FACHINFORMATION 1. BEZEICHNUNG DER

RamiLich® comp
FACHINFORMATION
1.
BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL
RamiLich comp 2,5 mg/12,5 mg Tabletten
RamiLich comp 5 mg/25 mg Tabletten
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
RamiLich comp 2,5 mg/12,5 mg Tabletten:
1 Tablette enthält 2,5 mg Ramipril und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.
RamiLich comp 5 mg/25 mg Tabletten:
1 Tablette enthält 5 mg Ramipril und 25 mg Hydrochlorothiazid.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
RamiLich comp 2,5 mg/12,5 mg Tabletten:
Weiße bis fast weiße, längliche Tablette mit Bruchkerbe, einer Größe von 8 x 4,4 mm, beide Seiten
mit „HNV“ und Firmenlogo geprägt. Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.
RamiLich comp 5 mg/25 mg Tabletten:
Weiße bis fast weiße, längliche Tablette mit Bruchkerbe, einer Größe von 10 x 5,6 mm, beide Seiten
mit „HNW“ und Firmenlogo geprägt. Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Behandlung der Hypertonie.
Die Anwendung der fixen Kombination ist für Patienten indiziert, deren Blutdruck mit einer Ramipriloder Hydrochlorothiazid-Monotherapie nicht ausreichend kontrolliert werden kann.
4.2
Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Es wird empfohlen, RamiLich comp Tabletten einmal täglich zur selben Tageszeit, vorzugsweise
morgens, einzunehmen.
RamiLich comp Tabletten können vor, während oder nach den Mahlzeiten eingenommen werden, da
die Bioverfügbarkeit nicht durch Nahrungsaufnahme beeinflusst wird (siehe Abschnitt 5.2).
RamiLich comp Tabletten müssen mit Flüssigkeit geschluckt werden. Die Tablette darf nicht zerkaut
oder zerstoßen werden.
Erwachsene
Die Dosis wird entsprechend dem Patientenprofil (siehe Abschnitt 4.4) und den Blutdruckwerten
individuell eingestellt. Die Anwendung der fixen Kombination Ramipril und Hydrochlorothiazid wird
üblicherweise erst nach vorangegangener individueller Dosiseinstellung mit den Einzelsubstanzen
empfohlen.
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RamiLich® comp
Zu Behandlungsbeginn werden RamiLich comp Tabletten in der niedrigstmöglichen Dosis
verabreicht. Falls erforderlich, kann die Dosis schrittweise erhöht werden, um die Zielvorgabe des
Blutdrucks zu erreichen. Die zulässigen Höchstdosen betragen 10 mg Ramipril und 25 mg
Hydrochlorothiazid täglich.
Besondere Patientengruppen
Mit Diuretika behandelte Patienten
Bei Patienten unter Diuretika ist Vorsicht geboten, da es zu Beginn der Therapie zu einer Hypotonie
kommen kann. Deswegen sollte vor Beginn einer Behandlung mit RamiLich comp Tabletten eine
Verringerung der Dosis oder ein Absetzen des Diuretikums erwogen werden.
Wenn ein Absetzen der Behandlung nicht möglich ist, wird empfohlen, die Behandlung mit der
niedrigsten möglichen Dosierung von Ramipril (1,25 mg täglich) in einer freien Kombination zu
beginnen. Anschließend wird ein Wechsel zu einer Initialdosis von nicht mehr als 2,5 mg
Ramipril/12,5 mg Hydrochlorothiazid empfohlen.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Wegen des Bestandteils Hydrochlorothiazid sind RamiLich comp Tabletten bei Patienten mit schwerer
Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist möglicherweise eine niedrigere Dosis
RamiLich comp Tabletten angebracht. Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und
60 ml/min sollten nach einer Ramipril-Monotherapie nur mit der niedrigsten Dosis der fixen
Kombination Ramipril und Hydrochlorothiazid behandelt werden. Die zulässigen Höchstdosen
betragen 5 mg Ramipril und 25 mg Hydrochlorothiazid täglich.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion darf die Behandlung mit
RamiLich comp Tabletten nur unter strenger medizinischer Überwachung eingeleitet werden, die
höchste Tagesdosis beträgt 2,5 mg Ramipril und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.
RamiLich comp Tabletten sind bei schwerer Leberinsuffizienz kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Ältere Patienten
Insbesondere bei sehr alten und gebrechlichen Patienten sollte die Anfangsdosis niedriger sein und die
anschließende Dosiseinstellung allmählicher vorgenommen werden, da die Wahrscheinlichkeit von
Nebenwirkungen höher ist.
Kinder und Jugendliche
RamiLich comp Tabletten werden für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren
aufgrund nicht ausreichender Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit nicht empfohlen.
Art der Anwendung
Zum Einnehmen.
4.3
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–
–
–
Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Ramipril oder andere ACE-Hemmer (ACE =
Angiotensin Converting Enzyme), Hydrochlorothiazid, andere Thiaziddiuretika, Sulfonamide
oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Angioödem in der Vorgeschichte (hereditär, idiopathisch oder früheres Angioödem aufgrund
der Einnahme von ACE-Hemmern oder Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten).
Extrakorporale Behandlungen, bei denen es zu einem Kontakt zwischen Blut und negativ
geladenen Oberflächen kommt (siehe Abschnitt 4.5).
Signifikante beidseitige Nierenarterienstenose oder einseitige Nierenarterienstenose bei nur
einer funktionsfähigen Niere.
Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).
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–
–

4.4
Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).
Schwere Einschränkung der Nierenfunktion mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min bei
nicht dialysierten Patienten.
Klinisch relevante Elektrolytstörungen, die sich im Laufe der Behandlung mit RamiLich comp
Tabletten verschlechtern können (siehe Abschnitt 4.4).
Schwere Einschränkung der Leberfunktion, hepatische Enzephalopathie.
Die gleichzeitige Anwendung von RamiLich comp Tabletten mit Aliskiren-haltigen
Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion
(GFR < 60 ml/min/1,73 m²) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).
Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Besondere Patientengruppen

Schwangerschaft
Eine Behandlung mit ACE-Hemmern wie Ramipril oder Angiotensin-II-Antagonisten (AIIRAs) sollte
nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch
sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem
Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit ACEHemmern/AIIRAs ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die
Behandlung mit ACE-Hemmern/AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine
alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Patienten mit hohem Hypotonierisiko
Patienten mit erhöhter Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems
Bei Patienten mit erhöhter Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems besteht das Risiko
eines plötzlichen ausgeprägten Blutdruckabfalls und einer Verschlechterung der Nierenfunktion
aufgrund der ACE-Hemmung. Dies gilt insbesondere, wenn ein ACE-Hemmer zum ersten Mal oder
erstmals gleichzeitig mit einem Diuretikum verabreicht wird oder bei der ersten Dosissteigerung.
Eine erhöhte Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems, die eine ärztliche Überwachung
mit Kontrolle des Blutdrucks erfordert, ist z. B. bei folgenden Patienten zu erwarten:
– Patienten mit schwerer Hypertonie,
– Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz,
– Patienten mit hämodynamisch relevanter linksventrikulärer Ein- oder Ausflussbehinderung (z. B.
Aorten- oder Mitralklappenstenose),
– Patienten mit einseitiger Nierenarterienstenose und einer zweiten funktionsfähigen Niere,
– Patienten mit manifestem oder latentem Flüssigkeits- oder Salzmangel (einschließlich Patienten
unter Diuretika),
– Patienten mit Leberzirrhose und/oder Aszites,
– Patienten, bei denen ein größerer operativer Eingriff durchgeführt wird oder während einer
Anästhesie mit Arzneimitteln, die eine Hypotonie verursachen können.
Vor Beginn der Behandlung ist es generell empfehlenswert, eine Dehydratation, Hypovolämie oder
einen Salzmangel auszugleichen (bei Patienten mit Herzinsuffizienz sind diese Maßnahmen jedoch
sorgfältig gegenüber dem Risiko einer Volumenüberlastung abzuwägen).
Patienten mit dem Risiko einer kardialen oder zerebralen Ischämie bei akuter Hypotonie
In der Anfangsphase der Behandlung muss der Patient sorgfältig ärztlich überwacht werden.

Primärer Hyperaldosteronismus
Die Kombination Ramipril + Hydrochlorothiazid stellt bei primärem Hyperaldosteronismus nicht die
Behandlung der Wahl dar. Wird Ramipril + Hydrochlorothiazid dennoch bei einem Patienten mit
primärem Hyperaldosteronismus angewendet, ist eine engmaschige Kontrolle des Kaliumblutspiegels
erforderlich.

Ältere Patienten
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Siehe Abschnitt 4.2.

Patienten mit Lebererkrankungen
Bei Patienten mit Lebererkrankungen können Elektrolytstörungen aufgrund einer Therapie mit
Diuretika, wie Hydrochlorothiazid, zu einer hepatischen Enzephalopathie führen.
Operationen
Es wird empfohlen, die Behandlung mit ACE-Hemmern wie Ramipril möglichst einen Tag vor einer
Operation abzusetzen.
Kontrolle der Nierenfunktion
Die Nierenfunktion sollte vor und während der Behandlung überwacht und die Dosierung,
insbesondere in den ersten Behandlungswochen, entsprechend eingestellt werden. Patienten mit
eingeschränkter Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.2) bedürfen einer besonders engmaschigen
Kontrolle. Insbesondere bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz oder nach
Nierentransplantation oder mit renovaskulärer Erkrankung einschließlich hämodynamisch relevanter
unilateraler Stenose der Nierenarterie besteht das Risiko einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit einer Nierenerkrankung können Thiazide eine plötzliche Urämie auslösen. Bei
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion können kumulative Effekte der Wirkstoffe entstehen.
Wenn eine fortschreitende Nierenfunktionseinschränkung durch einen Anstieg des Reststickstoffs
evident wird, muss kritisch über ein Weiterführen der Behandlung entschieden werden. Ein Absetzen
der Diuretikatherapie sollte in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.3).
Störungen des Elektrolythaushalts
Wie bei jedem Patienten unter Diuretikatherapie sollte regelmäßig in angemessenen Abständen eine
Bestimmung der Serumelektrolyte durchgeführt werden. Thiazide, einschließlich Hydrochlorothiazid,
können Störungen im Flüssigkeits- oder Elektrolythaushalt (Hypokaliämie, Hyponatriämie und
hypochlorämische Alkalose) verursachen.
Zwar kann sich bei Anwendung von Thiaziddiuretika eine Hypokaliämie entwickeln, die gleichzeitige
Therapie mit Ramipril kann jedoch eine durch Diuretika induzierte Hypokaliämie verringern. Das
Risiko einer Hypokaliämie ist am größten bei Patienten mit Leberzirrhose, bei Patienten mit
gesteigerter Diurese, bei Patienten mit unzureichender Elektrolytaufnahme und bei Patienten unter
gleichzeitiger Therapie mit Kortikosteroiden oder ACTH (siehe Abschnitt 4.5). Die erste Messung des
Serumkaliumspiegels sollte in der ersten Woche nach Behandlungsbeginn durchgeführt werden. Wenn
niedrige Kaliumspiegel festgestellt werden, ist eine Korrektur erforderlich.
Es kann eine Verdünnungshyponatriämie auftreten. Erniedrigte Natriumspiegel können anfangs
asymptomatisch sein; eine regelmäßige Untersuchung ist daher unbedingt notwendig. Bei älteren
Patienten und Patienten mit Leberzirrhose sollten die Untersuchungen häufiger stattfinden.
Es hat sich gezeigt, dass Thiazide die Magnesiumausscheidung im Urin erhöhen. Dies kann zu einer
Hypomagnesiämie führen.
Überwachung der Elektrolyte: Hyperkaliämie
Bei einigen Patienten unter ACE-Hemmern, wie RamiLich comp Tabletten, wurde das Auftreten einer
Hyperkaliämie beobachtet. Zu Patienten, bei denen das Risiko einer Hyperkaliämie besteht, gehören
Patienten mit Niereninsuffizienz, Ältere (> 70 Jahre), Patienten mit nicht oder unzureichend
behandeltem Diabetes mellitus oder Patienten, die Kaliumsalze, kaliumsparende Diuretika und andere
Wirkstoffe, die das Serumkalium erhöhen, anwenden, ebenso Patienten mit Zuständen wie
Dehydratation, akute Herzdekompensation oder metabolische Acidose. Wenn eine gleichzeitige
Einnahme der oben genannten Substanzen angebracht ist, wird die regelmäßige Kontrolle des
Serumkaliums empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Überwachung der Elektrolyte: Hyponatriämie
Das Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH) und eine nachfolgende Hyponatriämie
wurden bei einigen mit Ramipril behandelten Patienten beobachtet. Es wird empfohlen, die
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Serumnatriumspiegel bei älteren Patienten und bei anderen Patienten mit dem Risiko einer
Hyponatriämie regelmäßig zu kontrollieren.
Hepatische Enzephalopathie
Elektrolytstörungen aufgrund einer Therapie mit Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, können
zu einer hepatischen Enzephalopathie bei Patienten mit Lebererkrankungen führen. Im Falle einer
hepatischen Enzephalopathie sollte die Behandlung sofort abgesetzt werden.
Hyperkalzämie
Hydrochlorothiazid stimuliert die Kalziumreabsorption in den Nieren und kann so eine Hyperkalzämie
verursachen. Dies kann eine Funktionsprüfung der Nebenschilddrüsen verfälschen.
Angioödeme
Bei Patienten unter ACE-Hemmern, wie Ramipril, wurde das Auftreten von Angioödemen berichtet
(siehe Abschnitt 4.8). Dieses Risiko kann bei Patienten, die gleichzeitig mit mTOR-(mammalian target
of rapamycin-)Inhibitoren (z. B. Temsirolimus, Everolimus, Sirolimus), Vildagliptin oder Racecadotril
behandelt werden, erhöht sein.
Bei Auftreten eines Angioödems ist die Behandlung mit RamiLich comp Tabletten abzubrechen.
Es ist sofort eine Notfallbehandlung einzuleiten. Der Patient ist mindestens 12 bis 24 Stunden zu
beobachten und erst nach vollständigem Rückgang der Symptome zu entlassen.
Bei Patienten unter ACE-Hemmern, wie RamiLich comp Tabletten, wurde das Auftreten von
intestinalen Angioödemen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Diese Patienten litten unter
Abdominalschmerzen (mit oder ohne Übelkeit oder Erbrechen). Die Symptome des intestinalen
Angioödems verschwanden, nachdem der ACE-Hemmer abgesetzt wurde.
Anaphylaktische Reaktionen während einer Hyposensibilisierung
Unter ACE-Hemmung erhöhen sich die Wahrscheinlichkeit und der Schweregrad von
anaphylaktischen und anaphylaktoiden Reaktionen auf Insektengift und andere Allergene. Vor einer
Hyposensibilisierung sollte ein vorübergehendes Absetzen von RamiLich comp Tabletten erwogen
werden.
Akute Kurzsichtigkeit und Engwinkelglaukom
Das Sulfonamid Hydrochlorothiazid kann eine idiosynkratische Reaktion auslösen, die in akuter
transienter Kurzsichtigkeit und akutem Engwinkelglaukom resultiert. Symptome wie eine akut
einsetzende verminderte Sehschärfe oder Augenschmerzen treten typischerweise innerhalb von
Stunden bis Wochen nach Behandlungsbeginn auf. Ein unbehandeltes akutes Engwinkelglaukom kann
zu dauerhaftem Sehverlust führen. Als Erstmaßnahme sollte Hydrochlorothiazid so schnell wie
möglich abgesetzt werden. Umgehende medizinische oder operative Behandlungen müssen bei
anhaltendem unkontrolliertem Augeninnendruck in Betracht gezogen werden. Risikofaktoren, die die
Entstehung eines akuten Engwinkelglaukoms begünstigen könnten, schließen eine Allergie gegenüber
Sulfonamiden oder Penicillinen in der Krankengeschichte ein.
Neutropenie/Agranulozytose
Neutropenie/Agranulozytose wurde selten beobachtet, auch über Knochenmarkdepression wurde
berichtet. Zur Erkennung einer möglichen Leukopenie wird eine Kontrolle der Leukozytenwerte
empfohlen. Häufigere Kontrollen sind zu Beginn der Behandlung ratsam sowie bei Patienten mit
Nierenfunktionsstörungen, Patienten mit gleichzeitiger Kollagenose (z. B. systemischem Lupus
erythematodes oder Sklerodermie) und allen Patienten, die gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt
werden, die Störungen des Blutbildes verursachen können (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).
Ethnische Unterschiede
ACE-Hemmer verursachen bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe häufiger Angioödeme als bei
Patienten mit nicht schwarzer Hautfarbe.
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Wie bei anderen ACE-Hemmern ist es möglich, dass Ramipril bei schwarzen Patienten weniger
effektiv zur Blutdrucksenkung beiträgt als bei nicht schwarzen Patienten, möglicherweise aufgrund
der höheren Prävalenz einer Hypertonie mit niedrigem Reninspiegel bei Hypertonikern mit schwarzer
Hautfarbe.
Sportler
Hydrochlorothiazid kann bei Dopingtests zu einem positiven Analyseergebnis führen.
Metabolische und endokrine Effekte
Eine Thiazidtherapie kann die Glucosetoleranz beeinträchtigen. Bei Diabetikern ist unter Umständen
eine Dosisanpassung von Insulin oder oralen blutzuckersenkenden Substanzen erforderlich. Ein
latenter Diabetes mellitus kann unter Thiazidtherapie manifest werden.
Ein Anstieg der Cholesterin- und Triglyceridspiegel wurde mit der Thiaziddiuretika-Therapie in
Zusammenhang gebracht. Bei bestimmten Patienten unter Thiazidtherapie kann eine Hyperurikämie
auftreten oder ein Gichtanfall ausgelöst werden.
Husten
Bei der Anwendung von ACE-Hemmern wurde über Husten berichtet. Typischerweise ist dieser
Husten nicht produktiv, anhaltend und geht nach dem Absetzen der Behandlung zurück. Durch ACEHemmer verursachter Husten sollte bei der Differenzialdiagnose von Husten als eine Möglichkeit in
Betracht gezogen werden.
Sonstiges
Bei Patienten mit oder ohne Allergien oder Bronchialasthma in der Vorgeschichte können
Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten. Eine mögliche Exazerbation oder Aktivierung eines
systemischen Lupus erythematodes wurde berichtet.
Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-IIRezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme
der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des
RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-RezeptorAntagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).
Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur
unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von
Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.
ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer
Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-AngiotensinAldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-IIRezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf
das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie,
Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens)
einhergeht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).
Kontraindizierte Kombinationen
Extrakorporale Behandlungen, bei denen es zu einem Kontakt zwischen Blut und negativ geladenen
Oberflächen kommt, wie Hämodialyse oder Hämofiltration mit bestimmten High-Flux-Membranen
(z. B. Polyacrylnitrilmembranen) und LDL-Apherese mit Dextransulfat aufgrund eines erhöhten
Risikos schwerer anaphylaktoider Reaktionen (siehe Abschnitt 4.3): Wenn eine solche Behandlung
erforderlich ist, sollte die Verwendung einer anderen Dialysemembran oder eine andere
Antihypertensiva-Klasse erwogen werden.
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Kombinationen, die besondere Vorsicht erfordern
Kaliumsalze, Heparin, kaliumsparende Diuretika und andere Wirkstoffe, die das Serumkalium
erhöhen (wie Angiotensin-II-Antagonisten, Trimethoprim allein oder in einer fixen Kombination mit
Sulfamethoxazol, Tacrolimus, Ciclosporin): Es kann zum Auftreten einer Hyperkaliämie kommen.
Daher muss das Serumkalium engmaschig überwacht werden.
Antihypertensiva (z. B. Diuretika) und andere blutdrucksenkende Wirkstoffe (z. B. Nitrate, trizyklische
Antidepressiva, Anästhetika, akute Alkoholaufnahme, Baclofen, Alfuzosin, Doxazosin, Prazosin,
Tamsulosin, Terazosin): mögliche Verstärkung des Risikos eines Blutdruckabfalls (siehe Abschnitt 4.2
über Diuretika).
Vasopressorische Sympathomimetika und andere Wirkstoffe (Epinephrin), die die antihypertensive
Wirkung von Ramipril schwächen können: Eine regelmäßige Kontrolle des Blutdrucks ist
empfehlenswert. Außerdem kann die Wirkung der vasopressorischen Sympathomimetika durch
Hydrochlorothiazid vermindert werden.
Allopurinol, Immunsuppressiva, Kortikosteroide, Procainamid, Zytostatika und andere Substanzen,
die das Blutbild verändern können: erhöhte Wahrscheinlichkeit hämatologischer Reaktionen (siehe
Abschnitt 4.4).
Lithiumsalze: ACE-Hemmer können die Lithiumausscheidung vermindern, sodass die toxische
Wirkung von Lithium zunehmen kann. Es ist eine regelmäßige Kontrolle des Lithiumserumspiegels
erforderlich. Bei gleichzeitiger Anwendung von Thiaziddiuretika kann das Risiko einer
Lithiumtoxizität erhöht und das unter ACE-Hemmern bereits erhöhte Risiko einer Lithiumtoxizität
weiter gesteigert werden. Daher wird die Kombination Ramipril und Hydrochlorothiazid mit Lithium
nicht empfohlen.
Antidiabetika, einschließlich Insulin: Es können hypoglykämische Reaktionen auftreten.
Hydrochlorothiazid kann die Wirkung von Antidiabetika abschwächen. Dies verlangt eine besonders
engmaschige Kontrolle der Blutzuckerwerte in der Anfangsphase der gleichzeitigen Gabe.
Nicht steroidale Antiphlogistika und Acetylsalicylsäure: Eine Verminderung der antihypertensiven
Wirkung von RamiLich comp Tabletten ist zu erwarten. Außerdem kann die gleichzeitige Behandlung
mit ACE-Hemmern und NSAIDs das Risiko einer Nierenfunktionsstörung und eines Anstiegs des
Serumkaliumspiegels erhöhen.
Orale Antikoagulanzien: Die gerinnungshemmende Wirkung wird durch gleichzeitige Gabe von
Hydrochlorothiazid möglicherweise abgeschwächt.
Kortikosteroide, ACTH, Amphotericin B, Carbenoxolon, große Lakritzmengen, Laxativa (bei längerer
Anwendung) und andere Kaliuretika oder Wirkstoffe, die das Serumkalium senken: erhöhtes Risiko
einer Hypokaliämie.
Digitalisglykoside, Wirkstoffe, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern, und
Antiarrhythmika: Bei Störungen des Elektrolythaushalts (z. B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie)
kann es zu einer Verstärkung der proarrhythmischen oder einer Abschwächung der antiarrhythmischen
Effekte kommen.
Methyldopa: mögliche Hämolyse.
Colestyramin oder andere enteral verabreichte Ionenaustauscher: beeinträchtigte Resorption von
Hydrochlorothiazid. Sulfonamiddiuretika sollten mindestens eine Stunde vor oder vier bis sechs
Stunden nach diesen Arzneimitteln eingenommen werden.
Muskelrelaxanzien vom Curaretyp: mögliche Verstärkung und Verlängerung der
muskelentspannenden Wirkung.
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Kalziumsalze und den Serumkalziumspiegel erhöhende Arzneimittel: Bei gleichzeitiger Gabe von
Hydrochlorothiazid ist ein Anstieg der Serumkalziumkonzentration zu erwarten, weswegen eine
engmaschige Kontrolle des Serumkalziums erforderlich ist.
Carbamazepin: Risiko einer Hyponatriämie aufgrund der verstärkenden Wirkung von
Hydrochlorothiazid.
Iod-haltige Kontrastmittel: Im Falle einer durch Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid,
induzierten Dehydratation besteht ein erhöhtes Risiko einer akuten Nierenfunktionsstörung,
insbesondere bei beträchtlichen Dosen iodhaltiger Kontrastmittel.
Penicillin: Hydrochlorothiazid wird über den distalen Nierentubulus ausgeschieden und vermindert so
die Penicillinausscheidung.
Chinin: Hydrochlorothiazid vermindert die Chininausscheidung.
Heparin: möglicher Anstieg der Serumkaliumkonzentration.
mTOR-Inhibitoren oder Vildagliptin: Patienten, die gleichzeitig mit mTOR-Inhibitoren (z. B.
Temsirolimus, Everolimus, Sirolimus) oder Vildagliptin behandelt werden, haben möglicherweise ein
erhöhtes Risiko für Angioödeme. Zu Beginn der Behandlung ist Vorsicht geboten (siehe
Abschnitt 4.4).
Racecadotril: Ein möglicherweise erhöhtes Risiko für das Auftreten von Angioödemen wurde bei
gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und NEP-(Neprilysin-)Inhibitoren (wie z. B.
Racecadotril) berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
4.6
Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Ramipril
RamiLich comp Tabletten werden im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe
Abschnitt 4.4) und sind im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3).
Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach
Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig
erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Sofern ein Fortsetzen der ACE-HemmerTherapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden,
auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere
umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit ACE-Hemmern
unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.
Es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE-Hemmern/AIIRAs während des zweiten und dritten
Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion,
verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie,
Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit ACE-Hemmern ab dem
zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des
Schädels empfohlen.
Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie,
Oligurie und Hyperkaliämie untersucht werden (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.4).
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid kann bei längerfristiger Anwendung während des letzten Trimenons der
Schwangerschaft zu einer fetoplazentaren Ischämie sowie zum Risiko einer Wachstumsverzögerung
führen. Des Weiteren wurden bei einer Anwendung gegen Ende der Schwangerschaft seltene Fälle
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von Hypoglykämie und Thrombozytopenie beim Neugeborenen berichtet. Hydrochlorothiazid kann
das Plasmavolumen sowie die uteroplazentare Blutversorgung vermindern.
Stillzeit
RamiLich comp Tabletten sind kontraindiziert während der Stillzeit.
Ramipril und Hydrochlorothiazid werden in solchen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden, dass
bei Anwendung von therapeutischen Dosen von Ramipril und Hydrochlorothiazid bei stillenden
Frauen eine Wirkung auf das Stillkind wahrscheinlich ist.
Ramipril
Da ungenügende Erkenntnisse zur Anwendung von Ramipril in der Stillzeit vorliegen, werden
RamiLich comp Tabletten nicht empfohlen. Eine alternative antihypertensive Therapie mit einem
besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere wenn
Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid geht in die Muttermilch über. Die Anwendung von Thiaziden bei stillenden
Müttern wurde mit einer Verminderung oder sogar Unterdrückung des Milchflusses in Verbindung
gebracht. Es kann zu einer Überempfindlichkeit gegenüber Sulfonamidderivaten, zu Hypokaliämie
und Kernikterus kommen. Da die Anwendung beider Wirkstoffe bei Stillkindern zu schweren
Nebenwirkungen führen kann, sollte entschieden werden, ob entweder das Stillen weitergeführt oder
die Therapie – unter Berücksichtigung der Wichtigkeit der Therapie für die Mutter – abgebrochen
wird.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen
Einige Nebenwirkungen (z. B. Symptome eines niedrigen Blutdrucks, wie Schwindel) können die
Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit des Patienten einschränken und stellen somit in Situationen,
in denen diese Fähigkeiten von besonderer Bedeutung sind (z. B. Führen eines Fahrzeugs oder
Bedienen von Maschinen) ein Risiko dar.
Dies gilt insbesondere zu Beginn der Behandlung oder bei einem Wechsel des Präparats. Das Führen
eines Fahrzeugs oder das Bedienen von Maschinen ist mehrere Stunden nach der ersten Dosis und
nach jeder Dosissteigerung nicht ratsam.
4.8
Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Im Sicherheitsprofil von Ramipril + Hydrochlorothiazid sind Nebenwirkungen aufgeführt, die in
Verbindung mit Hypotonie und/oder Flüssigkeitsmangel aufgrund der verstärkten Diurese auftreten.
Der Wirkstoff Ramipril kann persistierenden trockenen Husten verursachen, der Wirkstoff
Hydrochlorothiazid beeinträchtigt unter Umständen den Metabolismus von Glucose, Lipiden und
Harnsäure. Die beiden Wirkstoffe haben eine inverse Wirkung auf das Serumkalium. Zu schweren
Nebenwirkungen gehören Angioödeme oder anaphylaktische Reaktionen, Nieren- oder
Leberschädigung, Pankreatitis, schwere Hautreaktionen und Neutropenie/Agranulozytose.
Tabellarische Darstellung der Nebenwirkungen
Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zu Grunde gelegt:
Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten
(≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der
verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad
angegeben.
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RamiLich® comp
Häufig
Erkrankungen
des Blutes und
Lymphsystems
Gelegentlich
Sehr selten
Verringerte
Leukozytenzahl,
verringerte
Erythrozytenzahl,
verringerte
Hämoglobinwerte,
hämolytische
Anämie, verringerte
Thrombozytenzahl
Häufigkeit nicht
bekannt
Knochenmarkdepression,
Neutropenie
einschließlich
Agranulozytose,
Panzytopenie,
Eosinophilie,
Hämokonzentration
bei
Flüssigkeitsmangel
Erkrankungen
des
Immunsystems
Anaphylaktische
oder anaphylaktoide
Reaktionen auf
Ramipril oder
anaphylaktische
Reaktionen auf
Hydrochlorothiazid,
Anstieg
antinukleärer
Antikörper
Endokrine
Erkrankungen
Syndrom der
inadäquaten ADHSekretion (SIADH)
Stoffwechselund Ernährungsstörungen
Unzureichend
eingestellter
Diabetes mellitus,
verminderte
Glucosetoleranz,
erhöhter
Blutzuckerspiegel,
erhöhter
Harnsäurespiegel,
Verschlimmerung
von Gicht, erhöhte
Blutcholesterinund/oder
Triglyceridspiegel
durch
Hydrochlorothiazid
Psychiatrische
Erkrankungen
Erkrankungen
des
Nervensystems
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Kopfschmerzen,
Schwindel
Anorexie,
Appetitlosigkeit
Vermindertes
Serumkalium,
Durst durch
Hydrochlorothiazid
Anstieg des
Serumkaliums
durch
Ramipril
Vermindertes
Serumnatrium
Glucosurie,
metabolische
Alkalose,
Hypochlorämie,
Hypomagnesiämie,
Hyperkalzämie,
Dehydratation durch
Hydrochlorothiazid
Depressive
Verstimmung,
Apathie, Angst,
Nervosität,
Schlafstörungen
einschließlich
Somnolenz
Verwirrtheit,
Unruhe,
Aufmerksamkeitsstörungen
Vertigo,
Parästhesien,
Tremor,
Zerebrale Ischämie
einschließlich
ischämischen
10
RamiLich® comp
Gleichgewichtsstörungen,
Brennen,
Dysgeusie, Ageusie
Schlaganfalls und
transitorischer
ischämischer
Attacken,
Beeinträchtigung
psychomotorischer
Fähigkeiten,
Geruchsstörungen
Augenerkrankungen
Sehstörungen wie
verschwommenen
Sehen,
Konjunktivitis
Xanthopsie,
verminderte
Tränensekretion
durch
Hydrochlorothiazid,
sekundäres akutes
Engwinkelglaukom
und/oder akute
Myopie durch
Hydrochlorothiazid
Erkrankungen
des Ohrs und
des Labyrinths
Tinnitus
Hörstörungen
Herzerkrankungen
Myokardischämie
einschließlich
Angina Pectoris,
Tachykardie,
Arrhythmie,
Palpitationen,
periphere Ödeme
Myokardinfarkt
Gefäßerkrankungen
Hypotonie,
orthostatischer
Blutdruckabfall,
Synkope, Flush
Thrombose in
Verbindung mit
schwerem
Flüssigkeitsmangel,
Gefäßstenose,
Hypoperfusion,
Raynaud-Syndrom,
Vaskulitis
Sinusitis, Dyspnoe,
Schwellungen der
Nasenschleimhaut
Bronchospasmus
einschließlich
Verschlechterung
eines Asthma
bronchiale
Erkrankungen
der Atemwege,
des Brustraums
und
Mediastinums
Erkrankungen
des
Gastrointestinaltrakts
Mat.-Nr.: 325941
Trockener
Reizhusten,
Bronchitis
Entzündungen des
Magen-DarmTrakts,
Verdauungs11
Erbrechen,
Stomatitis
aphthosa,
Glossitis,
Allergische
Alveolitis, nicht
kardiogenes
Lungenödem durch
Hydrochlorothiazid
Pankreatitis (Fälle
mit Todesfolge
unter ACE-Hemmern wurden in
RamiLich® comp
störungen,
Bauchschmerzen,
Dyspepsie,
Gastritis, Übelkeit,
Obstipation
Gingivitis durch
Hydrochlorothiazid
Leber- und
Gallenerkrankungen
Cholestatische oder
zytolytische
Hepatitis (in
Ausnahmefällen
mit Todesfolge),
Anstieg der
Leberenzyme
und/oder des
konjugierten
Bilirubins
Diarrhö,
Schmerzen
im
Oberbauch,
Mundtrockenheit
Ausnahmefällen
berichtet), Anstieg
der
Pankreasenzyme,
Angioödeme des
Dünndarms
Sialoadenitis durch
Hydrochlorothiazid
Akutes
Leberversagen,
cholestatische
Gelbsucht,
Leberzellschäden
Kalkulöse
Cholezystitis durch
Hydrochlorothiazid
Erkrankungen
der Haut und
des
Unterhautzellgewebes
Angioödeme, in
Ausnahmefällen
kann die
Atemwegsobstruktion aufgrund der
Angioödeme
tödlich sein;
psoriasiforme
Dermatitis,
Hyperhidrose,
Exanthem,
insbesondere
makulopapulöses,
Pruritus, Alopezie
Toxische
epidermale
Nekrolyse, StevensJohnson-Syndrom,
Erythema
multiforme,
Pemphigus,
Verschlimmerung
einer Psoriasis,
exfoliative
Dermatitis,
Photosensibilität,
Onycholyse,
pemphigoides oder
lichenoides
Exanthem oder
Enanthem, Urtikaria
Systemischer Lupus
erythematodes
durch
Hydrochlorothiazid
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebsund
Knochenerkrankungen
Mat.-Nr.: 325941
Myalgie
Arthralgie,
Muskelkrämpfe
Muskelschwäche,
Steifheit der
Skelettmuskulatur,
Tetanie durch
Hydrochlorothiazid
12
RamiLich® comp
Erkrankungen
der Nieren und
Harnwege
Erkrankungen
der
Geschlechtsorgane und der
Brustdrüse
Allgemeine
Erkrankungen
und
Beschwerden am
Verabreichungsort
Müdigkeit,
Asthenie
Nierenfunktionsstörungen
einschließlich
akuten
Nierenversagens,
gesteigerte Diurese,
Anstieg des
Serumharnstoffs,
Anstieg des
Serumkreatinins
Verschlechterung
einer
vorbestehenden
Proteinurie
Vorübergehende
erektile Impotenz
Verminderte Libido,
Gynäkomastie
Interstitielle
Nephritis durch
Hydrochlorothiazid
Brustschmerzen,
Fieber
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie
ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: www.bfarm.de
anzuzeigen.
4.9
Überdosierung
Symptome
Zu Symptomen einer Überdosierung von ACE-Hemmern gehören übermäßige Dilatation peripherer
Gefäße (mit ausgeprägter Hypotonie, Schock), Bradykardie, Elektrolytstörungen, Nierenversagen,
Herzrhythmusstörungen, Bewusstseinsstörungen einschließlich Koma, zerebrale Krampfanfälle,
Paresen und paralytischer Ileus.
Bei prädisponierten Patienten (z. B. bei Prostatahyperplasie) kann eine Hydrochlorothiazid-Überdosis
eine akute Harnretention induzieren.
Therapiemaßnahmen
Der Patient muss engmaschig überwacht werden. Die Therapie ist symptomatisch und unterstützend.
Zu hilfreichen Maßnahmen gehören eine primäre Detoxifikation (Magenspülung, Gabe eines
Adsorptionsmittels) und Maßnahmen zur Wiederherstellung des hämodynamischen Gleichgewichts,
wie die Gabe von alpha-1-adrenergen Agonisten oder Angiotensin II (Angiotensinamid). Ramiprilat,
der aktive Metabolit von Ramipril, wird durch Hämodialyse aus dem allgemeinen Blutkreislauf nur
schlecht entfernt.
Mat.-Nr.: 325941
13
RamiLich® comp
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: ACE-Hemmer und Diuretika, Ramipril und Diuretika,
ATC-Code: C09BA05.
Wirkmechanismus
Ramipril
Ramiprilat, der aktive Metabolit des Prodrugs Ramipril, hemmt das Enzym Dipeptidylcarboxypeptidase I (auch als Angiotensin Converting Enzyme oder Kininase II bekannt). Dieses
Enzym katalysiert in Plasma und Gewebe die Umwandlung von Angiotensin I in die
vasokonstriktorisch wirkende Substanz Angiotensin II und den Abbau des vasodilatorisch wirkenden
Bradykinin. Eine verminderte Bildung von Angiotensin II und die Hemmung des Bradykininabbaus
führen zu einer Vasodilatation.
Da Angiotensin II auch die Freisetzung von Aldosteron stimuliert, verursacht Ramiprilat eine
Verminderung der Aldosteronsekretion. Im Durchschnitt sprachen Hypertoniker mit schwarzer
Hautfarbe (afrokaribische Patienten), generell eine hypertensive Population mit niedriger
Reninaktivität, geringer auf eine Monotherapie mit ACE-Hemmern an als Patienten mit nicht
schwarzer Hautfarbe.
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid ist ein Thiaziddiuretikum. Der antihypertensive Wirkmechanismus von
Thiaziddiuretika ist nicht vollständig geklärt. Sie hemmen die Natrium- und Chloridreabsorption in
den distalen Tubuli. Die erhöhte renale Ausscheidung dieser Ionen wird (aufgrund der osmotischen
Bindung von Wasser) von einer Erhöhung des Harnvolumens begleitet. Die Ausscheidung von Kalium
und Magnesium steigt ebenfalls an, die von Harnsäure hingegen nimmt ab. Mögliche
Wirkmechanismen von Hydrochlorothiazid bei der Blutdrucksenkung sind eine Verschiebung des
Natriumgleichgewichts, eine Verringerung des extrazellulären Flüssigkeits- und Plasmavolumens, eine
Veränderung des Widerstands der Nierengefäße sowie eine geringere Reaktion auf Norepinephrin und
Angiotensin II.
Pharmakodynamische Wirkungen
Ramipril
Die Gabe von Ramipril bewirkt eine deutliche Verringerung des peripheren arteriellen Widerstands. In
der Regel kommt es zu keinen wesentlichen Veränderungen des renalen Plasmaflusses und der
glomerulären Filtrationsrate. Die Gabe von Ramipril führt bei Patienten mit Hypertonie zu einer
Senkung des Blutdrucks im Liegen und im Stehen, ohne dass die Herzfrequenz kompensatorisch
ansteigt.
Bei den meisten Patienten zeigt sich der Beginn der antihypertensiven Wirkung einer Einzeldosis
ca. 1 bis 2 Stunden nach oraler Gabe. Die maximale Wirkung einer Einzeldosis wird gewöhnlich 3 bis
6 Stunden nach oraler Gabe erreicht. Die blutdrucksenkende Wirkung einer Einzeldosis hält
normalerweise 24 Stunden an.
Die maximale blutdrucksenkende Wirkung einer kontinuierlichen Behandlung mit Ramipril wird in
der Regel nach 3 bis 4 Wochen erreicht. Es wurde belegt, dass die antihypertensive Wirkung über eine
2-jährige Langzeittherapie erhalten bleibt.
Plötzliches Absetzen von Ramipril führt zu keinem schnellen, übermäßigen Blutdruckanstieg
(Rebound).
Hydrochlorothiazid
Mit Hydrochlorothiazid setzt die Diurese innerhalb von 2 Stunden ein und hält ungefähr 6 bis
12 Stunden an, wobei die maximale Wirkung nach 4 Stunden erreicht ist.
Mat.-Nr.: 325941
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RamiLich® comp
Die antihypertensive Wirkung beginnt nach 3 bis 4 Tagen und kann bis zu 1 Woche nach
Therapieende anhalten.
Die blutdrucksenkende Wirkung wird von einem leichten Anstieg der Filtrationsfraktion, des renalen
Gefäßwiderstands und der Plasmareninaktivität begleitet.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Gleichzeitige Gabe von Ramipril + Hydrochlorothiazid
In klinischen Studien führte die Kombination zu einer höheren Blutdrucksenkung als die
Verabreichung der beiden Wirkstoffe allein. Die gleichzeitige Gabe von Ramipril und
Hydrochlorothiazid verringert vermutlich durch Hemmung des Renin-Angiotensin-AldosteronSystems den mit diesen Diuretika verbundenen Kaliumverlust. Die Kombination eines ACE-Hemmers
mit einem Thiaziddiuretikum erzeugt einen Synergieeffekt und verringert zudem das Risiko einer
Hypokaliämie, die durch das Diuretikum allein hervorgerufen wird.
Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien („ONTARGET“ [ONgoing Telmisartan Alone
and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D“ [The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit
einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.
Die „ONTARGET“-Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer
zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit
nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten
mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.
Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre
Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung
und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer
pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und
Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar.
Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit
diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal
Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer
Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten
mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer
Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter
Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der
Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse
und besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie,
Nierenfunktionsstörung).
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Ramipril
Resorption
Ramipril wird nach oraler Anwendung schnell aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert; maximale
Ramipril-Plasmakonzentrationen werden innerhalb von 1 Stunde erzielt. Unter Berücksichtigung der
Recovery im Urin beträgt die Resorption mindestens 56 % und wird durch die Gegenwart von
Nahrungsmitteln im Magen-Darm-Trakt nicht wesentlich beeinflusst. Die Bioverfügbarkeit des
aktiven Metaboliten Ramiprilat nach oraler Gabe von 2,5 und 5 mg Ramipril beträgt etwa 45 %.
Die maximalen Plasmakonzentrationen des einzigen aktiven Metaboliten von Ramipril, Ramiprilat,
werden innerhalb von 2 bis 4 Stunden nach der Einnahme von Ramipril erreicht. Steady-StatePlasmakonzentrationen von Ramiprilat werden nach einmal täglicher Einnahme üblicher RamiprilDosen nach etwa 4 Behandlungstagen erreicht.
Mat.-Nr.: 325941
15
RamiLich® comp
Verteilung
Die Serumproteinbindung beträgt für Ramipril etwa 73 % und für Ramiprilat etwa 56 %.
Biotransformation
Ramipril wird fast vollständig zu Ramiprilat sowie dem Diketopiperazinester, der
Diketopiperazinsäure und den Glucuroniden von Ramipril und Ramiprilat, metabolisiert.
Elimination
Die Ausscheidung der Metaboliten erfolgt vorwiegend renal. Die Ramiprilat-Plasmakonzentrationen
nehmen polyphasisch ab. Aufgrund der starken, sättigungsfähigen Bindung an ACE und der
langsamen Abspaltung vom Enzym zeigt Ramiprilat bei sehr niedrigen Plasmakonzentrationen eine
verlängerte terminale Eliminationsphase. Die effektive Halbwertszeit von Ramiprilat beträgt nach
wiederholter einmal täglicher Gabe von 5–10 mg Ramipril 13 bis 17 Stunden und länger bei der Gabe
der niedrigeren Dosen (1,252,5 mg). Dieser Unterschied beruht auf der Sättigungskapazität der
Enzym-Ramiprilat-Bindung. Nach oraler Verabreichung einer Einzeldosis Ramipril wurden in der
Muttermilch weder Ramipril noch dessen Metaboliten nachgewiesen. Die Wirkung von wiederholten
Dosen ist jedoch nicht bekannt.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.2):
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die renale Ausscheidung von Ramiprilat
vermindert, wobei sich die renale Ramiprilat-Clearance proportional zur Kreatinin-Clearance verhält.
Daraus resultieren erhöhte Ramiprilat-Plasmakonzentrationen, die langsamer abnehmen als bei
Nierengesunden.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (siehe Abschnitt 4.2):
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion verzögert sich die Aktivierung von Ramipril zu
Ramiprilat aufgrund der geringeren Aktivität von hepatischen Esterasen. Diese Patienten weisen
erhöhte Ramipril-Serumspiegel auf. Die maximale Plasmakonzentration von Ramiprilat ist bei diesen
Patienten jedoch mit der von Lebergesunden identisch.
Hydrochlorothiazid
Resorption
Hydrochlorothiazid wird nach oraler Anwendung zu 70 % aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Die
maximalen Plasmakonzentrationen von Hydrochlorothiazid werden innerhalb von 1,5 bis 5 Stunden
erreicht.
Verteilung
Die Serumproteinbindung beträgt für Hydrochlorothiazid etwa 40 %.
Biotransformation
Hydrochlorothiazid wird in der Leber in vernachlässigbar geringen Mengen metabolisiert.
Elimination
Hydrochlorothiazid wird nahezu vollständig (> 95 %) unverändert über die Nieren ausgeschieden;
innerhalb von 24 Stunden werden 50 bis 70 % einer oralen Einzeldosis eliminiert. Die
Eliminationshalbwertszeit beträgt 5 bis 6 Stunden.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.2)
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die renale Ausscheidung von Hydrochlorothiazid
vermindert, wobei sich die renale Hydrochlorothiazid-Clearance proportional zur Kreatinin-Clearance
verhält. Daraus resultieren erhöhte Hydrochlorothiazid-Plasmakonzentrationen, die langsamer
abklingen als bei Nierengesunden.
Mat.-Nr.: 325941
16
RamiLich® comp
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (siehe Abschnitt 4.2)
Bei Patienten mit Leberzirrhose ist die Pharmakokinetik von Hydrochlorothiazid nicht wesentlich
verändert. Es liegen keine Pharmakokinetikstudien über die Gabe von Hydrochlorothiazid bei
Patienten mit Herzinsuffizienz vor.
Ramipril + Hydrochlorothiazid
Die gleichzeitige Gabe von Ramipril und Hydrochlorothiazid hat keinen Einfluss auf deren
Bioverfügbarkeit. Das Kombinationspräparat kann als bioäquivalent zu Arzneimitteln mit den
Einzelwirkstoffen betrachtet werden.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Bei Ratten und Mäusen führten bis zu 10.000 mg/kg Körpergewicht der Kombination Ramipril und
Hydrochlorothiazid zu keiner akuten Toxizität. Studien an Ratten und Affen mit wiederholten Dosen
belegten nur Störungen des Elektrolytgleichgewichts.
Studien zur Mutagenität und Karzinogenität wurden mit der Kombination nicht durchgeführt, da in
Studien mit den Einzelkomponenten keine Risiken nachgewiesen wurden.
Fortpflanzungsstudien mit Ratten und Kaninchen zeigten, dass die Kombination etwas toxischer ist als
die beiden Wirkstoffe allein, eine teratogene Wirkung der Kombination wurde jedoch in keiner Studie
nachgewiesen.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Liste der sonstigen Bestandteile
RamiLich comp 2,5 mg/12,5 mg Tabletten
Vorverkleisterte Stärke (aus Mais)
Mikrokristalline Cellulose
Hypromellose
Natriumstearylfumarat (Ph. Eur.)
RamiLich comp 5 mg/25 mg Tabletten
Vorverkleisterte Stärke (aus Mais)
Mikrokristalline Cellulose
Hypromellose
Natriumstearylfumarat (Ph. Eur.)
6.2
Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre.
6.4
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für diese Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
RamiLich comp 2,5 mg/12,5 mg Tabletten
Packungen mit 10, 14, 18, 20, 28, 30, 45, 50, 56, 60, 98, 99 und 100 Tabletten in PVC/AluBlisterpackungen.
Klinikpackungen mit 300 Tabletten in PVC/Alu-Blisterpackungen.
Mat.-Nr.: 325941
17
RamiLich® comp
RamiLich comp 5 mg/25 mg Tabletten
Packungen mit 10, 14, 18, 20, 28, 30, 45, 50, 56, 98, 99 und 100 Tabletten in PVC/AluBlisterpackungen.
Klinikpackungen mit 300 Tabletten in PVC/Alu-Blisterpackungen.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen
zu entsorgen.
7.
INHABER DER ZULASSUNG
Winthrop Arzneimittel GmbH
65927 Frankfurt am Main
Mitvertrieb
Zentiva Pharma GmbH
65927 Frankfurt am Main
Telefon: (01 80) 2 02 00 10*
Telefax: (01 80) 2 02 00 11*
8.
ZULASSUNGSNUMMERN
RamiLich comp 2,5 mg/12,5 mg Tabletten
62981.00.00
RamiLich comp 5 mg/25 mg Tabletten
62982.00.00
9.
DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER
ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassungen: 26.05.2006
Datum der letzten Verlängerung der Zulassungen: 20.05.2016
10.
STAND DER INFORMATION
Juni 2017
11.
VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig.
*
0,06 €/Anruf (dt. Festnetz); max. 0,42 €/min (Mobilfunk).
Mat.-Nr.: 325941
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