Thrombolyse beim Schlaganfall

M E D I Z I N
KONGRESSBERICHT
Thrombolyse
beim Schlaganfall
ie Thrombolyse mit Streptokinase oder rekombinantem
Gewebeplasminogenaktivator (rt-PA) ist bei der Behandlung des akuten Myokardinfarktes in der Zwischenzeit eine etablierte
Therapie. Klinischer Nutzen, Risiken
sowie Ein- und Ausschlußkriterien
sind bekannt. Bezüglich des ischämischen Infarktes ist die Thrombolyse
erst am Anfang des klinischen Einsatzes. Im folgenden sollen Ergebnisse
bezüglich des Einsatzes der Thrombolyse beim akuten ischämischen Infarkt, die bei der 21sten International
Joint Conference on Stroke and Cerebral Circulation in San Antonio,
USA, vom 25. bis zum 27. Januar 1996
vorgestellt wurden, kritisch referiert
werden. Ziel der thrombolytischen
Therapie beim akuten ischämischen
Infarkt ist eine frühe Wiederherstellung des zerebralen Blutflusses und
eine Verringerung des durch Ischämie
geschädigten Hirngewebes. Soweit
man Tierversuche auf den Menschen
übertragen kann, ist es aber wesentlich, die Reperfusion so schnell wie
möglich, spätestens aber innerhalb
von drei bis sechs Stunden, zu erreichen. Eine Thrombolyse nach diesem
Zeitpunkt geht mit einem deutlich erhöhten Risiko einer zerebralen Blutung bei dann permanent geschädigten Gefäßendothelien einher. Die typische und gefürchtete Komplikation
der Lyse ist die zerebrale Blutung.
D
Unterschiedliche
Studiendesigns
Die National Institute of Neurological Disorders and Stroke Studie
(NINDS), die systemische Lyse einsetzte, wurde an acht großen Schlaganfallzentren in den Vereinigten Staaten
durchgeführt. In den ersten Teil der
Studie wurden 291 Patienten aufgenommen. In diesem Teil der Studie
wurde untersucht, ob es durch die Gabe von 0,9 mg/kg/KG rt-PA zu einer
Verbesserung auf einer neurologischen Skala, der NIH-Skala, um min-
destens vier Punkte oder zu einem völligen Verschwinden der neurologischen Ausfälle innerhalb von 24 Stunden kommt. In den zweiten Teil der
Studie wurden 333 Patienten aufgenommen. In diesem Teil wurden dann
der neurologische Befund und die
funktionellen Fähigkeiten des Patienten drei Monate nach Behandlung erfaßt. Die systemische Lyse mußte innerhalb von drei Stunden nach den ersten Anzeichen eines Schlaganfalls
durchgeführt werden. Nimmt man beide Studienteile zusammen, ergab sich
für alle gemessenen Parameter ein signifikanter Vorteil für die Patienten, die
mit rt-PA behandelt worden waren,
das heißt, diese Patienten wiesen eine
geringere Behinderung im Alltag auf.
Bezüglich der Mortalität bestand kein
signifikanter Unterschied. 54 der 312
Patienten, die mit rt-PA behandelt
worden waren, waren 90 Tage nach
dem Schlaganfall verstorben (17 Prozent). Dies war bei 64 von 312 plazebobehandelten Patienten der Fall (21
Prozent). In der rt-PA-Gruppe kam es
innerhalb der ersten 36 Stunden zu einer größeren Zahl zerebraler Blutungen, die mit einer Verschlechterung
des neurologischen Befundes einhergingen. Nimmt man beide Studienteile
zusammen, kam es zu 20 Blutungen
mit zusätzlichen neurologischen Symptomen in der rt-PA-Gruppe und zwei
in der Plazebo-Gruppe. Tödliche Blutungen fanden sich neunmal in dem rtPA-Arm und einmal im Plazebo-Arm.
Asymptomatische Blutungen (sogenannte hämorrhagische Transformation), die nicht zu einer Verschlechterung des klinischen Befundes führten,
ergaben sich 14mal in der rt-PA-Gruppe und neunmal in der Plazebo-Gruppe. Der letzte Unterschied war nicht
signifikant. Prozentual gesehen waren
die Blutungskomplikationen in der
NINDS-Studie geringer als in der
ECASS-Studie, was wahrscheinlich
daran liegt, daß die Patienten früher
eingeschlossen und behandelt wurden.
Die Europäische kooperative
akute Schlaganfall-Studie (ECASS)
wurde zwischen 1992 und 1994 in 75
A-1120 (54) Deutsches Ärzteblatt 93, Heft 17, 26. April 1996
klinischen Zentren in 14 europäischen Staaten durchgeführt. Es handelt sich um eine prospektive randomisierte multizentrische doppelblinde plazebokontrollierte Studie, in der
systemische intravenöse Thrombolyse mit rt-PA (1,1 mg/kg/KG Alteplase) gegen Plazebo beim akuten ischämischen Infarkt untersucht wurde.
Insgesamt konnten 620 Patienten in
die Studie aufgenommen werden.
Nach klinischen Kriterien sollten sie
einen mittelschweren bis schweren
ischämischen Infarkt im Media-Versorgungsgebiet haben. Das CT vor
Thrombolyse durfte keinen Anhalt
für eine Hypodensität aufweisen, die
über ein Drittel des Media-Versorgungsgebietes hinausging. Ein weiteres Ausschlußkriterium waren Raumforderungszeichen im frühen CT und
Blutungen. Die Patienten mußten innerhalb von sechs Stunden nach Beginn der Symptomatik behandelt werden. Primäre Zielkriterien waren Verbesserungen im Barthel-Index (eine
Funktionsskala, die Ausüben täglicher Funktionen wie Gehen, Essen,
Anziehen etc. mißt) und die modifizierte Rankin-Skala, die ebenfalls die
Funktion im Alltag mißt. Sekundäre
Zielpunkte waren die Kombination
der beiden Funktionsindizes (Barthel
plus Rankin), die skandinavische
Schlaganfallskala (mißt neurologische Defizite), gemessen am 90. Tag
nach Beginn der Behandlung, und die
Mortalität nach 30 Tagen. Tertiäre
Zielkriterien waren die Verbesserung
des neurologischen Befundes in den
ersten Tagen und die Aufenthaltsdauer im Krankenhaus. Risikofaktoren,
demographische Kriterien und Lokalisation und Schwere der Schlaganfälle waren in beiden Gruppen identisch.
Bei der Auswertung stellte sich heraus, daß 109 Patienten (17,4 Prozent)
fälschlicherweise in die Studie aufgenommen waren, obwohl sie eindeutige Ausschlußkriterien hatten. Bei den
meisten dieser Patienten zeigten sich
bei der späteren nochmaligen Auswertung der CT im Studienleitungszentrum bereits Raumforderungszei-
M E D I Z I N
KONGRESSBERICHT
chen oder große ischämische Infarkte im Media-Versorgungsgebiet im
frühen CT. Die Auswertung wurde
deswegen getrennt für alle Patienten
(intention-to-treat) oder als explanatorische Analyse (target population,
unter Ausschluß der Patienten, die
nicht protokollgemäß aufgenommen
oder behandelt wurden) durchgeführt. Für die primären Zielkriterien
Barthel-Index und Rankin-Skala ergaben sich in der Intention-to-treatAnalyse keine signifikanten Unterschiede zwischen Thrombolyse und
Plazebo. In der explanatorischen
Analyse ergab sich ein signifikanter
Vorteil für rt-PA für die Rankin-Skala. Der klinische Befund nach 90 Tagen war für die Behandlungsgruppe
ebenfalls signifikant besser. Die Dauer des Krankenhausaufenthaltes war
in der rt-PA-Gruppe signifikant kürzer. Auch die Größe des Infarktareals
im CT war in der rt-PA-Gruppe kleiner (5 Prozent). In der Behandlungsgruppe kam es aber zu deutlich mehr
zerebralen Blutungen. Eine Woche
nach Behandlungsbeginn kam es in
der Intention-to-treat-Gruppe zu
sechs Blutungen in der PlazeboGruppe und zu 16 in der rt-PA-Gruppe. In der explanatorischen Analyse
kam es zu sechs Blutungen in der Plazebo-Gruppe und neun in der rt-PAGruppe. Todesfälle im Rahmen zerebraler Blutungen gab es in der Intention-to-treat-Analyse siebenmal in
der Plazebo-Gruppe und 19mal in der
rt-PA-Gruppe verglichen mit siebenmal in der Plazebo-Gruppe und zehnmal in der rt-PA-Gruppe in der explanatorischen Analyse. Prädiktoren für
einen schlechten Behandlungserfolg
waren: Alter > 70 Jahre, schwere neurologische Ausfälle bei Behandlungsbeginn und Raumforderungszeichen
oder Demarkierung eines Infarktes
größer als ein Drittel des Mediaterritoriums im CT.
Systemische Lyse mit
Streptokinase
In den letzten Jahren wurden
drei Studien mit systemischer Gabe
von Streptokinase begonnen. Alle
drei hatten weniger rigorose CT-Einschlußkriterien, verglichen mit der
ECASS-Studie, und eine längere Ein-
schlußzeit, verglichen mit der NINDSStudie. Alle drei Studien wurden in
der Zwischenzeit wegen erhöhter
Blutungskomplikationen
abgebrochen. Die Multicenter Acute Stroke
Trial-Europe (MAST-E)-Studie wurde abgebrochen, nachdem 310 der geplanten 600 Patienten rekrutiert waren. Schwere Hirnblutungen traten
bei 25 Patienten in der Streptokinasegruppe und vier unter Plazebo auf.
Die Australische Streptokinase-Studie (AST) wurde nach Rekrutierung
von 340 Patienten vorzeitig beendet.
Hier fand sich eine erhöhte Mortalität
unter rt-PA (63/165 versus 34/163).
Patienten, bei denen die Behandlung
innerhalb von drei Stunden erfolgte,
hatten allerdings deutlich weniger
Komplikationen. In die federführend
von Italien durchgeführte Studie
(Multicenter Acute Stroke Trial-Italy;
MAST-I) wurden 622 Patienten aufgenommen, bei denen Symptome eines akuten ischämischen Insultes innerhalb der letzten sechs Stunden begonnen hatten. In einem Zweimalzwei-faktoriellen Design erhielten die
Patienten:
1 über eine Stunde hinweg 1,5 MU
Streptokinase i.v.,
1 300 Milligramm Aspirin über 10
Tage,
1 beide Behandlungen,
1 keine Behandlung.
Die Studie wurde abgebrochen,
nachdem sich in den beiden anderen
oben genannten Studien eine erhöhte
Mortalität unter Streptokinase gefunden hatte. Zum Zeitpunkt des Studienabbruchs wurde dann eine Analyse
durchgeführt. Die Mortalität innerhalb
der ersten 10 Tage betrug 83/313 Patienten in den beiden Therapiearmen
mit Streptokinase und 36/309 Patienten, die keine Behandlung oder Aspirin erhalten hatten. Dies entspricht einer Odds-ratio von 2,7. Weder Streptokinase noch Acetylsalicylsäure noch
die Kombination aus beiden waren in
der Lage, die Schwere der neurologischen Ausfälle nach sechs Monaten zu
beeinflussen. Negative Prädiktoren für
ein erhöhtes Risiko einer Hirnblutung
unter Streptokinase waren: Alter über
75 Jahre und Therapiebeginn nach zwischen drei und sechs Stunden im Gegensatz zu Therapiebeginn nach weniger als drei Stunden. Keine prognostische Aussage ließ sich erheben aus der
Schwere des initialen neurologischen
Defizits, der Art des Schlaganfalls (lakunärer versus nicht lakunärer Infarkt), Hypertonie, Vorhandensein
oder Fehlen von Vorhofflimmern und
Vorhandensein einer fokalen Hypodensität im CT.
Lokale Lyse
Für die lokale Lyse im Versorgungsgebiet der A. cerebri media gibt
es noch keine größeren plazebokontrollierten Studien. Kleine Serien
zeigten aber, daß Verschlüsse der
A. carotis interna am Abgang oder im
Siphon ebenso wie T-Verschlüsse einer lokalen Lyse nicht zugänglich sind.
Die Rekanalisierungsrate der lokalen Lyse über superselektive Katheder bei Verschlüssen des M1- und
M2-Abschnitts der A. cerebri media
liegt zwischen 50 und 80 Prozent. Eine
Pilotstudie mit 6 Milligramm Prourokinase, gegeben im Rahmen einer lokalen Lyse in Kombination mit systemischer Gabe eines Heparinbolus
von 2 000 U, gefolgt von kontinuierlicher Heparingabe (500 U/h über 24
Stunden) ergab eine angiographisch
nachgewiesene Rekanalisierungsrate
von M1- und M2-Verschlüssen der
Arteria cerebri media von 58 Prozent
verglichen mit 22 Prozent unter Plazebo.
Einen anderen interessanten Ansatz zeigt die EMS Briding Studie.
Hier werden Patienten mit einem
Schlaganfall, wenn er nicht länger als
drei Stunden zurückliegt, zunächst systemisch mit rt-PA behandelt. Dann
erfolgt eine Angiographie. Besteht
weiterhin ein Verschluß der A. cerebri media (dies war bei 50 Prozent der
Behandelten der Fall), schließt sich
eine lokale intraarterielle Lyse an. Ergebnisse für diese Studie lagen noch
nicht vor.
Resümee
¿ Eine systemische Lyse mit
Streptokinase sollte beim ischämischen Infarkt im vorderen (A. cerebri
media und anterior) und hinteren
Kreislauf (vertebro-basilär und A. cerebri posterior) angesichts des erhöh-
Deutsches Ärzteblatt 93, Heft 17, 26. April 1996 (55) A-1121
M E D I Z I N
KONGRESSBERICHT/FÜR SIE REFERIERT
ten Risikos zerebraler Blutungen
nicht durchgeführt werden.
À Eine systemische Lyse mit
rt-PA kann im Rahmen kontrollierter
Studien oder eines lokalen Protokolls
in spezialisierten Zentren erwogen
werden, wenn die folgenden Bedingungen erfüllt sind (nicht vollständig):
1 wahrscheinliche kardioembolische Emboliequelle,
1 Beginn der neurologischen Symptome liegt weniger als drei Stunden zurück,
1 Computertomogramm vor Therapie zum Ausschluß einer Blutung oder eines raumfordernden
Infarktes,
1 wenn möglich: Nachweis des Verschlusses der A. cerebri media in
der transkraniellen Dopplersonographie oder in der Angiographie,
1 Überwachung auf einer spezialisierten Intensivstation (zum Beispiel Stroke Unit).
Ausschlußkriterien sind:
1 geringe neurologische Ausfälle,
oder Ausfälle, die sich bereits
spontan bessern,
1 schwerste neurologische Ausfälle mit Bewußtseinsstörung,
1 im CT: Blutung, hämorrhagische
Transformation, indirekte Raum-
forderungszeichen, Hypodensität, die mehr als ein Drittel des
Mediaterritoriums umfaßt,
1 Bluthochdruck über 200 mmHg
systolisch bzw. 110 mmHg diastolisch,
1 Verdacht auf septisch bedingte
Embolie,
1 Operation oder Biopsie innerhalb der letzten 30 Tage,
1 Trauma oder ulzerierende Wunden innerhalb der letzten 30 Tage,
1 Schädelhirntrauma innerhalb der
letzten drei Monate,
1 epileptischer Anfall,
1 intramuskuläre Injektionen,
1 Nachweis eines Verschlusses der
A. carotis interna in der Doppleroder Duplexsonographie,
1 Nachweis eines T-Verschlusses
oder Verschlusses der A. carotis
interna im Siphon in der Angiographie.
Á Voraussetzung für die Durchführung einer Thrombolyse mit rt-PA
ist ein interdisziplinäres Team mit einem Neurologen (Klinik, Doppler)
und Neuroradiologen (CT, Angiographie) in 24-Stunden-Bereitschaft. Zur
Vermeidung der Blutungskomplikationen kommt insbesondere der richtigen Interpretation des frühen CT eine wichtige Rolle zu. Die Patienten
müssen während und nach der Lyse
wegen der Gefahr der intrazerebralen
Blutung auf einer neurologischen Intensivstation oder einer SchlaganfallSpezialstation (Stroke Unit) betreut
werden.
 Eine intraaterielle lokale Lyse
kommt in Betracht, wenn es während
einer Angiographie aus anderen
Gründen (zum Beispiel Koronarangiographie) zu einem embolischen
Verschluß der A. cerebri media
kommt und der Untersucher mit der
Technik vertraut ist.
Es ist klar zu erkennen, daß noch
weitere kontrollierte Studien durchgeführt werden müssen, um die Patienten-Untergruppe zu identifizieren,
die ein optimales Nutzen/Risiko-Verhältnis bei einer systemischen Thrombolyse hat. Die Thrombolyse ist allerdings eine potentiell gefährliche Therapie, wenn sie unkritisch in dafür
nicht spezialisierten Zentren zum
Einsatz kommt. Zugleich wird auch
klar, daß die Frühversorgung von
Schlaganfallpatienten auf ein Niveau
gebracht werden muß, wie es heute
für Patienten mit Myokardinfarkt üblich ist.
Prof. Dr. med. Hans-Christoph Diener
Klinik und Poliklinik für Neurologie
der Universität Essen
Hufelandstraße 55 · 45122 Essen
Die Endosonographie bei maligner Ösophagusstenose
20 bis 36 Prozent aller malignen
Ösophagusstenosen machen eine
Passage des Echoendoskops unmöglich, so daß eine entsprechende Untersuchung erst nach einer Bougierungsbehandlung möglich ist. Ob
sich dieser komplikationsträchtige
Aufwand, der mit einem nicht unerheblichen Perforationsrisiko verbunden ist, lohnt, ist umstritten.
Die Autoren aus Cleveland berichten über die Ergebnisse von 39
Patienten, von denen 21 präoperativ
nach Bougierung endosonographiert
(EUS) wurden, während bei 18 nur
eine eingeschränkte endosonographische Aussage ohne vorausgehende Bougierung möglich war. Eine
korrekte präoperative Erfassung der
Tiefenausdehnung des Tumors (T-
Stadium) war bei 33 Prozent oder 28
Prozent der Patienten erzielt worden, wobei bei 90 Prozent der Patienten ein weit fortgeschrittenes Tumorstadium (Stadium III oder IV)
vorlag.
Da bei der überwiegenden Mehrzahl der Patienten mit einer hochgradigen malignen Stenose ein weit fortgeschrittenes inoperables Tumorstadium vorliegt, bezweifeln die Autoren, ob noch eine Endosonographie
nach Bougierung sinnvoll ist.
Die Autoren aus Washington
hingegen sind aufgrund ihrer Erfahrung der Meinung, daß auf eine EUS
nicht verzichtet werden solle, da prognostisch wichtige Informationen,
zum Beispiel auch über Lymphknoten im Bereich der Arteria zöliaka,
A-1122 (56) Deutsches Ärzteblatt 93, Heft 17, 26. April 1996
gewonnen werden können. Sie hatten bei der Dilatation in 14 Fällen
keine Komplikation, die diagnostische Treffsicherheit der Endosonographie betrug 86 Prozent.
W
Catalano MF, van Dam J, Sivak MV:
Malignant esophageal strictures: staging
accuracy of endoscopic ultrasonography. Gastrointest Endosc 1995; 41:
535–539
Department of Internal Medicine, Section of Gastroenterology, The Cleveland Clinic Foundation, Cleveland
Ohio, USA
Kallimanis EG, Gupta PK, Al-Kawas Al
et al: Endoscopic ultrasound for staging
esophageal cancer, with or without dilatation, is clinically important and safe.
Gastrointest Endosc 1995; 41: 540–546
Division of Gastroenterology and Department of Surgery, Georgetown University Medical Center, Washington,
D.C. 20007-2197, USA