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S ONDE R DR UC K AUS JOURNAL ONKOLOGIE 7/2017 Ponatinib – Aktuelle Therapieempfehlung In der aktualisierten Fachinformation zu Iclusig® (Ponatinib) wird erstmals empfohlen, bei Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie in chronischer Phase (CP-CML) mit gutem zytogenetischen Ansprechen eine Reduktion der Ponatinib-Dosis auf 15 mg/Tag in Betracht zu ziehen [1]. Grundlage bilden die Langzeitdaten von Ponatinib aus der Zulassungsstudie PACE [2, 3]. „Die Dosisreduktion bietet uns die Möglichkeit, die Therapiesicherheit von Ponatinib bei gleichbleibend gutem Ansprechen zu optimieren“, erklärte Frau Prof. Dr. med. Susanne Saußele, Mannheim, auf einer Fachpressekonferenz. Effektiver Remissionserhalt unter Dosisreduktion Wahrscheinlichkeit Zweitgenerations-TKI nach [6]. Die Daten zeigen auch, dass Ponatinib in früheren Therapielinien eine noch höDie aktuellen 5-Jahres-Daten der here Wirksamkeit aufweist als in späPACE-Studie, die auf dem ASCO Anteren: Hochhaus et al. zeigten, dass nual Meeting 2017 vorgestellt wurdie Ansprechraten für MCyR, CCyR den, bestätigen ein weiterhin stabiles und MMR nach Vorbehandlung mit Ansprechen (MCyR oder MMR) bei zwei TKI (Ponatinib in der Drittlinie) einem Großteil der CP-CML-Patibei 71%, 65% und 42%, und nach enten, bei denen im Studienverlauf drei TKI (Ponatinib in der Viertlinie) Ponatinib von 45 mg/Tag auf 30 mg/ nur noch bei 49%, 45% und 37% laTag bzw. 15 mg/Tag reduziert wurde gen [7]. Nach Einschätzung von Prof. [2]. Zudem ist anhand der Daten der Saußele liefert die Datenlage Hinweise PACE-Studie für Ponatinib ein Zusamdafür, dass mit Ponatinib in der Drittmenhang zwischen Dosisintensität linie höhere Ansprechraten erreicht und Auftreten kardiovaskulärer Ereigwerden können als mit der sequennisse belegt [4, 5]. Eine Reduktion der ziellen Anwendung von ZweitgenePonatinib-Dosis um jeweils 15 mg/ rations-TKI. Gemäß der im Jahr 2016 Tag verringerte das Risiko für arteriellaktualisierten WHO-Klassifikation der thrombotische Ereignisse um jeweils CML wird das Versagen von 2 sequenetwa 33% [4, 5] (s. Abb. 1). Aufgrund ziellen TKI bereits als Progression in des nachgewiesenen gleichbleibend die akzelerierte Phase (AP) angesehohen Ansprechens kann die in der hen [8]. „Diese Patienten weisen eine Fachinformation empfohlene Dosisprognostisch ungünstige Tumorbireduktion als effektive Strategie zur ologie auf und benötigen rasch eine Optimierung des Risikoprofils von möglichst effektive Therapie“, so Ponatinib eingesetzt werden. „Die Prof. Saußele. In der PACE-Studie hatMöglichkeit, die Ponatinib-Dosis zu ten mehr als 90% der CP-CML-Patireduzieren, unterstützt den Arzt daenten bereits 2 oder mehr TKI erhalrin, die optimale Balance zwischen ten und etwa die Hälfte der Patienten langfristiger Leukämiekontrolle und wiesen sogar Mutationen im BCRkardiovaskulärer Sicherheit zu finden, ABL-Gen auf, in 24% der Fälle die ohne die Wirksamkeit von Ponatinib T315I-Mutation [9], für die derzeit einzuschränken“, erläunur der Drittgenerationsterte Prof. Saußele. Mit TKI Ponatinib wirksam ist. 0,20 zunehmendem Alter und „Die in der PACE-Studie steigender Zahl kardiobehandelten Patienten 0,15 vaskulärer Risikofaktoren befanden sich gemäß 0,10 erhöht sich allgemein das der neuen provisorischen Risiko für kardiovaskuläre WHO-Klassifikation be0,05 95%-Konfidenzintervalle Ereignisse. In der PACEreits in der akzelerierten 0 Studie, deren Teilnehmer Phase. Die Ergebnisse der 10 15 20 25 30 35 40 45 im Median 60 Jahre alt PACE-Studie haben die Tagesdosis (mg) waren, erwiesen sich sohohe Wirksamkeit von wohl das Lebensalter als Ponatinib in dieser KrankAbb. 1: Ponatinib-Dosis und Risiko für arteriell-thrombotische auch Ischämien in der heitsphase belegt“, so die Anamnese als unabhänExpertin. Ereignisse (mod. nach [4, 5]). gige Prädiktoren für das Auftreten von Gefäßereignissen [4, 5]. „Diese Erkenntnisse zeigen uns, dass ein umfassendes kardiovaskuläres Therapiemanagement vor und während einer CML-Therapie nicht nur unter Ponatinib, sondern bei allen TKI unerlässlich ist“, so die Expertin. Die Reduktion der Ponatinib-Dosis erweitert die Möglichkeiten, das kardiovaskuläre Risikoprofil des Patienten zu optimieren, ohne die langfristige Leukämiekontrolle einzuschränken [2, 3]. Bei der Mehrheit der Patienten, die mit einer Dosis von 45 mg/Tag eine MCyR oder MMR erreicht hatten, blieb nach Reduktion auf 30 mg/Tag bzw. 15 mg/ Tag das Ansprechen (MCyR bzw. in MMR) erhalten (Tab. 1) [1]. Bei einem Teil der Patienten wurde auf Basis einer individuellen Nutzen-RisikoBewertung keine Dosisreduktion vorgenommen. Für die Dosismodifikation von Iclusig® stehen neben den 45-mgauch 15-mg-Tabletten zur Verfügung; ab Oktober 2017 in Deutschland auch 30 mg-Tabletten. Die Daten aus der PACE-Studie belegen die beträchtliche Effektivität von Ponatinib. Eine Auswertung von Lipton et al. wies etwa doppelt so hohe Ansprechraten (MCyR und CCyR) unter Ponatinib wie unter den SONDERDRUCK CP-CML Neue Therapieempfehlung MCyR erreicht mit 45 mg (n=86) MMR erreicht mit 45 mg (n=63) Anzahl der Patienten MCyR erhalten Anzahl der Patienten MMR erhalten Keine Dosisreduktion 19 13 (68%) 18 11 (61%) Nur Dosisreduktion auf 30 mg 14 13 (93%) 5 3 (60%) ≥ 3 Monate Reduktion 11 10 (91%) 3 2 (67%) ≥ 6 Monate Reduktion 10 9 (90%) 3 2 (67%) ≥ 12 Monate Reduktion 8 7 (88%) 3 2 (67%) ≥ 18 Monate Reduktion 7 6 (86%) 2 2 (100%) ≥ 24 Monate Reduktion 1 1 (100%) – – ≥ 36 Monate Reduktion 1 1 (100%) – – 53 52 (98%) 40 36 (90%) ≥ 3 Monate Reduktion 50 50 (100%) 39 36 (92%) ≥ 6 Monate Reduktion 47 47 (100%) 37 35 (95%) ≥ 12 Monate Reduktion 42 42 (100%) 32 31 (97%) ≥ 18 Monate Reduktion 35 35 (100%) 26 26 (100%) ≥ 24 Monate Reduktion 5 5 (100%) 3 3 (100%) ≥ 36 Monate Reduktion 2 2 (100%) – – Jede Dosisreduktion auf 15 mg Tab. 1: Erhaltung des Ansprechens bei CP-CML-Patienten, die eine MCyR oder MMR mit einer Dosis von 45 mg erreichten (Datenextraktion 3. August 2015) [1]. Zusammenfassend erklärte Prof. Saußele, dass mit der Möglichkeit der Dosisreduktion bei CP-CML-Patienten mit gutem zytogenetischen Ansprechen ohne Einschränkung der Wirksamkeit bei gleichzeitig optimierter kardiovaskulärer Sicherheit ein möglicher früherer Einsatz von Ponatinib als Alternative zur sequenziellen Anwendung von Zweitgenerations-TKI eine zukünftig zu überlegende Option sei. Diese Option werde gestützt durch die neuen AP-Kriterien der WHO. Dr. Gerhard Emrich Mit freundlicher Unterstützung der Incyte Biosciences GmbH „Einsatz von Ponatinib (Iclusig®) in der täglichen Praxis“, Fachpressekonferenz der Incyte Biosciences GmbH. 31. Mai 2017, Frankfurt am Main 1. Iclusig® Fachinformation, Stand: Januar 2017. 2. Kantarjian HM. ASCO Annual Meeting 2017, Abstr 7012. 3. Cortes JE et al. EHA 2016, Abstr P228. 4. Knickerbocker R et al. ASH 2014, Abstr 4546. 5. Dorer DJ et al. Leuk Res 2016; 48:84-91. 6. Lipton JH et al. Leuk Res 2015; 39:58-64. 7. Hochhaus A et al. ASH 2015, Poster, Abstract 4025. 8. Arber DA et al. Blood 2016; 127:2391-4056. 9. Cortes JE et al. N Engl J Med 2013;369:1783-1796. Iclusig® 15 mg Filmtabletten / Iclusig® 30 mg Filmtabletten / Iclusig® 45 mg Filmtabletten Wirkstoff: Ponatinib Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8 der Fachinformation. Bevor Sie Iclusig® verschreiben, lesen Sie bitte die vollständige Fachinformation (FI). Qualitative und quantitative Zusammensetzung: Jede Filmtablette enthält 15 mg bzw. 30 mg bzw. 45 mg Ponatinib (als Hydrochlorid). Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Jede Filmtablette enthält 40 mg (Iclusig 15 mg) bzw. 80 mg (Iclusig 30 mg) bzw. 120 mg (Iclusig 45 mg) Lactose-Monohydrat. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile: Tablettenkern: Lactose-Monohydrat, Mikrokristalline Cellulose, Poly(O-carboxymethyl)stärke – Natriumsalz, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat. Tablettenüberzug: Talkum, Macrogol 4000, Poly(vinylalkohol), Titandioxid (E171). Anwendungsgebiete: Iclusig ist indiziert bei erwachsenen Patienten mit • chronischer myeloischer Leukämie (CML) in der chronischen Phase, akzelerierten Phase oder Blastenkrise, die behandlungsresistent gegenüber Dasatinib bzw. Nilotinib sind, die Dasatinib oder Nilotinib nicht vertragen und bei denen eine anschließende Behandlung mit Imatinib klinisch nicht geeignet ist, oder bei denen eine T315I-Mutation vorliegt. • Philadelphia-Chromosom-positiver akuter Lymphoblastenleukämie (Ph+ ALL), die behandlungsresistent gegenüber Dasatinib sind, die Dasatinib nicht vertragen und bei denen eine anschließende Behandlung mit Imatinib klinisch nicht geeignet ist, oder bei denen eine T315I-Mutation vorliegt. Siehe Abschnitt 4.2 der FI zur Beurteilung des kardiovaskulären Status vor Beginn der Behandlung und Abschnitt 4.4 der FI zu Situationen, in denen eine alternative Behandlung erwogen werden kann. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Nebenwirkungen: Sehr häufige Nebenwirkungen (≥ 1/10): Infektionen der oberen Atemwege, Anämie, verminderte Thrombozytenzahl, verminderte Neutrophilenzahl, verminderter Appetit, Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Hypertonie, Dyspnoe, Husten, Bauchschmerzen, Durchfall, Erbrechen, Verstopfung, Übelkeit, erhöhte Lipasewerte, erhöhte Alaninaminotransferase, erhöhte Aspartataminotransferase, Hautausschlag, Trockenheit der Haut, Knochenschmerzen, Arthralgie, Myalgie, Gliederschmerzen, Rückenschmerzen, Muskelspasmen, Abgeschlagenheit, Asthenie, peripheres Ödem, Pyrexie, Schmerzen. Häufige Nebenwirkungen (≥ 1/100 bis < 1/10): Pneumonie, Sepsis, Follikulitis, Zellulitis, Panzytopenie, febrile Neutropenie, verminderte Zahl weißer Blutzellen, verminderte Lymphozytenzahl, Hypothyreose, Dehydratation, Flüssigkeitsretention, Hypokalzämie, Hyperglykämie, Hyperurikämie, Hypophosphatämie, Hypertriglyceridämie, Hypokaliämie, Gewichtsverlust, Hyponatriämie, AUS JOURNAl ONKOLOGIE 7/2017 zerebrovaskuläres Ereignis, Hirninfarkt, periphere Neuropathie, Müdigkeit, Migräne, Hyperästhesie, Hypoästhesie, Parästhesie, transitorische ischämische Attacke, Verschwommensehen, trockene Augen, periorbitales Ödem, Augenlidödem, Konjunktivitis, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, kardiale Stauungsinsuffizienz, koronare Herzkrankheit, Angina pectoris, Perikarderguss, Vorhofflimmern, verminderte Ejektionsfraktion, akutes Koronarsyndrom, Vorhofflattern, periphere arterielle Verschlusskrankheit, periphere Ischämie, periphere Arterienstenose, Claudicatio intermittens, tiefe Venenthrombose, Hitzewallungen, plötzliche Hautrötung („Flushing“), Lungenembolie, Pleuraerguss, Epistaxis, Dysphonie, pulmonale Hypertonie, Pankreatitis, erhöhte Amylasewerte im Blut, gastroösophageale Refluxkrankheit, Stomatitis, Dyspepsie, geblähter Bauch, abdominelle Beschwerden, Mundtrockenheit, Magenblutung, erhöhtes Bilirubin im Blut, erhöhte alkalische Phosphatase im Blut, erhöhte gamma-Glutamyltransferase, juckender Hautausschlag, exfoliativer Hautausschlag, Erythem, Alopezie, Juckreiz, Hautabschälung, nächtliches Schwitzen, Hyperhidrose, Petechien, Ekchymose, Hautschmerzen, exfoliative Dermatitis, Hyperkeratose, Hauthyperpigmentierung, Muskel- und Skelettschmerzen, Nackenschmerzen, Schmerzen im Brustkorb durch Verspannungen, erektile Dysfunktion, Schüttelfrost, grippaler Infekt, nicht kardial-bedingte Schmerzen in der Brust, tastbarer Knoten, Gesichtsödem. Gelegentliche Nebenwirkungen (≥ 1/1.000 bis < 1/100): Tumor-Lyse-Syndrom, Hirnarterienstenose, Hirnblutung, intrakranielle Blutung, Retinalvenenthrombose, Netzhautvenenverschluss, Verschluss einer Netzhautarterie, Sehverschlechterung, Myokardischämie, Herzbeschwerden, ischämische Kardiomyopathie, Koronararterienspasmus, linksventrikuläre Dysfunktion, schlechte periphere Durchblutung, Milzinfarkt, venöse Embolie, Venenthrombose, hypertensive Krise, Nierenarterienstenose, Lebertoxizität, Leberversagen, Ikterus. Hinweise zu ausgewählten Nebenwirkungen: Bei Patienten, die mit Iclusig behandelt wurden, sind schwerwiegende Gefäßverschlüsse, einschließlich kardiovaskuläre, zerebrovaskuläre und periphere Gefäßereignisse und Venenthrombosen aufgetreten. In allen Patientengruppen wurde häufig über eine Myelosuppression berichtet. In Zusammenhang mit BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren wurden Hepatitis-B-Reaktivierungen beobachtet. Einige Fälle führten zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten. Warnhinweise: Enthält Lactose. Siehe Packungsbeilage für weitere Informationen. Die in der Flasche befindliche Dose mit Trockenmittel darf nicht geschluckt werden. Siehe auch veröffentlichte Fachinformation für weitere Informationen zu Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen. Verkaufsabgrenzung: Verschreibungspflichtig (Österreich: Rezept- und apothekenpflichtig). Pharmakotherapeutische Gruppe: antineoplastisches Mittel, Proteinkinase-Inhibitor, ATC-Code: L01XE24 Inhaber der Zulassung: Incyte Biosciences UK Ltd., Riverbridge House, Guildford Road, Leatherhead, Surrey KT22 9AD, Vereinigtes Königreich. Weitere Informationen: Ausführliche Informationen zu Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen, Schwangerschaft und Stillzeit, Nebenwirkungen sowie Dosierung und Art/Dauer der Anwendung entnehmen Sie bitte der veröffentlichten Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels). Stand: 01/2017 DE/ICLG/P/17/0015 2
