Schmerzbehandlung krebskranker Menschen

Schmerzbehandlung
krebskranker Menschen
06/12
Johann J. Klocker
Vorrangige Ziele von therapeutischen Interventionen
bei Krebserkrankten sind :
Schmerzreduktion
Erhaltung ( bzw. Steigerung ) der Lebensqualität
UKK 2001
SCHMERZ
bei Krebserkrankten Menschen
physisch
tumorbedingt
therapiebedingt
tumorassoziiert
tumorunabhängig
psychischer Schmerz
Vorgehen bei tumorbedingten Schmerzen
sofort: medikamentöse Schmerzreduktion
mittelfristig: Versuch einer Tumorreduktion,wenn dadurch
Schmerzreduktion möglich
langfristig: remissonserhaltende Therapie, so möglich
J.K.2002
Operation
Immuntherapie/
AK-Therapie/
TyKI
Hormon -
Psychosoziale
Betreuung
therapie
Krebstherapie
Strahlen therapie
Chemo therapie
hochdosierte
Chemotherapie
mit Stammzellrescue
Medikamentöse Tumortherapie
Immuntherapie/
AK-Therapie/
TyKI
Hormon therapie
Chemo therapie
hochdosierte
Chemotherapie
mit Stammzellrescue
Medikamentöse Tumortherapie
Chemo therapie
DNS - Biosynthese
RNS
DNS
Protein
Enzyminhibition
DNS - Biosynthese
•DHFR
•Thymidilsynthase
•DNS – Polymerase
•Ribonukleotid –
Reduktase
Strangbrüche
DNS
•Zwischenstrang –
vernetzung
•Interkalation
•Topoisomerasegifte
Antimetaboliten
•MTX
•5 - FU
•Ara - C
•Hydroxyharnstoff
Alkalanzien
Platinkomplexe
Antrazykline
Bleomycin
Actinomycin D
Epipodophyllotoxine
Blokade der mRNS–
Synthese durch
Interkalation
Antrazykline
Bleomycin
Actinomycin D
Einbau in RNS
Antimetaboliten
( 5 – FU )
RNS
Rezeptorbindung
Hormone und Antagoniosten
Vitamin A Säure ,
Inhibition der
Tubulipolimerisation
Protein
Vinca - Alkaloide
Proteinvernetzung
Alkylanzien
Phosphorylierung
Proteinkinase Inhibitoren
Farnesylierung
Farnesyltransferase Inhibitoren
Aus dem Goldie-Coldman-Modell ergeben
sich folgende Konsequenzen für eine
chemotherapeutische Strategie:
•
möglichst früher Beginn einer Chemotherapie, um
möglichst wenig resistente Tumorzellen zu haben;
•
möglichst schnelle Reduktion der Tumorzellzahl, um
die Wahrscheinlichkeit der Entwicklung weiterer
Resistenzen gering zu halten;
•
unmittelbarer Einsatz möglichst vieler Zytostatika,
um alle bereits in einem kleinen Tumor zu
erwartenden resistenten Zellen zu eliminieren und
die Entwicklung von Doppelresistenzen zu
vermeiden.
Gegenüberstellung der Monochemotherapie mit zwei
Einzelsubstanzen und ihrer Kombination
% Remissionen
100
0
Zytostatikum A
Wirkung
alkylierend
( zyklusunspezifisch )
Zytostatikum B
Mitoseblock
( zyklusspezifisch )
Remissionsquote:
mäßig
mäßig
Remissionsqualität:
mäßig
schlecht
Remissionsdauer:
Toxizität:
kurz
kurz
Knochenmark
neurologisch
Gegenüberstellung der Monochemotherapie mit zwei
Einzelsubstanzen und ihrer Kombination
% Remissionen
100
0
Zytostatikum A
Wirkung
alkylierend
( zyklusunspezifisch )
Zytostatikum B
Mitoseblock
( zyklusspezifisch )
Remissionsquote:
mäßig
mäßig
Remissionsqualität:
mäßig
schlecht
Remissionsdauer:
Toxizität:
kurz
kurz
Knochenmark
neurologisch
Zytostatikum A + B
( umfassend )
sehr gut
gut
lang
komplex , jedoch verteilt
Am meisten belastende Faktoren einer
Chemotherapie aus Sicht der Patienten
(nach Coates et al., 1983)
Belastender Faktor
•Erbrechen
•Übelkeit
•Haarausfall
•Grübeln und Nachdenken
•Behandlungsdauer in der Klinik
•Angst vor Injektionen
•Atemnot
•Müdigkeit
•Schlafstörungen
•Familiere Schwirigkeiten
•Berufliche Beeinträchtigung
Score
168
156
108
98
56
53
49
47
40
39
34
Medikamentöse Tumortherapie
hochdosierte
Chemotherapie
mit Stammzellrescue
Standard - Dosis
Chemotherapie
Hoch – Dosis
Chemotherapie
Stammzell - Harvest
CSF s
Richtlinien zur Hochdosis – Therapie mit Stammzelltransplantation bei Malignomen
AML :
E einer allogenen SCT in 2.CR ; 1. CR Vorgehen abhängig vom
Risikoprofil und der Verfügbarkeit allogener Spender
MDS :
E einer allogenen SCT
ALL :
E einer allogenen SCT in 2. CR ; 1.CR bei Hochrisikopatienten
CML :
E einer allogenen SCT in chronischer Phase und akzellerierter Phase
CLL :
KBP ( autologe bzw. allogene SCT )
Plasmozytom :
E einer autologen SCT
Morbus Hodkin : KBP ( autologe SCT ) bei Patienten , die im Rahmen der
Primärtherapie keine komplette Remission erzielen
Morbus Hodkin : E einer autologen SCT nach Relaps der Erkrankung
Richtlinien zur Hochdosis – Therapie mit Stammzelltransplantation bei Malignomen
NHL low Grade :
KBP ( autologe SCT ) im Rahmen der Primärtherapie
NHL high Grade : E einer autologen SCT bei Relaps und bei Hochrisikopatienten
im Rahmen der Primärtherapie
Mamma Ca :
KBP bei Hochrisikopat. In der adjuvanten Situation
KBP bei Metastasiertem Mamma Ca.
unter definierten Voraussetzungen
Ovarial Ca :
KBP bei makroskopischen Tumorresten nach Primäroperation
Hoden – Tumoren :
Sarkome :
E bei Rezidiv nicht – seminomatöser tumoren
KBP bei Hochrisikopatienten in der Primärtherapie
KBP als neoadjuvante Therapie
KleinzelligesBronchial Ca : KBP für Patienten im stadium limited disease
Plasmozytom : E einer autologen SCT
Morbus Hodkin: E einer autologen SCT nach Relaps der Erkrankung
Intensionen der
Tumortherapie
• kurativ
[adjuvant]
• pallativ
QL
100
Kurativ
Palliativ
50
t
0
H.J. Senn , 1984
Indikationen zur palliativen Therapie
Beschwerden, die durch Tumor oder
Metastasen bedingt sind
bei beschwerdefreien Patienten :
a ) Nachweis einer messbaren Zunahme von
Tumormanifestationen, die voraussichtlich
bald beschwerden verursachen wird .
b ) Patient erträgt nicht das Bewusstsein eines
in ihm wachsenden Tumors ohne aktive
Gegenmaßnahme (?)
Medikamentöse Tumortherapie
Hormon therapie
Das Wachstum hormonabhängig
Mammakarzinome
(ER+/PgR+) kann beeinflußt werden durch:
Senkung des Östrogenspiegels
Hemmung der
Östrogenwirkung am Rezeptor
Verringerung der Zahl der
Rezeptoren
‘Faslodex’ (fulvestrant): Median Duration of Objective
Response in Patients without or with Visceral
Metastases
Median duration of objective
response (months)
18
Fulvestrant 250mg
Anastrozole 1mg
15
12
9
6
3
0
Total
population
(n=152)
No visceral
metastases
(n=97)
All patients
with visceral
metastases
(n=55)
Visceral
metastases
only (n=25)
Mauriac L et al. Eur J Cancer 2003; 39: 1228–1233.
Medikamentöse Tumortherapie
Immuntherapie/
AK-Therapie/
TyKI
Interferon alpha
Klinische Anwendung
•MPS (CML, ET)
•Haarzelleukämie
•diss. Kaposi-Sarkom
•mal. Melanom
•niedermal. NHL (Erhaltungstherapie)
Interferon alpha
Klinische Anwendung
•MPS (CML, ET)
•Haarzelleukämie
•diss. Kaposi-Sarkom
•mal. Melanom
•niedermal. NHL (Erhaltungstherapie)
Interferon alpha
Klinische Anwendung
•MPS (CML, ET)
•Haarzelleukämie
•diss. Kaposi-Sarkom
•mal. Melanom
•niedermal. NHL (Erhaltungstherapie)
Trends in der Krebstherapie
20. Jhdt.
21. Jhdt
Zytotoxische Chemotherapie
Strahlentherapie
Hormontherapie
Chirurgie
Onkogen-basierte Diagnostik
Zielgerichtete Therapien
Patienten-spezifische,
individuelle Therapien
Zielgerichtete Therapien
Targeted Therapies
• Spezifischen Angriffspunkt in den
Tumorzellen oder Umgebung
• Blockieren tumorspezifische Abläufe, die
maligne Eigenschaften produzieren
Strategien zur Hemmung von ErbB
•
•
•
•
•
•
Monoklonale Antikörper zur
Blockierung der Ligandenbindung
oder Rezeptordimerisierung
Aus kleinen Molekülen
bestehende Kinasehemmer
Kompetitive
Rezeptorantagonisten
Ligand-Toxin- oder Ak-ToxinKonjugate
Antisense Oligonukleotide
Impfstoffe
MoAk
Kinasehemmer
Antagonist
LigandToxin
Strategien zur Hemmung von ErbB
•
•
•
•
•
•
Monoklonale Antikörper zur
Blockierung der Ligandenbindung
oder Rezeptordimerisierung
Aus kleinen Molekülen
bestehende Kinasehemmer
Kompetitive
Rezeptorantagonisten
Ligand-Toxin- oder Ak-ToxinKonjugate
Antisense Oligonukleotide
Impfstoffe
MoAk
Kinasehemmer
Antagonist
LigandToxin
Die ErbB-Familie der Rezeptor-Tyrosinkinasen
• Die 4 bisher gefundenen
Mitglieder der RezeptorTyrosinkinasen:
- ErbB1 (EGFR/HER1)
- ErbB2 (HER2)
Transmembrane
Domäne
- ErbB3 (HER3)
- ErbB4 (HER4)
Extrazelluläre
Domäne
(bindet Liganden)
Zytoplasmadomäne
(Kinaseaktivität)
Überexprimierung von ErbB1 und
ErbB2 bei soliden Tumoren*
Überexprimierung von
ErbB1 (%)
Überexprimierung von
ErbB2 (%)
Blase
31%-48%
7%-36%
Brust
14%-91%
10%-37%
Kolorektal
25%-77%
7%
71%
13%-73%
Gliom
40%-50%
–
NSCLC
40%-80%
3%-56%
Ovarialkarzinom
30%-75%
20%-32%
Pankreaskarzinom
30%-50%
–
Renal
50%-90%
24%-40%
Kopf und Hals
30%-75%
32%-62%
–
5%-55%
Tumorart
Ösophagus
Magen
** Daten
Daten ermittelt
ermittelt an
an Tumorbiopsien
Tumorbiopsien
Y
ErbB3
(HER3)
ErbB1
(EGFR)
ErbB2
(HER2/neu)
ErbB4
(HER4)
•Blockierende Antikörper: Cetuximab, Bevacizumab, Trastuzumab,
Alemtuzumab, Rituximab, Panitumumab
•Niedermolekulare Tyrosinkinasehemmer: Erlotinib,
Sorafenib, Sunitinib, Lapadinib...
Elordinib
↓ Proliferation
↑ Apoptosis
↑ Sensitivity to
↓ Invasion
↓ Metastasis
chemotherapy
↓ Adhesion
↓ Angiogenesis
Y
ErbB3
(HER3)
ErbB1
(EGFR)
ErbB2
(HER2/neu)
ErbB4
(HER4)
•Blockierende Antikörper: Cetuximab, Bevacizumab, Trastuzumab,
Alemtuzumab, Rituximab, Panitumumab
•Niedermolekulare Tyrosinkinasehemmer: Erlotinib,
Sorafenib, Sunitinib, Lapadinib...
Elordinib
↓ Proliferation
↓ Invasion
↓ Metastasis
-zumab
Bevacizumab
Trastuzumab
Alemtuzumab
↑ Apoptosis
↑ Sensitivity to
chemotherapy
↓ Adhesion
-umab
Panitumumab
Y
ErbB3
(HER3)
ErbB1
(EGFR)
ErbB2
(HER2/neu)
ErbB4
(HER4)
•Blockierende Antikörper: Cetuximab, Bevacizumab, Trastuzumab,
Alemtuzumab, Rituximab, Panitumumab
•Niedermolekulare Tyrosinkinasehemmer: Erlotinib,
Sorafenib, Sunitinib, Lapadinib...
Elordinib
↓ Proliferation
↑ Apoptosis
↑ Sensitivity to
↓ Invasion
↓ Metastasis
chemotherapy
↓ Adhesion
↓ Angiogenesis
Y
ErbB3
(HER3)
ErbB1
(EGFR)
ErbB2
(HER2/neu)
ErbB4
(HER4)
•Blockierende Antikörper: Cetuximab, Bevacizumab, Trastuzumab,
Alemtuzumab, Rituximab, Panitumumab
•Niedermolekulare Tyrosinkinasehemmer: Erlotinib,
Maus
chimär
human
humanisiert
Sorafenib,
Sunitinib,Lapadinib...
Elordinib
↓ Proliferation
100%
Mausprotein
-omab
-omab
Edrecolomab
Edrecolomab
~34%
Mausprotein
-ximab
-ximab
Cetuximab
Rituximab
Cetuximab
Rituximab
~10%
↓ Invasion
Mausprotein
↓ Metastasis
-zumab
-zumab
Bevacizumab
Trastuzumab
Bevacizumab
Alemtuzumab
Trastuzumab
Alemtuzumab
↑ Apoptosis
100%↑ Sensitivity to
Humanes Protein
chemotherapy
-umab
↓ Adhesion
-umab
Panitumumab
Panitumumab
Her-2neu-AK Trastuzumab
Definition von HER2
• HER2 steht für Human Epidermal growth factor
Receptor-2
• Auch bekannt als:
– neu
– HER2/neu
– c-erbB-2
• HER2 ist ein Proto-oncogen das codiert für das
HER2
Zelloberflächenprotein HER2 oder p185
ErbB2
(HER2/neu)
Definition von HER2
• HER2 steht für Human Epidermal growth factor
Receptor-2
• Auch bekannt als:
– neu
– HER2/neu
– c-erbB-2
• HER2 ist ein Proto-oncogen das codiert für das
HER2
Zelloberflächenprotein HER2 oder p185
®
Transtuzumab (Herceptin ): ein
monoklonaler Antikörper gegen HER2
• Transtuzumab war die erste zielgerichtete
Therapie gegen ein spezifisches
Tumormerkmal auf der Oberfläche der
Tumorzellen (HER2 Rezeptor)
®
Transtuzumab (Herceptin ): ein
monoklonaler Antikörper gegen HER2
• Behandlung des metastasierten Her2 pos
Mammakarzinoms
• Adjuvante Therapie des Her2 pos
Mammakarzinoms
• Behandlung des metastasierten Her2 pos
Magenkarzinoms
• ca. 25% aller Brustkrebspatientinnen
sind HER2 positiv
HER2:Medianes
Prognostische
Implikationen
Überleben
in
beim Mamma-Ca
Abhängigkeit
vom HER2-Status
HER2 neg.
6 - 7 Jahre
HER2 pos.
3 Jahre
0
1
2
3
4
5
6
7
Salmon et al., 1987
BCIRG 006
4 x AC
4 x Docetaxel
60/600 mg/m2
100 mg/m2
4 x AC
4 x Docetaxel
60/600 mg/m2
100 mg/m2
ACÎT
Her2+
(Central FISH)
N+
or high
risk N-
ACÎTH
1 Year Trastuzumab
6 x Docetaxel and Carboplatin
N=3,222
Stratified by Nodes
and Hormonal
Receptor Status
75 mg/m2
AUC 6
TCH
1 Year Trastuzumab
Slamon D., SABCS 2005
1.0
Disease Free Survival
0.8
91%
86%
86%
80%
84%
80%
77%
0.7
73%
0.6
Patients Events
1073 147
1074 77
1075 98
AC->T
AC->TH HR (AC->TH vs AC->T) = 0.49 [0.37;0.65] P<0.0001
TCH
HR (TCH vs AC->T) = 0.61 [0.47;0.79] P=0.0002
0.5
% Disease Free
0.9
93%
0
1
2
3
Year from randomization
4
5
DISEASE-FREE SURVIVAL
1 year trastuzum ab
100
% alive
and
90
disease free
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Observation
2 - yr
Events DFS % HR
0
No.
at risk
1694
1693
[95% CI]
p value
127
85.8 0.54 [0.43, 0.67] <0.0001
220
77.4
5
10
15
20
M onths from random ization
1472
1428
1067
994
629
580
303
280
25
102
87
EGFR-AK Cetuximab
BOND
Studie
BOND Studie
Wirksamkeit
Wirksamkeit
Kombination
Kombinatio
(n =n218)
Monotherapie
Monotherapi
(n =e111)
P
(n 23%
= 218)
(n 11%
= 111)
0.0074
56%
23%
32%
11%
0.0074
0.0001
Krankheitskontrolle
TTP, median
56%
4.1
Mo.
32%
1.5
Mo.
<0.0001
0.0001
TTP,
median
Medianes
Überleben
4.1
Mo.
8.6 Mo.
1.5
Mo.
6.9 Mo.
< 0.0001
0.48
Medianes Überleben
8.6 Mo.
6.9 Mo.
0.48
Responserate
Responserate
Krankheitskontrolle
Cunningham D. et al. N Engl J Med 2004; 351(4): 337 - 345
Erbitux
1.– 3. Therapiewoche:
foliculäre Pusteln und Pappelen
Erbitux
Erbitux
rosazeaähnliche Effloesazenzen
Erbitux
seborisches Ekzem
BOND Studie Cetuximab +/- Irinotecan
Korrelation Hautreaktionen - Effektivität
Kombination
Monotherapie
RR
Überleben
RR
Überleben
Patienten ohne
Hautreaktionen
6%
3.0 Mo.
0%
2.5 Mo.
Patienten mit
Hautreaktionen
26%
9.1 Mo.
13%
8.1 Mo.
Cunningham D. et al. N Engl J Med 2004; 351(4): 337- 345
Beziehung zwischen dem Auftreten akneiformer Hautreaktionen
und dem klinischen Ansprechen auf EGFR-Inhibitoren
E. Van Custem, JCO 2004
LB Salz, Asco 2003
EK Rowinsky, JCO 2004
R. Perez, JCO 2004
S. Segaert: JDDG; 2005.3:599-606
VEGF-AK Bevacizumab
Dickdarmkarzinom Bevacicumab (AvastinR) 1st-line
Hurwitz NEJM 2004
Gesamtüberleben im Vergleich beim
metastasierenden Dickdarmkarzinom
•Best supportive care
~4–6 Monate
•5-FU/LV
12–14 Monate
•IFL or FOLFIRI
~15–16 Monate
•5-FU/LV +
Bevacizumab
18.3 Monate
•FOLFOX4 or CAPEOX
19–20 Monate
•IFL + Bevacizumab
20.3 Monate
•FOLFOX6 → FOLFIRI
20.6 Monate
•IFL + Bevacizumab →
OX
25.1 Monate
0
6
12
18
24
Medianes Gesamtüberleben (Monate)
VEGF-AK Bevacizumab
Indikationen:
•Dickdarm
•Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom,
außer Plattenepithelkarzinome
•Mammakarzinom
•Nierenzellkarzinom
•Ovarialkarzinom
CD-20-AK Rituximab
Monoklonaler Antikörper gegen CD-20 zur Behandlung von B-Zell
Non Hodgkin Lymphomen
Registrierte Indikationen:
Follikuläres NHL:
- Erstlinie in Kombination mit Chemotherapie
- Monotherapie / Rezidiv
- Wiederbehandlung
Erhaltungstherapie (ab August 2006):
- 1 Infusion alle drei Monate nach Chemo(immun)therapie
im Rezidiv
Aggressives NHL:
- Erstlinie beim DLBCL in Kombination mit CHOP (8x)
CD-20 Expression in verschiedenen
B-Zell Reifungsstadien:
Stem
Cell
Pre-PreB Cell
Immature Mature Activated
B Cell B Cell
B Cell
Pre-B Cell
Plasma
Cell
IgM
IgG
IgA
HCR
HCR
µ
HCR
κR/D
HCR
λR/D
CD-20 Expression
Neoplasias:
Precursor B-cell leukemias
B-Cell lymphomas/CLL
WM/
Myeloma
biologische Wirkmechanismen von MabTheraR
Bindung
cytotoxischer
Zellen (z.B. TZellen) an
Rituximab
KomplementBindung an
Rituximab
B-Zelle
CD20
Rituximab
Apoptose
durch
Signalling
Overall survival (%)
Follikuläres NHL:
ERHALTUNGSTHERAPIE (1 Infusion alle
3 Monate nach Induktionstherapie) bringt
Überlebensvorteil
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
MabThera maintenance 3 yrs 85.1%
Observation 3 yrs 77.1%
Overall log-rank test: p=0.011
HR: 0.52
0
1
2
Years
3
4
5
6
Van Oers, EORTC Studie, ASH 2005
Um diesen Prozeß zu unterbinden ergeben sich deshalb zwei
verschiedene Ansätze:
1.)Man kann verhindern, dass ein EGF-Molekül am EGF-Rezeptor andockt. Dies kann
z.B.dadurch geschehen, dass ein Medikament, dessen Wirkstoff eine ähnliche
Struktur wie das EGF-Molekül
aufweist,
an dessen Stelle
Elordinib:
mechanism
of den Rezeptor besetzt.
action
2.)Ebensogut ist es möglich die Tyrosin-KinaseElordinib
des EGF-Rezeptors im Zellinneren zu
blockieren. Die EGF-Moleküle
besetzen die Rezeptoren
dann zwar noch, aber im
↓ Proliferation
↑ Apoptosis
Zellinneren wird die chemische
↓ Invasion Reaktion, die den Zellteilungsprozess auslöst, nicht in
↑ Sensitivity to
Gang gesetzt
chemotherapy
↓ Metastasis
↓ Adhesion
↓ Angiogenesis
Erlotinib
Erlotinib
Lapatinib ist ein oraler, small
molecule, dualer Inhibitor der
ErbB1- und ErbB2-Tyrosinkinase:
• gehört zum 4-AnilinochinazolinTyp der Tyrosinkinasehemmer
• bindet reversibel an die ATPBindungsstelle der Kinase im
Zytoplasma und verhindert so die
Phosphorylierung und Aktivierung
des Rezeptors
• wirkt intrazellulär
Lapatinib
N-{3-Chlor-4-[(3-fluorbenzyl)oxy]phenyl}-6[5-({[2(methylsulfonyl)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]4-chinazolinamin
Lapatinib blockiert die ErbB-Signalübermittlung durch
mehrere Rezeptorkombinationen
•
•
•
Blockiert die Signalübertragung durch
ErbB1- und ErbB2- Homodimere und Heterodimere
Verhindert bei Heterodimerisierung die
Signalübermittlung zwischen diesen
Rezeptoren und anderen Mitgliedern
der ErbB-Familie
Ist durch die Blockierung mehrerer
ErbB-Signalpfade wirksamer als
Hemmstoffe, die nur gegen ein
einzelnes Ziel gerichtet sind
1+1
2+2
1+2
Nachgeordnete
Signalübermittlungskaskade
MoAk im Vergleich zu Hemmstoffen
aus kleinen Molekülen*
Monoklonale Antikörper
•
•
•
•
Binden an extrazellulare Anteile des
Rezeptors
Können möglicherweise nicht an
extrazellulär trunkierte Rezeptoren
binden
Sättigung mit Ligand könnte
Wirksamkeit aufheben
Überschreiten die physiologische BlutHirn-Schranke nicht gut
Small molecule Tyrosinkinase-Inhibitoren
•
•
•
•
Hemmen die intrazelluläre
Kinasedomäne
Sind wirksam bei verkürztem ErbB1
und verkürzten ErbB2
Ligandenkonzentration beeinflusst die
Hemmwirkung nicht
sind hirngängig
* Trastuzumab ist der einzige MoAk, der von der EMEA zur Verwendung bei Brustkrebs zugelassen ist. Bisher sind keine small
molecule Tyrosinkinase-Inhibitor zur Behandlung von Brustkrebs zugelassen.
Auf ErbB-Rezeptoren ausgerichtete
monoklonale Antikörper
Trastuzumab
Cetuximab
Signalübermittlung
Zellteilung/Tumorwachstum
ErbB-Rezeptorhemmstoffe aus kleinen Molekülen
Erlotinib
Lapatinib
Signalübermittlung
Zellteilung/Tumorwachstum
Zielgerichtete Therapieoptionen
Cetuximab
Bevacizumab
Erbitux®
Avastin®
Panitumumab
VEGF
Vectibix®
Trastuzumab
Herceptin®
ErbB1 ErbB2
ErbB3
ErbB2
IGF-IR
Lapadinib
Lapadinib
Erlotinib
Tyverb®
Tyverb®
RAS
Tarceva®
VEGFR
Pazopanib
Sunitinib
Sorafinib
Votrient TM
Sutent®
Nexavar®
PI3K
PTEN
RAF
Akt
MEK
ERK
HDAC=histone deacetylase
mTOR
PDGFR
Vascular
endothelial cell
membrane
HDAC
Vorinostat
Temsirolimus
Torisel®
Everolimus
Afinitor®
HSP90
Tanespimycin
Alvespimycin
Knochenmetastasen
Schmerzen
Bisphosphonate
Æ Hemmung der Osteoklasten- Bildu
Effekte auf Osteoklasten-Vorläufer
Direkte Effekte auf reife Osteoklasten
Æ Verlust der Osteoklasten-Funktio
Effekte auf Osteoblasten
Æ Apoptose
Denosumab
ƒ Voll
humaner monoklonaler Antikörper IgG2 isotype
Model of Denosumab
ƒ Hohe
Affinität gegen den humanen
RANKL
ƒ Hohe
•
Spezifität gegen RANKL
Keine Bindung an TNF-α, TNF-β, TRAIL, or CD40L
ƒ Keine
bindenden oder neutralisierenden
Antikörper bisher nachweisbar
This molecule is investigational and is not
approved by the FDA or any regulatory body
Ig = immunoglobulin; TNF = tumor necrosis factor; TRAIL = TNF-α–related apoptosis-inducing ligand.
Bekker PJ, et al. J Bone Miner Res. 2004;19:1059-1066.
Elliott R, et al. Osteoporos Int. 2007;18:S54. Abstract P149.
McClung MR, et al. N Engl J Med. 2006;354:821-831.
Data on file, Amgen.
Die “Vicious Cycle” Hypothese der
Knochenzerstörung
RANKL
Tumor
Cell
RANK
OPG
PTHrP, BMP,
TGF-β, IGF, FGF,
VEGF, ET1, WNT
PDGF, BMPs
TGF-β, IGFs
FGFs
CA+2
Activated
Osteoclast
Osteoblasts
Adapted from Roodman D. N Engl J Med. 2004;350:1655.
This presentation contains forward-looking statements, actual results may vary materially; Amgen disclaims any duty to update. Do not copy or distribute. Amgen 2008
Wirkmechanismus von Denosumab
RANKL
Tumor
Cell
RANK
Denosumab
PTHrP, BMP,
TGF-β, IGF, FGF,
VEGF, ET1, WNT
PDGF, BMPs
TGF-β, IGFs
FGFs
CA+2
Inactivated
Osteoclast
Osteoblasts
The above depiction is believed to be the MOA of
denosumab; this product is investigational.
Adapted from Roodman D. N Engl J Med. 2004;350:1655.
Bone Resorption Inhibited
This presentation contains forward-looking statements, actual results may vary materially; Amgen disclaims any duty to update. Do not copy or distribute. Amgen 2008
Denosumab – Schmerzprävention (I)
Zeit bis zum Auftreten moderater oder starker Schmerzen (>4 Punkte) bei
Patienten mit leichten oder ohne Schmerzen (0–4) zu Studienbeginn
Anteil Patienten ohne
Score >4 für schlimmsten
Schmerz nach Baseline
1,0
Denosumab ging mit besserer
Schmerz-Prävention einher
als Zoledronsäure.
0,8
0,6
KM-Schätzer
Tage, Median
0,4
0,2
Denosumab
Zoledronsäure
198
143
HR 0,83 (95%-KI: 0,76–0,92)
p = 0,0002
0
BL
13
1341
1424
733
880
Patienten
Zoledronsäure
Denosumab
90
“Insert applicable Class information here.”
Cleeland CS, et al. Ann Oncol 2010;21:8s (Abstract 1248P)
Studienwoche
25
37
521
637
398
492
Denosumab – Schmerzprävention (II)
Anteil von Patienten mit moderaten oder starken Schmerzen (>4 Punkte) bei Patienten ohne
Schmerzen oder mit leichten Schmerzen (0-4) zu Studienbeginn
Bei Patienten ohne Schmerzen oder mit leichten Schmerzen zu Studienbeginn berichtete ein kleinerer Anteil von
Patienten unter Denosumab als unter Zoledronsäure über mittelstarke oder starke Schmerzen
Patientenanteil (%) mit erstmalig
auftretenden moderaten/starken
Schmerzen
60
Zoledronat
n=1.424
50
40
Denosumab
n=1.341
30
*p<0,05
20
10
0
5*
9
13*
17*
21*
25*
Woche
91
“Insert applicable Class information here.”
Cleeland CS, et al. Ann Oncol 2010;21:8s (Abstract 1248P)
29*
33*
37*
41*
X-GEVA® (Denosumab 120mg)
Injektionslösung
ƒ
Indikation: Prävention von skelettbezogenen Komplikationen
(pathologische Fraktur, Bestrahlung des Knochens,
Rückenmarkkompression oder operative Eingriffe am Knochen) bei
Erwachsenen mit Knochenmetastasen aufgrund solider Tumoren.
ƒ
Dosierung: Die empfohlene Dosis von XGEVA® beträgt 120 mg.
Diese wird einmal alle 4 Wochen als einzelne subkutane Injektion
verabreicht
Zusätzlich müssen alle Patienten mindestens 500 mg Kalzium und 400 IE Vitamin D täglich erhalten, außer
bei bestehender Hyperkalzämie.1
X-GEVA® (Denosumab 120mg)
Injektionslösung
ƒ
Indikation: Prävention von skelettbezogenen Komplikationen
(pathologische Fraktur, Bestrahlung des Knochens,
Rückenmarkkompression oder operative Eingriffe am Knochen) bei
Erwachsenen mit Knochenmetastasen aufgrund solider Tumoren.
ƒ
Dosierung: Die empfohlene Dosis von XGEVA® beträgt 120 mg.
Diese wird einmal alle 4 Wochen als einzelne subkutane Injektion
verabreicht
Zusätzlich müssen alle Patienten mindestens 500 mg Kalzium und
400 IE Vitamin D täglich erhalten, außer bei bestehender
Hyperkalzämie.1
X-GEVA® (Denosumab 120mg)
Injektionslösung
ƒ
Indikation: Prävention von skelettbezogenen Komplikationen
(pathologische Fraktur, Bestrahlung des Knochens,
Rückenmarkkompression oder operative Eingriffe am Knochen) bei
Erwachsenen mit Knochenmetastasen aufgrund solider Tumoren.
ƒ
Dosierung: Die empfohlene Dosis von XGEVA® beträgt 120 mg.
Diese wird einmal alle 4 Wochen als einzelne subkutane Injektion
verabreicht
Zusätzlich müssen alle Patienten mindestens
500 mg Kalzium und 400 IE Vitamin D täglich erhalten,
außer bei bestehender Hyperkalzämie.1
ENDE