Exforge, INN-amlodipine/valsartan

ANHANG I
ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
1
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Exforge 5 mg/80 mg Filmtabletten
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Filmtablette enthält 5 mg Amlodipin (als Amlodipinbesilat) und 80 mg Valsartan.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Filmtablette
Dunkelgelbe, runde Filmtablette mit abgeschrägten Kanten und dem Aufdruck „NVR“ auf der einen
Seite und „NV“ auf der anderen Seite.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Behandlung der essenziellen Hypertonie.
Exforge ist bei Patienten angezeigt, deren Blutdruck durch eine Amlodipin- oder ValsartanMonotherapie nicht ausreichend kontrolliert werden kann.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die empfohlene Dosierung von Exforge beträgt 1 Tablette pro Tag.
Exforge 5 mg/80 mg kann bei Patienten angewendet werden, deren Blutdruck mit 5 mg Amlodipin
oder mit 80 mg Valsartan alleine nicht ausreichend kontrolliert werden kann.
Exforge kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Es wird empfohlen, Exforge mit etwas
Wasser einzunehmen.
Eine individuelle Dosiseinstellung mit den Einzelsubstanzen (Amlodipin und Valsartan) ist vor dem
Wechsel auf die Fixdosiskombination zu empfehlen. Wenn klinisch vertretbar, kann eine direkte
Umstellung von der Monotherapie auf die fixe Kombination in Erwägung gezogen werden.
Zur Vereinfachung können Patienten, die Valsartan und Amlodipin in Form getrennter
Tabletten/Kapseln erhalten, auf Exforge mit der gleichen Dosierung wie in den Einzeltabletten
umgestellt werden.
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung
erforderlich. Die Überwachung der Kaliumwerte und von Kreatinin ist bei mittelschwerer
Nierenfunktionsstörung angezeigt.
Leberfunktionsstörungen
Die Anwendung von Exforge bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen oder Gallenwegsobstruktion
sollte mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer
Leberfunktionsstörung ohne Cholestase beträgt die maximale empfohlene Dosis 80 mg Valsartan.
2
Ältere Patienten (65 Jahre oder älter)
Bei älteren Patienten ist bei einer Dosiserhöhung Vorsicht angezeigt.
Kinder und Jugendliche
Exforge wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren aufgrund des Fehlens
von Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit.
4.3
Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe, gegenüber Dihydropyridin-Derivaten oder einen der
sonstigen Bestandteile.
Schwere Leberinsuffizienz, biliäre Leberzirrhose oder Cholestase.
Schwere Niereninsuffizienz (GFR <30 ml/min/1,73 m2) und Dialysepatienten.
Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6).
4.4
Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Patienten mit Natrium- und/oder Volumenmangel
Eine übermäßige Blutdrucksenkung wurde bei 0,4% der Patienten mit unkomplizierter Hypertonie, die
mit Exforge in placebokontrollierten Studien behandelt wurden, beobachtet. Bei Patienten mit
aktiviertem Renin-Angiotensin-System (wie Patienten mit Volumen- und/oder Salzmangel unter
hochdosierter Diuretikatherapie), die Angiotensin-Rezeptoren-Blocker erhalten, kann eine
symptomatische Hypotonie auftreten. Es wird empfohlen, einen solchen Zustand vor Beginn der
Behandlung mit Exforge auszugleichen oder die Patienten zu Behandlungsbeginn medizinisch
engmaschig zu überwachen.
Wenn unter Exforge eine Hypotonie auftritt, sollte der Patient in eine liegende Position gebracht und
falls erforderlich, physiologische Kochsalzlösung intravenös infundiert werden. Nach Stabilisierung
des Blutdrucks kann die Behandlung fortgeführt werden.
Hyperkaliämie
Die gleichzeitige Anwendung mit Kaliumpräparaten, kaliumsparenden Diuretika, kaliumhaltigen
Salzersatzmitteln oder anderen Arzneimitteln, die den Kaliumspiegel erhöhen (Heparin usw.), sollte
mit Vorsicht und unter häufiger Kontrolle des Kaliumspiegels erfolgen.
Nierenarterienstenose
Es sind keine Daten zur Anwendung von Exforge bei Patienten mit beidseitiger Nierenarterienstenose
oder Arterienstenose einer Einzelniere verfügbar.
Nierentransplantation
Bisher gibt es keine Erfahrungen zur sicheren Anwendung von Exforge bei Patienten, die vor kurzem
eine Nierentransplantation hatten.
Leberfunktionsstörungen
Valsartan wird hauptsächlich unverändert über die Galle ausgeschieden, wohingegen Amlodipin in der
Leber umfassend metabolisiert wird. Besondere Vorsicht ist angebracht, wenn Exforge bei Patienten
mit leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörungen oder einer Gallenwegsobstruktion
angewendet wird.
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung ohne Cholestase beträgt die
maximale empfohlene Dosis 80 mg Valsartan.
3
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörungen (GFR >30 ml/min/1,73 m2) ist
keine Dosisanpassung von Exforge erforderlich. Die Überwachung der Kaliumwerte und von
Kreatinin ist bei mittelschwerer Nierenfunktionsstörung angezeigt.
Primärer Hyperaldosteronismus
Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus sollten nicht mit dem Angiotensin-II-Antagonisten
Valsartan behandelt werden, da ihr Renin-Angiotensin-System von der Primärerkrankung betroffen
ist.
Herzinsuffizienz
Als Folge der Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems können bei entsprechend
veranlagten Personen Veränderungen der Nierenfunktion erwartet werden. Bei Patienten mit schwerer
Herzinsuffizienz, deren Nierenfunktion möglicherweise von der Aktivität des Renin-AngiotensinAldosteron-Systems abhängig ist, war die Behandlung mit Angiotensin-Conversions-Enzym-(ACE)Hemmern und Angiotensin-Rezeptor-Antagonisten mit Oligurie und/oder progressiver Azotämie und
(selten) akutem Nierenversagen und/oder Tod verbunden. Ähnliche Ereignisse wurden für Valsartan
berichtet.
In einer placebokontrollierten Langzeitstudie (PRAISE-2) mit Amlodipin bei Patienten mit einer nicht
ischämischen Herzinsuffizienz nach NYHA III und IV (Klassifizierung nach der New York Heart
Association) war Amlodipin mit einer erhöhten Anzahl von Berichten über Lungenödeme verbunden,
obwohl es im Vergleich zu Placebo keinen signifikanten Unterschied in der Häufigkeit der
Verschlechterung der Herzinsuffizienz gab.
Aorten- und Mitralklappenstenose, hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie
Wie bei allen anderen Vasodilatatoren ist bei Patienten mit Aorten- oder Mitralklappenstenose bzw.
hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie besondere Vorsicht angebracht.
Exforge wurde bei keiner anderen Patientenpopulation außer Hypertonikern untersucht.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Wechselwirkungen, die auf Amlodipin zurückzuführen sind
Vorsicht ist erforderlich bei gleichzeitiger Anwendung von:
CYP3A4-Inhibitoren
Eine Studie an älteren Patienten zeigte, dass Diltiazem den Metabolismus von Amlodipin,
wahrscheinlich über CYP3A4, hemmt (Plasmakonzentration von Amlodipin erhöhte sich um ca. 50%
und seine Wirksamkeit wurde verstärkt). Die Möglichkeit, dass stärkere Inhibitoren von CYP3A4 (z.
B. Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir) die Plasmakonzentrationen von Amlodipin stärker als
Diltiazem erhöhen, kann nicht ausgeschlossen werden.
CYP3A4-Induktoren (Antikonvulsiva [z.B. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Fosphenytoin,
Primidon], Rifampicin, Hypericum perforatum)
Die gleichzeitige Gabe kann zu einer verringerten Plasmakonzentration von Amlodipin führen. Eine
klinische Überwachung mit möglichen Dosisanpassungen von Amlodipin ist während der Behandlung
mit einem Induktor und nach dessen Absetzen angezeigt.
Bei gleichzeitiger Anwendung in Betracht zu ziehen:
Andere
In Monotherapie wurde Amlodipin zusammen mit Thiazid-Diuretika, Beta-Blockern, ACE-Hemmern,
langwirksamen Nitraten, sublingualem Glyceroltrinitrat, Digoxin, Warfarin, Atorvastatin, Sildenafil,
Antazida (Aluminiumhydroxid-Gel, Magnesiumhydroxid, Simeticon), Cimetidin, nicht steroidalen
Antiphlogistka, Antibiotika und oralen blutzuckersenkenden Arzneimitteln sicher angewandt.
Wechselwirkungen, die auf Valsartan zurückzuführen sind
Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen:
4
Lithium
Eine reversible Zunahme der Serum-Lithium-Konzentrationen und der Toxizität von Lithium wurde
bei gleichzeitiger Gabe mit ACE-Hemmern berichtet. Obwohl keine Erfahrungen über eine
gleichzeitige Anwendung von Valsartan und Lithium vorliegen, wird diese Kombination nicht
empfohlen. Wenn die Kombination erforderlich sein sollte, wird eine sorgfältige Überwachung der
Serum-Lithium-Konzentration empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Kaliumsparende Diuretika, Kaliumpräparate, kaliumhaltige Salzersatzmittel und andere Mittel, die
den Kaliumspiegel erhöhen können
Wenn ein Arzneimittel, das den Kaliumspiegel beeinflusst, in Kombination mit Valsartan verordnet
wird, ist eine Überwachung des Kalium-Plasmaspiegels angezeigt.
Vorsicht ist erforderlich bei gleichzeitiger Anwendung von:
Nicht steroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln (NSAIDs), einschließlich selektiver COX-2Hemmer, Acetylsalicylsäure (>3 g/Tag) und nicht selektiver NSAIDs
Wenn Angiotensin-II-Antagonisten gleichzeitig mit NSAIDs verabreicht werden, kann eine
Abschwächung der antihypertensiven Wirkung auftreten. Darüber hinaus kann die gleichzeitige Gabe
von Angiotensin-II-Antagonisten und NSAIDs zu einem erhöhten Risiko einer
Nierenfunktionsverschlechterung und zu einem Anstieg des Serumkaliums führen. Eine Überwachung
der Nierenfunktion wird daher zu Beginn der Begleittherapie empfohlen. Die Patienten sollten
ausreichend Flüssigkeit zu sich nehmen.
Andere
Bei Monotherapie mit Valsartan wurden keine klinisch bedeutsamen Arzneimittelwechselwirkungen
mit den folgenden Arzneistoffen beobachtet: Cimetidin, Warfarin, Furosemid, Digoxin, Atenolol,
Indometacin, Hydrochlorothiazid, Amlodipin, Glibenclamid.
Übliche Wechselwirkungen mit der Kombination
Es wurden keine Arzneimittelwechselwirkungsstudien mit Exforge und anderen Arzneimitteln
durchgeführt.
Bei gleichzeitiger Anwendung in Betracht zu ziehen:
Andere Antihypertensiva
Häufig verwendete Antihypertensiva (z.B. Alpha-Blocker, Diuretika) und andere Arzneimittel, die
hypotensive Nebenwirkungen haben können (z.B. trizyklische Antidepressiva, Alpha-Blocker zur
Behandlung einer gutartigen Prostatahyperplasie) können die blutdrucksenkende Wirkung der
Kombination verstärken.
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Als Vorsichtsmaßnahme darf Exforge während des ersten Schwangerschaftstrimesters nicht
angewendet werden. Vor einer geplanten Schwangerschaft sollte auf eine geeignete, alternative
Therapie umgestellt werden. Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, muss Exforge so schnell
wie möglich abgesetzt werden. Es gibt keine Erfahrungen bezüglich der Anwendung von Exforge bei
schwangeren Frauen. Tierstudien weisen darauf hin, dass Valsartan/Amlodipin reproduktionstoxische
Eigenschaften besitzt, die mit den für Valsartan und anderen Angiotensin II Antagonisten
beschriebenen Effekten übereinstimmen (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Exforge ist
während des zweiten und dritten Trimesters der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Während des zweiten und dritten Trimesters der Schwangerschaft können Substanzen, die auf das
Renin-Angiotensin-System einwirken Schädigungen (Hypotonie, Verschlechterung der
Nierenfunktion, Oligurie und/oder Anurie, Oligohydramnie, kraniale Hypoplasie, intrautrine
Wachstumsverzögerung) und den Tod des Fetus oder Neugeborenen verursachen. Es wurde auch über
Fälle von pulmonaler Hypoplasie, Gesichtsanomalien und verkürzte Gliedmaßen berichtet. Daten aus
einer begrenzten Anzahl von Schwangerschaften weisen nicht auf schädliche Wirkungen von
Amlodipin oder anderen Calciumrezeptor-Antagonisten auf die Gesundheit des Feten hin. Es besteht
jedoch möglicherweise das Risiko eines verlängerten Geburtsvorgangs. Falls eine Exposition
gegenüber Exforge ab dem zweiten Trimester erfolgt sein sollte, wird ein Ultraschalluntersuchung der
5
Nierenfunktion und des Schädels empfohlen. Säuglinge die in utero gegenüber Angiotensin II
Antagonisten exponiert waren, sind engmaschig auf das Auftreten von Hypotonie, Oligurie und
Hyperkaliämie zu überwachen.
Es ist nicht bekannt, ob Valsartan und/oder Amlodipin beim Menschen in die Muttermilch übergehen.
Valsartan wurde in die Milch von säugenden Ratten abgegeben. Wegen potentieller Nebenwirkungen
bei Säuglingen sollte, unter Berücksichtigung der Bedeutung dieser Behandlung für die Mutter, eine
Entscheidung getroffen werden, ob das Stillen oder die Therapie abgebrochen wird.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum
Bedienen von Maschinen durchgeführt. Beim Führen von Fahrzeugen oder beim Bedienen von
Maschinen sollte beachtet werden, dass gelegentlich Schwindel oder Müdigkeit auftreten können.
4.8
Nebenwirkungen
Die Unbedenklichkeit von Exforge wurde in fünf kontrollierten klinischen Studien an 5.175 Patienten,
von denen 2.613 Valsartan in Kombination mit Amlodipin erhielten, untersucht.
Die Nebenwirkungen sind nach Organsystemklassen und der Häufigkeit ihres Auftretens geordnet:
Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1.000, <1/100), selten (≥1/10.000,
<1/1.000) und sehr selten (<1/10.000) einschließlich Einzelfälle.
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad
angegeben.
Herzerkrankungen
Gelegentlich:
Tachykardie, Palpitationen
Selten:
Synkope
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig:
Kopfschmerzen
Gelegentlich:
Schwindelgefühl, Schläfrigkeit, Schwindel bei Lagewechsel, Parästhesie
Augenerkrankungen
Selten:
Sehstörungen
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich:
Drehschwindel
Selten:
Tinnitus
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich:
Husten, Schmerzen im Hals- und Rachenraum
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Gelegentlich:
Durchfall, Übelkeit, abdominale Schmerzen, Verstopfung, Mundtrockenheit
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Selten:
Pollakisurie, Polyurie
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich:
Hautausschlag, Erythem
Selten:
Verstärktes Schwitzen, Exanthem, Juckreiz
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gelegentlich:
Schwellungen der Gelenke, Rückenschmerzen, Arthralgie
Selten:
Muskelspasmen, Schweregefühl
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig:
Nasopharyngitis, Grippe
Gefäßerkrankungen
Gelegentlich:
Orthostatische Hypotonie
Selten:
Hypotonie
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Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig:
Ödeme, eindrückbare Ödeme, Gesichtsödeme, periphere Ödeme, Müdigkeit,
Flush, Asthenie, Flush mit Wärmegefühl
Erkrankungen des Immunsystems
Selten:
Überempfindlichkeit
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Selten:
Erektile Dysfunktion
Psychiatrische Erkrankungen
Selten:
Angst
Zusätzliche Information zur Kombination
Periphere Ödeme, eine bekannte Nebenwirkung von Amlodipin, wurden im Allgemeinen bei Patienten
unter der Amlodipin/Valsartan-Kombination mit einer geringeren Inzidenz beobachtet als bei
Patienten, die Amlodipin alleine erhielten. In doppelblinden, kontrollierten klinischen Studien war die
Häufigkeit von peripheren Ödemen in Abhängigkeit von der Dosierung wie folgt:
% Patienten mit peripheren
Ödemen
Amlodipin
(mg)
0
2,5
5
10
Valsartan (mg)
0
3,0
8,0
3,1
10,3
40
5,5
2,3
4,8
---
80
2,4
5,4
2,3
---
160
1,6
2,4
2,1
9,0
320
0,9
3,9
2,4
9,5
Die mittlere Inzidenz peripherer Ödeme, berechnet bei gleicher Gewichtung über alle Dosierungen,
betrug unter der Amlodipin/Valsartan-Kombination 5,1%.
Weitere Informationen zu den einzelnen Bestandteilen
Unerwünschte Ereignisse, die bereits früher für einen der einzelnen Bestandteile berichtet wurden,
können auch als mögliche unerwünschte Ereignisse unter Exforge auftreten, auch wenn sie in den
klinischen Studien mit diesem Produkt nicht beobachtet wurden.
Amlodipin
Weitere unerwünschte Ereignisse, die in klinischen Studien unter Amlodipin-Monotherapie,
unabhängig von einem kausalen Zusammenhang mit der Studienmedikation berichtet wurden, waren:
Das am häufigsten beobachtete unerwünschte Ereignis war Erbrechen. Weniger häufig beobachtete
unerwünschte Ereignisse waren Alopezie, veränderte Stuhlgewohnheiten, Dyspepsie, Dyspnoe,
Rhinitis, Gastritis, Gingivahyperplasie, Gynäkomastie, Hyperglykämie, Impotenz, erhöhte
Miktionsfrequenz, Leukopenie, Krankheitsgefühl, Stimmungsschwankungen, Myalgie, periphere
Neuropathie, Pankreatitis, Hepatitis, Thrombozytopenie, Vaskulitis, Angioödem und Erythema
multiforme. Pectanginöse Schmerzen, cholestatischer Ikterus, erhöhte ASAT und ALAT, Purpura,
Hautausschlag und Pruritus können auftreten.
Valsartan
Weitere unerwünschte Ereignisse, die in klinischen Studien unter Valsartan-Monotherapie in der
Indikation Hypertonie unabhängig von einem kausalen Zusammenhangs mit der Studienmedikation
berichtet wurden, waren: Virusinfektionen, Infektionen der oberen Atemwege, Sinusitis, Rhinitis,
Neutropenie, Schlaflosigkeit. Veränderung der Nierenfunktion, vor allem bei Patienten, die mit
Diuretika behandelt wurden oder bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, Angioödeme und
Überempfindlichkeitsreaktionen (Vaskulitis, Serumkrankheit) können auftreten.
4.9
Überdosierung
Symptome
7
Zu Überdosierungen mit Exforge liegen bisher keine Erfahrungen vor. Das wichtigste Symptom einer
Überdosierung mit Valsartan ist wahrscheinlich eine ausgeprägte Hypotonie mit Schwindel. Eine
Überdosierung mit Amlodipin kann zu ausgeprägter peripherer Vasodilatation und möglicherweise zu
reflektorischer Tachykardie führen. Eine ausgeprägte und möglicherweise persistierende systemische
Hypotonie bis hin zu Schock mit tödlichem Ausgang wurde beschrieben.
Behandlung
Wenn die Einnahme erst kurz zurückliegt, kann die Auslösung von Erbrechen oder eine
Magenspülung in Betracht gezogen werden. Es wurde gezeigt, dass bei gesunden Freiwilligen die
Gabe von Aktivkohle unmittelbar oder bis zu zwei Stunden nach der Einnahme von Amlodipin die
Resorption von Amlodipin deutlich verringert. Eine klinisch signifikante Hypotonie aufgrund einer
Überdosierung mit Exforge erfordert eine aktive Unterstützung des Herz-Kreislauf-Systems,
einschließlich engmaschiger Überwachung von Herz- und Lungenfunktion, Hochlagerung der
Extremitäten und Beachtung des zirkulierenden Flüssigkeitsvolumens und der Urinmenge. Zur
Wiederherstellung des Gefäßtonus und des Blutdrucks kann ein Vasokonstriktor hilfreich sein, sofern
keine Kontraindikation gegen dessen Verwendung vorliegt. Intravenös verabreichtes CalciumGluconat kann zur Umkehr der Effekte der Calciumkanalblockade von Nutzen sein.
Es ist unwahrscheinlich, dass Valsartan oder Amlodipin über Hämodialyse entfernt werden können.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin-II-Antagonist, rein (Valsartan), in Kombination mit
Dihydropyridin-Derivaten (Amlodipin), ATC-Code:C09DB01
Exforge vereinigt zwei antihypertensive Substanzen mit komplementären Wirkmechanismen, um den
Blutdruck bei Patienten mit essenzieller Hypertonie zu kontrollieren. Amlodipin gehört zur Klasse der
Calcium-Antagonisten und Valsartan zur Arzneimittelklasse der Angiotensin-II-Antagonisten. Die
Kombination dieser Wirkstoffe hat einen additiven antihypertensiven Effekt, wodurch der Blutdruck
stärker gesenkt wird als durch jede der Komponenten alleine.
Amlodipin
Die Amlodipin-Komponente von Exforge hemmt den transmembranösen Einstrom von Calciumionen
in Herzmuskelzellen und glatte Gefäßmuskelzellen. Die blutdrucksenkende Wirkung von Amlodipin
beruht auf einem direkt relaxierenden Effekt auf die glatte Gefäßmuskulatur, der zu einer Erniedrigung
des peripheren Gefäßwiderstands und damit des Blutdrucks führt. Experimentelle Daten deuten darauf
hin, dass Amlodipin sowohl an Dihydropyridin- als auch an Nicht-Dihydropyridin-Bindungsstellen
bindet. Die Kontraktilität des Herzmuskels und der glatten Gefäßmuskulatur ist abhängig vom
Einstrom extrazellulärer Calciumionen in diese Zellen, der über spezifische Ionenkanäle erfolgt.
Nach Gabe therapeutischer Dosen an Patienten mit Hypertonie verursacht Amlodipin eine
Vasodilatation, die zu einer Reduktion des Blutdrucks im Liegen und im Stehen führt. Diese Senkung
des Blutdrucks führt bei chronischer Anwendung weder zu einer signifikanten Veränderung der
Herzfrequenz noch der Plasma-Katecholamin-Spiegel.
Sowohl bei älteren als auch bei jüngeren Patienten korrelieren die Plasmakonzentrationen mit der
Wirkung.
Bei Patienten mit Hypertonie und normaler Nierenfunktion bewirken therapeutische Dosen von
Amlodipin eine Verringerung des renalen Gefäßwiderstandes sowie eine Erhöhung der glomerulären
Filtrationsrate und des effektiven renalen Plasmaflusses, ohne die Filtrationsfraktion zu verändern
oder Proteinurie auszulösen.
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Wie bei anderen Calciumkanalblockern haben hämodynamische Messungen der Herzfunktion in Ruhe
und während Belastung (oder Training) bei Amlodipin behandelten Patienten mit normaler
ventikulärer Funktion im Allgemeinen einen geringfügigen Anstieg des Herzindex ohne signifikante
Beeinflussung von dP/dt oder des linksventrikulären enddiastolische Drucks oder Volumens gezeigt.
In hämodynamischen Studien zeigte Amlodipin im therapeutischen Dosisbereich keine negativ
inotropen Effekte bei gesunden Tieren und Menschen, auch wenn bei Menschen gleichzeitig ein BetaBlocker gegeben wurde.
Amlodipin verändert bei gesunden Tieren oder Menschen weder die Sinusknotenfunktion noch die
atrioventrikuläre Überleitung. In klinischen Studien, in denen Amlodipin zusammen mit BetaBlockern bei Patienten mit Bluthochdruck oder Angina pectoris gegeben wurde, wurden keine
nachteiligen Wirkungen auf elektrokardiographische Parameter beobachtet.
Valsartan
Valsartan ist ein oral wirksamer, potenter und spezifischer Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist. Es
wirkt spezifisch auf den Rezeptor-Subtyp AT1, der für die bekannten Effekte von Angiotensin II
verantwortlich ist. Die erhöhten Plasmaspiegel von Angiotensin II in Folge der AT1-Rezeptorblockade
mit Valsartan stimulieren möglicherweise den nicht blockierten AT2-Rezeptor, der die Wirkung des
AT1-Rezeptors auszugleichen scheint. Valsartan übt keinerlei partielle agonistische Wirkung auf den
AT1-Rezeptor aus und besitzt eine vielfach (ca. 20.000fache) höhere Affinität für den AT1-Rezeptor
als für den AT2-Rezeptor.
Valsartan hemmt nicht ACE, auch bekannt als Kininase II, welche Angiotensin I zu Angiotensin II
umwandelt und Bradykinin abbaut. Weil kein Effekt auf ACE vorhanden ist und somit keine
Verstärkung von Bradykinin oder Substanz P stattfindet, ist es unwahrscheinlich, dass Angiotensin-IIAntagonisten mit Husten verbunden sind. In klinischen Studien, in denen Valsartan mit einem ACEHemmer verglichen wurde, war die Häufigkeit von trockenem Husten bei Patienten, die mit Valsartan
behandelt wurden, signifikant geringer (p <0,05) als bei Patienten, die mit einem ACE-Hemmer
behandelt wurden (2,6% vs. 7,9%). In einer klinischen Studie an Patienten, bei denen zuvor unter der
Therapie mit einem ACE-Hemmer trockener Husten aufgetreten war, kam es unter Valsartan bei
19,5%, unter einem Thiazid-Diuretikum bei 19,0% und unter einem ACE-Hemmer bei 68,5% der
Patienten zu Husten (p <0,05). Valsartan bindet oder blockiert keine anderen Hormonrezeptoren oder
Ionenkanäle mit bekannter Bedeutung für die kardiovaskuläre Regulation.
Die Gabe von Valsartan an Patienten mit Hypertonie führt zu einer Blutdrucksenkung, ohne die
Pulsfrequenz zu beeinflussen.
Bei den meisten Patienten setzt die antihypertensive Wirkung innerhalb von 2 Stunden nach
Verabreichung einer oralen Einzeldosis ein; die maximale Blutdrucksenkung wird innerhalb von
4−6 Stunden erreicht. Die antihypertensive Wirkung hält nach Einnahme über 24 Stunden an. Die
maximale Blutdrucksenkung wird bei wiederholter Anwendung mit allen Dosierungen im
Allgemeinen nach 2−4 Wochen erreicht und wird bei Langzeittherapie aufrechterhalten. Plötzliches
Absetzen von Valsartan wurde bisher nicht mit einer Rebound-Hypertonie oder anderen
unerwünschten Ereignissen in Verbindung gebracht.
Amlodipin/Valsartan
Über 1.400 Patienten mit Hypertonie erhielten in zwei placebokontrollierten Studien einmal täglich
Exforge. Erwachsene mit leichter bis mittelschwerer, unkomplizierter essenzieller Hypertonie
(mittlerer diastolischer Blutdruck im Sitzen ≥95 und <110 mmHg) wurden in die Studien
eingeschlossen. Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko – Herzinsuffizienz, Typ-I- und schlecht
eingestellter Typ-II-Diabetes, Myokardinfarkt oder Schlaganfall innerhalb eines Jahres in der
Vorgeschichte – wurden ausgeschlossen.
Die Kombination aus Amlodipin und Valsartan führte über den therapeutischen Dosisbereich zu einer
dosisabhängigen, additiven Blutdrucksenkung. Die blutdrucksenkende Wirkung einer Einzeldosis der
Kombination hielt über 24 Stunden an.
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Bei Patienten, die mit 160 mg Valsartan nicht ausreichend kontrolliert werden konnten, zeigte eine
multizentrische, randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Parallel-Gruppen-Studie eine
Normalisierung des Blutdrucks (diastolischer Blutdruck <90 mmHg, gemessen am Ende des
Dosierungsintervalls zum Ende der Studie) bei 75% der mit Amlodipin/Valsartan 10 mg/160 mg und
bei 62% der mit Amlodipin/Valsartan 5 mg/160 mg behandelten Patienten im Vergleich zu 53% der
Patienten, die weiterhin 160 mg Valsartan erhielten. Im Vergleich zu Patienten, die weiterhin nur
160 mg Valsartan erhielten, führte die zusätzliche Gabe von 10 mg bzw. 5 mg Amlodipin zu einer
weiteren systolischen/diastolischen Blutdrucksenkung von 6,0/4,8 mmHg bzw. 3,9/2,9 mmHg.
Bei Patienten, die mit 10 mg Amlodipin nicht ausreichend kontrolliert werden konnten, zeigte eine
multizentrische, randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Parallel-Gruppen-Studie eine
Normalisierung des Blutdrucks (diastolischer Blutdruck <90 mmHg, gemessen am Ende des
Dosierungsintervalls zum Ende der Studie) bei 78% der mit Amlodipin/Valsartan 10 mg/160 mg
behandelten Patienten im Vergleich zu 67% bei Patienten, die weiterhin 10 mg Amlodipin erhielten.
Im Vergleich zu Patienten, die weiterhin nur 10 mg Amlodipin erhielten, führte die zusätzliche Gabe
von 160 mg Valsartan zu einer weiteren systolischen/disastolischen Blutdrucksenkung von
2,9/2,1 mmHg.
Exforge wurde auch in einer aktiv-kontrollierten Studie an 130 hypertensiven Patienten mit einem
diastolischen Blutdruck von ≥110 mmHg und <120 mmHg untersucht. In dieser Studie (Blutdruck zu
Behandlungsbeginn 171/113 mmHg) verringerte ein Behandlungsschema, in dessen Verlauf Exforge
von 5 mg/160 mg auf 10 mg/160 mg titriert wurde, den Blutdruck um 36/29 mmHg. Im Vergleich
dazu betrug die Blutdrucksenkung für ein Behandlungsschema, in dessen Verlauf die Kombination
Lisinopril/Hydrochlorothiazid von 10 mg/12,5 mg auf 20 mg/12,5 mg titriert wurde, 32/28 mmHg.
In zwei Langzeit-Follow-up-Studien blieb die Wirksamkeit von Exforge über ein Jahr erhalten. Ein
plötzliches Absetzen von Exforge war nicht mit einem schnellen Anstieg des Blutdrucks verbunden.
Bei Patienten, die mit 5 mg Amlodipin nicht ausreichend kontrolliert werden, kann
Amlodipin/Valsartan 5 mg/80 mg bei weniger Ödemen eine Blutdruckkontrolle bewirken, die
vergleichbar ist mit 10 mg Amlodipin. Bei Patienten, die mit 10 mg Amlodipin ausreichend
kontrolliert sind, aber inakzeptable Ödeme bekommen, kann Amlodipin/Valsartan 5 mg/80 mg zu
einer vergleichbaren Blutdruckkontrolle bei weniger Ödemen führen. Alter, Geschlecht und Rasse
hatten keinen Einfluss auf Wirkung von Exforge.
Exforge wurde nur bei Hypertonikern untersucht. Valsartan wurde bei Patienten nach einem
Myokardinfarkt und Herzinsuffizienz untersucht. Amlodipin wurde bei Patienten mit chronischer
stabiler Angina pectoris, vasospastischer Angina und angiographisch nachgewiesener koronarer
Herzkrankheit untersucht.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Linearität
Amlodipin und Valsartan zeigen eine lineare Pharmakokinetik.
Amlodipin
Absorption: Nach oraler Einnahme therapeutischer Dosen von Amlodipin alleine werden PlasmaSpitzenspiegel nach 6-12 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt zwischen 64% und 80%.
Die Bioverfügbarkeit von Amlodipin wird durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.
Verteilung: Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 21 l/kg. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass bei
hypertensiven Patienten etwa 97,5% des zirkulierenden Amlodipin an Plasma-Eiweiße gebunden sind.
Metabolismus: Amlodipin wird in der Leber in hohem Maße (ca. 90%) zu inaktiven Metaboliten
abgebaut.
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Ausscheidung: Die Elimination von Amlodipin erfolgt biphasisch mit einer terminalen
Eliminationshalbwertszeit von ca. 30 bis 50 Stunden. Steady-State-Plasmaspiegel werden nach
kontinuierlicher Gabe über 7-8 Tage erreicht. 10% des ursprünglichen Amlodipin werden als
unveränderte Substanz und 60% als Amlodipin-Metabolite über den Urin ausgeschieden.
Valsartan
Absorption: Nach oraler Einnahme von Valsartan alleine werden Plasma-Spitzenspiegel nach
2−4 Stunden erreicht. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Valsartan beträgt 23%. Valsartan zeigt
eine multiexponentielle Abbaukinetik (t½α <1 Stunde und t½ß ungefähr 9 Stunden). Nahrung verringert die
Exposition (gemessen als AUC) gegenüber Valsartan um ca. 40% und den Plasma-Spitzenspiegel (Cmax)
um ca. 50%. Allerdings sind die Plasmakonzentrationen ab der 8. Stunde nach Einnahme von Valsartan
nüchtern oder mit einer Mahlzeit vergleichbar. Diese Verringerung der AUC ist jedoch nicht von einer
klinisch signifikanten Verringerung der Wirksamkeit begleitet. Valsartan kann daher entweder mit oder
ohne Nahrung eingenommen werden.
Verteilung: Das Verteilungsvolumen von Valsartan beträgt nach intravenöser Gabe im Steady-State
etwa 17 l. Dies deutet darauf hin, dass Valsartan nicht übermäßig im Gewebe verteilt wird. Valsartan
wird stark (zu 94−97%) an Serumproteine, vor allem an Serumalbumin, gebunden.
Metabolismus: Valsartan wird nicht zu einem hohen Grad verstoffwechselt, und lediglich 20% der
Dosis werden in Form von Metaboliten wieder gefunden. Ein Hydroxy-Metabolit wurde im Plasma in
niedrigen Konzentrationen nachgewiesen (weniger als 10% der AUC von Valsartan). Dieser Metabolit
ist pharmakologisch inaktiv.
Ausscheidung: Valsartan wird hauptsächlich über den Stuhl (ca. 83% der Dosis) und den Urin (ca.
13% der Dosis) als unveränderte Substanz ausgeschieden. Nach intravenöser Gabe beträgt die PlasmaClearance von Valsartan ungefähr 2 l/Stunde und die renale Clearance 0,62 l/Stunde (ungefähr 30%
der Gesamt-Clearance). Die Halbwertszeit von Valsartan beträgt 6 Stunden.
Amlodipin/Valsartan
Nach oraler Einnahme von Exforge werden Plasma-Spitzenspiegel von Valsartan und Amlodipin nach
3 bzw. 6-8 Stunden erreicht. Die Rate und das Ausmaß der Absorption von Exforge sind äquivalent
zur Bioverfügbarkeit von Valsartan und Amlodipin, wenn diese als getrennte Tabletten eingenommen
werden.
Spezielle Populationen
Pädiatrische Patienten (Alter unter 18 Jahren)
Bei pädiatrischen Patienten sind keine pharmakokinetischen Daten verfügbar.
Ältere (65 Jahre oder älter)
Die Zeit bis zum Erreichen der Plasma-Spitzenspiegel ist bei jungen und älteren Patienten
vergleichbar. Bei älteren Patienten scheint die Clearance von Amlodipin abzunehmen. Dies führt zu
einer Zunahme der Fläche unter der Kurve (AUC) und der Eliminationshalbwertszeit. Die mittlere
systemische AUC von Valsartan ist bei älteren Patienten um 70% höher als bei jüngeren, deshalb ist
bei Dosiserhöhungen Vorsicht geboten.
Nierenfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Amlodipin wird durch eine Nierenfunktionsstörung nicht signifikant
beeinflusst. Wie bei einer Substanz, bei der die renale Clearance lediglich 30% der gesamten PlasmaClearance ausmacht, zu erwarten, wurde keine Korrelation zwischen der Nierenfunktion und der
systemischen Exposition von Valsartan gefunden.
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist die Clearance von Amlodipin verringert. Dies führt zu
einer um etwa 40-60% erhöhten AUC. Im Durchschnitt ist die Exposition (gemessen als AUC)
gegenüber Valsartan bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer chronischer Lebererkrankung
11
doppelt so hoch wie bei gesunden Freiwilligen (angepasst bezüglich Alter, Geschlecht und Gewicht).
Bei Patienten mit Lebererkrankungen ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.2).
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Die folgenden unerwünschten Wirkungen mit möglicher klinischer Relevanz wurden in Tierstudien
beobachtet:
Histopathologische Anzeichen einer Entzündung des Drüsenmagens wurden bei männlichen Ratten
bei einer im Vergleich zur klinischen Anwendung von 160 mg Valsartan und 10 mg Amlodipin
ungefähr 1,9fachen (Valsartan) bzw. 2,6fachen (Amlodipin) Exposition beobachtet. Bei höheren
Expositionen wurden bei Männchen und Weibchen Ulzerationen und Erosionen der
Magenschleimhaut beobachtet. Ähnliche Veränderungen wurden auch in der Gruppe, die nur
Valsartan erhielt, beobachtet (8,5- bis 11,0fache Exposition im Vergleich zur klinischen Dosis von
160 mg Valsartan).
Eine erhöhte Inzidenz und ein höherer Schweregrad renal tubulärer Basophilie/Hyalinisierung,
Dilatation und Harnzylinderbildung sowie interstitiell lymphozytärer Entzündung und medialer
Arteriolenhypertrophie wurden bei 8 bis 13facher (Valsartan) und 7 bis 8facher (Amlodipin)
Exposition einer klinischer Dosis von 160 mg und 10 mg Amlodipin beobachtet. Ähnliche
Veränderungen wurden auch in der Gruppe, die nur Valsartan erhielt, beobachtet (8,5 bis 11fache
Exposition einer klinischen Dosis von 160 mg Valsartan).
In einer Studie zur embryofetalen Entwicklung bei Ratten wurden eine erhöhte Inzidenz von
Uretererweiterung, Missbildung der Sternebrae und nicht ossifizierter Zehenglieder der Vorderpfoten
bei im Vergleich zu 160 mg Valsartan und 10 mg Amlodipin ungefähr 12facher (Valsartan) bzw.
10facher (Amlodipin) klinischer Exposition beobachtet. Eine Uretererweiterung wurde auch in der der
Gruppe, die nur Valsartan erhielt, beobachtet (12fache Exposition im Vergleich zu einer klinischen
Dosis von 160 mg Valsartan). In dieser Studie gab es nur geringfügige Hinweise auf eine toxische
Wirkung auf die Muttertiere (geringfügige Reduktion des Körpergewichts). Der Schwellenwert, bis zu
dem kein Einfluss auf die Entwicklung beobachtet werden konnte (no observed effect level), betrug
das 3fache (Valsartan) bzw. 4fache (Amlodipin) der klinischen Exposition (basierend auf der AUC).
Für die einzelnen Wirkstoffe gibt es keine Hinweise auf Mutagenität, Klastogenität oder
Kanzerogenität.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Liste der sonstigen Bestandteile
Tablettenkern:
Mikrokristalline Cellulose
Crospovidon Typ A
Hochdisperses Siliziumdioxid
Magnesiumstearat
Filmüberzug:
Hypromellose
Titandioxid (E 171)
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172, gelb)
Macrogol 4000
Talkum
6.2
Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
12
6.3
Dauer der Haltbarkeit
30 Monate
6.4
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 30°C aufbewahren.
In der Originalverpackung aufbewahren um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
PVC/PVDC-Blisterpackung. Eine Blisterpackung enthält 7, 10 oder 14 Filmtabletten.
Packungsgrößen: 7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 oder 280 Filmtabletten.
Perforierte PVC/PVDC-Blister zur Abgabe von Einzeldosen. Eine Blisterpackung enthält 7, 10 oder
14 Filmtabletten.
Packungsgrößen: 56, 98 oder 280 Filmtabletten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur
Handhabung
Keine besonderen Anforderungen.
7.
INHABER DER ZULASSUNG
Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex, RH12 5AB
Vereinigtes Königreich
8.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/06/370/001
EU/1/06/370/002
EU/1/06/370/003
EU/1/06/370/004
EU/1/06/370/005
EU/1/06/370/006
EU/1/06/370/007
EU/1/06/370/008
EU/1/06/370/025
EU/1/06/370/026
EU/1/06/370/027
9.
DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
17.01.2007
13
10.
STAND DER INFORMATION
14
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Exforge 5 mg/160 mg Filmtabletten
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Filmtablette enthält 5 mg Amlodipin (als Amlodipinbesilat) und 160 mg Valsartan.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Filmtablette
Dunkelgelbe, ovale Filmtablette mit dem Aufdruck „NVR“ auf der einen Seite und „ECE“ auf der
anderen Seite.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Behandlung der essenziellen Hypertonie.
Exforge ist bei Patienten angezeigt, deren Blutdruck durch eine Amlodipin- oder ValsartanMonotherapie nicht ausreichend kontrolliert werden kann.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die empfohlene Dosierung von Exforge beträgt 1 Tablette pro Tag.
Exforge 5 mg/160 mg kann bei Patienten angewendet werden, deren Blutdruck mit 5 mg Amlodipin
oder mit 160 mg Valsartan alleine nicht ausreichend kontrolliert werden kann.
Exforge kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Es wird empfohlen, Exforge mit etwas
Wasser einzunehmen.
Eine individuelle Dosiseinstellung mit den Einzelsubstanzen (Amlodipin und Valsartan) ist vor dem
Wechsel auf die Fixdosiskombination zu empfehlen. Wenn klinisch vertretbar, kann eine direkte
Umstellung von der Monotherapie auf die fixe Kombination in Erwägung gezogen werden.
Zur Vereinfachung können Patienten, die Valsartan und Amlodipin in Form getrennter
Tabletten/Kapseln erhalten, auf Exforge mit der gleichen Dosierung wie in den Einzeltabletten
umgestellt werden.
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung
erforderlich. Die Überwachung der Kaliumwerte und von Kreatinin ist bei mittelschwerer
Nierenfunktionsstörung angezeigt.
Leberfunktionsstörungen
Die Anwendung von Exforge bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen oder Gallenwegsobstruktion
sollte mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer
Leberfunktionsstörung ohne Cholestase beträgt die maximale empfohlene Dosis 80 mg Valsartan.
15
Ältere Patienten (65 Jahre oder älter)
Bei älteren Patienten ist bei einer Dosiserhöhung Vorsicht angezeigt.
Kinder und Jugendliche
Exforge wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren aufgrund des Fehlens
von Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit.
4.3
Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe, gegenüber Dihydropyridin-Derivaten oder einen der
sonstigen Bestandteile.
Schwere Leberinsuffizienz, biliäre Leberzirrhose oder Cholestase.
Schwere Niereninsuffizienz (GFR <30 ml/min/1,73 m2) und Dialysepatienten.
Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6).
4.4
Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Patienten mit Natrium- und/oder Volumenmangel
Eine übermäßige Blutdrucksenkung wurde bei 0,4% der Patienten mit unkomplizierter Hypertonie, die
mit Exforge in placebokontrollierten Studien behandelt wurden, beobachtet. Bei Patienten mit
aktiviertem Renin-Angiotensin-System (wie Patienten mit Volumen- und/oder Salzmangel unter
hochdosierter Diuretikatherapie), die Angiotensin-Rezeptoren-Blocker erhalten, kann eine
symptomatische Hypotonie auftreten. Es wird empfohlen, einen solchen Zustand vor Beginn der
Behandlung mit Exforge auszugleichen oder die Patienten zu Behandlungsbeginn medizinisch
engmaschig zu überwachen.
Wenn unter Exforge eine Hypotonie auftritt, sollte der Patient in eine liegende Position gebracht und
falls erforderlich, physiologische Kochsalzlösung intravenös infundiert werden. Nach Stabilisierung
des Blutdrucks kann die Behandlung fortgeführt werden.
Hyperkaliämie
Die gleichzeitige Anwendung mit Kaliumpräparaten, kaliumsparenden Diuretika, kaliumhaltigen
Salzersatzmitteln oder anderen Arzneimitteln, die den Kaliumspiegel erhöhen (Heparin usw.), sollte
mit Vorsicht und unter häufiger Kontrolle des Kaliumspiegels erfolgen.
Nierenarterienstenose
Es sind keine Daten zur Anwendung von Exforge bei Patienten mit beidseitiger Nierenarterienstenose
oder Arterienstenose einer Einzelniere verfügbar.
Nierentransplantation
Bisher gibt es keine Erfahrungen zur sicheren Anwendung von Exforge bei Patienten, die vor kurzem
eine Nierentransplantation hatten.
Leberfunktionsstörungen
Valsartan wird hauptsächlich unverändert über die Galle ausgeschieden, wohingegen Amlodipin in der
Leber umfassend metabolisiert wird. Besondere Vorsicht ist angebracht, wenn Exforge bei Patienten
mit leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörungen oder einer Gallenwegsobstruktion
angewendet wird.
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung ohne Cholestase beträgt die
maximale empfohlene Dosis 80 mg Valsartan.
16
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörungen (GFR >30 ml/min/1,73 m2) ist
keine Dosisanpassung von Exforge erforderlich. Die Überwachung der Kaliumwerte und von
Kreatinin ist bei mittelschwerer Nierenfunktionsstörung angezeigt.
Primärer Hyperaldosteronismus
Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus sollten nicht mit dem Angiotensin-II-Antagonisten
Valsartan behandelt werden, da ihr Renin-Angiotensin-System von der Primärerkrankung betroffen
ist.
Herzinsuffizienz
Als Folge der Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems können bei entsprechend
veranlagten Personen Veränderungen der Nierenfunktion erwartet werden. Bei Patienten mit schwerer
Herzinsuffizienz, deren Nierenfunktion möglicherweise von der Aktivität des Renin-AngiotensinAldosteron-Systems abhängig ist, war die Behandlung mit Angiotensin-Conversions-Enzym-(ACE)Hemmern und Angiotensin-Rezeptor-Antagonisten mit Oligurie und/oder progressiver Azotämie und
(selten) akutem Nierenversagen und/oder Tod verbunden. Ähnliche Ereignisse wurden für Valsartan
berichtet.
In einer placebokontrollierten Langzeitstudie (PRAISE-2) mit Amlodipin bei Patienten mit einer nicht
ischämischen Herzinsuffizienz nach NYHA III und IV (Klassifizierung nach der New York Heart
Association) war Amlodipin mit einer erhöhten Anzahl von Berichten über Lungenödeme verbunden,
obwohl es im Vergleich zu Placebo keinen signifikanten Unterschied in der Häufigkeit der
Verschlechterung der Herzinsuffizienz gab.
Aorten- und Mitralklappenstenose, hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie
Wie bei allen anderen Vasodilatatoren ist bei Patienten mit Aorten- oder Mitralklappenstenose bzw.
hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie besondere Vorsicht angebracht.
Exforge wurde bei keiner anderen Patientenpopulation außer Hypertonikern untersucht.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Wechselwirkungen, die auf Amlodipin zurückzuführen sind
Vorsicht ist erforderlich bei gleichzeitiger Anwendung von:
CYP3A4-Inhibitoren
Eine Studie an älteren Patienten zeigte, dass Diltiazem den Metabolismus von Amlodipin,
wahrscheinlich über CYP3A4, hemmt (Plasmakonzentration von Amlodipin erhöhte sich um ca. 50%
und seine Wirksamkeit wurde verstärkt). Die Möglichkeit, dass stärkere Inhibitoren von CYP3A4 (z.
B. Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir) die Plasmakonzentrationen von Amlodipin stärker als
Diltiazem erhöhen, kann nicht ausgeschlossen werden.
CYP3A4-Induktoren (Antikonvulsiva [z.B. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Fosphenytoin,
Primidon], Rifampicin, Hypericum perforatum)
Die gleichzeitige Gabe kann zu einer verringerten Plasmakonzentration von Amlodipin führen. Eine
klinische Überwachung mit möglichen Dosisanpassungen von Amlodipin ist während der Behandlung
mit einem Induktor und nach dessen Absetzen angezeigt.
Bei gleichzeitiger Anwendung in Betracht zu ziehen:
Andere
In Monotherapie wurde Amlodipin zusammen mit Thiazid-Diuretika, Beta-Blockern, ACE-Hemmern,
langwirksamen Nitraten, sublingualem Glyceroltrinitrat, Digoxin, Warfarin, Atorvastatin, Sildenafil,
Antazida (Aluminiumhydroxid-Gel, Magnesiumhydroxid, Simeticon), Cimetidin, nicht steroidalen
Antiphlogistka, Antibiotika und oralen blutzuckersenkenden Arzneimitteln sicher angewandt.
Wechselwirkungen, die auf Valsartan zurückzuführen sind
Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen:
17
Lithium
Eine reversible Zunahme der Serum-Lithium-Konzentrationen und der Toxizität von Lithium wurde
bei gleichzeitiger Gabe mit ACE-Hemmern berichtet. Obwohl keine Erfahrungen über eine
gleichzeitige Anwendung von Valsartan und Lithium vorliegen, wird diese Kombination nicht
empfohlen. Wenn die Kombination erforderlich sein sollte, wird eine sorgfältige Überwachung der
Serum-Lithium-Konzentration empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Kaliumsparende Diuretika, Kaliumpräparate, kaliumhaltige Salzersatzmittel und andere Mittel, die
den Kaliumspiegel erhöhen können
Wenn ein Arzneimittel, das den Kaliumspiegel beeinflusst, in Kombination mit Valsartan verordnet
wird, ist eine Überwachung des Kalium-Plasmaspiegels angezeigt.
Vorsicht ist erforderlich bei gleichzeitiger Anwendung von:
Nicht steroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln (NSAIDs), einschließlich selektiver COX-2Hemmer, Acetylsalicylsäure (>3 g/Tag) und nicht selektiver NSAIDs
Wenn Angiotensin-II-Antagonisten gleichzeitig mit NSAIDs verabreicht werden, kann eine
Abschwächung der antihypertensiven Wirkung auftreten. Darüber hinaus kann die gleichzeitige Gabe
von Angiotensin-II-Antagonisten und NSAIDs zu einem erhöhten Risiko einer
Nierenfunktionsverschlechterung und zu einem Anstieg des Serumkaliums führen. Eine Überwachung
der Nierenfunktion wird daher zu Beginn der Begleittherapie empfohlen. Die Patienten sollten
ausreichend Flüssigkeit zu sich nehmen.
Andere
Bei Monotherapie mit Valsartan wurden keine klinisch bedeutsamen Arzneimittelwechselwirkungen
mit den folgenden Arzneistoffen beobachtet: Cimetidin, Warfarin, Furosemid, Digoxin, Atenolol,
Indometacin, Hydrochlorothiazid, Amlodipin, Glibenclamid.
Übliche Wechselwirkungen mit der Kombination
Es wurden keine Arzneimittelwechselwirkungsstudien mit Exforge und anderen Arzneimitteln
durchgeführt.
Bei gleichzeitiger Anwendung in Betracht zu ziehen:
Andere Antihypertensiva
Häufig verwendete Antihypertensiva (z.B. Alpha-Blocker, Diuretika) und andere Arzneimittel, die
hypotensive Nebenwirkungen haben können (z.B. trizyklische Antidepressiva, Alpha-Blocker zur
Behandlung einer gutartigen Prostatahyperplasie) können die blutdrucksenkende Wirkung der
Kombination verstärken.
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Als Vorsichtsmaßnahme darf Exforge während des ersten Schwangerschaftstrimesters nicht
angewendet werden. Vor einer geplanten Schwangerschaft sollte auf eine geeignete, alternative
Therapie umgestellt werden. Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, muss Exforge so schnell
wie möglich abgesetzt werden. Es gibt keine Erfahrungen bezüglich der Anwendung von Exforge bei
schwangeren Frauen. Tierstudien weisen darauf hin, dass Valsartan/Amlodipin reproduktionstoxische
Eigenschaften besitzt, die mit den für Valsartan und anderen Angiotensin II Antagonisten
beschriebenen Effekten übereinstimmen (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Exforge ist
während des zweiten und dritten Trimesters der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Während des zweiten und dritten Trimesters der Schwangerschaft können Substanzen, die auf das
Renin-Angiotensin-System einwirken Schädigungen (Hypotonie, Verschlechterung der
Nierenfunktion, Oligurie und/oder Anurie, Oligohydramnie, kraniale Hypoplasie, intrautrine
Wachstumsverzögerung) und den Tod des Fetus oder Neugeborenen verursachen. Es wurde auch über
Fälle von pulmonaler Hypoplasie, Gesichtsanomalien und verkürzte Gliedmaßen berichtet. Daten aus
einer begrenzten Anzahl von Schwangerschaften weisen nicht auf schädliche Wirkungen von
Amlodipin oder anderen Calciumrezeptor-Antagonisten auf die Gesundheit des Feten hin. Es besteht
jedoch möglicherweise das Risiko eines verlängerten Geburtsvorgangs. Falls eine Exposition
gegenüber Exforge ab dem zweiten Trimester erfolgt sein sollte, wird ein Ultraschalluntersuchung der
18
Nierenfunktion und des Schädels empfohlen. Säuglinge die in utero gegenüber Angiotensin II
Antagonisten exponiert waren, sind engmaschig auf das Auftreten von Hypotonie, Oligurie und
Hyperkaliämie zu überwachen.
Es ist nicht bekannt, ob Valsartan und/oder Amlodipin beim Menschen in die Muttermilch übergehen.
Valsartan wurde in die Milch von säugenden Ratten abgegeben. Wegen potentieller Nebenwirkungen
bei Säuglingen sollte, unter Berücksichtigung der Bedeutung dieser Behandlung für die Mutter, eine
Entscheidung getroffen werden, ob das Stillen oder die Therapie abgebrochen wird.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum
Bedienen von Maschinen durchgeführt. Beim Führen von Fahrzeugen oder beim Bedienen von
Maschinen sollte beachtet werden, dass gelegentlich Schwindel oder Müdigkeit auftreten können.
4.8
Nebenwirkungen
Die Unbedenklichkeit von Exforge wurde in fünf kontrollierten klinischen Studien an 5.175 Patienten,
von denen 2.613 Valsartan in Kombination mit Amlodipin erhielten, untersucht.
Die Nebenwirkungen sind nach Organsystemklassen und der Häufigkeit ihres Auftretens geordnet:
Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1.000, <1/100), selten (≥1/10.000,
<1/1.000) und sehr selten (<1/10.000) einschließlich Einzelfälle.
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad
angegeben.
Herzerkrankungen
Gelegentlich:
Tachykardie, Palpitationen
Selten:
Synkope
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig:
Kopfschmerzen
Gelegentlich:
Schwindelgefühl, Schläfrigkeit, Schwindel bei Lagewechsel, Parästhesie
Augenerkrankungen
Selten:
Sehstörungen
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich:
Drehschwindel
Selten:
Tinnitus
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich:
Husten, Schmerzen im Hals- und Rachenraum
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Gelegentlich:
Durchfall, Übelkeit, abdominale Schmerzen, Verstopfung, Mundtrockenheit
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Selten:
Pollakisurie, Polyurie
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich:
Hautausschlag, Erythem
Selten:
Verstärktes Schwitzen, Exanthem, Juckreiz
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gelegentlich:
Schwellungen der Gelenke, Rückenschmerzen, Arthralgie
Selten:
Muskelspasmen, Schweregefühl
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig:
Nasopharyngitis, Grippe
Gefäßerkrankungen
Gelegentlich:
Orthostatische Hypotonie
Selten:
Hypotonie
19
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig:
Ödeme, eindrückbare Ödeme, Gesichtsödeme, periphere Ödeme, Müdigkeit,
Flush, Asthenie, Flush mit Wärmegefühl
Erkrankungen des Immunsystems
Selten:
Überempfindlichkeit
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Selten:
Erektile Dysfunktion
Psychiatrische Erkrankungen
Selten:
Angst
Zusätzliche Information zur Kombination
Periphere Ödeme, eine bekannte Nebenwirkung von Amlodipin, wurden im Allgemeinen bei Patienten
unter der Amlodipin/Valsartan-Kombination mit einer geringeren Inzidenz beobachtet als bei
Patienten, die Amlodipin alleine erhielten. In doppelblinden, kontrollierten klinischen Studien war die
Häufigkeit von peripheren Ödemen in Abhängigkeit von der Dosierung wie folgt:
% Patienten mit peripheren
Ödemen
Amlodipin
(mg)
0
2,5
5
10
Valsartan (mg)
0
3,0
8,0
3,1
10,3
40
5,5
2,3
4,8
---
80
2,4
5,4
2,3
---
160
1,6
2,4
2,1
9,0
320
0,9
3,9
2,4
9,5
Die mittlere Inzidenz peripherer Ödeme, berechnet bei gleicher Gewichtung über alle Dosierungen,
betrug unter der Amlodipin/Valsartan-Kombination 5,1%.
Weitere Informationen zu den einzelnen Bestandteilen
Unerwünschte Ereignisse, die bereits früher für einen der einzelnen Bestandteile berichtet wurden,
können auch als mögliche unerwünschte Ereignisse unter Exforge auftreten, auch wenn sie in den
klinischen Studien mit diesem Produkt nicht beobachtet wurden.
Amlodipin
Weitere unerwünschte Ereignisse, die in klinischen Studien unter Amlodipin-Monotherapie,
unabhängig von einem kausalen Zusammenhang mit der Studienmedikation berichtet wurden, waren:
Das am häufigsten beobachtete unerwünschte Ereignis war Erbrechen. Weniger häufig beobachtete
unerwünschte Ereignisse waren Alopezie, veränderte Stuhlgewohnheiten, Dyspepsie, Dyspnoe,
Rhinitis, Gastritis, Gingivahyperplasie, Gynäkomastie, Hyperglykämie, Impotenz, erhöhte
Miktionsfrequenz, Leukopenie, Krankheitsgefühl, Stimmungsschwankungen, Myalgie, periphere
Neuropathie, Pankreatitis, Hepatitis, Thrombozytopenie, Vaskulitis, Angioödem und Erythema
multiforme. Pectanginöse Schmerzen, cholestatischer Ikterus, erhöhte ASAT und ALAT, Purpura,
Hautausschlag und Pruritus können auftreten.
Valsartan
Weitere unerwünschte Ereignisse, die in klinischen Studien unter Valsartan-Monotherapie in der
Indikation Hypertonie unabhängig von einem kausalen Zusammenhangs mit der Studienmedikation
berichtet wurden, waren: Virusinfektionen, Infektionen der oberen Atemwege, Sinusitis, Rhinitis,
Neutropenie, Schlaflosigkeit. Veränderung der Nierenfunktion, vor allem bei Patienten, die mit
Diuretika behandelt wurden oder bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, Angioödeme und
Überempfindlichkeitsreaktionen (Vaskulitis, Serumkrankheit) können auftreten.
4.9
Überdosierung
Symptome
20
Zu Überdosierungen mit Exforge liegen bisher keine Erfahrungen vor. Das wichtigste Symptom einer
Überdosierung mit Valsartan ist wahrscheinlich eine ausgeprägte Hypotonie mit Schwindel. Eine
Überdosierung mit Amlodipin kann zu ausgeprägter peripherer Vasodilatation und möglicherweise zu
reflektorischer Tachykardie führen. Eine ausgeprägte und möglicherweise persistierende systemische
Hypotonie bis hin zu Schock mit tödlichem Ausgang wurde beschrieben.
Behandlung
Wenn die Einnahme erst kurz zurückliegt, kann die Auslösung von Erbrechen oder eine
Magenspülung in Betracht gezogen werden. Es wurde gezeigt, dass bei gesunden Freiwilligen die
Gabe von Aktivkohle unmittelbar oder bis zu zwei Stunden nach der Einnahme von Amlodipin die
Resorption von Amlodipin deutlich verringert. Eine klinisch signifikante Hypotonie aufgrund einer
Überdosierung mit Exforge erfordert eine aktive Unterstützung des Herz-Kreislauf-Systems,
einschließlich engmaschiger Überwachung von Herz- und Lungenfunktion, Hochlagerung der
Extremitäten und Beachtung des zirkulierenden Flüssigkeitsvolumens und der Urinmenge. Zur
Wiederherstellung des Gefäßtonus und des Blutdrucks kann ein Vasokonstriktor hilfreich sein, sofern
keine Kontraindikation gegen dessen Verwendung vorliegt. Intravenös verabreichtes CalciumGluconat kann zur Umkehr der Effekte der Calciumkanalblockade von Nutzen sein.
Es ist unwahrscheinlich, dass Valsartan oder Amlodipin über Hämodialyse entfernt werden können.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin-II-Antagonist, rein (Valsartan), in Kombination mit
Dihydropyridin-Derivaten (Amlodipin), ATC-Code:C09DB01
Exforge vereinigt zwei antihypertensive Substanzen mit komplementären Wirkmechanismen, um den
Blutdruck bei Patienten mit essenzieller Hypertonie zu kontrollieren. Amlodipin gehört zur Klasse der
Calcium-Antagonisten und Valsartan zur Arzneimittelklasse der Angiotensin-II-Antagonisten. Die
Kombination dieser Wirkstoffe hat einen additiven antihypertensiven Effekt, wodurch der Blutdruck
stärker gesenkt wird als durch jede der Komponenten alleine.
Amlodipin
Die Amlodipin-Komponente von Exforge hemmt den transmembranösen Einstrom von Calciumionen
in Herzmuskelzellen und glatte Gefäßmuskelzellen. Die blutdrucksenkende Wirkung von Amlodipin
beruht auf einem direkt relaxierenden Effekt auf die glatte Gefäßmuskulatur, der zu einer Erniedrigung
des peripheren Gefäßwiderstands und damit des Blutdrucks führt. Experimentelle Daten deuten darauf
hin, dass Amlodipin sowohl an Dihydropyridin- als auch an Nicht-Dihydropyridin-Bindungsstellen
bindet. Die Kontraktilität des Herzmuskels und der glatten Gefäßmuskulatur ist abhängig vom
Einstrom extrazellulärer Calciumionen in diese Zellen, der über spezifische Ionenkanäle erfolgt.
Nach Gabe therapeutischer Dosen an Patienten mit Hypertonie verursacht Amlodipin eine
Vasodilatation, die zu einer Reduktion des Blutdrucks im Liegen und im Stehen führt. Diese Senkung
des Blutdrucks führt bei chronischer Anwendung weder zu einer signifikanten Veränderung der
Herzfrequenz noch der Plasma-Katecholamin-Spiegel.
Sowohl bei älteren als auch bei jüngeren Patienten korrelieren die Plasmakonzentrationen mit der
Wirkung.
Bei Patienten mit Hypertonie und normaler Nierenfunktion bewirken therapeutische Dosen von
Amlodipin eine Verringerung des renalen Gefäßwiderstandes sowie eine Erhöhung der glomerulären
Filtrationsrate und des effektiven renalen Plasmaflusses, ohne die Filtrationsfraktion zu verändern
oder Proteinurie auszulösen.
21
Wie bei anderen Calciumkanalblockern haben hämodynamische Messungen der Herzfunktion in Ruhe
und während Belastung (oder Training) bei Amlodipin behandelten Patienten mit normaler
ventikulärer Funktion im Allgemeinen einen geringfügigen Anstieg des Herzindex ohne signifikante
Beeinflussung von dP/dt oder des linksventrikulären enddiastolische Drucks oder Volumens gezeigt.
In hämodynamischen Studien zeigte Amlodipin im therapeutischen Dosisbereich keine negativ
inotropen Effekte bei gesunden Tieren und Menschen, auch wenn bei Menschen gleichzeitig ein BetaBlocker gegeben wurde.
Amlodipin verändert bei gesunden Tieren oder Menschen weder die Sinusknotenfunktion noch die
atrioventrikuläre Überleitung. In klinischen Studien, in denen Amlodipin zusammen mit BetaBlockern bei Patienten mit Bluthochdruck oder Angina pectoris gegeben wurde, wurden keine
nachteiligen Wirkungen auf elektrokardiographische Parameter beobachtet.
Valsartan
Valsartan ist ein oral wirksamer, potenter und spezifischer Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist. Es
wirkt spezifisch auf den Rezeptor-Subtyp AT1, der für die bekannten Effekte von Angiotensin II
verantwortlich ist. Die erhöhten Plasmaspiegel von Angiotensin II in Folge der AT1-Rezeptorblockade
mit Valsartan stimulieren möglicherweise den nicht blockierten AT2-Rezeptor, der die Wirkung des
AT1-Rezeptors auszugleichen scheint. Valsartan übt keinerlei partielle agonistische Wirkung auf den
AT1-Rezeptor aus und besitzt eine vielfach (ca. 20.000fache) höhere Affinität für den AT1-Rezeptor
als für den AT2-Rezeptor.
Valsartan hemmt nicht ACE, auch bekannt als Kininase II, welche Angiotensin I zu Angiotensin II
umwandelt und Bradykinin abbaut. Weil kein Effekt auf ACE vorhanden ist und somit keine
Verstärkung von Bradykinin oder Substanz P stattfindet, ist es unwahrscheinlich, dass Angiotensin-IIAntagonisten mit Husten verbunden sind. In klinischen Studien, in denen Valsartan mit einem ACEHemmer verglichen wurde, war die Häufigkeit von trockenem Husten bei Patienten, die mit Valsartan
behandelt wurden, signifikant geringer (p <0,05) als bei Patienten, die mit einem ACE-Hemmer
behandelt wurden (2,6% vs. 7,9%). In einer klinischen Studie an Patienten, bei denen zuvor unter der
Therapie mit einem ACE-Hemmer trockener Husten aufgetreten war, kam es unter Valsartan bei
19,5%, unter einem Thiazid-Diuretikum bei 19,0% und unter einem ACE-Hemmer bei 68,5% der
Patienten zu Husten (p <0,05). Valsartan bindet oder blockiert keine anderen Hormonrezeptoren oder
Ionenkanäle mit bekannter Bedeutung für die kardiovaskuläre Regulation.
Die Gabe von Valsartan an Patienten mit Hypertonie führt zu einer Blutdrucksenkung, ohne die
Pulsfrequenz zu beeinflussen.
Bei den meisten Patienten setzt die antihypertensive Wirkung innerhalb von 2 Stunden nach
Verabreichung einer oralen Einzeldosis ein; die maximale Blutdrucksenkung wird innerhalb von
4−6 Stunden erreicht. Die antihypertensive Wirkung hält nach Einnahme über 24 Stunden an. Die
maximale Blutdrucksenkung wird bei wiederholter Anwendung mit allen Dosierungen im
Allgemeinen nach 2−4 Wochen erreicht und wird bei Langzeittherapie aufrechterhalten. Plötzliches
Absetzen von Valsartan wurde bisher nicht mit einer Rebound-Hypertonie oder anderen
unerwünschten Ereignissen in Verbindung gebracht.
Amlodipin/Valsartan
Über 1.400 Patienten mit Hypertonie erhielten in zwei placebokontrollierten Studien einmal täglich
Exforge. Erwachsene mit leichter bis mittelschwerer, unkomplizierter essenzieller Hypertonie
(mittlerer diastolischer Blutdruck im Sitzen ≥95 und <110 mmHg) wurden in die Studien
eingeschlossen. Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko – Herzinsuffizienz, Typ-I- und schlecht
eingestellter Typ-II-Diabetes, Myokardinfarkt oder Schlaganfall innerhalb eines Jahres in der
Vorgeschichte – wurden ausgeschlossen.
Die Kombination aus Amlodipin und Valsartan führte über den therapeutischen Dosisbereich zu einer
dosisabhängigen, additiven Blutdrucksenkung. Die blutdrucksenkende Wirkung einer Einzeldosis der
Kombination hielt über 24 Stunden an.
22
Bei Patienten, die mit 160 mg Valsartan nicht ausreichend kontrolliert werden konnten, zeigte eine
multizentrische, randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Parallel-Gruppen-Studie eine
Normalisierung des Blutdrucks (diastolischer Blutdruck <90 mmHg, gemessen am Ende des
Dosierungsintervalls zum Ende der Studie) bei 75% der mit Amlodipin/Valsartan 10 mg/160 mg und
bei 62% der mit Amlodipin/Valsartan 5 mg/160 mg behandelten Patienten im Vergleich zu 53% der
Patienten, die weiterhin 160 mg Valsartan erhielten. Im Vergleich zu Patienten, die weiterhin nur
160 mg Valsartan erhielten, führte die zusätzliche Gabe von 10 mg bzw. 5 mg Amlodipin zu einer
weiteren systolischen/diastolischen Blutdrucksenkung von 6,0/4,8 mmHg bzw. 3,9/2,9 mmHg.
Bei Patienten, die mit 10 mg Amlodipin nicht ausreichend kontrolliert werden konnten, zeigte eine
multizentrische, randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Parallel-Gruppen-Studie eine
Normalisierung des Blutdrucks (diastolischer Blutdruck <90 mmHg, gemessen am Ende des
Dosierungsintervalls zum Ende der Studie) bei 78% der mit Amlodipin/Valsartan 10 mg/160 mg
behandelten Patienten im Vergleich zu 67% bei Patienten, die weiterhin 10 mg Amlodipin erhielten.
Im Vergleich zu Patienten, die weiterhin nur 10 mg Amlodipin erhielten, führte die zusätzliche Gabe
von 160 mg Valsartan zu einer weiteren systolischen/disastolischen Blutdrucksenkung von
2,9/2,1 mmHg.
Exforge wurde auch in einer aktiv-kontrollierten Studie an 130 hypertensiven Patienten mit einem
diastolischen Blutdruck von ≥110 mmHg und <120 mmHg untersucht. In dieser Studie (Blutdruck zu
Behandlungsbeginn 171/113 mmHg) verringerte ein Behandlungsschema, in dessen Verlauf Exforge
von 5 mg/160 mg auf 10 mg/160 mg titriert wurde, den Blutdruck um 36/29 mmHg. Im Vergleich
dazu betrug die Blutdrucksenkung für ein Behandlungsschema, in dessen Verlauf die Kombination
Lisinopril/Hydrochlorothiazid von 10 mg/12,5 mg auf 20 mg/12,5 mg titriert wurde, 32/28 mmHg.
In zwei Langzeit-Follow-up-Studien blieb die Wirksamkeit von Exforge über ein Jahr erhalten. Ein
plötzliches Absetzen von Exforge war nicht mit einem schnellen Anstieg des Blutdrucks verbunden.
Bei Patienten, die mit 5 mg Amlodipin nicht ausreichend kontrolliert werden, kann
Amlodipin/Valsartan 5 mg/80 mg bei weniger Ödemen eine Blutdruckkontrolle bewirken, die
vergleichbar ist mit 10 mg Amlodipin. Bei Patienten, die mit 10 mg Amlodipin ausreichend
kontrolliert sind, aber inakzeptable Ödeme bekommen, kann Amlodipin/Valsartan 5 mg/80 mg zu
einer vergleichbaren Blutdruckkontrolle bei weniger Ödemen führen. Alter, Geschlecht und Rasse
hatten keinen Einfluss auf Wirkung von Exforge.
Exforge wurde nur bei Hypertonikern untersucht. Valsartan wurde bei Patienten nach einem
Myokardinfarkt und Herzinsuffizienz untersucht. Amlodipin wurde bei Patienten mit chronischer
stabiler Angina pectoris, vasospastischer Angina und angiographisch nachgewiesener koronarer
Herzkrankheit untersucht.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Linearität
Amlodipin und Valsartan zeigen eine lineare Pharmakokinetik.
Amlodipin
Absorption: Nach oraler Einnahme therapeutischer Dosen von Amlodipin alleine werden PlasmaSpitzenspiegel nach 6-12 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt zwischen 64% und 80%.
Die Bioverfügbarkeit von Amlodipin wird durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.
Verteilung: Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 21 l/kg. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass bei
hypertensiven Patienten etwa 97,5% des zirkulierenden Amlodipin an Plasma-Eiweiße gebunden sind.
Metabolismus: Amlodipin wird in der Leber in hohem Maße (ca. 90%) zu inaktiven Metaboliten
abgebaut.
23
Ausscheidung: Die Elimination von Amlodipin erfolgt biphasisch mit einer terminalen
Eliminationshalbwertszeit von ca. 30 bis 50 Stunden. Steady-State-Plasmaspiegel werden nach
kontinuierlicher Gabe über 7-8 Tage erreicht. 10% des ursprünglichen Amlodipin werden als
unveränderte Substanz und 60% als Amlodipin-Metabolite über den Urin ausgeschieden.
Valsartan
Absorption: Nach oraler Einnahme von Valsartan alleine werden Plasma-Spitzenspiegel nach
2−4 Stunden erreicht. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Valsartan beträgt 23%. Valsartan zeigt
eine multiexponentielle Abbaukinetik (t½α <1 Stunde und t½ß ungefähr 9 Stunden). Nahrung verringert die
Exposition (gemessen als AUC) gegenüber Valsartan um ca. 40% und den Plasma-Spitzenspiegel (Cmax)
um ca. 50%. Allerdings sind die Plasmakonzentrationen ab der 8. Stunde nach Einnahme von Valsartan
nüchtern oder mit einer Mahlzeit vergleichbar. Diese Verringerung der AUC ist jedoch nicht von einer
klinisch signifikanten Verringerung der Wirksamkeit begleitet. Valsartan kann daher entweder mit oder
ohne Nahrung eingenommen werden.
Verteilung: Das Verteilungsvolumen von Valsartan beträgt nach intravenöser Gabe im Steady-State
etwa 17 l. Dies deutet darauf hin, dass Valsartan nicht übermäßig im Gewebe verteilt wird. Valsartan
wird stark (zu 94−97%) an Serumproteine, vor allem an Serumalbumin, gebunden.
Metabolismus: Valsartan wird nicht zu einem hohen Grad verstoffwechselt, und lediglich 20% der
Dosis werden in Form von Metaboliten wieder gefunden. Ein Hydroxy-Metabolit wurde im Plasma in
niedrigen Konzentrationen nachgewiesen (weniger als 10% der AUC von Valsartan). Dieser Metabolit
ist pharmakologisch inaktiv.
Ausscheidung: Valsartan wird hauptsächlich über den Stuhl (ca. 83% der Dosis) und den Urin (ca.
13% der Dosis) als unveränderte Substanz ausgeschieden. Nach intravenöser Gabe beträgt die PlasmaClearance von Valsartan ungefähr 2 l/Stunde und die renale Clearance 0,62 l/Stunde (ungefähr 30%
der Gesamt-Clearance). Die Halbwertszeit von Valsartan beträgt 6 Stunden.
Amlodipin/Valsartan
Nach oraler Einnahme von Exforge werden Plasma-Spitzenspiegel von Valsartan und Amlodipin nach
3 bzw. 6-8 Stunden erreicht. Die Rate und das Ausmaß der Absorption von Exforge sind äquivalent
zur Bioverfügbarkeit von Valsartan und Amlodipin, wenn diese als getrennte Tabletten eingenommen
werden.
Spezielle Populationen
Pädiatrische Patienten (Alter unter 18 Jahren)
Bei pädiatrischen Patienten sind keine pharmakokinetischen Daten verfügbar.
Ältere (65 Jahre oder älter)
Die Zeit bis zum Erreichen der Plasma-Spitzenspiegel ist bei jungen und älteren Patienten
vergleichbar. Bei älteren Patienten scheint die Clearance von Amlodipin abzunehmen. Dies führt zu
einer Zunahme der Fläche unter der Kurve (AUC) und der Eliminationshalbwertszeit. Die mittlere
systemische AUC von Valsartan ist bei älteren Patienten um 70% höher als bei jüngeren, deshalb ist
bei Dosiserhöhungen Vorsicht geboten.
Nierenfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Amlodipin wird durch eine Nierenfunktionsstörung nicht signifikant
beeinflusst. Wie bei einer Substanz, bei der die renale Clearance lediglich 30% der gesamten PlasmaClearance ausmacht, zu erwarten, wurde keine Korrelation zwischen der Nierenfunktion und der
systemischen Exposition von Valsartan gefunden.
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist die Clearance von Amlodipin verringert. Dies führt zu
einer um etwa 40-60% erhöhten AUC. Im Durchschnitt ist die Exposition (gemessen als AUC)
gegenüber Valsartan bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer chronischer Lebererkrankung
24
doppelt so hoch wie bei gesunden Freiwilligen (angepasst bezüglich Alter, Geschlecht und Gewicht).
Bei Patienten mit Lebererkrankungen ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.2).
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Die folgenden unerwünschten Wirkungen mit möglicher klinischer Relevanz wurden in Tierstudien
beobachtet:
Histopathologische Anzeichen einer Entzündung des Drüsenmagens wurden bei männlichen Ratten
bei einer im Vergleich zur klinischen Anwendung von 160 mg Valsartan und 10 mg Amlodipin
ungefähr 1,9fachen (Valsartan) bzw. 2,6fachen (Amlodipin) Exposition beobachtet. Bei höheren
Expositionen wurden bei Männchen und Weibchen Ulzerationen und Erosionen der
Magenschleimhaut beobachtet. Ähnliche Veränderungen wurden auch in der Gruppe, die nur
Valsartan erhielt, beobachtet (8,5- bis 11,0fache Exposition im Vergleich zur klinischen Dosis von
160 mg Valsartan).
Eine erhöhte Inzidenz und ein höherer Schweregrad renal tubulärer Basophilie/Hyalinisierung,
Dilatation und Harnzylinderbildung sowie interstitiell lymphozytärer Entzündung und medialer
Arteriolenhypertrophie wurden bei 8 bis 13facher (Valsartan) und 7 bis 8facher (Amlodipin)
Exposition einer klinischer Dosis von 160 mg und 10 mg Amlodipin beobachtet. Ähnliche
Veränderungen wurden auch in der Gruppe, die nur Valsartan erhielt, beobachtet (8,5 bis 11fache
Exposition einer klinischen Dosis von 160 mg Valsartan).
In einer Studie zur embryofetalen Entwicklung bei Ratten wurden eine erhöhte Inzidenz von
Uretererweiterung, Missbildung der Sternebrae und nicht ossifizierter Zehenglieder der Vorderpfoten
bei im Vergleich zu 160 mg Valsartan und 10 mg Amlodipin ungefähr 12facher (Valsartan) bzw.
10facher (Amlodipin) klinischer Exposition beobachtet. Eine Uretererweiterung wurde auch in der der
Gruppe, die nur Valsartan erhielt, beobachtet (12fache Exposition im Vergleich zu einer klinischen
Dosis von 160 mg Valsartan). In dieser Studie gab es nur geringfügige Hinweise auf eine toxische
Wirkung auf die Muttertiere (geringfügige Reduktion des Körpergewichts). Der Schwellenwert, bis zu
dem kein Einfluss auf die Entwicklung beobachtet werden konnte (no observed effect level), betrug
das 3fache (Valsartan) bzw. 4fache (Amlodipin) der klinischen Exposition (basierend auf der AUC).
Für die einzelnen Wirkstoffe gibt es keine Hinweise auf Mutagenität, Klastogenität oder
Kanzerogenität.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Liste der sonstigen Bestandteile
Tablettenkern:
Mikrokristalline Cellulose
Crospovidon Typ A
Hochdisperses Siliziumdioxid
Magnesiumstearat
Filmüberzug:
Hypromellose
Titandioxid (E 171)
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172, gelb)
Macrogol 4000
Talkum
6.2
Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
25
6.3
Dauer der Haltbarkeit
30 Monate
6.4
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 30°C aufbewahren.
In der Originalverpackung aufbewahren um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
PVC/PVDC-Blisterpackung. Eine Blisterpackung enthält 7, 10 oder 14 Filmtabletten.
Packungsgrößen: 7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 oder 280 Filmtabletten.
Perforierte PVC/PVDC-Blister zur Abgabe von Einzeldosen. Eine Blisterpackung enthält 7, 10 oder
14 Filmtabletten.
Packungsgrößen: 56, 98 oder 280 Filmtabletten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur
Handhabung
Keine besonderen Anforderungen.
7.
INHABER DER ZULASSUNG
Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex, RH12 5AB
Vereinigtes Königreich
8.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/06/370/009
EU/1/06/370/010
EU/1/06/370/011
EU/1/06/370/012
EU/1/06/370/013
EU/1/06/370/014
EU/1/06/370/015
EU/1/06/370/016
EU/1/06/370/028
EU/1/06/370/029
EU/1/06/370/030
9.
DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
17.01.2007
26
10.
STAND DER INFORMATION
27
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Exforge 10 mg/160 mg Filmtabletten
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Filmtablette enthält 10 mg Amlodipin (als Amlodipinbesilat) und 160 mg Valsartan.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Filmtablette
Hellgelbe, ovale Filmtablette mit dem Aufdruck „NVR“ auf der einen Seite und „UIC“ auf der
anderen Seite.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Behandlung der essenziellen Hypertonie.
Exforge ist bei Patienten angezeigt, deren Blutdruck durch eine Amlodipin- oder ValsartanMonotherapie nicht ausreichend kontrolliert werden kann.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die empfohlene Dosierung von Exforge beträgt 1 Tablette pro Tag.
Exforge 10 mg/160 mg kann bei Patienten angewendet werden, deren Blutdruck mit 10 mg Amlodipin
oder 160 mg Valsartan alleine oder mit Exforge 5 mg/160 mg nicht ausreichend kontrolliert werden
kann.
Exforge kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Es wird empfohlen, Exforge mit etwas
Wasser einzunehmen.
Eine individuelle Dosiseinstellung mit den Einzelsubstanzen (Amlodipin und Valsartan) ist vor dem
Wechsel auf die Fixdosiskombination zu empfehlen. Wenn klinisch vertretbar, kann eine direkte
Umstellung von der Monotherapie auf die fixe Kombination in Erwägung gezogen werden.
Zur Vereinfachung können Patienten, die Valsartan und Amlodipin in Form getrennter
Tabletten/Kapseln erhalten, auf Exforge mit der gleichen Dosierung wie in den Einzeltabletten
umgestellt werden.
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung
erforderlich. Die Überwachung der Kaliumwerte und von Kreatinin ist bei mittelschwerer
Nierenfunktionsstörung angezeigt.
28
Leberfunktionsstörungen
Die Anwendung von Exforge bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen oder Gallenwegsobstruktion
sollte mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer
Leberfunktionsstörung ohne Cholestase beträgt die maximale empfohlene Dosis 80 mg Valsartan.
Ältere Patienten (65 Jahre oder älter)
Bei älteren Patienten ist bei einer Dosiserhöhung Vorsicht angezeigt.
Kinder und Jugendliche
Exforge wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren aufgrund des Fehlens
von Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit.
4.3
Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe, gegenüber Dihydropyridin-Derivaten oder einen der
sonstigen Bestandteile.
Schwere Leberinsuffizienz, biliäre Leberzirrhose oder Cholestase.
Schwere Niereninsuffizienz (GFR <30 ml/min/1,73 m2) und Dialysepatienten.
Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6).
4.4
Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Patienten mit Natrium- und/oder Volumenmangel
Eine übermäßige Blutdrucksenkung wurde bei 0,4% der Patienten mit unkomplizierter Hypertonie, die
mit Exforge in placebokontrollierten Studien behandelt wurden, beobachtet. Bei Patienten mit
aktiviertem Renin-Angiotensin-System (wie Patienten mit Volumen- und/oder Salzmangel unter
hochdosierter Diuretikatherapie), die Angiotensin-Rezeptoren-Blocker erhalten, kann eine
symptomatische Hypotonie auftreten. Es wird empfohlen, einen solchen Zustand vor Beginn der
Behandlung mit Exforge auszugleichen oder die Patienten zu Behandlungsbeginn medizinisch
engmaschig zu überwachen.
Wenn unter Exforge eine Hypotonie auftritt, sollte der Patient in eine liegende Position gebracht und
falls erforderlich, physiologische Kochsalzlösung intravenös infundiert werden. Nach Stabilisierung
des Blutdrucks kann die Behandlung fortgeführt werden.
Hyperkaliämie
Die gleichzeitige Anwendung mit Kaliumpräparaten, kaliumsparenden Diuretika, kaliumhaltigen
Salzersatzmitteln oder anderen Arzneimitteln, die den Kaliumspiegel erhöhen (Heparin usw.), sollte
mit Vorsicht und unter häufiger Kontrolle des Kaliumspiegels erfolgen.
Nierenarterienstenose
Es sind keine Daten zur Anwendung von Exforge bei Patienten mit beidseitiger Nierenarterienstenose
oder Arterienstenose einer Einzelniere verfügbar.
Nierentransplantation
Bisher gibt es keine Erfahrungen zur sicheren Anwendung von Exforge bei Patienten, die vor kurzem
eine Nierentransplantation hatten.
Leberfunktionsstörungen
Valsartan wird hauptsächlich unverändert über die Galle ausgeschieden, wohingegen Amlodipin in der
Leber umfassend metabolisiert wird. Besondere Vorsicht ist angebracht, wenn Exforge bei Patienten
mit leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörungen oder einer Gallenwegsobstruktion
angewendet wird.
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung ohne Cholestase beträgt die
maximale empfohlene Dosis 80 mg Valsartan.
29
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörungen (GFR >30 ml/min/1,73 m2) ist
keine Dosisanpassung von Exforge erforderlich. Die Überwachung der Kaliumwerte und von
Kreatinin ist bei mittelschwerer Nierenfunktionsstörung angezeigt.
Primärer Hyperaldosteronismus
Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus sollten nicht mit dem Angiotensin-II-Antagonisten
Valsartan behandelt werden, da ihr Renin-Angiotensin-System von der Primärerkrankung betroffen
ist.
Herzinsuffizienz
Als Folge der Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems können bei entsprechend
veranlagten Personen Veränderungen der Nierenfunktion erwartet werden. Bei Patienten mit schwerer
Herzinsuffizienz, deren Nierenfunktion möglicherweise von der Aktivität des Renin-AngiotensinAldosteron-Systems abhängig ist, war die Behandlung mit Angiotensin-Conversions-Enzym-(ACE)Hemmern und Angiotensin-Rezeptor-Antagonisten mit Oligurie und/oder progressiver Azotämie und
(selten) akutem Nierenversagen und/oder Tod verbunden. Ähnliche Ereignisse wurden für Valsartan
berichtet.
In einer placebokontrollierten Langzeitstudie (PRAISE-2) mit Amlodipin bei Patienten mit einer nicht
ischämischen Herzinsuffizienz nach NYHA III und IV (Klassifizierung nach der New York Heart
Association) war Amlodipin mit einer erhöhten Anzahl von Berichten über Lungenödeme verbunden,
obwohl es im Vergleich zu Placebo keinen signifikanten Unterschied in der Häufigkeit der
Verschlechterung der Herzinsuffizienz gab.
Aorten- und Mitralklappenstenose, hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie
Wie bei allen anderen Vasodilatatoren ist bei Patienten mit Aorten- oder Mitralklappenstenose bzw.
hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie besondere Vorsicht angebracht.
Exforge wurde bei keiner anderen Patientenpopulation außer Hypertonikern untersucht.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Wechselwirkungen, die auf Amlodipin zurückzuführen sind
Vorsicht ist erforderlich bei gleichzeitiger Anwendung von:
CYP3A4-Inhibitoren
Eine Studie an älteren Patienten zeigte, dass Diltiazem den Metabolismus von Amlodipin,
wahrscheinlich über CYP3A4, hemmt (Plasmakonzentration von Amlodipin erhöhte sich um ca. 50%
und seine Wirksamkeit wurde verstärkt). Die Möglichkeit, dass stärkere Inhibitoren von CYP3A4 (z.
B. Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir) die Plasmakonzentrationen von Amlodipin stärker als
Diltiazem erhöhen, kann nicht ausgeschlossen werden.
CYP3A4-Induktoren (Antikonvulsiva [z.B. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Fosphenytoin,
Primidon], Rifampicin, Hypericum perforatum)
Die gleichzeitige Gabe kann zu einer verringerten Plasmakonzentration von Amlodipin führen. Eine
klinische Überwachung mit möglichen Dosisanpassungen von Amlodipin ist während der Behandlung
mit einem Induktor und nach dessen Absetzen angezeigt.
Bei gleichzeitiger Anwendung in Betracht zu ziehen:
Andere
In Monotherapie wurde Amlodipin zusammen mit Thiazid-Diuretika, Beta-Blockern, ACE-Hemmern,
langwirksamen Nitraten, sublingualem Glyceroltrinitrat, Digoxin, Warfarin, Atorvastatin, Sildenafil,
Antazida (Aluminiumhydroxid-Gel, Magnesiumhydroxid, Simeticon), Cimetidin, nicht steroidalen
Antiphlogistka, Antibiotika und oralen blutzuckersenkenden Arzneimitteln sicher angewandt.
Wechselwirkungen, die auf Valsartan zurückzuführen sind
Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen:
30
Lithium
Eine reversible Zunahme der Serum-Lithium-Konzentrationen und der Toxizität von Lithium wurde
bei gleichzeitiger Gabe mit ACE-Hemmern berichtet. Obwohl keine Erfahrungen über eine
gleichzeitige Anwendung von Valsartan und Lithium vorliegen, wird diese Kombination nicht
empfohlen. Wenn die Kombination erforderlich sein sollte, wird eine sorgfältige Überwachung der
Serum-Lithium-Konzentration empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Kaliumsparende Diuretika, Kaliumpräparate, kaliumhaltige Salzersatzmittel und andere Mittel, die
den Kaliumspiegel erhöhen können
Wenn ein Arzneimittel, das den Kaliumspiegel beeinflusst, in Kombination mit Valsartan verordnet
wird, ist eine Überwachung des Kalium-Plasmaspiegels angezeigt.
Vorsicht ist erforderlich bei gleichzeitiger Anwendung von:
Nicht steroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln (NSAIDs), einschließlich selektiver COX-2Hemmer, Acetylsalicylsäure (>3 g/Tag) und nicht selektiver NSAIDs
Wenn Angiotensin-II-Antagonisten gleichzeitig mit NSAIDs verabreicht werden, kann eine
Abschwächung der antihypertensiven Wirkung auftreten. Darüber hinaus kann die gleichzeitige Gabe
von Angiotensin-II-Antagonisten und NSAIDs zu einem erhöhten Risiko einer
Nierenfunktionsverschlechterung und zu einem Anstieg des Serumkaliums führen. Eine Überwachung
der Nierenfunktion wird daher zu Beginn der Begleittherapie empfohlen. Die Patienten sollten
ausreichend Flüssigkeit zu sich nehmen.
Andere
Bei Monotherapie mit Valsartan wurden keine klinisch bedeutsamen Arzneimittelwechselwirkungen
mit den folgenden Arzneistoffen beobachtet: Cimetidin, Warfarin, Furosemid, Digoxin, Atenolol,
Indometacin, Hydrochlorothiazid, Amlodipin, Glibenclamid.
Übliche Wechselwirkungen mit der Kombination
Es wurden keine Arzneimittelwechselwirkungsstudien mit Exforge und anderen Arzneimitteln
durchgeführt.
Bei gleichzeitiger Anwendung in Betracht zu ziehen:
Andere Antihypertensiva
Häufig verwendete Antihypertensiva (z.B. Alpha-Blocker, Diuretika) und andere Arzneimittel, die
hypotensive Nebenwirkungen haben können (z.B. trizyklische Antidepressiva, Alpha-Blocker zur
Behandlung einer gutartigen Prostatahyperplasie) können die blutdrucksenkende Wirkung der
Kombination verstärken.
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Als Vorsichtsmaßnahme darf Exforge während des ersten Schwangerschaftstrimesters nicht
angewendet werden. Vor einer geplanten Schwangerschaft sollte auf eine geeignete, alternative
Therapie umgestellt werden. Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, muss Exforge so schnell
wie möglich abgesetzt werden. Es gibt keine Erfahrungen bezüglich der Anwendung von Exforge bei
schwangeren Frauen. Tierstudien weisen darauf hin, dass Valsartan/Amlodipin reproduktionstoxische
Eigenschaften besitzt, die mit den für Valsartan und anderen Angiotensin II Antagonisten
beschriebenen Effekten übereinstimmen (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Exforge ist
während des zweiten und dritten Trimesters der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Während des zweiten und dritten Trimesters der Schwangerschaft können Substanzen, die auf das
Renin-Angiotensin-System einwirken Schädigungen (Hypotonie, Verschlechterung der
Nierenfunktion, Oligurie und/oder Anurie, Oligohydramnie, kraniale Hypoplasie, intrautrine
Wachstumsverzögerung) und den Tod des Fetus oder Neugeborenen verursachen. Es wurde auch über
Fälle von pulmonaler Hypoplasie, Gesichtsanomalien und verkürzte Gliedmaßen berichtet. Daten aus
einer begrenzten Anzahl von Schwangerschaften weisen nicht auf schädliche Wirkungen von
Amlodipin oder anderen Calciumrezeptor-Antagonisten auf die Gesundheit des Feten hin. Es besteht
jedoch möglicherweise das Risiko eines verlängerten Geburtsvorgangs. Falls eine Exposition
gegenüber Exforge ab dem zweiten Trimester erfolgt sein sollte, wird ein Ultraschalluntersuchung der
31
Nierenfunktion und des Schädels empfohlen. Säuglinge die in utero gegenüber Angiotensin II
Antagonisten exponiert waren, sind engmaschig auf das Auftreten von Hypotonie, Oligurie und
Hyperkaliämie zu überwachen.
Es ist nicht bekannt, ob Valsartan und/oder Amlodipin beim Menschen in die Muttermilch übergehen.
Valsartan wurde in die Milch von säugenden Ratten abgegeben. Wegen potentieller Nebenwirkungen
bei Säuglingen sollte, unter Berücksichtigung der Bedeutung dieser Behandlung für die Mutter, eine
Entscheidung getroffen werden, ob das Stillen oder die Therapie abgebrochen wird.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum
Bedienen von Maschinen durchgeführt. Beim Führen von Fahrzeugen oder beim Bedienen von
Maschinen sollte beachtet werden, dass gelegentlich Schwindel oder Müdigkeit auftreten können.
4.8
Nebenwirkungen
Die Unbedenklichkeit von Exforge wurde in fünf kontrollierten klinischen Studien an 5.175 Patienten,
von denen 2.613 Valsartan in Kombination mit Amlodipin erhielten, untersucht.
Die Nebenwirkungen sind nach Organsystemklassen und der Häufigkeit ihres Auftretens geordnet:
Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1.000, <1/100), selten (≥1/10.000,
<1/1.000) und sehr selten (<1/10.000) einschließlich Einzelfälle.
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad
angegeben.
Herzerkrankungen
Gelegentlich:
Tachykardie, Palpitationen
Selten:
Synkope
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig:
Kopfschmerzen
Gelegentlich:
Schwindelgefühl, Schläfrigkeit, Schwindel bei Lagewechsel, Parästhesie
Augenerkrankungen
Selten:
Sehstörungen
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich:
Drehschwindel
Selten:
Tinnitus
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich:
Husten, Schmerzen im Hals- und Rachenraum
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Gelegentlich:
Durchfall, Übelkeit, abdominale Schmerzen, Verstopfung, Mundtrockenheit
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Selten:
Pollakisurie, Polyurie
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich:
Hautausschlag, Erythem
Selten:
Verstärktes Schwitzen, Exanthem, Juckreiz
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gelegentlich:
Schwellungen der Gelenke, Rückenschmerzen, Arthralgie
Selten:
Muskelspasmen, Schweregefühl
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig:
Nasopharyngitis, Grippe
Gefäßerkrankungen
Gelegentlich:
Orthostatische Hypotonie
Selten:
Hypotonie
32
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig:
Ödeme, eindrückbare Ödeme, Gesichtsödeme, periphere Ödeme, Müdigkeit,
Flush, Asthenie, Flush mit Wärmegefühl
Erkrankungen des Immunsystems
Selten:
Überempfindlichkeit
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Selten:
Erektile Dysfunktion
Psychiatrische Erkrankungen
Selten:
Angst
Zusätzliche Information zur Kombination
Periphere Ödeme, eine bekannte Nebenwirkung von Amlodipin, wurden im Allgemeinen bei Patienten
unter der Amlodipin/Valsartan-Kombination mit einer geringeren Inzidenz beobachtet als bei
Patienten, die Amlodipin alleine erhielten. In doppelblinden, kontrollierten klinischen Studien war die
Häufigkeit von peripheren Ödemen in Abhängigkeit von der Dosierung wie folgt:
% Patienten mit peripheren
Ödemen
Amlodipin
(mg)
0
2,5
5
10
Valsartan (mg)
0
3,0
8,0
3,1
10,3
40
5,5
2,3
4,8
---
80
2,4
5,4
2,3
---
160
1,6
2,4
2,1
9,0
320
0,9
3,9
2,4
9,5
Die mittlere Inzidenz peripherer Ödeme, berechnet bei gleicher Gewichtung über alle Dosierungen,
betrug unter der Amlodipin/Valsartan-Kombination 5,1%.
Weitere Informationen zu den einzelnen Bestandteilen
Unerwünschte Ereignisse, die bereits früher für einen der einzelnen Bestandteile berichtet wurden,
können auch als mögliche unerwünschte Ereignisse unter Exforge auftreten, auch wenn sie in den
klinischen Studien mit diesem Produkt nicht beobachtet wurden.
Amlodipin
Weitere unerwünschte Ereignisse, die in klinischen Studien unter Amlodipin-Monotherapie,
unabhängig von einem kausalen Zusammenhang mit der Studienmedikation berichtet wurden, waren:
Das am häufigsten beobachtete unerwünschte Ereignis war Erbrechen. Weniger häufig beobachtete
unerwünschte Ereignisse waren Alopezie, veränderte Stuhlgewohnheiten, Dyspepsie, Dyspnoe,
Rhinitis, Gastritis, Gingivahyperplasie, Gynäkomastie, Hyperglykämie, Impotenz, erhöhte
Miktionsfrequenz, Leukopenie, Krankheitsgefühl, Stimmungsschwankungen, Myalgie, periphere
Neuropathie, Pankreatitis, Hepatitis, Thrombozytopenie, Vaskulitis, Angioödem und Erythema
multiforme. Pectanginöse Schmerzen, cholestatischer Ikterus, erhöhte ASAT und ALAT, Purpura,
Hautausschlag und Pruritus können auftreten.
Valsartan
Weitere unerwünschte Ereignisse, die in klinischen Studien unter Valsartan-Monotherapie in der
Indikation Hypertonie unabhängig von einem kausalen Zusammenhangs mit der Studienmedikation
berichtet wurden, waren: Virusinfektionen, Infektionen der oberen Atemwege, Sinusitis, Rhinitis,
Neutropenie, Schlaflosigkeit. Veränderung der Nierenfunktion, vor allem bei Patienten, die mit
Diuretika behandelt wurden oder bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, Angioödeme und
Überempfindlichkeitsreaktionen (Vaskulitis, Serumkrankheit) können auftreten.
4.9
Überdosierung
Symptome
33
Zu Überdosierungen mit Exforge liegen bisher keine Erfahrungen vor. Das wichtigste Symptom einer
Überdosierung mit Valsartan ist wahrscheinlich eine ausgeprägte Hypotonie mit Schwindel. Eine
Überdosierung mit Amlodipin kann zu ausgeprägter peripherer Vasodilatation und möglicherweise zu
reflektorischer Tachykardie führen. Eine ausgeprägte und möglicherweise persistierende systemische
Hypotonie bis hin zu Schock mit tödlichem Ausgang wurde beschrieben.
Behandlung
Wenn die Einnahme erst kurz zurückliegt, kann die Auslösung von Erbrechen oder eine
Magenspülung in Betracht gezogen werden. Es wurde gezeigt, dass bei gesunden Freiwilligen die
Gabe von Aktivkohle unmittelbar oder bis zu zwei Stunden nach der Einnahme von Amlodipin die
Resorption von Amlodipin deutlich verringert. Eine klinisch signifikante Hypotonie aufgrund einer
Überdosierung mit Exforge erfordert eine aktive Unterstützung des Herz-Kreislauf-Systems,
einschließlich engmaschiger Überwachung von Herz- und Lungenfunktion, Hochlagerung der
Extremitäten und Beachtung des zirkulierenden Flüssigkeitsvolumens und der Urinmenge. Zur
Wiederherstellung des Gefäßtonus und des Blutdrucks kann ein Vasokonstriktor hilfreich sein, sofern
keine Kontraindikation gegen dessen Verwendung vorliegt. Intravenös verabreichtes CalciumGluconat kann zur Umkehr der Effekte der Calciumkanalblockade von Nutzen sein.
Es ist unwahrscheinlich, dass Valsartan oder Amlodipin über Hämodialyse entfernt werden können.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin-II-Antagonist, rein (Valsartan), in Kombination mit
Dihydropyridin-Derivaten (Amlodipin), ATC-Code:C09DB01
Exforge vereinigt zwei antihypertensive Substanzen mit komplementären Wirkmechanismen, um den
Blutdruck bei Patienten mit essenzieller Hypertonie zu kontrollieren. Amlodipin gehört zur Klasse der
Calcium-Antagonisten und Valsartan zur Arzneimittelklasse der Angiotensin-II-Antagonisten. Die
Kombination dieser Wirkstoffe hat einen additiven antihypertensiven Effekt, wodurch der Blutdruck
stärker gesenkt wird als durch jede der Komponenten alleine.
Amlodipin
Die Amlodipin-Komponente von Exforge hemmt den transmembranösen Einstrom von Calciumionen
in Herzmuskelzellen und glatte Gefäßmuskelzellen. Die blutdrucksenkende Wirkung von Amlodipin
beruht auf einem direkt relaxierenden Effekt auf die glatte Gefäßmuskulatur, der zu einer Erniedrigung
des peripheren Gefäßwiderstands und damit des Blutdrucks führt. Experimentelle Daten deuten darauf
hin, dass Amlodipin sowohl an Dihydropyridin- als auch an Nicht-Dihydropyridin-Bindungsstellen
bindet. Die Kontraktilität des Herzmuskels und der glatten Gefäßmuskulatur ist abhängig vom
Einstrom extrazellulärer Calciumionen in diese Zellen, der über spezifische Ionenkanäle erfolgt.
Nach Gabe therapeutischer Dosen an Patienten mit Hypertonie verursacht Amlodipin eine
Vasodilatation, die zu einer Reduktion des Blutdrucks im Liegen und im Stehen führt. Diese Senkung
des Blutdrucks führt bei chronischer Anwendung weder zu einer signifikanten Veränderung der
Herzfrequenz noch der Plasma-Katecholamin-Spiegel.
Sowohl bei älteren als auch bei jüngeren Patienten korrelieren die Plasmakonzentrationen mit der
Wirkung.
Bei Patienten mit Hypertonie und normaler Nierenfunktion bewirken therapeutische Dosen von
Amlodipin eine Verringerung des renalen Gefäßwiderstandes sowie eine Erhöhung der glomerulären
Filtrationsrate und des effektiven renalen Plasmaflusses, ohne die Filtrationsfraktion zu verändern
oder Proteinurie auszulösen.
34
Wie bei anderen Calciumkanalblockern haben hämodynamische Messungen der Herzfunktion in Ruhe
und während Belastung (oder Training) bei Amlodipin behandelten Patienten mit normaler
ventikulärer Funktion im Allgemeinen einen geringfügigen Anstieg des Herzindex ohne signifikante
Beeinflussung von dP/dt oder des linksventrikulären enddiastolische Drucks oder Volumens gezeigt.
In hämodynamischen Studien zeigte Amlodipin im therapeutischen Dosisbereich keine negativ
inotropen Effekte bei gesunden Tieren und Menschen, auch wenn bei Menschen gleichzeitig ein BetaBlocker gegeben wurde.
Amlodipin verändert bei gesunden Tieren oder Menschen weder die Sinusknotenfunktion noch die
atrioventrikuläre Überleitung. In klinischen Studien, in denen Amlodipin zusammen mit BetaBlockern bei Patienten mit Bluthochdruck oder Angina pectoris gegeben wurde, wurden keine
nachteiligen Wirkungen auf elektrokardiographische Parameter beobachtet.
Valsartan
Valsartan ist ein oral wirksamer, potenter und spezifischer Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist. Es
wirkt spezifisch auf den Rezeptor-Subtyp AT1, der für die bekannten Effekte von Angiotensin II
verantwortlich ist. Die erhöhten Plasmaspiegel von Angiotensin II in Folge der AT1-Rezeptorblockade
mit Valsartan stimulieren möglicherweise den nicht blockierten AT2-Rezeptor, der die Wirkung des
AT1-Rezeptors auszugleichen scheint. Valsartan übt keinerlei partielle agonistische Wirkung auf den
AT1-Rezeptor aus und besitzt eine vielfach (ca. 20.000fache) höhere Affinität für den AT1-Rezeptor
als für den AT2-Rezeptor.
Valsartan hemmt nicht ACE, auch bekannt als Kininase II, welche Angiotensin I zu Angiotensin II
umwandelt und Bradykinin abbaut. Weil kein Effekt auf ACE vorhanden ist und somit keine
Verstärkung von Bradykinin oder Substanz P stattfindet, ist es unwahrscheinlich, dass Angiotensin-IIAntagonisten mit Husten verbunden sind. In klinischen Studien, in denen Valsartan mit einem ACEHemmer verglichen wurde, war die Häufigkeit von trockenem Husten bei Patienten, die mit Valsartan
behandelt wurden, signifikant geringer (p <0,05) als bei Patienten, die mit einem ACE-Hemmer
behandelt wurden (2,6% vs. 7,9%). In einer klinischen Studie an Patienten, bei denen zuvor unter der
Therapie mit einem ACE-Hemmer trockener Husten aufgetreten war, kam es unter Valsartan bei
19,5%, unter einem Thiazid-Diuretikum bei 19,0% und unter einem ACE-Hemmer bei 68,5% der
Patienten zu Husten (p <0,05). Valsartan bindet oder blockiert keine anderen Hormonrezeptoren oder
Ionenkanäle mit bekannter Bedeutung für die kardiovaskuläre Regulation.
Die Gabe von Valsartan an Patienten mit Hypertonie führt zu einer Blutdrucksenkung, ohne die
Pulsfrequenz zu beeinflussen.
Bei den meisten Patienten setzt die antihypertensive Wirkung innerhalb von 2 Stunden nach
Verabreichung einer oralen Einzeldosis ein; die maximale Blutdrucksenkung wird innerhalb von
4−6 Stunden erreicht. Die antihypertensive Wirkung hält nach Einnahme über 24 Stunden an. Die
maximale Blutdrucksenkung wird bei wiederholter Anwendung mit allen Dosierungen im
Allgemeinen nach 2−4 Wochen erreicht und wird bei Langzeittherapie aufrechterhalten. Plötzliches
Absetzen von Valsartan wurde bisher nicht mit einer Rebound-Hypertonie oder anderen
unerwünschten Ereignissen in Verbindung gebracht.
Amlodipin/Valsartan
Über 1.400 Patienten mit Hypertonie erhielten in zwei placebokontrollierten Studien einmal täglich
Exforge. Erwachsene mit leichter bis mittelschwerer, unkomplizierter essenzieller Hypertonie
(mittlerer diastolischer Blutdruck im Sitzen ≥95 und <110 mmHg) wurden in die Studien
eingeschlossen. Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko – Herzinsuffizienz, Typ-I- und schlecht
eingestellter Typ-II-Diabetes, Myokardinfarkt oder Schlaganfall innerhalb eines Jahres in der
Vorgeschichte – wurden ausgeschlossen.
Die Kombination aus Amlodipin und Valsartan führte über den therapeutischen Dosisbereich zu einer
dosisabhängigen, additiven Blutdrucksenkung. Die blutdrucksenkende Wirkung einer Einzeldosis der
Kombination hielt über 24 Stunden an.
35
Bei Patienten, die mit 160 mg Valsartan nicht ausreichend kontrolliert werden konnten, zeigte eine
multizentrische, randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Parallel-Gruppen-Studie eine
Normalisierung des Blutdrucks (diastolischer Blutdruck <90 mmHg, gemessen am Ende des
Dosierungsintervalls zum Ende der Studie) bei 75% der mit Amlodipin/Valsartan 10 mg/160 mg und
bei 62% der mit Amlodipin/Valsartan 5 mg/160 mg behandelten Patienten im Vergleich zu 53% der
Patienten, die weiterhin 160 mg Valsartan erhielten. Im Vergleich zu Patienten, die weiterhin nur
160 mg Valsartan erhielten, führte die zusätzliche Gabe von 10 mg bzw. 5 mg Amlodipin zu einer
weiteren systolischen/diastolischen Blutdrucksenkung von 6,0/4,8 mmHg bzw. 3,9/2,9 mmHg.
Bei Patienten, die mit 10 mg Amlodipin nicht ausreichend kontrolliert werden konnten, zeigte eine
multizentrische, randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Parallel-Gruppen-Studie eine
Normalisierung des Blutdrucks (diastolischer Blutdruck <90 mmHg, gemessen am Ende des
Dosierungsintervalls zum Ende der Studie) bei 78% der mit Amlodipin/Valsartan 10 mg/160 mg
behandelten Patienten im Vergleich zu 67% bei Patienten, die weiterhin 10 mg Amlodipin erhielten.
Im Vergleich zu Patienten, die weiterhin nur 10 mg Amlodipin erhielten, führte die zusätzliche Gabe
von 160 mg Valsartan zu einer weiteren systolischen/disastolischen Blutdrucksenkung von
2,9/2,1 mmHg.
Exforge wurde auch in einer aktiv-kontrollierten Studie an 130 hypertensiven Patienten mit einem
diastolischen Blutdruck von ≥110 mmHg und <120 mmHg untersucht. In dieser Studie (Blutdruck zu
Behandlungsbeginn 171/113 mmHg) verringerte ein Behandlungsschema, in dessen Verlauf Exforge
von 5 mg/160 mg auf 10 mg/160 mg titriert wurde, den Blutdruck um 36/29 mmHg. Im Vergleich
dazu betrug die Blutdrucksenkung für ein Behandlungsschema, in dessen Verlauf die Kombination
Lisinopril/Hydrochlorothiazid von 10 mg/12,5 mg auf 20 mg/12,5 mg titriert wurde, 32/28 mmHg.
In zwei Langzeit-Follow-up-Studien blieb die Wirksamkeit von Exforge über ein Jahr erhalten. Ein
plötzliches Absetzen von Exforge war nicht mit einem schnellen Anstieg des Blutdrucks verbunden.
Bei Patienten, die mit 5 mg Amlodipin nicht ausreichend kontrolliert werden, kann
Amlodipin/Valsartan 5 mg/80 mg bei weniger Ödemen eine Blutdruckkontrolle bewirken, die
vergleichbar ist mit 10 mg Amlodipin. Bei Patienten, die mit 10 mg Amlodipin ausreichend
kontrolliert sind, aber inakzeptable Ödeme bekommen, kann Amlodipin/Valsartan 5 mg/80 mg zu
einer vergleichbaren Blutdruckkontrolle bei weniger Ödemen führen. Alter, Geschlecht und Rasse
hatten keinen Einfluss auf Wirkung von Exforge.
Exforge wurde nur bei Hypertonikern untersucht. Valsartan wurde bei Patienten nach einem
Myokardinfarkt und Herzinsuffizienz untersucht. Amlodipin wurde bei Patienten mit chronischer
stabiler Angina pectoris, vasospastischer Angina und angiographisch nachgewiesener koronarer
Herzkrankheit untersucht.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Linearität
Amlodipin und Valsartan zeigen eine lineare Pharmakokinetik.
Amlodipin
Absorption: Nach oraler Einnahme therapeutischer Dosen von Amlodipin alleine werden PlasmaSpitzenspiegel nach 6-12 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt zwischen 64% und 80%.
Die Bioverfügbarkeit von Amlodipin wird durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.
Verteilung: Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 21 l/kg. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass bei
hypertensiven Patienten etwa 97,5% des zirkulierenden Amlodipin an Plasma-Eiweiße gebunden sind.
Metabolismus: Amlodipin wird in der Leber in hohem Maße (ca. 90%) zu inaktiven Metaboliten
abgebaut.
36
Ausscheidung: Die Elimination von Amlodipin erfolgt biphasisch mit einer terminalen
Eliminationshalbwertszeit von ca. 30 bis 50 Stunden. Steady-State-Plasmaspiegel werden nach
kontinuierlicher Gabe über 7-8 Tage erreicht. 10% des ursprünglichen Amlodipin werden als
unveränderte Substanz und 60% als Amlodipin-Metabolite über den Urin ausgeschieden.
Valsartan
Absorption: Nach oraler Einnahme von Valsartan alleine werden Plasma-Spitzenspiegel nach
2−4 Stunden erreicht. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Valsartan beträgt 23%. Valsartan zeigt
eine multiexponentielle Abbaukinetik (t½α <1 Stunde und t½ß ungefähr 9 Stunden). Nahrung verringert die
Exposition (gemessen als AUC) gegenüber Valsartan um ca. 40% und den Plasma-Spitzenspiegel (Cmax)
um ca. 50%. Allerdings sind die Plasmakonzentrationen ab der 8. Stunde nach Einnahme von Valsartan
nüchtern oder mit einer Mahlzeit vergleichbar. Diese Verringerung der AUC ist jedoch nicht von einer
klinisch signifikanten Verringerung der Wirksamkeit begleitet. Valsartan kann daher entweder mit oder
ohne Nahrung eingenommen werden.
Verteilung: Das Verteilungsvolumen von Valsartan beträgt nach intravenöser Gabe im Steady-State
etwa 17 l. Dies deutet darauf hin, dass Valsartan nicht übermäßig im Gewebe verteilt wird. Valsartan
wird stark (zu 94−97%) an Serumproteine, vor allem an Serumalbumin, gebunden.
Metabolismus: Valsartan wird nicht zu einem hohen Grad verstoffwechselt, und lediglich 20% der
Dosis werden in Form von Metaboliten wieder gefunden. Ein Hydroxy-Metabolit wurde im Plasma in
niedrigen Konzentrationen nachgewiesen (weniger als 10% der AUC von Valsartan). Dieser Metabolit
ist pharmakologisch inaktiv.
Ausscheidung: Valsartan wird hauptsächlich über den Stuhl (ca. 83% der Dosis) und den Urin (ca.
13% der Dosis) als unveränderte Substanz ausgeschieden. Nach intravenöser Gabe beträgt die PlasmaClearance von Valsartan ungefähr 2 l/Stunde und die renale Clearance 0,62 l/Stunde (ungefähr 30%
der Gesamt-Clearance). Die Halbwertszeit von Valsartan beträgt 6 Stunden.
Amlodipin/Valsartan
Nach oraler Einnahme von Exforge werden Plasma-Spitzenspiegel von Valsartan und Amlodipin nach
3 bzw. 6-8 Stunden erreicht. Die Rate und das Ausmaß der Absorption von Exforge sind äquivalent
zur Bioverfügbarkeit von Valsartan und Amlodipin, wenn diese als getrennte Tabletten eingenommen
werden.
Spezielle Populationen
Pädiatrische Patienten (Alter unter 18 Jahren)
Bei pädiatrischen Patienten sind keine pharmakokinetischen Daten verfügbar.
Ältere (65 Jahre oder älter)
Die Zeit bis zum Erreichen der Plasma-Spitzenspiegel ist bei jungen und älteren Patienten
vergleichbar. Bei älteren Patienten scheint die Clearance von Amlodipin abzunehmen. Dies führt zu
einer Zunahme der Fläche unter der Kurve (AUC) und der Eliminationshalbwertszeit. Die mittlere
systemische AUC von Valsartan ist bei älteren Patienten um 70% höher als bei jüngeren, deshalb ist
bei Dosiserhöhungen Vorsicht geboten.
Nierenfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Amlodipin wird durch eine Nierenfunktionsstörung nicht signifikant
beeinflusst. Wie bei einer Substanz, bei der die renale Clearance lediglich 30% der gesamten PlasmaClearance ausmacht, zu erwarten, wurde keine Korrelation zwischen der Nierenfunktion und der
systemischen Exposition von Valsartan gefunden.
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist die Clearance von Amlodipin verringert. Dies führt zu
einer um etwa 40-60% erhöhten AUC. Im Durchschnitt ist die Exposition (gemessen als AUC)
gegenüber Valsartan bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer chronischer Lebererkrankung
37
doppelt so hoch wie bei gesunden Freiwilligen (angepasst bezüglich Alter, Geschlecht und Gewicht).
Bei Patienten mit Lebererkrankungen ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.2).
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Die folgenden unerwünschten Wirkungen mit möglicher klinischer Relevanz wurden in Tierstudien
beobachtet:
Histopathologische Anzeichen einer Entzündung des Drüsenmagens wurden bei männlichen Ratten
bei einer im Vergleich zur klinischen Anwendung von 160 mg Valsartan und 10 mg Amlodipin
ungefähr 1,9fachen (Valsartan) bzw. 2,6fachen (Amlodipin) Exposition beobachtet. Bei höheren
Expositionen wurden bei Männchen und Weibchen Ulzerationen und Erosionen der
Magenschleimhaut beobachtet. Ähnliche Veränderungen wurden auch in der Gruppe, die nur
Valsartan erhielt, beobachtet (8,5- bis 11,0fache Exposition im Vergleich zur klinischen Dosis von
160 mg Valsartan).
Eine erhöhte Inzidenz und ein höherer Schweregrad renal tubulärer Basophilie/Hyalinisierung,
Dilatation und Harnzylinderbildung sowie interstitiell lymphozytärer Entzündung und medialer
Arteriolenhypertrophie wurden bei 8 bis 13facher (Valsartan) und 7 bis 8facher (Amlodipin)
Exposition einer klinischer Dosis von 160 mg und 10 mg Amlodipin beobachtet. Ähnliche
Veränderungen wurden auch in der Gruppe, die nur Valsartan erhielt, beobachtet (8,5 bis 11fache
Exposition einer klinischen Dosis von 160 mg Valsartan).
In einer Studie zur embryofetalen Entwicklung bei Ratten wurden eine erhöhte Inzidenz von
Uretererweiterung, Missbildung der Sternebrae und nicht ossifizierter Zehenglieder der Vorderpfoten
bei im Vergleich zu 160 mg Valsartan und 10 mg Amlodipin ungefähr 12facher (Valsartan) bzw.
10facher (Amlodipin) klinischer Exposition beobachtet. Eine Uretererweiterung wurde auch in der der
Gruppe, die nur Valsartan erhielt, beobachtet (12fache Exposition im Vergleich zu einer klinischen
Dosis von 160 mg Valsartan). In dieser Studie gab es nur geringfügige Hinweise auf eine toxische
Wirkung auf die Muttertiere (geringfügige Reduktion des Körpergewichts). Der Schwellenwert, bis zu
dem kein Einfluss auf die Entwicklung beobachtet werden konnte (no observed effect level), betrug
das 3fache (Valsartan) bzw. 4fache (Amlodipin) der klinischen Exposition (basierend auf der AUC).
Für die einzelnen Wirkstoffe gibt es keine Hinweise auf Mutagenität, Klastogenität oder
Kanzerogenität.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Liste der sonstigen Bestandteile
Tablettenkern:
Mikrokristalline Cellulose
Crospovidon Typ A
Hochdisperses Siliziumdioxid
Magnesiumstearat
Filmüberzug:
Hypromellose
Titandioxid (E 171)
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172, gelb)
Eisen(III)-oxid (E 172, rot)
Macrogol 4000
Talkum
6.2
Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
38
6.3
Dauer der Haltbarkeit
30 Monate
6.4
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 30°C aufbewahren.
In der Originalverpackung aufbewahren um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
PVC/PVDC-Blisterpackung. Eine Blisterpackung enthält 7, 10 oder 14 Filmtabletten.
Packungsgrößen: 7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 oder 280 Filmtabletten.
Perforierte PVC/PVDC-Blister zur Abgabe von Einzeldosen. Eine Blisterpackung enthält 7, 10 oder
14 Filmtabletten.
Packungsgrößen: 56, 98 oder 280 Filmtabletten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur
Handhabung
Keine besonderen Anforderungen.
7.
INHABER DER ZULASSUNG
Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex, RH12 5AB
Vereinigtes Königreich
8.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/06/370/017
EU/1/06/370/018
EU/1/06/370/019
EU/1/06/370/020
EU/1/06/370/021
EU/1/06/370/022
EU/1/06/370/023
EU/1/06/370/024
EU/1/06/370/031
EU/1/06/370/032
EU/1/06/370/033
9.
DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
17.01.2007
39
10.
STAND DER INFORMATION
40
ANHANG II
A.
INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DER FÜR
DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST
B.
BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS
INVERKEHRBRINGEN
41
A.
INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DER FÜR DIE
CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST
Name und Anschrift des Herstellers, der für die Chargenfreigabe verantwortlich ist
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
D-90429 Nürnberg
Deutschland
B.
BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN
•
BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN
GEBRAUCH, DIE DEM INHABER DER GENEHMIGUNG FÜR DAS
INVERKEHRBRINGEN AUFERLEGT WERDEN
Arzneimittel, das der Verschreibungspflicht unterliegt.
•
BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN HINSICHTLICH DER SICHEREN
UND WIRKSAMEN ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS
Nicht zutreffend.
42
ANHANG III
ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE
43
A. ETIKETTIERUNG
44
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG
FALTSCHACHTEL
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Exforge 5 mg/80 mg Filmtabletten
Amlodipin/Valsartan
2.
WIRKSTOFF(E)
Jede Tablette enthält 5 mg Amlodipin (als Amlodipinbesilat) und 80 mg Valsartan.
3.
SONSTIGE BESTANDTEILE
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
7 Filmtabletten
14 Filmtabletten
28 Filmtabletten
30 Filmtabletten
56 Filmtabletten
90 Filmtabletten
98 Filmtabletten
280 Filmtabletten
5.
HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG
Zum Einnehmen.
Packungsbeilage beachten.
6.
WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND
NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Nicht über 30°C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
45
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex, RH12 5AB
Vereinigtes Königreich
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/06/370/001
EU/1/06/370/002
EU/1/06/370/003
EU/1/06/370/004
EU/1/06/370/005
EU/1/06/370/006
EU/1/06/370/007
EU/1/06/370/008
EU/1/06/370/025
EU/1/06/370/026
EU/1/06/370/027
13.
7 Filmtabletten
14 Filmtabletten
28 Filmtabletten
30 Filmtabletten
56 Filmtabletten
90 Filmtabletten
98 Filmtabletten
280 Filmtabletten
56 x 1 Filmtabletten (Einzeldosis)
98 x 1 Filmtabletten (Einzeldosis)
280 x 1 Filmtabletten (Einzeldosis)
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.
14.
VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig.
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
16.
INFORMATION IN BRAILLE-SCHRIFT
Exforge 5 mg/80 mg
46
MINDESTANGABEN AUF BLISTERPACKUNGEN ODER FOLIENSTREIFEN
BLISTERPACKUNG
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Exforge 5 mg/80 mg Filmtabletten
Amlodipin/Valsartan
2.
NAME DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Novartis Europharm Limited
3.
VERFALLDATUM
EXP
4.
CHARGENBEZEICHNUNG
Lot
5.
WEITERE ANGABEN
47
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG
FALTSCHACHTEL
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Exforge 5 mg/160 mg Filmtabletten
Amlodipin/Valsartan
2.
WIRKSTOFF(E)
Jede Tablette enthält 5 mg Amlodipin (als Amlodipinbesilat) und 160 mg Valsartan.
3.
SONSTIGE BESTANDTEILE
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
7 Filmtabletten
14 Filmtabletten
28 Filmtabletten
30 Filmtabletten
56 Filmtabletten
90 Filmtabletten
98 Filmtabletten
280 Filmtabletten
5.
HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG
Zum Einnehmen.
Packungsbeilage beachten.
6.
WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND
NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Nicht über 30°C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
48
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex, RH12 5AB
Vereinigtes Königreich
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/06/370/009
EU/1/06/370/010
EU/1/06/370/011
EU/1/06/370/012
EU/1/06/370/013
EU/1/06/370/014
EU/1/06/370/015
EU/1/06/370/016
EU/1/06/370/028
EU/1/06/370/029
EU/1/06/370/030
13.
7 Filmtabletten
14 Filmtabletten
28 Filmtabletten
30 Filmtabletten
56 Filmtabletten
90 Filmtabletten
98 Filmtabletten
280 Filmtabletten
56 x 1 Filmtabletten (Einzeldosis)
98 x 1 Filmtabletten (Einzeldosis)
280 x 1 Filmtabletten (Einzeldosis)
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.
14.
VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig.
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
16.
INFORMATION IN BRAILLE-SCHRIFT
Exforge 5 mg/160 mg
49
MINDESTANGABEN AUF BLISTERPACKUNGEN ODER FOLIENSTREIFEN
BLISTERPACKUNG
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Exforge 5 mg/160 mg Filmtabletten
Amlodipin/Valsartan
2.
NAME DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Novartis Europharm Limited
3.
VERFALLDATUM
EXP
4.
CHARGENBEZEICHNUNG
Lot
5.
WEITERE ANGABEN
50
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG
FALTSCHACHTEL
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Exforge 10 mg/160 mg Filmtabletten
Amlodipin/Valsartan
2.
WIRKSTOFF(E)
Jede Tablette enthält 10 mg Amlodipin (als Amlodipinbesilat) und 160 mg Valsartan.
3.
SONSTIGE BESTANDTEILE
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
7 Filmtabletten
14 Filmtabletten
28 Filmtabletten
30 Filmtabletten
56 Filmtabletten
90 Filmtabletten
98 Filmtabletten
280 Filmtabletten
5.
HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG
Zum Einnehmen.
Packungsbeilage beachten.
6.
WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND
NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Nicht über 30°C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
51
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex, RH12 5AB
Vereinigtes Königreich
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/06/370/017
EU/1/06/370/018
EU/1/06/370/019
EU/1/06/370/020
EU/1/06/370/021
EU/1/06/370/022
EU/1/06/370/023
EU/1/06/370/024
EU/1/06/370/031
EU/1/06/370/032
EU/1/06/370/033
13.
7 Filmtabletten
14 Filmtabletten
28 Filmtabletten
30 Filmtabletten
56 Filmtabletten
90 Filmtabletten
98 Filmtabletten
280 Filmtabletten
56 x 1 Filmtabletten (Einzeldosis)
98 x 1 Filmtabletten (Einzeldosis)
280 x 1 Filmtabletten (Einzeldosis)
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.
14.
VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig.
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
16.
INFORMATION IN BRAILLE-SCHRIFT
Exforge 10 mg/160 mg
52
MINDESTANGABEN AUF BLISTERPACKUNGEN ODER FOLIENSTREIFEN
BLISTERPACKUNG
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Exforge 10 mg/160 mg Filmtabletten
Amlodipin/Valsartan
2.
NAME DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Novartis Europharm Limited
3.
VERFALLDATUM
EXP
4.
CHARGENBEZEICHNUNG
Lot
5.
WEITERE ANGABEN
53
B. PACKUNGSBEILAGE
54
GEBRAUCHSINFORMATION: INFORMATION FÜR DEN ANWENDER
Exforge 5 mg/80 mg Filmtabletten
Amlodipin/Valsartan
Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses
Arzneimittels beginnen.
Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter.
Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben Symptome haben wie Sie.
Wenn Sie eine der aufgeführten Nebenwirkungen erheblich beeinträchtigt oder Sie
Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind,
informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker.
Diese Packungsbeilage beinhaltet:
1.
Was ist Exforge und wofür wird es angewendet?
2.
Was müssen Sie vor der Einnahme von Exforge beachten?
3.
Wie ist Exforge einzunehmen?
4.
Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5.
Wie ist Exforge aufzubewahren?
6.
Weitere Informationen
1.
WAS IST EXFORGE UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET?
Exforge-Tabletten enthalten zwei Substanzen, die Amlodipin und Valsartan genannt werden. Beide
Substanzen helfen, einen hohen Blutdruck zu kontrollieren.
Amlodipin gehört zu einer Gruppe von Substanzen, die „Calcium-Kanal-Blocker“ genannt
werden. Amlodipin stoppt den Einstrom von Calcium in die Wand der Blutgefäße. Dies
verhindert, dass sich die Blutgefäße verengen.
Valsartan gehört zu einer Gruppe von Substanzen, die „Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten“
genannt werden. Angiotensin II ist eine körpereigene Substanz, die Blutgefäße veranlasst, sich
zu verengen und dadurch den Blutdruck steigert. Valartan wirkt, indem es die Effekte von
Angiotensin II blockiert.
Dies bedeutet, dass diese beiden Substanzen helfen eine Verengung der Blutgefäße zu verhindern. Im
Ergebnis erweitern sich die Blutgefäße und der Blutdruck wird verringert.
Exforge wird verwendet, um einen hohen Blutdruck bei Patienten zu behandeln, deren Blutdruck
entweder mit Amlodipin oder Valsartan alleine nicht ausreichend kontrolliert werden kann.
2.
WAS MÜSSEN SIE VOR DER EINNAHME VON EXFORGE BEACHTEN?
Exforge darf nicht eingenommen werden,
wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegen Amlodipin oder andere Arzneimittel vom
Dihydropyridin-Typ sind,
wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegen Valsartan oder einen der sonstigen Bestandteile
von Exforge sind. Wenn Sie glauben, Sie könnten allergisch sein, sprechen Sie mit Ihrem Arzt,
bevor Sie Exforge einnehmen,
wenn Sie schwere Probleme mit der Leber wie eine von den Gallengängen ausgehende (biliäre)
Leberzirrhose oder eine Abflussstörung der Gallenwege haben,
wenn Sie schwere Probleme mit den Nieren haben oder dialysepflichtig sind,
wenn Sie schwanger sind (siehe auch „Schwangerschaft und Stillzeit“ weiter unten).
Wenn einer der oben erwähnten Punkte auf Sie zutrifft, sagen Sie es Ihrem Arzt, ohne Exforge
einzunehmen.
55
Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Exforge ist erforderlich,
wenn Sie sich unwohl fühlen (Erbrechen oder Durchfall),
wenn Sie Diuretika einnehmen (eine Art von Arzneimitteln, die auch „harntreibende Mittel“
genannt werden und die Menge des von Ihnen produzierten Urins erhöhen),
wenn Sie andere Arzneimittel oder Substanzen nehmen, die die Menge an Kalium in Ihrem Blut
erhöhen (einige Arten von Diuretika, Kaliumpräparate oder Salzersatzmittel, die Kalium
enthalten),
wenn Sie Leber- oder Nierenprobleme haben,
wenn Sie an einer Erkrankung leiden, die die Nebennieren betrifft und „primärer
Hyperaldosteronismus“ genannt wird,
wenn Sie eine Herzleistungsschwäche hatten,
wenn Ihnen Ihr Arzt gesagt hat, dass Sie eine Verengung der Herzklappen (so genannte
„Aorten- oder Mitralklappenstenose“) haben oder dass die Dicke Ihres Herzmuskels krankhaft
erhöht ist (sogenannte „hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie“).
Wenn einer dieser Punkte auf Sie zutrifft: Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie mit der
Einnahme von Exforge beginnen.
Die Anwendung von Exforge bei Kindern und Jugendlichen wird nicht empfohlen.
Sagen Sie Ihrem Arzt auch, wenn Sie eine Nierentransplantation hatten oder wenn Ihnen gesagt
wurde, dass Ihre Nierenarterien verengt sind.
Bei Einnahme von Exforge mit anderen Arzneimitteln
Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden
bzw. vor kurzem eingenommen/angewendet haben, auch wenn es sich um nicht
verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt. Möglicherweise muss Ihr Arzt die Dosis ändern oder
andere Vorsichtsmaßnahmentreffen. In einigen Fällen müssen Sie vielleicht die Einnahme eines der
Medikamente beenden. Dies gilt vor allem für die nachfolgend aufgeführten Arzneimittel:
Lithium (ein Arzneimittel, das zur Behandlung einiger Arten von Depression verwendet wird);
kaliumsparende Diuretika, Kaliumpräparate, kaliumhaltige Salzersatzmittel und andere
Substanzen, die den Kaliumspiegel erhöhen können;
Medikamente zur Behandlung der Epilepsie (z. B. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin,
Fosphenytoin, Primidon), Rifampicin, Johanniskraut;
Glyceroltrinitrat und andere Nitrate oder andere Substanzen, die „Vasodilatatoren“ genannt
werden;
Arzneimittel, die bei HIV/AIDS (z. B. Ritonavir) oder zur Behandlung von Pilzinfektionen (z.
B. Ketoconazol) angewendet werden.
Bei Einnahme von Exforge zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken
Sie können Exforge mit oder ohne Nahrung einnehmen.
Exforge und ältere Menschen
Bei einer Dosiserhöhungen ist Vorsicht angezeigt.
Schwangerschaft und Stillzeit
Nehmen Sie Exforge nicht ein, wenn Sie schwanger sind. Die Anwendung dieses Arzneimittels
während der Schwangerschaft könnte bei Ihrem ungeborenen Kind schwerwiegende Schäden
verursachen. Es ist sehr wichtig, Ihren Arzt sofort zu informieren, wenn Sie glauben, dass Sie
schwanger geworden sein könnten oder wenn sie eine Schwangerschaft planen.
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie stillen. Während der Stillzeit wird die Behandlung mit Exforge
nicht empfohlen.
Fragen Sie vor der Einnahme von allen Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
56
Dieses Arzneimittel kann bei Ihnen ein Schwindelgefühl auslösen. Dies kann Ihre
Konzentrationsfähigkeit beeinflussen. Wenn Sie also nicht genau wissen, wie dieses Arzneimittel auf
Sie wirkt, führen Sie kein Fahrzeug, bedienen Sie keine Maschinen oder üben Sie keine andere
Tätigkeit aus, die Konzentration erfordert.
3.
WIE IST EXFORGE EINZUNEHMEN?
Nehmen Sie Exforge immer genau nach Anweisung Ihres Arztes ein. Bitte fragen Sie Ihren Arzt, wenn
Sie sich nicht ganz sicher sind. Dies hilft Ihnen, die beste Wirkung zu erzielen und das Risiko von
Nebenwirkungen zu verringern.
Die übliche Dosis von Exforge beträgt eine Tablette pro Tag.
Es wird empfohlen, dass Sie Ihr Medikament jeden Tag zur selben Zeit, bevorzugt am Morgen
einnehmen.
Schlucken Sie die Tabletten mit einem Glas Wasser.
Sie können Exforge mit oder ohne Nahrung einnehmen.
In Abhängigkeit von Ihrem Ansprechen auf die Behandlung kann Ihr Arzt eine höhere oder eine
niedrigere Dosis empfehlen.
Überschreiten Sie nicht die verordnete Dosis.
Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung des Arzneimittels haben, fragen Sie Ihren Arzt oder
Apotheker.
Wenn Sie eine größere Menge von Exforge eingenommen haben, als Sie sollten
Konsultieren Sie unverzüglich Ihren Arzt, wenn Sie zu viele Exforge-Tabletten eingenommen haben
oder wenn jemand anderes Ihre Tabletten eingenommen hat.
Wenn Sie die Einnahme von Exforge vergessen haben
Wenn Sie vergessen haben, dieses Arzneimittel einzunehmen, nehmen Sie es, sobald Sie sich daran
erinnern. Nehmen Sie dann die nächste Dosis zur üblichen Zeit. Wenn es jedoch schon fast Zeit ist, die
nächste Dosis zu nehmen, lassen Sie die vergessene Dosis aus. Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis
ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben.
4.
WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH?
Wie alle Arzneimittel kann Exforge Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten
müssen.
Einige Nebenwirkungen können schwerwiegend sein:
Einige wenige Patienten hatten solche schwerwiegenden Nebenwirkungen (sie betreffen weniger als 1
von 1.000 Patienten). Wenn eine der folgenden Nebenwirkungen auftritt, informieren Sie
unverzüglich Ihren Arzt:
Allergische Reaktionen mit Anzeichen wie Hautausschlag, Juckreiz, Schwellung des Gesichts, der
Lippen oder der Zunge, Atembeschwerden, niedriger Blutdruck (Ohnmachtsgefühl, Benommenheit).
Andere mögliche Nebenwirkungen:
Häufig (betreffen weniger als 1 von 10 Patienten): Grippe; verstopfte Nase, Halsentzündung und
Schluckbeschwerden; Kopfschmerzen; Schwellungen der Arme, Hände, Beine, Knöchel oder Füße;
Müdigkeit; Rötung mit Wärmegefühl im Gesicht und/oder am Nacken.
Gelegentlich (betreffen weniger als 1 von 100 Patienten): Schwindel; Übelkeit und Bauchschmerzen;
Mundtrockenheit; Schläfrigkeit, Kribbeln oder Taubheitsgefühl in Händen oder Füßen;
Drehschwindel; schneller Herzschlag einschließlich Herzklopfen; Schwindel beim Aufstehen; Husten;
57
Durchfall; Verstopfung; Hautausschlag, Hautrötung; Gelenkschwellungen; Rückenschmerzen,
Gelenkschmerzen.
Selten (betreffen weniger als 1 von 1.000 Patienten): Angstgefühl; Ohrenklingeln (Tinnitus);
Ohnmachtsanfall; Abgabe einer größeren Urinmenge als üblich oder häufigerer Harndrang;
Unfähigkeit eine Erektion zu bekommen oder zu erhalten; Schweregefühl; niedriger Blutdruck mit
Anzeichen wie Schwindel, Benommenheit, übermäßiges Schwitzen; den ganzen Körper betreffender
Hautausschlag; Juckreiz; Muskelkrämpfe.
Informieren Sie bitte Ihren Arzt, wenn eine dieser Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt.
Nebenwirkungen mit Amlodipin oder Valsartan alleine, die schwerwiegend sein können:
Amlodipin
Übelkeit mit oder ohne Magenschmerzen; Schwellung der Füße und Beine aufgrund von
Flüssigkeitsansammlungen, Schmerzen in der Brust (anginöse Schmerzen) (betrifft weniger als 1 von
10 Patienten), Muskelschmerzen, Vergrößerung der Brust bei Männern, Hautausschlag und Juckreiz,
Appetitlosigkeit, Kurzatmigkeit, schnelle Ermüdbarkeit nach leichter körperlicher Anstrengung
(Herzerkrankungen) (betrifft weniger als 1 von 100 Patienten), Abnahme der Anzahl weißer
Blutkörperchen in Ihrem Blut, wodurch das Risiko von Infektionen erhöht werden könnte,
Entzündung der Bauchspeicheldrüse oder der Leber, was dazu führen kann, dass Sie sich
möglicherweise nicht wohl fühlen (Erbrechen), gelbliche Verfärbung von Haut und Augen, Abnahme
der Anzahl an Blutplättchen in Ihrem Blut, was dazu führen könnte, dass es leichter zu Blutungen und
Blutergüssen kommt, Entzündung der Blutgefäße was einen Hautausschlag hervorrufen kann,
Zahnfleischwucherungen, Änderungen bei den Ergebnissen einiger Leberfunktionstests können
auftreten (betrifft weniger als 1 von 10.000 Patienten).
Valsartan
Abnahme der Anzahl weißer Blutkörperchen in Ihrem Blut, wodurch das Risiko von Infektionen
erhöht werden könnte (betrifft weniger als 1 von 10 Patienten). Veränderungen der Nierenfunktion,
vor allem bei Patienten, die mit Diuretika behandelt werden, oder bei Patienten mit
Nierenerkrankungen (betrifft weniger als 1 von 10.000 Patienten) und Schwellungen, vor allem im
Gesicht (betrifft weniger als 1 von 100 Patienten). Überempfindlichkeitsreaktionen, die Fieber,
Hautausschlag, Gelenkschmerzen und Müdigkeit einschließen können (betrifft weniger als 1 von
1.000 Patienten), können auftreten.
Informieren Sie bitte umgehend Ihren Arzt, wenn Sie eine der aufgeführten Nebenwirkungen
bemerken.
Informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker, wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie
erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser
Gebrauchsinformation angegeben sind.
5.
WIE IST EXFORGE AUFZUBEWAHREN?
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton und der Blisterpackung angegebenen
Verfalldatum nicht mehr anwenden.
Nicht über 30°C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
Verwenden Sie keine Exforge Packung, die beschädigt ist oder Anzeichen einer Fälschung aufweist.
58
6.
WEITERE INFORMATIONEN
Was Exforge enthält
Die Wirkstoffe von Exforge sind Amlodipin (als Amlodipinbesilat) und Valsartan. Jede Tablette
enthält 5 mg Amlodipin und 80 mg Valsartan.
Die sonstigen Bestandteile sind mikrokristalline Cellulose; Crospovidon Typ A; hochdisperses
Siliziumdioxid, Magnesiumstearat; Hypromellose, Macrogol 4000, Talkum, Titandioxid
(E 171), Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172, gelb).
Wie Exforge aussieht und Inhalt der Packung
Exforge 5 mg/80 mg Tabletten sind rund und dunkelgelb mit „NVR“ auf der einen Seite und „NV“ auf
der anderen Seite.
Exforge ist in Packungen mit 7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 oder 280 Tabletten erhältlich. Möglicherweise
sind nicht alle Packungsgrößen in Ihrem Land erhältlich.
Pharmazeutischer Unternehmer
Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex, RH12 5AB
Vereinigtes Königreich
Hersteller
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
D-90429 Nürnberg
Deutschland
Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit dem
örtlichen Vertreter des Pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.
België/Belgique/Belgien
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
България
Novartis Pharma Services Inc.
Тел.: +359 2 976 98 28
Magyarország
Novartis Hungária Kft. Pharma
Tel.: +36 1 457 65 00
Česká republika
Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Malta
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2298 3217
Danmark
Novartis Healthcare A/S
Tlf: +45 39 16 84 00
Nederland
Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 26 37 82 111
Deutschland
Novartis Pharma GmbH
Tel: +49 911 273 0
Norge
Novartis Norge AS
Tlf: +47 23 05 20 00
Eesti
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +372 60 62 400
Österreich
Novartis Pharma GmbH
Tel: +43 1 86 6570
Ελλάδα
Polska
59
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 550 8888
España
Novartis Farmacéutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42 00
Portugal
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 8600
France
Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
România
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +40 21 31299 01
Ireland
Novartis Ireland Limited
Tel: +353 1 260 12 55
Slovenija
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 50
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika
Novartis s.r.o.
Tel: +421 2 5542 5439
Italia
Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 1
Suomi/Finland
Novartis Finland Oy
Puh/Tel: +358 9 61 33 22 11
Κύπρος
Δημητριάδης και Παπαέλληνας Λτδ
Τηλ: +357 22 690 690
Sverige
Novartis Sverige AB
Tel: +46 8 732 32 00
Latvija
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: + 371 7 103 060
United Kingdom
Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.
Tel: +44 1276 698370
Lietuva
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +370 5 269 16 50
Diese Gebrauchsinformation wurde zuletzt genehmigt im { MM/JJJJ }
60
GEBRAUCHSINFORMATION: INFORMATION FÜR DEN ANWENDER
Exforge 5 mg/160 mg Filmtabletten
Amlodipin/Valsartan
Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses
Arzneimittels beginnen.
Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter.
Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben Symptome haben wie Sie.
Wenn Sie eine der aufgeführten Nebenwirkungen erheblich beeinträchtigt oder Sie
Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind,
informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker.
Diese Packungsbeilage beinhaltet:
1.
Was ist Exforge und wofür wird es angewendet?
2.
Was müssen Sie vor der Einnahme von Exforge beachten?
3.
Wie ist Exforge einzunehmen?
4.
Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5.
Wie ist Exforge aufzubewahren?
6.
Weitere Informationen
1.
WAS IST EXFORGE UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET?
Exforge-Tabletten enthalten zwei Substanzen, die Amlodipin und Valsartan genannt werden. Beide
Substanzen helfen, einen hohen Blutdruck zu kontrollieren.
Amlodipin gehört zu einer Gruppe von Substanzen, die „Calcium-Kanal-Blocker“ genannt
werden. Amlodipin stoppt den Einstrom von Calcium in die Wand der Blutgefäße. Dies
verhindert, dass sich die Blutgefäße verengen.
Valsartan gehört zu einer Gruppe von Substanzen, die „Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten“
genannt werden. Angiotensin II ist eine körpereigene Substanz, die Blutgefäße veranlasst, sich
zu verengen und dadurch den Blutdruck steigert. Valartan wirkt, indem es die Effekte von
Angiotensin II blockiert.
Dies bedeutet, dass diese beiden Substanzen helfen eine Verengung der Blutgefäße zu verhindern. Im
Ergebnis erweitern sich die Blutgefäße und der Blutdruck wird verringert.
Exforge wird verwendet, um einen hohen Blutdruck bei Patienten zu behandeln, deren Blutdruck
entweder mit Amlodipin oder Valsartan alleine nicht ausreichend kontrolliert werden kann.
2.
WAS MÜSSEN SIE VOR DER EINNAHME VON EXFORGE BEACHTEN?
Exforge darf nicht eingenommen werden,
wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegen Amlodipin oder andere Arzneimittel vom
Dihydropyridin-Typ sind,
wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegen Valsartan oder einen der sonstigen Bestandteile
von Exforge sind. Wenn Sie glauben, Sie könnten allergisch sein, sprechen Sie mit Ihrem Arzt,
bevor Sie Exforge einnehmen,
wenn Sie schwere Probleme mit der Leber wie eine von den Gallengängen ausgehende (biliäre)
Leberzirrhose oder eine Abflussstörung der Gallenwege haben,
wenn Sie schwere Probleme mit den Nieren haben oder dialysepflichtig sind,
wenn Sie schwanger sind (siehe auch „Schwangerschaft und Stillzeit“ weiter unten).
Wenn einer der oben erwähnten Punkte auf Sie zutrifft, sagen Sie es Ihrem Arzt, ohne Exforge
einzunehmen.
61
Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Exforge ist erforderlich,
wenn Sie sich unwohl fühlen (Erbrechen oder Durchfall),
wenn Sie Diuretika einnehmen (eine Art von Arzneimitteln, die auch „harntreibende Mittel“
genannt werden und die Menge des von Ihnen produzierten Urins erhöhen),
wenn Sie andere Arzneimittel oder Substanzen nehmen, die die Menge an Kalium in Ihrem Blut
erhöhen (einige Arten von Diuretika, Kaliumpräparate oder Salzersatzmittel, die Kalium
enthalten),
wenn Sie Leber- oder Nierenprobleme haben,
wenn Sie an einer Erkrankung leiden, die die Nebennieren betrifft und „primärer
Hyperaldosteronismus“ genannt wird,
wenn Sie eine Herzleistungsschwäche hatten,
wenn Ihnen Ihr Arzt gesagt hat, dass Sie eine Verengung der Herzklappen (so genannte
„Aorten- oder Mitralklappenstenose“) haben oder dass die Dicke Ihres Herzmuskels krankhaft
erhöht ist (sogenannte „hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie“).
Wenn einer dieser Punkte auf Sie zutrifft: Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie mit der
Einnahme von Exforge beginnen.
Die Anwendung von Exforge bei Kindern und Jugendlichen wird nicht empfohlen.
Sagen Sie Ihrem Arzt auch, wenn Sie eine Nierentransplantation hatten oder wenn Ihnen gesagt
wurde, dass Ihre Nierenarterien verengt sind.
Bei Einnahme von Exforge mit anderen Arzneimitteln
Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden
bzw. vor kurzem eingenommen/angewendet haben, auch wenn es sich um nicht
verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt. Möglicherweise muss Ihr Arzt die Dosis ändern oder
andere Vorsichtsmaßnahmentreffen. In einigen Fällen müssen Sie vielleicht die Einnahme eines der
Medikamente beenden. Dies gilt vor allem für die nachfolgend aufgeführten Arzneimittel:
Lithium (ein Arzneimittel, das zur Behandlung einiger Arten von Depression verwendet wird);
kaliumsparende Diuretika, Kaliumpräparate, kaliumhaltige Salzersatzmittel und andere
Substanzen, die den Kaliumspiegel erhöhen können;
Medikamente zur Behandlung der Epilepsie (z. B. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin,
Fosphenytoin, Primidon), Rifampicin, Johanniskraut;
Glyceroltrinitrat und andere Nitrate oder andere Substanzen, die „Vasodilatatoren“ genannt
werden;
Arzneimittel, die bei HIV/AIDS (z. B. Ritonavir) oder zur Behandlung von Pilzinfektionen (z.
B. Ketoconazol) angewendet werden.
Bei Einnahme von Exforge zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken
Sie können Exforge mit oder ohne Nahrung einnehmen.
Exforge und ältere Menschen
Bei einer Dosiserhöhungen ist Vorsicht angezeigt.
Schwangerschaft und Stillzeit
Nehmen Sie Exforge nicht ein, wenn Sie schwanger sind. Die Anwendung dieses Arzneimittels
während der Schwangerschaft könnte bei Ihrem ungeborenen Kind schwerwiegende Schäden
verursachen. Es ist sehr wichtig, Ihren Arzt sofort zu informieren, wenn Sie glauben, dass Sie
schwanger geworden sein könnten oder wenn sie eine Schwangerschaft planen.
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie stillen. Während der Stillzeit wird die Behandlung mit Exforge
nicht empfohlen.
Fragen Sie vor der Einnahme von allen Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
62
Dieses Arzneimittel kann bei Ihnen ein Schwindelgefühl auslösen. Dies kann Ihre
Konzentrationsfähigkeit beeinflussen. Wenn Sie also nicht genau wissen, wie dieses Arzneimittel auf
Sie wirkt, führen Sie kein Fahrzeug, bedienen Sie keine Maschinen oder üben Sie keine andere
Tätigkeit aus, die Konzentration erfordert.
3.
WIE IST EXFORGE EINZUNEHMEN?
Nehmen Sie Exforge immer genau nach Anweisung Ihres Arztes ein. Bitte fragen Sie Ihren Arzt, wenn
Sie sich nicht ganz sicher sind. Dies hilft Ihnen, die beste Wirkung zu erzielen und das Risiko von
Nebenwirkungen zu verringern.
Die übliche Dosis von Exforge beträgt eine Tablette pro Tag.
Es wird empfohlen, dass Sie Ihr Medikament jeden Tag zur selben Zeit, bevorzugt am Morgen
einnehmen.
Schlucken Sie die Tabletten mit einem Glas Wasser.
Sie können Exforge mit oder ohne Nahrung einnehmen.
In Abhängigkeit von Ihrem Ansprechen auf die Behandlung kann Ihr Arzt eine höhere oder eine
niedrigere Dosis empfehlen.
Überschreiten Sie nicht die verordnete Dosis.
Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung des Arzneimittels haben, fragen Sie Ihren Arzt oder
Apotheker.
Wenn Sie eine größere Menge von Exforge eingenommen haben, als Sie sollten
Konsultieren Sie unverzüglich Ihren Arzt, wenn Sie zu viele Exforge-Tabletten eingenommen haben
oder wenn jemand anderes Ihre Tabletten eingenommen hat.
Wenn Sie die Einnahme von Exforge vergessen haben
Wenn Sie vergessen haben, dieses Arzneimittel einzunehmen, nehmen Sie es, sobald Sie sich daran
erinnern. Nehmen Sie dann die nächste Dosis zur üblichen Zeit. Wenn es jedoch schon fast Zeit ist, die
nächste Dosis zu nehmen, lassen Sie die vergessene Dosis aus. Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis
ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben.
4.
WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH?
Wie alle Arzneimittel kann Exforge Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten
müssen.
Einige Nebenwirkungen können schwerwiegend sein:
Einige wenige Patienten hatten solche schwerwiegenden Nebenwirkungen (sie betreffen weniger als 1
von 1.000 Patienten). Wenn eine der folgenden Nebenwirkungen auftritt, informieren Sie
unverzüglich Ihren Arzt:
Allergische Reaktionen mit Anzeichen wie Hautausschlag, Juckreiz, Schwellung des Gesichts, der
Lippen oder der Zunge, Atembeschwerden, niedriger Blutdruck (Ohnmachtsgefühl, Benommenheit).
Andere mögliche Nebenwirkungen:
Häufig (betreffen weniger als 1 von 10 Patienten): Grippe; verstopfte Nase, Halsentzündung und
Schluckbeschwerden; Kopfschmerzen; Schwellungen der Arme, Hände, Beine, Knöchel oder Füße;
Müdigkeit; Rötung mit Wärmegefühl im Gesicht und/oder am Nacken.
Gelegentlich (betreffen weniger als 1 von 100 Patienten): Schwindel; Übelkeit und Bauchschmerzen;
Mundtrockenheit; Schläfrigkeit, Kribbeln oder Taubheitsgefühl in Händen oder Füßen;
Drehschwindel; schneller Herzschlag einschließlich Herzklopfen; Schwindel beim Aufstehen; Husten;
63
Durchfall; Verstopfung; Hautausschlag, Hautrötung; Gelenkschwellungen; Rückenschmerzen,
Gelenkschmerzen.
Selten (betreffen weniger als 1 von 1.000 Patienten): Angstgefühl; Ohrenklingeln (Tinnitus);
Ohnmachtsanfall; Abgabe einer größeren Urinmenge als üblich oder häufigerer Harndrang;
Unfähigkeit eine Erektion zu bekommen oder zu erhalten; Schweregefühl; niedriger Blutdruck mit
Anzeichen wie Schwindel, Benommenheit, übermäßiges Schwitzen; den ganzen Körper betreffender
Hautausschlag; Juckreiz; Muskelkrämpfe.
Informieren Sie bitte Ihren Arzt, wenn eine dieser Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt.
Nebenwirkungen mit Amlodipin oder Valsartan alleine, die schwerwiegend sein können:
Amlodipin
Übelkeit mit oder ohne Magenschmerzen; Schwellung der Füße und Beine aufgrund von
Flüssigkeitsansammlungen, Schmerzen in der Brust (anginöse Schmerzen) (betrifft weniger als 1 von
10 Patienten), Muskelschmerzen, Vergrößerung der Brust bei Männern, Hautausschlag und Juckreiz,
Appetitlosigkeit, Kurzatmigkeit, schnelle Ermüdbarkeit nach leichter körperlicher Anstrengung
(Herzerkrankungen) (betrifft weniger als 1 von 100 Patienten), Abnahme der Anzahl weißer
Blutkörperchen in Ihrem Blut, wodurch das Risiko von Infektionen erhöht werden könnte,
Entzündung der Bauchspeicheldrüse oder der Leber, was dazu führen kann, dass Sie sich
möglicherweise nicht wohl fühlen (Erbrechen), gelbliche Verfärbung von Haut und Augen, Abnahme
der Anzahl an Blutplättchen in Ihrem Blut, was dazu führen könnte, dass es leichter zu Blutungen und
Blutergüssen kommt, Entzündung der Blutgefäße was einen Hautausschlag hervorrufen kann,
Zahnfleischwucherungen, Änderungen bei den Ergebnissen einiger Leberfunktionstests können
auftreten (betrifft weniger als 1 von 10.000 Patienten).
Valsartan
Abnahme der Anzahl weißer Blutkörperchen in Ihrem Blut, wodurch das Risiko von Infektionen
erhöht werden könnte (betrifft weniger als 1 von 10 Patienten). Veränderungen der Nierenfunktion,
vor allem bei Patienten, die mit Diuretika behandelt werden, oder bei Patienten mit
Nierenerkrankungen (betrifft weniger als 1 von 10.000 Patienten) und Schwellungen, vor allem im
Gesicht (betrifft weniger als 1 von 100 Patienten). Überempfindlichkeitsreaktionen, die Fieber,
Hautausschlag, Gelenkschmerzen und Müdigkeit einschließen können (betrifft weniger als 1 von
1.000 Patienten), können auftreten.
Informieren Sie bitte umgehend Ihren Arzt, wenn Sie eine der aufgeführten Nebenwirkungen
bemerken.
Informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker, wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie
erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser
Gebrauchsinformation angegeben sind.
5.
WIE IST EXFORGE AUFZUBEWAHREN?
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton und der Blisterpackung angegebenen
Verfalldatum nicht mehr anwenden.
Nicht über 30°C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
Verwenden Sie keine Exforge Packung, die beschädigt ist oder Anzeichen einer Fälschung aufweist.
64
6.
WEITERE INFORMATIONEN
Was Exforge enthält
Die Wirkstoffe von Exforge sind Amlodipin (als Amlodipinbesilat) und Valsartan. Jede Tablette
enthält 5 mg Amlodipin und 160 mg Valsartan.
Die sonstigen Bestandteile sind mikrokristalline Cellulose; Crospovidon Typ A; hochdisperses
Siliziumdioxid, Magnesiumstearat; Hypromellose, Macrogol 4000, Talkum, Titandioxid
(E 171), Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172, gelb).
Wie Exforge aussieht und Inhalt der Packung
Exforge 5 mg/160 mg Tabletten sind oval und dunkelgelb mit„NVR“ auf der einen Seite und „ECE“
auf der anderen Seite.
Exforge ist in Packungen mit 7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 oder 280 Tabletten erhältlich. Möglicherweise
sind nicht alle Packungsgrößen in Ihrem Land erhältlich.
Pharmazeutischer Unternehmer
Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex, RH12 5AB
Vereinigtes Königreich
Hersteller
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
D-90429 Nürnberg
Deutschland
Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit dem
örtlichen Vertreter des Pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.
België/Belgique/Belgien
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
България
Novartis Pharma Services Inc.
Тел.: +359 2 976 98 28
Magyarország
Novartis Hungária Kft. Pharma
Tel.: +36 1 457 65 00
Česká republika
Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Malta
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2298 3217
Danmark
Novartis Healthcare A/S
Tlf: +45 39 16 84 00
Nederland
Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 26 37 82 111
Deutschland
Novartis Pharma GmbH
Tel: +49 911 273 0
Norge
Novartis Norge AS
Tlf: +47 23 05 20 00
Eesti
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +372 60 62 400
Österreich
Novartis Pharma GmbH
Tel: +43 1 86 6570
Ελλάδα
Polska
65
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 550 8888
España
Novartis Farmacéutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42 00
Portugal
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 8600
France
Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
România
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +40 21 31299 01
Ireland
Novartis Ireland Limited
Tel: +353 1 260 12 55
Slovenija
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 50
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika
Novartis s.r.o.
Tel: +421 2 5542 5439
Italia
Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 1
Suomi/Finland
Novartis Finland Oy
Puh/Tel: +358 9 61 33 22 11
Κύπρος
Δημητριάδης και Παπαέλληνας Λτδ
Τηλ: +357 22 690 690
Sverige
Novartis Sverige AB
Tel: +46 8 732 32 00
Latvija
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: + 371 7 103 060
United Kingdom
Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.
Tel: +44 1276 698370
Lietuva
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +370 5 269 16 50
Diese Gebrauchsinformation wurde zuletzt genehmigt im { MM/JJJJ }
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GEBRAUCHSINFORMATION: INFORMATION FÜR DEN ANWENDER
Exforge 10 mg/160 mg Filmtabletten
Amlodipin/Valsartan
Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses
Arzneimittels beginnen.
Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter.
Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben Symptome haben wie Sie.
Wenn Sie eine der aufgeführten Nebenwirkungen erheblich beeinträchtigt oder Sie
Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind,
informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker.
Diese Packungsbeilage beinhaltet:
1.
Was ist Exforge und wofür wird es angewendet?
2.
Was müssen Sie vor der Einnahme von Exforge beachten?
3.
Wie ist Exforge einzunehmen?
4.
Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5.
Wie ist Exforge aufzubewahren?
6.
Weitere Informationen
1.
WAS IST EXFORGE UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET?
Exforge-Tabletten enthalten zwei Substanzen, die Amlodipin und Valsartan genannt werden. Beide
Substanzen helfen, einen hohen Blutdruck zu kontrollieren.
Amlodipin gehört zu einer Gruppe von Substanzen, die „Calcium-Kanal-Blocker“ genannt
werden. Amlodipin stoppt den Einstrom von Calcium in die Wand der Blutgefäße. Dies
verhindert, dass sich die Blutgefäße verengen.
Valsartan gehört zu einer Gruppe von Substanzen, die „Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten“
genannt werden. Angiotensin II ist eine körpereigene Substanz, die Blutgefäße veranlasst, sich
zu verengen und dadurch den Blutdruck steigert. Valartan wirkt, indem es die Effekte von
Angiotensin II blockiert.
Dies bedeutet, dass diese beiden Substanzen helfen eine Verengung der Blutgefäße zu verhindern. Im
Ergebnis erweitern sich die Blutgefäße und der Blutdruck wird verringert.
Exforge wird verwendet, um einen hohen Blutdruck bei Patienten zu behandeln, deren Blutdruck
entweder mit Amlodipin oder Valsartan alleine nicht ausreichend kontrolliert werden kann.
2.
WAS MÜSSEN SIE VOR DER EINNAHME VON EXFORGE BEACHTEN?
Exforge darf nicht eingenommen werden,
wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegen Amlodipin oder andere Arzneimittel vom
Dihydropyridin-Typ sind,
wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegen Valsartan oder einen der sonstigen Bestandteile
von Exforge sind. Wenn Sie glauben, Sie könnten allergisch sein, sprechen Sie mit Ihrem Arzt,
bevor Sie Exforge einnehmen,
wenn Sie schwere Probleme mit der Leber wie eine von den Gallengängen ausgehende (biliäre)
Leberzirrhose oder eine Abflussstörung der Gallenwege haben,
wenn Sie schwere Probleme mit den Nieren haben oder dialysepflichtig sind,
wenn Sie schwanger sind (siehe auch „Schwangerschaft und Stillzeit“ weiter unten).
Wenn einer der oben erwähnten Punkte auf Sie zutrifft, sagen Sie es Ihrem Arzt, ohne Exforge
einzunehmen.
67
Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Exforge ist erforderlich,
wenn Sie sich unwohl fühlen (Erbrechen oder Durchfall),
wenn Sie Diuretika einnehmen (eine Art von Arzneimitteln, die auch „harntreibende Mittel“
genannt werden und die Menge des von Ihnen produzierten Urins erhöhen),
wenn Sie andere Arzneimittel oder Substanzen nehmen, die die Menge an Kalium in Ihrem Blut
erhöhen (einige Arten von Diuretika, Kaliumpräparate oder Salzersatzmittel, die Kalium
enthalten),
wenn Sie Leber- oder Nierenprobleme haben,
wenn Sie an einer Erkrankung leiden, die die Nebennieren betrifft und „primärer
Hyperaldosteronismus“ genannt wird,
wenn Sie eine Herzleistungsschwäche hatten,
wenn Ihnen Ihr Arzt gesagt hat, dass Sie eine Verengung der Herzklappen (so genannte
„Aorten- oder Mitralklappenstenose“) haben oder dass die Dicke Ihres Herzmuskels krankhaft
erhöht ist (sogenannte „hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie“).
Wenn einer dieser Punkte auf Sie zutrifft: Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie mit der
Einnahme von Exforge beginnen.
Die Anwendung von Exforge bei Kindern und Jugendlichen wird nicht empfohlen.
Sagen Sie Ihrem Arzt auch, wenn Sie eine Nierentransplantation hatten oder wenn Ihnen gesagt
wurde, dass Ihre Nierenarterien verengt sind.
Bei Einnahme von Exforge mit anderen Arzneimitteln
Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden
bzw. vor kurzem eingenommen/angewendet haben, auch wenn es sich um nicht
verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt. Möglicherweise muss Ihr Arzt die Dosis ändern oder
andere Vorsichtsmaßnahmentreffen. In einigen Fällen müssen Sie vielleicht die Einnahme eines der
Medikamente beenden. Dies gilt vor allem für die nachfolgend aufgeführten Arzneimittel:
Lithium (ein Arzneimittel, das zur Behandlung einiger Arten von Depression verwendet wird);
kaliumsparende Diuretika, Kaliumpräparate, kaliumhaltige Salzersatzmittel und andere
Substanzen, die den Kaliumspiegel erhöhen können;
Medikamente zur Behandlung der Epilepsie (z. B. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin,
Fosphenytoin, Primidon), Rifampicin, Johanniskraut;
Glyceroltrinitrat und andere Nitrate oder andere Substanzen, die „Vasodilatatoren“ genannt
werden;
Arzneimittel, die bei HIV/AIDS (z. B. Ritonavir) oder zur Behandlung von Pilzinfektionen (z.
B. Ketoconazol) angewendet werden.
Bei Einnahme von Exforge zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken
Sie können Exforge mit oder ohne Nahrung einnehmen.
Exforge und ältere Menschen
Bei einer Dosiserhöhungen ist Vorsicht angezeigt.
Schwangerschaft und Stillzeit
Nehmen Sie Exforge nicht ein, wenn Sie schwanger sind. Die Anwendung dieses Arzneimittels
während der Schwangerschaft könnte bei Ihrem ungeborenen Kind schwerwiegende Schäden
verursachen. Es ist sehr wichtig, Ihren Arzt sofort zu informieren, wenn Sie glauben, dass Sie
schwanger geworden sein könnten oder wenn sie eine Schwangerschaft planen.
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie stillen. Während der Stillzeit wird die Behandlung mit Exforge
nicht empfohlen.
Fragen Sie vor der Einnahme von allen Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
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Dieses Arzneimittel kann bei Ihnen ein Schwindelgefühl auslösen. Dies kann Ihre
Konzentrationsfähigkeit beeinflussen. Wenn Sie also nicht genau wissen, wie dieses Arzneimittel auf
Sie wirkt, führen Sie kein Fahrzeug, bedienen Sie keine Maschinen oder üben Sie keine andere
Tätigkeit aus, die Konzentration erfordert.
3.
WIE IST EXFORGE EINZUNEHMEN?
Nehmen Sie Exforge immer genau nach Anweisung Ihres Arztes ein. Bitte fragen Sie Ihren Arzt, wenn
Sie sich nicht ganz sicher sind. Dies hilft Ihnen, die beste Wirkung zu erzielen und das Risiko von
Nebenwirkungen zu verringern.
Die übliche Dosis von Exforge beträgt eine Tablette pro Tag.
Es wird empfohlen, dass Sie Ihr Medikament jeden Tag zur selben Zeit, bevorzugt am Morgen
einnehmen.
Schlucken Sie die Tabletten mit einem Glas Wasser.
Sie können Exforge mit oder ohne Nahrung einnehmen.
In Abhängigkeit von Ihrem Ansprechen auf die Behandlung kann Ihr Arzt eine höhere oder eine
niedrigere Dosis empfehlen.
Überschreiten Sie nicht die verordnete Dosis.
Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung des Arzneimittels haben, fragen Sie Ihren Arzt oder
Apotheker.
Wenn Sie eine größere Menge von Exforge eingenommen haben, als Sie sollten
Konsultieren Sie unverzüglich Ihren Arzt, wenn Sie zu viele Exforge-Tabletten eingenommen haben
oder wenn jemand anderes Ihre Tabletten eingenommen hat.
Wenn Sie die Einnahme von Exforge vergessen haben
Wenn Sie vergessen haben, dieses Arzneimittel einzunehmen, nehmen Sie es, sobald Sie sich daran
erinnern. Nehmen Sie dann die nächste Dosis zur üblichen Zeit. Wenn es jedoch schon fast Zeit ist, die
nächste Dosis zu nehmen, lassen Sie die vergessene Dosis aus. Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis
ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben.
4.
WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH?
Wie alle Arzneimittel kann Exforge Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten
müssen.
Einige Nebenwirkungen können schwerwiegend sein:
Einige wenige Patienten hatten solche schwerwiegenden Nebenwirkungen (sie betreffen weniger als 1
von 1.000 Patienten). Wenn eine der folgenden Nebenwirkungen auftritt, informieren Sie
unverzüglich Ihren Arzt:
Allergische Reaktionen mit Anzeichen wie Hautausschlag, Juckreiz, Schwellung des Gesichts, der
Lippen oder der Zunge, Atembeschwerden, niedriger Blutdruck (Ohnmachtsgefühl, Benommenheit).
Andere mögliche Nebenwirkungen:
Häufig (betreffen weniger als 1 von 10 Patienten): Grippe; verstopfte Nase, Halsentzündung und
Schluckbeschwerden; Kopfschmerzen; Schwellungen der Arme, Hände, Beine, Knöchel oder Füße;
Müdigkeit; Rötung mit Wärmegefühl im Gesicht und/oder am Nacken.
Gelegentlich (betreffen weniger als 1 von 100 Patienten): Schwindel; Übelkeit und Bauchschmerzen;
Mundtrockenheit; Schläfrigkeit, Kribbeln oder Taubheitsgefühl in Händen oder Füßen;
Drehschwindel; schneller Herzschlag einschließlich Herzklopfen; Schwindel beim Aufstehen; Husten;
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Durchfall; Verstopfung; Hautausschlag, Hautrötung; Gelenkschwellungen; Rückenschmerzen,
Gelenkschmerzen.
Selten (betreffen weniger als 1 von 1.000 Patienten): Angstgefühl; Ohrenklingeln (Tinnitus);
Ohnmachtsanfall; Abgabe einer größeren Urinmenge als üblich oder häufigerer Harndrang;
Unfähigkeit eine Erektion zu bekommen oder zu erhalten; Schweregefühl; niedriger Blutdruck mit
Anzeichen wie Schwindel, Benommenheit, übermäßiges Schwitzen; den ganzen Körper betreffender
Hautausschlag; Juckreiz; Muskelkrämpfe.
Informieren Sie bitte Ihren Arzt, wenn eine dieser Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt.
Nebenwirkungen mit Amlodipin oder Valsartan alleine, die schwerwiegend sein können:
Amlodipin
Übelkeit mit oder ohne Magenschmerzen; Schwellung der Füße und Beine aufgrund von
Flüssigkeitsansammlungen, Schmerzen in der Brust (anginöse Schmerzen) (betrifft weniger als 1 von
10 Patienten), Muskelschmerzen, Vergrößerung der Brust bei Männern, Hautausschlag und Juckreiz,
Appetitlosigkeit, Kurzatmigkeit, schnelle Ermüdbarkeit nach leichter körperlicher Anstrengung
(Herzerkrankungen) (betrifft weniger als 1 von 100 Patienten), Abnahme der Anzahl weißer
Blutkörperchen in Ihrem Blut, wodurch das Risiko von Infektionen erhöht werden könnte,
Entzündung der Bauchspeicheldrüse oder der Leber, was dazu führen kann, dass Sie sich
möglicherweise nicht wohl fühlen (Erbrechen), gelbliche Verfärbung von Haut und Augen, Abnahme
der Anzahl an Blutplättchen in Ihrem Blut, was dazu führen könnte, dass es leichter zu Blutungen und
Blutergüssen kommt, Entzündung der Blutgefäße was einen Hautausschlag hervorrufen kann,
Zahnfleischwucherungen, Änderungen bei den Ergebnissen einiger Leberfunktionstests können
auftreten (betrifft weniger als 1 von 10.000 Patienten).
Valsartan
Abnahme der Anzahl weißer Blutkörperchen in Ihrem Blut, wodurch das Risiko von Infektionen
erhöht werden könnte (betrifft weniger als 1 von 10 Patienten). Veränderungen der Nierenfunktion,
vor allem bei Patienten, die mit Diuretika behandelt werden, oder bei Patienten mit
Nierenerkrankungen (betrifft weniger als 1 von 10.000 Patienten) und Schwellungen, vor allem im
Gesicht (betrifft weniger als 1 von 100 Patienten). Überempfindlichkeitsreaktionen, die Fieber,
Hautausschlag, Gelenkschmerzen und Müdigkeit einschließen können (betrifft weniger als 1 von
1.000 Patienten), können auftreten.
Informieren Sie bitte umgehend Ihren Arzt, wenn Sie eine der aufgeführten Nebenwirkungen
bemerken.
Informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker, wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie
erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser
Gebrauchsinformation angegeben sind.
5.
WIE IST EXFORGE AUFZUBEWAHREN?
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton und der Blisterpackung angegebenen
Verfalldatum nicht mehr anwenden.
Nicht über 30°C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
Verwenden Sie keine Exforge Packung, die beschädigt ist oder Anzeichen einer Fälschung aufweist.
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6.
WEITERE INFORMATIONEN
Was Exforge enthält
Die Wirkstoffe von Exforge sind Amlodipin (als Amlodipinbesilat) und Valsartan. Jede Tablette
enthält 10 mg Amlodipin und 160 mg Valsartan.
Die sonstigen Bestandteile sind mikrokristalline Cellulose; Crospovidon Typ A; hochdisperses
Siliziumdioxid, Magnesiumstearat; Hypromellose, Macrogol 4000, Talkum, Titandioxid
(E 171), Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172, gelb), Eisen(III)-oxid (E 172, rot).
Wie Exforge aussieht und Inhalt der Packung
Exforge 10 mg/160 mg Tabletten sind oval und hellgelbe mit „NVR“ auf der einen Seite und „UIC“
auf der anderen Seite.
Exforge ist in Packungen mit 7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 oder 280 Tabletten erhältlich. Möglicherweise
sind nicht alle Packungsgrößen in Ihrem Land erhältlich.
Pharmazeutischer Unternehmer
Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex, RH12 5AB
Vereinigtes Königreich
Hersteller
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
D-90429 Nürnberg
Deutschland
Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit dem
örtlichen Vertreter des Pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.
België/Belgique/Belgien
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
България
Novartis Pharma Services Inc.
Тел.: +359 2 976 98 28
Magyarország
Novartis Hungária Kft. Pharma
Tel.: +36 1 457 65 00
Česká republika
Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Malta
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Tel: +356 2298 3217
Danmark
Novartis Healthcare A/S
Tlf: +45 39 16 84 00
Nederland
Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 26 37 82 111
Deutschland
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Tel: +49 911 273 0
Norge
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Tlf: +47 23 05 20 00
Eesti
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Tel: +372 60 62 400
Österreich
Novartis Pharma GmbH
Tel: +43 1 86 6570
Ελλάδα
Polska
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Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 550 8888
España
Novartis Farmacéutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42 00
Portugal
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Tel: +351 21 000 8600
France
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Tél: +33 1 55 47 66 00
România
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Tel: +40 21 31299 01
Ireland
Novartis Ireland Limited
Tel: +353 1 260 12 55
Slovenija
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Tel: +386 1 300 75 50
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika
Novartis s.r.o.
Tel: +421 2 5542 5439
Italia
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Tel: +39 02 96 54 1
Suomi/Finland
Novartis Finland Oy
Puh/Tel: +358 9 61 33 22 11
Κύπρος
Δημητριάδης και Παπαέλληνας Λτδ
Τηλ: +357 22 690 690
Sverige
Novartis Sverige AB
Tel: +46 8 732 32 00
Latvija
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: + 371 7 103 060
United Kingdom
Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.
Tel: +44 1276 698370
Lietuva
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +370 5 269 16 50
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