Motilium Article 30
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ANHANG I VERZEICHNIS DER BEZEICHNUNGEN, DER DARREICHUNGSFORM, DER STÄRKEN DES ARZNEIMITTELS, DER ART DER ANWENDUNG, DER INHABER DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN, DER ART DER VERPACKUNG UND DER PACKUNGSGRÖSSEN IN DEN MITGLIEDSTAATEN 1 Anhang I Adresse des Inhabers der Genehmigung für das Inverkehrbringen (Ansprechpartner) <Handelsname> <Name> Stärke Darreichungsform Art der Anwendung Verpackung <Inhalt> <Konzentration> Packungsgröße ÖSTERREICH Janssen-Cilag Pharma GmbH, Pfarrgasse 75, A-1232 Wien Motilium 10 mg Filmtablette Orale Anwendung Blisterpackung 10 mg/Tablette 10, 50 Tabletten 1 mg/ml Suspension zum Einnehmen Orale Anwendung Flasche 1 mg/ml 200 ml 10 mg Zäpfchen Rektale Anwendung Folienstreifen 10 mg/Zäpfchen 6 Zäpfchen 30 mg Zäpfchen Rektale Anwendung Folienstreifen 30 mg/Zäpfchen 6 Zäpfchen 60 mg Zäpfchen Rektale Anwendung Folienstreifen 60 mg/Zäpfchen 6 Zäpfchen 2 BELGIEN Janssen-Cilag N.V. Roderveldlaan 1 2600 Berchem Belgien Motilium 10 mg Tabletten 10 mg Schnell lösliche Schmelztabletten 10 mg/Tablette 30, 100 Tabletten Orale Anwendung Blisterpackung Orale Anwendung Blisterpackung 10 mg/Beutel 10, 20, 30 Tabletten Orale Anwendung Beutel 1 mg/ml 20 Beutel Flasche 10 mg/Zäpfchen 100 ml, 200 ml Folienstreifen 30 mg/Zäpfchen 10 mg/Tablette 10 mg Brausegranulate 1 mg/ml Trinksuspension 10 mg Orale Anwendung Zäpfchen 30 mg Zäpfchen Rektale Anwendung 60 mg Zäpfchen Rektale Anwendung DÄNEMARK Janssen-Cilag A/S Hammerbakken 19 DK-3460 Birkerød Motilium 10 mg Tabletten 30 mg Zäpfchen 60 mg Zäpfchen Rektale Anwendung Orale Anwendung 3 6 Zäpfchen 60 mg/Zäpfchen 6 Zäpfchen Folienstreifen 6 Zäpfchen Folienstreifen Folienstreifen Rektale Anwendung Folienstreifen Rektale Anwendung Folienstreifen 10 mg/Tablette 30 Tabletten 30 mg/Zäpfchen 6 Zäpfchen 60 mg/Zäpfchen 6 Zäpfchen FRANKREICH Janssen-Cilag 1, Rue Camille Desmoulins TSA 91003 92787 Issy Les Moulineaux Cedex 9 Pierre Fabre Medicament 45, Place Abel-Gance 92100 Boulogne DEUTSCHLAND Byk Gulden Lomberg, Chemische Fabrik GmbHByk-GuldenStr. 278467 Konstanz Motilium Peridys Motilium 10 mg Tablette 10 mg Brausegranulat 1 mg/ml 10 mg Suspension zum Einnehmen Zäpfchen 30 mg Zäpfchen 60 mg Zäpfchen 10 mg Schnell lösliche Schmelztabletten 10 mg Tablette 1 mg/ml Suspension zum Einnehmen 10 mg Tabletten 10 mg/ml Suspension Motilium K 10 mg/ml Suspension Motilium Granulat 10 mg Brausegranulate Orale Anwendung Orale Anwendung Orale Anwendung Rektale Anwendung Rektale Anwendung Rektale Anwendung Orale Anwendung Blisterpackung Beutel 10 mg/Tablette 40 Tabletten 10 mg je 3-g-Beutel 30 Beutel Flasche 1 mg/ml 200 ml Folienstreifen Folienstreifen Folienstreifen Blisterpackung 10 mg/Zäpfchen 5 Zäpfchen 30 mg/Zäpfchen 5 Zäpfchen 60 mg/Zäpfchen 5 Zäpfchen 10 mg/tablette 10, 30, 40 tabletten Orale Anwendung Blisterpackung 10 mg/Tablette 40 Tabletten 1 mg/ml 200 ml 10 mg/Tablette 20, 50, 100, 400 Tabletten 30 und 100 ml Orale Anwendung Flasche Orale Anwendung Blisterpackung Orale Anwendung Tropfflasche Tropfflasche Beutel 10 mg/ml Orale Anwendung Orale Anwendung 4 10 mg/ml 10 mg/Beutel HP 1 x 10 x 30 ml 10 ml 20, 50, 100 Beutel Cilroton GRIECHENLAND Janssen-Cilag Pharmaceutical S.A.C.I. 56, Eirinis Avenue, 151 21 Pefki, Athen, GRIECHENLAND 10 mg Filmtabletten 5 mg/5 ml Lösung zum Einnehmen 10 mg ITALIEN Italchimici SPA v.Pontina Km 29, Civ.5 00040 Pomezia (Rom) Motilium Peridon Blisterpackungen Orale Anwendung Flasche 10 mg/Tablette 1 mg/ml Zäpfchen 10 mg Zäpfchen 30 mg Zäpfchen 10 mg Tablette 60 mg Zäpfchen 1 mg/ml Suspension zum Einnehmen 10 mg Tabletten 1 mg/ml Lösung zum Einnehmen 60 mg Zäpfchen 30 mg Zäpfchen 10 mg Brausegranulate Orale Anwendung Schachtel mit 30 Stück (Blisterpackung 3 x 10) 200 ml 10 mg/Beutel 30 Beutel Beutel 60 mg IRLAND Janssen-Cilag Limited Saunderton High Wycombe Buckinghamshire HP14 4HJ Vereinigtes Königreich Brausegranulate Orale Anwendung 60 mg/Zäpfchen 6 Zäpfchen Folie Rektale Anwendung Rektale Anwendung Blisterpackung Rektale Anwendung Blisterpackung Orale Anwendung Blisterpackung 10 mg/Tablette 6 Zäpfchen 30 mg/Zäpfchen 6 Zäpfchen 10 mg/Tablette 10, 20, und 100 Tabletten 60 mg/Zäpfchen 6 Zäpfchen 1 mg/ml Rektale Anwendung Orale Anwendung Orale Anwendung Orale Anwendung Rektale Anwendung Rektale Anwendung Blisterpackung 5 10 mg/Tablette 30 Tabletten 1 mg/ml 200 ml 60 mg/Zäpfchen 6 Zäpfchen 30 mg/Zäpfchen 6 Zäpfchen 10 mg/Beutel 30 Beutel Flasche Folienstreifen Folienstreifen Beutel Orale Anwendung 200 ml Blisterstreifen Flasche Janssen-Cilag SpA v.M.Buonarroti 23 20093 Cologno Monzese (MI) Gastronorm 5 mg Gastronorm* 5 mg Motilium Brausegranulate Kautabletten Orale Anwendung Tabletten Orale Anwendung 10 mg Lösung zum Einnehmen Orale Anwendung 1 mg/ml Brausegranulate 10 mg Orale Anwendung Beutel 5 mg/Beutel 20 Beutel Blisterpackung 5 mg/Tablette 10 Tabletten 10 mg/Tablette 30 Tabletten Blisterpackung 1 mg/ml 200 ml Glasflasche 10 mg/Beutel 30 Beutel Beutel Orale Anwendung * Zulassung durch das Gesundheitsministerium ausgesetzt, da das Produkt nicht innerhalb von 12 Monaten nach Erteilung der Zulassung in den Verkehr gebracht wurde. LUXEMBURG Janssen-Cilag N.V. Roderveldlaan 1 2600 Berchem Belgien Motilium 10 mg Tabletten 10 mg 10 mg Schnell lösliche Schmelztabletten Brausegranulate 1 mg/ml Trinksuspension 10 mg Zäpfchen 30 mg Zäpfchen 60 mg Zäpfchen Orale Anwendung Orale Anwendung Orale Anwendung Orale Anwendung Rektale Anwendung Rektale Anwendung Rektale Anwendung 6 Blisterpackung Blisterpackung Beutel 10 mg/Tablette 30, 100 Tabletten 10 mg/Tablette 20, 30 Tabletten 10 mg/Beutel 20, 30, 40 Beutel Flasche 1 mg/ml 100 ml, 200 ml Folienstreifen Folienstreifen Folienstreifen 10 mg/Zäpfchen 6 Zäpfchen 30 mg/Zäpfchen 6 Zäpfchen 60 mg/Zäpfchen 6 Zäpfchen NIEDERLANDE Janssen-Cilag B.V. Postbus 90240 5000 LT Tilburg Niederlande Motilium 10 mg Filmtabletten 10 mg Lingualtabletten 1 mg/ml Orale Anwendung Blisterpackung Orale Anwendung Blisterpackung 1 mg/ml 60 Tabletten, 50 Tabletten (Krankenhauspackung) 10 und 30 Tabletten Orale Anwendung Flasche 10 mg/Zäpfchen 200 ml Blisterpackung 30 mg/Zäpfchen 6 Zäpfchen 60 mg/Zäpfchen 6 Zäpfchen 10 mg/Lingualtablette Suspension zum Einnehmen 10 mg Zäpfchen 30 mg Rektale Anwendung Zäpfchen 60 mg Zäpfchen Rektale Anwendung Taxandria Pharmaceutica B.V. Postbus 90241 5000 LV Tilburg Niederlande Gastrocure 10 mg 10 mg/Tablette Rektale Anwendung Orale Anwendung Filmtabletten 7 Blisterpackung 6 Zäpfchen Blisterpackung Blisterpackung 10 mg/Tablette 10 Tabletten PORTUGAL Janssen Farmacêutica Portugal, Lda. Motilium 10 mg Tabletten 10 mg Zäpfchen 30 mg Orale Anwendung Blisterpackung Rektale Anwendung Folienstreifen 60 mg Motilium Rapid SPANIEN Janssen-Cilag, S.A. Paseo de Las Doce Estrellas, 5-7 28042-Madrid (Spanien) Nauzelin Dr. Esteve, S.A. Av. Mare de Deu de Montserrat, 221 08041-Barcelona (Spanien) Motilium 1 mg/ml Lösung zum Einnehmen 10 mg Brausegranulate 10 mg Lyophilisat zum Eingeben 10 mg/Tablette 20 und 60 Tabletten 10 mg/Zäpfchen 6 Zäpfchen 30 mg/Zäpfchen 6 Zäpfchen 60 mg/Zäpfchen 6 Zäpfchen 1 mg/ml 100, 200 ml Orale Anwendung Orale Anwendung Flaschen 10 mg/Beutel 10, 20 Beutel Beutel 10 mg/Beutel 10, 30, 40 Tabletten Orale Anwendung Blisterpackung 10 Filmtabletten mg/Tablett e Orale Anwendung Blisterpackung 10 mg/Tablette 30 Tabletten 1 mg/ml Suspension zum Einnehmen Orale Anwendung Flasche 1 mg/ml 200 ml Filmtabletten 10 mg/Tablett Suspension zum e Einnehmen 1 mg/ml Orale Anwendung Blisterpackung 10 mg/Tablette 30 Tabletten 1 mg/ml 200 ml Orale Anwendung Flasche 30 mg/Zäpfchen 12 Zäpfchen 60 mg/Zäpfchen 12 Zäpfchen 30 mg Zäpfchen 60 mg Zäpfchen Rektale Anwendung Rektale Anwendung 8 Blisterpackung Blisterpackung Vereinigtes Königreich Sanofi Winthrop Ltd One Onslow Street Guildford Surrey GU1 4YS Motilium 30 mg Zäpfchen 5 mg Suspension 10 mg Tabletten Rektale Anwendung Folienstreifen Orale Anwendung Flaschen Orale Anwendung 60 mg Zäpfchen 50 mg Suspension 20 mg Tabletten Rektale Anwendung Blisterpackungen HDPEBehälter Folienstreifen Flaschen Orale Anwendung Janssen-Cilag Limited Saunderton High Wycombe Buckinghamshire HP14 4HJ Vereinigtes Königreich Domperidon 60 mg Zäpfchen Domperidon (maleat) Tabletten 20 mg Tablette Domperidon 1 mg/ml Domperidon 30 mg 3 und 10 Zäpfchen 1 mg/ml 100 und 200 ml 12,72 mg, entspricht 10 mg Domperidon 4, 10, 28, 30 und 100 Tabletten 500 Tabletten 10 Zäpfchen 60 mg/Zäpfchen 10 mg/ml 30 und 100 mlFlaschen Domperiodonmaleat 25,45 mg, entspricht 20 mg Domperidon 30 und 100 Tabletten 60 mg/Zäpfchen 10 und 21 Zäpfchen Domperiodonmaleat 25,45 mg, entspricht 20 mg Domperidonbasis 28, 30, 100 und 250 Tabletten Blisterpackung Orale Anwendung Rektale Anwendung Folienstreifen Orale Anwendung Blisterpackungen 30 und 200 ml Domperidon 3 oder 10 Zäpfchen Orale Anwendung 10 mg Zäpfchen Domperidon 1 mg/1ml Suspension zum Einnehmen Zäpfchen 10 mg Rektale Anwendung Tablette Rektale Anwendung Johnson & Johnson MSD 30mg/Zäpfchen Motilium 10 10 mg Filmtablette Orale Anwendung Orale Anwendung 9 Flasche 30 mg/Zäpfchen 10 Zäpfchen Folienstreifen 10 mg/Zäpfchen 10 mg/Tablette 28, 30, 100 und 250 Tabletten Folienstreifen Blisterpackungen Blisterpackungen Domperiodonmaleat entsprechend 10 mg 10 Tabletten High Wycombe Buckinghamshire HP14 4HJ, Vereinigtes Königreich Domperidonmaleat Tabletten 10 mg 10 mg Domperidonbasis Filmtablette Orale Anwendung Blisterpackungen Röhrchen 10 10, 28 und 30 Tabletten 84, 100 und 250 Tabletten ANHANG II WISSENSCHAFTLICHE SCHLUSSFOLGERUNGEN UND BEGRÜNDUNG FÜR DIE ÄNDERUNG DER ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS, DIE VON DER EMEA VORGELEGT WURDE 11 WISSENSCHAFTLICHE SCHLUSSFOLGERUNGEN Begründung für das Verfahrens gemäß Artikel 30 Da die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (SPC) für Motilium und damit verbundene Bezeichnungen in den einzelnen Mitgliedstaaten der Europäischen Union auf Grund unterschiedlicher nationaler Entscheidungen nicht gleich ist, war es notwendig, die SPC für Motilium und damit verbundene Bezeichnungen in Europa zu harmonisieren. Hintergrund Domperidon ist ein peripherer Dopamin-(D2)-Rezeptorantagonist mit gastrokinetischen und antiemetischen Eigenschaften. Das Arzneimittel wird zur Behandlung von Dyspepsiesymptomen, Brechreiz und Erbrechen unterschiedlicher Ursache verwendet. Es wirkt über die Hemmung der Dopamin-Rezeptoren im menschlichen Darm und in der Chemorezeptortriggerzone (CTZ), die außerhalb der Blut-Hirn-Schranke in der Area postrema lokalisiert ist. Im Gegensatz zu anderen Dopaminantagonisten mit ähnlichen Eigenschaften passiert Domperidon die Blut-Hirn-Schranke nur sehr schwer, wodurch das Risiko zentraler und insbesondere extrapyramidaler Nebenwirkungen erheblich reduziert wird. Der arzneilich wirksame Bestandteil ist als Domperidon und Domperidonmaleat verfügbar. Die erste Zulassung wurde für Domperidon 1978 in Belgien erteilt. Heute ist Domperidon in über 80 Ländern weltweit zugelassen. Es ist in 13 der 15 Mitgliedstaten der Europäischen Union zugelassen und wird dort vertrieben. Domperidon ist in einer Reihe oraler (Tabletten, Suspension, Brausegranulate) und rektaler Formulierungen (Zäpfchen) erhältlich. In Finnland, Schweden, Island und Norwegen wurde jedoch kein Antrag auf Zulassung von Domperidon gestellt. In mehreren Ländern, einschließlich Belgien, Irland, Italien, Niederlande, Vereinigtes Königreich, Schweiz und Südafrika darf Domperidon rezeptfrei (OTC-Status) verkauft werden. Komplette Zusammenfassung der wissenschaftlichen Beurteilung für Motilium und damit verbundene Bezeichnungen - Qualitätsaspekte Es wurden keine signifikanten Qualitätsaspekte festgestellt. Die pharmazeutischen Angaben der SPC wurden mit Ausnahme der Abschnitte harmonisiert, die von den Mitgliedstaaten bei der Implementierung der harmonisierten SPC (Abschnitt 6) landesabhängig eingefügt werden müssen. - Wirksamkeitsaspekte Nachfolgend sind die Unterschiede aufgelistet, die zuvor in den Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimittels (SPC) der verschiedenen EU-Mitgliedstaaten bestanden: Abschnitt 4.1 Anwendungsgebiete Die in den meisten Mitgliedstaaten der Europäischen Union für Motilium genehmigten Anwendungsgebiete sind die Behandlung von Brechreiz, Erbrechen und Dyspepsiesymptomen. Keine Einheitlichkeit bestand jedoch in den Angaben zu folgenden Punkten; · Die Indikation “zur maximal 12-wöchigen Behandlung von Brechreiz und Erbrechen in Kombination mit L-Dopa und Bromocriptin” ist im Vereinigten Königreich angegeben, während sie in Frankreich nicht genehmigt ist. · Die Indikation “Refluxkrankheit” ist in Frankreich genehmigt, während diese Indikation im Vereinigten Königreich nicht angegeben ist. 12 Nach einer Beurteilung der von dem Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen vorgelegten Dokumentation und der derzeit in den EU-Staaten allgemein üblichen klinischen Praktiken bei der Verwendung von Motilium wurde der folgende Wortlaut als geeignetster harmonisierter Text für den Abschnitt 4.1 Anwendungsgebiete betrachtet: 4.1 Anwendungsgebiete Erwachsene Gegen die Symptome Brechreiz und Erbrechen, Völlegefühl, Druckgefühl im Oberbauch und Aufstoßen. Kinder · Gegen die Symptome Brechreiz und Erbrechen. Abschnitt 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen wurde aufgefordert, die innerhalb der Mitgliedstaaten bestehenden unterschiedlichen Angaben wissenschaftlich zu belegen und dabei gleichzeitig insbesondere im Hinblick auf die Behandlungsempfehlungen für Brechreiz und Erbrechen, bei denen innerhalb der EU-Staaten eine unterschiedliche Maximaldosis angegeben wird, die Begründung für einen beantragten gemeinsamen Text vorzulegen. Nach einer Beurteilung der von dem Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen vorgelegten Dokumentation und der derzeit in den EU-Staaten allgemein üblichen klinischen Praktiken bei der Anwendung von Motilium wurde der folgende Wortlaut als geeignetster harmonisierter Text für den Abschnitt 4.2 Dosierung betrachtet: 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Es wird empfohlen, Motilium vor dem Essen einzunehmen. Erfolgt die Einnahme nach dem Essen, wird die Resorption des Arzneimittels etwas verzögert. Die Behandlungsdauer beträgt vier Wochen zu Beginn. Danach ist eine erneute Beurteilung des Patienten vorzunehmen und zu entscheiden, ob eine Weiterführung der Behandlung erforderlich ist. Erwachsene und Jugendliche (über 12 Jahren und mit einem Körpergewicht von 35 kg oder darüber) · Tabletten 3 bis 4 mal täglich 1 bis 2 Tabletten à 10 mg bei einer täglichen Maximaldosis von 80 mg. · Suspension zum Einnehmen 3 bis 4 mal täglich 10 ml bis 20 ml (der Suspension zum Einnehmen mit einem Domperidongehalt von 1mg pro ml) bei einer täglichen Maximaldosis von 80 ml. · Brausegranulate 3 bis 4 mal täglich 1 bis 2 Beutel (mit einem Domperidongehalt von 10 mg pro Beutel) bei einer täglichen Maximaldosis von 8 Beuteln. · Zäpfchen 2 mal täglich Zäpfchen à 60 mg. Kleinkinder und Kinder 13 · Tabletten, Suspension zum Einnehmen 3 bis 4 mal täglich 0,25 – 0,5 mg/kg bei einer täglichen Maximaldosis von 2,4 mg/kg (aber höchstens nur 80 mg pro Tag). Tabletten sind für die Anwendung bei Kindern mit einem Körpergewicht unter 35 kg nicht geeignet. · Zäpfchen Die tägliche Gesamtdosis hängt von dem Körpergewicht des Kindes ab: Bei Kindern mit einem Körpergewicht von 5-15 kg: 2 mal täglich Zäpfchen à 10 mg. Bei Kindern mit einem Körpergewicht über 15 kg: 2 mal täglich Zäpfchen à 30 mg. Zäpfchen sind für Kinder mit einem Körpergewicht unter 5 kg nicht geeignet. - Sicherheitsaspekte Abschnitt 4.3 Gegenanzeigen Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen wurde aufgefordert, einen für alle EU-Staaten geltenden gemeinsamen Text zu beantragen und wissenschaftlich zu begründen, da die Meinung bestand, dass der Text für die Gegenanzeigen zwischen den einzelnen Mitgliedstaaten insbesondere im Hinblick auf die nachstehenden Punkte erheblich voneinander abweicht: · · · Vorgeschichte einer iatrogenen Dyskinesie Prolaktinämie Patienten mit Risiko für Blutungen im Magen-Darm-Bereich, mechanischen Ileus, MagenDarm-Durchbruch infolge von Hyperstimulation der gastrointestinalen Motilität. Nach einer Beurteilung der von dem Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen vorgelegten Dokumentation und der derzeit in den EU-Staaten allgemein üblichen klinischen Praktiken bei der Anwendung von Motilium wurde der geeignetste harmonisierte Text für den Abschnitt 4.3 Gegenanzeigen genehmigt (siehe Anhang III). Der in der harmonisierten SPC genehmigte Text weicht von den derzeit genehmigten SPCs nicht so stark ab, dass dies zu signifikanten Änderungen der klinischen Praktiken führen würde. Abschnitt 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Nach Einschätzung der von dem Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen vorgelegten Dokumentation und der derzeit in den EU-Staaten allgemein üblichen klinischen Praktiken bei der Anwendung von Motilium wurde der geeignetste harmonisierte Text für den Abschnitt 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung genehmigt (siehe Anhang III). Der in der harmonisierten SPC genehmigte Text weicht von den derzeit genehmigten SPCs nicht so stark ab, dass dies zu signifikanten Änderungen der klinischen Praktiken führen würde. Alle anderen Abschnitte der SPC wurden infolge des Schiedsverfahrens harmonisiert (Ausnahmen siehe unter ‘Verwaltungstechnische Aspekte’). - Verwaltungstechnische Aspekte Andere Abschnitte der SPC, die nicht harmonisiert wurden und bei der Implementierung der harmonisierten SPC von den Mitgliedstaaten landesabhängig eingetragen werden müssen, sind: Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen, Nummer der Genehmigung für das Inverkehrbringen, Datum der Erstzulassung/Zulassungsverlängerung, Datum der Textüberarbeitung. 14 Nutzen/Risiko-Verhältnis Ausgehend von der von dem Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen eingereichten Dokumentation und der innerhalb des Ausschusses geführten wissenschaftlichen Diskussion vertrat der CPMP die Auffassung, dass das Nutzen//Risiko-Verhältnis von Motilium für die Anwendung gegen die Symptome Brechreiz und Erbrechen, Völlegefühl, Druckgefühl im Oberbauch und Aufstoßen günstig ist. BEGRÜNDUNG FÜR DIE ÄNDERUNG DER ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS In Erwägung folgender Gründe, · · der Geltungsbereich des Verfahrens betrifft die Harmonisierung der Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimittels; die von den Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen beantragte Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels wurde auf der Grundlage der eingereichten Dokumentation und der wissenschaftlichen Diskussion innerhalb des Ausschusses beurteilt; empfiehlt der CPMP die Änderung der Genehmigungen für das Inverkehrbringen. Die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (SPC) ist in Anhang III des Gutachtens enthalten. Die zu Beginn des Verfahrens festgestellten wesentlichen abweichenden Standpunkte wurden geklärt. 15 ANHANG III ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS 16 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS <Motilium und verwandte Namen - siehe Annex I> <Stärke> <Pharmazeutische Form> (Muss national eingefügt werden) 2. ZUSAMMENSETZUNG (ARZNEILICH WIRKSAME BESTANDTEILE NACH ART UND MENGE) Eine Tablette enthält 10 mg Domperidon. Eine Filmtablette enthält 10 mg Domperidon. Das Brausegranulat enthält 10 mg Domperidon pro Beutel. Die orale Suspension enthält 1 mg Domperidon pro ml. Ein Suppositorium enthält entweder 10 mg, 30 mg oder 60 mg Domperidon. Hilfsstoffe siehe 6.1. 3. DARREICHUNGSFORM Filmtabletten - Weiße bis schwach creme farbige, runde, bikonvexe Tablette Brausegranulat - Weißes körniges Pulver mit charakteristischem Geruch und Geschmack Orale Suspension - Weiße homogene Suspension Orales Lyophilisat - Weiß bis gebrochen weiße, runde, gefriergetrocknete Einheiten Suppositorien - Weiße bis schwach gelbe Suppositorien 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1. Anwendungsgebiete Erwachsene · Zur Bessergungvon Symptomen wie Übelkeit und Erbrechen, epigastrisches Völlegefühl, Oberbauchbeschwerden, Regurgitation von Mageninhalt. Kinder · Zur Besserung von Symptomen wie Übelkeit und Erbrechen. 4.2. Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Es wird empfohlen orales Motilium vor den Mahlzeiten einzunehmen. Bei Mahlzeiten ist die Resorption etwas verzögert. Einnahme nach den Erwachsene und Jugendliche (über 12 Jahre und einem Körpergewicht von 35 kg oder mehr) Die initiale Dauer der Behandlung beträgt vier Wochen. Nach diesen vier Wochen muss die Notwendigkeit einer Weiterbehandlung für jeden Patienten neu beurteilt werden. 17 § Tabletten 1 bis 2 der 10 mg Tabletten 3 bis 4 x täglich bei einer maximalen Tagesdosis von 80 mg. § Orale Suspension 10 ml bis 20 ml orale Suspension (bei einem Gehalt von 1 mg Domperidon pro ml) 3 bis 4 x täglich bei einer maximalen Tagesdosis von 80 ml. § Brausegranulat 1 bis 2 Beutel (bei einem Inhalt von 10 mg Domperidon pro Beutel) 3 bis 4 x täglich bei einer maximalen Tagesdosis von 8 Beuteln. § Suppositorien Ein 60 mg Suppositorium 2 x täglich. Kleinkinder und Kinder § Tabletten, orale Suspension 0,25 – 0,5 mg/kg Körpergewicht 3 - 4 x täglich bei einer maximalen Tagesdosis von 2,4 mg/kg Körpergewicht (80 mg pro Tag sollten dabei nicht überschritten werden). Für Kinder unter 35 kg Körpergewicht sind Tabletten ungeeignet. § Suppositorien Die Gesamt Tagesdosis ist abhängig vom Körpergewicht des Kindes: Für ein Kind mit einem Körpergewicht von 5 - 15 kg: ein 10 mg Suppositorium 2 x täglich. Für ein Kind mit einem Körpergewicht von mehr als 15 kg: ein 30 mg Suppositorium 2 x täglich. Suppositorien sind nicht geeignet für Kinder mit einem Körpergewicht unter 5 kg. 4.3. Gegenanzeigen Motilium ist in folgenden Situationen kontraindiziert: bekannte Überempfindlichkeit gegen Domperidon oder einen der anderen Bestandteile. bei Prolaktin-produzierendem Hypophysentumor (Prolaktinom). Motilium sollte nicht angewendet werden, wenn eine Stimulation der Magenmotilität gefährlich sein könnte: gastrointestinale Blutungen, mechanische Obstruktion oder Perforation. 4.4. Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung Die Filmtabletten enthalten Laktose und können daher für Patienten mit Laktose-Intoleranz, Galaktosämie oder Glukose/Galaktose-Malabsorption ungeeignet sein. Die orale Suspension enthält Sorbit und kann für Patienten mit Sorbit-Intoleranz ungeeignet sein. Das Brausegranulat enthält Fructose und kann für Patienten mit Fructose-Intoleranz ungeeignet sein. 18 Anwendung bei Patienten mit Risiko einer Hyperphenylalaninaemie: Das Brausegranulat enthält Aspartam und darf bei Patienten, bei denen die Gefahr einer Hyperphenylalaninaemie besteht, nicht angewendet werden . Anwendung während der Stillzeit: Die Gesamtmenge von Domperidon, die in die Muttermilch ausgeschieden wird, beträgt weniger als 7 µg/Tag bei der höchsten empfohlenen Dosis. Es ist nicht bekannt, ob diese Menge für das Neugeborene schädlich ist. Daher wird Müttern, die Motilium einnehmen, das Stillen nicht empfohlen. Anwendung bei Kleinkindern: Neurologische Nebenwirkungen sind selten (siehe „Unerwünschte Nebenwirkungen“). Da der Metabolismus und die Blut-Hirn-Schranke während der ersten Lebensmonate noch nicht voll entwickelt sind, besteht bei Kleinkindern ein höheres Risiko neurologischer Nebenwirkungen. Daher wird empfohlen, dass bei Neugeborenen und Kleinkindern eine exakte Dosisanpassung erfolgt und strengstens eingehalten wird. Eine Überdosierung kann extrapyramidale Symptome bei Kindern auslösen, es sollten aber auch andere Ursachen in Betracht gezogen werden. Anwendung bei Leberfunktionsstörungen: Da Domperidon überwiegend in der Leber metabolisiert wird, sollte Motilium bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht angewendet werden. Nierenfunktionsstörungen: Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Serumkreatinin >6 mg/100 ml, entspricht >0,6 mmol/l) erhöhte sich die Eliminationshalbwertszeit von 7,4 auf 20,8 Std, obwohl die Plasmaspiegel unter denen gesunder Probanden lagen. Da nur sehr geringe Mengen des Arzneimittels unverändert über die Nieren ausgeschieden werden, erscheint es nicht erforderlich, dass eine Einmaldosis bei Patienten mit Niereninsuffizienz angepasst werden muss. Bei wiederholter Gabe sollte die Einnahmehäufigkeit abhängig vom Schweregrad der Einschränkung auf ein- oder zweimal täglich reduziert werden und eine Verringerung der Dosis könnte notwendig sein. Generell sollten Langzeitpatienten regelmäßig kontrolliert werden. 4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Domperidon wird hauptsächlich über das Cytochrom CYP3A4 metabolisiert. In vitro Daten weisen darauf hin, dass die gleichzeitige Einnahme von Arzneimitteln, die dieses Enzym signifikant hemmen, zu einem erhöhten Plasma-Spiegel von Domperidon führen kann. In vivo Interaktionsstudien mit Ketoconazol zeigten eine deutliche Hemmung des durch CYP3A4 vermittelten First-PassMetabolismus von Domperidon durch Ketoconazol. 4.6. Schwangerschaft und Stillzeit Es existieren wenige Postmarketing Daten über die Anwendung von Domperidon während der Schwangerschaft. Eine Studie an Ratten zeigte eine Reproduktionstoxizität bei einer hohen, für Mütter toxischen Dosis. Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Daher soll eine Anwendung von Motilium während der Schwangerschaft nur dann erfolgen, wenn der erwartete therapeutische Nutzen dies rechtfertigt. Domperidon wird bei Ratten in der Milch ausgeschieden (hauptsächlich in Form von Metaboliten: maximale Konzentrationen von 40 bzw. 800 ng/ml nach oraler bzw. intravenöser Gabe von 2,5 mg/kg). Die Domperidonkonzentrationen in der Muttermilch betragen 10 bis 50 % der entsprechenden Plasmakonzentrationen, eine Überschreitung von 10 ng/ml wird nicht erwartet. Es wird davon ausgegangen, dass der absolute Anteil von in die Muttermilch ausgeschiedenem Domperidon weniger als 7 µg pro Tag bei der höchsten empfohlenen Dosierung beträgt. Es ist nicht bekannt, ob dies für das 19 Neugeborene schädlich ist oder nicht. Daher wird Müttern, die Motilium einnehmen, das Stillen nicht empfohlen. 4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen Motilium hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen. 4.8 Nebenwirkungen ● Störungen des Immunsystems: sehr selten; allergische Reaktionen ● Endokrine Störungen: selten, erhöhte Prolaktin-Spiegel ● Störungen des Nervensystems: sehr selten; extrapyramidale Nebenwirkungen ● Gastrointestinale Erkrankungen: selten; Magen-Darm-Beschwerden, inklusive sehr seltener vorübergehender intestinaler Krämpfe ● Haut- und subkutane Gewebserkrankungen: sehr selten; Urtikaria ● Reproduktionssysteme und Erkrankungen der Brust: selten; Galaktorrhoe, Gynäkomastie, Amenorrhoe Da sich die Hypophyse außerhalb der Blut-Hirn-Schranke befindet, kann Domperidon eine Erhöhung des Prolaktin-Spiegels verursachen. In seltenen Fällen kann diese Hyperprolaktinämie zu neuroendokrinologischen Nebenwirkungen, wie z.B. Galaktorrhoe, Gynäkomastie und Amenorrhoe, führen. Extrapyramidale Nebenwirkungen sind sehr selten bei Neugeborenen und Kleinkindern, und treten bei Erwachsenen nur in Ausnahmefällen auf. Diese Nebenwirkungen gehen spontan und komplett zurück, sobald die Behandlung beendet wird. 4.9 Überdosierung Symptome Symptome einer Überdosierung sind Benommenheit, Verwirrtheit und extrapyramidale Reaktionen, besonders bei Kindern. Behandlung Es gibt kein spezifisches Antidot zu Domperidon, aber im Falle einer Überdosierung kann eine Magenspülung sowie auch die Gabe von Aktivkohle nützlich sein. Ärztliche Überwachung und unterstützende Therapie werden empfohlen. Extrapyramidale Reaktionen können mit Anticholinergika und Parkinsonmitteln kontrolliert werden. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Prokinetika, ATC Code: A03F A 03 Domperidon ist ein Dopamin-Antagonist mit antiemetischen Eigenschaften, der jedoch die Blut-HirnSchranke praktisch nicht durchdringt. Bei Domperidon-Anwendern, besonders bei Erwachsenen, sind extrapyramidale Reaktionen sehr selten, jedoch wird die Freisetzung von Prolaktin aus der Hypophyse angeregt. Der anti-emetische Effekt beruht möglicherweise auf einer Kombination von peripheren (gastrokinetischen) Wirkungen und der Blockade von Dopamin-Rezeptoren in der ChemorezeptorenTriggerzone, die außerhalb der Blut-Hirn-Schranke in der Area postrema liegt. Tierversuche deuten, zusammen mit den niedrigen im Gehirn gefundenen Konzentrationen, auf einen hauptsächlich peripheren Effekt von Domperidon auf Dopaminrezeptoren hin. 20 Studien am Menschen ergaben, dass Domperidon bei oraler Gabe den Druck im unteren ÖsophagusSphinkter erhöht, die antroduodenale Beweglichkeit verbessert und die Magenentleerung beschleunigt. Ein Einfluss auf die Magensekretion wurde nicht festgestellt. 5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften Resorption Bei nüchternen Probanden wird Domperidon nach oraler Verabreichung sehr rasch resorbiert; die maximalen Plasmakonzentrationen werden nach 30-60 Minuten erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von oral appliziertem Domperidon liegt aufgrund eines erheblichen First-passEffekts in der Darmwand und in der Leber nur bei etwa 15%. Obwohl bei Gesunden die Bioverfügbarkeit von Domperidon bei Einnahme nach dem Essen erhöht ist, sollten Patienten mit Magen-Darm-Beschwerden Domperidon 15-30 Minuten vor dem Essen einnehmen. Eine verminderte Azidität des Magens beeinträchtigt die Resorption von Domperidon. Die Bioverfügbarkeit von Domperidon nach oraler Gabe wird durch die vorherige gleichzeitige Verabreichung von Cimetidin und Natriumbicarbonat verringert. Bei Einnahme von Domperidon nach einer Mahlzeit wird das Resorptions-maximum etwas später erreicht und die AUC ist leicht erhöht. Nach rektaler Verabreichung von Domperidon 60 mg Suppositorien, erreicht die DomperidonPlasmakonzentration ein Plateau von 20ng/ml, welches über einen Zeitraum von 1 bis 5 Stunden nach Verabreichung andauert. Obwohl die Spitzen-Plasma-Werte nur ca. ein Drittel der oralen Dosis betragen, ist die durchschnittliche rektale Bioverfügbarkeit mit 12,4 % sehr ähnlich jener nach oraler Verabreichung. Verteilung scheint weder zu akkumulieren noch seinen eigenen Abbau zu induzieren; nach zwei Wochen oraler Applikation von 30 mg pro Tag war der maximale Plasmaspiegel von 21 ng/ml nach 90 Minuten in etwa vergleichbar mit dem nach der ersten Dosis (18 ng/ml). Die Plasmaproteinbindung von Domperidon liegt bei 91-93 %. Verteilungsstudien mit radioaktiv markierter Substanz bei Tieren ergaben eine gute Verteilung im Gewebe, jedoch niedrige Konzentrationen im Gehirn. Kleine Mengen von Domperidon durchdringen bei Ratten die Plazenta-Schranke. Metabolismus Domperidon wird schnell und umfassend durch Hydroxylierung und N-Desalkylierung in der Leber abgebaut. In-vitro-Untersuchungen mit diagnostischen Inhibitoren zeigten, dass das CYP3A4 eine Hauptform des Cytochrom P-450, in die N-Desalkylierung von Domperidon involviert ist, während CYP3A4, CYP1A2 und CYP2E1 an der aromatischen Hydroxilierung von Domperidon beteiligt sind. Ausscheidung Die Ausscheidung über Urin und Faeces beträgt 31 bzw. 66% der oralen Dosis. Nur ein kleiner Teil der Substanz wird unverändert ausgeschieden (10% der über die Faeces ausgeschiedenen Menge und etwa 1% der über den Urin ausgeschiedenen Menge). Die Plasma-Halbwertszeit nach oraler Einmalgabe beträgt 7-9 Stunden bei gesunden Probanden, ist jedoch bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz verlängert. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit In Ratten wurden teratogene Effekte bei einer hohen, für Mütter toxischen Dosis (die empfohlene Dosis wurde um ein 40faches überschritten) festgestellt. Bei Mäusen und Kaninchen wurde hingegen keine Teratogenität beobachtet. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1. Hilfsstoffe 21 (muss national eingefügt werden) 6.2. Inkompatibilitäten (muss national eingefügt werden) 6.3. Dauer der Haltbarkeit (muss national eingefügt werden) 6.4. Besondere Lagerungshinweise (muss national eingefügt werden) 6.5. Art und Inhalt des Behältnisses (Siehe Annex I - muss national eingefügt werden) 6.6 Instruktionen für Gebrauch und Handhabung (muss national eingefügt werden) 7. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS (Siehe Annex I - muss national eingefügt werden) 8. ZULASSUNGSNUMMER(N) 9. DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG 10. DATUM VON TEXTÄNDERUNGEN 22 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Motilium M 10 mg Tabletten 2. ZUSAMMENSETZUNG (ARZNEILICH WIRKSAME BESTANDTEILE NACH ART UND MENGE) Eine Tablette enthält 12,72 mg Domperidonmaleat äquivalent zu 10 mg Domperidon. Hilfsstoffe siehe 6.1. 3. DARREICHUNGSFORM Filmtabletten. Gebrochen weiße, bikonvexe, runde Tablette 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1. Anwendungsgebiete Erwachsene Zur Besserung von Symptomen wie Übelkeit und Erbrechen, epigastrisches Völlegefühl, Oberbauchbeschwerden, Regurgitation von Mageninhalt 4.2. Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Es wird empfohlen orales Motilium M vor den Mahlzeiten einzunehmen. Bei Mahlzeiten ist die Resorption etwas verzögert. Einnahme nach den Die initiale Dauer der Behandlung beträgt vier Wochen. Nach diesen vier Wochen muss die Notwendigkeit einer Weiterbehandlung für jeden Patienten neu beurteilt werden Erwachsene und Jugendliche (über 12 Jahre und einem Körpergewicht von 35 kg oder mehr) 1 bis 2 der 10 mg Tabletten 3 bis 4 x täglich bei einer maximalen Tagesdosis von 80 mg. Kleinkinder und Kinder Die Tabletten sind für Kinder unter 35 kg Körpergewicht ungeeignet. 4.3. Gegenanzeigen Motilium M ist in folgenden Situationen kontraindiziert: § § bekannte Überempfindlichkeit gegen Domperidon oder einen der anderen Bestandteile. bei Prolaktin-produzierendem Hypophysentumor (Prolaktinom). Motilium M sollte nicht angewendet werden, wenn eine Stimulation der Magenmotilität gefährlich sein könnte: gastrointestinale Blutungen, mechanische Obstruktion oder Perforation. 4.4. Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung 23 Die Filmtabletten enthalten Laktose und können daher für Patienten mit Laktose-Intoleranz, Galaktosämie oder Glukose/Galaktose-Malabsorption ungeeignet sein. Anwendung während der Stillzeit: Die Gesamtmenge von Domperidon, die in die Muttermilch ausgeschieden wird, beträgt weniger als 7 µg/Tag bei der höchsten empfohlenen Dosis. Es ist nicht bekannt, ob diese Menge für das Neugeborene schädlich ist. Daher wird Müttern, die Motilium M einnehmen, das Stillen nicht empfohlen. Anwendung bei Kleinkindern: Die Tabletten sind für Kinder unter 35 kg Körpergewicht ungeeignet. Neurologische Nebenwirkungen sind selten (siehe „Unerwünschte Nebenwirkungen“). Da der Metabolismus und die Blut-Hirn-Schranke während der ersten Lebensmonate noch nicht voll entwickelt sind, besteht bei Kleinkindern ein höheres Risiko neurologischer Nebenwirkungen. Daher wird empfohlen, dass bei Neugeborenen und Kleinkindern eine exakte Dosisanpassung erfolgt und strengstens eingehalten wird. Eine Überdosierung kann extrapyramidale Symptome bei Kindern auslösen, es sollten aber auch andere Ursachen in Betracht gezogen werden. Anwendung bei Leberfunktionsstörungen: Da Domperidon überwiegend in der Leber metabolisiert wird, sollte Motilium bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht angewendet werden. Nierenfunktionsstörungen: Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Serumkreatinin >6 mg/100 ml, entspricht >0,6 mmol/l) erhöhte sich die Eliminationshalbwertszeit von 7,4 auf 20,8 Std, obwohl die Plasmaspiegel unter denen gesunder Probanden lagen. Da nur sehr geringe Mengen des Arzneimittels unverändert über die Nieren ausgeschieden werden, erscheint es nicht erforderlich, dass eine Einmaldosis bei Patienten mit Niereninsuffizienz angepasst werden muss. Bei wiederholter Gabe sollte die Einnahmehäufigkeit abhängig vom Schweregrad der Einschränkung auf ein- oder zweimal täglich reduziert werden und eine Verringerung der Dosis könnte notwendig sein. Generell sollten Langzeitpatienten regelmäßig kontrolliert werden. 4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Domperidon wird hauptsächlich über das Cytochrom CYP3A4 metabolisiert. In vitro Daten weisen darauf hin, dass die gleichzeitige Einnahme von Arzneimitteln, die dieses Enzym signifikant hemmen, zu einem erhöhten Plasma-Spiegel von Domperidon führen kann. In vivo Interaktionsstudien mit Ketoconazol zeigten eine deutliche Hemmung des durch CYP3A4 vermittelten First-PassMetabolismus von Domperidon durch Ketoconazol. 4.6. Schwangerschaft und Stillzeit Es existieren wenige Postmarketing-Daten über die Anwendung von Domperidon während der Schwangerschaft. Eine Studie an Ratten zeigte eine Reproduktionstoxizität bei einer hohen, für Mütter toxischen Dosis. Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Daher soll eine Anwendung von Motilium M während der Schwangerschaft nur dann erfolgen, wenn der erwartete therapeutische Nutzen dies rechtfertigt. Domperidon wird bei Ratten in der Milch ausgeschieden (hauptsächlich in Form von Metaboliten: maximale Konzentrationen von 40 bzw. 800 ng/ml nach oraler bzw. intravenöser Gabe von 2,5 mg/kg). Die Domperidonkonzentrationen in der Muttermilch betragen 10 bis 50 % der entsprechenden Plasmakonzentrationen, eine Überschreitung von 10 ng/ml wird nicht erwartet. Es wird davon ausgegangen, dass der absolute Anteil von in die Muttermilch ausgeschiedenem Domperidon weniger als 7 µg pro Tag bei der höchsten empfohlenen Dosierung beträgt. Es ist nicht bekannt, ob dies für das 24 Neugeborene schädlich ist oder nicht. Daher wird Müttern, die Motilium einnehmen, das Stillen nicht empfohlen.. 4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen Motilium M hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen. 4.8 Nebenwirkungen ● Störungen des Immunsystems: sehr selten; allergische Reaktionen ● Endokrine Störungen: selten; erhöhte Prolaktin-Spiegel ● Störungen des Nervensystems: sehr selten; extrapyramidale Nebenwirkungen ● Gastrointestinale Erkrankungen: selten; Magen-Darm-Beschwerden, inklusive sehr seltener vorübergehender intestinaler Krämpfe ● Haut- und subkutane Gewebserkrankungen: sehr selten; Urtikaria ● Reproduktionssysteme und Erkrankungen der Brust: selten; Galaktorrhoe, Gynäkomastie, Amenorrhoe Da sich die Hypophyse außerhalb der Blut-Hirn-Schranke befindet, kann Domperidon eine Erhöhung des Prolaktin-Spiegels verursachen. In seltenen Fällen kann diese Hyperprolaktinämie zu neuroendokrinologischen Nebenwirkungen, wie z.B. Galaktorrhoe, Gynäkomastie und Amenorrhoe, führen. 4.9 Überdosierung Symptome Symptome einer Überdosierung sind Benommenheit, Verwirrtheit und extrapyramidale Reaktionen, besonders bei Kindern. Behandlung Es gibt kein spezifisches Antidot zu Domperidon, aber im Falle einer Überdosierung kann eine Magenspülung sowie auch die Gabe von Aktivkohle nützlich sein. Ärztliche Überwachung und unterstützende Therapie werden empfohlen. Extrapyramidale Reaktionen können mit Anticholinergika und Parkinsonmitteln kontrolliert werden. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Prokinetika, ATC Code: A03F A 03 Domperidon ist ein Dopamin-Antagonist mit antiemetischen Eigenschaften, der jedoch die Blut-HirnSchranke praktisch nicht durchdringt. Bei Domperidon-Anwendern, besonders bei Erwachsenen, sind extrapyramidale Reaktionen sehr selten, jedoch wird die Freisetzung von Prolaktin aus der Hypophyse angeregt. Der anti-emetische Effekt beruht möglicherweise auf einer Kombination von peripheren (gastrokinetischen) Wirkungen und der Blockade von Dopamin-Rezeptoren in der ChemorezeptorenTriggerzone, die außerhalb der Blut-Hirn-Schranke in der Area postrema liegt. Tierversuche deuten, zusammen mit den niedrigen im Gehirn gefundenen Konzentrationen, auf einen hauptsächlich peripheren Effekt von Domperidon auf Dopaminrezeptoren hin. Studien am Menschen ergaben, dass Domperidon bei oraler Gabe den Druck im unteren ÖsophagusSphinkter erhöht, die antroduodenale Beweglichkeit verbessert und die Magenentleerung beschleunigt. Ein Einfluss auf die Magensekretion wurde nicht festgestellt. 25 5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften Resorption Bei nüchternen Probanden wird Domperidon nach oraler Verabreichung sehr rasch resorbiert; die maximalen Plasmakonzentrationen werden nach 30-60 Minuten erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von oral appliziertem Domperidon liegt aufgrund eines erheblichen First-passEffekts in der Darmwand und in der Leber nur bei etwa 15%. Obwohl bei Gesunden die Bioverfügbarkeit von Domperidon bei Einnahme nach dem Essen erhöht ist, sollten Patienten mit Magen-Darm-Beschwerden Domperidon 15-30 Minuten vor dem Essen einnehmen. Eine verminderte Azidität des Magens beeinträchtigt nicht die Resorption von Domperidon. Die Bioverfügbarkeit von Domperidon nach oraler Gabe wird durch die vorherige gleichzeitige Verabreichung von Cimetidin und Natriumbicarbonat nicht verringert. Bei Einnahme von Domperidon nach einer Mahlzeit wird das Resorptions-maximum etwas später erreicht und die AUC ist leicht erhöht. Verteilung Domperidon scheint weder zu akkumulieren noch seinen eigenen Abbau zu induzieren; nach zwei Wochen oraler Applikation von 30 mg pro Tag war der maximale Plasmaspiegel von 21 ng/ml nach 90 Minuten in etwa vergleichbar mit dem nach der ersten Dosis (18 ng/ml). Die Plasmaproteinbindung von Domperidon liegt bei 91-93 %. Verteilungsstudien mit radioaktiv markierter Substanz bei Tieren ergaben eine gute Verteilung im Gewebe, jedoch niedrige Konzentrationen im Gehirn. Kleine Mengen von Domperidon durchdringen bei Ratten die Plazenta-Schranke. Metabolismus Domperidon wird schnell und umfassend durch Hydroxylierung und N-Desalkylierung in der Leber abgebaut. In-vitro-Untersuchungen mit diagnostischen Inhibitoren zeigten, dass das CYP3A4, eine Hauptform des Cytochrom P-450, in die N-Desalkylierung von Domperidon involviert ist, während CYP3A4, CYP1A2 und CYP2E1 an der aromatischen Hydroxilierung von Domperidon beteiligt sind Ausscheidung Die Ausscheidung über Urin und Faeces beträgt 31 bzw. 66% der oralen Dosis. Nur ein kleiner Teil der Substanz wird unverändert ausgeschieden (10% der über die Faeces ausgeschiedenen Menge und etwa 1% der über den Urin ausgeschiedenen Menge). Die Plasma-Halbwertszeit nach oraler Einmalgabe beträgt 7-9 Stunden bei gesunden Probanden, ist jedoch bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz verlängert. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit In Ratten wurden teratogene Effekte bei einer hohen, für Mütter toxischen Dosis (die empfohlene Dosis wurde um ein 40faches überschritten) festgestellt. Bei Mäusen und Kaninchen wurde hingegen keine Teratogenität beobachtet. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1. Hilfsstoffe (muss national eingefügt werden) 6.2. Inkompatibilitäten (muss national eingefügt werden) 6.3. Dauer der Haltbarkeit (muss national eingefügt werden) 26 6.4. Besondere Lagerungshinweise (muss national eingefügt werden) 6.5. Art und Inhalt des Behältnisses (Siehe Annex I - muss national eingefügt werden) 6.6 Instruktionen für Gebrauch und Handhabung (muss national eingefügt werden) 7. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS (Siehe Annex I - muss national eingefügt werden) 8. ZULASSUNGSNUMMER(N) 9. DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG 10. DATUM VON TEXTÄNDERUNGEN 27
