen, dass Insulin glulisin eine gute, wenn nicht sogar bessere,
Alternative zur postprandialen Blutglukosekontrolle ist als das Normalinsulin, da es die
physiologische Wirkweise des Insulins besser nachahmen und die anfallende Glukose
schneller verwerten kann.
Kawamori et al. verglichen Insulin glulisin (n=132) mit Insulin lispro (n=135) in einer
offenen, randomisierten, parallelgruppen, vergleichenden Nicht-Unterlegenheitsstudie (55).
Als Basal-Insulin wurde Insulin glargin verwendet. Es zeigte sich, dass Insulin glulisin dem
Insulin lispro in Hinblick auf die Veränderung des HbA1c-Wertes nicht unterlegen war
(+0,10% in der glulisin Gruppe und 0,04% in der lispro Gruppe) (55). Die Werte für
Blutglukose zwei Stunden postprandial und die tägliche Dosis an schnell wirksamen
Insulinen ergaben keine nennenswerten Unterschiede zwischen den beiden Gruppen (55).
Die Dosis von basalen Insulin konnte allerdings in der glulisin Gruppe signifikant gegenüber
der lispro Gruppe gesenkt werden (-0,54U vs. 0,26U) (55). Bezüglich des Auftretens von
unerwünschten Nebeneffekten (hauptsächlich symptomatische Hypoglykämien), Bildung
von Insulinantikörpern im Studienverlauf und Therapiezufriedenheit (in beiden Gruppen
kam es zu keiner Veränderung) im Studienverlauf konnte kein signifikanter Unterschied
festgestellt werden (55). Diese Ergebnisse wiesen die Nicht-Unterlegenheit des glulisin
gegenüber lispro nach.
In einer Evaluation von Cameron et. al. (56) bezüglich der Kosten-Effektivität von
Insulinanaloga bei Diabetes Mellitus wurde aufgezeigt, dass eine Behandlung mit Insulin
aspart gegenüber einer Behandlung mit Normalinsulin kosteneffektiver ist, wohingegen eine
Behandlung mit Insulin lispro zwar effektiver, aber auch kostenintensiver gegenüber dem
Normalinsulin ist (56). Es sollte aber erwähnt werden, dass die Studie sich auf kanadische
Preise beziehungsweise das kanadische Gesundheitssystem bezieht und so eventuell nicht
vollständig auf Europa anwendbar ist.
Eine ähnlich gelagerte Studie von Pratoomsoot et al. (57), beschäftigte sich mit dem
Vergleich von Insulin lispro und Normalinsulin bezüglich Langzeitbenefit in Hinsicht auf
29
klinische und ökonomische Aspekte bei Diabetes Typ I Patienten in Großbritannien.
Pratoomsoot et al. kamen zu der Einschätzung, dass die direkten Kosten für eine lebenslange
Behandlung mit Insulin lispro in etwa £70 576, € 96 393 (Währungsumrechnung mit (58)),
betragen, gegenüber £72 529, € 99 060 (58), bei Normalinsulin (57), was Insulin lispro
kosteneffektiver machen würde als Normalinsulin. Laut den Autoren wird dieser
Unterschied vor allem durch die niedrigere Rate an ernsthaften Hypoglykämien verursacht
(57).
Die in Punkt 3.3 aufgezeigten Studien vermitteln, dass die schnell wirksamen Insulinanaloga
vor allem im Rahmen der postprandialen Blutzuckerkontrolle dem Normalinsulin voraus
beziehungsweise überlegen sind und die Therapie auch zum Teil günstiger oder
kosteneffektiver ist als die von Normalinsulin (56)(57), was sie zu einer guten Alternative
in der Therapie von Diabetes Mellitus Typ I machen.
3.4 Verzögerungsinsuline
Die Verzögerungsinsuline wurden hergestellt um die Wirkung bei der Insulingabe
gegenüber dem Normalinsulin zu verlängern. Bei der Herstellung der NPH-Insuline (NPH=
Neutrales Protamin Hagedorn) wird das saure Insulin neutralisiert, in dem das basische
Protamin in entsprechender Menge der Insulinlösung, die Lösung enthält noch pro
Insulinhexamer zwei Zinkmoleküle und einen Phosphatpuffer, hinzugefügt wird (9)(10).
Infolge dessen entsteht ein Verzögerungseffekt, da die entstandenen einheitlichen Kristalle
langsamer in Lösung gehen als das Normalinsulin und somit länger resorbiert werden, was
letztendlich die längere Wirkung ausmacht (10)(14). Da der entstandene Komplex, eine
milchig weiße Trübung, schwer löslich ist und in wässriger Lösung als Suspension vorliegt,
muss vor Gebrauch der NPH-Insuline geschüttelt werden (9)(14).
30
Tab. 9 Eigenschaften der Verzögerungsinsuline
Präparat
Handelsname
Wirkungs
Maximale
Wirkungsdauer
eintritt
Wirkung (h)
(h)
4-6
11-20
(min)
NPH-Insuline*
Protaphane®,
½ -1 h
Insuman® basal,
Berlinsulin H Basal®,
Huminsulin basal,
Insulin B. Braun
Basal®
Entnommen aus (11)
* NPH= Neutrales Protamin Hagedorn
Aufgrund der langen Wirksamkeit der NPH-Insuline wird es bei der intensivierten Insulin
Therapie des Diabetes Mellitus Typ I als Basalinsulin und bei der konventionelle Insulin
Therapie als Mischinsulin, in Kombination mit Normalinsulin oder einem schnell
wirksamen Analogon, verwendet (11). Der Vorteil von NPH-Insulin liegt in der
Mischbarkeit mit Normalinsulin beziehungsweise mit schnell wirksamen Insulinanaloga. In
dieser Form wird es bei Patienten, die sich in einer konventionellen Insulintherapie befinden,
verwendet (siehe 3.6.)
3.5 lang wirkende Insulinanaloga
Die lang wirkenden Insulinanaloga sind zur Abdeckung des Basalinsulinbedarfs gedacht (2).
Beim Insulin detemir wird an die Position B 29 Myristinsäure (Fettsäure) angehängt
(Abb. 10) (9)(10)(14). Nach der subkutanen Injektionen bindet sich Insulin detemir in der
Subkutis und im Plasma mit einer hohen Affinität an Albumin, wodurch die Resorption
verzögert und die Wirkung verlängert wird (9)(10)(14). Insulin glargin wird dadurch
gebildet, indem zwei Argininmoleküle an Position B 30 gehängt werden und Glycin
Asparagin an Position A 21 ersetzt (Abb. 11). Es hat in wässriger Lösung einen pH-Wert
von 4 und fällt nach der Injektion im subkutanen Gewebe (pH-Wert von 7,4) unter Bildung
31
von amorphen Präzipitaten aus (9)(10)(14). Die langsame Resorption dieser Präzipitate
macht die lange Wirkungsdauer von Insulin glargin aus.
Tab. 10 Eigenschaften der lang wirkenden Insulinanaloga
Präparat
Handelsname
Wirkungseintritt Maximale
Wirkungsdauer
(min)
Wirkung (h)
(h)
Insulin detemir Levemir®
Ca. 1h
5-8 h
12-16
Insulin glargin
Ca. 1 h
4
24-30
Lantus®
Entnommen aus (11)
Abb. 10 Struktur von Insulin detemir. Hinzugefügte Myristinsäure rot markiert. (10)
Abb. 11 Struktur von Insulin glargin. Geänderte Aminosäuren rot markiert. (10)
Insulin glargin war das erste langwirkende Insulinanalogon welches entwickelt wurde. Im
Jahr 2000 brachte es die Firma Sanofi-Aventis in Europa mit dem Handelsnamen Lantus®
auf den Markt (53).
Roostami et al., führten 2012 eine randomisierte, offene Studie zum Vergleich der Effizienz
von Insulin glargin und NPH-Insulin durch (59). Es wurden 20 Kinder mit Insulin glargin
und Insulin aspart als Bolusinsulin behandelt, sowie 20 Kinder mit NPH-Insulin und
Normalinsulin. Bezüglich der HbA1c-Werte wiesen die beiden Behandlungsschemata keine
signifikanten Unterschiede auf (59). In der glargin Gruppe fiel der HbA1c von 8,8 auf 8,4%,
in der NPH-Gruppe von 8,6 auf 8,2% (59). Der Nüchternblutzucker verringerte sich während
32
der Studie in beiden Gruppen, der Unterschied zwischen den beiden war allerdings nicht
signifikant: Von 217 ± 101mg/dl auf 169 ± 55mg/dl in der glargin Gruppe und
von 196 ±75 mg/dl auf 173±2mg/dl in der NPH-Gruppe (59). Bei der Anzahl an
Hypoglykämien konnte ebenfalls kein nennenswerter Unterschied aufgezeigt werden (59).
Kanazawa et al. verglichen ebenfalls das Insulin glargin mit NPH-Insulin (60). Es handelte
sich um eine Studie mit 72 Typ I und 46 Typ II Diabetikern welche sich bis zu Studienbeginn
in einer intensivierten Therapie mit NPH als Basalinsulin befanden und für 18 Monate auf
glargin umgestellt wurden. Hier zeigte sich aber eine signifikante Verbesserung des HbA1cWertes, von 8,9 ± 2,6% zu Beginn, auf 7,8 ± 1,5% zum Ende der Studie, bei den Typ I
Diabetikern (60). Das Ergebnis der Typ II Diabetiker fiel ähnlich positiv aus. Die Rate an
leichten bis mittleren Hypoglykämien war bei NPH – Insulin knapp, aber nicht signifikant,
höher als bei glargin (60). Neben dieser positiven Eigenschaft des glargin wurde auch
beobachtet, dass es bei Insulin glargin möglich war die Dosis zu erhöhen ohne einen
hypoglykämischen Schock zu riskieren im Gegensatz zum NPH-Insulin (60), was neben
dem niedrigeren HbA1c ebenfalls für die bessere Effektivität des glargin spricht.
In einer Studie von Renard et. al. wurde Insulin glargin mit dem etwas neueren Insulin
detemir hinsichtlich der Blutglukosevariabilität und der Nicht-Unterlegenheit verglichen
(61). Es handelte sich um eine randomisierte multizentrische crossover Studie mit
88 Typ I Diabetikern. Die Nicht-Unterlegenheit wurde mit einem Mittelwert von 1.016
bewiesen (61). Sekundäre Ergebnisse wie maximale Blutglukoseauslenkung, Dosis und
Anzahl täglicher Insulininjektionen und die Variabilität der Blutglukose vor dem
Abendessen, brachten keine Unterschiede zwischen den beiden Analoga hervor, obwohl eine
leichte Neigung zu einer höheren Anzahl an täglichen Injektionen bei Insulin detemir zu
beobachten war (61).
Abali S. et al. führten 2013 eine retrospektive Studie (62) mit 114 Kindern und Jugendlichen,
Mindestalter vier Jahre, durch. Sie verglichen die beiden lang wirkenden Insulinanaloga
bezüglich des HbA1C, der gesamten beziehungsweise der basalen Insulindosis, der
Häufigkeit der Injektionen des Basalinsulins und des BMI (= Body Mass Index) (62). Die
Studienteilnehmer waren alle vor Studienbeginn mindestens zwei Jahre in einer BasalBolus-Therapie, wobei das Bolusinsulin entweder Insulin glulisin oder aspart war (62). Die
Wirkung auf die Blutglukose, hier der HbA1c-Wert, erwies sich in beiden Gruppen als
ähnlich: 8,9ௗ±ௗ2,1% vs. 8,5ௗ±ௗ1,7% bei detemir beziehungsweise glargin; pௗ=ௗ0.497 (62).
33
Allerdings waren die Dosis der Bolusinsuline, 0,52 vs. 0,41U/kg/d, pௗ<ௗ0.001, und die
Tagesdosis des Gesamtinsulins, 1,11 vs. 0,93U/kg/d, pௗ<ௗ0.001, in der detemir Gruppe
jeweils höher als in der glargin Gruppe (62). Ebenfalls war die Rate an Zweitinjektionen des
Basalinsulins bei den Patienten die mit Insulin detemir behandelt wurden größer (62,5 vs.
32,9%, pௗ=ௗ0.004) (62).
Insgesamt betrachtet, hat das Insulin glargin in etwa die gleiche Wirkung für die
Blutzuckerkontrolle wie das Insulin detemir, dafür werden aber weniger große Dosen
benötigt.
Insulin detemir kam im Jahr 2004, von Novo Nordisk entwickelt, unter dem Namen
Levemir® auf den Markt (63). Mehrere Studien verglichen den Einfluss auf den
Blutzuckerspiegel und die Effektivität von Insulin detemir mit NPH-Insulin.
So konnten Bartley et al. in einer 2008 veröffentlichten Studie zeigen, dass Insulin detemir
als Basalinsulin dem NPH-Insulin überlegen ist (64). In dieser zweijährigen,
multinationalen, randomisierten, Parallelgruppen, open label Studie nahmen 497 Typ I
Diabetiker teil: 331 in der detemir Gruppe, 166 in der NPH Gruppe. Das HbA1c sank in
beiden Gruppen, aber signifikant stärker in der detemir Gruppe: -0,94 Prozentpunkte beim
detemir gegenüber -0,72 Prozentpunkte beim NPH (64). Auch beim Nüchternblutzucker
konnte eine stärkere Senkung bei Insulin detemir beobachtet werden: -3,01mmol/l
gegenüber -1,93mmol/l (64). Das Risiko einer ernsthaften Hypoglykämie war in der detemir
Gruppe ebenfalls geringer als in der NPH Gruppe: 0,2 Ereignisse/ Patient/ Jahr gegenüber
0,8 Ereignisse/ Patient/ Jahr (64).
Thalange et al. zeigten eine Nicht-Unterlegenheit des Insulin detemir dem NPH-Insulin
gegenüber in einer randomisierten, multinationalen, open label, parallelgruppen Studie mit
347 Kindern im Alter von 2 bis 16 Jahren über den Zeitraum von 52 Wochen (65). Insulin
detemir zeigte einen ähnlichen Wert in der Blutzuckerkontrolle wie das NPH-Insulin.
Sowohl der HbA1c- als auch der Nüchternblutzucker-Wert zeigten keine signifikanten
Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsgruppen (65).
Bei der Anzahl der Hypoglykämien erwies sich detemir dem NPH-Insulin aufgrund einer
signifikant niedrigeren Rate als überlegen (65). Ebenso wiesen die Kinder, welche mit
detemir behandelt wurden, eine Reduktion der Standardabweichung bezüglich des Gewichts
auf (Orientierung an Alter und Geschlecht), wohingegen die Kinder mit NPH-Insulin eine
leichtere Steigerung erfuhren (65): -0,12 bei detemir und +0,04 bei NPH-Insulin.
34
Dündar et al. verglichen in ihrer Studie die Effektivität von Insulin detemir und glargin mit
der des NPH-Insulins bei Kindern und Jugendlichen, Alter 12,7 ± 3,4 Jahre, die schon vor
Studienbeginn in einer ICT mit NPH-Insulin als Basalinsulin waren und in Folge der Studie
zu einem der beiden lang wirkenden Analoga wechselten (66). Die Blutzuckerkontrolle
erwies sich in beiden Gruppen ähnlich, sowohl untereinander als auch im Vergleich zum
NPH-Insulin. Es gab keine nennenswerte Änderung des Nüchternblutzuckers im NPH-und
im Analoga-Behandlungszeitraum (66). Ebenso konnte kein signifikanter Unterschied in der
Rate ernsthafter Hypoglykämien festgestellt werden (zwischen den beiden Gruppen und im
Vergleich zu NPH) (66). Bei den nächtlichen Hypoglykämien jedoch konnte ein nicht
signifikanter Rückgang unter der Behandlung mit den lang wirkenden Insulinanaloga
verzeichnet werden (66). Signifikante Unterschiede zeigten sich in der Verminderung des
HbA1c-Wertes unter der Insulinanalogatherapie. Es erfolgte auch eine Zunahme des BMI bei
den Patienten beider Gruppen sowohl vor als auch nach der Therapie mit Insulin detemir
und Insulin glargin, wobei die Zunahme des BMI unter der Therapie mit Insulin detemir
signifikant niedriger als die bei NPH-Insulin und Insulin glargin war (66).
Hinsichtlich der Kosten einer Behandlung mit lang wirkenden Insulinanaloga stellten Kostev
et al., einen Vergleich auf zwischen Insulin glargin und NPH-Insulin bezüglich des
Ressourcenverbrauchs und der angeglichenen Behandlungskosten im Rahmen einer ICT
(67). Dazu verglichen sie Daten von 2297 Typ I Diabetikern die zwischen Juni 2000 und
September 2008 eine ICT entweder mit NPH-Insulin, 1218 Patienten, oder mit Insulin
glargin, 1079 Patienten, erhielten (67). Man kam zu dem Ergebnis, dass Insulin glargin nach
der Anpassung von Parametern wie HbA1c-Wert, Alter, Geschlecht, Dauer der Diabetes
Erkrankung, Region und BMI eine jährliche Ersparnis von € 423,94, Währungsumrechnung
mit (58), gegenüber NPH-Insulin bringt, was in der Studie aber als nicht signifikant bewertet
wurde (67). Dennoch wurde Insulin glargin aufgrund der niedrigeren Hypoglykämierate und
des besseren glukosesenkenden Effektes für die ICT favorisiert.
Cameron et al. stellten neben einer Kostenanalyse der schnell wirkenden Insuline auch eine
für die Behandlung mit lang wirkenden Insulinanaloga an (56). Die Kosten für eine
lebenslange Therapie mit Insulin glargin und detemir waren jeweils höher als die einer
lebenslangen Therapie mit NPH-Insulin: Can$ 70 751 (€ 51 507) beziehungsweise Can$ 67
328 (€ 49 015) beim Vergleich glargin gegenüber NPH und
35
Can$ 72 714 (€ 52 936) beziehungsweise Can$ 68 370 (€ 49 773) beim Vergleich detemir
gegenüber NPH. Von den Erstellern der Analyse konnte keine bessere Kosteneffektivität der
lang wirkenden Insulinanaloga gegenüber dem herkömmlichen NPH-Insulin festgestellt
werden (56). Die angegebenen Preise in Euro wurden mit der Quelle (58) berechnet.
Wie in 3.3 bereits erwähnt, sollte hierbei in Betracht gezogen werden, dass es sich um
kanadische Preise im dortigen Gesundheitssystem handelt, welche eventuell nicht gleich auf
europäische Verhältnisse übertragbar sind.
Die in Punkt 3.5 genannten Studien zeigen, dass die beiden langwirksamen Insulinanaloga
glargin und detemir durchaus eine Alternative zum NPH-Insulin darstellen. Bezüglich der
Blutzuckerkontrolle erweisen sie sich dem NPH ebenbürtig. Es scheint, dass der Mehrwert
in der geringeren Rate an Hypoglykämien liegt. Zudem weist vor allem Insulin detemir eine
deutlich geringere, unerwünschte Gewichtszunahme der Patienten während der
entsprechenden Behandlungszeiträume auf.
3.6 konventionelle Insulintherapie
Bei der konventionellen Insulintherapie erfolgen in der Regel zwei Insulininjektionen.
Einmal vor dem Frühstück und einmal vor dem Abendessen mit einem Spritz-Ess-Abstand
von etwa 30 Minuten (11). Das injizierte Insulin ist meist ein Mischinsulin, bestehend aus
einem Intermediär- und einem Normalinsulin. Hierbei macht das Normalinsulin
beziehungsweise ein schnell wirksames Insulinanalogon in etwa 20 bis 50% und das NPHInsulin 50 bis 80% des Mischinsulins aus (10). Tabelle 11 und 12 zeigen eine Auswahl dieser
Mischinsuline.
Tab. 11 Mischinsuline. Mischung aus Normal- und NPH-Insulin.
Mischverhältnis
Präparatname
Normal-/
Verzögerungsinsulin
15%/ 85%
Insuman comb 15
25%/ 75%
Insuman comb 25
30%/ 70%
Actraphane HM30, Berlinsulin HM 30, Huminsuin Profil III,
Insulin B. Braun ratiopharm Comb 30 / 70
50%/ 50%
Actraphane HM 50, Insuman comb 50
Entnommen aus (9)(12)
36
Tab. 12 Mischinsuline. Mischung aus Insulinanaloga und NPH-Insulin.
Mischverhältnis
Präparatname
Analog-/
Verzögerungsinsulin
30%/ 70%
Novo Mix 30
25%/ 75%
Humalog Mix 25, Liprolog Mix 25
50%/ 50%
Humalog Mix 50, Liprolog Mix 50
Entnommen aus (9)(12)
Je nach verwendeten Mischinsulin muss der Spritz-Ess-Abstand eingehalten werden oder
nicht. Die Injektion am Morgen sollte 2/3 der täglichen Insulindosis ausmachen, die
abendliche Injektion 1/3 (2)(10)(11)(12). Diese Einteilung liegt am erhöhten Insulinbedarf
am Morgen und der höheren Insulinempfindlichkeit am Abend (siehe Abbildung 12).
Abb. 12 Zirkadiane Rhythmik des Insulinbedarfs (5)
Aufgrund der hohen Mengen des verabreichten Insulins sind Patienten dazu angehalten
Zwischenmahlzeiten einzunehmen und infolge dessen einen Mahlzeitenplan einzurichten
um einer möglichen Hypoglykämie entgegen zu wirken (11). Die Menge der einzelnen
Mahlzeiten richtet sich nach der verabreichten Insulinmenge. Das heißt, bei der
37
konventionellen Insulintherapie muss ein starres Mahlzeitenschema mit genau berechneter
Kohlenhydratmenge eingehalten werden, damit die Therapie erfolgversprechend ist (2)(12).
Zur besseren Einschätzung des Kohlenhydratgehalts einer Mahlzeit seitens der Patienten
wird auch die sogenannte Kohlenhydrateinheit verwendet:
1 Kohlenhydrateinheit = 1 KE = 10 bis 12g reine Kohlenhydrate (11)(12).
Diese konventionelle Art der Therapie wird vor allem bei Patienten angewendet, für die eine
ICT nicht oder nicht mehr in Frage kommt.
Bei der konventionellen, wie auch bei der intensivierten Insulintherapie, muss zuerst der
individuelle Insulinbedarf des Patienten bestimmt werden (5)(10)(12). Für gewöhnlich liegt
der durchschnittliche Insulinbedarf eines Typ I Diabetikers bei
0,6 bis 0,7 Einheiten/kg Körpergewicht/ Tag (9). Es gilt zu beachten, dass übergewichtige
und sich in der Pubertät befindende Patienten eine höhere Dosis aufgrund der höheren
Insulinresistenz des peripheren Gewebes benötigen:
In etwa ein bis zwei Einheiten/kg Körpergewicht/Tag (9).
Bezüglich der Vermeidung von Langzeitkomplikationen (siehe 1.8.2) ist die konventionelle
Insulintherapie der intensivierten Insulintherapie unterlegen, wie die großangelegte
Langzeitstudie DCCT gezeigt hat (siehe 3.7).
3.7 intensivierte Insulintherapie
Die intensivierte Insulintherapie ist im Verhältnis zur konventionellen wesentlich variabler.
Hier orientiert man sich mit den Insulininjektionen an den Mahlzeiten und nicht umgekehrt.
Bei der intensivierten Insulintherapie wird der prandiale Insulinbedarf durch die Injektion
von Normalinsulin oder anderen kurzwirksamen Insulinen jeweils zu den drei
Hauptmahlzeiten gedeckt (5)(10)(11). Etwaige Zwischenmahlzeiten sollten allerdings in die
Berechnung der prandialen Insulininjektionen auch miteinfließen. Für den basalen
Insulinbedarf wird ein- bis dreimal täglich ein Verzögerungsinsulin gespritzt (5)(10)(11).
Diese Form läuft auch unter dem Kürzel ICT (=intensified conventional insulin therapy).
Eine weitere Art der intensivierten Therapie wäre jene der kontinuierlichen subkutanen
Insulininfusion per Insulinpumpe (=CSII). Hier wird meist ein Normalinsulin
beziehungsweise ein schnell wirkendes Insulinanalogon verwendet, welches in einem
Reservoir in der Insulinpumpe lagert (siehe 3.1, Abb. 4 Aufbau einer konventionellen
38
Insulinpumpe) (5)(10)(11). In Deutschland und in Österreich liegt der Anteil an Typ I
Diabetikern welche eine Insulinpumpe benutzen zwischen 15 und 18% (68). Für die
Festlegung der Insulindosis bei einer ICT müssen die Faktoren individuelles Insulindefizit,
individuelle Insulinempfindlichkeit (bezüglich BMI, körperlicher Aktivität, Erkrankungen,
andere
Medikamente),
die
pharmakologischen
Eigenschaften
des
verwendeten
Insulinpräparats und der Kohlenhydratgehalt und die Nahrungszufuhr miteinbezogen
werden (20). Aufgrund von Erfahrungswerten lassen sich einige Richtwerte für die
Dosierung angeben (Tabelle 13):
Tab. 13 Anhaltswerte zur Insulindosierung
basaler Insulinbedarf
ca. 0.7-1.5 IE/h
prandialer Insulinbedarf
ca. 1-2,5 IE/KE
Entnommen aus (12)(13)(20)
Generell lässt sich sagen, dass eine IE Normalinsulin beziehungsweise schnell wirkendes
Insulinanalogon den Blutzucker um etwa 30 bis 50mg/dl senkt (12)(13)(20), umgekehrt wird
er um den gleichen Betrag bei der Einnahme von 10-12g Kohlenhydraten, ungefähr 1 KE,
gesteigert (12)(13)(20). Etwaige Blutzuckerwerte, die über dem für die Therapie
festgelegten Wert liegen, sollten mit der Injektion eines Korrekturinsulins behandelt werden.
Für dessen Dosis verwendet man die sogenannte „30-er-Regel“ beziehungsweise
„40-er-Regel“, welche sich auf die Senkung der Blutglukose pro IE Normal- oder schnell
wirkendes Insulin beziehen (20).
Ein wichtiger Punkt in der Auswahl zwischen herkömmlicher intensivierter Therapie, der
ICT mit MDI, und der CSII, ist auch die Angst vor beziehungsweise die Abneigung gegen
die täglichen Injektionen beim Schema mit MDI. Dies kann unter Umständen zu einer
schlechteren Einstellung des Blutzuckers führen (69). In diesen Fällen ist die Verwendung
einer Insulinpumpe klar indiziert.
Cemeroglu et al. veröffentlichen dahingehend eine Studie (69), in der sie 150 Kinder und
Jugendliche im Alter von 6 bis 17 Jahren bezüglich der Angst vor Injektion, vor
Selbsttestung und vor Veränderungen des Infusionsortes, befragten.
32,7% (69) der Patienten gaben an Angst vor oder bei der Injektion und Veränderungen des
Infusionsortes zu haben; bei den Teilnehmern unter 11 Jahren antworteten die
Erziehungsberechtigten. Der Wert bei der Angst vor Selbsttestung lag bei 10% (69). Es
39
zeigte sich, dass jene Patienten mit einer starken Angst vor Nadeln auch entsprechend höhere
HbA1C-Werte haben, da sie weniger häufig ihre Werte messen (69).
Mehrere Studien verglichen die Effektivität der herkömmlichen intensivierten Insulin
Therapie (ICT) per Pen- oder Spritzeninjektion (MDI) mit der Insulinpumpentherapie
(CSII). Maiorino et al. veröffentlichten hierüber 2014 eine Studie mit 125 teilnehmenden
jugendlichen Typ I Diabetikern, welche vor Studienbeginn mit dem MDI Schema behandelt
wurden (70). 38 dieser Patienten wurden auf die Therapie mit CSII umgestellt (von zuvor
43 ausgewählten), der Rest diente als Kontrollgruppe (70). Der Beobachtungszeitraum
betrug drei Monate. Die beobachtete Senkung des HbA1C-Wertes war in beiden Gruppen
ähnlich, -0.3%, die Patientenzufriedenheit stieg bei den CSII Patienten an und fiel bei den
MDI Patienten, der Unterschied betrug 9,9 Punkte im DTSQ (= Diabetes Treatment
Satisfaction Score) (70). Ebenso sank die Rate der wahrgenommenen Hypo- und
Hyperglykämien bei den CSII Patienten im Vergleich zur Kontrollgruppe, -2,0
beziehungsweise -2,5 (70). In der CSII Gruppe konnte auch eine signifikante Senkung der
durchschnittlichen Glukoseauslenkung und der allgemeinen Hypoglykämien beobachtet
werden (70).
In einer von Karagianni et al. veröffentlichten Studie zeigte sich, wie bei Maiorino et al.
(70), eine Verminderung der Hypoglykämierate bei den CSII Patienten (71). An der Studie
mit einem sechsmonatigen Beobachtungszeitraum, nahmen insgesamt 34 Patienten teil.
17 in der MDI Gruppe und 17 in der CSII Gruppe (vormals mit MDI behandelt). Die
Patientenzufriedenheit mit der neuen Therapieform CSII konnte sich gegenüber der MDI
Methode steigern (71). Beim HbA1C-Wert konnte während der Studienzeit auch eine
signifikante Senkung beobachtet werden. In Sachen Gesamtinsulinverbrauch konnte in der
MDI Gruppe keine Veränderung verzeichnet werden, wohingegen der Verbrauch bei den
CSII Patienten sank (71).
Die Vorteile einer intensivierten Insulintherapie inklusive einer intensiven Überwachung der
Glukosewerte gegenüber einer konventionellen Therapie zeigte die großangelegte
Langzeitstudie DCCT (=Diabetes Control and Complications Trial) in den USA und Kanada
(72). Hierbei wurden 1441 Typ I Diabetiker im Alter von 13 bis 39 Jahren über einen
Zeitraum von 10 Jahren, 1983-1993, beobachtet. Es ergaben sich deutliche Verbesserungen
hinsichtlich der Langzeitkomplikationen des Diabetes Mellitus (72). Die intensivierte
40
Insulintherapie erwies sich hierbei als Möglichkeit, das Risiko einer diabetischen
Retinopathie um bis zu 76% zu senken (72). Bei Patienten die zu Beginn der Studie eine
schwach ausgeprägte Retinopathie hatten, konnte der Fortschritt der Leiden um 56%
verlangsamt werden (72). Ebenso nachgewiesen werden konnten erniedrigte Risiken für die
Entwicklung einer diabetischen Nephropathie, um 50% verringertes Risiko, und einer
diabetischen Neuropathie, um 60% verringertes Risiko (72). Die Follow-Up Studie der
DCCT, die EDIC (=Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications) konnte im
Jahr 2005 zudem bei den Patienten die in der DCCT eine intensivierte Therapie erhielten,
eine Verringerung des Risikos kardiovaskulärer Ereignisse um 42% und die Verringerung
des Risikos eines nichttödlichen Herzinfarkts, Schlaganfalls oder eines kardiovaskulär
verursachten Todes um 57%, nachweisen (72). An der EDIC nahmen 90% der Patienten aus
der DCCT teil.
Bezüglich der Kosteneffektivität einer intensivierten Insulin Therapie verglichen Petkova et
al. in einer 2013 veröffentlichten Studie die Kosteneffektivität der intensivierten Therapie
per CSII und per analoger Insulininjektion miteinander (73). Die Studie wurde in Bulgarien
mit 34 Typ I Diabetikern im Kindesalter durchgeführt. 17 Teilnehmer wurden mit einer
Insulinpumpe behandelt, schon vor Beginn der Studie, die restlichen Teilnehmer erhielten
eine ICT mit Insulinpen (73). Der Beobachtungszeitraum betrug sieben Monate. Die
Kosteneffektivität der CSII wurde wie folgt angegeben und berechnet: Jährliche Kosten für
besagte
Therapie
geteilt
durch
die
Senkung
des
HbA1C-Wertes
(73).
Der
Kosteneffektivitätsquotient in der Kontrollgruppe erwies sich mit € 913,13 (Wert in € mit
Quelle (58) berechnet) als wesentlich niedriger verglichen mit der CSII Gruppe (€ 2544,19)
(73).
Laut den Studienerstellern würde die CSII ab einer Senkung des HbA1C von -1.30% effektiv
für das bulgarische Gesundheitssystem sein, da ab diesem Wert das Mehrkosten –
Effektivität Verhältnis (=ICER= incremental cost-effectiveness ratio), bezogen auf die
Mehrkosten des CSII gegenüber den normalen MDI, unter dem staatlichen Grenzwert liegen
würde (73). Anhand dieser Ergebnisse ging man von der CSII als möglicher kosteneffektiver
Methode aus.
Eine weitere Studie zum Vergleich der Kosteneffektivität von CSII und MDI in Kanada,
veröffentlichten St. Charles et al. 2009 (74). Als Variable zur Bestimmung des ICER wurde
die Veränderung des HbA1C-Wertes verwendet.
41
Ferner wurde ein Zeitrahmen von 60 Jahren angewendet, bei Anschaffungskosten von Can
$ 6347,18 (§ € 4529) für CSII und Can $ $4649,69 (§ € 3318) für MDI. Die errechneten
direkten Gesamtlebenskosten waren bei einer Therapie mit CSII um Can $ 15 591
(§ € 11 126) höher als bei Therapie mit MDI (74). Darüber hinaus wies die Behandlung mit
CSII einer Verbesserung der QUALYs (= quality adjusted life years) gegenüber der mit
MDI, 10,029 vs. 9,374, auf (74). Das ICER für CSII pro zusätzlichem Lebensjahr betrug
Can $27 264 (§ € 19 456), dasjenige pro QUALY Can $23 797 (§ € 16 982), jeweils im
Vergleich zur Methode MDI (74).
Zu einem ähnlichen Ergebnis kamen auch Cohen et al. in ihrer 2007 veröffentlichten Studie
(75). Hier wurden die Kosten im australischen Gesundheitssystem miteinander verglichen.
Teilnehmende Personen waren Erwachsene, Durchschnittsalter 43 Jahre, und Jugendliche,
Durchschnittsalter 17 Jahre (75). Als Variable wurde ebenso wie bei den oben genannten
Studien (73) (74) die Senkung des HbA1C-Wertes verwendet. Die lebenslangen Kosten für
eine CSII Behandlung waren für Erwachsene im Schnitt $A 34 642 (§ € 24 128) teurer als
die Therapie mit MDI, für Jugendliche lagen die Kosten um $A 41 779
(§ € 29 099) höher (75). Die ICERs pro zusätzlich gewonnenem Lebensjahr betrugen für
Erwachsene $A 88 220 (§ € 61 445) und für Jugendliche $A 77 851 (§ € 54 223) (75). Da
auch eine Verbesserung der QUALYs bei den CSII Patienten gegenüber denen mit MDI
beobachtet werden konnte, + 0,393 bei Erwachsenen und + 0,537 bei Jugendlichen (75), ist
davon auszugehen, dass für einen großen Teil der Patienten die Methode der CSII ein gutes
Preis-Leistungsverhältnis darstellt. Die Werte in € für die Studien (74) und (75) wurden
jeweils mit der Quelle (58) berechnet.
Die Auswahl an Studien bezüglich der Kosteneffektivität der Methoden der intensivierten
Insulintherapie (73)(74)(75) zeigen, dass die direkten Kosten für die herkömmlichen MDIs
zwar deutlich geringer als die der CSII ausfallen, jene aber durch die besseren Ergebnisse in
der HbA1C Senkung eine dementsprechend höheren Zuwachs der QUALYs verzeichnen
können. Dies wirkt sich letztendlich auch auf das Preis-Leistungsverhältnis der
Therapieformen aus.
42
3.8 Nebenwirkungen der Insulintherapie
Die Nebenwirkungen einer Insulintherapie sind vor allem durch den Eingriff des Insulins in
den Stoffwechsel begründet. Hierbei ist in erster Linie der Eingriff in den GlukoseStoffwechsel zu nennen.
Da Insulin aber auch ein Hormon ist, welches den Fettstoffwechsel beeinflusst und die
Lipolyse hemmt, kann es im Rahmen der Insulintherapie ebenfalls zu einer allgemeinen
Gewichtszunahme und zu Lipodystrophien im Injektionsbereich kommen (10)(14). Zu
allergischen Reaktionen kommt es aufgrund der Verwendung hochgereinigter, nicht mehr
tierischer Präparate nur noch selten. Diese Allergien können sowohl durch Humaninsulin,
als auch durch dessen Analoga, sowie von anderen Bestandteilen der Präparate verursacht
werden (10)(14). Solche Unverträglichkeiten äußern sich vor allem als Lokalreaktion der
Haut oder Subkutis, wesentlich seltener als generalisierte Reaktion (=anaphylaktischer
Schock) (20).
Aufgrund der obligaten Insulintherapie bei Typ I Diabetikern spielt die Hypoglykämie die
wichtigste Rolle bei den Nebenwirkungen. Ab einer Verringerung des kapillaren
Blutzuckers unter 50mg/dl beziehungsweise 70mg/dl (76) spricht man von einer
Hypoglykämie (2)(5)(9)(10)(12)(13)(14).
Sie lässt sich in die spontane Hypoglykämie, zum Beispiel verursacht durch ein Insulinom
oder Lebererkrankungen, in die reaktive (postprandiale) Hypoglykämie, zum Beispiel bei
vegetativer Labilität oder nach Magenoperationen und in die exogene Hypoglykämie,
hervorgerufen durch Überdosierung von Insulin oder Sulfonylharnstoffen, einteilen. Die
Schwelle für den Eintritt von Symptomen ist in der Literatur meist bei etwa 50mg/dl
angegeben, sie ist aber abhängig von Dauer und Geschwindigkeit des Einsetzens der
Hypoglykämie (12). Es kann somit durchaus sein, dass Patienten mit einem geringeren
Blutzuckerwert als den genannten symptomfrei bleiben. Die Art der Symptome ist vielfältig
und lässt sich wie in Tabelle 14 beschrieben darstellen.
43
Tab. 14 Symptome der Hypoglykämie
Art/ Phase
Symptome und Zeichen
Vegetativ
Heißhunger, Übelkeit, Erbrechen,
Schwäche, Unruhe, Schwitzen,
Tachykardie, Tremor, Mydriasis,
Hypertonus
Psychisch
Angst, Unruhe, Beklommenheit,
Kritiklosigkeit, Verwirrtheit, Somnolenz,
depressive Verstimmung, verstärkte
Reizbarkeit, Konzentrationsstörungen,
Teilnahmelosigkeit, Apathie, psychotische
oder delirante Zustände
Neurologisch
Kopfschmerzen, Müdigkeit, Parästhesien,
Seh- und Sprachstörungen, Paresen,
zerebrale Krampfanfälle,
hypoglykämischer Schock =
hypoglykämisches Koma, zentrale Atemund Kreislaufstörungen
Entnommen aus (2)(12)(13)
Laut DDG-Leitlinien ist von einer milden Hypoglykämie die Rede, wenn sich Patienten
durch Kohlenhydrateinnahme selbst behandeln können (20). Eine schwere Hypoglykämie
liegt vor, wenn die Behandlung nicht mehr selbst möglich ist, sondern durch Fremdpersonen
erfolgen muss (20).
Die Hypoglykämie beziehungsweise die Rate von Hypoglykämien ist auch ein wichtiger
Vergleichspunkt in vielen Studien über Therapieformen und Medikamente bezüglich des
Diabetes Mellitus Typ I. So konnten einige Studien, (47)(51)(52), eine ähnliche
Hypoglykämierate beim Normalinsulin wie auch bei den Insulinanaloga nachweisen.
Studien zum Vergleich von NPH-Insulin und lang wirkenden Insulinanaloga,
(59)(60)(61)(66) beobachteten ebenfalls mehrheitlich eine ähnliche Hypoglykämierate
zwischen dem NPH-Insulin und den lang wirkenden Insulinanaloga.
44
4. Diskussion
Aufgrund der Pathogenese liegt der Fokus der pharmakologischen Therapie bei Diabetes
Mellitus Typ I ausschließlich auf der Insulinsubstitution, welche, wie in der
vorangegangenen
Arbeit
zu
sehen
ist,
mit
unterschiedlichen
Präparaten
und
Therapieschemata bewerkstelligt werden kann.
Schon bei der Art der Insulinapplikation gibt es mehrere Möglichkeiten zwischen denen
gewählt werden kann. Die immer noch gebräuchlichste Methode ist die der subkutanen
Injektion per Spritze, Jet-Injector oder Insulin Pen. Wobei der Pen hier aufgrund der besseren
Dosierbarkeit der benötigten Insulinmenge und der wesentlich kleineren Nadel für
Diabetiker geeigneter erscheint, vor allem solche mit Angst vor einer Injektion.
Der Jet-Injector erzielte in einigen Studien zwar ähnliche Werte wie der Pen, kann aber bei
unsachgemäßer Handhabung schmerzhafter als dieser sein, was für viele Patienten auch ein
Argument gegen den Jet-Injector darstellt. Neben dieser Methode ist die Verwendung von
Insulinpumpen unter Typ I Diabetikern am gebräuchlichsten. Durch die genaue Eingabe der
nötigen Mengen von Basalinsulin, prandialem Insulin und eventueller Korrekturdosen,
erlaubt sie dem Benutzer eine größere Bewegungsfreiheit. Zudem fallen auch die mehrmals
täglichen Injektionen weg, da die Insulinapplikation durch eine kontinuierliche subkutane
Infusion (=CSII) erfolgt. Allerdings ist die hohe Variabilität der Pumpen auch ein Nachteil,
da es ein hohes Maß an Aufmerksamkeit und Versiertheit nicht nur seitens des Patienten,
sondern auch des Arztes, erfordert, die Pumpe korrekt zu bedienen und zu warten. Hinzu
kommen noch die direkten Kosten für das Material, welche bei der Pumpe deutlich höher
ausfallen als bei Pen oder Spritze. Diese Kosten relativieren sich aber in Bezug auf die
dadurch gewonnen QUALYs.
Eine der neuesten Methoden der Insulinapplikation ist die Inhalation von Insulin. Erstmals
durch die Firma Pfizer auf den Markt gebracht, konnte sich diese Methode aber bisher nicht
auf dem Markt durchsetzen, was auch durch den Rückzug des inhalativen Insulins durch
Pfizer ersichtlich ist. Zwar hat man hier wieder die Möglichkeit die tägliche Injektion zu
umgehen, dafür waren aber die bisher erforschten Geräte zur Inhalation in einer recht
unpraktischen Größe. Der wesentlichere Nachteil ist aber der der schlechten
Bioverfügbarkeit des inhalierten Insulins. Nur ein geringer Anteil, zwischen 10 und 15%,
des inhalierten Insulins steht anschließend zur Absorption in der Lunge bereit. Für die doch
hohen Kosten dieses Medikaments ist dies eine zu geringe Rate. Die Alternative der
intraperitonealen Insulingabe per implantierter Pumpe erzielte zwar auch gute Ergebnisse in
45
punkto Patientenzufriedenheit, allerdings ist sie heutzutage nicht wirklich weit verbreitet
und aufgrund der Erfordernisse bezüglich Implantation und Wartung den subkutanen
Vorgehen unterlegen.
Hinsichtlich der Therapieschemata ist die intensivierte Insulintherapie, per MDI oder CSII,
der konventionellen Insulintherapie eindeutig vor zu ziehen. Dies liegt zum einen an der
größeren Variabilität mit der in einer ICT auf Blutzuckerschwankungen reagiert werden
kann, wohingegen Diabetiker bei der konventionellen Therapie umgekehrt ihre Mahlzeiten
der Insulindosis anpassen müssen. Zum anderen ist es durch die großangelegte Studie DCCT
und ihrer Follow-Up Studie, der EDIC, erwiesen, dass durch eine intensivierte
Insulintherapie inklusive entsprechender Überwachung des Blutzuckerstatus, eine
wesentliche Verminderung des Risikos von Spätkomplikationen des Diabetes Mellitus
erreicht werden kann.
Bei der ICT stellt sich die Frage nach der Wahl zwischen MDI oder CSII. Die Methode der
MDI hat gegenüber der CSII den Vorteil der geringeren direkten Kosten, besonders für
Ausrüstungsgegenstände wie Pumpe, Katheter und Kanülen. In einigen Studien erzielte die
CSII aber höhere Werte bezüglich der QUALYs und vor allem der Patientenzufriedenheit.
Bei den schnell wirksamen Insulinen wurden, neben dem Humaninsulin, seit Mitte der
1990er Jahre einige schnell wirkende Analoga erforscht und veröffentlicht. Hinsichtlich des
HbA1C-Wertes liefern die schnell wirkenden Insulinanaloga eine ähnliche Wirkung wie das
konventionelle Insulin. Ihren Vorteil ziehen diese Alternativen vor allem aus der besseren
Steuerung der postprandialen Blutzuckerwerte, so dass in diesem Bereich das Risiko an
Hypoglykämien niedriger ist. Zudem haben die Patienten mit den schnell wirkenden
Analoga eine größere Bewegungsfreiheit bezüglich der Insulineinnahme, da der Spritz-EssAbstand, im Gegensatz zum Normalinsulin, nicht mehr nötig ist.
Die neueren Basalinsuline glargin und detemir weisen zwar ähnliche Werte in der
Blutzuckerkontrolle auf wie das konventionelle NPH-Insulin, haben dafür aber höhere
direkte Anschaffungskosten als das NPH-Insulin. Um kosteneffektiv sein zu können, müssen
diese Medikamente deshalb eine bestimmte Reduzierung des HbA1C Wertes erreichen,
wodurch das NPH-Insulin hierbei als die etwas bessere Alternative erscheint. In Bezug auf
die Hypoglykämieraten, vor allem in der Nacht, können detemir und glargin aber bessere
Werte aufweisen. Da Hypoglykämien als häufigste Nebenwirkung in der Therapie mit
Insulinen gilt, sollte dieser Punkt bei der Auswahl eines geeigneten Basalinsulins ebenfalls
neben der Kostenfrage in Betracht gezogen werden.
46
Generell lässt sich sagen, dass das Problem bei vielen Studien die in dieser Arbeit verwendet
wurden, der zu geringe Umfang bezüglich der Studiendauer und der Teilnehmerzahl ist.
Aufgrund dessen ist die Aussagekraft dieser Studien begrenzt. Solche Probleme machen
groß angelegte Studien wie die DCCT und ihr Follow-Up, die EDIC, deshalb umso
wichtiger.
Abschließend bleibt zu sagen, dass die pharmakologische Therapie des Diabetes Mellitus
Typ I durchaus effektiv ist beziehungsweise sein kann. Hierfür ist aber eine gute
Zusammenarbeit zwischen dem behandelnden Arzt und dem Patienten von Nöten um ein
zufriedenstellendes Ergebnis sicherzustellen. Die vorhandenen Therapiemöglichkeiten
werden immer weiter optimiert, so dass für die Zukunft einfachere, kosteneffektivere und
leichter handhabbare Therapien zu erwarten sind.
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