Welche Faktoren beeinflussen das Ergebnis der Bestrahlung bei
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Aus der Klinik für Strahlentherapie und Radio-Onkologie des Marienhospitals Herne - Universitätsklinik der Ruhr – Universität Bochum Direktor: Prof. Dr. med. I.-A. Adamietz __________________________________________ Welche Faktoren beeinflussen das Ergebnis der Bestrahlung bei malignen Mesotheliomen ? Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultät der Ruhr – Universität Bochum vorgelegt von Marlis Martin-Malberger aus Wanne-Eickel, jetzt Herne 2001 Dekan: Referent: Korreferent: Prof. Dr. med. G. Muhr Prof. Dr. med. I.-A. Adamietz Prof. Dr. med. K.-M. Müller Tag der mündlichen Prüfung: 23.10.2001 I INHALTSVERZEICHNIS 1 EINLEITUNG...............................................................................................................1 2 LITERATURÜBERSICHT......................................................................................... 2 2.1 EPIDEMIOLOGIE UND ÄTIOLOGIE .........................................................................2 2.2 HISTOLOGIE ..........................................................................................................3 2.3 KLINIK ..................................................................................................................7 2.3.1 Symptome ........................................................................................................7 2.3.2 Diagnostik.......................................................................................................8 2.3.3 Stadieneinteilung ......................................................................................... 10 2.4 BEHANDLUNG.................................................................................................... 13 2.4.1 Chirurgie...................................................................................................... 13 2.4.2 Chemotherapie............................................................................................. 14 2.4.3 Strahlentherapie .......................................................................................... 15 2.4.4 Multimodale Therapieansätze..................................................................... 21 3 FRAGESTELLUNG................................................................................................... 23 4 MATERIAL UND METHODE................................................................................ 24 4.1 PATIENTENGUT .................................................................................................. 24 4.2 METHODE .......................................................................................................... 24 5 ERGEBNISSE .............................................................................................................31 5.1 GESAMTÜBERLEBENSRATEN ............................................................................. 31 5.2 ÜBERLEBENSRATE DER OPERIERTEN UND NICHT OPERIERTEN PATIENTEN....... 33 5.3 AUSWIRKUNG DER THERAPIEART AUF DAS ÜBERLEBEN .................................. 34 5.4 ÜBERLEBEN IN ABHÄNGIGKEIT VOM TUMORSTADIUM .................................... 37 5.5 ÜBERLEBEN IN ANHÄNGIGKEIT VON DER ART DER STRAHLENBEHANDLUNG . 39 5.5.1 Überleben in Abhängigkeit von der Strahlenqualität................................. 39 5.5.2 Überleben in Abhängigkeit von der Gesamtdosis ...................................... 41 5.5.3 Die Überlebensrate in Abhängigkeit der Einzeldosis ................................ 43 5.5.4 Überleben in Abhängigkeit von der Fraktionierung .................................. 44 II 6 DISKUSSION.............................................................................................................. 49 6.1 KRITISCHE BETRACHTUNG EIGENER METHODIK .............................................. 49 6.2 VERGLEICH EIGENER ERGEBNISSE MIT DER LITERATUR ................................... 50 6.2.1 Überlebensraten der Patienten mit malignem Pleuramesotheliom ........... 50 6.2.2 Ansprechen der Symptomatik...................................................................... 57 7 ZUSAMMENFASSUNG ............................................................................................ 59 8 LITERATURVERZEICHNIS .................................................................................. 60 9 VARIABLENVERZEICHNIS .................................................................................. 77 10 ANHANG .....................................................................................................................1 III ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS CT CTA DO DY ED F GD Gy cGy HU ICRU M MPM MRT MeV MV NOP NT OP PLE RCT RT RT Co RT El RT Ph RTA ÜZ W Computertomographie Chemotherapie Schmerz Dyspnoe Einzeldosis Fraktion Gesamtdosis Gray Centigray Husten International Commission on Measurrment of Radiation and Units Monate malignes Pleuramesotheliom Magnetresonanztomographie Megaelektronenvolt Megavolt keine Operation keine Therapie Operation Pleuraerguss Radiochemotherapie Radiotherapie Telekobaltgerät schnelle Elektronen Photonen des Linearbeschleunigers Radiatio Überlebenszeit Woche IV ABBILDUNGSVERZEICHNIS Abbildung 1: Histologisches Bild eines gutartigen fibrösen Pleuramesothelioms 3 Abbildung 2: Histologisches Bild eines malignen epitheloidzelligen Pleuramesothelioms 4 Abbildung 3: Histologisches Bild eines malignen fibrösen Pleuramesothelioms 5 Abbildung 4: Makroskopisches Präparat der rechten Lunge eines 56 jährigen Patienten 7 Abbildung 5 und Abbildung 5a: 75 jähriger Patient, typische Berufsanamnese (20 Jahre Bergbau), Raucher. 9 Abbildung 6: CT-Schnittbild eines 63 jährigen Patienten mit einem MPM rechts dorsal. 10 Abbildung 7: CT-Topogramm bei einem 61 jährigen Patienten mit einem ausgedehntem MPM rechts 26 Abbildung 8: Exemplarisches CT-Schnittbild in Höhe der Carina 26 Abbildung 9: Exemplarischer Bestrahlungsplan für die Bestrahlung mit dem Tele-Kobaltgerät 26 Abbildung 10: Schnittbild eines MPM´s paravertebral links mit schmerzhafter Rippendestruktion ( 65 jähriger Patient) 27 Abbildung 11: Exemplarischer Bestrahlungsplan der dorsalen Rippendestruktion. Die Applikation der Dosis erfolgte mit 15 MV-Photonen über oblique opponierende Stehfelder. 27 Abbildung 12: Dosisvolumen-Histogramm zum Bestrahlungsplan in Abbildung 11 28 Abbildung 13: Transversaler CT-Schnitt in Höhe der Sternoklavikulargelenke. 28 Abbildung 14: Simulationsaufnahme bei Strahlrichtung 335 Grad 29 Abbildung 15: Bestrahlungsplan eines 15 MeV-Elektronen-Stehfeldes in Zentralstrahlebene 29 Abbildung 16: Überlebensrate aller Patienten unabhängig von der Therapie (n=28) 31 Abbildung 17: Auftreten der Symptomatik vor der Therapie. 32 Abbildung 18: Auswirkung der tumorspezifischen Therapie auf die Symptomatik (n = 13) 32 Abbildung 19: Überlebensrate von operierten und nichtoperierten Patienten mit MPM 33 Abbildung 20: Symptomatik vor der Behandlung 34 Abbildung 21: Auswirkung der OP auf die Symptome (n = 4) 34 Abbildung 22: Auswirkung der Therapie bei nichtoperierten Patienten auf die Symptome 34 Abbildung 23: Überlebenszeit in Abhängigkeit von der Therapieart 35 Abbildung 24: Darstellung der Überlebenszeit in Abhängigkeit von der T-Kategorie nach Kaplan-Meier 38 Abbildung 25: Abhängigkeit der Überlebensrate von der angewandten Strahlenqualität 39 Abbildung 26: Überlebensrate der bestrahlten MPM-Patienten in Abhängigkeit von der applizierten Gesamtdosis 41 Abbildung 27: Überlebenszeit in Abhängigkeit von der eingestrahlten Einzeldosis nach Kaplan-Meier 43 Abbildung 28: Überlebenszeit der MPM-Patienten in Abhängigkeit von der Fraktionierung der Strahlendosis 44 Abbildung 29: Überlebenszeiten der MPM-Patienten in Abhängigkeit vom Zielvolumen 46 Abbildung 30: Überlebenszeiten von radio- und radiochemotherapierten MPM-Patienten in Abhängigkeit vom Allgemeinzustand Abbildung 31: Ansprechen der Symptome abhängig von der Therapieart 47 57 V TABELLENVERZEICHNIS Tabelle 1: Histologische Klassifikation des malignen Pleuramesothelioms ( modifiziert nach Otto M, 1985) 4 Tabelle 2: Radiologische Zeichen beim malignen Pleuramesotheliom (modifiziert nach Bohndorf et al . 1985 ) 8 Tabelle 3: TNM-Klassifikation bei Mesotheliomen 11 Tabelle 4: Stadien des MPM´s nach Butchart (modifiziert nach Antmann1993) 12 Tabelle 5: Vergleich der Tumorstadien nach Butchart und der Tumorkategorien nach TNM 12 Tabelle 6 : Ansprechrate des Mesothelioms auf zytostatische Monochemotherapie 14 Tabelle 7: Ansprechrate des Mesothelioms auf zytostatische Polychemotherapie 15 Tabelle 8: Patienten- und tumorassoziierte Parameter 25 Tabelle 9: Bestrahlungsindikationen (n= 19) 25 Tabelle 10: Überlebensintervall beim Pleuramesotheliom bei unterschiedlichen Therapien 36 Tabelle 11: Schmerzbesserung nach Radio- und Radiochemotherapie 36 Tabelle 12: Überlebenszeiten der Patienten in Abhängigkeit von der vorhandenen Klassifizierung 37 Tabelle 13: Überlebenszeiten bei verschiedenen T-Stadien 37 Tabelle 14: Überlebensintervalle bei den unterschiedlichen T-Kategorien 39 Tabelle 15: Überlebensintervalle bei unterschiedlichen Strahlenqualitäten 40 Tabelle 16: Überlebensintervalle der MPM-Patienten bei unterschiedlichen Gesamtdosen 42 Tabelle 17: Überlebensintervalle in Abhängigkeit von der Einzeldosis (ED) 44 Tabelle 18: Überlebensintervall bei unterschiedlicher Fraktionierung (F= Fraktion) 45 Tabelle 19: Überlebensintervalle der MPM-Patienten bei unterschiedlichen Zielvolumina 46 Tabelle 20: Überlebensintervall der radio- und radiochemotherapierten MPM-Patienten in Anhängigkeit vom Allgemeinzustand Tabelle 21: Vergleich der medianen Überlebenszeiten in Abhängigkeit von den Therapien in verschiedenen Institutionen (RT Tabelle 22: 47 Radiatio, RCT kombinierte Radiochemotherapie) 55 Vergleich der Überlebensraten verschiedener Institutionen 55 EINLEITUNG 1 1 EINLEITUNG Das Pleuramesotheliom gehört zu den seltenen malignen Tumoren. Dieses Malignom wächst langsam und die Wirksamkeit der verfügbaren Therapiemaßnahmen ist begrenzt. Es gilt hier immer der Grundsatz, dass ein operabler Tumor immer einem chirurgischen Verfahren zugeführt werden sollte. Ist eine komplette Entfernung des Tumors nicht möglich, so wird eine Radiotherapie und/oder Chemotherapie angestrebt. Im Vordergrund dieser Arbeit steht die Frage, welche Faktoren entscheiden, ob der Patient eine bessere Prognose haben wird und nach welchem Muster das Behandlungskonzept erstellt werden kann. Das Patientenkollektiv, das einer Radiotherapie zugeführt wird, umfasst fast ausschließlich Patienten in fortgeschrittenen Stadien der Erkrankung. Die Überlebenszeiten dieser Kranken sind kurz, das Erreichen einer Tumorfreiheit ist selten möglich. Unter diesen Umständen handelt es sich um palliative Therapiemaßnahmen. Bei derartigen Patientenkollektiven ist es schwierig, dass therapeutische Konzept anhand der verfügbaren Literatur zu erstellen. Erschwerend hinzu kommt, dass publizierte Daten zum Pleuramesotheliom limitiert sind. Die darin enthaltenen Daten sind in den meisten Fällen unbrauchbar, da die Komplexität der palliativen Fälle mit ihrer Komorbidität nicht berücksichtigt wird. Aus diesem Grunde beschäftigt sich diese Arbeit mit der genauen Analyse der Verläufe von Patienten mit einem Pleuramesotheliom innerhalb einer medizinischen Einrichtung mit dem Ziel, Vorgehensrichtlinien zu erstellen. LITERATURÜBERSICHT 2 2 LITERATURÜBERSICHT 2.1 Epidemiologie und Ätiologie Unter den primären Pleuratumoren ist das diffuse maligne Mesotheliom am häufigsten, obwohl es weltweit weniger als 1% aller Krebstodesfälle ausmacht (Hammar 1993). Es tritt mit einer Inzidenz von 15/1.000.000 Einwohner/Jahr relativ selten auf (Schiebe et al. 1994), die Inzidenz ist aber ansteigend (Sugarbaker et al. 1995). Die höchste Inzidenzrate wird zwischen den Jahren 2010 und 2020 erwartet ( Boutin et al. 1998). Ursache des Anstiegs ist die extensive industrielle Herstellung und Anwendung von Asbestprodukten zwischen 1940 und 1970 (Antman et al. 1985) und die lange Latenzzeit von 14 bis 72 Jahre zwischen Exposition und Beginn der Erkrankung (Bianchi et al. 1997). Das Erkrankungsalter liegt zwischen dem 60. und 70. Lebensjahr. Männer sind 3 mal häufiger betroffen als Frauen. Die mittlere Überlebenszeit liegt zwischen sechs und zwölf Monaten (Schiebe et al. 1994). Die Ätiologie der Erkrankung ist eingehend untersucht worden. Die größte Anzahl der Mesotheliome ist assoziiert mit einer Asbestexposition (Schirren et al. 1998). Nachweisbar ist sie in zwei Drittel der Fälle (Mackay et al. 1991). Wichtige Risikofaktoren an einem Pleuramesotheliom zu erkranken schließen Latenzzeit, Intensität und Kumulation der Exposition, Faser-Länge und Durchmesser ein (Merchant 1990). Somit ist das diffuse maligne Pleuramesotheliom eine anerkannte Berufserkrankung bei asbestexponierten Arbeitnehmern (Woitowitz et al. 1994). LITERATURÜBERSICHT 3 2.2 Histologie Mesotheliome sind Tumoren der Serosa (Pleura, Peritoneum, Perikard, Tunica vaginalis testis), wobei ca. 80 % der Mesotheliome in der Pleura lokalisiert sind (Mackay et al. 1991). Man unterscheidet lokalisierte Pleuramesotheliome und diffuse maligne Mesotheliome. Die lokalisierte Form ist eine nichtepitheliale Neubildung die Männer und Frauen gleich betrifft und nicht mit einer Asbestexposition korreliert. Lokalisierte Mesotheliome haben häufiger ihren Ursprung von der visceralen Pleura als von der parietalen oder mediastinalen Pleura (Rusch, 1990). Abbildung 1: Histologisches Bild eines gutartigen fibrösen Pleuramesothelioms (Schnittbildpräparat, H.E.-Färbung, Vergrößerung 1:40) Maligne Pleuramesotheliome kommen in 3 morphologischen Varianten vor: epitheloid, sarkomatös und biphasisch. LITERATURÜBERSICHT Tabelle 1: 4 Histologische Klassifikation des malignen Pleuramesothelioms ( modifiziert nach Otto M, 1985) Histologischer Typ Epithelialer Typ, monophasisch - papillär - tubulär - tubo-papillär Biphasisch Häufigkeit ( %) 40-50 30-50 Fibrosarkomatös 10 Die histopathologische Subtypisierung ist eine von mehreren wichtigen prognostischen Faktoren der Pleuramesotheliome. Unterschiedliche Studien implizieren, dass der epitheliale Subtyp des Pleuramesothelioms eine bessere Prognose hat als der sarkomatöse (Johansson et al.1996). Abbildung 2: Histologisches Bild eines malignen epitheloidzelligen Pleuramesothelioms ( Schnittpräparat, H.E.-Färbung, Vergrößerung 1:125) LITERATURÜBERSICHT Abbildung 3: 5 Histologisches Bild eines malignen fibrösen Pleuramesothelioms ( Schnittpräparat, H.E.-Färbung, Vergrößerung 1:200) Histologische Ähnlichkeiten zwischen epitheloiden malignen Mesotheliomen und Adenocarcinomen der Lunge sind verantwortlich für die Schwierigkeit der Differenzialdiagnose (Di Muzio 1998). Das Fehlen von Schleimformationen und drüsiger Differenzierung zusammen mit der Anwesenheit von spindelförmigen Carcinomkomponenten und starker mesothelialer und Stromaproliferation kann die Differenzialdiagnose zwischen diesen mesotheliomähnlichen Adenocarcinomen und dem Mesotheliom schwierig machen (Hartmann et al. 1994). Die Diagnose des malignen Mesothelioms kann für den Pathologen unterschiedliche Probleme aufwerfen: Erstens, die morphologischen Erscheinungen des Tumors sind so unterschiedlich, dass sie sowohl reaktive als auch neoplastische Pleuraveränderungen imitieren können. Zweitens, bedingt durch die relative Unzugänglichkeit der Serosa, Biopsiematerial ist oft unvollständig und bruchstückhaft. Drittens, zusätzliche Technik wie Mucin- LITERATURÜBERSICHT 6 Histochemie und Immunhistochemie ist nützlich zum Ausschluss von malignen Mesotheliomen, spielt aber bei der Diagnosesicherung nur eine kleine Rolle. Der Einsatz der Immunhistochemie um die Diagnose eines malignen Mesothelioms definitiv zu bestätigen ist nur etabliert für die sarkomatöse Form, die mit Anticytokeratin-Antikörper positiv reagiert ( Betta 1998). Anticytokeratin-56 gibt bei der epitheloiden Form des Mesothelioms eine starke positive Reaktion und ist in sarkomatösen oder desmoplastischen Arealen fehlend oder schwach (Clover 1997). Es gibt zur Zeit keine verfügbaren oder brauchbare Marker, die vorrangig bei Mesotheliomen vorkommen und keine Marker die absolut spezifisch für diesen Tumor sind. Die beiden besten Marker sind CEA und B 72.3 (beide negativ: 99 % spezifisch und 97 % sensitiv für Mesotheliome) ( Brown 1993). Das Fehlen von CEA und CA 19.9 und die Coexpression von Keratin und Vimentin sind die besten Kriterien zur Unterscheidung von Mesotheliomen und nicht mucinsezernierenden Adenocarcinomen (Chenard-Neu et al. 1990). LITERATURÜBERSICHT 7 2.3 Klinik 2.3.1 Symptome Die häufigsten klinischen Symptome sind Dyspnoe, gefolgt von Gewichtsverlust, Pleuraerguss, Husten und Thoraxschmerz (Charvat 1998). Diese Symptome sind üblich bei den meisten pulmonalen Erkrankungen. In der Regel beginnen die Symptome schleichend (Miller 1996), fast regelmäßig besteht ein Pleuraerguss. Im weiteren Verlauf kommt es zu Infiltration von Mediastinum und Perikard (Antmann 1980). Typische Komplikationen sind entsprechend Schluckbeschwerden, Horner-Syndrom, obere Einflussstauung oder Herzbeuteltamponade (Schiebe 1994). Im Gegensatz zu den diffusen Pleuramesotheliomen sind die lokalisierten Mesotheliome meistens asymptomatisch und gelegentlich assoziiert mit paraneoplatischen Syndromen. (Rusch 1990). Abbildung 4: Makroskopisches Präparat der rechten Lunge eines 56 jährigen Patienten MPM mit Kompression des Lungenparenchyms LITERATURÜBERSICHT 8 2.3.2 Diagnostik Mit konventionellen Röntgenuntersuchungen und Computertomographie können 80 % der Pleuratumore nachgewiesen werden. (Turler 1997). Im Falle des malignen Pleuramesothelioms ist die präoperative Diagnostik mit einem exakten Staging des Tumors sehr wichtig, um das adäquate therapeutische Regime festzulegen. Konventionelles Röntgen, Computertomographie, Pleurapunktion und –biopsie sind zusammen nicht ausreichend um ein Pleuramesotheliom korrekt zu diagnostizieren. Selbst bei der Thorakoskopie ist es nicht immer möglich ein malignes Pleuramesotheliom sicher zu bestätigen. Man sollte nicht zögern eine „open-lung-biopsy“ zu bevorzugen, um genug Material unter adäquater Sicht zu erhalten (Liewald 1989, Liu 1998, Turler 1997). Die Diagnose hängt ab von der Qualität der histologischen Analyse der thorakoskopisch gewonnenen Biopsie ( Boutin 1998). Tabelle 2: Radiologische Zeichen beim malignen Pleuramesotheliom (modifiziert nach Bohndorf et al . 1985 ) Morphologisches Korrelat Solide Pleuraveränderungen - Diffuse umgreifende Auflagerungen - Einzelne Knoten oder Massen - Plaqueartige Veränderungen Häufigkeit (%) 100 - 70 - 20 - 10 Pleuraerguss Parenchymbeteiligung Thoraxretraktion Mediastinaler oder hilärer Befall Abdominelle Beteiligung Perikardverdickung 75 70 50 30 30 25 Brustwandbefall 20 LITERATURÜBERSICHT Abbildung 5 und Abbildung 5a: 75 jähriger Patient, typische Berufsanamnese (20 Jahre Bergbau), Raucher. Konventionelle Röntgenaufnahmen: MPM rechts in Progress im Abstand von 3 Monaten. Links emphysematöse Überblähung der Lunge mit entzündlich bedingten basalen Pleuraveränderungen 9 LITERATURÜBERSICHT Abbildung 6: 10 CT-Schnittbild eines 63 jährigen Patienten mit einem MPM rechts dorsal. Fehlende Belüftung der rechten Lunge. Grenzwertige Lymphknoten präcarinal. 2.3.3 Stadieneinteilung Obgleich es keine weltweit akzeptierte Stadieneinteilungen für Mesotheliome gibt, sind das Butchart-, TNM- und Brigham-Stagingsystem die gebräuchlichsten (Grondin 1999). Das TNM-System beruht auf operativen bzw. pathologischen Befunden. Eine Kurzbeschreibung des Systems ist in Tabelle 3 dargestellt (Rusch 1996). LITERATURÜBERSICHT Tabelle 3: TNM-Klassifikation bei Mesotheliomen T-Kategorie Primärtumor T1a Tumor auf ipsilateraler Pleura begrenzt einschließlich meist großem Pleuraerguss, Pleuraraum nicht verklebt bzw. nicht tumorobturiert, kein Befall der visceralen Pleura T1b T2 T3 T4 Befall aller Pleurabereiche einschließlich der Pleura visceralis, viscerale Pleura nur minimal befallen einzelne Tumorherde Tumorbefall aller Pleuraanteile (parietal, visceral, mediastinal, diaphragmal) mit einem der folgenden Merkmale: Befall des Zwerchfellmuskels, konfluierender Tumor der Pleura visceralis (einschließlich der Septen) oder Ausdehnung des Tumors in das Lungenparenchym Lokoregionär ausgedehnter, jedoch potentiell noch operabler Tumor Befall aller ipsilateralen Pleuraanteile mit wenigstens einem der folgenden Merkmale Befall der endothorakalen Faszie, Befall des mediastinalen Fetts, solitärer, völlig resektabler Tumorbefall der Thoraxweichteile, nicht-transmuraler Befall des Perikards Lokal sehr ausgedehnte, technisch nicht mehr operable Tumoren Befall aller Pleuraanteile mit wenigstens einem der folgenden Merkmale diffuser oder multifokaler Thoraxwandbefall mit oder ohne Rippendestruktion, direkte Ausbreitung durch das Zwerchfell ins Peritoneum, direkte Ausbreitung in die kontralaterale Pleura, direkter Befall eines oder mehrerer Mediastinalorgane, direkter Befall der Wirbelsäule, Tumorausdehnung bis zur Perikardinnenseite mit oder ohne Pleuraerguss oder mit Myocardbefall N-Kategorie Lymphknoten (LK) Nx Keine Beurteilung regionaler LK möglich N0 Keine regionalen LK-Metastasen N1 Ipsilaterale bronchopulmonale und hiläre LK-Metastasen N2 Metastasen der subcarinalen oder ipsilateralen mediastinalen einschließlich der ipsilateralen internen Mammaria-LK N3 Metastasen der kontralateralen mediastinalen LK, der kontralateralen internen MammariaLK oder der ipsi- oder kontralateralen supraklavikularen LK M-Kategorie Fernmetastasen MX Keine Beurteilung bezüglich Fernmetastasen möglich M0 Keine Fernmetastasen M1 Fernmetastasen vorhanden 11 LITERATURÜBERSICHT Tabelle 4: Stadien des MPM´s nach Butchart (modifiziert nach Antmann1993) I Tumor begrenzt auf die parietale Pleura, Befall nur der ipsilateralen Pleura, Lunge, Zwerchfell II Tumor infiltriert die Thoraxwand oder Befall mediastinaler Organe wie Ösophagus, Herz, contralaterale Pleura III Tumor penetriert das Zwerchfell und befällt das Peritoneum; Befall der contralateralen Pleura IV Hämatogene Fernmetastasen Tabelle 5: Vergleich der Tumorstadien nach Butchart und der Tumorkategorien nach TNM Stadieneinteilung nach Butchart IA IB 12 Tumorkategorien nach TNM T1a T1b N0 N0 M0 M0 N0 M0 N0-2 N1 N2 M0 M0 M0 N0-2 N3 N0-2 M0 M0 M0-1 II III IV T2 T3 T1-2 T1-2 T4 T1a-3 T1a-3 (jedes T4) (jedes N3) (jedes M1) LITERATURÜBERSICHT 2.4 13 Behandlung 2.4.1 Chirurgie Chirurgische Therapiemaßnahmen sind die Pleurektomie bzw. die Dekortikation als palliative Maßnahme und die extrapleurale Pleuropneumektomie als potentielle Behandlungsoption (AWMF-Leitlinien 1996). Da Valle benutzt die Pleurektomie bei Patienten mit minimaler Invasion der visceralen Pleura (tumorfreier pleuraler Spalt zwischen der Gewebsinvasion) (Da Valle 1986). Die extrapleurale Dissektion der parietalen Pleura wird eingeleitet nach einer großzügigen posterolateralen Thorakotomie. Die Pleura wird von der Lungenspitze bis zum Zwerchfell abgezogen, falls notwendig zusammen mit dem Perikard. Der größte Anteil der mediastinalen und thorakalen Pleura kann entfernt werden, aber die Pleura am Zwerchfell kann gewöhnlicher Weise nicht komplett reseziert werden. Die operative Mortalität ist niedrig mit 1-2 %. Mögliche Komplikationen sind bronchopleurale Fisteln, hämorrhagischer Erguss und subkutanes Emphysem (Antmann 1993). Die extrapleurale Pneumonektomie ist eine radikalere Prozedur, die die enbloc-Resektion der parietalen Pleura, der Lunge, des Perikards und des Zwerchfells beinhaltet. Der Zugang kann durch eine posterolaterale Thorakotomie oder durch eine thorakoabdominale Incision erfolgen. Die operative Mortalität liegt zwischen 5 und 9 %. Ernsthafte Komplikationen wurden in 25 % der Fälle beobachtet. Sie beinhalten bronchopleurale Fisteln, Empyeme, Stimmbandlähmung, Chylothorax, Arrhythmien und respiratorische Insuffizienz (Da Valle 1986 , Antmann 1993). LITERATURÜBERSICHT 14 2.4.2 Chemotherapie Kein Chemotherapeutikum hat beim Mesotheliom konsistent ein Ansprechen von mehr als 20 % induziert. Höhere Ansprechraten wurden berichtet mit Detorubicin (26%), hochdosiertem Methotrexat (37%) und Edatrexate (25%). Zu den Substanzen, die eine Ansprechrate von 10 bis 20 % haben gehören Doxorubicin, Epirubicin, Mitomycin, Cyclophosphamide, Iphosphamide, Cisplatin und Carboplatin. Kombinationschemotherapiestudien zeigten keine größeren Ansprechraten als Monotherapien. In der Mehrzahl der meisten Adriamycin- und/oder Cisplatin-haltigen Kombinationen liegen die Remissionsraten zwischen 11 und 26 % (Ong, 1996). Tabelle 6 : Substanz Ansprechrate des Mesothelioms auf zytostatische Monochemotherapie Studie Sorensen et al. Carboplatin 1985 Sugarbaker et al. 1991 Stewart et al. 1994 Sugarbaker et al. Cisplatin 1995 Zidar et al. 1994 Sugarbaker et al. Doxorubicin 1997 Chahinian et al. 1982 Tansan et al. Epirubicin 1994 Tortoriello et al. 1995 Bültzingslöwen Methotrexat et al. 1999 Patientenzahl (n) Responserate gesamt (%) absolut (mg) WochenIntervall 17 11 300-400 4 31 16 150 Tag1-3 4 37 5 400 4 24 12 120 4 35 14 100 3 51 13 3 14 21 70 15-30 Tag13 3 54 14 110-130 4 48 14 3 60 36 110 4x 3g alle 3 Tage LITERATURÜBERSICHT Tabelle 7: 15 Ansprechrate des Mesothelioms auf zytostatische Polychemotherapie Substanz Studie Cisplatin + Planting et al. Etoposid 1995 Cisplatin + Chahinian et al. Mitomycin C 1993 Patientenzahl (n) gesamt 25 Responserate (%) 24 35 14 22 32 24 25 Doxorubicin + Dirix et al. Ifosfamid 1994 Cisplatin + Chahinian et al. Doxorubicin 1993 WochenIntervall Dosis mg/m2 70 Tag 1,8,15 50 Tag 1-15 75 Tag 1 5-10 Tag 1 75 Tag 1 5 Tag1 60 Tag1 60 Tag1 4 4 4 3-4 2.4.3 Strahlentherapie Strahlentherapie wird bei der Behandlung des malignen Pleuramesothelioms allein oder in Kombination mit operativen oder chemotherapeutischen Maßnahmen eingesetzt (Schiebe et al. 1994). Angaben zu einer kurativen Strahlentherapie sind spärlich und werden sehr kritisch gesehen (von Bültzingslöwen 1996). Remissionen sind unter dieser Behandlung selten. Auch konnte keine Verlängerung der Überlebenszeit gezeigt werden; jedoch hat die Therapie einen palliativen analgetischen Nutzen. (Kaukel 1991, Davis 1994). In der definitiven Behandlung von Patienten mit Pleuramesotheliomen ist die Effizienz der Strahlentherapie genauso ungewiss wie die der anderen Behandlungsmodalitäten. Randomisierte Studien sind selten (von Bültzingslöwen et al. 1999). Obwohl verschiedene Publikationen einen Benefit durch die Bestrahlung nahe legen, so macht es der unterschiedliche klinische Verlauf der Erkrankung und die wechselnde Anwendung der Bestrahlung mit Operation und Chemotherapie schwierig, den Beitrag der Strahlentherapie in einem allgemeinen Behandlungskonzept zu bewerten. LITERATURÜBERSICHT 16 Mesotheliomzellen sind strahlensensibler als nichtkleinzellige Lungenkarzinome, aber weniger sensibel als kleinzellige Karzinome (Carmichal et al. 1989). Die Anwendung der Bestrahlung bei Mesotheliomen unterscheidet sich wesentlich von der bei Lungenkarzinomen wegen der exzessiven Pleurabeteiligung bei Mesotheliomen. Falls die Bestrahlung als definitive Behandlung des malignen Pleuramesothelioms angewandt wird, muss die gesamte Pleura bestrahlt werden. Dieses Behandlungsvolumen ist extrem schwierig zu bestrahlen ohne signifikante Nebenwirkungen am Normalgewebe der angrenzenden Organe, der Lunge, Herz und Leber ( Maasilta et al. 1991), zu verursachen. Postoperative Strahlentherapie kann nach chirurgischer Tumorverkleinerung sinnvoll sein, falls nur noch mikroskopische Residuen an der Pleuraoberfläche vorhanden sind. Bei gleicher Dosis ist die Bestrahlung bei mikroskopisch kleinem Tumorvolumen effektiver als bei großem (Todoroki et al. 1986). Eine höhere Dosis im Sinne einer Boostbestrahlung mit Brachytherapie oder lokalisierter perkutaner Strahlentherapie kann angewendet werden zur Behandlung von Tumorresiduen. Diese Strategie kann die lokale Kontrolle maximieren während die Nebenwirkungen am Normalgewebe minimiert sind. Bevor eine Strahlentherapie bei dieser Erkrankung in Betracht gezogen wird, muss man die potentiellen Komplikationen einer Hochdosis-Bestrahlung beim großen Volumen in die Therapieentscheidung miteinbeziehen. Die Nebenwirkungen hängen ab von der Bestrahlungstechnik, dem Zielvolumen, der Dosis, der Fraktionierung und der Toleranzdosis des Normalgewebe im Bestrahlungsfeld, sowie vom Typ und Timing mit anderen Behandlungsoptionen, wie Chemotherapie. Bemerkenswerterweise berichten einige frühere Studien über keine akute oder chronische Komplikation bedingt durch die Strahlentherapie alleine (Gordon et al. 1982, Eschwege et al. 1973). Das kann bedingt sein durch ein limitiertes Volumen oder einem kurzen Überleben. Eine Studie berichtet über einige Komplikationen nach Strahlentherapie bei ei- LITERATURÜBERSICHT 17 ner Dosis von 50 bis 55 Gy, appliziert über eine exzentrische Segmentrotation. Bei einer Anzahl von 12 Patienten trat bei 6 Patienten eine Übelkeit und Erbrechen auf, bei einem Patienten eine vorübergehende radiogene Hepatitis und bei einem eine milde Oesophagitis (Law et al. 1984 und Law et al. 1984). Es wurde kein Fall einer radiogenen Pneumonitis beobachtet, jedoch falls kein Versuch unternommen wurde die Lunge abzuschirmen oder falls die Organtoleranz anderer Gewebe z.B. der Leber überschritten wurde, wurden signifikante Komplikationen beobachtet. Ball and Cruikshank berichten über einen Fall einer tödlichen Hepatitis eines Patienten, der wegen eines Pleuramesothelioms rechts behandelt wurde und einem Fall einer radiogenen Myelitis nach 40 Gy bei insgesamt 12 radikal behandelten Patienten (Ball et al. 1990). Maasilta berichtete über Verschlechterung der Lungenfunktion nach einer Hochdosis-Bestrahlung mit 55 bis 71 Gy in Kombination mit einer Chemotherapie (Maasilta et al. 1991, Maasilta et al. 1991). 1 Sekunden-Kapazität und Vitalkapazität zeigten eine signifikante Verschlechterung 1,5 bis 2 Monate nach Strahlentherapie und verschlechterten sich weiter in Laufe des nächsten Jahres. Auch radiologisch konnte dieses bestätigt werden. Eine Zunahme von Hypoxie und pathophysiologische Veränderungen konnte bei 2 von 6 Patienten beobachtet werden. Vor jeder Hemithoraxbestrahlung sollte deshalb eine Lungenfunktionsprüfung durchgeführt werden, um das Toleranzpotential einzuschätzen. Ebenfalls sollte die Lage der Leber bestimmt werden und nach 30 Gy ausgeblockt werden. Aufgrund der begrenzten Lebenserwartung werden späte chronische Strahlenfolgen selten beobachtet (Schiebe et al. 1994). Der Gebrauch von radioaktiven Kolloiden, wie z. B. Au 198 oder P32, instilliert in den Pleuraspalt ist ebenfalls untersucht worden. Pleuraergüsse sind für einen Zeitraum von über 3,5 Jahre verschwunden (Richart et al. 1959). Die exakte Ansprechrate und Dauer für diese Behandlung ist unbekannt. In einer Untersuchung vom Hahnemann Medical College lebten alle 6 Patienten 12 LITERATURÜBERSICHT 18 Monate oder länger nach Instillation des Isotops (Brady 1981). Der Umfang anderer Therapiemodalitäten und exakte Dauer des Überlebens wurden nicht beschrieben. Wegen des physikalischen Charakters dieser Isotope (speziell P32) ist ihr Effekt bei großen Tumoren begrenzt. P32 ist ein reiner ß-Strahler mit einer maximalen Gewebsdurchdringung von 8 mm und der 85 % - Isodose in 2mm. Au 198 emittiert 90 % seiner Energie als Beta-Partikel mit einer Energie von 0,96 MeV. Diese haben eine Gewebspenetration von weniger als 5 mm, obwohl die emittierten Photonen eine Energie von 0,412 bis 1,099 MeV besitzen und mehrere Zentimeter penetrieren können. Eine ebenso wichtige Limitierung des Gebrauchs von Radionukliden ist das Problem einer optimalen Dosisverteilung der Isotope innerhalb des Pleuraspaltes. Gordon und Kollegen instillierten Radioisotope bei 3 Patienten. Aber die Fluoroskopie oder die Messung durch die Gamma-Kamera zeigten, dass die Verteilung nicht optimal war (Gordon et al. 1982). Beide Agenzien spielen eine begrenzte Rolle bei Patienten mit kleinvolumiger Erkrankung oder in Kombination mit Chirurgie bei Patienten mit erhaltenem Pleuraspalt. Die Autoren kommen zum Schluss, dass die Verteilung vor der therapeutischen Gabe der Agenzien mit einem Radiotracer oder einem Kontrastmittel getestet werden sollte. Um die Pleura mit einer hohen Dosis bestrahlen zu können, werden unterschiedliche Bestrahlungstechniken angewandt. Wegen des diffusen Pleurabefalls ist das Bestrahlungsvolumen groß und schließt die Pleuraoberfläche, das Zwerchfell und das Mediastinum ein. Die Indikation einer radikalen Bestrahlung besteht nur für Patienten mit Begrenzung der Erkrankung auf einen Hemithorax. Die Feldbegrenzungen dehnen sich nach kranial bis oberhalb der ersten Rippe aus, kaudal liegt die Grenze in Höhe des 12. Brustwirbelkörpers, da das gesamte Zwerchfell der befallenen Seite bestrahlt werden muss. Die laterale Grenze umschließt den Rippenthorax und medial ist das gesamte Mediastinum enthalten. Bei ausgedehntem Tumorbefall kann sich das Zielvolumen noch weiter vergrößern, wenn die Thoraxwand oder das Zwerchfell vom LITERATURÜBERSICHT 19 Tumor durchbrochen sind, oder beim Befall des Perikards das gesamte Herz mitbestrahlt werden muss. Die chirurgische Clip-Markierung nach Thorakotomie erleichtert die akkurate Planung bei der Boostbestrahlung und vermindert die Schädigung des Normalgewebes. CT-Untersuchungen können größere Tumorausdehnungen beschreiben, aber sie sind nicht immer aussagekräftig genug, um eine Tumorinvasion im Mediastinum oder im Bereich des Zwerchfells oder einen kleinknotigen Pleurabefall nachzuweisen (Grant et al. 1983, Bricout et al. 1981, Rusch 1988). MRT kann einen mediastinalen Befall besser beurteilen und spielt eine immer größere Rolle bei der Diagnostik und in der Bestrahlungsplanung (Lorigan et al. 1989, Shimojo et al. 1989). Radikale Bestrahlung bedeutet die Applikation von 40 bis 55 Gy auf die gesamte Pleuraoberfläche (mit Ausnahme der Lungenlappenspalten) und das Mediastinum. Andere Strukturen, wie das Herz, werden nur bei klinischem Befall mit eingeschlossen. Anschließend erfolgt eine Boost-Bestrahlung des Bereiches der größten Tumorausdehnung bis zu einer Dosis von 55 bis 71 Gy. Es gibt einige Berichte, den ganzen Hemithorax über opponierende Photonen-Gegenfelder mit einer Dosis von 40 bis 50 Gy zu bestrahlen ohne Lungenschonung und anschließender Feldverkleinerung. Solche Bestrahlungstechnik kann jedoch eine irreversible Lungenschädigung verursachen (Maasilta et al. 1991 und Ball et al. 1990). Aber auch eine palliative Strahlentherapie ist problematisch, da die Unterschiede zwischen Tumortoxizität und Lungentoleranz klein sind und die radiogene Pneumonitis die Lebensqualität signifikant senken kann (Antmann 1993). Es existieren unterschiedliche Bestrahlungstechniken zur Lungenschonung. Mit einer exzentrischen Rotationstechnik ist es möglich einen Großteil des Pleuraspaltes mit einer hohen Dosis zu bestrahlen, während das umliegende Lungengewebe geschont wird (Law et al. 1984, Law et al. 1984). Andere Autoren benutzen eine Kombination von Photonen- und Elektronenstrahlen LITERATURÜBERSICHT 20 (Dobbelbower et al. 1980, Bricout et al. 1981, Kutcher et al. 1987, Soubra et al. 1990). Diese Technik beinhaltet opponierende Photonenfelder mit zentralem Lungenblock. Die Pleura im Ausblockungsareal wird mit Elektronen einer Energie zwischen 10 und 15 MeV bestrahlt. Die einzusetzende Energie ist abhängig von der Dicke der Thoraxwand. Um sie zu bestimmen wird eine CTPlanung durchgeführt. Gewebskompensatoren können die Dosisverteilung verbessern. Gegenwärtig gibt es noch keine vollständig zufriedenstellende Technik für die Hochdosis-Bestrahlung der Pleura. Sogar sorgfältige mixedbeam-Techniken erreichen eine zu hohe Lungenbelastung wegen der Fähigkeit der Elektronen die Lunge zu durchdringen und wegen des Streustrahlenanteils der Sekundärelektronen während der Photonenbestrahlung (Soubra et al. 1990). Die Weiterentwicklung der konformalen Bestrahlungstechnik kann eventuell die verfügbare Dosisverteilung verbessern (Takahashi et al. 1983). Mit einer Einzeldosis von 1,8 bis 2 Gy 5 mal wöchentlich, liegt die Myelontoleranz bei 40 Gy, die des Ösophagus bei 45 bis 50 Gy, der gesamten Lunge bei 20 Gy, die funktionell wirksame Toleranz der Leber bei 30 Gy und bei Bestrahlung von 50 % des Herzvolumens bei 40 Gy. Die Strahlenkomplikationen können erhöht sein bei Kombination mit einer Chemotherapie, speziell mit Doxorubicin, unabhängig von der zeitlichen Trennung beider Therapiemodalitäten durch Wochen oder Monate. In einer einzelnen Arbeit wird nach Anwendung von schnellen Neutronen eine komplette Remission bei großem Bulktumor beschrieben ohne Nachweis eines Rezidivs bis 78 Monate nach Behandlung (Blake et al. 1985). Wegen des schlechten Tiefendosisverlaufs der verfügbaren Neutronenstrahlen können nur sehr dünne Patienten mit einer reinen Neutronenbestrahlung behandelt werden. Jedoch könnte die Partikelbestrahlung (Neutronen oder andere) bei der Boostbestrahlung großer Tumorvolumen eine Rolle spielen. LITERATURÜBERSICHT 21 2.4.4 Multimodale Therapieansätze Das diffuse maligne Pleuramesotheliom ist mit Standardtherapien nicht erfolgreich zu behandeln und falls unbehandelt, führt es innerhalb von 4-12 Monaten nach Diagnosestellung zum Tode (Grondin et al. 1999). Operation, Strahlentherapie und Chemotherapie erreichen mit nur geringer Verbesserung des Gesamtüberleben (Kaiser 1997). Einige Veröffentlichungen haben dennoch gezeigt, dass durch aggressive chirurgische Behandlung, kombiniert mit Chemotherapie und Radiotherapie, das Überleben von selektierten Patienten in frühen Stadien verlängern werden kann. Dieses setzt die Notwendigkeit einer akkuraten Staginguntersuchung für die Diagnosesicherung und zuverlässiger bildgebender Verfahren, wie CT und MRT, zur Wahl der optimalen Behandlungsstrategie voraus (Knuuttila 1998). Multimodale Behandlung mit Operation gefolgt von adjuvanter lokaler und systemischer Therapie scheint die optimale Therapie zu sein. (Moskal 1998). In den letzten Jahren ist daher versucht worden, Chemotherapie mit Ganzkörperhyperthermie zu kombinieren. Unter einer Ganzkörperhyperthermie ist die Erhöhung der Körpertemperatur (maximal 41,8 0C ±0,2 0C) auf ein bestimmtes Niveau für eine bestimmte Zeit zu verstehen (Bakhsandeh et al. 1999). Die Erhöhung der Tumortemperatur auf 41,8 0C für 60 Minuten allein hat zwar keine hemmende Wirkung auf das Tumorwachstum, sie verstärkt jedoch den zytotoxischen Effekt einiger Zytostatika (Wiedemann et al. 1994, Wiedemann et al. 1996, Wiedemann et al. 1996, Wiedemann et al. 1998, Wiedemann et al. 2000). Angestrebt wird eine Erwärmung auf 41,8 0C (für 60 Minuten, AquathermWärmestrahlungs-Technologie). Der Patient liegt hierfür in einer Kammer, 22 deren Wand Wärme abstrahlt. Zur Vermeidung von evaporativer Wärmeabgabe wird die Luft in der Kammer wasserdampfgesättigt gehalten. Die Aufwärmungsphase beträgt in der Regel 90-110 Minuten. Es ist darauf zu achten, dass die wirksamen Metaboliten der Zytostatika möglichst bei Erreichen der Plateautemperatur in höchster Konzentration vorliegen. Die Behandlung wird in der Regel in einer tiefen Analgo-Sedierung durchgeführt (Bakhsandeh et al. 1999). FRAGESTELLUNG 3 23 FRAGESTELLUNG Die Aufgabe der Arbeit war die Beantwortung der Frage, ob es möglich ist, bei fehlenden Leitlinien der Fachgesellschaften ein internes hausspezifisches Konzept für die Patienten zu erstellen. Die zusammengestellten Literaturdaten zeigen, dass ein malignes Pleuramesotheliom mit verschiedenen therapeutischen Maßnahmen angegangen werden kann. In Anbetracht, der prinzipiell ungünstigen Prognose der Erkrankung ist die Wahl der Therapiemaßnahmen für die Patienten entscheidend. Gleichzeitig wird aber der Anspruch erhoben, das therapeutische Konzept für jeden Patienten individuell zu erstellen. Die Grundlage für die klinischen Entscheidungen sind die spärlichen Literaturdaten. Die veröffentlichten Arbeiten umfassen einen Zeitraum, indem die Therapiemaßnahmen einem Wandel unterworfen waren und beschreiben durchaus unterschiedliche Kollektive. Für einen onkologisch tätigen Arzt, der MPM-erkrankte Patienten therapieren und betreuen soll, entsteht daher in einem konkreten Fall häufig ein Dilemma. Eine pragmatische Lösung des Problems stellt die Aufarbeitung eigener Patientenkollektive, die ein durchschnittliches Behandlungsresultat des Zentrums abbilden, dar. Das Ziel dieser Arbeit war deshalb die Aufarbeitung der im eigenen Haus behandelten Fälle und anschließend der Vergleich eigner Ergebnisse mit den Literaturdaten sowie Erstellung der internen Therapieempfehlungen. MATERIAL UND METHODE 4 24 MATERIAL UND METHODE 4.1 Patientengut Zwischen 1981 und 1998 wurde bei 28 Patienten, die dem St. Josef-Hospital Gelsenkirchen-Horst zugewiesen wurden, die histologische Diagnose eines malignen Pleuramesotheliom gestellt. Das mittlere Alter war 63 Jahre und es gab eine stark männliche Bevorzugung. Bei 8 der Patienten waren Schmerzen und bei 6 Dyspnoe die Hauptindikationen für eine Einweisung. Die Dauer zwischen Diagnosesicherung und Therapiebeginn in unserem Krankenhaus betrug im Mittel 64 Tage. Eine histologische Diagnosesicherung war für 24 Patienten verfügbar, alle 24 waren subklassifiziert. Die klinische Stadieneinteilung der Erkrankung wurde in den meisten Fällen retrospektiv bestimmt. Angewandt wurde das TNM-System von 1996 unter Zuhilfenahme von CT-Aufnahmen und/oder Röntgenthoraxaufnahmen und anderen klinischen Informationen. 4.2 Methode 19 Patienten mit der Diagnose malignes Pleuramesotheliom wurden mit perkutaner Strahlentherapie behandelt, davon 10 mit kombinierter Radiochemotherapie. 9 Patienten mit MPM wurden entweder nur chemotherapeutisch und/oder supportiv (4 Patienten) behandelt. MATERIAL UND METHODE 25 Von den 19 Patienten, die mit einer Radiotherapie behandelt wurden, erhielten 5 Patienten mehr als eine Strahlentherapieserie. Tabelle 8: Tabelle 9: Patienten- und tumorassoziierte Parameter Alter 52-80 Jahre (MW 63) Sex (m : f) TNM-Kategorie T2N0-1M0 T2NxM0-x T3NxM0-x T3N2Mx T4NxM0-x TxNxM0 Unbekannt 23:5 3 5 2 1 5 1 11 Bestrahlungsindikationen (n= 19) Husten Dyspnoe Pleuraerguss Thoraxschmerz Hauptindikation 1 6 4 8 Nebenindikation 5 12 17 10 Mit Ausnahme eines Patienten (Hemithorax) wurden meistens die symptomatischen Krankheitsherde bestrahlt (16 Patienten), 2 Patienten erhielten eine perkutane Bestrahlung der Drainageregionen. Innerhalb der Erfassungsperiode wurde kein einheitliches RT-Schema benutzt. Die Gesamtdosis lag zwischen 12- 60 Gy, die Einzeldosis zwischen 1 und 4 Gy. Von den 19 bestrahlten Patienten wurden 13 am Kobaltgerät bestrahlt, bei 3 Patienten wurden 15 MV-Photonen appliziert und 3 Patienten erhielten eine Elektronenbestrahlung mit Energien zwischen 9-15 MeV. Die Bestrahlungsplanung erfolgte bei allen Patienten CT-gestützt. Dosiert wurde bei den Patienten, die mit Kobalt-60 bestahlt wurden, auf die 90 % Isodose. Die Berechnung erfolgte in der Zentralschnittebene. MATERIAL UND METHODE Abbildung 7: CT-Topogramm bei einem 61 jährigen Patienten mit einem ausgedehntem MPM rechts Die weißen Linien markieren die Höhe der transversalen Schnitte. Abbildung 8: Exemplarisches CT-Schnittbild in Höhe der Carina Abbildung 9: Exemplarischer Bestrahlungsplan für die Bestrahlung mit dem Tele-Kobaltgerät Felder-Isodosenplan mit einem Referenzpunkt auf der 90% Isodose. Ausreichende Dosishomogenität (zwischen 57 Gy und 38 Gy ) Feld 1: 270 Grad-Winkel; Feld 2: 180 Grad-Winkel; Feld 3: 20 Grad-Winkel 26 MATERIAL UND METHODE 27 Bei den Patienten, die am Linearbeschleuniger therapiert wurden, sind 3 mit 15 MV-Photonen behandelt worden und je 1 Patient mit 9, 12 und 15 MeVElektronen. Die Bestrahlungsplanung erfolgte CT-gestützt in 3D-Technik. Bei der Photonenbestrahlung entsprach der Referenzpunkt den ICRUEmpfehlungen und bei der Elektronenapplikation befand sich der Referenzpunkt im Dosismaximum. Abbildung 10: Schnittbild eines MPM´s paravertebral links mit schmerzhafter Rippendestruktion ( 65 jähriger Patient) Abbildung 11: Exemplarischer Bestrahlungsplan der dorsalen Rippendestruktion. Die Applikation der Dosis erfolgte mit 15 MV-Photonen über oblique opponierende Stehfelder. Hier liegt die Dosishomogenität im Zielvolumen zwischen 107% und 95 % MATERIAL UND METHODE Abbildung 12: Dosisvolumen-Histogramm zum Bestrahlungsplan in Abbildung 11 Tolerable Dosisbelastung der rechten Lunge. Volumen in Prozent bezieht sich auf das markierte Volumen. Die Fraktionierung betrug 2 Gy/Werktag. Abbildung 13: Transversaler CT-Schnitt in Höhe der Sternoklavikulargelenke. Das Pleuramesotheliom manifestiert sich mit großem Weichteiltumor. 28 MATERIAL UND METHODE Abbildung 14: Simulationsaufnahme bei Strahlrichtung 335 Grad Feldgröße 10 x 10 cm (Drahtmarkierung des tastbaren Weichteiltumors) Feldgröße 10 x 10 cm Gantrywinkel 335 Grad Abbildung 15: Bestrahlungsplan eines 15 MeV-Elektronen-Stehfeldes in Zentralstrahlebene 29 MATERIAL UND METHODE 30 Bei 12 Patienten wurde eine Einzeldosis zwischen 1-2 Gy mit Ausnahme eines Patienten ( 4 Fraktionen/Woche ) 5 mal wöchentlich appliziert, wobei ein Patient nur 1 Gy täglich erhielt und ein Patient eine Einzeldosis von 1,8 Gy. In dieser Patientenkohorte wurden 2 Patienten mit einer Gesamtdosis zwischen 20-30 Gy behandelt, 3 Patienten erhielten eine Gesamtdosis zwischen 30 Gy und 40 Gy. Die restlichen der 12 Patienten wurden mit einer Gesamtdosis von 40-50 Gy bestrahlt. 7 der bestrahlten Patienten erhielten eine Einzeldosis zwischen 2,5 und 4 Gy, die Gesamtdosis lag zwischen 30 und 60 Gy. Bei den Patienten, die mit Kobalt bestrahlt wurden, ist bei der Bestrahlungsplanung die angestrebte Dosis auf die 90 % - Isodose berechnet worden, bei der Bestrahlung mit Photonen eines Linearbeschleunigers auf den Referenzpunkt nach ICRU und bei der Elektronen-Bestrahlung auf das Dosismaximum. Von den 15 chemotherapierten Patienten wurden 12 mit Cisplatin behandelt, wobei nur 4 Patienten eine Monotherapie erhielten. 7 Patienten erhielten eine Polychemotherapie mit Cisplatin und 5-FU, 1 Patient eine Kombination von Cisplatin und Bleomycin. Daten, die für die Fallbeschreibung verfügbar waren, variieren. Die followup-Daten sind bei einem Teil der Patienten inkomplett, auch bedingt durch die schlechte Prognose der Erkrankung. Die Quantifizierung des Schmerzrückganges basierte auf das dokumentierte subjektive Empfinden der Patienten und wurde in dieser Analyse mangels Daten in zwei Stufen klassifiziert (ja, nein). Tumoransprechen wurde nicht beschrieben. ERGEBNISSE 31 Die statistische Analyse war primär deskriptiv. Die Verteilungen wurden mittels x2-Tests analysiert. Das Gesamtüberleben wurde kalkuliert vom Beginn der Strahlentherapie mit der Methode nach Kaplan-Meier, die Unterschiede nach dem Logrank-Verfahren analysiert. 5 ERGEBNISSE 5.1 Gesamtüberlebensraten Die Überlebenszeit lag unabhängig von den Tumorstadien und der Behandlung zwischen 1 und 53 Monaten, das mediane Überleben bei 14 Monaten. Überlebensrate aller Patienten unabhängig von der Therapie % 120 100 80 60 40 20 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 >24 Monate Abbildung 16: Überlebensrate aller Patienten unabhängig von der Therapie (n=28) Die 50 %-Überlebensrate lag bei unserem Kollektiv bei 7 Monaten. ERGEBNISSE 32 prätherapeutische Symptome Symptome keine Symptome 25 20 15 Anzahl 10 5 0 HU DY PLE DO Abbildung 17: Auftreten der Symptomatik vor der Therapie. (HU Husten, DY Dyspnoe, PLE Pleuraerguß, DO Thoraxschmerz) postherapeutisches Therapie unabhängiges Ansprechen gebessert unverändert DY PLE 7 6 5 Anzahl 4 3 2 1 0 HU DO Abbildung 18: Auswirkung der tumorspezifischen Therapie auf die Symptomatik (n = 13) (HU Husten, DY Dyspnoe, PLE Pleuraerguß, DO Thoraxschmerz) Von der Therapie profitieren 7 von 18 Patienten mit Thoraxschmerz. Die Angaben über Besserung der Symptome posttherapeutisch waren unzureichend. Eine Symptomen-Kontrolle über einen längeren Zeitraum wurde nicht dokumentiert. ERGEBNISSE 33 5.2 Überlebensrate der operierten und nichtoperierten Patienten Von den 28 Patienten sind 3 operiert worden (Dekortikation). 2 erhielten zusätzlich zur Dekortikation eine Pleurodese. Der Patient, der nur die Dekortikation bekam, überlebte 9.5 Monate. Bei der kombinierten chirurgischen Behandlung von Dekortikation und Pleurodese lagen die Überlebenszeiten bei 17 und 37 Monaten. Die Überlebenszeit bei den nicht operierten Patienten lag zwischen 1 und 53 Monaten, der Median bei 13 Monaten. Überlebensrate von operierten und nichtoperierten Patienten % OP NOP 120,0 100,0 80,0 60,0 40,0 20,0 0,0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 >24 Monate Abbildung 19: Überlebensrate von operierten und nichtoperierten Patienten mit MPM (OP Operation, NOP keine Operation) Die 50 %-Überlebensrate bei operierten Patienten lag bei 24 Monaten, bei den nicht operierten Patienten bei 13 Monaten. Ein statistisch signifikanter Unterschied in der Überlebenszeit ließ sich nicht errechnen. Bei den operierten Patienten wurde keine Besserung der Symptomatik angegeben. ERGEBNISSE 34 Symptome bei nichtoperierten Patienten Anzahl Symptome Anzahl keine Symptome 25 20 15 Anzahl Symptome 10 5 0 HU DY PLE DO Symptome Abbildung 20: Symptomatik vor der Behandlung (HU Husten, DY Dyspnoe , PLE Pleuraerguß, DO Thoraxschmerz) Auswirkung der OP auf Symptome Anzahl gebessert Anzahl unverändert 2 1,5 Anzahl 1 0,5 0 HU DY PLE DO Saymptome Abbildung 21: Auswirkung der OP auf die Symptome (n = 4) (HU Husten, DY Dyspnoe, PLE Pleuraerguß, DO Thoraxschmerz) Auswirkung der Therapie bei nichtoperierten Patienten auf die Symptome Anzahl gebessert Anzahl unverändert 8 6 Anzahl 4 2 0 HU DY PLE DO Symptome Abbildung 22: Auswirkung der Therapie bei nichtoperierten Patienten auf die Symptome (HU Husten, DY Dyspnoe ,PLE Pleuraerguß, DO Thoraxschmerz) ERGEBNISSE 35 5.3 Auswirkung der Therapieart auf das Überleben Die mediane Überlebenszeit lag für die bestrahlten Patienten, die kombiniert radiochemotherapiert wurden und den nicht-therapierten zwischen 11 und 12 Monaten. Bei den Patienten, die nur einer Chemotherapie zugeführt wurden, lag die Überlebenszeit im Median bei 23 Monaten. Uberlebenszeit unabhängig von der Therapie RCT % CTA RTA 120 100 80 60 40 20 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 >24 Monate Abbildung 23: Überlebenszeit in Abhängigkeit von der Therapieart (RCT Radiochemotherapie, CTA Chemotherapie, RTA Radiatio, NT keine Therapie) Die 50 % Überlebensrate bei den nur mit Zytostatika behandelten Patienten lag bei 21 Monaten, bei den kombiniert behandelten bei 13 Monaten und bei den nur bestrahlten Patienten bei 11 Monaten. Die nicht therapierten Patienten schnitten mit einer Überlebensrate von 7 Monaten am schlechtesten ab. ERGEBNISSE 36 Bei den kombiniert behandelten Patienten ist die Überlebensrate nach einem Jahr und nach 20 Monaten signifikant höher (p<0,01) als bei den nur bestrahlten Patienten. In dieser Kohorte gibt es auch 2 Langzeitüberleber mit mehr als 30 Monaten. Die therapierten Patienten lebten in unserem Kollektiv alle länger als 10 Monate. Nur ein Patient der chemotherapeutisch behandelt wurde, starb vor Ablauf dieses Zeitintervalls. Tabelle 10: Überlebensintervall beim Pleuramesotheliom bei unterschiedlichen Therapien <10 Mon. CTA RTA RCT keine Therapie Spaltensumme 10-20 Mon. 0 0 1 0 1 20-30 Mon. 1 2 1 3 7 >30 Mon. 0 4 3 0 7 4 3 5 1 13 Zeilensumme 5 9 10 4 28 Posttherapeutisch trat bei keinem der Patienten eine Besserung des Husten ein, bei nur 3 von 24 Patienten (12,5 %) hat die Luftnot nachgelassen und der Pleuraerguss hat sich bei 3 von 21 Patienten ( 14,3 %) zurückgebildet. Tabelle 11: Schmerzbesserung nach Radio- und Radiochemotherapie RTA RCT Spaltensumme Responder 3 7 10 Nicht-Responder 4 2 6 Zeilensumme 7 9 16 Bei 10 von 16 Patienten wurde eine Besserung der Schmerzsymptomatik dokumentiert (Tabelle 11). Von den Respondern haben 7 Patienten eine kombinierte Radiochemotherapie erhalten, 3 Patienten sind nur bestrahlt worden. ERGEBNISSE 37 5.4 Überleben in Abhängigkeit vom Tumorstadium Bei den TNM-klassifizierten Patienten lagen die Überlebenszeiten zwischen 4 und 38 Monaten, bei den nicht stadieneingeteilten Patienten zwischen 1 und 53 Monaten. Tabelle 12: Überlebenszeiten der Patienten in Abhängigkeit von der vorhandenen Klassifizierung (ÜZ Überlebenszeit, M Monate) Stadium Pat.-Zahl ÜZ von/bis (M) Median-ÜZ (M) TNM 17 4-38 14 ohne TNM 11 1-53 17 Vergleicht man nur die T-Kategorien, so finden sich für T2-Tumoren eine Überlebenszeit von 8 Monate bis 27 Monate, in T3-Kategorie 7 bis 13 Monate und für T4-Tumoren 4 bis 38 Monate. Tabelle 13: Überlebenszeiten bei verschiedenen T-Stadien (ÜZ Überlebenszeit, M Monate) ÜZ von/bis (M) Median-ÜZ (M) Stadium Pat.-Zahl T2 T3 8 3 8-27 7-13 18 9 T4 5 4-38 17 In Abhängigkeit von der T-Kategorie findet sich bei unseren Patienten bei der T4-Kategorie ein Überleben von 17 Monaten, bei T2 von 18 Monaten und bei T3 von 9 Monaten. ERGEBNISSE 38 Überlebenszeit in Abhängigkeit von der T-Kategorie T2 T3 T4 % 120 100 80 60 40 20 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 >24 Monate Abbildung 24: Darstellung der Überlebenszeit in Abhängigkeit von der T-Kategorie nach Kaplan-Meier Die 50 %-Überlebensrate lag bei den T2-Tumoren bei 14 Monaten, bei den T3-Tumoren bei 9 Monaten und in der T4-Kategorie bei 17 Monaten. Nach dem Logrank-Test besteht ein signifikanter Unterschied im Überleben zwischen der Tumor-Kategorie T3 und T4 bei einer Irrtumswahrscheinlichkeit von p<0,05 und p<0,01. Patienten mit Pleuramesotheliom in der T4Kategorie hatten eine längere Überlebenszeit demonstriert als Patienten mit einem T3-Mesotheliom. Die Analyse mittels κ2-Test zeigt keine Abhängigkeiten im Bezug auf das Überleben der Mesotheliompatienten. ERGEBNISSE Tabelle 14: 39 Überlebensintervalle bei den unterschiedlichen T-Kategorien <10 Mon. 10-20 Mon. 20-30 Mon. >30Mon. Zeilensumme T2 2 5 1 0 8 T3 2 1 0 0 3 T4 Spaltensumme 2 1 1 1 5 6 7 2 1 16 Die meisten Patienten verstarben in den ersten 20 Monaten und zwar bei allen T-Stadien unabhängig von der dokumentierten T- Kategorie. 5.5 Überleben in Abhängigkeit von der Art der Strahlenbehandlung 5.5.1 Überleben in Abhängigkeit von der Strahlenqualität Bestrahlt wurden die Patienten mit Co60, hochenergetischen Photonen und schnellen Elektronen. Nach 1997 wurde in unserer Klinik das Kobaltbestrahlungsgerät durch einen Linearbeschleuniger ersetzt. Die meisten Patienten (n=13) erhielten eine Behandlung mit Co60, 3 Patienten wurden mit Photonen bestrahlt und 3 Patienten mit Elektronen Uberlebenszeit in Abhängigkeit von der Strahlenqualität RT Co RT Ph RT El % 120 100 80 60 40 20 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 >24 Monate . Abbildung 25: Abhängigkeit der Überlebensrate von der angewandten Strahlenqualität (RT Co Telekobaltgerät, RT Ph Elektronen) Photonen des Linearbeschleunigers, RT El schnelle ERGEBNISSE 40 Von den Patienten, die vor 1997 mit Co60 bestahlt wurden, lebte die Hälfte noch nach 15 Monaten. Die 50 % - Überlebensrate der mit Photonen oder Elektronen bestrahlten Patienten lag bei 9 Monaten. Statistisch findet sich ein signifikanter Unterschied zwischen dem Ergebnis der Kobalt 60-Bestrahlungen und der Bestrahlungen mit Photonen (p<0,01). Insgesamt wurden nur 6 Patienten am Linearbeschleuniger therapiert. Die Analyse der Abhängigkeit der intervallskalierten Überlebenszeit von der Strahlenqualität mit dem κ2-Test zeigte, das beide Größen voneinander unabhängig sind. Tabelle 15: Überlebensintervalle bei unterschiedlichen Strahlenqualitäten (RT Co RT Co RT Ph RT El Spaltensumme Telekobaltgerät, RT Ph <10 Mon. 3 2 1 6 Photonen des Linearbeschleunigers, RT El 10-20 Mon. 7 1 2 10 20-30 Mon. 2 0 0 2 >30 Mon. 1 0 0 1 schnelle Elektronen) Zeilensumme 13 3 3 19 Die meisten der beobachteten bestrahlten Patienten starben in den ersten 20 Monaten nach Diagnosestellung und zwar unabhängig von der Strahlenqualität. Bei den Patienten, die am Kobaltgerät bestrahlt wurden, lebten 85 % länger als 10 Monate, davon 1 Patient länger als 20 Monate und 1 Patient länger als 30 Monate nach Diagnosestellung. ERGEBNISSE 41 5.5.2 Überleben in Abhängigkeit von der Gesamtdosis Von den 19 bestrahlten Patienten erhielten 4 eine Gesamtdosis (GD) zwischen 20 Gy und 30 Gy, bei 5 Patienten wurde eine Gesamtdosis zwischen 30 Gy und 40 Gy appliziert, 7 Patienten wurden mit einer GD zwischen 40 und 50 Gy behandelt und 2 Patienten bekamen eine Dosis größer 50 Gy. Überlebenszeit in Abhängigkeit von der Gesamtdosis GD 20-30 Gy GD 30-40 Gy GD 40-50 Gy GD>50 Gy % 120 100 80 60 40 20 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 >24 Monate Abbildung 26: Überlebensrate der bestrahlten MPM-Patienten in Abhängigkeit von der applizierten Gesamtdosis (GD Gesamtdosis) Von den Patienten, die mit einer Gesamtdosis zwischen 20 Gy und 30 Gy bestrahlt wurden, lebte die Hälfte noch nach 14 Monaten. 50 % der Patienten, die mit einer Gesamtdosis zwischen 30 Gy und 40 Gy bestrahlt wurden, überlebten 9 Monate. Die 50 %-Überlebensrate der Patienten, die mit einer Gesamtdosis zwischen 40 und 50 Gy behandelt werden, lag bei 13 Monaten und die Hälfte der Patienten, bei denen eine Gesamtdosis größer 50 Gy appliziert wurde, lebte noch nach 24 Monaten. ERGEBNISSE 42 Die Überlebenszeit der Patienten die eine Gesamtdosis zwischen 30 und 40 Gy erhielten war signifikant schlechter (p=0,01) als nach Applikation von 40 50 Gy. Die Überprüfung der Abhängigkeit Überleben und Gesamtdosis mit dem κ2Test ergab keine Abhängigkeit dieser beiden Größen. Tabelle 16: Überlebensintervalle der MPM-Patienten bei unterschiedlichen Gesamtdosen Zeilensumme <10 Mon. 10-20 Mon. 20-30 Mon. >30Mon. <20 Gy 1 0 0 0 1 20-30 Gy 1 2 0 1 4 30-40 Gy 3 2 0 0 5 40-50 Gy 1 5 1 0 7 > 50 Gy 0 1 1 0 2 Spaltensumme 6 10 2 1 19 Unabhängig von der applizierten Dosis starben die meisten Patienten in den ersten 20 Monaten. Bei einer Gesamtdosis unter 30 Gy gab es 2 Überlebende im Intervall 10 bis 20 Monate, über 30 Gy noch 8 Patienten. Es zeigte sich, dass von den Patienten die eine Dosis zwischen 40 und 50 Gy erhielten noch 6 länger als 10 Monate überlebten. ERGEBNISSE 43 5.5.3 Die Überlebensrate in Abhängigkeit der Einzeldosis Bei den bestrahlten Patienten lag die Einzeldosis (ED) zwischen 1,8 und 3 Gy. Nur bei einem Patienten lag die Einzeldosis unter 2 Gy. 14 Patienten wurden mit einer Einzeldosis zwischen 2 Gy und 2,5 Gy bestrahlt, bei vier Patienten lag sie über 2,5 Gy. Uberlebenszeit in Abhängigkeit von der Einzeldosis ED <2 Gy ED 2-2,5 Gy ED >2,5 Gy % 120 100 80 60 40 20 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 >24 Monate Abbildung 27: Überlebenszeit in Abhängigkeit von der eingestrahlten Einzeldosis nach Kaplan-Meier Der Patient, der mit einer Einzeldosis <2 Gy bestrahlt wurde überlebte 14 Monate, 50 % der Patienten, die mit einer Einzeldosis zwischen 2 Gy und 2,5 Gy bestrahlt wurden, überlebten 13 Monate. Die 50 %-Überlebensrate der mit ED > 2,5 Gy behandelten Patienten lag bei 16 Monaten. Die Unterschiede waren statistisch nicht signifikant. Die Unabhängigkeitsprüfung der beiden Größen mit dem κ2-Test ergab keine Abhängigkeit zwischen dem Überleben und der Einzeldosis. ERGEBNISSE Tabelle 17: 44 Überlebensintervalle in Abhängigkeit von der Einzeldosis (ED) <10 Mon. 0 5 1 6 < 2 Gy 2-2,5 Gy > 2,5 Gy Spaltensumme 10-20 Mon. 0 8 2 10 20-30 Mon. 1 0 1 2 >20 Mon. 0 1 0 1 Zeilensumme 1 14 4 19 Die meisten Patienten verstarben in den ersten 20 Monaten unabhängig von der Einzeldosis. Von den Patienten die eine Einzeldosis größer als 2 Gy erhielten, lebten 75 % länger als 10 Monate 5.5.4 Überleben in Abhängigkeit von der Fraktionierung der Strahlendosis Die Fraktionierung bei der Strahlenbehandlung lag zwischen 3 und 5 Bestrahlungen wöchentlich. Bei einem Patienten wurde die Einzeldosis der Bestrahlungsserie drei mal wöchentlich fraktioniert, er überlebte 6 Monate. 7 Patienten wurden vier mal wöchentlich bestrahlt, die Überlebenszeit lag zwischen 1 und 37 Monaten. Bei 11 Patienten wurden die Bestrahlungen 5 mal in der Woche appliziert, sie überlebten zwischen 7 und 20 Monaten. Uberlebenszeit in Abhängigkeit von der Fraktionierung ED 3x/W ED 4x/W ED 5x/W % 120 100 80 60 40 20 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 >24 Monate Abbildung 28: Überlebenszeit der MPM-Patienten in Abhängigkeit von der Fraktionierung der Strahlendosis ED 3 x/W 3 Bestrahlungen /Woche, ED 4 x/W ED 5 x/W 5 Bestrahlungen /Woche 4 Bestrahlungen /Woche ERGEBNISSE 45 Bei fünf Fraktionen wöchentlich lebten die Hälfte der Patienten noch nach 13 Monaten, bei vier Fraktionen wöchentlich nach 9 Monaten. Der einzige Patient, der nur 3 mal wöchentlich bestrahlt wurde, starb nach 5 Monaten. Die Ergebnisse zwischen einer Bestrahlung 4 mal wöchentlich und 5 Fraktionen pro Woche waren nicht unterschiedlich. 50 % der Patienten überlebten in der Kohorte mit 5 Bestrahlungen wöchentlich die ersten 12 Monate. Die Überlebenszeiten in Abhängigkeit von der Fraktionierung wurden überprüft mit dem κ2-Test. Es fand sich keine Abhängigkeit. Tabelle 18: Überlebensintervall bei unterschiedlicher Fraktionierung (F= Fraktion) 3 F/W 4 F/W 5 F/W Spaltensumme <10 Mon. 1 2 3 6 10-20 Mon. 0 3 7 10 20-30 Mon. 0 1 1 2 >30 Mon. 0 1 0 1 Zeilensumme 1 7 11 19 Es zeigt sich, dass bei einer Fraktionierung ab 4 Bestrahlungen wöchentlich 68 % der Patienten länger als 10 Monate überlebten. 5.6 Die Überlebensrate in Abhängigkeit vom Zielvolumen Bestrahlt wurde bei einem Patienten der Hemithorax, bei 16 Patienten wurde der Thorax nur lokal bestrahlt und zwei Patienten erhielten eine Radiatio der Drainage-Narben. ERGEBNISSE 46 Überlebenszeit in Abhängigkeit vom Zielvolumen Hemithorx Thorax lok. Drainage % 120 100 80 60 40 20 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 >24 Monate Abbildung 29: Überlebenszeiten der MPM-Patienten in Abhängigkeit vom Zielvolumen Der Patient mit der Großfeldbestrahlung lebte noch 12,5 Monate. Von den Patienten mit der lokalisierten Bestrahlung, lebte die Hälfte der Patienten noch nach 11 Monaten. Bei der Narbenbestrahlung ergab sich eine 50 %Überlebensrate von 13 Monaten. Bei der Überprüfung der Kurven für eine lokale und Drainagenbestrahlung ergab sich kein statistisch relevanter Unterschied. Die Abhängigkeitsprüfung vom Überleben und dem Zielvolumen mit dem κ2Test ergab keine Abhängigkeit. Tabelle 19: Überlebensintervalle der MPM-Patienten bei unterschiedlichen Zielvolumina Hemithorax Thorax lokal Drainage Spaltensumme <10 Mon. 0 6 0 6 10-20 Mon. 1 7 2 10 20-30 Mon. 0 2 0 2 >30 Mon. 0 1 0 1 Zeilensumme 1 16 2 19 Fast alle untersuchten Mesotheliompatienten erhielten eine lokale Thoraxwandbestrahlung. Bei nur einem Patienten wurde der befallene Hemithorax bestrahlt. Zwei Patient erhielt eine Drainagenbestrahlung. Bei den lokal behandelten Patienten lebten 65 % länger als 10 Monate. ERGEBNISSE 47 5.7 Überleben in Abhängigkeit vom Allgemeinzustand und Tumorstadium Die Analyse der intervallskalierten Überlebenszeiten und des Allgemeinzustandes (AZ) mit dem κ2 – Test ergab einen statistischen Zusammenhang beider Größen. Tabelle 20: Überlebensintervall der radio- und radiochemotherapierten MPM-Patienten in Anhängigkeit vom Allgemeinzustand Schlechter AZ Karnofsky-lndex <=60 Schlechter AZ Karnofsky-lndex >60 Spaltensumme <10 Mon. 10-20 Mon. 20-30 Mon. >30Mon. Zeilensumme 6 4 0 0 10 0 6 2 1 9 6 10 2 1 19 3 der 9 Patienten mit einem Karnofsky-lndex > 60 lebten länger als 20 Monate, während von den 10 Patienten mit schlechtem Allgemeinzustand (Karnofsky-lndex <=60) 20 Monaten keiner überlebte. Überlebenzeit in Anhängigkeit vom Allgemeinzustand AZ<= 60 % AZ>60 120 100 80 60 40 20 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 >24 Monate Abbildung 30: Überlebenszeiten von radio- und radiochemotherapierten MPM-Patienten in Abhängigkeit vom Allgemeinzustand ERGEBNISSE 48 Radio- und radiochemotherapierte Patienten mit einem Allgemeinzustand (Karnofsky-lndex > 60) leben deutlich länger verglichen mit dem übrigen Kollektiv (Karnofsky-lndex <= 60). Die mediane Überlebensrate in der ersten Gruppe beträgt 17 Monate, in der zweiten 8 Monate. Der Unterschied im Überleben war statistisch signifikant (p< 0,05). DISKUSSION 6 49 DISKUSSION 6.1 Kritische Betrachtung eigener Methodik Die Inzidenz des MPM ist insgesamt gering. In diesem Zusammenhang fiel auf, dass eine relativ große Anzahl Pleuramaesotheliom-Patienten an unser Haus überwiesen wurde. Behandelt wurden im St. Josef-Hospital Gelsenkirchen-Horst in der Zeit von 1981-1998 insgesamt 28 Patienten. Die meisten Behandlungsfälle (13 Fälle) wurden in den letzten 7 Jahren dokumentiert, allein 1998 waren es 5 Patienten die uns zur Behandlung überwiesen wurden. Die retrospektive Auswertung der Patienten- und Behandlungsdaten sollte uns Aufschlüsse über Faktoren liefern, die das Ergebnis der Behandlung beeinflussen. Trotz Dokumentationsmängel, war es möglich jeden Fall ausreichend zu analysieren. Die untersuchte Tumorentität war in allen Fällen unterschiedlich fortgeschritten, die Behandlungsmethoden waren sehr uneinheitlich. Ein Vergleich war aufgrund geringer Fallzahlen, sowie mangelhafter Dokumentation deutlich limitiert. Die Intension der Behandlung war in fast allen Fällen palliativ. Aus diesem Grund wären die nicht vorhandenen Quantifizierungsparameter wie Lebensqualität erwünscht. Einige Merkmale konnten nur durch Auswertung sekundärer Merkmale abgeleitet werden. So konnten TNM-Stadien nur durch Sichtung der Röntgenbilder oder Röntgenbefunde eruiert werden. Hieraus kann eine zusätzliche Verzerrung der schon bestehenden Inhomogenität der Merkmalseintragungen entstehen. DISKUSSION 50 6.2 Vergleich eigener Ergebnisse mit der Literatur 6.2.1 Überlebensraten der Patienten mit malignem Pleuramesotheliom Das diffuse maligne Pleuramesotheliom ist ein ungewöhnliches Tumorleiden, das vor allem durch aggressives lokales Tumorwachstum und eine außergewöhnlich schlechte Prognose zu charakterisieren ist (Grondin et al. 1999 und Price et al. 1997). Während es am Anfang dieses Jahrhunderts selten war, hat die Häufigkeit, insbesondere wegen der zunehmenden Verwendung und Verarbeitung von Asbest während und nach dem 2. Weltkrieg erheblich zugenommen. Trotz der jetzigen strengen Arbeitsschutzregelungen und Verwendungsverbotes von Asbest seit 1993 muss wegen der charakteristisch Jahrzehnte langen Latenzzeit mit einer Zunahme der Mesotheliomincidenz weit über das Jahr 2000 hinaus gerechnet werden. Die lncidenz beträgt zur Zeit 2,3 pro 100 000 Männer und 0,2—0,5 pro 100 000 Frauen. Eine Zunahme der Mesotheliomincidenz, insbesondere bei Männern, wird auch international beobachtet (Price et al. 1997). Inzwischen ist das diffuse maligne Pleuramesotheliom der mit Abstand häufigste Berufskrebs. Der Nachweis einer beruflichen Exposition gegenüber Asbest ist in ca. 50—60% der Erkrankungen zu erbringen. Der Altersgipfel der Erkrankten liegt entsprechend der langen Latenzzeit (von bis zu 30 Jahren) zwischen 50 und 70 Jahren. Eine Standardtherapie des Pleuramesothelioms existiert nicht. An Behandlungsmaßnahmen sind Operation, Strahlentherapie, systemische Chemotherapie, intrapleurale Applikation von Zytostatika sowie KombinationsChemotherapien eingesetzt worden (Grondin et al. 1999). Bisher hat keine Therapie zu einer Verlängerung des durchschnittlichen Überlebens geführt. Positive Behandlungseffekte sind am ehesten auf die Selektion von Patienten DISKUSSION 51 mit günstigen Prognosekriterien und nicht auf die gewählte Therapie selbst zurückzuführen. Neue Therapiestrategien müssen daher gesucht werden. Da Pleuramesotheliome meist mantelförmig um die Lunge wachsen und die Lunge ein für die Nebenwirkungen der Strahlentherapie außerordentlich kritisches Normalgewebe ist, sind größere Tumorvolumina mit Strahlentherapie nicht regelmäßig beherrschbar. Die erweiterte Pleuropneumonektomie mit Pericard- und Zwerchfellresektion ist mit einer hohen Rate von peri- bzw. postoperativer Mortalität verbunden und bietet hinsichtlich der Lebensverlängerung gegenüber der Dekortikation mit maximaler Tumorreduktion keinen Vorteil. Auch in den Pleuraraum einbringbare kolloidale radioaktive Lösungen (Jod 125, Phosphor 32, Gold 198, lridium 192) helfen wegen der geringen Strahlentiefe nur bei sehr frühen Tumorstadien und setzen zur Applikation einen intakten Pleuraspalt voraus. Die Effektivität der zur palliativen Behandlung eingesetzten Zytostatika ist, gemessen an den Toxizitäten und Nebenwirkungen, gering (wirksame Substanzen sind: Cisplatin, Carboplatin, Ifosfamid, Mitomycin, Methotrexat, Adriamycin, Gemcitabine). Neue, wirksamere Zytostatika stehen nicht zur Verfügung (Grondin et al. 1999). Die meisten Untersuchungen dokumentieren eine gelegentliche Regression des Haupttumorvolumens durch die Bestrahlung mit geringen Dosen, können aber nicht belegen, dass das Überleben durch die Bestrahlung signifikant verlängert wird im Vergleich zur supportiven Behandlung ( Law et al. 1984 und Law et al. 1984). Zwischen 1971 und 1980 wurden im Brompton and Royal Marsden Hospital 116 Patienten in gutem Allgemeinzustand und ohne Nachweis von Fernmetastasen behandelt. 52 Patienten erhielten eine aktive onkologische Behandlung, die anderen 64 Patienten eine supportive. Die Auswahl erfolgte durch die behandelnden Ärzte. Es wurde kein Unterschied im Gesamtüberleben zwischen den beiden Gruppen beobachtet, bei einer 2 JahresÜberlebensrate von 33% und einer 4 Jahres-Überlebensrate von 0 bis 11 %. DISKUSSION 52 Die aktive Behandlung bestand in einer parietalen Pleurektomie und einer Dekortikation der Lunge bei 28 Patienten, Strahlentherapie bei 12 Patienten (8 postoperativ) und Chemotherapie für die restlichen 12 Patienten (8 Patienten erhielten ebenfalls zuvor eine Operation). Bestrahlt wurde mit 50 bis 55 Gy mit Rotationstechnik, um die Pleura gezielt zu behandeln und das Lungengewebe zu schonen. Eine Patientin zeigte ein sehr gutes Ansprechen auf die Strahlentherapie mit Reduktion des Ergusses, der Schmerzen und der Dyspnoe. Vier Jahre nach Beendigung der Behandlung ging es der Patientin weiterhin gut. Zwei weitere Patienten profitierten mit einer anhaltenden Regression der rezidivierenden Pleuraergüsse durch die Strahlentherapie. Obwohl das Behandlungsvolumen und die Toleranz des Normalgewebes dosislimitierend sind, kann die Strahlentherapie eine signifikante Regression und lohnende Palliation bei diesen großen Bulktumoren erreichen. Eine andere retrospektive Studie von Südafrika kam zu dem Ergebnis, dass die gegenwärtigen gebräuchlichen Therapien keinen überzeugenden Einfluss auf den Verlauf der Erkrankung haben. Alberts und Kollegen vergleichen das Behandlungsergebnis von 262 Patienten, die zwischen 1965 und 1985 mit Chemotherapie, Strahlentherapie, kombinierter Radiochemotherapie oder Dekortikation und Radiochemotherapie behandelt wurden (Alberts et al. 1988). Das mediane Überleben von 9,6 Monaten war vergleichbar bei allen Gruppen. Nur eine kleine Gruppe von Patienten die mit Doxorubicin und Bestrahlung mit 10 Gy alle 6 Wochen und insgesamt vier Kursen behandelt wurden, scheint ein verlängertes Überleben mit einem mittleren Überleben von 23 Monaten zu zeigen. Wegen des unterschiedlichen Verlaufs der Erkrankung, der unterschiedlichen angewandten Bestrahlungstechniken (z. B. Rotationstechnik, mixed-beamTechnik) und der Toleranzdosis des Normalgewebes, ist die Relation zwischen Bestrahlungsdosis und Ansprechen der Behandlung schwer festzulegen. DISKUSSION 53 Die Untersuchung vom Joint Center für Strahlentherapie in Boston umfasst 29 palliative Bestrahlungen zwischen 1968 und 1980 (Gordon et al. 1982). Linderung des Schmerzes, der Dyspnoe und anderer Symptome wurde bei 4 von 6 Patienten beobachtet, die mit einer Dosis von 40 Gy oder mehr behandelt wurden. Aber nur einer von 23 Patienten, die mit einer niedrigeren Dosis bestrahlt wurden, erhielt eine erfolgreiche Palliation. Bei einer Dosis von 15 bis 20 Gy ( entsprechend der Gewebstoleranz der gesamten Lunge) war die Ansprechrate ergebnislos bei Patienten mit diffusem Befall der visceralen Pleura mit Knoten zwischen 1 bis 2 mm. Ein Bericht vom Peter MacCallum Cancer Institute in Australien beschreibt eine erfolgreiche Palliation in 17 ( 65%) von 26 auswertbaren palliativen Bestrahlungsserien ( Ball et al. 1990). Behandlungen mit hoher Einzeldosis ( 20 Gy in 5 Fraktionen) scheinen eine vergleichbare Palliation zu erreichen wie mehr protrahierte Kurse ( 30-40 Gy in 10-15 Fraktionen). 15 Patienten erhielten eine Hochdosis-Radiotherapie mit radikaler therapeutischer Intention. 12 Patienten beendeten die Behandlung mit 50 Gy. Das mediane Überleben der 12 Patienten, die die Behandlung beendet hatten, war 17 Monate mit einer geschätzten 2 Jahres-Überlebensrate von 17 %. In einer Untersuchung am Thomas Jefferson Medical School in Philladephia hatten 2 von 9 Patienten, bei denen eine Bestrahlung der gesamten ipsilateralen Pleura, des Mediastinums und der befallenen Region der Lunge mit 60 Gy durchgeführt wurde, eine lokale Kontrolle von 20 und 40 Monaten (Dobbelbower et al. 1980). Bestrahlt wurde in split-course-Technik mit 20 Gy in 3 Kursen über einer Gesamtbehandlungsdauer von 10 Wochen. Auch wenn die Information begrenzt ist, scheinen histologische Subtypen keinen großen Einfluss auf das Bestrahlungsergebnis zu haben. In der frühen MSKCC Untersuchung wurden Patienten von 1939 bis 1972, mit einer auf den Hemithorax begrenzten Erkrankung, einer primären Strahlentherapie zu- DISKUSSION 54 geführt. 15 Patienten mit dem epithelialem Subtyp des Mesothelioms hatten ein medianes Überleben von 8 Monaten, im Vergleich zu 9 Monaten bei den Patienten mit fibrosarkomatösem Subtyp ( Wanebo et al. 1986). Obgleich das Erkrankungsvolumen das Ergebnis der Strahlentherapie in vielerlei Weise beeinflusst, wurde die Auswirkung auf das Ansprechen des Pleuramesothelioms nicht eindeutig herausgestellt. Eine Bedeutung hat die Bestrahlung der Punktions- bzw. Drainagestellen, weil hier der Tumor oft entlang des Punktionskanals nach außen wächst. In einer Untersuchung in Marseilles wurden bei 24 Patienten 21 Gy in 3 Fraktionen appliziert, um die Ausbreitung der Tumorzellen in den Wundkanälen nach Thorakoskopie oder Thorakotomie zu verhindern (Boutin et al. 1983). Vor Indikation dieser prophylaktischen Bestrahlung, fand man eine Ausbreitung in den Wundkanälen bei 17 (61%) von 33 biopsierten Patienten. Keiner der Patienten, die ein Knotenwachstum im Bereich der Incision entwickelt hatten, sprach auf eine nachträgliche Bestrahlung an. Bei einer frühzeitigen Bestrahlung kann das Einwachsen des Tumors fast immer verhindert werden, während bei 40 % der Patienten ohne Bestrahlung Rezidive nachzuweisen sind (von Bültzingslöwen et al. 1996, Boutin et al. 1995). Zwei unserer Patienten erhielten eine Bestrahlung der Drainagestellen mit Elektronen. Die Überlebenszeiten betrugen hier 10 bzw. 13 Monate. Dieser Wert entspricht dem Ergebnis von Linden et al. 1996. Ein andere Patient erhielt eine kleinräumige Thoraxwand-Bestrahlung mit Photonen. Dieser Patient überlebte 9 Monate. In der Literatur sind nur wenig Angaben über Überlebensraten bei kurativer Strahlentherapie des malignen Pleuramesothelioms zu finden. Die mediane Überlebenszeit wird von 4 Monaten (Bisset et al 1991) bis 53 Monaten (Sauter et al 1995) angegeben. Die Ergebnisse unserer Patienten (11 und 14 Monate) stimmen mit den Literaturangaben überein DISKUSSION Tabelle 21: 55 Vergleich der medianen Überlebenszeiten in Abhängigkeit von den Therapien in verschiedenen Institutionen (RT Radiatio, RCT kombinierte Radiochemotherapie) Patientenzahl (n) Studie RT Bisset et al. 1991 22 4 Davis et al. 1994 111 5 Schiebe et al. 1994 4 Sauter et al. 1995 7 Linden et al. 1996 31 Graaf-Strukowska et al. 1999 St. Josef GE 1999* 189 9 RCT Medianes Überleben (Monate) RT 3 15-19 RCT keine Angaben 53 16 6 13 5 10 11 14 *wurde nicht nach kurativer und palliativer Intention unterschieden Die in der Literatur publizierten Überlebensraten schwanken erheblich. Betrachtet man das Ergebnis der 2-Jahre-Überlebensrate unabhängig von der eingesetzten Therapieart, liegt unser Resultat mit 14 % unterhalb der in der Literatur publizierten Werte, die zwischen 21% und 45 % in der Literatur (Holsti et al. 1997, Sugarbaker et al. 1998) angebeben werden. Tabelle 22: Vergleich der Überlebensraten verschiedener Institutionen Studie Da Valle et al. 1994 Holsti et al. 1997 Sugarbaker et al. 1998 St. Josef GE 1999 Patientenzahl (n) gesamt 40 nicht angegeben 120 28 2–Jahres-Überleben(%) 5 –Jahres-Überleben(%) gesamt gesamt 24 6 21 9 45 22 14 0 DISKUSSION 56 Die Ursachen dafür liegen möglicherweise im unterschiedlichen Patientenkollektiv. Unsere Daten deuten leider darauf hin, dass der Allgemeinzustand der Patienten, die der Behandlung zugeführt wurden, entscheidend für das Resultat der Therapie ist. Es ist daher anzunehmen, das dieses Merkmal die Kohorten unterscheidet. Unerfreulicherweise gibt es in den Veröffentlichungen keine genauen Angaben zum Allgemeinzustand der Patienten. Bei der Analyse aller Publikationen, unabhängig vom Autor, fällt auf, dass die Art der Therapie sehr unterschiedlich ist. Die Prognose der Pleuramesotheliomerkrankten ist schlecht. Die Erkrankung endet meistens rasch tödlich. Die mediane Überlebenszeit (ab dem Zeitpunkt der Diagnosestellung) beträgt 8—9 Monate. Die wichtigsten Prognosekriterien sind das Stadium und der Leistungsindex (Karnofsky-lndex) bei Diagnosestellung (Grondin et al. 1999, Price et al. 1997). Alle Patienten, die bei uns bestrahlt wurden, wurden einer palliative Therapie unterzogen. Ein Teil dieser Patienten erhielt zusätzlich eine Chemotherapie. Bei den Patienten mit kombinierter Radio-Chemo-Therapie liegt die mediane Überlebenszeit bei 15 Monaten. Dieses Ergebnis bestätigt auch Linden et al. 1996, die mediane Überlebenszeit wird bei ihnen mit 14 Monaten angegeben. Patienten, die mit palliativer Absicht nur bestrahlt wurden, hatten ein durchschnittliches Überleben von 4 Monaten. Vergleichbar ist das Ergebnis mit den Daten von Bisset et al. 1991. DISKUSSION 57 6.2.2 Ansprechen der Symptomatik In der Literatur finden sich nur wenig Angaben zur posttherapeutischen Symptombesserung, hierzu gehört die Arbeit von Graaf-Strukowska et al. 1999, die eine Reduktion der Schmerzen bei über 50 % der bestrahlten Patienten beschreiben. Die Dokumentation der Symptombesserung in unseren Krankenakten demonstriert, unter Berücksichtigung der eingesetzten Therapie, eine Besserung der Schmerzsymptomatik von 42% bei alleiniger Strahlentherapie und von 78 % bei radiochemotherapierten Patienten . Posttherapeutisches Ansprechen der Symptome RTA CTA RCT % 80 70 60 50 40 30 20 10 0 HU DY PLE DO Abbildung 31: Ansprechen der Symptome abhängig von der Therapieart (HU Husten, DY Dyspnoe , PLE Pleuraerguß, DO Thoraxschmerz) Über das posttherapeutische Ansprechen der übrigen Symptome - Dyspnoe, Husten und Pleuraerguss - finden sich in der Literatur keine verwertbaren Angaben. Es wäre wünschenswert mehrere Daten zu dem subjektiven Zustand der Patienten gewinnen zu können. Solange der Allgemeinzustand einer der wichtigs- DISKUSSION 58 ten Faktoren in der Prognose quod vitam sein wird, können die Ergebnisse der Therapie nur bedingt interpretiert werden. Es ist möglich, dass die Patienten mit einem guten Allgemeinzustand für die stärker belastenden Therapiearten ausgesucht werden. Dementsprechend wäre, ohne Berücksichtigung dieser Faktoren jedes veröffentlichte Ergebnis verzerrt. ZUSAMMENFASSUNG 7 59 ZUSAMMENFASSUNG In Anbetracht der fehlenden Therapieempfehlungen beim malignen Pleuramesotheliom, beschäftigt sich diese Arbeit mit der Erstellung interner Leitlinien für die Behandlung dieser Entität. Behandelt wurden zwischen 1981 und 1998 im St. Josef-Hospital Gelsenkirchen 28 Patienten mit malignem Pleuramesotheliom. Die Häufigkeit der Tumorentität nahm deutlich zum Ende des Beobachtungsintervalls zu. So wurde der größte Teil der Patienten in den letzten sieben Jahren therapiert, allein 1998 waren es 5 Patienten. Die Zuweisung der Patienten erfolgte in unterschiedlichen Erkrankungsstadien, die Behandlungen waren aber fast alle unter palliativem Aspekt erfolgt. Die Therapien, denen die Patienten zugeführt wurden, umfassten alle gängigen Behandlungsmethoden dieser Entität. Die operative Therapie war bei 2 Patienten eine Pleurektomie, bei den verbleibenden 26 anderen Patienten nur eine Pleurabiopsie. Ausschließlich chemotherapiert wurden 5 Patienten, 9 Patienten erhielten eine alleinige Bestrahlung , 10 Patienten wurden einer kombinierten Radio-Chemo-Therapie zugeführt; die übrigen 4 Patienten wurden symptomatisch medikamentös behandelt. Die gewonnenen Daten zeigten, dass keine Behandlungsmethode einen messbaren Einfluss auf die Überlebenszeit hatte. Von den Patienten mit einer Schmerzsymptomatik profitierte die Hälfte von einer Strahlentherapie allein oder in Kombination mit einer Chemotherapie. Der Allgemeinzustand bei Beginn der Therapie hat sich als signifikanter prognostischer Faktor herausgestellt. ZUSAMMENFASSUNG 60 Die Ergebnisse erlaubten mehrere Schlussfolgerungen für den klinischen Alltag. Es ist sinnvoll die Patienten in gutem Allgemeinzustand mit einem malignen Pleuramesotheliome an größere onkologische Zentren zu überweisen. Die Literaturangaben reichen bei malignen Mesotheliomen nicht aus, um ein schlüssiges Konzept im Individualfall zu erstellen, daher wurden anhand eigener Ergebnisse und Literaturdaten interne Leitlinien erstellt. Dabei wurde dem alleinigen Verfahren wegen geringer Belastung der Vorzug gegeben. Die Ergebnisse wurden für die interne Evaluation des Patientenguts und benchmarking benutzt. Die Dokumentationsrichtlinien der Mesotheliompatienten wurden geändert. Die subjektive Bewertung steht dabei im Vordergrund. LITERATURVERZEICHNIS 8 61 LITERATURVERZEICHNIS 1. Alberts A.S., Falkson G., Goedhals L.: Malignant pleural mesothelioma: A disease unaffected by current therapeutic manoeuvres. J Clin Oncol 6, 527—535, (1988) 2. Antmann K. H.: Natural history and epidemiology of malignant mesothelioma. Chest 103, 373S-376S, (1993) 3. Antmann K. H., Corson J. M.: Benign and malignant pleural mesothelioma Clin Chest Med. 6, 127-40, (1985) 4. Antmann K. H., Blum R., Greenberger J., Flowerdew G., Skarin A., Canellos G.: Multimodale therapy for malignant mesothelioma based on a study of natural history. Ann. J. Med. 68, 356-62, (1980) 5. Attenoos R.L., Gibbs A.R.: Pathology of malignant mesothelioma Histopathology 30, 403-18, (1997) LITERATURVERZEICHNIS 62 6. AWMF LEITLINIEN – Therapieleitlinien der Internistischen Onkologie: Solide Tumoren. Hersg. Dt. Ges. f. Hämatologie und Onkologie. 1. Aufl.-München; Zuckschwerdt, (1996) 7. Ball D.L,. 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Nr. 01 Variablenname Länge LFNR 2 02 SEX 1 03 GEBURT 04 Code Schlüssel Kommentar laufende Nummer 1 1 2 dd/mm/jj weiblich männlich Geburtsdatum DIAGSI 1 dd/mm/jj Diagnosesicherung 05 THBEG 1 dd/mm/jj Therapiebeginn 06 STDAT 1 dd/mm/jj Sterbedatum 07 AZ 1 08 TOUR 1 1 2 1 Karnofsky-lndex ≤ 60 Karnofsky-lndex > 60 tumorbedingt 2 nicht tumorbedingt 3 keine Angabe 0 nein Symptome vor 1 ja Therapie (Husten) 0 nein Symptome vor 1 ja Therapie (Dyspnoe) 0 nein Symptome vor 1 ja Therapie (Pleuraerguss) 0 nein Symptome vor Therapie 1 ja (Thoraxwandschmerz) 0 keine Histologie 1 epithelial 2 mesenchymal 3 Adeno 4 biphasisch 5 großzellig 0 keine 1 TNM 2 Stadien n. Butchart 1 kurativ Therapie- 2 palliativ intentionen 09 10 11 12 13 14 15 SYMHUVT SYMDYVT SYMPLEVT SYMDOVT Histo STAD THERI 1 1 1 1 1 1 1 Geschlecht Allgemeinzustand Todesursache Stadium VARIABLENVERZEICHNIS lfd. Nr. 16 17 18 19 20 21 78 Variablenname Länge Code Schlüssel Kommentar THER 1 0 keine Therapie OP CT RTZV RTGD RTED 1 1 1 1 1 1 Operation (OP) 2 Chemotherapie (CT) 3 Radiotherapie (RT) 4 symptomatische Therapie 5 OP und CT 6 OP und RT 7 OP und CT und RT 8 CT und RT 0 diagn. Biopsie 1 Pleurodese 2 Dekortikaton 3 1 Pleurodese und Dekortikaton Cisplatin 2 Bleomycin 3 Cisplatin/5 FU 4 Cisplatin/Bleomycin 5 6 Cisplatin/Adriamycin/Vin cristin Adriamycin/Endoxan 7 Adriamycin/Cisplatin 1 Hemithorax Bestrahlungs- 2 Thoraxwand zielvolumina 3 Drainage 4 Metastasen 1 <20 GY 2 20-30 Gy 3 >30-40 Gy 4 >40-50 Gy 5 >50 Gy 1 <2Gy Gy 2 2-2,5 Gy 3 >2,5Gy chirurgische Eingriffe Zytostatika Gesamtdosis Einzeldosis 79 lfd. Nr. 22 23 24 25 26 27 Schlüssel Kommentar Variablenname Länge Code RTFR 1 1 <3 Fraktionen/Woche 2 3Fraktionen/Woche 3 4Fraktionen/Woche 4 5Fraktionen/Woche 1 Kobalt 60 2 Photonen 3 Elektronen 0 keine Angaben 1 gebessert 2 nicht gebessert 0 keine Angaben 1 gebessert 2 nicht gebessert 0 keine Angaben 1 gebessert 2 nicht gebessert 0 keine Angaben 1 gebessert 2 nicht gebessert RTQ SYMHU SYMDY SYMPLE SYMDO 1 1 1 1 1 Fraktionierungsschemata Strahlenqualität Sympt.bez. herapieergebnisse (Husten) Sympt.bez. herapieergebnisse (Dyspnoe) Sympt.bez. herapieergebnisse (Pleuraerguss) Sympt.bez. herapieergebnisse (Scmerz) Danksagung Mein ganz besonderer Dank gilt Herrn Prof. Dr. I.-A. Adamietz für die hervorragende und geduldige Betreuung dieser Arbeit und die richtungsweisenden Ratschläge und Anregungen. LEBENSLAUF Marlis Martin-Malberger PERSÖNLICHE ANGABEN Familienstand: verheiratet Staatsangehörigkeit: deutsch Geburtsdatum: 10.06.49 Geburtsort: Wanne-Eickel, jetzt Herne Religion: evangelisch ÄRZTLICHE TÄTIGKEIT 01.11.85 bis 31.12.88 Assistenzarzt Strahlentherapie Klinikum der JL-Universität Gießen 01.01.89 - 30.09.94 Kreiskrankenhaus Traunstein Assistenzärztin mit Vertretung der Leitenden Abteilungsärztin Strahlentherapie 01.10-94 - 31.10.97 Oberärztin Strahlentherapie Klinikum Ludwigsburg 01.11.97-31.12.00 Oberärztin mit Chefarztvertretung Strahlentherapie St.Josef-Hospital Gelsenkirchen seit 01.01.01 Chefärztin Strahlentherapie St.Josef-Hospital Gelsenkirchen NEBENTÄTIGKEIT 1987 - 1988 Dozentin MTRA - Schule Gießen Fachbereich Strahlentherapie 1989 - 1994 Dozentin Schwesternschule Traunstein Fachbereich Strahlentherapie 1996 - 1997 Dozentin MTRA - Schule Esslingen Fachbereich Strahlentherapie seit 1998 Dozentin Schwesternschule Gelsenkirchen Fachbereich Strahlentherapie FRÜHERE BERUFSTÄTIGKEIT 1963 - 1966 Auszubildende Chemielaborantin Hibernia-Chemie Wanne-Eickel 1966 - 1969 Chemielaborantin Hibernia-Chemie Wanne-Eickel 1969 - 1976 Chemotechnikerin Veba-Chemie Wanne-Eickel AUSBILDUNG 1955 - 1963 Volksschule Karlschule Wanne-Eickel 1963 - 1966 Berufsfachschule Fachschule für Technik Bochum 1966 - 1969 Chemotechnikerschule Fachschule für Technik Bochum 1975 - 1976 1976 - 1978 Abitur Abendgymnasium Gelsenkirchen Ruhr-Kolleg Essen 1978-1985 Studium der Medizin; Abschluss Staatsexamen; Approbation JL-Universität Gießen Nov. 1993 Facharztprüfung Landesärztekammer Bayern Herne, den 20.03.01
