Aus der Abteilung für Psychiatrie und Psychotherapie

Aus der Abteilung für Psychiatrie und Psychosomatik
der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg i. Br.
Topiramat und Sibutramin in der Behandlung
psychopharmakainduzierter Adipositas
INAUGURAL-DISSERTATION
zur
Erlangung des Medizinischen Doktorgrades
der Medizinischen Fakultät
der Albert-Ludwigs-Universität
Freiburg i. Br.
Vorgelegt:
2004
von:
Marie-Christine Strobl
geboren in:
Memmingen
Dekan:
Prof. Dr.Zentner
1. Gutachter:
Prof. Dr. Dr. J. Walden
2. Gutachter:
Prof. Dr. Th. Feuerstein
Jahr der Promotion: 2004
1
Inhaltsverzeichnis
A) Psychopharmakainduzierte Adipositas
1. Einleitung
1.1 Allgemeine Einleitung: Bipolare Störung
7
1.1.1
Epidemiologie
7
1.1.2
Klassifizierung
7
1.1.3
Pathogenese
8
1.1.4
Behandlungsstrategien: Psychopharmaka, Psychotherapie
8
1.2 Spezielle Einleitung: Adipositas und gewichtsassoziierte
Begleiterkrankungen
10
1.2.1
Definition der Adipositas
10
1.2.2
Pathogenese
12
1.2.2.1 Genetische Veranlagung
12
1.2.2.2 Psychosomatische Hypothesen
12
1.2.3
Adipositas und assoziierte Erkrankungen
12
1.2.4
Ökonomische Bedeutung
14
1.2.5
Adipositas bei psychiatrischen Patienten
14
2. Methodik der Literaturrecherche
15
3. Ergebnisse der Literaturrecherche
16
3.1 Psychopharmakainduzierte Adipositas
16
3.1.1
16
Gewichtszunahme unter Antidepressiva
3.1.1.1 Trizyklika
16
3.1.1.2 Tetrazyklika
18
3.1.1.3 Atypische Antidepressiva
18
3.1.1.4 Selektive Serotonin Reuptake Inhibitoren
19
3.1.1.5 Monoamin-Oxidase-Hemmer
20
3.1.1.6 Neuere Antidepressiva
20
3.1.1.7 Kombinationstherapien
22
3.1.2
Gewichtszunahme unter Neuroleptika
22
3.1.2.1 Antipsychotika ohne gewichtsinduzierendes Potential
23
3.1.2.2 Klassische Neuroleptika
23
3.1.2.3 Atypische Antipsychotika
25
2
3.1.3
Inhaltsverzeichnis
Gewichtszunahme unter Stimmungsstabilisierern
30
3.1.3.1 Lithium
30
3.1.3.2 Valproat
31
3.1.3.3 Carbamazepin
31
3.1.3.4 Lamotrigin
32
3.1.3.5 Neuere Antiepileptika
32
3.2 Gewichtszunahme bei bipolarer und schizoaffektiver Störung
32
3.2.1
Prävalenz von Adipositas bei der Bipolaren Störung
32
3.2.2
Pathogenese der Adipositas bei Bipolaren Störungen
33
3.2.2.1 Psychopharmakainduzierte Gewichtszunahme bei Bipolaren Störungen
33
3.2.2.2 Gewichtszunahme unter Antidepressiva
33
3.2.2.3 Neuroleptikainduzierte Gewichtszunahme
34
3.2.2.4 Gewichtszunahme unter Stimmungsstabilisierern
34
3.3 Pathogenese der Gewichtszunahme unter Psychopharmaka
35
3.3.1
Energieaufnahme und Verbrauch
35
3.3.2
Histamin-Antagonismus
36
3.3.3
Anticholinerge Wirkungen
36
3.3.4
Serotonin-Antagnosimus
37
3.3.5
Dopaminrezeptoren
37
3.3.6
GABA und Glutamat
37
3.3.7
Andere Hypothesen
38
3.3.7.1 Genetische Veranlagung
38
3.3.7.2 Hormoneller Einfluss
38
3.3.7.3 Stoffwechseländerungen
38
3.3.7.4 Nikotinentwöhnung
40
3.3.7.5 Wasser- und Elektrolythaushalt
41
3.4 Risikofaktoren der Gewichtszunahme unter Psychopharmaka
41
3.4.1
41
Substanzspezifische Einflussfaktoren der Gewichtszunahme
3.4.1.1 Medikamentendosis
41
3.4.1.2 „Clinical Improvement“
42
3.4.2
43
Individuelle Risikofaktoren der Gewichtszunahme
3.4.2.1 Antidepressiva
43
3.4.2.2 Antipsychotika
44
3.4.2.3 Stimmungsstabilisierer
45
3
Inhaltsverzeichnis
3.5 Compliance bei der Psychopharmakabehandlung
45
3.5.1
Antidepressiva
46
3.5.2
Antipsychotika
46
3.5.3
Stimmungsstabilisierer
46
Tabelle 2-4: Gewichtszunahme unter Antidepressiva, Antipsychotika,
Stimmungsstabilisierern
47
B) Topiramat-Sibutramin-Gewichtsstudie
61
1. Einleitung
61
1.1 Pharmakologische Gewichtsreduktion
61
1.2 Grenzen der Pharmakotherapie
63
1.2.1
Adipositas und Komorbiditäten
63
1.2.2
Zeitliche Limitierung
64
1.2.3
„Jojoeffekt“
64
1.2.4
Metabolische Adaptationen
64
1.3 Alternativen zur Pharmakologischen Adipositasbehandlung
64
1.3.1
Diät
65
1.3.2
Verhaltenstherapie
65
1.3.3
Körperliche Aktivität
65
1.3.4
Chirurgische Therapiemöglichkeiten
65
1.3.5
Kombinationsbehandlungen
66
1.4 Compliance bei der Adipositasbehandlung
66
1.5 Sibutramin und Topiramat in der Behandlung
psychopharmakainduzierter Gewichtszunahme
67
1.6 Fragestellungen der Topiramat-Sibutramin-Gewichtsstudie
68
2. Methodik
69
2.1 Rekrutierung
69
2.2 Einschluss und Ausschlusskriterien
69
4
Inhaltsverzeichnis
2.3 Titrationsschema
70
2.3.1
Topiramat
71
2.3.2
Sibutramin
71
2.4 Zielvariablen
71
2.4.1
Primäre Zielvariablen
71
2.4.2
Sekundäre Zielvariablen
71
2.4.3
Tertiäre Zielvariablen
72
2.5 Untersuchungsraster und Untersuchungsinstrumente
72
2.6 Apparative und Laboruntersuchungen
74
2.7 Vorstellung des Patientenkollektivs
74
2.8 Untersuchungszentren und ethische Aspekte
74
2.9 Statistische Auswertung
75
3. Ergebnisse
76
3.1 Primärvariablen Gewicht und BMI: deskriptive Statistik
76
3.2 Interferenzstatistik bezüglich Medikation und Gewicht
84
3.3 Beurteilung der sekundären Variablen: Taillen-Hüft-Verhältnis und
Stimmung
86
3.4 Tertiäre Parameter
87
3.4.1
Analogskalen zu Sättigungsgefühl und Appetit
87
3.4.2
Komorbiditäten
87
3.5 Sonstige Daten
88
3.5.1
Gewichtsanamnese
88
3.5.2
Patientenbefragung zur Gewichtszunahme unter Psychopharmaka
89
3.5.3
Gewicht und psychische, soziale, berufliche und körperliche
Beeinträchtigung
90
3.6 Nebenwirkungen
90
5
Inhaltsverzeichnis
C) Diskussion
92
1. Vorbemerkung
92
2. Kritische Bewertung der Gewichtsstudien
92
3. Daten zur Bipolaren Störung
93
4. Zusammenfassung der Ergebnisse der Literaturrecherche
93
5. Zusammenfassung der Daten der Topiramat-Sibutramin-Gewichtsstudie
94
6. Vergleich der Topiramat-Sibutramin-Gewichtsstudie mit anderen
Studiendaten
95
6.1 Topiramat
95
6.2 Sibutramin
96
7. Grenzen der Topiramat-Sibutramin-Gewichtsstudie und
Fehlerbetrachtung
98
7.1 Objektivität, Validität und Reliabilität der erfassten Daten
98
7.2 Einschränkungen durch das Studienkonzept
99
8. Fazit
99
9. Ausblick
100
D) Zusammenfassung
102
E) Literaturverzeichnis
103
F) Curriculum vitae
137
G) Anhang
•
Patienteninformation, Studienprotokoll
•
Gewichtsfragebogen 1+2, Analogskala für Sättigung und Appetit
•
Fachinformation Topiramat (Topamax) und Sibutramin (Reductil)
6
Inhaltsverzeichnis
Exkurs Topiramat
I
1. Historie
I
2. Pharmakodynamik
I
2.2
2.2
I
II
Epilepsiebehandlung
Gewichtsreduktion
3. Pharmakokinetik
II
4. Wechselwirkungen
III
4.1
4.2
4.3
III
IV
V
Wechselwirkungen mit Antikonvulsiva
Wechselwirkungen mit oralen Kontrazeptiva
Weitere Wechselwirkungen
5. Indikationen und Wirksamkeit
V
5.1
5.2
5.3
5.4
5.5
5.6
V
V
VII
VIII
VIII
IX
Epilepsie
Stimmungsstabilisierung
Gewichtsreduktion
Gewichtsassoziierte Komorbiditäten
Tierversuchsmodell
Andere Indikationen
6. Kontraindikationen und Nebenwirkungen
X
Tabelle Exkurs Topiramat
XII
Exkurs Sibutramin
XIV
1. Historie
XIV
2. Pharmakodynamik
XV
3. Wechselwirkungen
XVII
4. Pharmakokinetik
XVII
5. Indikationen und Wirksamkeit
XVIII
5.1
XVIII
5.1.1
5.1.2
5.1.3
5.1.4
5.2
5.3
5.4
5.5
5.6
Adipositas
Therapieindikation
Kurzzeitstudien
Langzeitstudien
Therapieleitlinien
Diabetes Mellitus Typ II
Arterielle Hypertonie
Dyslipidämie
Hyperurikämie
Viszerale Fettgewebsmasse
XVIII
XIX
XX
XX
XXI
XXI
XXII
XXII
XXII
6. Kontraindikationen und Nebenwirkungen
XXIII
Tabelle Exkurs Sibutramin
XXVI
7
A) Psychopharmakainduzierte Adipositas
1. Einleitung
1.1 Allgemeine Einleitung: Bipolare Störung
1.1.1
Epidemiologie
Die bipolare Störung ist eine ernsthafte, unter Umständen vital bedrohlich, episodenhaft verlaufende
Erkrankung.
Die Krankheitsinzidenz beträgt 1.3 % (Schatzberg AF 1998).
Dabei beträgt der Anteil der Bipolar I Störung 0.8 %. Weitere 0.5 % entfallen auf die Bipolar II
Erkrankung.
Beide Geschlechter sind etwa gleich häufig betroffen. Der Anteil an Frauen ist jedoch bei Rapid
Cycling und der Bipolar II Störung höher.
Die Erkrankung tritt häufig bereits in jugendlichem Alter auf. Etwa 75 % der Patienten erleiden eine
erste Krankheitsepisode bis zum 25. Lebensjahr. Das Auftreten in höherem Lebensalter hat häufig
internistische, meist endokrinologische oder neurologische Erkrankungen, zur Ursache.
Erfahrungsgemäss erfolgt die Diagnosestellung der Bipolar affektiven Störung oft verzögert.
So sind nach 10 Jahren erst etwa die Hälfte der Betroffenen in medizinischer Behandlung (Ghaemi N
2000).
Die Patienten sind insbesondere in
depressiven Phasen und während gemischter, dysphorischer
Manien von Suizidalität bedroht. Die Suizidrate liegt nach Angaben einer schottischen Studie um das
23fache höher als im Bevölkerungsdurchschnitt.
Es besteht darüber hinaus eine hohe Komorbiditätsrate: Substanzmissbrauch, Panik- und
Zwangsstörungen sind bei bipolar affektiven Patienten besonders häufig (nach Walden J, Grunze H
2000).
1.1.2
Klassifizierung
Die Manie charakterisiert die Bipolar I Störung und äußert sich durch stimmungsgehobenes, expansivimpulsives und irritierbares Verhalten welches die berufliche Leistungsfähigkeit und die sozialen wie
beruflichen Aktivitäten beeinträchtigt.
Nebenkriterien sind das Auftreten von gesteigertem Selbstwertgefühl und Größenwahn, Rededrang,
Ideenflucht, Ablenkbarkeit, ein vermindertes Schlafbedürfnis sowie eine gesteigerte psychomotorische
Aktivität.
Zur Diagnostik einer manischen Episode ist es erforderlich, dass genannte Symptome über mindestens
eine Woche andauern und, laut DSM IV, nicht durch andere Erkrankungen oder die Einnahme von
Drogen ausgelöst sind.
Die Hypomanie zeichnet sich durch eine mildere Symptomatik aus, die mindestens vier Tage anhält.
8
A) Psychopharmakainduzierte Adipositas
Treten hypomanische Episoden ohne das Vorangehen einer Manie auf, und wechseln diese mit
depressiven Episoden ab, so spricht man von einer Bipolar II Störung.
Bei 30 bis 40 % der Manien treten dysphorische Symptome auf, worunter depressiv-gereizte Zustände
verstanden werden.
Eine depressive Stimmungslage mit dem Verlust von Interesse und Freude an fast allen Aktivitäten
über mindestens zwei Wochen sind Hauptmerkmale der Depression.
An
Nebenkriterien
treten
somatische
Störungen
wie
Schlafstörung
und
Appetitverlust,
psychomotorische Unruhe oder Hemmung, verminderte Energie, Gefühl der Wertlosigkeit sowie
Schuldgefühle, Schwierigkeiten in Denken und Konzentration, Suizidgedanken und Suizidversuche
auf (Sass H 1999).
Das Auftreten von mehr als vier Krankheitsepisoden pro Jahr wird als Rapid Cycling bezeichnet.
15 bis 20 % der Patienten mit bipolar affektiven Störungen fallen in diese Kategorie.
In Extremfällen wechseln manischen und depressiven Phasen innerhalb von Wochen bis Tagen (ultra
rapid cycling) oder sogar innerhalb von Stunden (ultra ultra rapid cycling) ab (Walden J 2000).
Eine Akzeleration der Episoden wird bestimmten Antidepressiva zugeschrieben. Bei 30-70 % der
Patienten kam es unter trizyklischen Substanzen zu einem Mood-Switch in eine manische oder
hypomanische Phase (Hilty DM 1999).
1.1.3
Pathogenese
Die Pathogenese der bipolaren Störung ist weitgehend ungeklärt.
Zwillingsstudien weisen auf eine Erblichkeit der Bipolaren Erkrankung hin. Eine Konkordanzrate von
50-70 % bei monozygoten Zwillingen wurde dokumentiert (nach Walden J 2000). Familienmitglieder
von bipolaren Patienten haben ein Morbiditätsrisiko von 2.9 bis 14.5 % (Goodwin FK 1990).
1.1.4
Behandlungsstrategien: Psychopharmaka, Psychotherapie
Lithium galt lange Zeit als Therapiestandard.
Tatsächlich wirkt es gut bei euphorischen Manien sowie Hypomanien und besitzt eine gute
prophylaktische Wirksamkeit bei Bipolar I Störung.
Eine Limitierung seines Einsatzes bedingt das häufige Therapieversagen bei gemischten Manien und
Rapid Cycling, möglicherweise verschlechtert es sogar die Symptomatik.
Valproat erweißt sich bei diesen Indikationen und bei psychotischen Manien, sowohl
akuttherapeutisch als auch phasenprophylaktisch als überlegen. Sein schneller Wirkungseintritt und
eine gute Verträglichkeit sind weitere Vorteile.
Auch Carbamazepin und Oxcarbamazepin besitzen eine anamnestisch gesicherte Wirksamkeit bei
allen Formen der Manie, Hypomanie und Zyklothymie.
9
A) Psychopharmakainduzierte Adipositas
Lamotrigin, zur Prophylaxe von Bipolar II Störung eingesetzt, Gabapentin und Topiramat stellen die
Gruppe der neueren wirksamen Antiepileptika (Walden J 2000).
Antipsychotika wie Clozapin, Olanzapin und Risperidon kommen bei der Behandlung von akuten
therapieresistenten Manien zum Einsatz.
Trizyklische Antidepressiva werden bei bipolaren Depressionen zurückhaltend eingesetzt.
Ihre Wirksamkeit ist schwächer als bei unipolaren Depressionen und darüber hinaus besteht die
Gefahr eines Mood-Switches. Bupropion, SSRIs und MAO-Hemmer scheinen diesbezüglich
risikoärmer (Hilty DM 1999).
Die
Elektrokrampftherapie
findet
ihren
Einsatz
bei
psychotischen
Depressionen
und
therapieresistenten Episoden beider Polaritäten.
Eine Phasenprophylaxe wird ab der ersten Manie über mindesten ein Jahr empfohlen.
Bei weiteren Episoden wird eine Erhaltungstherapie umso dringlicher, als die Vulnerabilität zunimmt.
Zur Rückfallprophylaxe zählen auch psychotherapeutische Maßnahmen wie die kognitive
Verhaltenstherapie oder die interpersonelle Psychotherapie.
Das Symptommanagement zielt darauf ab, Patienten für ihre Risiken und Symptome zu sensibilisieren
und so eine frühe und gezielte Therapie zu ermöglichen (Walden J, Grunze H 2000).
Die über Jahre und Jahrzehnte prophylaktisch notwendige Einnahme von Psychopharmaka rückt eine
für die Lebensqualität der Patienten, jedoch auch klinisch bedeutsame Nebenwirkung, nämlich die
Gewichtszunahme und das Auftreten von Adipositas in den Vordergrund. Die Evaluierung dieser
unerwünschten Erscheinung und die Behandlung von Übergewicht bzw. Adipositas stellen deshalb
wichtige Forderungen in der ganzheitlichen Behandlung von Patienten mit Bipolarer Störung dar.
10
A) Psychopharmakainduzierte Adipositas
1.2 Spezielle Einleitung: Adipositas und gewichtsassoziierte
Begleiterkrankungen
1.2.1 Definition der Adipositas
In der Klassifikation von Übergewicht und Adipositas werden verschiedene Schweregrade
unterschieden (Herold G 2000):
Tabelle 1: BMI-Einteilung und Klassifikation der Adipositas
Grad
BMI (kg/m²)
Klassifikation
Prozent des idealen Körpergewichts
Frauen
Männer
0
18.5-24.9
normal
100
100
I
25.0-29.9
Übergewicht
Präadipositas
120
110
II
30.0-34.9
Adipositas, Grad I
145
135
III
35.0-39.9
Adipositas, Grad II
170
160
IV
> 40
Adipositas, Grad III
Adipositas per magna
195
180
Der Body Mass Index (BMI), eine international gebräuchliche Einheit, definiert das Verhältnis von
Körpergewicht zu Körpergröβe und wird in Kilogramm pro Quadratmeter ausgedrückt. Er dient als
Maβ für den Anteil der Körperfettmasse.
Ein erhöhter BMI sowie ein androides Fettverteilungsmuster, gekennzeichnet durch ein erhöhtes
Taillen-Hüft-Verhältnis („waist-hip-ration“) - für Frauen größer als 0.85 (entsprechend einem
Taillendurchmesser von > 88 cm), für Männer größer als 1.0 (Taille > 102 cm) – geben einen Anhalt
für einen erhöhten Anteil an abdominellem Fettgewebe und ziehen ein erhöhtes Risiko für
metabolische und kardiovaskuläre Erkrankungen nach sich (Greenberg I 1999).
Kritikpunkt bezüglich der Einteilung in BMI-Grade ist, dass dieser Parameter dann unpräzise ist, wenn
beispielsweise eine hohe Muskelmasse oder Ödeme vorliegen (Aronne LJ 2001, McNeely W 1998).
Der BMI variiert des weiteren in Abhängigkeit des Alters und des Geschlechts. Möglicherweise
spielen ethnische Zugehörigkeiten, in Bezug auf unterschiedliche Körpermassen-Zusammensetzungen,
ebenfalls eine Rolle.
Circa 35% der Erwachsenen in den westlichen Industrieländern haben einen BMI von mehr als 30
kg/m² (Van Itallie TB 1985, Poston WS 1998).
Die primäre Adipositas ist neben dem Alkohol- und Nikotinabusus eine der drei wichtigsten Ursachen
vermeidbarer Erkrankungen und Todesfälle (Herold G 2000).
11
A) Psychopharmakainduzierte Adipositas
Nach Angaben des Deutschen Bundesamtes für Statistik ergab sich aus Erhebungen von Körpergröße
und Gewicht im April 1999 die folgende Normalverteilung von BMI in der Erwachsenenbevölkerung
der Bundesrepublik Deutschland.
50%
36%
11,50%
2,50%
<18,5
18,5-25
25-30
>30
BMI (kg/m²)
Abbildung 1: BMI-Verteilung in der Erwachsenenbevölkerung der BRD, Stand April 1999
43%
56,50%
44%
28,50%
11%
4%
<18,5
18,5-25
25-30
>30
12%
1%
<18,5
18,5-25
BMI (kg/m²)
25-30
>30
BMI (kg/m²)
Abbildung 2 und 3: BMI-Verteilung der weiblichen und männlichen Erwachsenenbevölkerung
In Deutschland sind demzufolge fast 12 % der Bevölkerung adipös.
Präadipositas (BMI von 25-30 kg/m)² und Adipositas (BMI von > 30 kg/m²) kommt in der männlichen
Bevölkerung häufiger vor als bei Frauen.
12
A) Psychopharmakainduzierte Adipositas
1.2.2 Pathogenese
1.2.2.1 Genetische Veranlagung
In der Pathogenese der Adipositas spielen mehrere Faktoren ursächlich eine Rolle.
Die genetische Veranlagung soll die Gewichtsentwicklung des Menschen zu 20 bis 70 % beeinflussen
(Bouchard C 1996, Atkinson RL 1997, Daniel H 1997).
Etwa 20 Genloci, die mit Adipositas assoziiert sind, wurden bisher beim Menschen identifiziert, wobei
die Prädisposition aus einer Addition verschiedener sogenannter Suszeptibilitätsallele resultiere
(Comuzzie AG 1998).
In seltenen Fällen ist Übergewichtigkeit die Folge eines einzelnen dieser Gendefekte.
Bei Mäusen konnte das ob-Gen, eine autosomal rezessive Mutation, isoliert werden. Für diese
Mutation homogene Mäuse können kein Leptin produzieren, ein Hormon, das über Rezeptoren im
Hypothalamus den Appetit drosselt. Bei diesen Tieren wurden Adipositas und Diabetes festgestellt
(Montague CT 1997, Kraus T 2001).
Da alle Adipösen erhöhte Leptinspiegel aufwiesen und ob-Defekte bei Menschen selten seien, geht die
Wissenschaft eher von einer verminderten Resistenz an Leptinrezeptoren aus (Kolaczynski JW 1996).
1.2.2.2 Psychosomatische Hypothesen
Die psychosomatische Theorie geht bei der Entstehung von Fettsuch von einer Prägung im
Zusammenspiel zwischen Stimmung und Essen in der Kindheit aus (Bruch H 1970).
Gefährdet seien insbesondere Personen, die eine Neigung zur Kompensation von Stress durch Essen
haben und ein orales Befriedigungsmuster, d.h. Essen als Belohnung aufwiesen (Kalucy RS 1980).
Unter den psychischen Faktoren finde man weiter suchtartiges Essverhalten, „binge eating disorder“
(Heißhungerattacken) und den Verlust des normalen Hunger- und Sättigungsgefühls (Herold G 2000,
Shapira NA 2000).
1.2.3 Adipositas und assoziierte Erkrankungen
Adipositas ist keine Krankheit an sich, sondern bekommt Krankheitswert durch die mit ihr assoziierte
Mortalität und Morbidität.
Ein BMI grösser als 35 kg/m² bzw. eine Gewichtszunahme von mehr als 20 Kilogramm im
Erwachsenenalter verdoppele die allgemeine Mortalität im Vergleich zu normalgewichtigen Personen
mit stabilem Gewicht (Manson JE 1995: Nurses Health Study 1976, Kannel WB 2000: Framingham
Heart Study).
Eine Gewichtszunahme im Erwachsenenalter führe zu einem erhöhten Risiko für koronare
Herzerkrankungen, kardialem und zerebralen Insult und zur Entstehung von hormonsensitiven
Tumoren (Mamma, Kolon, Prostata u.a.). Fünf Prozent dieser Krebserkrankungen stehen in direktem
13
A) Psychopharmakainduzierte Adipositas
Zusammenhang mit dem Übergewicht (Garfinkel L 1985). Die Gefahr der Entwicklung einer
arteriellen Hypertonie steige mit dem Gewicht (Huang C 1998).
Colditz berechnete eine Verdopplung des Diabetes Typ II-Risikos bereits durch moderate
Gewichtszunahme von 5-8 Kilogramm (Colditz GA 1995). Insgesamt seien 61 % der Fälle von
Diabetes mellitus Typ II durch Adipositas begründet (Wolf AM 1998).
Eine, ebenfalls häufig durch Adipositas bedingte Hyperurikämie geht mit einer erhöhten Insulinresistenz einher und stellt in Kombination mit Hypercholesterin- und Hypertriglyceridämie ein
erhöhtes Risiko für koronare Herzerkrankungen dar (Herold G 2000). Des weiteren sind
Cholezystolithiasis (Stampfer MJ 1992), Osteoarthritis (Sturmer T 2000), chronische Atemwegserkrankungen und das Schlaf-Apnoe-Syndrom (Guilleminault C 1988) mit Adipositas assoziiert.
Durch kontrollierte, moderate Gewichtsabnahme würde die Morbidität gewichtsinduzierter
Erkrankungen deutlich gesenkt. Eine 10-prozentige Gewichtsreduktion senke demnach die Inzidenz
koronarer Gefäßerkankungen bei Männern um 20 % (Framingham Heart Study, Kannel WB 2000).
Der Stoffwechselzustand bei latentem und manifestem Diabetes mellitus werd durch Senkung von
Lipiden
(Triglyzeride,
Cholesterin)
verbessert.
Die
Inzidenz
und
Progression
von
Langzeitkomplikationen könne reduziert werden (The Diabetes Control and Complications Trial
Research Group 1983, UKPDS Study Group 1998). Insbesondere Patienten mit einem erhöhten Risiko
für gewichtsassoziierte Erkrankungen profitierten bereits von einer geringen Gewichtsabnahme
(Goldstein DJ 1995).
Gewichtsabnahmen von 5 bis 10 % führten außerdem zu einer signifikanten Steigerung der
gesundheitsabhängigen Lebensqualität (evaluiert anhand der „health related quality of life scale,
HRQOL), das allgemeine Gesundheitsbewusstsein nahm zu (Samsa GP 2001).
Die folgende Graphik (Abbildung 4) stellt die U-förmige Zunahme des Mortalitätsrisikos bei
erniedrigem wie auch erhöhtem BMI als Metaanalyse aus 19 prospektiven Kohortenstudien 50jähriger Männer über einen Zeitraum von 30 Jahren dar (Troiano RP 1996).
14
A) Psychopharmakainduzierte Adipositas
Abbildung 4: Mortalitätsrisko in Abhängigkeit des BMIs (nach Troiano 1995)
1.2.4 Ökonomische Bedeutung
In Deutschland betrugen, nach Angaben des Bundesministeriums für Gesundheit (BMG), 1993 die
adipositasbezogenen Kosten ohne Berücksichtigung der Komorbiditäten 435 Millionen Euro. Eine
Infratestuntersuchung für 1995 kalkulierte die Gesamtkosten der Adipositas inklusive assoziierte
Komorbiditäten sowie die Behandlung von Folgekosten auf ein Summe von 10,6 Milliarden Euro.
1.2.5 Adipositas bei psychiatrischen Patienten
Studien berichten von einer 2-3 mal häufigeren Prävalenz von Übergewicht bzw. Adipositas bei
psychiatrisch behandelten Patienten (Gordon HL 1969, Gopalaswamy AK 1985).
Zur Erklärung dieses Phänomens wurden unterschiedliche Hypothesen angeführt, z.B. verminderte
körperliche Aktivität bei erhöhtem Nahrungsangebot von stationär behandelten Patienten, Inhibition
als Symptom depressiver und schizophreniformer Zustände, sedierende Effekte von Psychopharmaka,
Durststeigerung durch anticholinerge Effekte usw. (Bernstein JG 1988, Brady KT 1989).
Darüber hinaus fällt jedoch auch unabhängig von den genannten Faktoren auf, dass die meisten der zur
Therapie Bipolarer Störungen eingesetzten Medikamente eine Gewichtszunahme bedingen. Neben der
Gefahr der Induktion beschriebener internistischer Erkrankungen resultiert die Gefährdung der
Compliance und mögliche Krankheitsrückfälle (Kraus T 2001).
15
A) Psychopharmakainduzierte Adipositas
2. Methodik der Literaturrecherche
Die im folgenden Kapitel (3. Ergebnisse) dargestellten Tabellen und Erläuterungen sollen einen
repräsentativen Ausschnitt des Forschungsstandes über die Gewichtszunahme unter Psychopharmaka
vermitteln.
Die Informationen stammen aus einer Medline-recherchierten Literatursuche bis Februar 2002.
Suchworte: Psychopharmaka und Gewichtszunahme, Antidepressiva und Gewichtszunahme,
Neuroleptika und Gewichtszunahme, Lithium, Carbamazepin, Valproat, Lamotrigin, Gabapentin,
Vigabatrin und Gewichtszunahme, Bipolare Störung und Gewichtszunahme.
Die Studien zur Gewichtsveränderung unter Psychopharmaka wurden nach den folgenden
Selektionskriterien
ausgewählt:
Angaben
der
Gewichtszunahme
in
Kilogramm,
Prozent
Körpergewichtszunahme, Prozentsatz betroffener Patienten.
Es wurden solche Daten bevorzugt, die in randomisierten, placebo-kontrollierten Versuchen gewonnen
wurden.
Die Mindestdauer der einzelnen Studien betrug, mit Ausnahmen, 4 Wochen.
Bei einer Vielzahl von aufgefundenen Daten (z.B. Clozapin) wurde ein repräsentativer Ausschnitt
gewonnen, wobei nach Verfügbarkeit sowohl Kurz- als auch Langzeitstudien selektiert wurden.
Des weiteren wurden auch Daten aufgegriffen, die zusätzliche Informationen, z.B. die Darstellung
einer Geschlechts- oder Dosisabhängigkeit der Gewichtszunahme, die Verabreichungsform der
Medikation, das Maximum der Gewichtszunahme, sowie Angaben zu Komorbiditäten lieferten.
Es wurden alle auffindbaren Daten zur Gewichtszunahme bei Bipolaren und schizoaffektiven
Störungen aufgenommen.
Darüber hinaus wurden die unterschiedlichen Erklärungsmodelle der Gewichtszunahme unter
Antidepressiva, Neuroleptika und Stimmungsstabilisierern erfasst.
Informationen bezüglich der Medikamentencompliance unter Psychopharmakatherapie wurden
gewonnen und der Fragestellung nach Screeningfaktoren, d. h. von Risikofaktoren der Gewichtszunahme nachgegangen.
16
A) Psychopharmakainduzierte Adipositas
3. Ergebnisse der Literaturrecherche
3.1 Psychopharmakainduzierte Adipositas
Gewichtsveränderungen unter Psychopharmaka sind seit deren Entwicklung und Einsatz bekannt.
Bereits in den 50er Jahren begann die systematische Registrierung und Erforschung dieser
unerwünschten Begleiterscheinung (Mefferd RB 1958).
Mit der Reduktion extrapyramidalmotorischer Nebenwirkungen und anticholinerger Effekte von
Neuroleptika und Antidepressiva hat sich im Zuge der Einführung neuerer nebenwirkungsärmerer
Substanzen seit den 90er Jahren die Problematik in Richtung der Gewichtszunahme als oft auch
limitierendem Therapiefaktor verschoben.
3.1.1
Gewichtszunahme unter Antidepressiva
Von Gewichtsschwankungen in depressiven Phasen berichtete bereits der griechische Arzt Aretaeus in
der Antike (Harris B 1984).
Der Zusammenhang zwischen Stimmung, Appetit und Gewichtsentwicklung gilt als erwiesen und geht
in verschiedene psychometrische Depressionsskalen ein (Hamilton M 1967). Abzugrenzen von den
somatischen Begleiterscheinungen während einer Depression ist die Gewichtszunahme unter antidepressiver Behandlung.
Die erhobenen Daten beziehen sich, wenn nicht anders bezeichnet, in der Regel auf Untersuchungen
an Patienten mit der DSM VI Diagnose der „Major Depression“.
3.1.1.1 Trizyklika
3.1.1.1.1
Amitriptylin
Amitriptylin stellte in einer Untersuchung von Trizyklika die Substanz mit der höchsten Inzidenz für
Gewichtszunahme dar (Fernstrom MH 1986). Bis zu 89 % der Patienten, im Vergleich zu 66 % unter
Nortriptylin und Desipramin nahmen zu, wobei letzteres zu geringerer Zunahme führte (3.7
Kilogramm unter Amitriptylin versus 2.0 Kilogramm unter Desipramin).
Eine ausgeprägte Gewichtszunahme ergab sich bei der Therapie mit dem trizyklischen
Antidepressivum Amitriptylin bereits innerhalb der ersten 4 Behandlungswochen.
Kupfer berichtete von Gewichtsanstiegen um circa 2 Kilogramm innerhalb eines Monats (Kupfer
1979).
Es wurden mittlere Gewichtszunahmen von 4 Kilogramm nach 3-monatiger Therapie beobachtet
(Paykel ES 1973).
17
A) Psychopharmakainduzierte Adipositas
Nicht-medizierte Patienten nahmen über den Behandlungszeitraum von 6 Monaten kein Gewicht zu.
Patienten, die nach einer 3-monatigen offenen Phase auf Placebo randomisiert wurden, nahmen ab,
während die Verumgruppe (Amitriptylin) weiterhin zunahm (Berken GH 1984).
Auch die Ergebnisse an 40 depressiven Patienten, die über 6 Monate mit Amitriptylin versus
Nortriptylin bzw. Imipramin behandelt wurden, wiesen ersteres als stark gewichtsinduzierendes aus
(7.3 Kilogramm versus 4.1 Kilogramm versus 1.4 Kilogramm Gewichtszunahme). Eine
Placebokontrolle fehlte (Berken GH 1984).
Ergebnissen von Paykel an 51 depressiven Patientinnen zufolge kam es bezüglich des Gewichteffektes
auch nach 9 Monaten zu keiner Plateauentwicklung unter Amitriptylin (Paykel ES 1973).
3.1.1.1.2
Imipramin
Imipramin soll sowohl bezüglich seiner Rezeptoraffinität als auch des gewichtsinduzierenden
Potentials eine Mittelstellung einnehmen.
Im Placebovergleich wurde nach 12-wöchiger Einnahme eine Gewichtszunahme von 3.6 Kilogramm
registiert (Placebo 0.6 Kilogramm) (Caffey 1962).
Fernstrom dokumentierte mittlere Gewichtszunahmen von 2.3 Kilogramm nach 4-monatiger
Imipramin-Einnahme, wobei diese Untersuchung in einem offenen, nicht-placebokontrollierten
Studiendesign durchgeführt wurde. 34 % der Patienten nahmen mehr als 2.7 Kilogramm zu
(Fernstrom MH 1986).
Gewichtssteigerung von mehr als 6.8 Kilogramm und Gewichtsabnahmen zwischen 2.7 und 4.5
Kilogramm traten bei je 6 % der Patienten auf (Fernstrom MH 1988).
Unter der placebokontrollierter Imipramineinnahme kam es in 6 Monaten zu einem plus von 1.4
Kilogramm (Berken GH 1984).
In einer Langzeituntersuchung mit Imipramin versus Placebo (Untersuchungszeitraum bis zu 3 Jahre)
dokumentierten Frank und Kollegen Gewichtszunahmen über 10 % des Körpergewichts bei 13.3 %
sowie mäßige Gewichtszunahme von 5 % bei 67 % der Patienten. Frauen waren in der Langzeitbeobachtung häufiger und in stärkerem Masse betroffen (Frank E 1990).
3.1.1.1.3
Desipramin
Zwei Drittel der Patienten unter Desipramineinnahme verloren an Gewicht, 19 % nahmen geringfügig
zu, bei 3 % kam es zu keiner Gewichtsänderung (Stern SL 1986).
Levitt beobachtete in seinem Patientenkollektiv Gewichtszunahme unter Desipramin nur bei
Ansprechen der Medikation, Non-Responder nahmen nicht-signifikant ab (Levitt AJ 1987).
18
3.1.1.1.4
A) Psychopharmakainduzierte Adipositas
Trizyklika allgemein
Während es in einer Kurzzeituntersuchung unter Trizyklika zu einer Gewichtzunahme kam, wurde
unter der Vergleichsmedikation Zimelidin bei 69 % keine Gewichtsänderung, bei 22 % der Patienten
eine Gewichtsabnahme beobachtet (Fernstrom MH 1988).
In einer Vergleichsstudie von Zimelidin und Desipramin kam es in beiden Gruppen zu keiner
Gewichtsveränderung (Aberg-Wistedt A 1982).
Garland fasste in einem Review für trizyklische Antidepressiva allgemein eine Gewichtszunahme bis
zu 4.1 Kilogramm pro Monat zusammen (Garland EJ 1988).
Unter Langzeitbehandlung mit Trizyklika müsse mit einer persistierenden Gewichtszunahme
gerechnet werden.
3.1.1.2 Tetrazyklika
Die tetrazyklischen Antidepressiva Maprotilin und Mianserin wurden mit einer signifikanten
Gewichtszunahme assoziiert (Nakra BRS 1986).
Über ein Fünftel der Patienten nahmen in einer doppelt-verblindeten Studie unter Maprotilin im
Vergleich zu 2.6 % unter Moclobemid zu. Eine quantitative Angabe fehlte (Vaz-Serra A 1994).
Moclobemid erwies sich als schwächer gewichtsinduzierend als trizyklische Antidepressiva. Innerhalb
von 7 Behandlungswochen kam es unter Trizyklikabehandlung zu 1.7 Kilogramm Gewichtszunahme,
Moclobemid-Medizierte zeigten keine Gewichtsänderung. Eine Placebogruppe wurde nicht gebildet
(Bakish D 1992).
3.1.1.3 Atypische Antidepressiva
Für atypische Antidepressiva wurde von geringeren Gewichtsänderungen berichtet.
Trazodon führte in einer nicht-placebokontrollierten Untersuchung zu Gewichtszunahmen von 0.4
Kilogramm. Unter Amoxapin betrug die mittlere Gewichtszunahme 0.7, unter Maprotilin 0.4
Kilogramm. Angaben zu prozentualen Verteilungen der Gewichtsänderung und BMI-Veränderung
wurden nicht gemacht (Robinson DS 1984).
In einer 6-wöchigen doppelt-verblindeten Untersuchung mit Trazodon bzw. Bupropion kam es unter
ersterem zu einer Gewichtszunahme von etwa 1.0 Kilogramm, während mit Bupropion behandelte
Patienten ebensoviel abnahmen. Eine Placebogruppe fehlte (Weisler RH 1994).
Unter Trazodontherapie ergab sich häufiger eine Appetitsteigerung. Eine Ödementwicklung war mit
als Grund der Gewichtzunahme festzuhalten (Weisler RH 1994).
19
A) Psychopharmakainduzierte Adipositas
3.1.1.4 Selektive Serotonin Reuptake Inhibitoren
3.1.1.4.1
Fluoxetin und Venlafaxin
In einer 12-wöchigen Studie mit Fluoxetin und Venlafaxin kam es zu keiner signifikanten
Gewichtsänderung (Silverstone PH 1999).
Anekdotische
Berichte
gaben
bei
Langzeitbehandlung
mit
Venlafaxin
in
Einzelfällen
Gewichtszunahme an. Es existieren jedoch keine systematischen Untersuchungen zum Gewichtsverlauf in der Langzeittherapie mit diesem Antidepressivum (Fava M 2000).
Eine doppeltverblindete Studie verglich Fluoxetin mit Maprotilin bei depressiven Patienten. Innerhalb
des Beobachtungszeitraums von 6 Wochen kam es unter dem SSRI zu einer Gewichtsabnahme,
Patienten die Maprotilin einnahmen, vermerkten einen Gewichtsanstieg (de Jonghe F 1991).
In einer nicht-kontrollierten Kurzzeituntersuchung von 8 Wochen Dauer kam es bei allen Patienten zu
einer Gewichtsabnahme (Ferguson JM 1986).
Fluoxetin führte in einer 3-Monats-Crossover-Studie mit gesunden Probanden zunächst zu einer
stärkeren Gewichtsabnahme als Placebo, dann jedoch zur Gewichtssteigerung (Goldstein DJ 1995).
In einer placebokontrollierten Untersuchung kam es bei 4.8 % der Patienten im Vergleich zu 6.3 %
unter Placebo zu einer signifikanten Gewichtszunahme (Michelson D 1999).
Wurde als signifikante Gewichtszunahme ein Anstieg um 7 % des Körpergewichts definiert, so
nahmen 6.8 % der Patienten, die Fluoxetin zwischen 26 und 32 Wochen eingenommen hatten, zu.
Sertralin hatte mit 4.2 % betroffener Patienten einen der Placebowirkung gleichzusetzenden Effekt.
Paroxetin führte bei über einem Viertel der Patienten zu einer signifikanten Gewichtszunahme. Die
maximale Zunahme betrug 7.7 Kilogramm für Fluoxetin, unter Paroxetin 14.1 Kilogramm, wobei
insbesondere Frauen betroffen waren und ursprünglich übergewichtige Personen stärker zunahmen
(Fava M 2000).
Zur Gewichtsabnahme innerhalb von 12 Therapiewochen kam es bei 12 % der Patienten in der
Fluoxetingruppe und bei 3 % der Paroxetin-Behandelten (Chouinard G 1999).
3.1.1.4.2
Paroxetin
Paroxetin erwies sich in einer Doppelblind-Untersuchung als die unter den SSRI am stärksten
gewichtsinduzierende Substanz (Aberg-Wistedt A 2000).
Bei vierwöchiger Einnahme von 20 bis 40 Milligramm Paroxetin pro Tag kam es zu einem
Gewichtsanstieg von 1.0 Kilogramm (Hinze Selch D 2000).
Im Gegensatz zu Sertralin kam es während einer 24-wöchigen Studie unter Paroxetin zu einer
Gewichtszunahme (Aberg-Wistedt A 2000).
In einem Vergleich mit Imipramin über den Zeitraum von einem Jahr nahmen Paroxetin-Medizierte
signifikant weniger an Gewicht zu als jene unter Trizyklika-Einnahme. Eine PlaceboVergleichsgruppe fehlte (Ohrberg S 1992).
20
3.1.1.4.3
A) Psychopharmakainduzierte Adipositas
Citalopram
Unter Citalopram wurde in einem Review seltener eine signifikante Gewichtzunahme vermerkt (bei
0.5 % der Patienten) als unter Placebo (0. 9 % ) (Mackle M 1998).
Sein Einsatz in der Behandlung von adipöser Patienten führte jedoch zu keiner darüber
hinausgehenden Gewichtsreduktion (Szkudlarek J 1993).
Wade beschrieb eine signifikante Gewichtszunahme (> 7 %) bei 4.7 % der Patienten die ein Jahr mit
Citalopram behandelt worden waren (Wade A 1999).
Von einer Gewichtszunahme bei bis zu 33 % der mit SSRI über 3 Monate behandelten Patienten
berichtet eine weitere Studie (Sachs GS 1999).
Nach anfänglicher Gewichtsreduktion unter SSRI registrierte Benazzi in einer retrospektiven
Beobachtung bei 58 % anschließend eine Gewichtszunahme, wobei diese nicht quantifiziert wurde
und keine Angaben zum BMI vorlagen (Benazzi F 1998). Zu gleichen Ergebnissen kam eine Langzeituntersuchung zur Gewichtsentwicklung unter SSRI (Sussman N 2001).
3.1.1.5 Monoamin-Oxidase-Hemmer
3.1.1.5.1
Der
Moclobemid
reversible
MAO-Inhibitor
Moclobemid
scheint
im
Vergleich
zum
irreversiblen
Monoaminoaxidashemmer Phenelzin schwächer gewichtsinduzierend (Vaz-Serra A 1994, Moll E
1994).
Moclobemid erwies sich in einer 7-wöchigen Untersuchung als gewichtsneutral, während Amitriptylin
zu einer Gewichtszunahme von 1.7 Kilogramm führte (Bakish D 1992).
In einer Studie über den Zeitraum von einem Jahr traten relevante Gewichtszunahmen und Abnahmen
in gleicher Häufigkeit auf (Moll E 1994).
3.1.1.5.2
Phenelzin
Angaben zu Gewichtsanstiegen von 2.3 bis 4.5 Kilogramm, in Einzelfällen bis zu 14 Kilogramm pro
Jahr, verbunden mit Heisshungerattacken, weisen auf dessen stark gewichtsinduzierendes Potential hin
(Rockwell WJK 1983, Bernstein JG 1988).
3.1.1.6 Neuere Antidepressiva
3.1.1.6.1
Bupropion
Bupropion führe signifikant häufiger zu einer Gewichtsabnahme als Placebo (Settle EC 1998,
Sussman N 2000).
21
A) Psychopharmakainduzierte Adipositas
Eine Untersuchung verglich die Gewichtsentwicklung unter Bupropion mit jener unter Sertralin und
Placebo. Bupropion-Therapierte nahmen in 8 Wochen 1.1 Kilogramm, unter Sertralin 0.8 Kilogramm
ab (Croft H 1999).
In einer placebokontrollierten Doppelblind-Studie trat nach 52 Behandlungswochen unter Bupropion
eine mittlere Gewichtszunahme von 1.2 Kilogramm auf. In der Placebogruppe kam es zu keiner
Gewichtsänderung (Weihs K 2000).
In einem doppelt-verblindeten Vergleich von Bupropion mit Doxepin kam es unter letzterem
signifikant häufiger zu Appetitsteigerung und Gewichtszunahme (Feighner J 1986).
3.1.1.6.2
Nefazodon
Nefazodon führte mit 7.7 % betroffener Patienten seltener zu Gewichtszunahme als Placebo (8.6 %)
(Feiger AD 1999).
Im Gegensatz zu selektiven Serotonin-Reuptake-Inhibitoren war zwar die Gewichtsabnahme während
der Akutbehandlung geringer (1.7 versus 4.3 % Gewichtsreduktion), in der Langzeitbeobachtung über
46 Wochen kam es jedoch nur bei etwa halb so vielen Patienten zu einer Gewichtszunahme: unter
Nefazodon nahmen 8.3 % der Patienten zu, unter SSRI stieg das Gewicht bei 17.9 % der Behandelten
an (Sussman N 2001).
Im Vergleich zu Imipramin kam es in der gleichen Studie unter Nefazodon seltener zu einer
signifikanten Gewichtszunahme als unter dem Trizyklikum: 9.5 % versus 24.5 % der Patienten
nahmen mehr als 7 % ihres Ausgangsgewichts zu.
3.1.1.6.3
Mirtazapin
Mirtazapin sei das einzige neuere Antidepressivum, welches das Gewicht steigert. Der α2-RezeptorAntagonist rief bei 24 % der Patienten Appetitsteigerung hervor, während im gleichen
Behandlungszeitraum nur 6 % der Patienten unter Trazodon eine Appetitzunahme vermerkten (Davis
R 1996).
Montgomery dokumentierte in einer placebokontrollierten Studie über den Behandlungszeitraum von
20 Wochen bei 13 % der Therapieresponder eine Gewichtszunahme, unter Amitriptylin stieg bei 22 %
der Patienten das Gewicht an. Die Gewichtsentwicklung bei Non-Respondern wurde nicht festgehalten
(Montgomery SA 1998).
Zwei weitere placebo-kontrollierte Studien vermerkten signifikant häufiger Gewichtszunahmen und
Appetitsteigerungen unter Mirtazapin als bei Placeboeinnahme (Burrows GD 1997, Smith WT 1990).
Die Gewichtszunahme erfolge hauptsächlich in den ersten 4 Behandlungswochen und scheint für
untergewichtige Patienten stärker ausgeprägt (Davis R 1996, Goodnick PJ 1998).
22
A) Psychopharmakainduzierte Adipositas
3.1.1.7 Kombinationstherapie
Zur
Gewichtsentwicklungen
unter
Kombinationstherapien
könnten
keine
abschliessenden
Beurteilungen getroffen werden, da systematische Untersuchungen ausstehen (Fava M 2000). Es wird
prinzipiell von einem additiven Effekt ausgegangen, was eine Studie von Gander bei Mischtherapien
von MAO und Trizyklika dokumentiert. Nach einer durchschnittlichen Behandlungszeit von 7
Monaten machte die mittlere Gewichtsänderung ein plus von 8.8 Kilogramm aus (Gander DR 1965).
Eine stärkere Gewichtszunahme trat ebenfalls während einer Kombinationstherapie von Mirtazapin
mit SSRI auf. Die Gewichtsentwicklung wurde allerdings nicht mit jener unter MirtazapinMonotherapie verglichen (Carpenter LL 1999).
Eine Verringerung der Gewichtszunahme sei möglicherweise durch die Kombination von Bupropion
mit einem SSRI erreichbar (Fava M 2000).
3.1.2
Gewichtszunahme unter Neuroleptika
Die Gewichtszunahme unter Neuroleptika-Behandlung stellt ein ebenso großes Problem wie jene unter
Antidepressiva dar.
Die „European Federation of Associations of Families of Mentally Ill People“ (EUFAMI) befragte
441 Patienten in verschiedenen europäischen Ländern nach ihrer Zufriedenheit mit der
antipsychotischen Medikation. 91 % gaben an, Nebenwirkungen zu haben, davon betrafen 60 % die
Gewichtszunahme. 54 % der Patienten beschrieben diese als die Nebenwirkung mit dem größten
negativen Einfluss, sogenanntem „distress“ (Sussman N 2001).
Eine weitere Untersuchung konnte belegen, dass über einen 10-Jahres-Zeitraum sich die Zahl der
durch Suizid gestorbenen Patienten pro 100.000 schizophrener Patienten zwar aufgrund effizienter
Medikation um 492 reduzierte, die durch Adipositas verursacht Sterblichkeit von antipsychotisch
behandelten Patienten jedoch um 416 Fälle anstieg (Fontaine KR 2001). Die Risiko-Nutzen-Bilanz
fällt demnach nicht zufriedenstellend aus.
Silverstone untersuchten retrospektiv 226 ambulante Patienten mit kontinuierlicher Depotneuroleptika-Gabe (Fluphenazin, Flupentixol, Chlopentixol, Fluspirilen) und verzeichneten 4 Mal
häufiger eine klinisch relevante Adipositas im Vergleich zur Normalbevölkerung. Bei Depotgabe ist
von Gewichtssteigerung während der ersten 2 Behandlungsjahre auszugehen. Bei 37 % der
Patientinnen und 31 % der behandelten Patienten trat Adipositas auf (Silverstone T 1988).
Stedman fand bei 62 % der untersuchten neuroleptisch behandelten Frauen Übergewichtigkeit bzw.
Adipositas (Stedman T 1993).
Die meisten Daten wurden an schizophrenen Patientenkollektiven erhoben. Hier wurde nicht
unterschieden ob es sich um stationär oder ambulant therapierte Patienten handelte.
23
A) Psychopharmakainduzierte Adipositas
3.1.2.1 Antipsychotika ohne gewichtsinduzierendes Potential
Generell scheinen alle in Deutschland zugelassenen Antipsychotika potentiell das Risiko einer
Gewichtszunahme zu erhöhen. Eine Ausnahme stelle Pimozid (Wetterling T 2001), sowie das in
Deutschland nicht zugelassene Neuroleptikum Molindol dar (Gallant DM 1968, Gardos G 1977,
Stanton JM 1995).
Für Pimozid sei eine durchschnittliche Gewichtsreduktion um 2.7 Kilogramm zu erwarten (Allison
DB 1999).
Dufresne evaluierte im Beobachtungszeitraum von 6 Wochen eine Gewichtsabnahme von 2.3
Kilogramm
unter
Molindol.
Unter
Haloperidol
kam
es
zu
keiner
Gewichtsänderung.
Thioridazinbehandelte nahmen durchschnittlich 2.7 Kilogramm zu. (Dufresne RL 1993).
Ähnliche Ergebnisse erzielte eine Vergleichsstudie von Molindol und Chlorpromazin: ersteres führte
zu 2.2 Kilogramm Gewichtsabnahme, der BMI sank, Chlorpromazin induzierte keinerlei
Veränderungen (Heikkinen H 1993).
Der erwartete Gewichtsverlust nach 10-wöchiger Behandlung mit Molindol fiel der Metaregression
von Allison zufolge nicht signifikant aus (Allison DB 1999).
3.1.2.2 Klassische Neuroleptika
3.1.2.2.1
Chlorpromazin
Das Neuroleptikum Chlorpromazin sei unter den Phenothiazinen jenes mit dem stärksten gewichtsinduzierenden Potential. Bei 3-monatiger Behandlung wurde eine Gewichtszunahme von etwa 4
Kilogramm angegeben (Klett CJ 1960).
Amdisen verglich das Phenothiazin mit Perphenazin und Clopentixol und ermittelte eine doppelt so
starke Gewichtszunahmen unter Chlorpromazin (15.9 %) wie unter Perphenazin (8 %) oder
Clopentixol (6.7 %). Die Gewichtszunahme scheint in den ersten Behandlungswochen am ausgeprägtesten zu sein (Amdisen A 1964).
3.1.2.2.2
Thioridazin
Das Phenothiazin Thioridazin führte nach 8-wöchiger Therapie zu Gewichtszunahmen zwischen 2.3
und 5 Kilogramm (Holden JMC 1970).
Masand stufte das Risiko, Gewicht unter Thioridazin zuzunehmen, gleichwertig hoch mit
Chlorpromazin ein (Masand PS 2000).
Auch Bernstein zufolge sei unter den konventionellen Substanzen unter Chlorpromazin und
Thioridazin mit der höchsten Gewichtzunahme zu rechnen. Zusätzlich bestehe ein erhöhtes Risiko für
die Entwicklung eines Diabetes Mellitus (Bernstein JG 1988).
Allison errechnete einen mittleren Gewichtsanstieg von 3.5 Kilogramm nach 10 Behandlungswochen
(Allison DB 1999).
24
A) Psychopharmakainduzierte Adipositas
Eine retrospektive Erhebung verglich die Gewichtsinduktion mehrerer neuroleptischer Substanzen:
während es hier unter Thiothixen, Haloperidol und Fluphenazin zu einer Gewichtszunahme kam (6
versus 3.0 versus 3.5 Kilogramm), nahmen Loxapin- wie Thioridazin-behandelte Patienten 4.1 bzw.
1.6 Kilogramm ab (Doss FW 1979).
3.1.2.2.3
Fluphenazine
Trifluoperazin bewirkte im Behandlungszeitraum von 11 Wochen einen Gewichtsanstieg von 2
Kilogramm, wohingegegen es unter Molindolgabe zu einer Gewichtszunahme von 0.4 Kilogramm
kam (Gallant DM 1968).
Über einen Zeitraum von 9 Monaten nahmen sowohl Patienten der Pimozid-Gruppe wie der
Fluphenazin-Gruppe im Durchschnitt 5.4 Kilogramm ab (McCreadie R 1982).
Fluphenazin wie auch Pimozid führten innerhalb eines Jahres bei einem Zehntel der Patienten zu einer
Gewichtszunahme, die jedoch nicht quantifiziert wurde (Faloon I 1978).
Allison dokumentierte mittlere Gewichtsabnahmen von 3.5 Kilogramm nach bis zu 60
Behandlungswochen (Allison DB 1999).
Nach 24 Monaten erhöhten 26 % ihr Ausgangsgewicht um 5 %, 11 % nahmen mehr als 10 % zu
(Johnson DA 1979).
Keine dieser Studien wurde placebokontrolliert durchgeführt.
3.1.2.2.4
Fluspirilen
Eine schwache Gewichtszunahme bewirkte Fluspirilen in einer 6-monatigen Untersuchung: 2 % der
Patienten nahmen maximal 3 Kilogramm zu (Schmidt LG 1989).
3.1.2.2.5
Haloperidol
Während Allison (Allison DB 1999) dem stark antipsychotisch wirksamen Haloperidol ein geringes
Potential der Gewichtsinduktion (0.18 Kilogramm mittlerer Gewichtszunahme) und eine geschätzte
Gewichtszunahme von circa 0.5 Kilogramm nach 10 Wochen Therapie bescheinigte, berichtet eine
andere Studie vom Auftreten von Adipositas bei der Hälfte der Männer und bei 42 % der Frauen unter
Haloperidol bzw. Fluphenazin-Depotgabe (Ganguli R 1999).
Johnson und Breen beobachteten unter Depotneuroleptikagabe (Fluphenazin, Flupenthixol) über 2
Jahre eine mäßige Gewichtszunahme: 26 % der behandelten Patienten nahmen mehr als 5 % ihres
Ausgangsgewichts zu, Gewichtsanstiege von über 10 % trat bei 11 % der Patienten auf. 55 % nahmen
mehr als 1.4 Kilogramm zu, davon 8 % mehr als 6.4 Kilogramm (Johnson DA 1979).
Diese abweichenden Beobachtungen mögen zum Teil auf die unterschiedliche Darreichungsformen
von Haloperidol (oral, Depot) zurückzuführen sein.
25
A) Psychopharmakainduzierte Adipositas
3.1.2.3 Atypische Antipsychotika
3.1.2.3.1 Clozapin
Die Gewichtszunahme unter Clozapin ist mit 70-prozentiger Inzidenz und einer durchschnittlichen
Gewichtszunahme von 7.4 Kilogramm nach 12 Therapiewochen ein besonders häufiges Phänomen
(Briffa D 1998).
Eine doppelt-verblindete placebokontrollierte Studien bei Manikern ergab nach 3 Therapiewochen ein
Gewichtszunahme von 1.7 Kilogramm, unter Placebo trat eine Gewichtsabnahme von 0.4 Kilogramm
auf (Tohen M 2000).
Juul Povlsen beschrieb in Einzelfällen eine Gewichtszunahme von bis zu 24 Kilogramm nach 1 bis 4
Monaten Clozapin-Einnahme (Juul Povlsen U 1985).
In einer 8-wöchigen Vergleichsstudie mit Risperidon nahmen dagegen nur 37 % der ClozapinBehandelten eine mittlere Summe von 2.7 Kilogramm zu (Bondolfi G 1998).
Innerhalb von 10 Wochen kam es unter Clozapin zu einer signifikant stärkeren Gewichtszunahme (5.3
Kilogramm) als unter Haloperidol (0.7 Kilogramm) (Bustillo JR 1996).
Es wurden mittlere Gewichtszunahmen von 8.9 % des Körpergewichts nach 4 Monaten, sowie bis
11.6 % bei Evaluation nach 12 Monaten beschrieben, was einem Gewichtsanstieg von etwa 7
Kilogramm entspricht. 75 % der Patienten nahmen über 4.5 Kilogramm zu, 41 % mehr als 9
Kilogramm. Eine Gewichtszunahme von mehr als 10 % des Ausgangsgewichts trat somit bei 38 % der
Patienten auf, 28 % nahmen zwischen 5 und 10 % zu. Eine Gewichtsabnahme trat bei etwa jedem 6.
Patienten auf.
Drei Viertel der Patienten berichteten von Appetitsteigerung, zum Teil trat „binge-eating“ auf. Ein
Plateau der Gewichtszunahme zeichnete sich trotz Diät und Bewegungstherapie erst nach 46 Monaten
ab, wobei ein Grossteil des Gewichts in den ersten 12 Behandlungsmonaten zugenommen wurde
(Leadbetter R 1992, Juul Povlsen U 1985).
Zu gleichen Ergebnissen kam auch die Arbeitsgruppe von Hummer. Männer nahmen stärker zu als
Frauen (Hummer M 1995).
Nach einem Behandlungszeitraum von 7 bis 8 Jahren waren 63 % der Patienten übergewichtig
(Schmauss M 1989). 50 % der Patienten waren klinisch adipös, die mittlere Gewichtszunahme in
dieser Untersuchung betrug 6.4 Kilogramm (Umbricht DS 1994).
3.1.2.3.2 Olanzapin
In einer 6-wöchigen doppelt-verblindeten multizentrischen Studie an einem schizophrenen
Patientenkollektiv wurde das gewichtsinduzierendes Potenzial von Olanzapin evaluiert: es kam zu
Gewichtszunahmen von 1.9 Kilogramm, während unter Haloperidol nur minimale Gewichtsveränderungen von 0.02 Kilogramm zu vermerken waren (Tollefson GD 1997).
A) Psychopharmakainduzierte Adipositas
26
Eine Studie von Tran über den gleichen Zeitraum ergab eine Gewichtszunahme von 5 Kilogramm,
was einer Steigerung um 6.5 % entsprach (Tran PV 1999).
Über 1 Jahr betrug die Gewichtszunahme unter Olanzapin 6.3 versus 0.7 Kilogramm unter
Haloperidol. Ein Viertel der Patienten berichtete von einer Appetitzunahme (Kinon BJ 2001).
McElroy registrierte bei 2 von 14 bipolaren Patienten, die 15 Wochen mit Olanzapin behandelt
wurden, eine Gewichtszunahme (McElroy SL 1998).
Eine placebokontrollierte Studie mit Manikern zeigte nach 4 Wochen eine mittlere Gewichtsänderung
von plus 2.1 Kilogramm unter Olanzapin, von 0.4 Kilogramm unter Placebo (Tohen M 2000).
In einem weiteren Vergleich kam es während der Akutphase von 6 Wochen Dauer unter Olanzapin zu
einer Gewichtszunahme von 3.4 Kilogramm und von 0.2 Kilogramm unter Haloperidol. Die
Placebogruppe nahm circa 1 Pfund ab. Während eine signifikante Gewichtszunahme von 7 % bei 41%
der Olanzapin-Medizierten auftrat, war dies nur bei 12 % unter Haloperidol der Fall. In der
Continuationphase von 46 Wochen induzierte Olanzapin eine mittlere Gewichtszunahme von 12
Kilogramm (Beasley CM 1997).
Eine weitere Studie registrierte unter Olanzapin Gewichtszunahmen von 10.7 Kilogramm in 33
Wochen, während Risperidon nach über 2 Jahren zu Gewichtsanstiegen von 1.7 Kilogramm führte
(Guille C 1999).
Patienten, die nach einer anfänglichen Behandlung mit klassischen Neuroleptika medikamentös auf
Olanzapin bzw. Risperidon umgestellt wurden, nahmen unter ersterem im Durchschnitt 2.2
Kilogramm zu, der BMI stieg um 0.8 kg/m². Unter Risperidon kam es zu keiner Änderung (Ganguli R
1999).
3.1.2.3.3
Hoyberg
Risperidon
konstatierte
unter
8-wöchiger
Risperidon-Behandlung
eine
dosisabhängige
Gewichtszunahme. Die tägliche Einnahme von 2 Milligramm führte zu einem mittleren
Gewichtsanstieg von 1.2 Kilogramm. Eine 16 Milligramm Dosis führte zu einer Gewichtszunahme
von 2.3 Kilogramm (Hoyberg OJ 1993).
Vergleichbare Ergebnisse erzielte eine weitere Studie über den gleichen Zeitraum. Die tägliche
Einnahme von 1 Milligramm führte zu 0.3 Kilogramm Zunahme, unter 8 Milligramm kam es zu einem
Gewichtsanstieg von 1.6 Kilogramm (Peuskens J 1995).
Eine placebokontrollierte Untersuchung vermerkte nach 8-wöchiger Therapie mit Risperidon eine
mittlere Gewichtszunahme von 2.8 Kilogramm (Anderson C 1993).
Eine Vergleichsstudie mit Haloperidol ergab nach 8 Wochen eine Gewichtszunahme von 3.4
Kilogramm für das atypische, von 1.2 Kilogramm für ein konventionelles Neuroleptikum (Emsley RA
1999).
Nach 12 Wochen betrug die Gewichtszunahme unter Risperidon 2 Kilogramm (Claus A 1992).
27
A) Psychopharmakainduzierte Adipositas
Brecher und Kollegen verzeichneten nach 7 Monaten einen mittleren Gewichtsanstieg von 2.6
Kilogramm (Brecher M 2000).
Bei jugendlichen Psychotikern erwies sich Risperidon nach prolongierter Einnahme (6 Monate) als
stärker gewichtsinduzierend. Der BMI stieg um 3.7 kg/m², das Gewicht um 8.6 Kilogramm.
Demgegenüber nahm der BMI unter klassischen Neuroleptika um 0,31 kg/m² zu, das Gewicht stieg
um 3 Kilogramm. Ohne Medikation kam es nach 6 Monaten zu einer mittleren BMI-Abnahme von
1.04 kg/m². Eine Placebokontrollgruppe fehlte (Kelly DL 1998).
Ein Review ermittelte für den Untersuchungszeitraum von einem Jahr gleichwertige Gewichtszunahmen von etwa 2.3 Kilogramm für Risperidon und Haloperidol (Czernansky J 1999).
3.1.2.3.4
Amisulpirid
Amisulpirid führte in einer 8-wöchigen Studie zu einer Zunahme von 0.4 Kilogramm. Risperidonbehandelte Patienten nahmen 1.4 Kilogramm zu (Peuskens J 1997).
Eine doppelt-verblindete, placebo-kontrollierte 6-monatige Untersuchung demonstrierte signifikant
mehr Gewichtszunahme in der Amisulpirid-Gruppe (1.4 Kilogramm) als in der PlaceboVergleichspopulation (0.8 Kilogramm) (Loo H 1990).
3.1.2.3.5
Quetiapin
Quetiapin steigere dosisabhängig das Gewicht: Zunahmen von über 7 % nach 6 Wochen traten unter
low-dose Quetiapin-Gabe (250 mg/ Tag) bei 16 %, unter hochdosierter Einnahme (bis 750 mg/Tag)
bei einem Viertel der Patienten auf. Unter Placebo nahmen 5 % der Patienten signifikant zu (Small JG
1997).
Eine Dosisabhängigkeit der Gewichtszunahme vermutete auch Arivantis. Darüber hinaus war nach 6
Wochen die Zunahme unter Quetiapin signifikant stärker als unter Haloperidol und Placebo (Arivantis
LA 1997).
Eine weitere placebokontrollierte Untersuchung ergab nach 6 Wochen eine signifikante
Gewichtszunahme (> 7 %) bei 25 % unter Verum und 4 % unter Placebo. Die mittlere
Gewichtszunahme betrug 5.5 Kilogramm (Borison R 1996).
Gunasekara zufolge betrug die mittlere Gewichtszunahme nach 8 Wochen 2.1 Kilogramm, nach einem
Jahr 5.6 Kilogramm. 25 % der Patienten nahmen mehr als 7 % ihres Ausgangsgewichts zu
(Gunasekara NS 1998).
Brecher teilte 427 schizophrene Patienten in Gruppen hinsichtlich der Höhe ihres BMI ein. Er stellte
nach 6-monatiger Behandlung mit Quetiapin fest, dass untergewichtige Patienten von der Medikation
durch leichte Gewichtszunahme profitierten, während Übergewichtige (BMI > 30 kg/m²) tendenziell
abnahmen. Die mittlere Gewichtszunahme für das Gesamtkollektiv betrug 0.4 Kilogramm (Brecher M
2000).
28
A) Psychopharmakainduzierte Adipositas
Eine Vergleichsstudie zwischen Quetiapin und Chlorpromazin ergab signifikante Gewichtszunahmen
bei 27 % versus 18 %. Die absolute Gewichtzunahme war in beiden Gruppen identisch (Peuskens J
1997).
65 über 6 Monate mit Clozapin vorbehandelte Patienten, die durchschnittlich 6.5 Kilogramm
zugenommen hatten, bekamen zusätzlich Quetiapin verordnet. Quetiapin zeigte einen positiven
Einfluss auf die Gewichtsentwicklung. Die Gewichtsabnahme betrug 4.2 Kilogramm. Bei 20 % der
Patienten, die unter Clozapin einen manifesten Diabetes Mellitus entwickelt hatten, normalisierten
sich unter Quetiapin die HbA1c-Werte (Reinstein M 1999).
3.1.2.3.6
Sertindol
Eine placebokontrollierte Studie ergab nach 40 Behandlungstagen mittlere Gewichtszunahmen von 3.3
Kilogramm unter Sertindol, von 0.8 Kilogramm unter Placebo (Van Kammen DP 1996).
Sertindol führte in einem Kollektiv von rund 500 Patienten nach 8 Wochen zu einer Gewichtszunahme
zwischen 2.2 und 3.3 Kilogramm und scheint bezüglich seines gewichtsinduzierenden Potentials
gleichwertig mit Haloperidol (Zimbroff DL 1997).
Angaben eines Reviews zufolge müssen bei Langzeitbehandlungen mit Sertindol nicht von weiteren
Gewichtsanstiegen ausgegangen werden. Die mittlere Gewichtszunahme nach einem Jahr betrug
ebenfalls 3 Kilogramm (Tamminga CA 1997).
3.1.2.3.7
Ziprasidon
Drei placebokontrollierte Studien ermittelten mittlere Gewichtszunahmen von 0.5 bis 1 Kilogramm
nach 4 bis 6 Wochen Ziprasidon-Einnahme (Chou JCY 1998, Tandon R 1997, Keck PE 1998).
In einer 6-wöchigen Vergleichsstudie von Ziprasidon mit Olanzapin traten unter letzterem signifikant
höhere Gewichtszunahmen auf. Cholesterin, Triglyzeride und „Low Density Lipoprotein“-Level im
Serum stiegen an (Simpson G 2001).
In einer 52-wöchigen Untersuchung kam es bis zum letzten Untersuchungszeitpunkt in allen
Dosierungsgruppen von Ziprasidon (40 Milligramm, 80 Milligramm, 160 Milligramm pro Tag) zu
einer mit Placebo vergleichbaren Gewichtsentwicklung: die Gewichtsabnahme betrug zwischen 1 und
3 Kilogramm. Frauen nahmen mehr ab (Arato M nach Taylor DM 2000).
Eine weitere Untersuchung verfolgte die Gewichtsveränderungen unter einem Medikamenten-switch
von den konventionellen Neuroleptika Olanzapin und Risperidon zu Ziprasidon. Nach der Umstellung
von
Olanzapin
auf
Ziprasidon
war
eine
signifikante
Reduktion von
Cholesterin-
und
Triglyzeridspiegeln zu vermerken.
Olanzapin-vorbehandelte Patienten nahmen unter Ziprasidon 1.7 Kilogramm Gewicht ab, der BMI
sank (Daniel DG 1999, 2000).
29
3.1.2.3.8
A) Psychopharmakainduzierte Adipositas
Zotepin
Wetterling dokumentierte nach mindestens 14-tägiger Therapie stärkere Gewichtszunahmen unter
Zotepin als unter klassischen Neuroleptika: die Gewichtssteigerung betrug 3.6 versus 1.3 Kilogramm
(Wetterling T 1996).
Die Gewichtszunahme unter Zotepin betrug nach 8 Wochen etwa 2.3 Kilogramm versus 0.8 Kilogramm unter der Vergleichsmedikation Haloperidol. Unter Placebogabe kam es zu keiner Gewichtsänderung (Petit M 1996).
In größeren Vergleichsuntersuchungen mehrerer Neuroleptika zeigten sich nach 8 Wochen die
stärksten Gewichtszunahmen unter Zotepin (2.3 Kilogramm) und Clozapin (6.9 Kilogramm). Unter
Risperidon und Sulpirid kam es zu 1.5 und 1.9 Kilogramm Gewichts-anstieg. Klassische Neuroleptika
führten zu keiner wesentlichen Gewichtsveränderung (Wetterling T 2001).
11 % der Behandelten waren in einer Behandlungszeit von 6 Monaten von der Nebenwirkung
betroffen (Cooper SJ 1998).
3.1.2.3.9 Vergleich unterschiedlicher Substanzklassen
Unter hochpotenten Neuroleptika kam es bei 68.4 % der Patienten zu einer Gewichtszunahme, unter
mittelpotenten bei 63.6 %, niederpotente Substanzen riefen bei 37.5 % eine Gewichtszunahme hervor.
Demgegenüber nahmen 100 % der mit atypischen Antipsychotika behandelten Patienten zu.
Quantitative Aussagen wurden nicht getroffen (Bhavani SM 1996).
Ein Vergleich von Clozapin, Olanzapin und Haloperidol mit einer nicht-medizierten Patientengruppe
ergab Gewichtszunahmen von 2.3 Kilogramm und 3.9 Kilogramm für die atypischen Antipsychotika.
Die
Haloperidolgruppe
sowie
nicht-medizierte
Patienten
zeigten
keine
wesentlichen
Gewichtsänderungen (Kraus T 1999).
In einer retrospektiven Langzeituntersuchung von 24 bis 73 Wochen kam es unter Clozapin zu einer
wesentlich stärkeren Gewichtszunahme (6.8 kg = 8.7 %) als unter Olanzapin (2.4 kg = 3.3 %).
Patienten unter Risperidon nahmen 2.3 Kilogramm (= 3.1 %) zu, unter Haloperidol 1.5 Kilogramm (=
1.9 %) und unter Sertindol und 0.6 Kilogramm (= 1.2 %) (Wirshing DA 1999).
Die folgende Graphik (Abbildung 5) zeigt den Gewichtsverlauf unter verschiedenen konventionellen
und atypischen Neuroleptika. Allison evaluierte in seiner Metaanalyse und Metaregression die
Gewichtszunahme von diversen Neuroleptika für einen angenommenen Behandlungszeitraum von 10
Wochen.
Zu erwähnen ist die gleichwertige Gewichtszunahme von Clozapin und Olanzapin mit Werten von
durchschnittlich 3.5 bis 4.0 Kilogramm, bei einem maximalen Gewichtsanstieg von etwa 7
Kilogramm. Für Risperidon errechneten sich mittlere Gewichtszunahmen von 2.1 Kilogramm und
Maximalwerte von 5 Kilogramm (Allison DB 1999).
30
A) Psychopharmakainduzierte Adipositas
Abbildung 5: 95 % Konfidenzintervall: Gewichtszunahme nach einer 10-wöchigen
Medikamenteneinnahme ( nach Allison DB 1999)
3.1.3
Gewichtszunahme unter Stimmungsstabilisierern
Valproat, Carbamazepin und Lithium werden erfolgreich in der Behandlung akut-manischer Zustände,
sowie als Phasenprophylaktika eingesetzt (Sachs GS 1999, Walden J 2000).
Daten über die Gewichtsinduktion durch Stimmungsstabilisierer liegen für die etablierten
Antiepileptika größtenteils aus der Epilepsieforschung vor.
3.1.3.1 Lithium
Die Gewichtszunahme unter Lithium ist ein bekanntes Phänomen, das zahlreiche Studien
dokumentierten: 25 % der Patienten würden adipös (Müller-Oerlinghausen B 1979).
Nach 5.5 Jahren hatten fast alle Patienten einer Studienpopulation ihre Therapie wegen dieser
unerwünschten Begleiterscheinung abgesetzt (Johnson RE 1996).
Es existieren mehrere Langzeituntersuchungen, welche die Gewichtszunahme unter Lithiumeinnahme
bewerten. Schou zufolge kam es nach einem Jahr bei 11 % der Patienten zu einer Gewichtszunahme
von mehr als 5 Kilogramm (Schou M 1970).
Dempsey schilderte Gewichtsanstiege von 5 bis 15 Kilogramm bei 30 bis 40 % der Patienten
(Dempsey GM 1976).
74 % der mit Lithium über 2 Jahre behandelten bipolaren Patienten nahmen zu: 21 % mehr als 10
Kilogramm, 2 % mehr als 20 Kilogramm (Vestergaard P 1980, 1988).
Von noch höheren Zahlen sprechen Kombinationstherapien mit anderen Psychopharmaka (Fava M
2000).
31
A) Psychopharmakainduzierte Adipositas
3.1.3.2 Valproat
45-70 % der mit Valproat antiepileptisch behandelten Patienten entwickelten eine Gewichtszunahme.
Betroffen waren 50 % der Frauen, bei einer maximalen Gewichtsabnahme von 49 Kilogramm. Sie
scheinen hinsichtlich dieser Nebenwirkung sensibler zu reagieren (Isojarvi JI 1996).
Dinesen dokumentierte eine Gewichtsänderungen von weniger als 7 Pfund bei 43 % der Patienten,
57% nahmen mehr als 3.6 Kilogramm zu. Eine Kontrollgruppe wurde nicht gebildet (Dinesen H
1984).
Easter wertete in einer retrospektiven Auswertung der Daten von 260 epileptischen Kindern und
Jugendlichen die Gewichtszunahme unter Valproat als nicht stärker ausgeprägt als unter
Carbamazepin. Wurde die Medikation wegen Therapieresistenz von Valproat auf Carbamazepin
umgestellt, so stieg das Gewicht auch weiterhin an (Easter D 1997).
71 % der über eine mittlere Zeitdauer von 27 Monaten mit Valproat medizierten Patienten einer Studie
nahmen mehr als 4 Kilogramm zu. Im Vergleich dazu kam es unter Carbamazepin bei 43 % der
Patienten zu einer Gewichtszunahme. Eine Gewichtszunahme von weniger als 5 % des
Ausgangsgewichts traten bei mehr als einem Viertel (28 %) der Valproatmedizierten auf. Vergleichbar
häufig war eine Gewichtszunahme von 5 bis 10 % des Ursprungsgewichts (24 % der Behandelten)
welche sich nicht signifikant von der Carbamazepin-Gruppe unterschied (28 % der Patienten). Ein
Gewichtsanstieg um mehr als 10 % war bei 14 % der Carbamazepin-Therapierten und bei 47 % der
Patienten mit Valproat nachweisbar (Corman C 1997).
Biton verglich in einem doppelt-verblindeten, nicht placebo-kontrollierten Studiendesign das neuere
Antikonvulsivum Lamotrigin mit Valproat. Aufgrund der Gewichtszunahme ergaben sich höhere NonCompliance und Drop-out-Raten unter Valproat. Durch einen Switch von Valproat zu Lamotrigin
verloren diejenigen Patienten wieder Gewicht, die unter Valproat zugenommen hatten (Biton V 2001).
Verotti untersuchte Veränderungen des Gewichts und dessen Einfluss auf die Insulin- und Leptinlevel
bei Valproat-medizierten Epileptikern. Nach 12 Monaten Therapiedauer waren 37 % der Patienten
übergewichtig (BMI > 25 kg/m²) und es wurden erhöhte Leptin- und Insulinspiegel gemessen, die mit
dem BMI-Anstieg korrelierten. Die mittlere BMI-Zunahme betrug 4.7 kg/m². Ein erhöhter TaillenHüft-Quotient (Anstieg um 0.01) sprach für viszerale Fetteinlagerungen (Verotti A 1999).
Eine Vergleichsstudie von Valproat und Carbamazepin ergab eine Gewichtsabnahme von mehr als 5.5
Kilogramm bei 20 % versus 8 % der Patienten (Mattson 1992).
3.1.3.3 Carbamazepin
Carbamazepin wird zumeist als mässig gewichtsinduzierendes Antiepileptikum und Phasenprophylaktikum eingestuft (Masand PS 2000).
32
A) Psychopharmakainduzierte Adipositas
Dennoch liegen Einzelfallberichte vor, die eine progressive Gewichtszunahme bis zu 15 Kilogramm
registrierten, die mangelhaft auf Diät ansprach. In kausalem Zusammenhang ständen Flüssigkeitsretention und die Entwicklung von Ödemen (Lampl Y 1991).
3.1.3.4 Lamotrigin
Lamotrigin sei eine, auf die Gewichtsentwicklung bezogen neutrale Substanz. Aus 32 ausgewählten
Studien über mindestens 180 Behandlungstage an insgesamt 463 Patienten resultierten
Gewichtsveränderungen von durchschnittlich 0.5 Kilogramm (Devinsky O 2000).
Nach 8 Monaten betrug die mittlere Gewichtszunahme 0.6 Kilogramm unter Lamotrigin gegenüber
5.8 Kilogramm unter Valproat. Ein mehr als 10-prozentiger Gewichtsanstieg trat bei 8 % im Vergleich
zu 38 % der Patienten auf (Biton V 2001).
3.1.3.5 Neuere Antiepileptika
Unter den neueren Antikonvulsiva, die als Mood-Stabilizer in der Behandlung bipolarer Störungen
eingesetzt werden, wurden Gabapentin und Vigabatrin mit einer Gewichtszunahme assoziiert.
57 % der Patienten unter Gabapentin nahmen bis zu 27 Kilogramm zu. Die mittlere Gewichtszunahme
betrug 2.9 Kilogramm (Post RM 1998). Ein Plateaueffekt wurde erst nach 6 bis 9 Monaten erreicht
(De Toledo JC 1997).
In einer Langzeitstudie nahmen unter Vigabatrin circa 50 % der Patienten zwischen 3 und 33 % ihres
Ausgangsgewichts zu (Tartara A 1992).
Eine weitere Studie mit Vigabatrin stellte lediglich bei 6 % der Behandelten eine Gewichts-zunahme
fest (Loeb C 1992).
Felbamat und Topiramat zeichneten sich durch Gewichtsabnahme aus.
In einer 23-wöchigen Untersuchung nahmen 75 % der Patienten durchschnittlich 3.2 Kilogramm ab
(Ketter TA 1999). Mit Topiramat konnten dosisabhängig Gewichtsreduktionen von 1.1 bis 5.9
Kilogramm erzielt werden (Marcotte D 1998).
3.2 Gewichtszunahme bei bipolarer und schizoaffektiver Störung
3.2.1
Prävalenz von Adipositas bei der Bipolaren Störung
Elmslie widmete sich einer Untersuchung mit 89 bipolaren Patienten und von Kontrollpersonen. Der
Einfluss besonders schwerer Erkrankungszustände und Hospitalisierungen wurde durch die Wahl
euthymer Patienten ausgeschlossen.
33
A) Psychopharmakainduzierte Adipositas
Bei 57 % der weiblichen und 58 % der männlichen Patienten wurde ein erhöhter Taillen-HüftQuotient im Vergleich zu 17 und 35 % der gesunden Kontrollpersonen gemessen.
Die Prävalenz von Übergewicht bzw. Adipositas bei Patientinnen war um das 1.8- bzw. 1.5-Fache
gegenüber der Kontrollgruppe erhöht. Dieses Verhältnis blieb auch nach Ausschluss von Nikotinabusus und der Elimination sozioökonomischer Faktoren als Einflussparameter für die Genese von
Adipositas bestehen.
Der höchste Anteil an Adipositas fand sich bei Neuroleptika-behandelten Patienten (2.5-Faches der
Norm), gefolgt von einer 1.5-fach erhöhten Prävalenz unter Lithium-Therapie.
3.2.2
Pathogenese der Adipositas bei Bipolaren Störungen
Zur Klärung der Pathogenese von Adipositas bei psychopharmakabehandelten bipolar Erkrankten
ermittelte Elmslie die anteilmäßige Verteilung von Kohlenhydraten, Lipiden und Proteinen in der
aufgenommenen Nahrung, sowie die körperliche Aktivität im Vergleich zur Kontrollpopulation
(Untersuchung in Neuseeland). Daraus ergab sich eine erhöhte Aufnahme von Kohlenhydraten bei
bipolaren Patientinnen. In der Patientengruppe wurden mehr nicht-alkoholische Getränke, Kekse und
Süßigkeiten konsumiert, wobei der Anteil unter neuroleptisch behandelten Patienten am größten war.
Im Hinblick auf fettreiche Nahrung konnte keine Unterschiede evaluiert werden.
Der Energieverbrauch der Patienten war darüber hinaus durch eine signifikant geringere körperliche
Aktivität erniedrigt, woraus ein ungünstiges Verhältnis zwischen Energieaufnahme und Verbrauch
resultiert (Elmslie JL 2000).
3.2.2.1 Psychopharmakainduzierte Gewichtszunahme bei bipolaren Störungen
Bisher wurde das Auftreten von Gewichtszunahme unter der Einnahme von Psychopharmaka für
bipolar affektive Patienten nur sporadisch untersucht.
Die Mehrzahl der Studien beschäftigt sich mit dieser Nebenwirkung bei schizophrenen und
depressiven Patientenkollektiven.
Die Daten zur Gewichtszunahme unter Antidepressiva und Antipsychotika sind deshalb eingeschränkt,
da bipolare Patienten aufgrund der häufigen Polypharmatherapie dieser Patientengruppe explizit aus
den meisten Studien ausgeschlossen werden.
3.2.2.2 Gewichtszunahme unter Antidepressiva
Zur Gewichtszunahme unter Antidepressiva konnte einzig eine retrospektive Befragung uni- und
bipolar depressiver Patienten eruiert werden (Benazzi F 1998).
Benazzi beurteilte die Gewichtszunahme, unabhängig von der zugrundeliegenden psychiatrischen
Diagnose als Zeichen klinischer Remission und nicht als eine Nebenwirkung der Medikation.
34
A) Psychopharmakainduzierte Adipositas
3.2.2.3 Neuroleptikainduzierte Gewichtszunahme
Diverse Autoren siedeln die Gewichtszunahme unter den am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen
bei manisch-depressiven Patienten an (Bhana N 2001, Chang KD 2000, McElroy SL 1998). Eine
Gewichtszunahme trat demnach bei 13 bis 36 % der mit Olanzapin behandelten Patienten auf (Vieta E
2001, Sanger TM 2001).
In einem Beobachtungszeitraum von 4 Wochen nahmen Patienten mit einer manischen oder
gemischten Episode unter Olanzapin durchschnittlich 2.1 Kilogramm zu (Tohen M 2000).
Chang hielt in einer Fallbeschreibung von 3 präpubertären, mit Olanzapin und einem
Stimmungsstabilisierer therapierten Manikern mit bipolarer Störung Sedierung und Gewichtszunahme
als die häufigste unerwünschte Effekte fest (Chang KD 2000).
Eine Gewichtszunahme trat nach 6-wöchiger Behandlung mit dem atypischen Antipsychotikum
Olanzapin signifikant häufiger und ausgeprägter auf (mittlere Gewichtszunahme 5.0 Kilogramm) als
unter Haloperidol (Tran PV 1999).
Franzier
berichtete
nach
8-wöchiger
Verabreichung
von
Olanzapin
einem
signifikanten
Gewichtsanstieg von durchschnittlich 5 Kilogramm (Franzier JA 2001)
In einem gemischt-psychiatrischen Patientenkollektiv (Schizophrenie, Bipolare Störung u.a.) wurde
nach 3-monatiger Behandlung mit Olanzapin eine mittlere Gewichtszunahme von 5.4 Kilogramm
registriert (Osser DN 1999).
Eine retrospektive Untersuchung verglich Wirkung und Nebenwirkung von Risperidon, Olanzapin und
Clozapin in Kombination mit Stimmungsstabilisierern bei Bipolar I-Störung. Substantielle Gewichtszunahmen von 4.5 Kilogramm oder mehr traten signifikant häufiger unter Olanzapin-Einnahme auf
(Guille C 2000).
Frankenburg beobachtete nach 37-monatiger Clozapingabe eine dosisabhängige Gewichts- und BMIZunahme, sowie erhöhte Taillen-Hüft-Quotienten vor allem der weiblichen schizoaffektiven Patienten
(Frankenburg FR 1998).
Die Gewichtsanstiege unter atypischen Antipsychotika scheinen durch die gleichzeitige Einnahme von
Stimmungsstabilisierern noch potenziert (Ghaemi SN 2000, Guille C 2000).
3.2.2.4 Gewichtszunahme unter Stimmungsstabilisierern
Vendsborg verfolgte die Gewichtsentwicklung von 70 manisch-depressiven Patienten unter
Lithiumtherapie über den Zeitraum von 2 bis 10 Jahren. 64 % der Patienten nahmen durchschnittlich
10 Kilogramm zu. Die von Patienten beklagte Appetitsteigerung korrelierte nicht mit der tatsächlichen
Gewichtszunahme. Frauen waren signifikant häufiger betroffen. Bei Therapiebeginn bereits
übergewichtige Patienten nahmen in der Regel häufiger und mehr zu (Vendsborg PB 1976).
Peselow demonstrierte in einer 12-monatigen Untersuchung an 32 bipolaren Patienten, daß trotz der
medizinischen Remission das Gewicht weiterhin anstieg. Die Gewichtszunahme lasse sich deshalb
35
A) Psychopharmakainduzierte Adipositas
nicht als Zeichen der klinischen Wirksamkeit des Medikaments werten. Während eine
Gewichtszunahmen von über 4.5 Kilogramm nur bei 8 % der Placebo-Randomisierten auftrat, war
dies bei der Hälfte der mit Lithium behandelten Patienten der Fall. Der Grossteil des Gewichts wurde
in den ersten 2 Behandlungsmonaten zugenommen.
Hierbei handelt es sich um die einzige doppelt-verblindete, placebo-kontrollierte Studie zur Gewichtszunahme unter Lithium (Peselow ED 1980).
Calabrese berichtete von nur geringen gewichtssteigernden Effekten von Valproat. Lediglich bei 7 %
der 392 über 3 Monate und bei den 168 über 1 Jahr behandelten bipolaren Patienten trat eine
Gewichtszunahme auf, wobei diese Daten retrospektiv erhoben und nicht quantifiziert wurden
(Calabrese JR 1996).
Bowden (Bowden CL 1998) verglich das gewichtsinduzierende Potenzial von Valproat mit dem von
Lithium: nach 12 Behandlungsmonaten trat eine signifikante Gewichtszunahme (> 7 %) bei 23 % der
Valproat-Medizierten und bei 16 % unter Lithium auf.
Der Einfluss von Carbamazepin auf das Gewicht wurde an einem gemischt-psychiatrischen
Patientengut, darunter auch bipolar Erkrankte, untersucht. Aufgrund der niedrigen Patientenzahlen
lassen sich seine Schlussfolgerung, die Gewichtzunahme trete nur bei depressiven Respondern auf,
nicht verallgemeinern (Joffe RT 1986).
Alle
weiteren
Kenntnisse
der
Gewichtsinduktion
durch
Carbamazepin
liegen
aus
der
Epilepsieforschung vor.
Untersuchungen zu bipolar affektiven Patienten und Gewichtszunahme liegen für Lamotrigin als
gewichtsneutralen Mood-Stabilizer vor (Bowden CL 1998).
In jüngster Zeit wurden Untersuchungen zum Einsatz des Antiepileptikums Topiramat in der Manie
sowie als Stimmungsstabilisierer durchgeführt (Chengapapa KNR 1999/2001, McElroy SL 2000,
Grunze H 2001).
Marcotte beschrieb 1998 erstmalig die gewichtsreduzierende Wirkung von Topiramat als eine
zusätzliche positive Eigenschaft des Antikonvulsivums (Marcotte D 1998).
3.3 Pathogenese der Gewichtszunahme unter Psychopharmaka
3.3.1
Energieaufnahme und Verbrauch
Gewichtszunahme entsteht durch ein Ungleichgewicht von Energieaufnahme und Energieverbrauch
(Cerulli J 1998).
Zum Energieverbrauch unter psychopharmakologischer Behandlung seien die Forschungsergebnisse
von Fernstrom erwähnt.
36
A) Psychopharmakainduzierte Adipositas
Ihre Untersuchungen bewerten die Gewichtszunahme als Konsequenz eines erniedrigten
metabolischen Grundumsatzes bei gleichbleibender Nahrungsaufnahme. Dies würde eine Erklärung
für häufiges Versagen von Diät bei antidepressiva-induzierter Gewichtszunahme darstellen.
Fernstrom widerlegte des weiteren die Meinung, Gewichtszunahme unter Trizyklika sei die Folge des
sogenannten „carbohydrate craving“, worunter die vermehrte Aufnahme von Süßigkeiten, Keksen,
Eiskrem etc. verstanden wird, also hochkalorischer fettreicher Nahrungsmittel (Fernstrom MH 1989).
3.3.2
Histamin-Antagonismus
H1- und H2-Agonisten scheinen sich positiv auf das Sättigungsgefühl auszuwirken, während H1Antagonisten die Nahrungsaufnahme steigerten (Tuomisto L 1994, Lecklin A 1998, Roose SP 1999).
Der Histaminantagonismus führe unter anderem über eine Sedation zu einer verminderten
körperlichen Betätigung und somit zu reduziertem Energieverbrauch (Wetterling T 2001).
Die antagonistische Wirkung an Histaminrezeptoren scheint für die massive Gewichtszunahme unter
trizyklischen Antidepressiva, wie Amitriptylin und Doxepin sowie unter tetrazyklischen Substanzen
wie Maprotilin und Mianserin, mitverantwortlich zu sein (Baptista T 1999, Stanton JM 1995).
Auch Mirtazapin führe zu einer starken Histamin H1-Rezeptorblockade und bewirke darüber eine
Appetit- und Gewichtssteigerung (Harris B 1984).
Eine starke antihistaminerge Wirkung wird für die relativ stärkere Gewichtszunahme unter Paroxetin
im Vergleich zu jener unter den anderen SSRI verantwortlich gemacht (Fava M 2000).
Unter Desipramin, einem schwach antihistaminergen-anticholinergen Trizyklikum, wurde häufiger
eine Gewichtsabnahme beobachtet (Stern SL 1986).
Die geringe Affinität zu Histaminrezeptoren und der fehlende Antagonismus an Serotoninrezeptoren
erkläre auch die geringe Gewichtszunahme unter Amoxapin (Bernstein JRG 1988).
Wirshing und Mitarbeiter fanden eine hohe Korrelation bezüglich der Affinität von atypischen
Antipsychotika zu H1-Rezeptoren und ihrer Gewichtsinduktion (Wirshing DA 1999).
Andererseits beurteilte Kraus diese reine Rezeptor-Wirkungs-Beziehung als zu stark simplifiziert, da
die Rezeptorwirkung wesentlich von deren Lokalisation im Organismus bestimmt würde (Kraus T
2001).
Über die antihistaminerge Wirkung hinaus, scheinen andere Mechanismen eine Rolle bei der
Gewichtsinduktion zu spielen. Dafür spricht auch die signifikante Gewichtszunahme unter dem
schwach antihistaminergen Pharmakon Sulpririd (Wetterling T 1999).
3.3.3
Anticholinerge Wirkungen
Zu den anticholinergen Nebenwirkungen der Trizyklika gehört auch das Auftreten von
Mundtrockenheit. Durch die Aufnahme kalorienreicher Getränke werde die Energiezufuhr gesteigert
(Bernstein JG 1988, 1992).
37
A) Psychopharmakainduzierte Adipositas
Eine Obstipation durch Parasympatikolyse wird als weitere Erklärung der Gewichtszunahme unter
Antidepressiva und Antipsychotika herangezogen (Wetterling T 2000).
Ein Zusammenhang zwischen der Affinität zu M1-Rezeptoren und den genannten unerwünschten
Begleiterscheinungen konnte für Clozapin, Olanzapin, Risperidon und Zotepin jedoch nicht hergestellt
werden (Wetterling T 2000).
3.3.4
Serotonin-Antagonismus
Eine Gewichtsabnahme wurde zumindest in Kurzzeituntersuchungen als Begleiterscheinung der
Therapie mit SSRI wie Fluoxetin gefunden (Ferguson JM 1986).
Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren steigerten die Verfügbarkeit von Serotonin, wirkten via 5
HT2c-Rezeptoren regulierend auf Appetit und Sättigungsgefühl und beeinflussten so das
Körpergewicht (Pijl H 1996).
Tecott beschrieb 5 HT2a- und 2c-Rezeptoren als die wesentlichen Ansatzpunkte, über die Serotonin
die Nahrungsaufnahme steuere (Tecott LH 1995).
Der Einfluss durch Stimulation von Serotoninrezeptoren gewinne insbesondere in den Nachtstunden
an Bedeutung, während tagsüber die orexigene Wirkung postsynaptischer Alpha2-Rezeptoren des
Nucleus paraventricularis überwiege (Currie PJ 1996).
SSRI wirkten im Gegensatz zu den meisten trizyklischen Antidepressiva antriebssteigernd, was sich
förderlich auf den Energieverbrauch auswirke (Karow T 1998).
Die neueren Antipsychotika besäßen eine hohe antagonistische Wirkung an genannten Rezeptoren und
werden daher mit signifikanter Gewichtszunahme assoziiert (Meltzer HY 1989,1991).
3.3.5
Dopaminrezeptoren
Auch Dopaminrezeptoren spielten eine Rolle bei der Regulation von Sättigung.
Über D1-Rezeptoren könne eine anorexigene Wirkung erzielt werden.
D2-Rezeptoren hätten dahingegen ein biphasisches Wirkprofil. Niedrig dosiert, wirkten sowohl D2Agonisten wie Antagonisten stimulierend auf die Nahrungsaufnahme. Das Gegenteil würde bei
hochdosierter Gabe erreicht (Terry P 1996).
Obwohl experimentell ein Einfluss von D2-Rezeptoren auf die Nahrungsregulation gezeigt werden
könne, bestehe keine Klarheit über deren Einfluss in vivo (Wetterling T 2000).
Trotz ihrer hohen D2-Rezeptoraffinität wirkten auch Haloperidol und Pimozid nur schwach
gewichtssteigernd (Baptista T 1999).
3.3.6
GABA und Glutamat
Der GABAerge Mechanismus, über den Valproat seine antiepileptische Wirkung entfaltet wurde mit
Gewichtszunahme in Verbindung gebracht (Ketter TA 1999). Eine antiglutamaterge Wirkung könne
38
A) Psychopharmakainduzierte Adipositas
für die häufigere Gewichtsabnahme unter Lamotrigin und Topiramat verantwortlich sein (McIntyre RJ
2001).
3.3.7
Andere Hypothesen
Für einzelne Substanzen werden andere spezifische Mechanismen diskutiert, die für deren
gewichtsinduzierendes Potential verantwortlich sein sollen.
3.3.7.1 Genetische Veranlagung
Von einer genetischen Prädisposition der Gewichtszunahme unter Clozapin gehen einige Forscher aus
(Umbricht DS 1994, Meltzer HY 1995).
Eine spezifische Konstellation des β3-Rezeptor-Gens (Argininallel) gehe mit einer erhöhten Inzidenz
von Insulinresistenz, Diabetes Mellitus Typ II und Gewichtszunahme unter Clozapin einher.
Speziellen genetischen Veranlagungen für Alpha1-Rezeptoren und TNFα komme ebenfalls Bedeutung
für die Gewichtszunahme unter Clozapin zu (Basile VS 2001).
3.3.7.2 Hormoneller Einfluss
Diverse Studien beschäftigen sich mit den gewichtsbeeinflussenden endokrinen Veränderungen unter
Psychopharmakaeinnahme. Unter Lithiumtherapie wurden vereinzelt erhöhte Kortisolspiegel
gemessen und Schilddrüsenunterfunktion diagnostiziert (Platman SR 1968). Ein Hypothyroidismus
wurde allerdings nur bei 5 % der untersuchten Patienten festgestellt, kann ursächlich jedoch nicht
ausgeschlossen werden (Lydiard RB 1982).
Endokrine Veränderungen, insbesondere die der Sexualhormone (Östradiol, Progesteron, Prolaktin,
DHEA, Testosteron) durch Antipsychotika, scheinen bei der Gewichtsregulation ebenfalls eine
Schlüsselrolle zu spielen (Baptista T 1999). Diese Wechselwirkungen wurden jedoch noch nicht
systematisch untersucht.
Baptista fand bei zahlreichen Hormonspiegeluntersuchungen (Prolactin, LH, FSH, Oestradiol, usw.)
von Lithium-behandelten Frauen nur signifikante Veränderungen des Thyroidea-Stimulierenden
Hormons (TSH) (Baptista T 2000).
Bei 64 % der Patientinnen unter Valproat-Behandlung kam es zum Auftreten von Hyperandrogenismus, polyzystischen Ovarien sowie Hyperinsulinämie (Isojarvi JI 1993).
3.3.7.3 Stoffwechseländerungen
3.3.7.3.1
Carnitin
Valproat scheint zu einer Reduktion von Carnitin zu führen.
39
A) Psychopharmakainduzierte Adipositas
L-Carnitin ist eine körpereigene Substanz und kann aus Aminosäuren aufgebaut werden. Sie ist in der
Lage, über spezielle Umwegmechanismen langkettige, aktivierte Fettsäuren in die Mitochondrien
einzuschleusen. L-Carnitin fängt darüber hinaus überschüssiges Acetyl-CoA durch die Bildung von
Acetyl-L-Carnitin ab. Dadurch nimmt die Verfügbarkeit von CoA im Citratzyklus zu und der
Energieverbrauch wird erhöht. Ein Mangel an Carnitin führe möglicherweise durch einen
verminderten Energieverbrauch zur Gewichtszunahme.
Die Glucoseverwertung und die Gluconeogenese würden gehemmt. Daraus folge eine Hypoglykämie,
die sich wiederum stimulierend auf das Hungergefühl auswirke (Breum L 1992).
3.3.7.3.2
Glucose und Insulin
Die Beeinflussung des Glucosestoffwechsels durch Psychopharmaka wird kontrovers diskutiert
(Vendsborg PB 1973, 1976).
1943 berichtete Gildea bei bipolaren Patienten gehäuft vom Auftreten pathologischer Glucosetoleranz
(Gildea EF 1943).
Ein häufigeres Vorkommen von Glucosestoffwechselanomalien bei schizophrenen und manischdepressiven Patienten bestätigten auch Van der Velde und Mitarbeiter (Van der Velde CD 1969).
Im Vergleich zur Normalbevölkerung konnte in einer Kohorte von 345 bipolaren Patienten eine um
3.4 % erhöhte Prävalenz der Zuckerkrankheit evaluiert werden. Patienten mit einem schwereren
Krankheitsverlauf, der häufigere Hospitalisationen notwendig machte, waren stärker betroffen.
Cassidy sieht die Genese der endokrinen Störung weniger im Hinblick auf eine veränderte
Stoffwechselsituation unter der Behandlung mit Psychopharmaka, sondern zog Parallelen zwischen
den pathogenetischen Hypothesen der bipolar affektiven Störung und des Diabetes Mellitus:
Subkortikale Mikroläsionen seien sowohl bei Diabetikern wie bei bipolar Erkrankten zu finden.
Depressive, manische und gemischte Episoden führten zu einer verstärkten Ausschüttung von
Glucocorticoiden. Ein Hypercortizismus ist ebenfalls mit Diabetes assoziiert.
Der Nucleus suprachiasmaticus übe sowohl einen Einfluss auf Schlaf-Wach-Störungen während
manischer Phasen als auch auf die Regulation des Glucosemetabolismus aus (Cassidy F 1999).
Außer dem Risiko der Gewichtszunahme per se interessierte sich auch Henderson in einer
prospektiven Studie über den Zeitraum von 5 Jahren für das Auftreten von gestörten Glukose- und
Lipidstoffwechsel unter Neuroleptikabehandlung. Er entdeckte erhöhte Glucose-Werte bei 52 % der
Clozapin-Behandelten. Ein klinisch manifester Diabetes mellitus Typ II wurde bei 30.5 % der
Patienten diagnostiziert. Die Zuckerkrankheit trat signifikant häufiger vor dem 50. Lebensjahr auf, als
dies statistisch zu erwarten war. Eine Insulinresistenz stellte sich in 10 % der Fälle auch unabhängig
von der Gewichtszunahme ein. Sowohl Clozapin wie auch Olanzapin wird deshalb eine de novo
Induktion eines insulinunabhängigem Diabetes mellitus zugeschrieben (Henderson DC 2000).
40
A) Psychopharmakainduzierte Adipositas
Angaben von Hägg zufolge entwickelten 12 % der Patienten unter Clozapin einen Diabetes, 10 %
hätten eine gestörte Glucosetoleranz, während dies nur bei 6 bzw. 3 % der, mit konventionellen
Neuroleptika behandelten Patienten der Fall sei (Hägg S 1998).
Melkerson registrierte neben Gewichts- und BMI-Veränderungen deren positive Korrelation mit
erhöhten Leptin- und Insulinspiegeln. Bei 86 % trat eine Gewichtszunahme von durchschnittlich 5
Kilogramm in 5 Monaten auf, übergewichtig waren 57 % der Olanzapin-medizierten schizophrenen
Patienten. Triglyzerid- und Cholesterinlevel augmentierten, waren jedoch nicht mit Gewichtszunahme
und BMI korreliert (Melkerson KI 2000).
Das relative Risiko der Entwicklung eines Diabetes Mellitus scheint unter Antipsychotika über das 3fache der Norm erhöht. Das geringste Risiko existiere hierbei für Quetiapin (Turecki G 2001).
3.3.7.3.3 Leptin
Eine weitere Untersuchung verglich den BMI und die Insulin- und Leptinspiegel bei Patienten, die
mindestens über 2 Monate ein konventionelles Neuroleptikum (Perphenazin, Zuclopenthixol),
Clozapin oder Olanzapin eingenommen hatten. Ein erhöhter BMI fand sich bei 47 % (konventionelle
Neuroleptika), 50 % (Clozapin) bzw. 57 % (Olanzapin) der Patienten, wobei die Höhe des BodyMass-Index zwischen den Gruppen nicht variierte.
Insulin war bei 32 % der Patienten unter konventionellen Substanzen, bei 50 % unter Clozapin und
71% unter Olanzapin erhöht. Leptin war in 26 %, 21 % und 57 % der Fälle erhöht. Während Patienten
aller Substanzgruppen zunahmen, traten unter Clozapin und Olanzapin zusätzlich signifikant erhöhte
Leptin und Insulinspiegel auf, was für einen direkten Einfluss dieser Pharmaka auf die Sekretion
genannter Hormone, und damit auf Adipozyten und β-Zellen des Pankreas spreche (Melkerson KI
2000, 2001).
Eine positive Korrelation zwischen Leptinspiegeln und dem Ausmaß der Gewichtszunahme sowie von
Leptinlevel und basalem Insulinspiegel konnte Baptista (Baptista T 2000) für Sulpirid nachweisen.
Die Rolle des Hormons Leptin sowie des Cytokins TNF α bei der Pathogenese der Adipositas unter
Antidepressiva ist bis dato nicht geklärt (Hintze-Selch D 1999).
Neuere Untersuchungen konzentrieren sich auf die Erforschung des Neuropeptids Y (NPY), dessen
Serumspiegel bei chronischer Zufuhr von Neuroleptika bei Ratten ansteigt. NPY steigere die
Kohlenhydrataufnahme. Leptin und Insulin als katabole Stoffwechselmediatoren hemmten die
Sekretion von NPY und steigerten den Energieverbrauch (Kraus T 2001).
3.3.7.4 Nikotinentwöhnung
Patienten, die Clozapin zur Behandlung ihrer schizophrenen Störung einnahmen, verringerten
signifikant ihren täglichen Nikotinkonsum. Eine Nikotinentwöhnung ist wiederum häufig mit
Gewichtszunahme assoziiert (George TP 1995).
41
A) Psychopharmakainduzierte Adipositas
3.3.7.5 Wasser- und Elektrolythaushalt
Carbamazepin verursache eine Gewichtszunahme unter anderem durch seinen Einfluss auf das
Antidiuretische Hormon (ADH). Es käme zu Flüssigkeitsretention und Ödementwicklung (Kimura T
1974, Rall TW 1990).
Eine Natrium-Retention führe bei bis zu 10 % der mit Lithium behandelten Patienten zu fazialen und
prätibialen Ödemen (Demers R 1970, Vestergaard P 1980).
3.4 Risikofaktoren der Gewichtszunahme unter Psychopharmaka
3.4.1
Substanzspezifische Einflussfaktoren der Gewichtszunahme
Es gibt diverse Hypothesen, die aufzuklären versuchen, welche Faktoren für eine Gewichtszunahme
unter Psychopharmaka sensibilisieren.
3.4.1.1 Medikamentendosis
Diverse Autoren ermittelten eine dosisabhängige Gewichtszunahme unter Psychopharmaka.
3.4.1.1.1
Antidepressiva
Die Dosisabhängigkeit der Gewichtszunahme unter Antidepressiva wird kontrovers diskutiert.
Für Amitriptylin wurde bereits bei Dosierungen mit der geringsten wirksamen Dosis (ab 25 mg/d) eine
Gewichtszunahme beobachtet (Berken GH 1984).
Garland fand eine Korrelation zwischen der Stärke der Gewichtszunahme und der Dosierung von
Trizyklika sowie der Therapiedauer (Garland EJ 1988).
Mirtazapin soll nur bei niedriger Dosierung eine Gewichtszunahme bewirken. Die Nebenwirkung
verschwinde bei Dosissteigerung (Davis R 1996).
3.4.1.1.2
Antipsychotika
Eine positive Korrelation der Gewichtszunahme mit steigender Dosierung zeigte auch Amdisen in
einer retrospektiven Betrachtung für Chlorpromazin, Perphenazin und Chlopentixol (Amdisen A
1964).
Chlorpromazin steigere bei Dosierungen von mehr als 1500 Milligramm pro Tag das Gewicht,
während diese Nebenwirkung bei Dosierungen unter 800 Milligramm pro Tag selten sei (Robinson
RG 1975).
Zu gleichen Ergebnissen kamen auch Johnson und Mitarbeiter (Johnson DA 1979).
Ein positiver Zusammenhang von Gewichtszunahme und Dosis konnte in einer pharmazeutischen
Studie für Olanzapin gezeigt werden (Eli Lilly 1996).
42
A) Psychopharmakainduzierte Adipositas
Jalenques widersprach diesen Ergebnissen. Er beschrieb Gewichtszunahme bereits bei niedrigen
Dosierungen (Jalenques Y 1996), wobei anzumerken ist, dass der Schweregrad der Erkrankung und
deren Verlauf die Gewichtsentwicklung ebenfalls beeinflussen und Grund für diese abweichenden
Ergebnisse sein können (Baptista T 1999).
Ganguli stellte eine Beziehung zwischen der Dosis von Haloperidol bzw. Fluphenazin-Depotgabe
sowie der Therapiedauer und dem Ausmaß der Gewichtszunahme her (Ganguli R 1996).
Auch für Risperidon und Quetiapin konnte eine dosisabhängige Gewichtssteigerung gezeigt werden
(Hoyberg OJ 1993, Small JG 1997).
3.4.1.1.3
Stimmungsstabilisierer
Gewichtszunahme unter Lithium und Antidepressiva treten Ergebnissen von Kalucy zufolge bereits
bei niedrigster Dosierung auf (Kalucy RS 1980).
3.4.1.2 "Clinical Improvement"
Endgültige Ergebnisse liegen auch für den Zusammenhang zwischen einer klinischer Besserung der
Symptomatik („Clinical Improvement“) und der durch Psychopharmaka induzierten Gewichtszunahme nicht vor.
3.4.1.2.1
Antidepressiva
Eine Korrelation dieser beiden Variablen stritt Kupfer für Trizyklika ab (Kupfer DJ 1979).
Diese Meinung stützen auch Ergebnisse von Fernstrom und Garland (Fernstrom MH 1988, Garland EJ
1989).
Benazzi hielt die Gewichtszunahme für die Folge einer Remission unter antidepressiver Therapie
(Benazzi F 1998).
Levitt vermerkte eine Gewichtszunahme unter Desipramin nur bei Respondern, bei Nicht-Ansprechen
der Therapie kam es zu einer nicht-signifikanten Gewichtsabnahme (Levitt AJ 1987).
Auch Harris wertete eine Gewichtssteigerung, bzw. vielmehr die Rückkehr zum prädepressiven
Gewicht, als positives Zeichen für die Wirksamkeit der Medikation (Harris B 1984).
3.4.1.2.2
Antipsychotika
Der Zusammenhang zwischen Gewichtszunahme und „clinical improvement“ unter neuroleptischer
Behandlung wird kontrovers diskutiert.
Die Hälfte der Patienten, die mit atypischen Antipsychotika über bis zu 90 Monate behandelt wurden,
war adipös. Eine Unterscheidung der Gewichtsentwicklung zwischen Respondern und NonRespondern war nicht möglich (Umbricht DS 1994).
43
A) Psychopharmakainduzierte Adipositas
Bei Clozapin-sensiblen Patienten wurde eine signifikante Gewichtszunahme registiert (Schmauss M
1989).
Zu ähnlichen Ergebnissen kamen Leadbetter (Leadbetter R 1992), Bai (Bai YM 1999) und Jalenques
(Jalenques Y 1996).
Eine weitere Studie stellte für Chlorpromazin eine positive Korrelation zwischen Gewichtszunahme
und „clincial improvement“ dar (Planansky K 1959), wohingegen in einer multizentrischen Studie an
etwa 6000 Patienten kein Zusammenhang zwischen Gewichtsänderungen und der Entwicklung der
psychiatrischen Symptomatik gefunden wurde (Caffey EM 1961).
3.4.1.2.3
Stimmungsstabilisierer
Für die Mehrzahl der Autoren ist die Gewichtszunahme unter Lithium-Therapie unabhängig vom
Behandlungserfolg (Vendsborg PB 1976, Peselow ED 1980, Kraus T 2001).
Auch die Wirksamkeit von Lamotrigin ließe sich nicht in einen Zusammenhang mit
Gewichtsveränderung bringen (Biton V 2001).
3.4.2
Individuelle Risikofaktoren der Gewichtszunahme
Diverse Studien versuchten Faktoren zu isolieren, die bestimmte Patienten für eine Gewichts-zunahme
unter Psychopharmaka prädisponieren.
Auf Stoffwechselebene könne gezeigt werden, dass eine erniedrigte Lipozytenzahl mit einer
verminderten Resistenz gegenüber gewichtsauslösenden Faktoren einherginge (Vendsborg PB 1976).
Bei 30 % der Behandelten wurden erniedrigte Noradrenalinplasma- und Urinspiegel gemessen, was
für eine erniedrigte Sympathikusaktivität spreche (Young JB 1992).
Dies gehe einher mit einem erniedrigten Grundumsatz und übe möglicherweise einen ungünstigen
Einfluss auf die Regulation des Appetitzentrums aus (Astrup A 2000).
Eine geringe Sympathikusaktivität prädestiniere des weiteren für eine Gewichtsresistenz bei Diäten
(Astrup A 1998).
Patienten mit einer derartigen Veranlagung scheinen auch eine geringe Fähigkeit für die Mobilisation
von gespeicherten Fettreserven zu besitzen (Astrup A 1998).
Eine Miss-Sense-Mutation an β3-Rezeptoren, wie sie bei Pima-Indianern gefunden wurden, führe
ebenfalls zu einem verringerten metabolischen Grundumsatz (Walston J 1995).
3.4.2.1 Antidepressiva
Fernstrom konnte keine Prädisposition für die Gewichtszunahme unter Trizyklika (Amitriptylin,
Nortriptylin, Desipramin) und Zimelidin ausmachen (Fernstrom MH 1988).
44
A) Psychopharmakainduzierte Adipositas
Eine Korrelation bestand weder bezüglich des Alters, des Geschlechts, der Schwere der derzeitigen
depressiven Episode, einer vorbestehenden Adipositas, der Gewichtsabnahme während depressiver
Episoden noch der klinischen Remission unter antidepressiver Therapie.
Patienten mit einem niedrigeren BMI (< 25 kg/m²) hätten ein größeres Risiko der Gewichtszunahme
unter Mirtazapin als solche mit einem höheren Ausgangsgewicht (Davis R 1996, Goodnick PJ 1999).
3.4.2.2 Antipsychotika
3.4.2.2.1 Geschlecht
Baptista zufolge seien Frauen sensitiver für eine Gewichtszunahme unter antipsychotischer Therapie
als männliche Patienten. Von 231 Patienten mit chronischer Antipsychotika-Einnahme wiesen 23 %
der Frauen und nur etwa 9 % der Männer einen BMI von mehr als 30 kg/m², und damit klinisch
relevante Adipositas, auf (Baptista T 1995).
78 % der Frauen und 33 % der Männer, die mit Clozapin behandelt wurden hatten einen BMI der um
mehr als 5 % über der Norm lag. Durch diätetische Maßnahmen konnte dieser Anteil bei Frauen auf
40 % gesenkt werden. Alle Männer erreichten unter Diät wieder ihren Baseline-BMI (Baptista T
1998).
3.4.2.2.2
Ausgangsgewicht
Ein niedrigeres Ausgangsgewicht prädestiniere für stärkere Gewichtszunahme unter Olanzapin. Von
2418 Patienten verzeichnete man bei 32 % der Untergewichtigen (BMI < 18 kg/m²), bei 18 % der
Normalgewichtigen (BMI 18-25 kg/m²) und bei 14 % der Übergewichtigen (BMI > 25 kg/m²) ein
Gewichtszunahme von mehr als 7 % (Beasley JR 1997).
Zur Schlussfolgerung, dass ein niedriges Ausgangsgewicht mit einer stärkeren Gewichtszunahme
unter Olanzapin einherginge, kam auch Tollefson (Tollefson GD 1997).
3.4.2.2.3
Alter
Jüngere Patienten (mittleres Lebensalter 27 Jahre) hatten ein erhöhtes Risiko, Gewicht unter
Antipsychotika zuzunehmen als Patienten, die in einem höheren Lebensalter (mittleres Lebensalter 38
Jahre) erstmalig mit Antipsychotika behandelt wurden.
Eine signifikante Gewichtszunahme von mehr als 5 Kilogramm trat bei 38 % der jüngeren und 16 %
der älteren Patienten auf (Wetterling T 1999).
Die Studien von Leadbetter und Umbricht bestätigten diesen Zusammenhang jedoch nicht (Leadbetter
RA 1990, Umbricht DS 1994).
45
3.4.2.2.4
A) Psychopharmakainduzierte Adipositas
Klinischer Verlauf
Die Gewichtszunahme während akuter psychotischer Zustände sei stärker ausgeprägt als jene bei der
Therapie chronischer Psychosen (Claus A 1992, Wetterling T 1999).
In einem Vergleich von Olanzapin mit Haloperidol bzw. Risperidon faßte Basson die für eine
Gewichtszunahme disponierenden Faktoren zusammen: Olazapin-Einnahme, gesteigerter Appetit,
niedriger Ausgangs-BMI, männliches Geschlecht, jüngeres Patientenalter, kaukasische Rasse sowie
klinische Wirksamkeit der Medikation (Basson BR 2001).
3.4.2.3 Stimmungsstabilisierer
Ein höheres Ausgangsgewicht und BMI prädestiniere für eine Gewichtszunahme unter Lithium
(Vendsborg PB 19976, Bech P 1976, Vestergaard P 1988). Patientinnen seien von Gewichtszunahme
unter Lithium stärker betroffen als Männer (Vendsborg PB 1976). Die zugrundeliegende
psychiatrische Pathologie wurde von Vestergaard und Baptista als weiterer Faktor unterschiedlich
ausgeprägter Gewichtszunahme während der Lithiumeinnahme gewertet (Vestergaard P 1980,
Baptista T 1995).
Gesunde Probanden, denen Lithium verabreicht wurde, zeigten keinen Gewichtsanstieg (Kraus T
2001).
Corman
zufolge
prädestiniere
ein
niedriger
BMI
bei
Patienten
ohne
vorbestehende
Gewichtsproblematik für eine Gewichtszunahme unter Valproat. Jüngere Patienten nahmen stärker zu
als ältere. Während Frauen eine mittlere Gewichtszunahme von 11.6 Kilogramm verzeichneten, betrug
diese für Männer 8.8 Kilogramm (Corman C 1997).
Dagegen sprach eine andere Studie von höherer Gewichtszunahme bei männlichen Patienten (Spitz
MC 1991).
Patienten, die länger als 20 Monate mit Valproat behandelt wurden, zeigten eine stärkere Gewichtszunahme als unter Kurzzeitbehandlung (Tartara A 1992).
Der Höhe der Leptinspiegel bei Patienten vor Valproat-Therapie könne kein prädiktiver Wert
bezüglich einer Gewichtszunahme unter Behandlung beigemessen werden (Dinesen H 1984, Verotti A
1999).
3.5 Compliance bei der Psychopharmakabehandlung
Die Compliance bei langfristiger Medikamenteneinnahme stellt sich in vielen Fällen als problematisch
dar (Blackwell B 1973).
Nur 60 % der Patienten nähmen ihre Medikamente nach einem Jahr noch ein, nach 2.5 Jahren seien
lediglich 25 % der Patienten compliant (Young JL 1986, Weiden P 1994). Prognostisch könne gesagt
46
A) Psychopharmakainduzierte Adipositas
werden, daß zwei Drittel weniger derjenigen Patienten rezidivierten, die ihre Medikamente
verschreibungsgemäß einnähmen (Perkins DO 1999).
Wenige Studien haben bisher den konkreten Zusammenhang zwischen Non-Compliance und dem
Auftreten spezieller Nebenwirkungen untersucht.
3.5.1
Antidepressiva
Berken beobachtete bei 44 % der Patienten unter Amitriptylin und bei bis zu 70 % der mit Nortriptylin
behandelten Patienten das Absetzen der Medikation. Im Anschluss kam es in der Regel zu einer
rückläufigen Gewichtsentwicklung (Berken GH 1984).
3.5.2
Antipsychotika
Die Non-Compliance unter antipsychotischer Behandlung schizophrener Patienten betrug nach einem
Jahr 50 %, nach 2 Jahren waren zwei Drittel der Patienten non-compliant (Weiden PJ 1994).
Ein Viertel bis zu zwei Drittel der Patienten, die ihre Medikation absetzten, gaben Gewichtszunahme
als die schwerwiegendste Nebenwirkung an (Weiden PJ 1986).
Buis interviewte 44 Patienten mit Depotneuroleptika-Behandlung über aufgetretene Neben-wirkungen
und deren Einfluss. Von 16 angegebenen unerwünschten Begleiterscheinungen der Therapie war die
Gewichtszunahme nach Sedierung und Asthenie die dritthäufigste Nebenwirkung (Buis W 1992).
Weiden stellte eine Liste der häufigen Nebenwirkungen unter Neuroleptikatherapie auf und vermerkte
deren Disstress-Potential für die Patienten. Wiederum tauchte die Gewichtszunahme als höchster
Distressfaktor auf: 30 bis 40 % der Patienten empfanden diese Nebenwirkung als besonders starke
Beeinträchtigung (Weiden PJ 1986).
Für Fenton ist die Gewichtszunahme in bis zu 90 % der Fälle für die Non-Compliance verantwortlich
(Fenton WS 1997).
3.5.3
Stimmungsstabilierer
Von 76 bipolaren Patienten brachen 24 % ihre Lithium-Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen,
insbesondere Adipositas und kognitiver Probleme, ab, obwohl sie vom Nutzen und der Notwendigkeit
der Medikamenteneinnahme für ihre psychische Erkrankung überzeugt waren. 51 Patienten mit
bipolarer Störung gaben unter ihrer Medikamentenbehandlung (Lithiumprophylaxe und andere)
Gewichtszunahme als belastendste Nebenwirkung an (Gitlin MJ 1989).
In einem Patientenkollektiv von 1600 Personen hatten nach 5.5 Jahren fast alle Patienten ihre
Behandlung mit Lithium abgebrochen (Johnson RE 1996 nach Sachs GS 1999).
Für antiepileptische Substanzen betrug die NonCompliance bei Epileptikern bis zu 80 %, unter bipolar
Erkrankten fand man Non-Compliance-Raten von 20 bis 57 % (Shope JT 1988, Elixhauser A 1990).
Tabelle 2: Antidepressivainduzierte Gewichtszunahme
Substanz
47
Anzahl
Patienten
Dauer
Amitriptylin vs. Plazebo
47
35 Tage
Amitriptylin vs.Nortriptylin
vs.Desipramin vs.Zimelidin
73
4 Wochen
Amit.: GZ bei 89 % (3.7 kg)
Nort.: GZ bei 66 % (2.2 kg)
Desi.: GZ bei 66 % (2.0 kg)
Zim.: GZ bei 8% (0.1kg) GA bei 22%
Amitriptylin vs Mirtazapin vs.
Placebo
150
6 Wochen
GZ Mirtazapin > Placebo
Smith 1990
Amitryptilin vs. Moclobemid vs.
Placebo
173
7 Wochen
Gewichtsstabilität unter Mocl. und
Placebo; Amit.:GZ 1.7 kg
Bakish 1992
Amitriptylin vs. keine Medikation
51
3-9 Monate
GZ: 4.1 kg/3 Monate (Amitryptilin)
0.2 kg/ 6 Monate (ohne)
Paykel 1973
Amitriptylin vs. Nortriptylin vs.
Imipramin
40
6 Monate
GZ 7.3 kg vs. 1.8 kg vs. 1.4 kg
Berken 1984
Amitriptylin vs. Mirtazapin vs.
Plazebo
217
20 Wochen
GZ bei 22 % vs. 13 %
Imipramin vs. Plazebo
34
12 Wochen
GZ 3.6 kg vs. 0.6 kg
Imipramin
52
16 Wochen
GZ bei 6 % (> 6.8 kg)
GA bei 6 % (2.7-4.5 kg)
Imipramin vs. Amitriptylin vs.
Nortriptylin
40
6 Monate
Imipraminvs. Paroxetin
1 Jahr
Gewichtsentwicklung
A) Psychopharmakainduzierte Gewichtszunahme
GZ: 2 kg vs. 0.2 kg
Studie
Anmerkungen
Kupfer 1979
Fernstrom 1988
Kein Placebo
50 % Studienabbruch
Kein Placebo
Montgomery 1998
Caffey 1962
Fernstrom 1986
GZ > 2.7 kg: bei 34 %; GA > 2.7kg: bei 6 %
Kein Placebo
GZ 1.4 kg vs. 7.3 kg vs. 1.8 kg
Berken 1984
50 % Studienabbruch
Kein Placebo
GZ Imipramin > Paroxetin
Ohrberg 1992
Kein Placebo
Tabelle 2: Antidepressivainduzierte Gewichtszunahme
48
Imipramin vs. Nefazodon
1485
6-8 Wochen GA: bei 4.3 % vs 1.7 %
16-46 Wochen GZ > 7 %: 24.5 % vs. 9.5
Imipramin vs. Plazebo
128
-3 Jahre
Nortriptylin vs. Amitriptylin
vs.Desipramin vs.Zimelidin
73
4 Wochen
Amit.: GZ bei 89 % (3.7 kg)
Nort.: GZ bei 66 % (2.2 kg)
Desi.: GZ bei 66 % (2.0 kg)
Zim.: GZ bei 8% (0.1kg), GA bei 22%
Nortriptylin vs. Amitriptylin vs.
Imipramin
40
6 Monate
GZ. 1.8 kg vs. 7.3 kg vs 1.4 kg
Desipramin vs. Amitriptylin
vs.Nortriptylin vs.Zimelidin
73
4 Wochen
Amit.: GZ bei 89 %, ca. 3.7 kg
Nort.: GZ bei 66 %, ca. 2.2 kg
Desi.: GZ bei 66 %, ca. 2 kg
Zim.: GZ bei 8%, 0.1kg, GA bei 22%
Desipramin vs. Zimelidin
65
4 Wochen
Gewichtsstabilität
Desipramin
41
5 Wochen
77 % GA, 19 % geringe GZ ;
3 % keine Änderung
Imi.: GZ < 5 % bei 67 %
GZ >10 % bei 13.3 %
GZ bis 4.1 kg/Monat
Trizyklika
A) Psychopharmakainduzierte Gewichtszunahme
Sussmann 2001
Frank 1990
Fernstrom 1988
Berken 1984
Kein Placebo
Frauen stärker betroffen als Männer
Kein Placebo
50 % Studienabbruch
Kein Placebo
Fernstrom 1988
Kein Placebo
Aberg-Wistedt 1982
Kein Placebo
Stern 1987
Kein Placebo
Garland 1988
Review 5 Studien
Stärkste GZ unter Amitriptylin + Imipramin
Maprotilin vs. Trazodon vs.
Amoxapin
243
4 Wochen
GZ 1,8 kg vs. 0,4 kg vs. 0,7 kg
Robinson 1984
Kein Placebo
Maprotilin vs. Mocolobemid
80
6 Wochen
Map.: bei 21.6 % GZ
Moclo.: bei 2.6 % GZ
Vaz-Serra 1994
Doppelt-verblindet
Kein Placebo
Maprotilin vs. Fluoxetin
65
6 Wochen
GZ vs. GA
De Jonghe 1991
Kein Placebo
Tabelle 2: Antidepressivainduzierte Gewichtszunahme
49
Trazodon vs. Amoxapin vs.
Maprotilin
243
4 Wochen
GZ 0.4 kg vs. 0.7 kg vs. 1.8 kg
Trazodon vs. Bupropion
111
6 Wochen
0.5 kg GZ vs. 1.1 kg GA
Retrospektion
Trazodon vs. Mirtazapin vs.
Plazebo
Appetitsteigerung bei 6 % vs. 24 %
vs. 4 %
A) Psychopharmakainduzierte Gewichtszunahme
Robinson 1984
Weisler 1994
Davis 1996
Kein Placebo
Doppelt-verblindet, Kein Placebo
Keine Gewichtsangaben
Fluoxetin vs. Maprotilin
65
6 Wochen
GA vs. GZ
De Jonghe 1991
Kein Placebo
Fluoxetin
150
8 Wochen
GA
Ferguson 1986
Kein Placebo
Fluoxetin vs. Venlafaxin
368
12 Wochen
Gewichtsstabilität
Silverstone 1999
Kein Placebo
12 Wochen
GA bei 12 % vs. 3 %
Chouinard 1999
Kein Placebo
12 Wochen
38 Wochen
GZ > 7 %: 4.8 % vs. 6.3 %
Michelson 1999
Geringe GA zu Beginn dann leichte GZ
Kein Placebo
Fluoxetin vs. Paroxetin
Fluoxetin vs. Plazebo
832
Fluoxetin vs. Sertralin vs.
Paroxetin
284
26-32 Wochen GZ > 7 %: 6.8 vs .4.2 vs. 25.5 %
Max GZ: 7.7 kg vs. 8.6 kg vs. 14.1 kg
Paroxetin
4 Wochen
GZ 1 kg
Paroxetin vs. Fluoxetin
12 Wochen
GA bei 3 % vs. 12 %
24 Wochen
GZ unter Paroxetin
Paroxetin vs. Sertralin
353
1 Jahr
Paroxetin vs. Imipramin
Paroxetin vs. Fluoxetin vs.
Sertralin
284
GZ Paroxetin.: bei 22 % (1-7 kg)
26-32 Wochen GZ > 7 %: 25.5 vs. 6.8 vs. 4.2 %
Max GZ: 14.1 kg vs. 7.7 kg vs. 8.6 kg
Fava 2000
Kein Placebo
Hinze-Selch 2000
Kein Placebo
Chouinard 1999
Kein Placebo
Aberg-Wistedt 2000 Kein Placebo
Ohrberg 1992
Fava 2000
GZ Imipramin > Paroxetin,
Kein Placebo
Kein Placebo
Tabelle 2: Antidepressivainduzierte Gewichtszunahme
50
A) Psychopharmakainduzierte Gewichtszunahme
Sertralin vs. Bupropion vs. Placebo
360
- 8 Wochen
GA 0.8 kg vs 1.1 kg vs.
GZ 0.2 kg
Croft 1999
Sertralin vs. Paroxetin
353
24 Wochen
GZ unter Paroxetin
Agren 2000
Kein Placebo
Sertralin vs. Paroxetin vs.
Fluoxetin
284
26-32 Wochen GZ > 7 %: 4.2 vs. 25.5 vs. 6.8 %
Max GZ: 8.6 kg vs. 14.1 kg vs. 7.7 kg
Fava 2000
Kein Placebo
Citalopram vs. Placebo
< 8 Wochen
GZ > 7 %: bei 0.5 vs. 0.9 %
Citalopram vs. Placebo
12 Wochen
Gewichtsstabilität
12 Monate
GZ > 7 % bei 4.7 %
4 Wochen
TZA: GZ;
Zim.: 69 % stabil, 23 % GA
Citalopram
541
Zimelidin vs. 3 Trizyklika
Mackle 1998
Szkudlarek 1993
Wade 1999
Kein Placebo
Fernstrom 1986
Kein Placebo
Zimelidin vs. Desipramin
65
4 Wochen
Gewichtsstabilität
Aberg-Wistedt 1982 Kein Placebo
Zimelidin vs. Amitriptylin
vs.Nortriptylin vs.Desipramin
73
4 Wochen
Zim.: GZ bei 8% (0.1kg), GA bei 22%
Amit.: GZ bei 89 % (3.7 kg)
Nort.: GZ bei 66 % (2.2 kg)
Desi.: GZ bei 66 % (2.0 kg )
Fernstrom 1988
Kein Placebo
Phenelzin
- 1 Jahr
GZ 2.3- 4.5 kg/Jahr
Rockwell 1983
Kein Placebo
Phenelzin
- 1 Jahr
GZ bis 14 kg / Jahr
Bernstein 1988
Review; Kein Placebo
Vaz-Serra 1994
Doppelt-verblindet
Kein Placebo
Mocolobemid vs. Maprotilin
80
6 Wochen
Map.: bei 21.6 % GZ
Moclo.: bei 2.6 % GZ
Moclobemid vs. Amit vs. Placebo
173
7 Wochen
Gewichtsstabilität unter Mocl. und
Placebo; Amit. :GZ 1.7 kg
Bakish 1992
Tabelle 2: Antidepressivainduzierte Gewichtszunahme
Moclobemid
1120
Trizyklika & MAO
51
A) Psychopharmakainduzierte Gewichtszunahme
1 Jahr +
GZ >10 kg bei 2.0 %
GA >10 kg bei 1.4 %
Moll 1994
Kein Placebo
1-24 Monate
GZ bei 52 % (8.8 kg)
Gander 1965
Kein Placebo
Doppelt-verblindet, Kein Placebo
Bupropion vs. Trazodon
111
6 Wochen
1.1 kg GA vs. 0.5 kg GZ
Weisler 1994
Bupropion vs. Sertralin vs.
360
- 8 Wochen
GA 1.1 kg vs. 0.8 kg vs
0.2 kg GZ
Croft 1999
Placebo
Bis 13 Wochen GZ Doxepin > Bupropion
Bupropion vs. Doxepin
Bupropion vs. Plazebo
Nefazodon vs. Plazebo
131
Nefazodon vs Imipramin
1485
Mirtazapin vs. Amitriptylin vs
Placebo
150
52 Wochen
GA 1.2 kg vs. Gewichtsstabilität
Weihs 2000
36 Wochen
GZ bei 7.7 vs. 8.6 %
Feiger 1999
6-8 Wochen GA: bei 1.7 vs. 4.3 %
16-46 Wochen GZ > 7 %: 9.5 vs. 24.5 %
6 Wochen
Retrospektion
Mirtazapin vs. Trazodon vs.
Plazebo
Sussmann 2001
GZ Mirtazapin > Placebo
Smith 1990
Appetitsteigerung bei 24 % vs. 6 %
vs. 4 %
Davis 1996
Doppelt-verblindet
Kein Placebo
Keine Gewichtsangaben
20 Wochen
GZ bei 13 % vs. 22 %
Montgomery 1998
Mirtazapin
Metaanalyse
GZ in ersten 4 Wochen
Goodnick 1998
Kein Placebo
Mirtazapin vs. Placebo
Metaanalyse
GZ bei 10 % vs. 1 %
Burrows 1997
Appetitsteigerung bei 11 % vs. 2 %
Mirtazapin vs. Amitriptylin vs.
Plazebo
217
Feighner 1986
Tabelle 3: Neuroleptikainduzierte Gewichtszunahme
Retrospektion
Chlorpromazin vs. Perphenazin vs.
Chlopentixol
Chlorpromazin vs. Quetiapin
52
A) Psychopharmakainduzierte Gewichtszunahme
GZ : bei 15.9 % vs. 8 % vs. 6.7 %
Amdisen 1964
Kein Placebo
6 Wochen
GZ bei 18 % vs. 27 %
GZ von 1.3 kg vs.1.8 kg
Peuskens 1997
Doppelt-verblindet
Kein Placebo
Kein Placebo
Chlorpromazin vs. Molindol
45
8 Wochen
Gewichtsstabilität vs. GA 2.2 kg
Heikkinen 1993
Chlorpromazin vs.Phenothiazine vs.
Plazebo
396
12 Wochen
GZ: 4.1 kg (Chlorpromazin)
Klett & Caffey
1960
GZ : bei 8 % vs. 15.9 % vs. 6.7 %
Amdisen 1964
Kein Placebo
Retrospektion
Perphenazin vs. Chlorpromazin vs.
Chlopentixol
Perphenazin vs. Risperidon
107
8 Wochen
GZ 1.2 kg - 2.2 kg (Risperidon)
Hoyberg 1993
Kein Placebo; Doppelt-verblindet
Thioridazin vs. Molindol vs.
Haloperidol
35
6 Wochen
2.7 kg GZ vs. 2.3 kg GA
vs. Gewichtsstabilität
Dufresne 1993
Kein Placebo
10 Wochen
GZ: 3.5 kg
Allison 1999
Metaregression
Thioridazin
Fluspirilen
230
6 Monate
GZ < 3 kg bei 2%
Schmidt 1989
Kein Placebo
Haloperidol vs. Molindol vs.
Thioridazin
35
6 Wochen
Gewichtsstabilität vs. 2.3 kg GA vs.
2.7 kg GZ
Dufresne 1993
Kein Placebo
6 Wochen
GZ Quetiapin>Haloperidol>Placebo
Arvantis 1997
Haloperidol vs. Quetiapin vs. Placebo
Haloperidol vs. Olanzapin
300
6 Wochen
GZ 5.0 kg (= 6.5 %) (Olanzapin)
Haloperidol vs. Olanzapin vs.
Placebo
431
6 Wochen
46 Wochen
GZ 0.2 kg vs. 3.4 kg vs. GA 0.5 kg
Tran 1999
Beasley 1997
Tabelle 3: Neuroleptikainduzierte Gewichtszunahme
53
A) Psychopharmakainduzierte Gewichtszunahme
Haloperidol vs. Risperidon
183
6 Wochen
GZ 1.2 kg vs. 3.4 kg
GZ bei 5 % vs. 8 %
Emsley 1998
Haloperidol vs. Risperidon
1362
8 Wochen
GZ unter Risperidon
Peuskens 1995
Doppelt-verblindet
Kein Placebo
Haloperidol vs. Sertindol
497
8 Wochen
GZ je 2.2 - 3.3 kg
Zimbroff 1997
Kein Placebo
Haloperidol vs. Zotepin
126
8 Wochen
GZ 0.8 kg vs. 2.3 kg
Petit 1996
Kein Placebo
Haloperidol vs. Clozapin
39
10 Wochen1 Jahr
GZ 0.7 kg (= 1 %) vs. 5.3 kg (= 7 %)
Halopderidol vs. Risperidon
21
12 Wochen
GZ 2.0 kg (= 2.8 %) (Risperidon)
1996
14 Wochen
GZ 0.02 kg vs. 1.9 kg
Haloperidol vs. Olanzapin
Retrospektion
Haloperidol
1 Jahr
Haloperidol vs. Risperidon
78
36 Wochen
Haloperidol vs. Olanzapin
1996
39 Wochen +
Haloperidol vs. Fluphenazin
121
Haloperidol vs. Fluphenazin vs.
Loxapin vs. Thioridazin vs.
Thiothixen
GZ: 0.48 kg/10 Wochen
GZ je 2.3 kg
Kein Placebo
Bustillo 1996
Kein Placebo;
doppelt-verblindet
Claus 1992
Kein Placebo
Doppelt-verblindet
Tollefson 1997
Kein Placebo
doppelt-verblindet
Allison 1999
Csernansky 1999
Review , Kein Placebo
Doppelt-verblindet
GZ: 3 kg vs. 3.5 kg
vs. 6 kg vs. GA 4.1 kg vs.
1.6 kg
Doss 1979
Kein Placebo
Retrospektion
GZ 0.7 kg vs. 6.3 kg
Kinon 2001
Kein Placebo
Ganguli 1999
Kein Placebo
42 % d. Frauen, 49 % d. Männer adipös
Tabelle 3: Neuroleptikainduzierte Gewichtszunahme
54
A) Psychopharmakainduzierte Gewichtszunahme
Molindol vs. Thioridazin vs.
Haloperidol
35
6 Wochen
2.3 kg GA vs. 2.7 kg GZ
vs. Gewichtsstabilität
Dufresne 1993
Kein Placebo
Molindol vs. Chlorpromazin
45
8 Wochen
2.2 kg GA vs. Gewichtsstabilität
Heikkinen 1993
Kein Placebo
Molindol vs. Trifluoperazin
24
9 Wochen
GZ 0.4 kg vs. 1.7 kg
Gallant 1968
Kein Placebo
Fluphenazin vs. Pimozid
28
9 Monate
GA von 5.4 kg (Pimozid)
McCreadie 1982
Kein Placebo
12 Monate
je 10 % GZ
Faloon 1978
Kein Placebo
24 Monate
GZ > 5 % bei 26 %
GZ >10 % bei 11 %
Johnson & Breen
1979
Kein Placebo
37 % der Frauen, 31% der Männer
adipös, für beide gleich
Silverstone 1988
Kein Placebo
9 Monate
GA von 5.4 kg
McCreadie 1982
Kein Placebo
Pimozid vs. Fluphenazin
12 Monate
je 10 % GZ
Faloon 1978
Kein Placebo
Pimozid
60 Wochen
GA 3.5 kg
Allison 1999
Tohen 2000
Fluphenazin vs. Pimozid
Fluphenazin & Flupenthixol
132
Fluphenazin vs. Flupentixol
226
Pimozid vs. Fluphenazin
28
Retrospektion
Clozapin vs. Placebo
70
3 Wochen
1.7 kg GZ vs. 0.4 kg GA
Clozapin vs.Risperidon
86
8 Wochen
GZ 2.7 kg (3.5 %) bei 37 %
Bondolfi 1998
Clozapin vs. Haloperidol
39
10 Wochen1 Jahr
GZ 5.3 kg (= 7 %) vs. 0.7 kg (= 1 %)
GZ > 10 % bei 58 %
GZ > 20 % bei 21%
Bustillo 1996
Clozapin
51
12 Wochen
GZ: 7.5 kg, GZ bei 70 %
Clozapin
21
16 Wochen
GZ 6.3 kg = 8.9 %,
GZ 5-10 % bei 28 %
GZ > 10 % bei 38 %; GA bei 14 %
Kein Placebo;
doppelt-verblindet
Briffa 1998
Kein Placebo,
Leadbetter 1992
Kein Placebo
Tabelle 3: Neuroleptikainduzierte Gewichtszunahme
55
Clozapin
82
-90 Monate
Clozapin
27
7-8 Jahre
Clozapin
216
Bis zu 12 Jahren
Olanzapin vs. Placebo
115
4 Wochen
GZ 2.1 kg vs. 0.4 kg
Olanzapin vs. Haloperidol
300
6 Wochen
GZ 5.0 kg (= 6.5 %) (Olanzapin)
Olanzapin vs. Haloperidol vs.
Placebo
431
6 Wochen
46 Wochen
GZ 3.4 kg vs. 0.2 kg vs. GA 0.5 kg
Olanzapin: GZ bis zu 12 kg
-133 Wochen
Olanzapin vs. Risperidon
Olanzapin
Olanzapin vs. Haloperidol
Olanzapin
Umbricht 1994
Kein Placebo
Review
63 % übergewichtig
Schmauss 1989
Kein Placebo
JuulPovlsen 1985
Kein Placebo
11.6 % GZ
GZ 10.7 kg vs. 1.7 kg
Tohen 2000
Tran 1999
Beasley 1997
Sachs & Guille
1999
GZ: 5.4 kg (6.3 %)
GZ bei 48 %
1996
14 Wochen
GZ 1.9 kg vs. 0.02 kg
Tollefson 1997
Kein Placebo
doppelt-verblindet
14
15 Wochen
GZ bei 14 %
McElroy 1998
Kein Placebo
GZ 2.2 kg (BMI + 0.8 kg/m²) (Olanz.)
Ganguli 1999
Kein Placebo
Kein Placebo
4 Monate
1996
141
Osser 1999
Kein Placebo
12 Wochen
Amisulpirid vs. Risperidon
Amisulpirid vs. Placebo
> 50 % adiös ; GZ > 20 %
25
Olanzapin vs. Risperidon
Olanzapin vs. Haloperidol
A) Psychopharmakainduzierte Gewichtszunahme
Triglyceridanstieg, Cholesterin stabil
Kein Placebo
39 Wochen +
GZ 6.3 kg vs.0.7 kg
Kinon 2001
8 Wochen
GZ 0.4 kg vs. 1.4 kg
Peuskens 1997
Kein Placebo
Doppelt-verblindet
6 Monate
GZ 1.4 kg vs. 0.8 kg
Loo 1990
Doppelt-verblindet
Tabelle 3: Neuroleptikainduzierte Gewichtszunahme
56
A) Psychopharmakainduzierte Gewichtszunahme
Risperidon vs. Haloperidol
183
6 Wochen
GZ 3.4 kg vs. 1.2 kg
GZ bei 8 % vs. 5 %
Emsley 1998
Risperidon vs. Clozapin
86
8 Wochen
GZ 2.7 kg (3.5 %) bei 37 % (Clozapin)
Bondolfi 1998
8 Wochen
GZ 1.4 kg vs. 0.4 kg
Peuskens 1997
Kein Placebo
Doppelt-verblindet
1362
8 Wochen
GZ 0.3 kg -1.6 kg (Risperidon)
Peuskens 1995
Doppelt-verblindet
Kein Placebo
Risperidon vs. Placebo
11
8 Wochen
GZ 2.8 kg (= 3.9 %)
Anderson 1993
Doppelt-veblindet
Risperidon vs. Perphenazin
107
8 Wochen
GZ 1.2 kg - 2.2 kg (Risperidon)
Hoyberg 1993
Kein Placebo; Doppelt-verblindet
Risperidon vs. Haloperidol
21
12 Wochen
GZ 2.0 kg (= 2.8 %) (Risperidon)
Risperidon vs. Amisulpirid
Risperidon vs. Haloperidol
4 Monate
GZ 2.2 kg (BMI + 0.8 kg/m²) (Olanz.)
50
6 Monate
GZ 8.6 kg (BMI: + 3.7 kg/m²)
vs. 3 kg (BMI: + 0.31 kg/m²) vs.
GA 1 kg (BMI: - 1.04 kg/m²)
1156
7 Monate
GZ 2.6 kg
Risperidon vs. Olanzapin
Risperidon vs.
klassische Neuroleptika
vs. keine Medikation
Risperidon
Risperidon vs. Haloperidol
Risperidon vs. Olanzapin
1 Jahr
-133 Wochen
GZ je 2.3 kg
GZ 1.7 kg vs. 10.7 kg
Claus 1992
Kein Placebo
Kein Placebo
Doppelt-verblindet
Ganguli 1999
Kein Placebo
Kelly 1998
Kein Placebo
Brecher 1996
Kein Placebo
Csernansky 1999
Sachs & Guille
1999
Review , Kein Placebo
Doppelt-verblindet
Kein Placebo
Tabelle 3: Neuroleptikainduzierte Gewichtszunahme
57
Quetiapin vs. Placebo
89
6 Wochen
GZ > 7 %: 2 5 % vs. 4 %
GZ 5.5 kg vs. 0.5 kg
Quetiapin(<750mg) vs. Quet.(>250
mg) vs. Placebo
286
6 Wochen
Quetiapin vs. Chlorpromazin
Quetiapin vs. Haloperidol vs. Placebo
Quetiapin
427
Quetiapin
Borison 1996
Doppelt-verblindet
GZ > 7 % bei 25 % vs.
16 % vs. 5 %
Small 1997
Doppelt-verblindet
6 Wochen
GZ bei 27 % vs. 18 %
GZ von 1.8 kg vs. 1.3 kg
Peuskens 1997
Doppelt-verblindet
Kein Placebo
6 Wochen
GZ Quetiapin>Haloperidol>Placebo
Arvantis 1997
6 Monate
GZ: 0.4 kg
Brecher 2000
- 1 Jahr
GZ 2.1 kg/8 Wochen
GZ 5.6 kg/1 Jahr
Sertindol vs. Placebo
205
40 Tage
GZ 3.3 kg vs. 0.8 kg
Sertindol vs. Haloperidol
497
8 Wochen
GZ je 2.2 - 3.3 kg
Sertindol
A) Psychopharmakainduzierte Gewichtszunahme
Gunasekara 1998
Kein Placebo
Review , Kein Placebo
Van Kammen 1996 Doppelt-verblindet
Zimbroff 1997
1 Jahr
GZ 3 kg
Tamminga 1997
GZ 1 kg
Keck 1998
Kein Placebo
Review; Kein Placebo
Ziprasidon vs. Placebo
138
28 Tage
Ziprasidon vs. Placebo
975
4-6 Wochen
GZ 0.5 kg
Tandon 1997
Ziprasidon
702
6 Wochen
GA 0.5 kg
Chou 1998
Kein Placebo
Ziprasidon vs. Placebo
202
6 Wochen
GZ 1 kg vs. Gewichtsstabilität
Daniel 1999
Doppelt-verblindet
Ziprasidon:(40, 80, 160 mg/d) vs.
Placebo
294
1 Jahr
GA: 3 kg vs. 1 kg vs. 2 kg (Zotepin) vs.
3 kg (Placebo)
Aberg-Wistedt
2000
keine Placebodaten
Tabelle 3: Neuroleptikainduzierte Gewichtszunahme
58
Zotepin vs. Haloperidol
126
8 Wochen
GZ 2.3 kg vs. 0.8 kg
Zotepin vs Placebo
121
6 Monate
GZ bei 11 % (Zotepin)
Zotepin vs.
klass. Neuroleptika
110
> 2Wochen
Clozapin vs. Zotepin vs. Risperidon
vs. Sulpirid vs. Butyrophenon vs.
Phenothiazin vs. Piperidin
112
Clozapin vs. Olanzapin vs.
Haloperidol vs. keine Medikation
44
Clozapin vs. Olanzapin vs.
Risperidon vs. Haloperidol.
vs.Sertindol
122
A) Psychopharmakainduzierte Gewichtszunahme
Petit 1996
Kein Placebo
Cooper 1998
GZ 3.6 kg vs. 1.3 kg
Wetterling 1996
Kein Placebo
30 Tage
GZ: 6.9 kg vs. 4.3 kg vs.1.5 kg vs.
1.9 kg vs. 0.5 kg vs.
0.2 kg vs. Gewichtsstabilität
Wetterling 1999
Kein Placebo
4 Wochen
GZ 2.3 kg (BMI: + 0.8 kg/m²)
vs. 3.9 kg (BMI: + 1.3 kg/m²)
vs. 0.1 kg (BMI: + 0.1 kg/m²)
vs. GA 0.2 kg (BMI:: - 0.6 kg/m²)
Kraus 1999
Multipharmastudien:
Clozapin vs. Olanzapin vs.
Risperidon vs. Haloperidol vs.
Ziprasidon
24 bis 73 Wochen GZ 6.8 kg (= 8.7 %) vs. 2.4 kg (= 3.3 %)
vs. 2.3 kg (= 3.1 %) vs. 1.5 kg (= 1.9 %)
vs. 0.6 kg (= 1.2 %)
Metaanalyse
GZ: 4.5 kg (max. 6.9kg) vs. 4.2 kg (max.
6.8 kg) vs. 2.1 kg (max. 5.0 kg) vs. 0.04
kg
Kein Placebo
erhöhte Leptinspiegel
Wirshing 1999
Kein Placebo
Retrospektion
Allison 1999
Kein Placebo
Metaregression
Tabelle 4: Gewichtszunahme durch Stimmungstabilisierer
Valproat
63
Valproat
392
168
3 Monate
1 Jahr
Valproat vs.
Carbamazepin
90
3-189 Monate
Valproat vs.
Carbamazepin
260
Review
GZ < 4kg bei 43 % ; GZ > 4 kg bei 57 %
GZ bei 7 %
GZ Valproat: bei 71 %;
GZ < 5 % bei 29 %; GZ 5-10 % bei 24 %;
GZ >10 % bei 47 %
beide gleich
GZ > 5.5 kg: bei 20 % vs. 8 %
Valproat vs.
Carbamazepin
Valproat vs. Lamotrigin
59
133
Valproat vs. Lithium
vs. Placebo
A) Psychopharmakainduzierte Gewichtszunahme
Dinesen 1984
Calabrese 1996
GZ Carbamazepin: bei 28 %
GZ 5-10 %: bei 28 %; GZ > 10 %: bei 14 %, kein
Placebo
Easter 1997
kein Placebo
Nach Switch Valpraoat-Carbamazepin weiter GZ
Mattson 1992
32 Wochen
GZ 5.8 kg vs. 0.6 kg;
GZ >10 %: 38 % vs. 8 %
Biton 2001
12 Monate
GZ > 7 %: 23 % vs.16 % vs.4 %
Bowden 2000
40
1 Jahr
BMI-Zunahme: +4.7 kg/m²
Verotti 1999
Carbamazepin vs.
Plazebo
24
4 Wochen
GZ bei dep. Respondern,
keine GZ bei Manikern
Joffe 1986
Carbamazepin
4
Carbamazepin vs.
Valproat
260
Review
Retrospektion, kein Placebo
GZ nicht quantifiziert
Corman 1997
Valproat
Carbamazepin vs.
Valproat
kein Placebo
kein Placebo, doppelt-verblindet
Valproat hohes drop out
kein Placebo
Leptin, Insulin > bei Übergewichtigen
Kleine Patientenzahlen
GZ bis zu 15 kg
Lampl 1991
kein Placebo
vermindertes Ansprechen auf Diät
beide gleich
Easter 1997
kein Placebo
Nach Switch Valpraoat-Carbamazepin weiter GZ
GZ > 5.5 kg:. 8 % vs.20 %
Mattson 1992
Tabelle 4: Gewichtszunahme durch Stimmungstabilisierer
Carbamazepin vs.
Valproat
90
Lithium vs. Valproat
vs. Placebo
Lithium vs. Plazebo
33
Lithium
Lithium
471
3-189 Monate
Corman 1997
12 Monate
GZ > 7 %: 16 % vs. 23 % vs. 4 %
Bowden 2000
12 Monate
GZ > 4.5 kg bei 52 % vs. 8 %
keine Änderung bei: 10 % vs. 33 %
Peselow 1980
>1 Jahr
GZ > 5 kg: bei 11 %
2 Jahre
GZ bei 74 %
GZ > 10 kg: bei 21 %; GZ > 20 kg: bei 2 %
GZ 5-15 kg bei 30-40 %
70
A) Psychopharmakainduzierte Gewichtszunahme
GZ Carbamazepin: bei 28 %
GZ 5-10 %: bei 28 %; GZ > 10 %: bei 14 %
Lithium
Lithium
60
2-10 Jahre
Lamotrigin
Schou 1970
GZ Valproat: bei 71 %;
GZ < 5 % bei 29 %; GZ 5-10 % bei 24 %;
GZ >10 % bei 47 %; kein Placebo
doppelt-verblindete, placebo-kontrollierte Studie
GZ bei euthymer Stimmung
kein Placebo
Vestergaard 1988
Dempsey 1974
kein Placebo
GZ 10 kg bei 64 %
Vendsborg 1976
GZ bei Übergewichtigen
GZ Frauen > Männer, kein Placebo
Gewichtsstabilität
Bowden 98
kein Placebo
Devinsky 2000
kein Placebo
Lamotrigin
463
180 Tage +
Gewichtsstabilität
Lamotrigin vs. Valproat
133
32 Wochen
GZ. 0.6 kg vs. 5.8 kg ;
GZ >10 %: 8 % vs. 38 %
Biton 2001
kein Placebo, doppelt-verblindet
Valproat hohes drop out
Gabapentin
28
GZ bei 57 % (2.9 –27 kg)
Post 1998
kein Placebo
Vigabatrin
25
52-78 Monate
GZ 3-33 % bei 48 %
Tartara 92
kein Placebo
23 Wochen
GA 3.2 kg bei 75 %
Ketter 1999
kein Placebo
Marcotte 1998
kein Placebo
Felbamat
Topiramat
GZ: Gewichtszunahme; GA: Gewichtsabnahme
GA 1.1- 5.9 kg
Studien: bipolare und schizoaffektive Störung
61
B) Topiramat-Sibutramin-Gewichtsstudie
1. Einleitung
1.1 Pharmakologische Gewichtsreduktion
Eine Indikation für die pharmakologische Intervention bei Adipositas ist ab einem BMI von mehr als
30 kg/m² bzw. von 27 kg/m² gegeben, wenn Komorbiditäten wie arterielle Hypertonie, Dyslipidämie
oder Diabetes mellitus mit dem Übergewicht assoziiert sind und eine Diät über 3 Monate weniger als 5
Kilogramm Gewichtsabnahme erbrachte (Poston W 1998).
Gewichtsreduktion kann im Wesentlichen über 3 verschiedene Mechanismen erreicht werden. Durch
Reduktion der Energieaufnahme (Diät, Appetitzügler), durch Verringerung der Absorption von
Nahrungsmittelbestandteilen (Lipaseinhibitoren) oder durch Steigerung des Energieverbrauchs
(körperliche Betätigung, Steigerung der Thermogenese) (Cerulli J 1998).
Im historischen Rückblick betrachtet, wurde bereits Ende des 19. Jahrhunderts nach wirksamen
Substanzen zur Behandlung der Fettsucht geforscht (nach Bray GA 1999).
Diese Arzneimittel waren meist mit massiven Nebenwirkungen verbunden.
Auf den Einsatz des Schilddrüsenhormons Thyroxin musste wegen der Induktion von Hyperthyroidismus, auf Dinitrophenol (1934 zugelassen) aufgrund von Katarakt und Neuropathien
verzichtet werden (nach Hensrud DD 2000).
Amphetamin wurde als besonders effektiver Gewichtszügler 1937 auf den Markt gebracht.
Die dopaminerge Neurotransmission führe jedoch zu einer zentralen Stimulation und birgt die Gefahr
von Abhängigkeit und Abusus. Amphetamin und die meisten seiner Derivate werden deshalb nicht
mehr als Appetitzügler eingesetzt, und ihre Verschreibung fällt unter die Vorschriften des
Betäubungsmittelgesetzes.
Ein weiterhin zugelassener Amphetaminabkömmling ist Mefenorex, das eine um das 20fache
schwächere zentralaktivierende Wirkung besitzt. Ein Teil dieses Alkylderivats wird allerdings im
Organismus zu Amphetamin umgewandelt. Über 90 % der Patienten sprachen in einer 60-tägigen
Untersuchung auf Mefenorex an. Es kam ohne zusätzliche Diät zu einer mittleren Gewichtsabnahme
von 6.5 Kilogramm. Weiter zeigte sich eine vorteilhafte Wirkung auf die Glucosetoleranz.
Zentralnervöse Nebenwirkungen traten bei 40 % der Übergewichtigen auf, Suchterscheinungen bei
keinem Patienten (Beyer G 1980).
Diethylpropion (Amfepramon), ebenfalls ein Wirkstoff aus der Familie der Amphetamine, besitzt
eine dosisabhängige, anorexigene und thermogene Wirkungen, wobei diese offensichtlich über
periphere Mechanismen vermittelt wird (Lang SS 1983). In Doppeltblind-Studien kam es unter
Diethylpropion zu signifikant mehr Gewichtsverlust als unter Placebo (Parsons WB Jr. 1981).
In Deutschland ist es derzeit aufgrund von Nutzen-Nebenwirkungs-Abwägungen nicht mehr
zugelassen.
62
B) Topiramat-Sibutramin-Gewichtsstudie
Sogenannte „rainbow pills“, worunter beispielsweise Digitalis und Diuretika verstanden werden,
disqualifizierten sich für die Gewichtsreduktion durch zum Teil letale Folgen (nach Bray GA 1999).
1971 versprach man sich mit Aminorexat Erfolg bei der Adipositasbehandlung. Es verlor seine
Zulassung infolge des Auftretens pulmonaler Hypertonie.
Seit den 90er Jahren wurden Fenfluramin bzw. Dexfenfluramin und Phentermin in groß-angelegten
Studien untersucht, und haben sich als potent gewichtsreduzierende Kombinationsbehandlung bewährt
(Guy Grand B 1989, Weintraub M 1992). Das um ein 30-fach erhöhte Auftreten von
Herzklappeninsuffizienzen (Aorteninsuffizienz) führte dazu, dass dieses Duo 1997 vom Hersteller
zurückgezogen wurde (Vivero LE 1998).
Die gewichtsreduzierenden Eigenschaften des selektiven SSRI Fluoxetin wurden in mehreren
Depressionsstudien dokumentiert (de Jonghe F 1991, Fava M 2000).
Neuere Studien berichten jedoch von Gewichtsreduktion nur zu Beginn der Therapie. Nach einem Jahr
Fluoxetin-Behandlung persistiert die Gewichtsabnahme bei weniger als 10 % der Patienten (Goldstein
DJ 1995). Fluoxetin ist nicht zur Behandlung von Adipositas zu-gelassen. Unter dem selektiven
Serotonin-Reuptake-Inhibitor Sertralin kam es ebenfalls in den ersten 6 Behandlungswochen zu einer
Gewichtsabnahme (Croft H 1999).
Bei langfristiger Einnahme über 6 Monate kam es zu einer signifikanten Gewichtszunahme (Fava M
2000).
Dopamin-Antagonisten vermögen das Gewicht effizient zu reduzieren (Floris M 2001). Amantadin
wird eine fraglich positive Beeinflussung von neuroleptikainduziertem Übergewicht und Adipositas
zugeschrieben (Baptista T 1997, Floris M 2001).
Ephedrin wirkt sympathomimetisch und stimuliert die Sekretion von Noradrenalin. Es besitzt einen
anorexigenen Effekt und steigert geringfügig die Thermogenese (Blundell JE 1991). Es wurde in
Kombination mit Koffein bzw. Acetylsalicylsäure getestet, wo es zu moderater Gewichtsreduktion bei
hoher Nebenwirkungsrate führte (Astrup A 1996). Ephedrin bzw. Norpseudoephedrin sind als
Monotherapeutika für die unterstützende Therapie von Adipositas zugelassen (Ratheiser KM 1998).
Zu einer verminderten Nahrungsaufnahme komme es durch die Stimulation von α1- und β1Rezeptoren. Medikamente die über diesen noradrenergen Mechanismus wirken, verstärkten entweder
die Noradrenalinfreisetzung, dessen Reuptake oder entfalteten direkte Wirkung an Adrenozeptoren
(Fenfluramin, Sibutramin , Venlafaxin) (Bray GA 1999).
Eine Zulassung für die Übergewichtsbehandlung erfolgte für keine dieser Substanzen.
Phenylpropanolamin, ein α3-Agonist, bewirkte in einer placebo-kontrollierten Untersuchung von
Weintraub und Greenway nach 6 Wochen eine Gewichtsreduktion von 2.4 Kilogramm.
Nebenwirkungen sind Hypertonie und das erhöhte Risiko eines kardialen Infarkts. Es ist in
63
B) Topiramat-Sibutramin-Gewichtsstudie
Deutschland zur begleitenden Übergewichtsbehandlung zugelassen (Weintraub M 1985, Greenway E
1992).
Der Lipaseinhibitor Orlistat wurde 1999 zugelassen. Die dosisabhängige Gewichtsreduktion führte in
placebo-kontrollierten Untersuchungen über den Zeitraum von ein bis zwei Jahren zu einer
Gewichtsabnahme zwischen 8 und 10 % des Körpergewichts versus 5 bis 6 % unter Placebo. Patienten
berichten von milden gastrointestinalen Nebenwirkungen (Richter WO 1999).
Der H2-Rezeptor Antagonist Cimetidin reduziere bei adipösen Personen das Gewicht und verbessere
die Glucosetoleranz bei Diabetes Mellitus Typ II (Birketvedt GS 2000).
In einer Untersuchung mit Nizatidin, das ebenfalls antagonistisch an Histamin H2-Rezeptoren wirkt,
konnte die Olanzapin-induzierte Gewichtszunahme reduziert werden (Sacchetti E 2000).
Zusätzlicher Forschung bedarf es zu den Mechanismen von β3-Adrenozeptor-Agonisten. Über diese
Rezeptoren wurden im Tierversuch Lipolyse, Thermogenese und der metabolische Grundumsatz
gesteigert. Für die selektiven β3-Agonisten sprechen die fehlenden kardialen und pulmonalen
Nebenwirkungen (Bray GA 1999).
Interessante Perspektiven bietet die Untersuchung zerebraler H1- und H3-Rezeptoren, die das
Gleichgewicht von Energieaufnahme und Verbrauch beeinflussen sollen (Haq AU 1996, Lecklin A
1998, Leonhardt M 1999).
Im experimentellen Test befinden sich auch Peptidanaloga des Cholezystokinins, Glukagon und
Amylin, die einen möglichen Einsatz gegen Übergewicht und assoziierten Diabetes mellitus finden
könnten (Bray GA 1999).
Ein zukünftiges Ziel der Adipositasforschung ist der Einsatz des Hormons Leptin.
Die hochdosierte periphere Infusion führte bei Ratten zu Gewichtsabnahme.
In diesem Zusammenhang sind auch Antagonisten des Neuropeptides Y ein möglicher Ansatzpunkt
(Bray GA 1999, Kraus T 2001).
Die
Kosten
gewichtsreduzierender
Medikamente
und
hohe
Abhängigkeits-
und
Neben-
wirkungspotentiale haben zur Limitierung bei ihrer Verschreibung geführt (Hensrud DD 2000).
1.2 Grenzen der Pharmakotherapie
1.2.1
Adipositas und Komorbiditäten
Bezüglich des Einsatzes von pharmakologischen Gewichtszüglern ergeben sich einige Einschränkungen.
Die Verschreibung von gewichtsreduzierenden Pharmaka wäre besonders dann von Interesse, wenn
dies zu einem frühen Zeitpunkt der Genese der Adipositas geschähe. So könnte der Entstehung
64
B) Topiramat-Sibutramin-Gewichtsstudie
gewichtsassoziierter Komorbiditäten wie Hypertonie, Diabetes Mellitus und Dyslipidämie
entgegengewirkt werden (Lean MEJ 1997, Guy Grand B 1989).
Die Indikation der pharmakologischen Adipositasbehandlung ist jedoch erst bei klinisch relevanter
Adipositas, das heißt zu einem Zeitpunkt der Erkrankung gegeben, zu dem häufig schon
gewichtsassoziierte Begleiterkrankungen bestehen (Herstellerinformationen).
1.2.2
Zeitliche Limitierung
Gewichtsreduzierende Arzneimittel sind zur begleitenden Behandlung von Adipositas als Bestandteil
eines integrativen Behandlungskonzeptes (Diät, körperliche Betätigung, psychotherapeutische
Betreuung) nur über einen maximalen Zeitraum von einem Jahr zugelassen (Herstellerinformationen).
Die hohen Nebenwirkungsraten der verfügbaren Appetitzügler und Gewichtsreduzer lassen darüber
hinaus meist keine prolongierte Therapie zu (Bray GA 1999).
1.2.3
„Jojo-Effekt“
Der Langzeiterfolg medikamentöser Adipositasbehandlung ist meist auf die Zeit der Einnahme dieser
Pharmaka beschränkt.
Nach Absetzen der Medikation erreichten nach einem Jahr zwei Drittel der Patienten wieder ihr
Ausgangsgewicht (Wadden TA 2000).
Nach Behandlungsabbruch stellt sich das Problem, dass die Patienten zumeist nicht in der Lage sind,
ihr Essverhalten zu modifizieren. Die Diätcompliance muss als schlecht eingestuft werden (James
WPT 2000).
1.2.4
Metabolische Adaptationen
Problematisch wirkt sich auch die Tatsache aus, dass eine Gewichtsreduktion von 10 %
kompensatorisch zu einer Verminderung des Energieverbrauchs um circa 15 % führt.
Folglich müssen diese Patienten ihre Kalorienaufnahme weiter reduzieren, um das erreichte Gewicht
aufrecht zu erhalten (Rosenbaum M 1994 aus Investigator Broschüre Topiramat).
Sibutramin und Topiramat scheinen in diesen Fällen hilfreich, da der metabolische Grundumsatz
geringfügiger reduziert wird und damit ein besserer energetischer Quotient erzielt werden kann.
65
B) Topiramat-Sibutramin-Gewichtsstudie
1.3 Alternativen zur pharmakologischen Adipositasbehandlung
Neben der pharmakologischen Übergewichtsbehandlung existieren diverse andere Möglichkeiten des
Gewichtsmanagements, die an dieser Stelle kurz umrissen, jedoch im Studienrahmen nicht näher
untersucht werden sollen.
1.3.1
Diät
Die Langzeiteffizienz von Diäten ist umstritten. Nur etwa 40 % der Patienten konnten einen
wesentlichen Prozentsatz des abgenommenen Gewichts über mehr als 2 Jahre erhalten (Astrup A
1998).
1.3.2
Verhaltenstherapie
Kurze medizinisch orientierte Aufklärungsgespräche zu gesundheitsförderndem Verhalten erwiesen
sich in einer Studie von Wadden als ebenso erfolgreich wie intensive verhaltenstherapeutische
Interventionen (Wadden TA 1997).
Die Wirksamkeit kognitiver Verhaltentherapie bei antipsychotikainduzierter Adipositas zeigte
Umbricht bei 6 schizophrenen Patienten (Umbricht D 2001).
Eine Verhaltenstherapie in Verbindung mit Diätmaßnahmen ermöglichte Gewichtsabnahmen von 8.4
Kilogramm über 20 Therapiewochen bei insgesamt geringen Abbruchquoten. Zwei Drittel des
abgenommenen Gewichts konnten über die folgenden 9 Monate konserviert werden. Innerhalb einiger
Jahre werde jedoch beim Grossteil der Patienten das Ausgangsgewicht wieder erreicht (Foreyt JP
1994).
1.3.3
Körperliche Aktivität
Der Trend im Management von Übergewicht richtet sich auf eine stärkere Integration von körperlicher
Betätigung. Trotz geringer Gewichtsreduktionen durch körperliche Aktivität allein könne das
Mortalitätsrisiko signifikant gesenkt werden (Barlow CE 1995, Blair SN 1993).
Physische Betätigung reduziere den Hunger und verringere die Nahrungsaufnahme.
Sie besäßen einen positiven Effekt auf die Körperfettverteilung und das Taillen-Hüft-Verhältnis. Das
Risiko einer koronaren Herzerkrankung könne durch körperliche Fitness gesenkt werden (Foreyt JP
1993, Blair SN 1993).
Darüber hinaus werde das Gefühl der Selbstkontrolle gestärkt und eine bessere Langzeitwirkung
erzielt (Greenberg I 1999).
66
1.3.4
B) Topiramat-Sibutramin-Gewichtsstudie
Chirurgische Therapiemöglichkeiten
Chirurgische Interventionen („vertikale Gastroplasie“, „Gastric Banding“, „Bypass“) sind bei einem
BMI von mehr als 40 kg/m² und Misserfolg konservativer Maßnahmen indiziert (Hauri P 2000). Diese
Eingriffe beinhalten die Risiken chirurgischer Interventionen.
1.3.5
Kombinationsbehandlungen
Die Gewichtsabnahme war nach 20-wöchiger Behandlung am stärksten ausgeprägt bei solchen
Patienten, die neben der Einnahme von Diethylpropion an einer Verhaltenstherapie teilnahmen. Die
Kombination von Placebo und Verhaltenstherapie war ebenfalls erfolgreicher als Verhaltenstherapie
allein. Nach einem Zeitraum von einem Jahr hatte die Placebo- bzw. Verumgruppe signifikant mehr
Gewicht zugenommen als rein psychotherapeutisch betreute Patienten. Die Autoren werteten den
besseren Erfolg einer Kombination mit der Verhaltenstherapie darin, dass diese Patienten eine
Kontrollüberzeugung gewannen, während rein pharmakologisch behandelte Patienten nach Absetzen
der Medikation Maßnahmen zur Gewichtserhaltung nicht umsetzen könnten (Rodin J 1988).
Zu ähnlichen Ergebnissen kam auch Craighead, die Patienten mit Fenfluramin, Fenfluramin und
Verhaltenstherapie oder letzterer isoliert über einen Zeitraum von 6 Monate behandelte.
Die Gewichtsabnahme der 120 übergewichtigen Patientinnen war für alle Gruppen signifikant und
betrug 15.3 Kilogramm versus 14.5 Kilogramm und 10.9 Kilogramm unter Psychotherapie.
Die Langzeitergebnisse waren unter Verhaltenstherapie besser als in Kombination oder bei
Fenfluramineinnahme allein. Nach einem Jahr betrug die Differenz zum Ausgangsgewicht nur noch
6.3 Kilogramm versus 4.6 Kilogramm. Die Gruppe mit Verhaltenstherapie allein konnte nahezu ihren
gesamten Gewichtsverlust halten (9.0 Kilogramm) (Wilcoxon Craighead L 1981).
1.4 Compliance bei der Adipositasbehandlung
Problematisch bei der Gewichtsreduktion ist die häufig unzufriedenstellende Compliance der
Patienten.
So ergaben sich im klinischen Setting der Gewichtsstudien über den Zeitraum von 1 bis 3 Jahre
Compliance-Raten von 43 bis 85 % (Bray GA 1996, Goldstein DJ 1994).
Im ambulanten Rahmen muss von noch geringerer Compliance bei fehlender Medikamentenkontrolle
ausgegangen werden. Poston evaluierte für über 2000 Patienten, die sich in Gewichtsbehandlung
befanden, nach 3 Monaten Dropout-Raten von 80 % (Poston WS 1998).
Daher stellt sich die Frage, welche Faktoren die Compliance bei Gewichtsprogrammen, seien diese
pharmakologischer oder non-pharmakologischer Art, beeinflussen.
67
B) Topiramat-Sibutramin-Gewichtsstudie
Einen Grund für den Therapieabbruch mag die Diskrepanz zwischen den Erwartungen des Patienten
bezüglich des „Traumgewichts“ und den realistischen Zielen der Adipositasbehandlung darstellen.
Patienten visierten vor der Therapie eine Gewichtsreduktion im Rahmen von 30 bis 38 % des
Ausgangsgewichts als Wunschgewicht an. Eine Gewichtsabnahme von 17 % wurde als enttäuschend
eingestuft. Gemäss der Patientenerwartungen erreichten nach 48-wöchiger Behandlung nur 9 % der
Studienteilnehmer ein für sie zufriedenstellendes Ergebnis, 24 % kamen auf ein für sie akzeptables
Gewicht und 67 % der Teilnehmen waren von ihrem Endgewicht enttäuscht (Foster GD 1997).
Verhaltentherapeutische
Strategien
ermöglichten
eventuell
eine
Verbesserung
der
Medikamentencompliance (Burke LE 1995).
1.5 Sibutramin und Topiramat in der Behandlung psychopharmakainduzierter Gewichtszunahme
Die Wahl von Sibutramin und Topiramat zur Gewichtsreduktion bei psychopharmakainduzierter
Adipositas stützt sich auf mehrere Argumente.
Beiden gemeinsam ist ihre Wirkungsentfaltung über das Zentralnervensystem. Hier wird auch die
Steuerung der Langzeitregulation von Appetit und Nahrungsaufnahme vermutet.
Sibutramin (Reductil®) ist ein selektiver Serotonin- und Noradrenalin-Reuptake-Inhibitor und wird zu
den antidepressiv wirkenden Substanzen gezählt (Buckett WE 1988).
Sibutramin besitzt eine hohe therapeutische Breite, induziert weder pulmonale Hypertonie
(Fenfluramin: Noradrenalin-Releasing) noch Abhängigkeit (Amphetamin: Dopamin-ReuptakeInhibition). Es ist weder kardio- noch neurotoxisch.
Zusätzlich
zur
Gewichtsreduktion
bewirke
Sibutramin
eine
positive
Beeinflussung
von
gewichtsinduzierten Komorbiditäten: der HbA1c-Serumspiegel sinke, die Insulinsensitivität steige.
Die Blutdrucksenkung korreliere mit der Gewichtsabnahme. Triglyzeride-, Cholesterin- und
Harnsäurespiegel würden signifikant reduziert.
Nachteilig sind die zentralnervösen Nebenwirkungen von Sibutramin.
Als für den Einsatz bei psychiatrischen Störungen limitierend muss beachtet werden, dass die
Einnahme von MAO-Hemmern und SSRI in Kombination mit Sibutramin kontraindiziert ist
(Herstellerinformation Knoll).
Topiramat (Topamax®) besitzt eine hohe therapeutische Sicherheit. Klinisch relevante Interaktionen
mit antidepressiven oder antipsychotischen Substanzen sind nicht bekannt.
Eine besonders gute Wirksamkeit zeige sich bei Frauen. Dies ist von Interesse, da diese von der
Gewichtzunahme unter Lithium- oder Valproattherapie häufiger und gravierender betroffen seien.
68
B) Topiramat-Sibutramin-Gewichtsstudie
Das theoretische Risiko der antimanisch wirksamen Substanzen sei der Mood-Switch in depressive
Episoden. Die Zentralnervösen Nebenwirkungen, wie Schlaflosigkeit sind dosisabhängig (Investigator
Brochüre Topiramat 2000).
1.6 Fragestellungen der Topiramat-Sibutramin-Gewichtsstudie
Die durchgeführte Studie untersucht die Wirksamkeit von Sibutramin und Topiramat auf
psychopharmakainduziertes Übergewicht und Adipositas bei Bipolarer Störung und schizoaffektiver
Störung vom bipolaren Typus.
Weiter soll evaluiert werden, ob es zu einer Beeinflussung bestehender Komorbiditäten wie arterieller
Hypertonie, pathologisch veränderter laborchemischer Parameter sowie der gewichtsbedingten
Beeinträchtigung kommt und inwieweit die Stimmungslage durch die Medikation beeinflusst wird.
Darüber hinaus wurden anamnestische Daten zur Gewichtszunahme unter Psychopharmaka erfasst.
I
Exkurs Topiramat
1. Historie
Topiramat (2,3:4,5-bis-Di-O-isopropyliden-beta-D-fructopyranose-sulfamat) wurde 1980 synthetisiert.
Seit 1995 wurde Topiramat in den USA und der Europäischen Union getestet und seine Wirksamkeit
erwiesen, was im August 1999 zu seiner Zulassung führte.
Es ist als Zusatztherapeutikum bei therapierefraktären fokal-epileptischen Anfällen mit oder ohne
Generalisierung, bei primär generalisierten tonisch-klonischen sowie Lennox-Gastaut-Anfällen ab
dem zweiten Lebensjahr zugelassen.
Strukturformel Topiramat
2. Pharmakodynamik
2.1 Epilepsiebehandlung
Topiramat beeinflusst sowohl das exzitatorische wie auch das inhibitorische System, weshalb es als
Antiepileptikum vom gemischten Typ bezeichnet werden kann (Ketter TA 1999).
Ersteres wird über den Antagonismus an den beiden Rezeptorsystemen N-Methyl-D-Aspartat
(NMDA) und Non-NMDA an bestimmten Glutamat-Subtypen (Kainate/AMPA) erreicht (Severt L
1995).
Topiramat vermindert die präsynaptische Depolarisation durch die zustandsdependente Blockade von
spannungsabhängigen Natriumkanälen und reduziert so die Frequenz des Auftretens von
Aktionspotentialen (Coulter DA 1993, Sombati S 1995).
Exkurs Topiramat
II
Der wesentlich neue Mechanismus dieser Substanz im Vergleich zu anderen Antikonvulsiva der
neueren Generation ist die schwache Antagonisierung von Non-NMDA-Rezeptoren (Lücke A 1997,
Jahrestagung Jannsen-Cilag 1999).
Die inhibitorischen, GABAergen Mechanismen werden durch Topiramat potenziert.
Der Modulation durch Benzodiazepine ähnlich, jedoch an einer anderen Bindungsstelle der GABAaRezeptoren, wird der Chlorideinstrom (postsynaptische Ströme) durch eine erhöhte Öffnungsfrequenz
an diesen Kanälen gesteigert (Brown SD 1993, White HS 1995).
Im Hippocampus von Ratten konnte ein negativ modulatorischer Effekt an HochspannungsCalciumkanälen vom L-Typ gemessen werden (Shank RP 1995). Ein blockierender Effekt von
Calcium-Kanälen vom N- und L-Typ sowie ein möglicher Effekt auf T-Typ-Kanäle wurde von Zhang
nachgewiesen (Zhang X 2000).
Die durch schwache Carboanhydrase (CA II und IV)-Inhibition ausgelösten Effekte scheinen für die
antikonvulsive Wirkung der Substanz ohne Einfluss zu sein, jedoch die Auslösung von Parästhesien
und Nierensteinen zu induzieren (Shank RP 1994/1995, Chengapapa KNR 2001).
2.2 Gewichtsreduktion
Der
biochemische
und
pharmakologische
Mechanismus,
über
den
Topiramat
das
Energiegleichgewicht beeinflusst, ist bis dato nicht geklärt.
Antikonvulsiva sind durch ihre Potenzierung GABAerger Wirkung vielmehr mit Gewichtszunahme
assoziiert worden.
Vorstellbar ist die Gewichtsreduktion mittels negativer Modulation des Glutamatsystems, wie dies für
Topiramat der Fall ist (Ketter TA, 1999).
Calciumkanalblocker führten bei Ratten zu einer Stimulation des metabolischen Umsatzes. Ob dieser
Mechanismus auch auf die Wirkung von Topiramat an spannungsabhängigen Natrium-CalciumKanälen übertragbar ist, sowie die Rolle der Carboanhydrase bei der Gewichtsregulation, konnte
bislang nicht beantwortet werden.
3. Pharmakokinetik
Topiramat wird nach oraler Gabe rasch resorbiert (Schneidermann JH 1998, Easterling DE 1988).
Seine relative Bioverfügbarkeit von circa 80 % wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht
signifikant beeinflusst (Doose DR 1996, Streeter AJ 1995).
Etwa 2 Stunden nach der oralen Einnahme von 400 Milligramm Topiramat wird der Spitzenplamaspiegel erreicht. Die Pharmakokinetik von Topiramat ist linear mit einem dosis-proportionalen
III
Exkurs Topiramat
Anstieg der Plasmakonzentration zwischen 200 und 800 Milligramm pro Tag (Schneidermann JH
1998, Perucca E 1997).
Die Proteinbindung im Serum beträgt 15 % und ist damit niedrig (Johannessen SI 1997).
Sein Verteilungsvolumen entspricht dem Körperwasser.
Die Plasmaeliminationshalbwertszeit beträgt 20 bis 30 Stunden. Beim Nierengesunden wird nach 4
Tagen ein Steady State erreicht.
Etwa 80 % von Topiramat werden unverändert renal eliminiert, ein geringer Anteil zu inaktiven
Metaboliten verstoffwechselt.
Die orale Clearence von Topiramat beträgt bei gesunden Erwachsenen 20 bis 30 Milliliter pro Minute
(Schneiderman JH 1998, Easterling DE 1988, Doose DR 1996) und ist bei mäßiger Niereninsuffizienz
um 42 %, bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung um 54 % reduziert (Perruca E 1997,
Sander JAWS 1997).
Deshalb muss die Topiramat-Dosis bei Patienten mit Nieren- sowie schwerer Leberinsuffizienz
reduziert werden (Doose DR 1994).
Ein höheres Alter scheint nicht mit einem erhöhten Risiko für Nebenwirkungen und Unverträglichkeiten einherzugehen (Lufrano L 1997, Investigator Broschüre Topiramat 2000).
Topiramat besitzt eine hohe therapeutische Breite sowie eine geringe akute und chronische Toxizität
(Maddox JR, De Luca RB, Yuschak MM, Investigator Broschüre Topiramat 2000).
Für Topiramat wurde keine kanzerogene Wirkung gezeigt (Ben Menachem E 1995). Ein
Wirksamkeitsverlust trat unter der Langzeitbehandlung nicht auf.
4. Wechselwirkungen
4.1 Wechselwirkungen mit Antikonvulsiva
Für Topiramat wurde bisher kein wesentlicher Einfluss auf andere antikonvulsive Substanzen
nachgewiesen.
Eine Ausnahme besteht für die durch Cytochrom P450 2c19-Inhibition verminderte Metabolisierung
von Phenytoin und damit um 20 % erhöhte Plasmakonzentration (Bourgeois BFD 1996).
Carbamazepin und Phenytoin, potente Induktoren des hepatischen Cytochrom P 450-Systems, senken
bei gleichzeitiger Verabreichung von Topiramat dessen Serumkonzentrationen um 40 bzw. 48 %
(Rosenfeld WE 1997, Schneidermann JH 1998).
Bei Einnahme von Topiramat und Valproat steigt die Clearence des letzteren um 13 %, die AUC sinkt
um 11 % ab (Doose DR 1995). In der Regel machten diese Variationen jedoch keine Dosisanpassung
erforderlich.
IV
Exkurs Topiramat
Inwieweit die durch Topiramat induzierte verstärkte Verstoffwechslung von Valproat zu dem
hepatotoxischen Metaboliten 4-ene-Valproat durch gesteigerte beta-Oxidation den Menschen
gefährdet, ist noch unklar (Benedetti MS 2000).
4.2 Wechselwirkungen mit oralen Kontrazeptiva
Topiramat ist ein Induktor des Cytochrom P450 3a4-Systems.
Durch Induktion dieses Cytochroms wird Estradiol verstärkt in inaktive Metabolite umgewandelt, die
mit dem Fäzes ausgeschieden werden.
Rosenfeld untersuchte die Veränderung der Serumspiegel von Estradiol und Norethindron während 4
Menstruationszyklen an 12 epileptischen Patientinnen. Diese nahmen bereits Valproat
ein und
bekamen zusätzlich während der 4 Beobachtungszyklen ein orales Kontrazeptivum, bestehend aus 35
µg Estradiol und 1 mg Norethindron, sowie jeweils unterschiedliche Dosen von Topiramat (1. Zyklus:
kein Topiramat, 2. Zyklus: Topiramat 2 mal 100 mg/Tag, 3. Zyklus: Topiramat 2 mal 200 mg /Tag, 4.
Zyklus: Topiramat 2 mal 400 mg /Tag) verordnet.
Am 20. Zyklus-Tag wurde der Estradiol-Serumspiegel, 24 Stunden später der Norethindron-Spiegel
gemessen.
Die Plasmakonzentrationen von Progesteron (Norethindron) änderte sich während der 4 Zyklen nicht.
Kleinste Veränderungen sind jedoch aufgrund der niedrigen Patientenzahl nicht eruierbar.
Die maximalen Serumkonzentrationen von Estradiol nahmen von Zyklus 1 (ohne Topiramat) zu
Zyklus 4 (800 Milligramm Topiramat) um 25 % ab.
Die „Area under the curve“ war bei Zyklus 3 und 4 signifikant verringert (30 %).
Die Östrogen-Clearence war bei Zyklus 4 ein Drittel höher als in der ersten Messung.
Die Progesteronspiegel der Patientinnen unter oraler Kontrazeption erreichten an Tag 21 Werte von <
0.005 Nanogramm pro Milliliter, was prinzipiell gegen eine stattgefundene Ovulation (Ovulation bei
10-20 ng/ml) und damit auch gegen eine mögliche Empfängnis spricht. Ein Eisprung zu einem
früheren oder späteren Zeitpunkt ist jedoch nicht auszuschließen.
Eine Patientin hatte eine intermenstruelle Blutung, die aber trotz Aufdosierung von Topiramat nicht
rezidivierte. Irreguläre Blutungen sind ein sensitives Signal für durch Enzyminduktion veränderte
Östrogenkonzentrationen (Bohm S 1980).
Der Einfluss durch eine mögliche Non-Compliance der Patientinnen sowie die Beeinflussung durch
Valproat geht aus diesem add-on Design nicht hervor.
Die Bedeutung und das Ausmaß der Enzyminduktion durch Topiramat ist schwer zu bestimmen, da
genetische Faktoren oder Umwelteinflüsse unter anderem die Expression von hepatischen Isoenzymen
selbst ebenfalls beeinflussen und die Metabolisierung von Östrogenen daher starken
interindividuellen Schwankungen unterworfen ist.
intra- und
V
Exkurs Topiramat
Ein verringerter Anteil freien Hormons durch Steigerung des Sexualhormon-bindenden-Globulins
(SHBG) bei Induktion der Proteinsynthese (wie dies z. B. für Phenobarbital beschrieben ist) wurde in
dieser Studie nicht bestimmt.
Letztlich ist eine verminderte Wirksamkeit der Kontrazeption nicht auszuschließen, weshalb
Patientinnen unter der Einnahme von Topiramat eine höher dosierte, d. h. mindestens 35 bis 50 µg
Estradiol enthaltende orale Kontrazeption einnehmen sollten, um die Versagensquote zu reduzieren
(Rosenfeld WE 1997).
Auch Wirkspiegel des subdermal applizierten Levonorgestrel können durch Cytochrom-Induktion
vermindert sein (Haukkamaa M 1986, Odlind V 1986)
4.3 Weitere Wechselwirkungen
Die Reduktion von Digitoxin-Serumkonzentrationen um bis zu 12 % sind klinisch von zu
vernachlässigender Bedeutung (Bourgeois BF 1996).
5. Indikationen und Wirksamkeit
5.1 Epilepsie
Die Wirksamkeit von Topiramat bei therapierefraktären partiellen Epilepsien im Erwachsenenalter
wurde in mehreren doppelt-verblindeten, placebo-kontrollierten Studien zweifelsfrei bewiesen
(Sharief M 1996, Faught E 1996, Privitera M 1996).
Eine antiepileptische Wirkung vermittelt Topiramat bei Dosierung ab 200 Milligramm, die Richtdosis
liegt zwischen 200 und 400 Milligramm pro Tag.
Inzwischen hat sich für dieses neue Antikonvulsivum ein breites Indikationsspektrum in der
Epilepsiebehandlung eröffnet: es eignet sich als Zusatztherapeutikum bei refraktären fokalepileptischen Anfälle mit oder ohne sekundäre Generalisierung, bei primär generalisierten tonischklonischen Formen, beim Lennox-Gastaut-Syndrom, bei Absenzen
und Grand-mal-Attacken
(Sachdeo RC 1999, Ben Menachem E 1996, Lim P 1997).
Sein Einsatz als Monotherapeutikum hat sich ebenfalls bewährt (Ward CA 1998 nach Bauer J 2000).
5.2 Stimmungsstabilisierung
Häufig ungenügendes Ansprechen und Therapieversagen bei 20 bis 40 % der Lithium-Behandelten hat
zum vermehrten Einsatz von verschiedenen Antikonvulsiva bei der Behandlung von bipolaren
Störungen geführt (Calabrese JR 1996, Soares JC 2000).
VI
Exkurs Topiramat
Neben den klassischen Substanzen Valproat (Bowden CL 1994) und Carbamazepin (Post RM 1988,
Okuma T 1989) wird auch Topiramat als Akutmedikation und zur prophylaktischen Behandlung
manisch-depressiver Patienten evaluiert.
Marcotte dokumentierte erstmals in einem gemischten Patientenkollektiv (bipolare Störung,
Zyklothymie) eine klinische Besserung bei 62 % der 58 Patienten (Marcotte D 1998).
Dieses Resultat deckt sich mit den Ergebnissen weiterer Studien: eine klinische Response (meist
definiert als mehr als 50-prozentige Reduktion im YMRS bzw. HMDS und 1-Punkt Verbesserung im
CGI) ergab sich bei 47 bis 72 % der behandelten Patienten (Chengapapa KNR 1999/2001, Kusumakar
V 1999, Sachs GS 1999, McElroy SL 2000, McIntyre RS 2001, Vieta E 2000, Calabrese SR 2001,
Grunze HC 2001).
Topiramat erwiese sich insbesondere bei der Therapie manischer Episoden als erfolgreich: in einer 5wöchigen Untersuchung waren bei 60 % der manischen Patienten der YMRS und CGI-Score
vermindert (Chengapapa KRS 1999).
In einem bipolar-schizoaffektiven Patientenkollektiv verzeichnete McElroy nach 4 und 8 Wochen eine
signifikante klinische Besserung bei Manikern, während depressive Patienten von der Medikation
nicht primär profitierten (McElroy SL 2000).
Eine Therapieresponse bei Manikern beschrieb auch Vieta (Vieta E 2000).
In einer Untersuchung an 45 bipolaren Patienten mit einer „Major Depression Episode“ erreichten
42% eine mindestens moderate Verbesserung, 26 % zeigten eine partielle Response. Fünf Patienten
schieden wegen fehlender Wirksamkeit aus der Untersuchung aus (Hussain MZ 1999).
McIntyres Ergebnisse sprechen von einer gleichwertigen antidepressiven Wirksamkeit von Topiramat
und Bupropion bei Manisch-Depressiven (McIntyre RS 2001).
Patienten mit Rapid Cycling scheinen ebenfalls von einer Behandlung mit dieser Substanz zu
profitieren (Gordon A 1999, Kusumakar V 1999).
Marcotte berichtete bei 53 % der Rapid-Cycler eine moderate bis starke Verbesserung, 36 % hatten
eine leicht verbesserte Symtomatik, während bei 11 % der Patienten eine Verschlechterung eintrat
(Marcotte D 1998).
Für den Einsatz in der Akutbehandlung der Manie scheint Topiramat dennoch nicht geeignet, da ein
schnelles Aufdosieren wegen neuro-psychiatrischer Nebenwirkungen nicht möglich ist (Normann C
1999).
Die Richtdosis liegt, in Abhängigkeit der Behandlungsart (Akutbehandlung oder Prophylaxe, Monooder Kombinationstherapie), zwischen 100 und 500 Milligramm Topiramat pro Tag.
Topiramat ist für die Behandlung der Bipolar affektiven Störung in der Bundesrepublik Deutschland
nicht zugelassen.
Exkurs Topiramat
VII
5.3 Gewichtsreduktion
In zahlreichen Studien zur Evaluierung der antiepileptischen, stimmungsstabilisierenden und
antimanischen
Wirksamkeit
unter
Topiramat
war
ein
gewichtsreduzierender
Nebeneffekt
offensichtlich.
25 % der Patienten berichteten über Appetitminderung (Chengapapa KRS 1999).
Calabrese evaluierte die Gewichtsentwicklung von drei adipösen Patienten unter der Einnahme von
Topiramat. Nach 4-wöchiger Behandlung betrug die Gewichtsabnahme zwischen 2.2 und 7
Kilogramm (Calabrese JR 1999).
Eine Dokumentation über 6 Wochen ergab eine mittlere Gewichtsreduktion von 10.2 Kilogramm (3.6
bis 25.2 Kilogramm) (Gupta S 2000).
Eine doppelt verblindete Studie an 743 epileptischen Patienten ermittelte eine dosisabhängige
Gewichtsabnahme von 3.9 bis 6.9 % nach durchschnittlich 17 Therapiewochen (Barret J, Investigator
Broschüre Topiramat 2000).
Eine Langzeituntersuchung von Chengapapa mit adjuvanter Topiramat-Medikation über mindestens
10 Monate, erbrachte nach 5 Therapiewochen 4.3 Kilogramm und nach 10 Monaten durchschnittlich
6.1 Kilogramm Gewichtsabnahme, wobei 1 Patient sein Gewicht um 21 Kilogramm reduzieren konnte
(Chengapapa KRS 1999).
Allgemein erreichten Patienten mit einem höheren Ausgangs-BMI (> 30 kg/m²) eine höhere
Gewichtsabnahme (4.6 Kilogramm in 5 Wochen) als weniger übergewichtige Personen (BMI < 30
kg/m²). Letztere nahmen durchschnittlich 2 Kilogramm weniger ab.
Bestätigung fand dies auch in einer Studie an über 1300 epileptischen Patienten, deren
Ausgangsgewicht über 100 Kilogramm lag. Diese nahmen unter Topiramat-Mono- oder
Kombinationsbehandlung mehr Gewicht ab als Patienten mit einem niedrigeren Ausgangsgewicht
(Kelly F 1999).
McElroy wertete über einen 1-Jahres-Zeitraum maximale Gewichtsabnahme zwischen dem 3. und 6.
Behandlungsmonat aus, nach einem Jahr betrug die Gewichtsabnahme 6.2 Kilogramm, der BMI sank
um 2.2 kg/m² (McElroy SL 2000).
Das Gewicht nach 24 Monaten betrug, ohne weitere gewichtsreduzierende Maßnahmen etwa 12 %
weniger als bei Therapiebeginn (Kelly F 1999).
Eine Verlaufsbeobachtung über 4 Jahre gibt an, das Gewicht der Patienten bleibe auch nach diesem
Zeitraum unter dem Ausgangsgewicht bei Behandlungsbeginn (Bourgeois BF 1996).
VIII
Exkurs Topiramat
5.4 Gewichtsassoziierte Komorbiditäten
Topiramat scheint über eine anorexigene Eigenschaft hinaus eine positiven Beeinflussung von
gewichtsassoziierten Begleitpathologien zu besitzen.
Chengapapa stellte dazu 3 Fallberichte von bipolar affektiven Patienten vor, die unter der Psychopharmakaeinnahme einen Diabetes mellitus bzw. einen Bluthochdruck entwickelt hatten (Chengapapa
KNR 2001).
Topiramat verbesserte bei diesen Patienten die Glucosetoleranz und machte eine Insulinbehandlung
vermeidbar. Ob diese positiven Effekte auf den Glucosestoffwechsel direkt durch Topiramat bedingt
oder vielmehr die Folge der Gewichtsabnahme waren, lässt sich nicht differenzieren. Topiramat
reduzierte den arteriellen Blutdruck eines hypertonen Patienten. Die antihypertone Behandlung wurde
obsolet.
Einer Studie von Rae zufolge sanken systolischer und diastolischer Blutdruck im Durchschnitt um 2
bis 3 mm Quecksilbersäule. Bei adipösen (> 100 Kilogramm) Patienten mit pathologisch erhöhtem
Blutdruck (> 140 systolisch, > 88 diastolisch) konnte dieser um 12 bzw. 8.5 mm Quecksilbersäule
reduziert werden (Rae J, Investigator Broschüre Topiramat 2000).
In Abhängigkeit der Gewichtsabnahme konnten die Triglyzeride um bis zu 28 %, Cholesterin um 9 %
gesenkt werden (Kelly F 1999).
5.5 Tierversuchsmodell
York untersuchte die Gewichtsentwicklung von genetisch adipösen Osborne-Mendel Ratten unter
hochkalorischer Ernährung bei Einnahme von d-Fenfluramin oder Topiramat („low-dose“ = 10
Milligramm/Tag, „high-dose“ = 40 Milligramm/Tag).
Mit „high-dose“ Topiramat behandelte Ratten zeigten eine Hypophagie, die Gewichtszunahme
stagnierte.
Im Gegensatz zu d-Fenfluramin konnte die Körperfettmasse um 21 % reduziert werden.
Der Leptinspiegel fiel parallel zur Reduktion des Fettgewebes. Ein direkter Einfluss von Leptin auf die
Energieregulation konnte nicht gezeigt werden. Die Insulinspiegel nahmen ab.
Triacylglycerol und Kortisol im Serum fielen unter d-Fenfluramin in geringerem Masse als dies unter
High-Dose Topiramat-Gabe der Fall war. Der metabolische Umsatz unter Topiramat war erhöht.
Auf molekularer Ebene konnte eine verminderte Expression der Messenger-RNA von Neuropeptid YRezeptoren Y1 und Y5 nachgewiesen werden. Auch die Boten-RNA des Cortico-Releasing-Hormons
(CRF) und jene der Typ II Glucocorticoid-Rezeptoren im Hypothalamus und Hippocampus der
Versuchstiere waren verringert. Möglicherweise besteht ein direkter Effekt von Topiramat auf das für
IX
Exkurs Topiramat
die Appetitregulation und Nahrungsaufnahme wesentliche Hypothalamus-Hypophysen-System (York
DA 2000).
Die Ergebnisse von Picard an Zucker-Ratten deuten auf eine verbesserte energetische Effizienz
während der Einnahme von Topiramat hin.
Schlanke Tiere steigerten ihren Energieverbrauch bei gleichbleibendem Fressverhalten, adipöse Ratten
reduzierten den Kalorienüberschuss im wesentlichen über verminderte Nahrungsaufnahme, während
der Energieverbrauch konstant blieb (Picard F 2000).
Richard unterstrichen eine bessere Wirksamkeit bei weiblichen Tieren (Richard D 2000).
Auch die bei Menschen erfassten Daten unterstützen diese Aussage, das weibliche Geschlecht prädestiniere für ein höheres Therapie-Outcome, das heißt eine stärkere Gewichtsabnahmen.
Das subkutane und viszerale Fettdepot sowie die Konzentrationen an Lipoproteinlipase, einem
Langzeitmarker für den Lipidmetabolismus im Fettgewebe, nahmen ab (Shorvon SD 1996).
5.6 Andere Indikationen
Sachs beschrieb weitere Indikationsbereiche für das neue Antikonvulsivum. Die Symptomatik der
Anorexia nervosa, der Bulimie, des posttraumatischen Stress- und des Gilles-de Tourette-Syndroms
sollen demnach von Topiramat positiv beeinflusst werden (Sachs GS 2000).
Topiramat wurde als add-on-Medikation bei Patienten mit therapierefraktärer bipolarer Störung, Major
Depression, Zwangsstörung und zusätzlichem Binge-Eating-Disorder verabreicht. Binge-EatingDisorder* ist eine, bei adipösen Menschen häufig beobachtete Komorbidität, von der bis zu 70 % der
Übergewichtigen betroffen sind.
69 % wiesen über den Zeitraum von 3 bis 30 Monaten eine signifikante Besserung ihrer Essstörung
auf, bei 61 % kam es zu einer Besserung bezüglich der Bipolaren Symptomatik. Über die Hälfte der
Patienten nahmen mehr als 5 Kilogramm Gewicht ab, wobei das Ausmass der Gewichtsreduktion mit
der Höhe der Medimamentendosis korrelierte. Diese betrug durchschnittlich etwa 500 Milligramm pro
Tag.
Einer von 3 Patienten mit Major Depression verzeichnete eine leichte Besserung, die beiden anderen
keine Änderung der Symptomatik. Je ein Patient mit einer Zwangsstörung remittierte bzw. war
therapieresistent (Shapira NA 2000).
Einen allodynen Effekt übte Topiramat im Tierversuch aus (Wild KD 1997, Kim SH 1992, Chaplan
SR 1994).
Dies führte zu seiner Evaluation bei der Therapie von neuropathischem Schmerz (Potter D 1998),
Trigeminusneuralgie (Gilron J 2001), Cluster-Kopfschmerz (Dodick DW 2001) und von Migräne.
X
Exkurs Topiramat
6. Kontraindikationen und Nebenwirkungen
Topiramat wurde bei Patienten mit einer Vorgeschichte für Nierensteine mit der Bildung von renalen
Verkalkungen in Verbindung gebracht.
Diese meist Calcium- und Phosphat-reichen Nierensteine traten bei 1.5 % der Patienten auf, was
einem 2- bis 4-fach erhöhtem Risiko gegenüber der Norm entspricht (Shorvon SD 1996).
Die Nephrolithiasis scheint durch eine verminderte Ausscheidung saurer Valenzen und einer
gleichzeitigen Harnalkalisierung bedingt zu sein und neigt in der Regel zu Spontanzerfall oder
Spontanabgang.
Topiramat ist bei Patienten mit einer derartigen Vorgeschichte kontraindiziert.
Des weiteren spricht eine Einnahme von Acetazolamid, Triamteren, Vitamin C und der Langzeitgebrauch von Antazida- und Calciumpräparaten sowie anderer Substanzen die mit der Bildung von
Nierensteinen assoziiert sind, in den letzten beiden Monaten vor Beginn der Einnahme des
Antikonvulsivums gegen dessen Verschreibung.
Bei Nagern traten unter Topiramat teratogene Effekte auf (Ben Menachem E 1995, Privitera MD
1997, Glauser TA 1997).
Am menschlichen Fötus muss von intrauteriner Wachstumshemmung ausgegangen werden.
Des weiteren wird das Antiepileptikum in die Muttermilch sezerniert (Montvale NJ, Investigator
Broschüre Topiramat 2000).
Topiramat ist deshalb während der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert.
Zu beachten ist darüberhinaus, daß unter Topiramat die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva herabsetzen
sein kann (siehe Kapitel 7.2.3) und Blutungsunregelmässigkeiten auftreten können (4.2 %).
Das Nebenwirkungsprofil von Topiramat unterscheidet sich nicht bezüglich der zugrundeliegenden
Pathologie (Epilepsie oder bipolare Störung).
Diese sind in den meisten Fällen zentralnervöser oder gastrointestinaler Genese.
Die überwiegende Zahl der Nebenwirkungen tritt in den ersten 8 Wochen während der Titrationsphase
auf und bildete sich teilweise zurück.
Dosisabhängige unerwünschte Begleiterscheinungen sind das Auftreten von Müdigkeit (28%), von
Nervosität (19 %) und Konzentrationsstörungen, die durch ein langsames Aufdosieren der Medikation
größtenteils vermeidbar sind.
Weitere häufige Nebenwirkungen sind: Schwindel (30 %), Müdigkeit (20 %), Appetit-losigkeit und
Anorexie (25 % bzw. 11 %), Ataxie (18 %), psychomotorische Verlangsamung (18 %), Parästhesien
(17 %), Abgeschlagenheit (15 %), Nystagmus (13 %), Gedächtnisstörungen (13 %), Sprachstörungen
(12 %) wie z. B. Wortfindungsstörungen, Verwirrung (11 %), Übelkeit (11 %), Konzentrations- und
Aufmerksamkeitsstörungen (11%), Tremor (9.5 %), Depression (8 %), sowie Ängstlichkeit (7.5 %)
(Ward CA nach Bauer J 2000).
XI
Exkurs Topiramat
Weniger häufige Nebenwirkungen, die jedoch öfter als unter Placebo auftraten, sind: Asthenie (4.5%),
Koordinationsstörungen (3.7 %), Stimmungsschwankungen (3.5 %), aggressives Verhalten (3 %),
Erregung (3 %), Geschmacksveränderungen (2.5 %), Psychosen und psychotische Symptome (1.7 %),
sowie Leukopenie (1.4 %).
Kognitive Probleme traten unter Topiramat-Monotherapie signifikant seltener auf als unter
Kombinationsbehandlung mit anderen Antiepileptika (Lim P 1997).
Bei Kindern ab 2 Jahren traten darüber hinaus Hyperkinesien und Halluzinationen auf
(Herstellerinformation).
In einigen Fällen sind Leberschäden beobachtet worden, die sich jedoch fast folgenlos zurückbildeten
(Investigator Broschüre Topiramat 2000).
Bis zu 50 % der Patienten setzten ihre Medikation aufgrund von Nebenwirkungen bzw. wegen
fehlender Wirksamkeit ab (Huppertz HJ 2001, McElroy SL 2000).
*
Fußnote:
Binge-Eating-Disorder ist eine im DSM IV nicht näher klassifizierte Essstörung. Es handelt sich dabei um
rekurrente Episoden von Essanfällen (binge-eating).
Exkurs Topiramat
XII
Indikation
Stimmungsstabilisierer
Depression
Rapid Cycling
n
Dauer
Ergebnisse
Studie
20
5 Wochen
50 %-Besserung(YMRS) bei 62 %
21
6 Wochen
bei 28 % Besserung
56
10 Wochen
Manie: bei 55 % gebessert
Depression.: bei 20 % gebessert
McElroy 2000
27
16 bis 40
Wochen
nach 16 Wochen: 55 % euthym
Kusumaker 1999
Sonstiges
Chengapapa 1999
Vieta 2000
Besserung nur bei Manie
nach 40 Wochen 72 % euthym
10
80 %-Besserung bei 40 %
Grunze 2000
36
50 %-Besserung bei 56 %
McIntyre 2000
45
6 Monate
Mind. moderate Response: bei 42%
partielle Response: bei 26 %
fehlende Response: bei 11 %
Hussain 1999
44
16 Wochen
Mind. moderate Response: bei 52%
partielle Response: bei 36 %
Verschlechterung: bei 11 %
Marcotte 1998
on-off-on Design
Topiramat versus Bupropion (add-on)
(Besserung bei 56 vs. 59 %)
Exkurs Topiramat
XIII
Übergewicht
3
4 Wochen
GA 2.2 bis 7 kg
20
5 Wochen
Appetitabnahme bei 25 %
Chengapapa 1999
20
5 Wochen
GA 4.3 kg
Chengapapa 1999
5
6 Wochen
GA 10.2 kg
Gupta 2000
20
10 Wochen
GA 6.1 kg
Chengapapa 1999
743
17 Wochen
GA 3.9 bis 6.9 %
Barret
3
1-2 Jahre
GA 16 - 20.5 %
Chengapapa 2001
1 Jahr
Adipositas und
Bipolare Störung
14
22+/- 22
Wochen
Essstörungen und
Bipolare Störung
13
3-30 Monate
GA 6.2 kg
Besserung (CGI): bei 36 %
GA > 5 kg bei 53 %
Calabrese 1999
mehr GA bei höherem Ausgangsgewicht
100 % Therapieresponse
dosisabhängige Gewichtsabnahme
McElroy 2000
BMI-Abnahme: 2.2 kg/m²
Sachs 1999
Besserung der Essstörung
Shapira 2000
bei 69 % Besserung Essstörung
bei 61 % Besserung Bipolare Störung
XIV
Exkurs Sibutramin
1. Historie
Sibutramin (N-{1-[1-(4-Chlorophenyl)cyclobutyl]3-Methylbuthyl}-N,N-Dimethylamin-Hydrochlorid
Monohydrat), wurde in den 80er Jahren als Monoamin-Wiederaufnahmehemmer zum Einsatz bei
depressiven Störungen synthetisiert.
Strukturformel Sibutramin
Vorausgegangen war die Entdeckung von Vetulani und Sulser 1975, derzufolge antidepressive
Substanzen ihre Wirkung über eine Verminderung der β-Adrenozeptor vermittelten Aktivität der
Adenylatzyklase entfalten (Vetulani J 1975). Da Sibutramin rasch und potent zur β-Rezeptor DownRegulation (im Tierversuch über 20 % nach 3 Tagen) führt, versprach man sich von ihm eine effizient
antidepressive Wirkung (Buckett WR 1988, Luscombe GP 1989).
Bei repetitiver Gabe im Tierversuch konnte eine rasche Down-Regulation von β1, α2 sowie 5HT 1ARezeptoren nachgewiesen werden (Heal DJ 1989/1992, Martin KF 1993).
Drei Phase II-Studien enttäuschten die Hoffnung, ein neues wirksames Antidepressivum entwickelt zu
haben (Bootspharma nach Heal DJ 1989).
Ein unerwarteter Nebeneffekt, Appetitlosigkeit und Gewichtabnahme unter der Einnahme von
Sibutramin, fokussierte die Aufmerksamkeit auf seinen möglichen Einsatz als gewichtsreduzierendes
Arzneimittel (Kelly F 1995).
Exkurs Sibutramin
XV
Sibutramin wurde im November 1997 von der „American Food and Drug Administration“ in den USA
und im Januar 1999 in der Bundesrepublik Deutschland zur unterstützenden Therapie im Rahmen des
Gewichtsmanagements zugelassen.
2. Pharmakodynamik
Sibutramin, ein tertiäres Amin, ist ein Monoamin-Wiederaufnahmehemmer, dessen Wirkung über
seine Metabolite, das sekundäre und primäre Amin M2 und M1, entfaltet wird.
Es erwies sich sowohl in vitro wie in vivo (Tierversuch, gesunde Probanden) als potenter
Noradrenalin- und Serotonin-Reuptake-Inhibitor (SNRI) (Buckett 1988, Luscombe GP 1990).
Seine Wirkstärke bezüglich der Wiederaufnahmehemmung von Noradrenalin entspricht der Potenz
des Trizyklikums Desipramin, die Akkumulation von Serotonin durch 5HT-Reuptake-Inhibition jener
des SSRI Fluoxetin Die maximale Wiederaufnahmehemmung für diese Monoamine betrug 50-60 %
(Cheetham SC 1993/1996).
Die Wiederaufnahme-Blockade von Dopamin ist schwach und in therapeutischen Dosen
vernachlässigbar (Luscombe GP 1990).
Sibutramin per se führt nicht zu einem Releasing von Monoaminen (Buckett WR 1988, Heal DJ 1992,
Martin KF 1993).
Es besitzt ein enges Wirkspektrum, hat keine Affinität zu Serotonin- (5 HT1A,2A,2C), Adreno- (β1,2;
α1,2),
Dopamin-
(D1,2),
Muskarin-
(M1,2),
Histamin-
(H1),
Glutamat-
(NMDA)
und
Benzodiazepinrezeptoren, was sich unter anderem in einem limitierten Nebenwirkungsspektrum
äußert (Buckett 1988, Luscombe GP 1989, Scott G 1994, Stock MJ 1997).
Die Monoamino-Oxidase (MAO) wird durch Sibutramin nicht beeinflusst (Buckett WR 1988).
Die Wirkung von Sibutramin konnte durch α1-Rezeptor-Antagonisten, sowie teilweise durch β1-,
5HT2A-, und 2C-Rezeptor-Antagonisten aufgehoben werden (Leibowitz SF 1978/1982, Jackson HC
1997).
Alpha 2-Rezeptor-Agonisten haben eine appetitstimulierende Wirkung (Sanger DJ 1983, Goldman CK
1985), wobei diese Rezeptoren nicht durch Sibutramin beeinflusst werden.
Die Gabe des SNRI reduzierte die Nahrungsaufnahme bei genetisch adipösen Zucker-Ratten (StrickerKongrad A 1995).
Die physiologischen Verhaltensmuster (Fressen, Reinigen, Schlafen) wurden nicht verändert, der
Prozess der Sättigung jedoch beschleunigt und das Sättigungsgefühl zeitlich verlängert. Die
physiologischen
Kontrollmechanismen
(Autorezeptorfeedback)
Amphetaminen nicht unterbrochen (Halford JCG 1995).
werden
im
Gegensatz
zu
XVI
Exkurs Sibutramin
Die Wirkung des Appetitzüglers ist eine Zusammensetzung aus Effekten von Noradrenalin und
Serotonin, was sich durch Kombination des SSRI Fluoxetin und des Noradrenalin-Reuptake-Hemmers
Nisoxetin nachprüfen lässt, die je einzeln gegeben keinen, gemeinsam jedoch einen signifikant
hypophagen Effekt besitzen. Die noradrenerge Wirkung scheint dabei insbesondere für die früh
auftretende Hypophagie (etwa 60 Minuten nach Sibutramin-Gabe) verantwortlich zu sein (Jackson HC
1996). Sibutramin wirke nicht direkt auf Adrenozeptoren, sondern vermittle diese Wirkung indirekt
durch zentralnervöse Steuerung (Connoley IP 1995).
Chapelot zeigte eine verminderte Kalorienaufnahme (um ca. 12 %) bei 24 gesunden Probanden nach
einmaliger Gabe von 15 Milligramm Sibutramin.
Bei morgendlicher Einnahme zeigte sich mittags die beste Wirkung: Fett- und Proteinaufnahme waren
signifikant reduziert, während abends weniger Kohlenhydrate bei jedoch insgesamt geringerer
Kalorienreduktion aufgenommen wurden.
Kausal wird die verminderte Nahrungsaufnahme durch eine möglicherweise verlangsamte
Magenentleerung mittels neurohormoneller Modulationen und eine verbesserte Verwertung freier
Fettsäuren durch die Stimulation des sympathischen Nervensystems erklärt (Chapelot D 2000).
Einen Einfluss von Sibutramin auf Neuropeptid Y und andere, im Hypothalamus in die
Energieregulation involvierter Peptide und Neurotransmitter (Galanin, Melanozyten-StimulierendesHormon, Cocain- and Amphetamin Related Transcript) (Dryden S 1996, Rogers P 1991, Williams G
2000) konnte Brown in einer Studie mit 96 Wistar-Ratten nicht nachweisen.
Während die Tiere ihre Nahrungszufuhr signifikant reduzierten, Fettgewebe und Insulinresistenz
abnahmen, waren keine Konzentrationsänderungen von NPY bzw. von dessen Boten-RNA im
Hypothalamus messbar (Brown M 2001).
Connoley vermutete einen weiteren
Mechanismus von Sibutramin in der Steigerung des
Energieverbrauchs.
Zwei Stunden nach Sibutramin-Gabe ließ sich ein um 20 % erhöhter Sauerstoffverbrauch als Zeichen
vermehrter Thermogenese nachweisen.
Die Transmission über autonome Ganglien soll zu einer Stimulation sympathischer betaadrenerger
Rezeptoren im braunen Fettgewebe führen (Connoley IP 1995).
Beta-Oxidation und Glucose-Verbrauch stiegen. Es handelt sich dabei um einen zentralnervös
vermittelten Effekt (Liu Y-L 1995).
Die Steigerung der Thermogenese scheint bei Tieren einen Beitrag zum Energieverbrauch zu leisten.
Inwieweit dies jedoch beim Menschen von Bedeutung ist, bleibt aufgrund der Datenlage bis dato
unklar (Walsh KM 1999).
Der bei Gewichtsabnahme kompensatorisch erniedrigte metabolische Grundumsatz erscheint unter
Sibutramin weniger ausgeprägt (0.8 % Senkung versus 3.8 % unter Placebo), was ebenfalls zu einem
XVII
Exkurs Sibutramin
besseren energetischen Gleichgewicht beiträgt. Hansen konnte einen erhöhten Energieverbrauch bis zu
5.5 Stunden nach Einnahme von 30 Milligramm Sibutramin messen (Hansen DL 1998).
Anzumerken ist jedoch, dass es während einer 8-wöchigen Untersuchung trotz Gewichtsabnahme im
Vergleich zur Placebo-Gruppe nicht zu signifikanten Unterschieden des Grundumsatzes kam (Seagel
HM 1998).
Sibutramin ist nicht neurotoxisch, da es nicht wie andere Appetitzügler (Fenfluramin, d-Fenfluramin)
zu einer Verarmung der Speicher an Serotonin, Dopamin und Noradrenalin in Hypothalamus, Striatum
und Hippocampus kommt (Butler SA 1997).
Das Amin besitzt eine hohe therapeutische Breite.
Trotz zentral stimulierender Wirkung hat es kein Abususpotential, ist weder halluzinogen noch
euphorisierend (Cole JO 1998).
3. Wechselwirkungen
Sibutramin hat keinen Einfluss auf das Cytochrom P450–System, wird selbst aber über dieses
abgebaut (Luque CA 1999).
Die Ko-Administration von Cytochrom P450 3A4 Inhibitoren wie Ketokonazol und Erythromycin
erhöhte die Sibutramin-Plasmakonzentrationen um 23 bzw. 10 %.
Induktoren des Cytochroms (Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Dexamethason)
steigern möglicherweise den Abbau des Appetitzüglers (Product-Monograph Knoll 1999, McNeely W
1998).
Die gleichzeitige Einnahme von anderen, die Serotoninkonzentrationen erhöhenden Arzneimitteln
(SSRI, MAO-Hemmer, Sumatriptan, Dihydroergotamin, Opioide) können zum lebensbedrohlichen
Serotonin-Syndrom* führen (Hersteller Information).
Es existieren keine systematischen Untersuchungen zur Modulation der Vitalparameter (Herzfrequenz,
arterieller Blutdruck) bei gleichzeitiger Einnahme von kardiostimulierenden Substanzen.
Es gibt keine Anzeichen für Wechselwirkungen mit Alkohol sowie oralen Kontrazeptiva (Wesnes KA
2000, Back DJ 1997). Die Alkoholeinnahme ist jedoch unter anderem aus diätetischen Gründen nicht
angezeigt.
4. Pharmakokinetik
Sibutramin wird nach oraler Gabe rasch zu über 90 % resorbiert (Lean MEJ 1997).
XVIII
Exkurs Sibutramin
Die gleichzeitige Nahrungsaufnahme beeinflusst die Absorption des Amins nicht wesentlich: die
Spitzenkonzentrationen von M1 und M2 sind um 27 bis 32 % erniedrigt, der Plasmapeak wird später
erreicht (Garrat CJ 1995).
Sibutramin wird zu den Metaboliten M1 und M2 demethylisiert, die etwa 100 Mal potenter als
Sibutramin selbst sind (Kaiser PE 1994).
Aus dem sekundären und primären Metaboliten enstehen durch Hydroxylierung und Konjugation die
inaktiven Abbauprodukte M5 und M6, die zu 77 % renal und zu 8 % über den Fäzes ausgeschieden
werden.
Die hepatische Metabolisierung findet über das Cytochrom P450 3A4 System statt.
Die Bioverfügbarkeit von M1, M2 ist bei moderater Leberinsuffizienz (Child Pugh 5-9) erhöht
(Product-Monograph Knoll 1999).
Die renale Clearence beträgt 1750 Liter pro Stunde. Eine renale Dysfunktion beeinflusst die maximale
Plasmakonzentration von inaktiven Metaboliten um das 3- bis 11-fache, die Konzentrationen der
aktiven Abbauprodukte werden nicht beeinflusst (Fachinformation Knoll, Luque CA 1999).
Die Plasmakonzentration von M2 ist etwa doppelt so hoch wie die von M1.
Die Plasmaeiweissbindung beträgt für Sibutramin 97 %, M1 und M2 sind zu je 94 % an Proteine
gebunden (Fachinformation Knoll, Luque CA 1999).
Die Plamaspitzenkonzentration von Sibutramin wird nach einer Stunde, von M1 und M2 nach 3 bis 4
Stunden erreicht.
Die Halbwertszeit des tertiären Amins beträgt 1.1 Stunde, von M1 14 und von M2 16 Stunden
(Product-Monograph Knoll 1999, Mc Neely W 1998).
Sibutramin besitzt eine dosislineare Kinetik. Ein Steady State wird nach 4 Tagen erreicht.
Sein pharmakokinetisches Profil unterscheidet sich bei adipösen nicht von normalgewichtigen
Patienten, bei jungen nicht von älteren Personen (> 70. Lebensjahr) (Garrat CJ 1995, Hind ID 1999).
Sibutramin überquert die Plazentaschranke und ist deshalb in der Schwangerschaft kontraindiziert
(Fachinformation Knoll).
5. Indikationen und Wirksamkeit
5.1 Adipositas
5.1.1
Therapieindikation
Sibutramin sollte als Bestandteil eines Gewichtsreduktionskonzepts begleitend zu diätetischen
Maßnahmen und körperlicher Betätigung angewendet werden.
XIX
Exkurs Sibutramin
Es ist zur Behandlung ernährungsbedingter Adipositas (BMI > 30 kg/m²) und Übergewicht (> 27
kg/m²) bei gleichzeitigem Vorliegen von adipositasbedingten Risikofaktoren indiziert.
Die interdisziplinäre Therapie mit Sibutramin sollte die Dauer eines Jahres nicht überschreiten.
Die Behandlung sollte bei mangelhaftem Ansprechen, d. h. weniger als 2 Kilogramm Gewichtsverlust
innerhalb von 4 Wochen bzw. weniger als 5 % Gewichtsabnahme nach 3 Monaten abgebrochen
werden. Eine Gewichtszunahme und die fehlende positive Beeinflussung gewichtsinduzierter Begleiterkrankungen sind weitere Indikationen für einen Therapieabbruch (Fachinformation Knoll).
5.1.2
Kurzzeitstudien
Sibutramin bewirkte in einer 6-wöchigen placebokontrollierten Studie zur Klärung der antidepressiven Wirksamkeit eine dosisabhängige Gewichtsabnahme.
Die 78 depressiven Patienten nahmen zwischen 1.2 und 2.2 % Gewicht ab, es kam zu keiner
Besserung der depressiven Symptomatik (Boots Pharma, nach Heal DJ 1998).
Eine Phase I-Studie über die gleiche Zeitdauer beobachtete in einem männlichen Kollektiv bei
Dosierungen zwischen 2.5 und 5 Milligramm pro Tag eine Gewichtsreduktionen von durchschnittlich
3.3 % (Bootspharma, nach Heal DJ 1998).
Gesunde Probanden, denen 30 Milligramm Sibutramin pro Tag verabreicht wurde, nahmen 6 % ihres
Gewichts ab, was dem 12-fachen des Placeboeffekts entsprach.
Weintraub führte eine 12-wöchige placebokontrollierte Studie an 60 adipösen Patienten ( 130 bis
180% des idealen Körpergewichts) durch.
Nach einer 3-wöchigen Screening-Phase, in der ein Diätplan erstellt wurde, bekamen die Patienten 5
bzw. 20 Milligramm Sibutramin täglich verabreicht.
Während die Gewichtsabnahme von 3 % unter 5 Milligramm Sibutramin nicht signifikant gegenüber
Placebo ausfiel, nahmen die Patienten mit der höheren Dosierung 5.1 % ihres Ausgangsgewichts ab.
In der folgenden medikamentenfreien Woche kam es zu geringfügigen Erhöhungen des Gewichts in
allen Gruppen. Die Gewichtsabnahme unter Sibutramin erwies sich auch ohne kalorienreduzierte
Ernährung als effizient (Weintraub M 1991).
Rolls ermittelte bei 14 übergewichtigen Frauen eine 19-prozentige Kalorienreduktion unter Einnahme
von 10 Milligramm Sibutamin, 30 Milligramm reduzierten die Kalorienaufnahme um 26 %, wobei der
Anteil der Kohlenhydrate in der Nahrung erhöht (51.6 % unter Placebo, 56.7 % unter Sibutramin) und
der Fettanteil reduziert wurde (24 % Sibutramin, 27.8 Placebo) (Rolls BJ 1998).
In einer 12-wöchigen placebokontrollierten Studie mit circa 200 Patienten (BMI 25-40 kg/m²) zeigten
sich signifikante Gewichtsabnahmen von 3.4 bis 4.1 Kilogramm unter 10 und 20 Milligramm
Sibutramin, während eine Dosis von 1 Milligramm wirkungslos war (Jones SP 1994).
XX
Exkurs Sibutramin
Eine multizentrische Studie (1047 Patienten) über 24 Wochen ergab maximale Gewichtsabnahmen
innerhalb der ersten 12 Wochen. Patienten unter 5 Milligramm Sibutramin nahmen nicht weiter ab,
während solche mit 10 bis 30 Milligramm bis Studienende kontinuierlich Gewicht verloren (mittlere
Gewichtsabnahme unter 15 Milligramm: 4.4 Kilogramm) (Bray GA 1994, 1999, Mendels J 1994).
Bezüglich einer Appetitreduktion und einem steigenden Sättigungsgefühl der Patienten, ermittelt mit
Hilfe von visuellen Analogskalen, kamen die einzelnen Studien zu abweichenden Ergebnissen
(Hanotin C 1998, Fanghänel G 2000).
5.1.3
Langzeitstudien
Der Langzeitverlauf der Gewichtsentwicklung unter Sibutramin wurde von mehren Studien evaluiert.
Eine Untersuchung über den Zeitraum von 12 Monaten verglich die Gewichtsentwicklung unter
Sibutramin mit Placebo. Nachdem in einer 4-wöchigen medikamentenfreien Phase die Patienten unter
einer stark kalorienreduzierten Diät (800 kcal/Tag) mindestens 6 Kilogramm abgenommen hatten,
konnte die Sibutramin-Gruppe ihr Gewicht in der Folgezeit weiter reduzieren (5.2 Kilogramm), die
Placebogruppe nahm Gewicht zu (0.5 Kilogramm). Fettparameter und Harnsäurespiegel fielen unter
Sibutramin weiter ab (Apfelbaum M 1999).
Lean unterstrich die Langzeitwirksamkeit: über bis zu 24 Monate konnte eine stetige Gewichtsabnahme verzeichnet werden. Wurden nach 6-monatiger Einnahme von Sibutramin die
Patienten für weitere 18 Monate auf Sibutramin bzw. Placebo randomisiert, so konnten erstere das
abgenommene Gewicht besser konservieren als Placebopatienten: 43 % hielten 80 % ihres Gewichts,
nur 16 % unter Placebo. 27 % der Sibutramin-Gruppe konnte die gesamte Gewichtsreduktion über den
Zeitraum von 18 Monaten halten. Die mittlere Dosis betrug 13.5 Milligramm pro Tag, wobei Patienten
mit höherer Dosis (bis zu 20 Milligramm) nicht mehr abnahmen (Lean MEJ 1997).
5.1.4
Therapieleitlinien
Die Wirksamkeitsdosis von Sibutramin wurde zwischen 10 und 15 Milligramm pro Tag ermittelt.
Patienten, die in den ersten 4 Behandlungswochen bei wirksamer Medikamentendosis weniger als 2
Kilogramm Gewicht abnahmen, konnten als Non-Responder erkannt werden.
Fehlendes Ansprechen der Behandlung im ersten Monat prädestinierte auch im weiteren Behandlungsverlauf für einen Therapiemisserfolg.
Dahingegen nahmen 73 % der Responder über eine Gesamtdauer von 6 Monaten mindestens 5 % ab.
Bis zu 54 % verloren mindesten 10 % des Ausgangsgewichts (Fanghänel G 2000, Cuellar GEM 2000).
Gewichtsverluste von 10 Kilogramm in 6 Monaten wurden als realistisches Ziel bei Therapierespondern anvisiert (Bray GA 1999).
XXI
Exkurs Sibutramin
Die Gewichtszunahme nach Diskontinuation der Medikation ist relativ zur vorausgegangen
Gewichtsabnahme (Hanotin C 1998). Patienten mit der höchsten Gewichtsabnahme nahmen im
Folgenden am schnellsten und meisten wieder zu (Bray GA 1999).
5.2 Diabetes Mellitus Typ II
Neben der Gewichtsabnahme erwies sich Sibutramin auch bei der Behandlung adipositasbedingter
Komorbiditäten als effizient.
Die Gewichtsabnahme bei Diabetikern ist aufgrund der veränderten Stoffwechsellage mit DiätMaßnahmen häufig nicht zu erreichen.
Bei Patienten mit latentem Diabetes Mellitus konnte bei Gewichtsabnahme gleichzeitig der GlucoseStoffwechsel besser reguliert werden (Leutenegger M 1997).
In einer 12-wöchigen Studie wurde bei Diabetikern die Gewichtsentwicklung bei Kalorienreduktion
(Reduktion um 500 Kilokalorien pro Tag) und Einnahme von 15 Milligramm Sibutramin im Vergleich
zu Placebo beobachtet. Mehr als 5 % Gewichtsverlust traten bei keinem der Diabetiker mit Placebo
auf, jedoch bei 19 % unter Sibutramin. Nüchternglucosewerte und Glucosespitzenkonzentrationen
waren unter Sibutramin geringer (Finer N 2000).
Nach 24 Wochen Sibutramin-Einnahme hatten 33 % der Patienten ihr Gewicht um 5 % und 8 % der
Behandelten um 10 % gesenkt. Nüchternglucose und HbA1c-Spiegel sanken um 0.5 bis 1.6 %
(Fujioka K 2000).
Die Gewichtsabnahme bei diabetischen Patienten war weniger ausgeprägt als bei Patienten ohne diese
Komorbiditäten, aber bereits geringe Gewichtsreduktionen wirkten sich positiv auf die
Stoffwechselsituation dieser Patienten aus (Griffiths J 1995).
5.3 Arterielle Hypertonie
Das sympathomimetisch wirkende Arzneimittel (mittlerer Blutdruckanstieg: 2-3 mmHg) führte
entgegen den Erwartungen bei Hypertonikern zu keinem Blutdruckanstieg (Hazenberg BP 1996)
(hierzu auch Kapitel 6.2).
Die Ergebnisse aus Untersuchungen mit adipösen Hypertonikern gaben keinen Anhalt für eine
Exazerbation der Blutdrucksituation, möglicherweise können diastolische Werte bei substantieller
Gewichtsabnahme sogar reduziert werden (Lean MEJ 1997).
Exkurs Sibutramin
XXII
Bis zu 5 % der Sibutraminbehandelten Hypertoniker mussten die Therapie aufgrund von
Blutdruckanstieg abbrechen, was gegenüber normotonen Patienten keinen erhöhten Anteil darstellte
(McMahon FG 2000).
5.4 Dyslipidämie
Hypertriglyzeridämie sowie erniedrigte „High Density Lipoprotein Cholesterin“ –Werte (HDL-C) sind
die häufigsten adipositasinduzierten Dyslipidämien.
322 Patienten mit Hypertriglyzeridämie nahmen 20 Milligramm Sibutramin pro Tag über 24 Wochen
ein. In Abhängigkeit der Gewichtsabnahme sanken die Triglyzeridspiegel um bis zu 70 Milligramm
pro Deziliter, in der Placebogruppe stiegen diese an (Dujovne CA 2001).
Fitchet leitete aus einer Metaanalyse von 6 Studien über den Zeitraum von 3 bis 12 Monaten eine
positive Korrelation von Nüchternlipidspiegel und Gewichtsabnahme ab (Fitchet M 1997).
Eine Reduktion von Triglyzeriden und Very-Low-Density-Lipoproteinen (VLDL) um 15.4 bzw.
12.5% nach 12 Wochen Sibutramin-Einnahme ermittelte eine weitere Studie.
Cholesterin- und „Low-Density-Lipoprotein“-Reduktionen waren nicht statistisch signifikant (Lean
MEJ 1998).
5.5 Hyperurikämie
Die Hyperurikämie, ein Risikofaktor in der Genese der Koronaren Herzerkrankung und Marker der
Insulinresistenz, könne Herstellerangaben zufolge in Abhängigkeit der Gewichtsabnahme signifikant
um bis zu 10 % reduziert werden (Fachinformation Knoll).
5.6 Viszerales Fettgewebe
Taillen- und Hüftdurchmesser sowie der Quotient aus beiden, als Parameter für die viszerale
Fettgewebsmasse, waren nach 6 - bis 12-monatiger Einnahme von Sibutramin signifikant verringert (
Fitchet M 1997).
Ergebnissen von Van Gaal (LF 1998) zufolge sank der Anteil des viszeralen Fettgewebes nach 6monatiger
Einnahme
von
10
Milligramm
Nüchternglucosewerte nahmen parallel dazu ab.
Sibutramin
um
22
%,
Insulinspiegel
und
Exkurs Sibutramin
XXIII
6. Kontraindikationen und Nebenwirkungen
6.1 Kontraindikationen
Sibutramin ist nicht für die Therapie organisch bedingter Adipositas, schwerwiegender Essstörungen
wie Anorexia nervosa, Bulimie und „Binge Eating Disorder“ indiziert.
Aufgrund des theoretischen Risikos eines Stimmungsumschwungs durch antidepressive Eigenschaften
von Sibutramin sollte der Einsatz von Sibutramin bei psychiatrischen Erkrankungen mit Vorsicht
erfolgen.
Die gleichzeitige Einnahme von serotoninerg sowie allgemein zentralnervös wirkenden Substanzen
muss unter medizinischer Aufsicht erfolgen. Die Einnahme von MAO-Hemmern sollte mindestens 2
Wochen vor Therapiebeginn mit Sibutramin beendet werden, da die Gefahr der Induktion eines
Serotonin-Syndroms* besteht.
Substanzen zur Gewichtsreduktion oder Tryptophan zur Behandlung von Schlafstörungen sind in
Kombination mit Sibutramin kontraindiziert (Fachinformation Knoll).
Die gleichzeitigen Einnahme des Lipaseinhibitors Orlistat zeigte keine der Sibutramin-Monotherapie
überlegene Wirkung (Wadden TA 2000).
Sibutramin sollte aufgrund seiner sympathomimetischen Wirkungen bei folgenden organischen
Erkrankungen nicht eingesetzt werden: koronare Herzerkrankung, Herzinsuffizienz, Tachykardie
(chronotrope Wirkung), periphere Verschlusserkrankung (vasoaktiv), Herzrhythmusstörungen,
zerebrovaskuläre Erkrankungen, unzureichend ein-gestellte Hypertonie (>145/90), Hyperthyreose,
schwere hepatische und renale Insuffizienz, benigne Prostatahyperplasie mit Restharnbildung,
Phäochromozytom, Engwinkelglaukom und Gilles de Tourette Syndrom.
Als ZNS-wirksame Substanz sollte Sibutramin
nicht bei Patienten mit bekanntem Drogen-,
Arzneimittel- und Alkolholabusus eingesetzt werden.
Es ist während der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert, Frauen sollten während der
Einnahme von Sibutramin ein orales Kontrazeptivum zur Empfängnisverhütung einnehmen.
Die Dosierung muss bei mäßiger Leber- oder Niereninsuffizienz den Plasmakonzentrationen der
aktiven Metabolite M1 und M2 angepasst werden.
Ein Blutdruckanstieg über 145 systolisch und 90 diastolisch bei mehreren Messungen gelten als
Abbruchkriterium der Sibutramin-Behandlung. Regelmäßige Blutdruck- und Pulskontrollen sind
indiziert.
XXIV
Exkurs Sibutramin
Während der Therapie mit dem Appetitzügler sollte auf das Auftreten von Knöchelödemen, Dyspnoe
und pektanginöse Beschwerden geachtet werden (Fachinformation Knoll) .
6.2 Nebenwirkungen
Sibutramin wird bis zu Dosierungen von 20 Milligramm pro Tag gut toleriert.
Der Grossteil unerwünschter Begleiterscheinungen trat innerhalb der ersten 4 Behandlungswochen
auf.
Bis zu 80 % der mit Sibutramin behandelten Patienten gaben an, Nebenwirkungen zu haben, die
jedoch in den meisten Fällen nur kurzzeitig auftraten und selbstlimitierend waren (McMahon FG
2000).
Die Veränderungen der kardiovaskulären Parameter, des Blutdrucks sowie der Herzfrequenz, unter der
Einnahme von Sibutramin werden kontrovers diskutiert. Dies führte 2002 zu einer zeitweiligen
Aufhebung seiner Zulassung zur Nutzen-Wirkungsanalyse in Italien.
Seit seiner Zulassung 1998 wurden insgesamt 397 schwere Nebenwirkungen registriert. 19 Todesfälle
aufgrund von kardiovaskulären Komplikationen wurden bekannt. Bereits 1997 wurde für Sibutramin
ein unzufriedenstellendes Risiko-Nutzen-Verhältnis dokumentiert, dies im speziellen aufgrund seiner
signifikanten Steigerung von Puls und Blutdruck bei nur moderater Gewichtsabnahme.
Die vasopressorischen Eigenschaften von Sibutramin seien als klinisch bedeutsam einzustufen. Unter
Sibutramin-Einnahme käme es zu um das 3-fache häufigere Vorkommen von EKG-Anormalitäten.
Bei 143 Patienten traten Herzrhythmusstörungen auf.
Für Sibutramin wurde eine mögliche Involvierung für die Genese kardialer Arrhythmien,
zerebrovaskulärer Unfälle, akute interstitielle Nephritis, Thrombozytopenie und Blutungsstörungen
evaluiert. Es komme trotz einer verzeichneten Gewichtsabnahme zu paradoxen Blutdruckanstiegen
(Wolf SM 2002).
Andere Studiendaten relativieren die Aussage zu den vasopressorischen Effekten von Sibutramin. Bei
einer signifikanten Gewichtsabnahme von 4.4 Kilogramm gegenüber 2.2 Kilogramm unter Placebo,
führte eine Dosis von 10 Milligramm Sibutramin zu einer Reduktion des diastolischen Blutdrucks um
4.0 Millimeter Quecksilbersäule im Vergleich zu einer Abnahme um 5.7 Millimeter Quecksilbersäule
unter Placebo (Hazenberg BP 2000).
Walsh verzeichnete nach 12-wöchiger Sibutramineinnahme keine signifikanten Änderungen der
kardiovaskulären Parameter im Vergleich zur Placebo-Kontrollgruppe (Walsh KM 1999).
XXV
Exkurs Sibutramin
Einen Anstieg des Blutdrucks konnte auch eine weitere Studie über den gleichen Zeitraum nicht
vermerken. Dahingegen stieg die Herzfrequenz unter einer Sibutramindosis von 10 bis 15 Milligramm
um 4 Schläge pro Minute (Hanotin C 1998).
Eine geringe, aber signifikante Steigerung des diastolischen Blutdrucks sowie der Herzfrequenz (um
2.0 mmHg und 4.9 Schläge pro Minute) zeichnete sich jedoch als die häufigste Behandlungsnebenwirkung mit Therapieabbruch aus (5.3 % der Patienten unter Sibutramin, 1.4 % unter Placebo)
(McMahon FG 2000).
Nach 24 Monaten Sibutramineinnahme stieg der diastolische Blutdruck durchschnittlich um 2.3
Millimeter Quecksilbersäule, der systolische Druck stieg um 0.1 Millimeter Quecksilbersäule. Ein
Herzfrequenzanstieg von 4.1 Schlägen pro Minute konnte dokumentiert werden (James WP 2000).
Weitere, über längere Zeit (> 28 Tage) anhaltende Nebenwirkungen sind Appetitlosigkeit (13%) und
Mundtrockenheit (17.2 %).
Diese Begleiterscheinungen, sowie Kopfschmerz (30 %), Obstipation (11.5 %) und Schlaflosigkeit
(10.7 %) waren die häufigsten Nebenwirkungen (Luque CA 1999).
Des weiteren traten folgende Nebeneffekte signifikant häufiger als unter Placebo auf:
Schwindel (6.9 %), Übelkeit (5.8 %), Tachykardie (2.6 %), Vasodilatation (2.4 %), Schwitzen (2.4 %),
Parästhesie (2.0 %) und hämorrhoidale Beschwerden (1.3 %). In Einzelfällen wurde eine akute
interstitielle Nephritis, mesangiokapilläre Glomerulonephritis, Purpura Schoenlein-Henoch und eine
Trombozytopenie unter Sibutramin beobachtet (Product Monograph 1999).
*Fußnote: Erregung bis zur Bewusstseinstörung, erhöhter Muskeltonus, Myoklonien.
Exkurs Sibutramin
XXVI
Indikation
Depression
n
Dauer
78
6 Wochen
keine Änderung
6 Wochen
GA 3.3 % (2.5-5mg)
GA 6 % (30 mg)
60
12 Wochen
keine Änderung (5 mg)
GA 5.1 % (20 mg)
12
12 Wochen
keine Änderung (Placebo)
Kalorienaufnahme um 19 % (10 mg), bzw.
um 26 % (30 mg) verringert
Rolls 1998
3 Therapiezyklen à 2 Wochen (Placebo, Sib 10 mg/d, Sib 30
mg/d)
200
12 Wochen
GA 3.4 bis 4.1 kg (10-20 mg)
Jones 1994
keine Änderung bei Sibutramin 1 mg
1047
24 Wochen
mittlere GA (15 mg/d): 4.4 kg
Bray 1994
5 mg: GA bis 12. Woche
Gewichtsabnahme
Adipositas
Ergebnisse
Studie
Sonstiges
Boots-Pharma (nach GA 1.2-2.2 %
Heal 1998)
Boots-Pharma
Weintraub 1991
Sibutramin plus Diät
10/15 mg: GA über 24 Wochen
81
12 Monate
> 5 % GA: bei 86 % (Sib + Diät) vs. 55 % (nur
Diät)
605
24 Monate
80 % der GA gehalten:
bei 43 % (Sib) vs. 16 % (Placebo)
100 %: bei 27 % vs. 0 %
Apfelbaum 1999
James 2000
GA 5.2 kg (Sib) vs.
GZ 0.5 kg (Diät)
6 Monate Sibutramingabe
18 Monate doppel-verblindete, placebokontrollierte Folgestudie
Exkurs Sibutramin
XXVII
Diabetes
Dyslipidämie
91
12 Wochen
GA 2.4 kg ( Sib 15 mg)
vs. 0.1 kg (Placebo)
Finer 2000
Nüchternglucose sinkt, HbA1c fällt; vs. keine Änderung
unter Placebo
175
24 Wochen
GA > 5 % bei 33 %
GA > 10 % bei 8 % (vs. keine Änderung unter
Placebo)
Fujioka 2000
Nüchternglucose fällt um 1.4 – 3.8 mmol/l; HbA1c fällt
um 0.5 – 1.6 %
322
24 Wochen
GA 4.9 kg vs. 0.6 kg (Placebo)
Dujovne 2001
Triglyceride, LDL fallen, HDL steigt in Korrelation mit
GA
3-12 Monate Triglyceride: - 15.4 %
Fitchet 1997
VLDL: - 12.5 %
Viszerale Fettmasse
6-12 Monate Taille: - 5.2 cm (Sib 10 mg) vs. –6.5 cm (Sib
15 mg) vs. –2.1 cm (Placebo)
6 Monate
viszerale Fettmasse: -22 %, Abnahme von
Insulin und Glucose
Änderung von Triglyceriden, HDL, LDL,
Gesamtcholesterin in Abhängigkeit von GA
Fitchet 1997
VanGaal 1998
placebokontrollierte Studien
69
B) Topiramat-Sibutramin-Gewichtsstudie
2. Methodik
2.1 Rekrutierung
Ab Januar 2001 wurden niedergelassene Nervenärzte, Psychiater und Psychotherapeuten im Raum
Freiburg, die Stationsärzte der Psychiatrischen Universitätsklinik Freiburg sowie umliegende Kliniken
und Langzeiteinrichtungen zur Betreuung psychisch Kranker angeschrieben.
Sie wurden über die Möglichkeit der medikamentösen Behandlung psychopharmakainduzierten
Übergewichts bzw. Adipositas in einer Untersuchung für Bipolare und schizoaffektive Kranke
unterrichtet.
Betroffene und interessierte Patienten wurden gebeten, zur näheren Information Kontakt mit dem
„Stanley-Zentrum
für
innovative
Therapie
bipolarer
Störungen“
an
der
Psychiatrischen
Universitätsklinik Freiburg aufzunehmen.
2.2 Einschluss- und Ausschlusskriterien
Für diese prospektive Studie wurden Patienten mit einer Bipolaren Störung oder schizoaffektiven
Erkrankung mit eindeutig manischer Episode gemäss DSM IV eingeschlossen. Die Patienten mussten
seit mindestens einem Monat remittiert sein.
Bedingung war weiterhin die Einnahme von Medikamenten zur Behandlung ihrer Erkrankung.
Die Studie richtete sich an Patienten, die unter Psychopharmakatherapie in den vergangenen 12
Monaten mindestens 5 Kilogramm Gewicht zugenommen hatten und einen Body-Mass-Index von
größer oder gleich 30 kg/m² aufwiesen.
Patienten mit einem BMI von ≥ 27 kg/m² wurden in das Protokoll eingeschlossen, wenn sie zusätzlich
an gewichtsinduzierten Pathologien erkrankt waren.
Dazu zählten:
•
Arterielle Hypertonie, wobei systolischer und diastolischer Blutdruck stabilisiert sein
mussten, wenn nötig medikamentös
•
Hypercholesterinämie und andere Dyslipidämien aufgrund von Übergewichtigkeit
•
Hyperurikämie
•
Gewichtsabhängiger Diabetes mellitus Typ II b
Die Patienten mussten mindestens 18 Jahre alt sein und ihr schriftliches Einverständnis geben sowie
Zweck und Risiken der Studie verstehen.
Parallel zur Absolvierung dieser Gewichtsuntersuchung nahmen die Patienten an der „Beobachtung
des Behandlungsverlaufs bei Patienten mit bipolaren affektiven und schizoaffektiven Störungen“ im
gleichen Zentrum teil.
70
B) Topiramat-Sibutramin-Gewichtsstudie
Weibliche Patienten mussten, sofern sie nicht postmenopausal oder chirurgisch empfängnisunfähig
waren, seit mindestens einem Monat vor Studienbeginn und während der Studie eine medizinisch
akzeptierte Verhütungsmethode anwenden, sei diese hormonell, spermizid, ein intrauterines
Diaphragma oder andere.
Patientinnen, die auf die Einnahme von Topiramat randomisiert wurden, mussten neben einer
hormonellen Empfängnisverhütung eine weitere Methode der Kontrazeption praktizieren.
Ausgeschlossen wurden eigen- und fremdgefährdende Patienten sowie schwangere oder stillende
Frauen.
Weitere Ausschlusskriterien bestanden für:
•
Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber der Studienmedikation oder
einen der Bestandteile;
•
Patienten mit schwerwiegenden medizinischen Erkrankungen, einschließlich renalen,
Herz-Kreislauf, endokrinen, neurologischen oder hämatologischen Pathologien;
•
Vorliegen einer Epilepsie;
•
Nierensteine in der Vorgeschichte, sowie Vorbehandlung innerhalb der letzten 2 Monate
mit Azetazolamid, Triamteren, Vitamin C (mehr als 2 mg/Tag), Langzeitgebrauch von
Antazida- oder Calciumpräparaten oder anderer, mit der Bildung von Nierensteinen
assoziierter Medikationen;
•
Behandlung mit MAO-Hemmern, serotonergen Antidepressiva, oder anderen zentral
wirksamen sympathomimetischen sowie appetitreduzierenden Substanzen;
•
Teilnahme an anderen Gewichtsreduktionsprogrammen (z.B. Weight Watchers,
Verhaltenstherapien, Diäten, etc.).
Die Patienten durften sich nicht in einer akuten Episode befinden (manisch, gemischt oder depressiv
entsprechend DSM IV).
2.3 Titrationsschema
Bei dieser Untersuchung handelt es sich um einen offen randomisierten Vergleich von Sibutramin
versus Topiramat.
Der Beobachtungszeitraum betrug 6 Monate, wobei die Studienmedikation auf Wunsch für weitere 6
Monate zur Verfügung gestellt wurde.
Am Tag des Einschlusses nahmen die ambulant betreuten Patienten die kleinste Dosierung der
randomisierten Prüfmedikation, das heißt entweder Topiramat 25 Milligramm oder Sibutramin 5
Milligramm ein.
71
2.3.1
B) Topiramat-Sibutramin-Gewichtsstudie
Topiramat
Topiramat wurde entsprechend des folgenden Dosierungsschemas und nach Verträglichkeit über 10
Wochen auf 400 Milligramm pro Tag aufdosiert.
Wochen 1
Dosis
25
(mg/d)
2.3.2
2
50
3
100
4
150
5
200
6
250
7
300
8-9
350
10-24
400
Sibutramin
Sibutramin wurde zur Vermeidung von Unverträglichkeitserscheinungen nach dem hier dargestellten
Schema langsam aufdosiert.
Wochen 1-3
Dosis
5
(mg/d)
4-6
10
7-24
15
Die Aufdosierung wurde unterbrochen, wenn Patienten ein klinisch bedeutsame Nebenwirkungen
bemerkten.
Patienten, die eine Minimaldosierung von Topiramat von 25 Milligramm oder Sibutramin 5
Milligramm nicht vertrugen, wurden von der weiteren Teilnahme ausgeschlossen.
Wurde die initiale Studienmedikation nicht vertragen oder zeigte sich bei kompletter Aufdosierung
darunter
keine
gewichtsreduzierende
Wirkung,
so
wurde
den
Patienten
die
alternative
Studienmedikation angeboten.
2.4 Zielvariablen
2.4.1
Primäre Zielvariablen
Primäre Zielvariable der Wirksamkeit von Topiramat und Sibutramin war der Gewichtsverlust sowie
die Reduktion des Body-Mass-Index.
2.4.2
Sekundäre Zielvariablen
Eine Veränderung von Taillen- und Hüft-Durchmesser sowie des Taillen-Hüft-Quotienten wurden
untersucht.
Die Aufrechterhaltung der Stimmungsstabilität nach der „Clinical Global Impression Scale“ (CGI) in
der bipolaren Version war ein weiteres sekundäres Kriterium der Studie (Spearing MK 1997).
72
2.4.3
B) Topiramat-Sibutramin-Gewichtsstudie
Tertiäre Zielvariablen
Tertiäre Zielvariablen bezogen sich auf die Reduktion von Appetit und die Steigerung des
Sättigungsgefühls,
sowie
Veränderungen
der
Laborwerte
bezüglich
gewichtsassoziierter
Komorbiditäten
2.5 Untersuchungsraster und Untersuchungsinstrumente
Das Körpergewicht der Patienten wurde mit einer geeichten Waage in Kilogramm ermittelt.
Der Body-Mass-Index errechnete sich aus dem Verhältnis von Körpergewicht zu Körpergröße im
Quadrat (kg/m²), wobei die Körpergröße einmalig bei Studienbeginn und das Gewicht jeweils in 2wöchigen Abständen mit leichter Kleidung und ohne Schuhwerk erhoben wurden.
Tabelle 5: Untersuchungsraster der Topiramat-Sibutramin-Gewichtsstudie
Woche
Taillen-HüftDurchmesser
„waist-hip-ratio“
Gewicht Vitalzeichen
BMI
(Blutdruck, Puls,
sitzend + nach drei
Minuten Stehen)
IDS
YMRS
GAF
CGI- BP
Event-Form
LFQ I
*
Einschluss 0
*
*
*
*
2
*
*
*
*
4
*
*
*
*
6
*
*
*
*
8
*
*
*
*
10
*
*
*
*
12
*
*
*
*
14
*
*
*
*
16
*
*
*
*
18
*
*
*
*
20
*
*
*
*
22
*
*
*
*
Abschluss 24
*
*
*
*
Taillen- und Hüftdurchmesser wurden je 3 Mal gemessen und der Mittelwert berechnet.
*
*
*
*
*
*
73
B) Topiramat-Sibutramin-Gewichtsstudie
Der Taillendurchmesser wurde an der schmälsten Stelle des Abdomens, etwa auf Nabelhöhe, bzw. auf
halben Abstand zwischen dem unteren Rand des Rippenbogens in der Medioklavikularlinie und dem
höchsten Punkt des Beckenkamms bestimmt. Der Hüftdurchmesser wurde auf Höhe der Trochanter
major bestimmt. Blutdruck und Puls wurden im Sitzen und nach 3 Minuten Stehen bestimmt.
Die psychophathologische Evaluierung fand anhand des „Inventory of Depressive Symptoms“ (IDS)
(Rush et al 1986), der „Young Mania Rating Scale“ (YMRS) (Young RC 1978), der „Clinical Global
Impression Scale für bipolare Störungen“ (CGI-BP) und der „Globalen Beurteilung der
Leistungsfähigkeits-Skala“ (GAF) statt (DSM-IV, American Psychiatric Association, 1994). Darüber
hinaus wurden mit Hilfe der „Event Form“ Lebensereignisse registriert, die Einfluss auf die Stimmung
und die Fortsetzung der Studie haben konnten (SFBN 1999).
In 4-wöchigen Abständen wurde im Selbstbeurteilungsverfahren die berufliche und soziale
Leistungsfähigkeit im „Life Function Questionnaire“ Teil 1 (LFQ I) erfasst (SFBN 1999).
Mit Einschluss und in den Wochen 12 und 24 fand die Evaluierung des LFQ II statt (SFBN 1999).
Die Verträglichkeit der Studienmedikation wurde durch Dokumentation des Auftretens von
Nebenwirkungen im CGI –BP beurteilt.
Im Rahmen der „Beobachtung des Behandlungsverlaufs bei Patienten mit bipolar affektiver
Störungen“ (genehmigt durch die Ethikkommission der Albert-Ludwigs-Universität, Freiburg 114/99)
wurden bei den 2-wöchentlichen ambulanten Gesprächen sogenannte „Life Charts“ erarbeitet. Aus
diesen graphischen Darstellungen gehen die Stimmung des Patienten jeweils für einen Monat, diese
beeinflussende
Lebensereignisse
sowie
die
jeweilige
Medikamenteneinnahme
hervor.
Bei
Studieneinschluss wurden die „Case Report Form“ (PQBP, CQBP, PDQ 4+, Demographic Form,
SCID, PANNS, Retrospektive Lifecharts) bearbeitet (Leverich GS 2001).
Eine von der Doktorandin konzipierte, bei Studienbeginn zu beantwortende Selbstbeurteilungs-Skala
lieferte Informationen über die Gewichtsanamnese des Patienten und den Grad der Beeinträchtigung
durch die Gewichtszunahme unter Psychopharmaka (siehe Anhang).
Eine visuelle Analogskala diente der eigenen Einschätzung des Patienten über ihr Appetit- und
Sättigungsgefühl (siehe Anhang). Diese füllten die Patient nach Woche 12 und 24 aus.
Im Abschlussvisit gaben die Patient nochmals Auskunft über die Gewichtsentwicklung der vergangenen 6 Monate unter der Behandlung mit Topiramat bzw. Sibutramin, sowie über aufgetretene
Nebenwirkungen.
Tabelle 6: Untersuchungsraster der Topiramat-Sibutramin-Gewichtsstudie
Einschlusstermin, Tag 0
Nach 3 Monaten
Case Report Form (PQBP, Visuelle Analogskala
PDQ 4+, u. a. )
Gewichtsfragebogen Teil I
Abschlusstermin, Woche 24
Visuelle Analogskala
Gewichtsfragebogen Teil II
74
B) Topiramat-Sibutramin-Gewichtsstudie
2.6 Apparative und Laboruntersuchungen
Vor Studieneinschluss erfolgte neben einer ausführlichen Anamnese die internistische und
neurologische Untersuchung des Patienten. Es wurden ein EKG, ein EEG und eine Laboruntersuchung durchgeführt. Über das Routinelabor hinaus (Blutbild, Elektrolyte, Leberenzyme,
Kreatinin und Harnstoff, Schilddrüsenhormone) fanden die Bestimmungen von HbA1c-, Insulin-,
Harnsäure-, Cholesterin-, Triglyzeridspiegel sowie eine Lipoproteinelektrophorese statt.
In 4-wöchigen Abständen wurden Routine-Laborkontrollen durchgeführt. Das Abschlusslabor
entsprach jenem bei Studienbeginn.
2.7 Vorstellung des Patientenkollektivs
Es nahmen insgesamt 39 Patienten an der Gewichtsstudie teil, wobei 5 Patienten beide
Studienmedikationen verabreicht bekamen.
Es ergab sich eine Geschlechterverteilung von 32 weiblichen Patienten (= 82.1 %) und 7 männlichen
Teilnehmern (= 17.9 %).
Die Verteilung auf die beiden Studienmedikationen war annähernd ausgeglichen: 17 Patienten (= 43.6
%) nahmen Topiramat ein, 22 Patienten (= 56.4 %) Sibutramin.
Alle Patienten, die in die Studie eingeschlossen wurden durchliefen den experimentellmedikamentösen Teil, 21 Patienten gaben darüber hinaus in einem Fragebogen Auskunft über
Gewichtsanamnese und die Veränderungen der gewichtsbedingten Beeinträchtigungen im
Studienverlauf. Die Analogskalen wurden von 15 Patienten validiert.
Es wurden 2 Gewichtsgruppen gebildet: 48.7 % (19 Patienten) wogen bei Studienbeginn weniger als
100 Kilogramm, 51.3 % (20 Patienten) mehr als 100 Kilogramm.
Das Körpergewicht betrug beim ersten Visit zwischen 71.0 und 135.1 Kilogramm, bei einem mittleren
Gewicht von 99.5 Kilogramm (Standardabweichung 19.2).
Der BMI lag zwischen 25.2 und 49.9 kg/m² und einem Mittelwert von 34.3 kg/m²
(Standardabweichung 6.3).
Das mittlere Taillen-Hüft-Verhältnis wurde mit 0.91 berechnet (Varianz zwischen 0.75 und 1.1,
Standardabweichung 0.087).
2.8 Untersuchungszentren und ethische Aspekte
Im Rahmen der Stanley Foundation (seit Dezember 2001: SFBN: Stanley Bipolar Treatment Network)
sollten über einen geplanten Untersuchungszeitraum von 2 Jahren 60 Patienten für eine
Vergleichsstudie der gewichtsreduzierenden Eigenschaften von Topiramat und Sibutramin in der
75
B) Topiramat-Sibutramin-Gewichtsstudie
Behandlung psychopharmakainduzierter Gewichtszunahme bei Patienten mit bipolarer Störung von
den Network-Zentren in Los Angeles, Cincinnati, NIMH Bethesda, Dallas, Utrecht, München und
Freiburg rekrutiert werden.
Die Studienmedikation Topiramat (Topamax) und Sibutramin (Meridia) wurde von der StanleyFoundation, USA, zur Verfügung gestellt.
Die Patienten erhielten für ihre Teilnahme an dieser Untersuchung keine Vergütung, sie bekamen die
Studienmedikation kostenlos gestellt.
Die Studie wurde am 3.November 2000 von der Ethikkommission im Fachbereich Medizin der AlbertLudwigs-Universität Freiburg im Ethikvotum Nummer 204/00 genehmigt.
2001
wurden
zwei
Amendments
nachgereicht
und
genehmigt.
Zum
einen
wurde
das
Dosierungsschema dahingehend verändert, als eine Einstiegsdosis von 10 Milligramm Sibutramin
eingeführt wurde, da dieses in Deutschland als Kapseln nur mit einer Dosierungsform von 10 bzw. 15
Milligramm erhältlich ist.
Weiter wurde die Aufklärung über eine mögliche Wirksamkeitsverminderung von oralen
Kontrazeptiva unter Topiramat in die Patienteninformation aufgenommen. Die Patientinnen wurden
zur Anwendung komplementärer Verhütungsmaßnahmen angehalten.
Die Patienten erklärten sich in einem ärztlichen Aufklärungsgespräch über das Ziel und den Ablauf
der Untersuchung, sowie über die mit der Studienmedikation verbundenen Risiken und die
Vertraulichkeit der erhobenen Daten schriftlich und freiwillig zur Teilnahme an der Studie bereit.
Ein Studienabbruch war jederzeit und ohne Angabe von Gründen möglich.
Für alle Patienten wurde eine gesetzlich vorgeschriebene Versicherung bei Ecclesia unter der Nummer
89975-02 abgeschlossen.
Der Versicherungsschutz entsprach den Bestimmungen nach §40 (1) Ziff. 8 und (3) des
Arzneimittelgesetzes und richtete sich nach den allgemeinen Versicherungsbedingungen für die
klinische Prüfung von Arzneimitteln (Probandenversicherung).
2.9 Statistische Auswertung
Die deskriptive Statistik wurde für Gewicht, BMI, Taillen- und Hüftumfang durchgeführt
(Mittelwerte, Standardabweichungen). Die Interferenzstatistik gliederte sich in Gruppenvergleiche und
Korrelationen.
Die Gruppenvergleiche wurden mit dem Mann-Whitney-U-Test, dem T-Test und dem Chi-QuadratTest, sowie mit der unvariaten Varianzanalyse bestimmt. Für Korrelationen wurde der nichtparametrischen Rangkorrelations-Koeffizient berechnet.
Die Datenanalyse erfolgte mit dem Statistikprogramm SPSS Version 9.0 für Windows.
76
B) Topiramat-Sibutramin-Gewichtsstudie
3. Ergebnisse
3.1 Primärvariablen Gewicht und BMI : deskriptive Statistik
Insgesamt konnten 90.7 % der Studienteilnehmer (39/43) in die statistische Analyse aufgenommen
werden, da sie die Zielmedikationsdosis (Einnahme von 400 mg Topiramat bzw. 15 mg Sibutramin
pro Tag) von der eine gewichtsreduzierende Wirkung erwartet wurde, erreichten.
In der Topiramatgruppe nahmen 85 % der Patienten bis zu diesem Zeitpunkt teil, es waren 96 % der
Patienten unter Sibutramin.
Die mittlere Teilnahmedauer betrug 14 Wochen mit einer Varianz von 4 bis 24 Wochen.
Die Sibutramingruppe nahm mit 15 Wochen durchschnittlich 2 Wochen länger teil als Topiramatbehandelte Patienten.
Zu einem Studienabbruch wegen gravierender Nebenwirkungen kam es in 6 von 43 Fällen (14 %),
wobei dies etwa 2 Mal häufiger unter Topiramat auftrat (4 von 20 Patienten versus 2 von 23 Patienten
unter Sibutramin).
Bei 11 von 43 Patienten (25.6 %) kam es zu einem verfrühten Abbruch aufgrund einer mangelhaften
Wirksamkeit der Studienmedikation.
Während der Studiendauer von 24 Wochen kam es zu einer signifikanten Gewichts- und BMIAbnahme (T= 4.90; p ≤ 0.00) bei einer durchschnittlichen Reduktion von 5.0 Kilogramm bzw. 5.0 %
des Körpergewichts.
Der maximale Gewichtsverlust betrug 29.2 Kilogramm (22.5 %).
Die maximal verzeichnete Gewichtszunahme lag bei 3.1 Kilogramm (3 %).
Abbildung 6 und 7 zeigen die mittleren Gewichts- und BMI-Veränderungen aller Patienten über einen
Zeitraum von 24 Wochen (13 Visits).
Für die abgebildeten Graphiken gilt, daß bei fehlenden Messzeitpunkten (missed visits) die
Mittelwerte anhand von zuletzt und anschliessend erhobenen Werten errechnet wurden, bei verfrüht
abgebrochener Studie wurde der letzte verfügbare Wert des Patienten verwendet (LOC).
B) Topiramat-Sibutramin-Gewichtsstudie
77
100,00
98,96
99,00
98,49
98,00
Mittelgewicht (kg)
97,06
97,00
96,32
95,87
96,00
95,29
94,75
95,00
94,61
94,28
94,11 93,96
93,89
93,76
94,00
93,00
92,00
91,00
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
Visit
Abbildung 6: Mittleres Gewicht aller Patienten
Der BMI sank um maximal 11.2 kg/m² bei einer mittleren BMI-Reduktion um 1.6 kg/m².
Das mittlere Körpergewicht beim Messendpunkt lag bei 94.6 Kilogramm (zwischen 63.0 und 127.9
Kilogramm), der BMI bei 32.6 kg/m² (21.3 bis 44.5 kg/m²).
34,50
34,13
34,00
33,91
33,46
Mittlere BMI-Abnahme
33,50
33,22
33,05
32,85
33,00
32,64
32,63
32,45
32,50
32,40
32,35
32,32 32,26
32,00
31,50
31,00
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Visit
Abbildung 7: Mittlerer BMI aller Patienten
10
11
12
13
B) Topiramat-Sibutramin-Gewichtsstudie
78
Die folgende Abbildung (Abbildung 8) zeigt die mittlere prozentuale Gewichtsabnahme aller
Patienten von Woche 2 bis Woche 24. Das Maximum der Gewichtsreduktion erfolgte demzufolge
zwischen der 2. (Visit 2) und der 10. Woche (Visit 6).
0,00
3
4
5
6
7
11
12
-0,59
-0,68
-0,80
Mittlere prozentuale Gewichtsabnahme
-0,20
-0,41
-0,43
-0,80
10
-0,40
-0,40
9
-0,15
-0,14
-0,20
-0,60
8
-0,15
2
-0,09
1
-1,00
-1,20
-1,40
-1,47
-1,60
Visit
Abbildung 8: Mittlere prozentuale Gewichtsabnahme aller Patienten
Die Gruppe der Patienten, die Topiramat einnahm, reduzierte ihr Gewicht im Durchschnitt um 5.3
Kilogramm (5.6 %) und lag zwischen einer Gewichtszunahme von 3.1 Kilogramm (3 %) und einer
Reduktion um 16.9 Kilogramm (16.6 %). Die BMI-Änderung lag bei 5.3 %
Mit Sibutramin behandelte Patienten verloren durchschnittlich 4.8 Kilogramm (4.5 %). Die maximale
Gewichtsabnahme betrug 29.2 Kilogramm (22.5 %), die maximale Gewichtszunahme unter Therapie
mit Sibutramin lag bei 1.4 Kilogramm (1.1 %).
Die Abbildungen 9 und 10 zeigen den individuellen Gewichtsverlauf über 24 Wochen getrennt für die
Topiramat- bzw. die Sibutramin-Gruppe. In der Sibutramin-Gruppe betrug die mittlere BMI-Abnahme
4.5 %.
B) Topiramat-Sibutramin-Gewichtsstudie
79
140
130
Gewicht (kg)
120
110
100
90
80
70
60
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
Visit
Patient 1
Patient 2
Patient 3
Patient 4
Patient 5
Patient 6
Patient 7
Patient 8
Patient 9
Patient 10
Patient 11
Patient 12
Patient 13
Patient 14
Patient 15
Patient 16
Patient 17
Abbildung 9: Gewichtsveränderungen einzelner Patienten unter Topiramat
140
130
Gewicht (kg)
120
110
100
90
80
70
60
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
Visit
Patient 1
Patient 2
Patient 3
Patient 4
Patient 5
Patient 6
Patient 7
Patient 8
Patient 9
Patient 10
Patient 11
Patient 12
Patient 13
Patient 14
Patient 15
Patient 16
Patient 17
Patient 18
Patient 19
Patient 20
Patient 21
Patient 22
Abbildung 10: Gewichtsveränderung einzelner Patienten unter Sibutramin
13
80
B) Topiramat-Sibutramin-Gewichtsstudie
Die Tabellen 7, 8 und 9 zeigen die mittleren Gewichts-, BMI- und Taillen-Hüft-Quotient-Änderungen
von Topiramat und Sibutramin, sowie von Patienten mit einem Ausgangsgewicht von über und unter
100 Kilogramm im Vergleich.
Tabelle 7: Mittlere, maximale und minimale Gewichtsveränderungen
in Kilogramm und Prozent (Medikamentengruppen)
Mittlere
Gewichtsabnahme
(kg/ %)
gesamt
5.0 kg (5.0 %)
Topiramat 5.3 kg (5.6 %)
Sibutramin 4.8 kg (4.5 %)
Maximale
Gewichtsabnahme
(kg/ %)
29.2 kg (22.5 %)
16.9 kg (16.6 %)
29.2 kg (22.5 %)
Minimale
Gewichtsabnahme
(kg/ %)
+ 3.1 kg (3.0 %)
+ 3.1 kg (3.0 %)
+ 1.4 kg (1.1 %)
Standardabweichung
5.97
6.3
5.77
Tabelle 8: Mittlere BMI- und Taillen-Hüft-Quotient-Veränderungen (Medikamentengruppen)
Mittlere BMIAbnahme (%)
Gesamt
Topiramat
Sibutramin
4.9 %
5.3 %
4.5 %
Tabelle 9: Mittlere
(Gewichtsgruppen)
Standardabweichung Mittlere
BMI
Abnahme
Taillen-HüftQuotient (%)
5.76
1.56
6.14
1.06
5.57
1.9
Gewichts-,
BMI-
und
Taillen-Hüft-Quotient-Veränderungen
Mittlere BMIMittlere
Gewichtsabnahme(%); Veränderung (%);
Standardabweichung
Standardabweichung
Gesamt
> 100 kg
< 100 kg
5.0 % (5.97)
5.8 % (6.24)
4.2 % (5.74)
4.9 % (5.76)
5.4 % (6.13)
4.4 % (5.49)
Standardabwei
chung
Taillen-HüftQuotient
4.9
6.2
3.9
Mittlere Veränderung
des Taillen-HüftQuotienten (%);
Standardabweichung
1.6 % (4.89)
1.0 % (6.47)
2.0 % (3.06)
Die Gewichtsabnahme in der Gruppe unter 100 Kilogramm schwerer Patienten lag bei 4.0 Kilogramm
(4.2 %) bei einer Streubreite zwischen einer Gewichtszunahme von 3.1 Kilogramm (3.0 %) und einer
Reduktion um 16.9 Kilogramm (16.6 %). Der BMI reduzierte sich durchschnittlich um 4.4 %.
Die über 100 Kilogramm schweren Patienten verloren durchschnittlich 6 Kilogramm (5.8 %). Die
BMI-Abnahme lag im Durchschnitt bei 5.4 %
B) Topiramat-Sibutramin-Gewichtsstudie
81
Abbildung 11 und 12 zeigen den mittleren Gewichtsverlauf der Patienten mit einem Ausgangskörpergewicht von über und unter 100 Kilogramm.
85,00
83,92
84,00
83,56
83,00
82,25
Mittelgewicht (kg)
82,00
81,31
80,98
81,00
80,21
79,59
80,00
79,41
78,94
79,00
78,93
78,63
78,58
78,43
78,00
77,00
76,00
75,00
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
Visit
Abbildung 11: Mittleres Gewicht der Patienten mit einem Ausgangsgewicht unter 100 kg
117,00
116,51
116,00
115,91
115,00
114,33
Mittelgewicht (kg)
113,83
114,00
113,25
112,88
112,43
113,00
112,35 112,18
111,81 111,84 111,76
112,00
111,64
111,00
110,00
109,00
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
Visit
Abbildung 12: Mittleres Gewicht der Patienten mit einem Ausgangsgewicht über 100 kg
13
B) Topiramat-Sibutramin-Gewichtsstudie
82
In den folgenden beiden Abbildungen (Abbildung 13 und 14) ist der Verlauf der einzelnen Patienten
mit einem Ausgangsgewicht über und unter 100 Kilogramm dargestellt.
100
95
90
Gewicht (kg)
85
80
75
70
65
60
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
Visit
Patient 1
Patient 2
Patient 3
Patient 4
Patient 5
Patient 6
Patient 7
Patient 8
Patient 9
Patient 10
Patient 11
Patient 12
Patient 13
Patient 14
Patient 15
Patient 16
Patient 17
Patient 18
Patient 19
Patient 20
Abbildung 13: Gewichtsveränderung einzelner Patienten
mit einem Ausgangsgewicht unter 100 Kilogramm
140
130
Gewicht (kg)
120
110
100
90
80
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
Visit
Patient 1
Patient 2
Patient 3
Patient 4
Patient 5
Patient 6
Patient 7
Patient 8
Patient 9
Patient 10
Patient 11
Patient 12
Patient 13
Patient 14
Patient 15
Patient 16
Patient 17
Patient 18
Patient 19
Abbildung 14: Gewichtsveränderung einzelner Patienten
mit einem Ausgangsgewicht über 100 Kilogramm
B) Topiramat-Sibutramin-Gewichtsstudie
83
Als eine medizinisch relevante Gewichtsabnahme wurde, gemäss der Richtlinien der Deutschen
Gesellschaft für Adipositas, eine Reduktion des Ausgangskörpergewichts um 5 % definiert.
Diese erreichten 38.5 % aller Studienteilnehmer. Bezogen auf die Medikamentengruppen waren dies
41.1 % in der Topiramat- und 36.4 % in der Sibutramingruppe (siehe auch Tabelle 10).
Eine erfolgreiche Gewichtsabnahme der schwergewichtigeren Patienten trat bei 37 % der Teilnehmer
auf, bei der Gewichtsgruppe unter 100 Kilogramm schwerer Teilnehmer kam es bei 40 % der
Patienten zu einer relevanten Gewichtsabnahme.
Tabelle 10: Anzahl der Patienten, die Zieldosis erreichten; Patienten mit erfolgreicher
Gewichtsabnahme (Abnahme von mindestens 5 % des Ausgangsgewichts)
Erreichte Zieldosis
erfolgreiche
Gewichtsabnahme
gesamt
90.7 % (n = 39)
38.5 % (n = 15)
Topiramat
85.0 % (n = 17)
41.1 % (n = 7)
Sibutramin
95.7 % (n = 22)
36.4 % (n = 8)
Die Gewichtsabnahme gliederte sich in die folgenden Gruppen auf:
eine Gewichtsabnahme von 5 bis 10 % des Ausgangsgewichts erreichten 17.9 % der Teilnehmer,
17.6% der Topiramatgruppe und 18.2 % der Sibutramingruppe.
Zwischen 10 und 15 % Gewichtsabnahme wurden von insgesamt 15.4 % bzw. bei 17.6 % bei
Einnahme von Topiramat und von 13.6 % unter Sibutramineinnahme erreicht.
Mehr als 15.1 % des Körpergewichts verloren 6.0 % unter Topiramat und 4.6 % unter Sibutramin
(siehe Tabelle 11).
Tabelle 11: Prozentuale Gewichtsabnahme
aller Patienten, unter Topiramat und unter Sibutramin
gesamt
Topiramat
Sibutramin
>5%
38.5 %
41.2 %
36.4 %
5.0-10.0 %
17.9 %
17.6 %
18.2 %
10.1-15.0 %
15.4 %
17.6 %
13.6 %
> 15.1 %
5.3 %
6.0 %
4.6 %
Nur auf die erfolgreichen Studienteilnehmer bezogen, d.h. diejenigen Patienten, die ihr Gewicht um
mindestens 5 % im Studienverlauf reduzieren konnten, nahmen 46.7 % der Patienten 5 bis 10 % ab,
40% reduzierten ihr Gewicht um 10 und 15 %, 13.3 % verloren über 15 % ihres Ausgangsgewichts.
Unter den erfolgreichen Topiramat-Patienten nahmen 43 % (3 von 7) zwischen 5 und 10 % ab,
ebensoviele verloren zwischen 10 und 15 %. 14 % (1 von 7) reduzierten ihr Gewicht um mehr als
15%.
In der Sibutramingruppe verloren 50 % (4 von 8) der erfolgreichen Therapieteilnehmer 5 bis 10 %
ihres Ausgangsgewichts, 37.5 % (3 von 8) nahmen zwischen 10 und 15 % ab, 12.5 % (1 von 8)
reduzierten das Gewicht um mehr als 15 %.
B) Topiramat-Sibutramin-Gewichtsstudie
84
Eine Gewichtszunahme war bei 15.4 % der Patienten (23.5 % unter Topiramat, 9.0 % unter
Sibutramin) zu verzeichnen.
Die folgende Abbildung (Abbildung 15) zeigt die mittlere prozentuale Gewichtsänderung der
Patienten unter Topiramat und Sibutramin. Die stärkste Gewichtsabnahme trat sowohl unter Topiramat
als auch unter Sibutramin innerhalb der ersten 10 Behandlungswochen (Visit 5) auf.
0,1
12
-0,3
-0,1
-0,1
11
-0,6
-0,2
10
-0,2
-0,2
-0,4
9
-0,4
8
-0,2
7
-0,1
6
-1,1
-1,00
-1,3
-2,0
-1,50
-2,00
5
-0,6
-0,7
-0,5
-0,50
4
-0,8
3
-0,1
2
-0,3
1
0,0
0,00
-1,1
Mittlere prozentuale Gewichtsänderung
0,1
0,50
-2,50
Visit
Topiramat
Sibutramin
Abbildung15: Mittlere prozentuale Gewichtsänderungen unter Topiramat und Sibutramin
Während nach medizinischen Kriterien eine erfolgreiche Gewichtsabnahme bei 38.5 % der 39
Studienteilnehmer zu konstatieren war, gaben 43 % der 21 im Fragebogen antwortenden Patienten an,
für sich persönlich eine erfolgreiche und zufriedenstellende Gewichtsabnahme verzeichnet zu haben.
3.2 Interferenzstatistik bezüglich Medikation und Gewicht
Zu einer Gewichtsabnahme kam es unter beiden Substanzen gleich häufig.
Es fand sich kein signifikanter Unterschied der Gewichtsabnahme in Prozent und Kilogramm
Körpergewicht
zwischen Topiramat und Sibutramin (Z= 0.43, p ≥ 0.05), auch nicht unter Be-
rücksichtigung des Ausgangsgewichts der Patienten (F= 0.38, p ≥ 0.05).
Hinsichtlich der Häufigkeiten von Gewichtsabnahme gab es keine statistische Differenz zwischen den
beiden Studienmedikationen (Chi= 0.094; p ≥ 0.05).
B) Topiramat-Sibutramin-Gewichtsstudie
85
Abbildung 16 zeigt die mittleren Gewichtsabnahmen der Patienten unter Topiramat und Sibutramin im
graphischen Vergleich.
101,00
100,00
99,68
99,75
98,62
99,00
99,48
Mittelgewicht (kg)
98,00
97,40
98,28
96,88
97,00
96,21
96,44
96,00
95,49
96,22
95,31
95,10
96,01
95,00
95,51
95,15
94,71 94,52
95,07
94,56
94,00
94,41
94,65
94,55
94,52
10
11
12
94,37
94,28
93,00
92,00
91,00
1
2
3
4
5
6
7
8
9
13
Visit
Topiramat
Sibutramin
Abbildung 16: Mittleres Gewicht unter Topiramat und Sibutramin
Im Gesamtkollektiv betrachtet nahmen schwergewichtigere Patienten nicht signifikant stärker ab als
leichtere (Z= 0.87; p ≥ 0.05), ebenso verhielt es sich innerhalb der Topiramat- (Z= 0.96; p ≥ 0.05) und
der Sibutramingruppe (Z= 0.82; p ≥ 0.05).
Eine Gewichtsabnahme von mindestens 2 Kilogramm nach 4 Wochen Einnahme der Zieldosis trat bei
25.6 % der Patienten auf. Dies waren 35.3 % in der Topiramat- und 18.2 % in der Sibutramingruppe.
Wenn es bis zum 6. Visit (4 Wochen Zieldosis) zu einer erfolgreichen Gewichtsabnahme kam, so lag
signifikant häufiger eine Therapieresponse bis Studienende vor und es kam insgesamt zu einer
höheren prozentualen Gewichtsabnahme (Z= 2.8; p ≤ 0.01).
Während Therapieresponder unter Topiramat durchschnittlich 10.5 % ihres Gewichts abnahmen,
waren es nur 3.2 % der bis Visit 6 nicht-respondierenden Patienten.
Ein ähnliches Verhältnis ergab sich auch bezüglich der Reduktion des BMI (11.0 versus 1.8 %).
Gewichts- und BMI-Veränderungen der Responder unter Topiramat waren statistisch signifikant
größer als bei Non-Respondern (Z= 3.1; p ≤ 0.05).
Der Taillen-Hüftquotient reduzierte sich nicht signifikant stärker bei Therapierespondern bis V6 als
bei Therapieversagern bis Visit 6 (Z= 1.6; p ≥ 0.05).
86
B) Topiramat-Sibutramin-Gewichtsstudie
Die Gewichtsabnahme bei Therapierespondern unter Sibutramin lag bei 9.1 %, Non-Responder
nahmen durchschnittlich 3.4 % des Ausgangsgewichts ab (siehe Tabelle 12).
Für Sibutramin liess sich jedoch keine Korrelation einer erfolgreichen Gewichtsabnahme bis V6 und
des Gewichtserfolgs bis Studienende nachweisen ( Z=1.4; p ≥ 0.05).
Tabelle 12: Prozentuale Gewichts-, BMI- und Taillen-Hüft-Quotient-Abnahmen von
Respondern versus Non-Respondern
Alle NonResponser bis V6
Non-Responder
Topiramat bis V6
Non-Responder
Sibutramin bis V6
Alle Responser
bis V6
Responder
Topiramat bis V6
Responder
Sibutramin bis V6
Gewichtsabnahme (%);
Standardabweichung
BMI-Abnahme (%);
Standardabweichung
4.0 %; (4.66)
3.9 %; (4.1)
Abnahme TaillenHüft-Quotient (%);
Standardabweichung
2.9 %; (3.5)
3.2 %; (6.1)
1.8 %; (4.1)
1.2 %; (8.0)
3.4 %; (4.7)
3.5 %; (4.1)
2.9 %; (3.5)
8.0 %; (8.7)
7.9 %; (8.7)
3.2 %; (6.6)
10.5 %; (5.4)
11.0 %; (5.5)
4.3 %; (3.7)
9.1 %; (8.7)
9.0 %; (8.7)
3.2 %; (6.6)
3.3 Beurteilung der sekundären Variablen: Taillen- Hüft-Verhältnis und
Stimmung
Bei insgesamt 55.5 % aller Studienteilnehmer kam es zu einer Reduktion des Taillen-Hüft-Quotienten
um mindestens 0.01.
Das Taillen-Hüft-Verhältnis lag bei Studienende zwischen 0.71 und 1.1 (Mittelwert 0.89,
Standardabweichung 0.09).
Die prozentuale Abnahme der viszeralen Fettgewebsmasse, ausgedrückt in dem Quotienten betrug
1.56 %. 1.06 % unter Topiramat und 1.9 % unter Sibutramin (siehe Tabelle 9).
Während Ausgangsgewicht und BMI mit dem Taillen-Hüft-Quotienten korrelierten ( r = 5.2; p ≤ 0.002
und r = 0.4; p ≤ 0.026), existierten zum Messendpunkt keine derartigen Korrelationen ( r = 0.24; p ≤
0.18 und r = 0.2; p ≤ 0.2).
Die Veränderung der Taillen-Hüft-Quotienten war nicht signifikant unterschiedlich in den beiden
Medikamentengruppen (Z= 0.15; p ≤ 0.88), ebenso verhielt es sich für die Gewichtsgruppen (Z= 0.69;
p ≤ 0.49) (siehe Tabelle 9).
Abbildung 17 zeigt die Entwicklung der mittleren Taillen-Hüft-Quotienten unter Topiramat und
Sibutramin im Vergleich.
B) Topiramat-Sibutramin-Gewichtsstudie
87
Mittlere Abnahme des Taillen-Hüft-Quotienten
0,94
0,93
0,92
0,92
0,90
0,91
0,92
0,91
0,91
0,91
0,91
0,91
0,91
0,91
0,91
0,89
0,88
0,88
0,88
0,88
0,88
0,86
0,86
5
6
0,87
0,88
0,88
0,87 0,87
0,86
0,84
0,82
1
2
3
4
7
8
9
10
11
12
Visit
Topiramat
Sibutramin
Abbildung 17: Vergleich der Taillen-Hüft-Quotienten unter Topiramat und Sibutramin
3.4 Tertiäre Parameter
3.4.1
Analogskalen zu Sättigungsgefühl und Appetit
Anhand von Analogskalen wurden eine Veränderung des Sättigungsgefühls und des Appetits nach 12
Wochen Studienteilnahme (Visit 7) sowie zum Zeitpunkt des Studienabschluss bei 15 der
teilnehmenden Patienten erfasst.
Zu beiden Zeitpunkten gaben zwei Drittel der Patienten an, satter zu sein. Dies war unter Topiramat
häufiger der Fall (83.4 %, 5 von 6 Patienten) als unter Sibutramin (55.5 %, 5 von 9 Patienten).
Parallel nahm der Appetit der befragten Patienten in 93 % (14 von 15) der Fälle ab, in einem Drittel (5
von 15 Patienten) davon kam zu einer starken Reduktion. In der Topiramatgruppe war der Appetit bei
83 % der Patienten (5 von 6) reduziert, unter Sibutramin gaben alle Patienten (100 %) eine
Appetitreduktion an. Eine Signifikanz konnte bei kleinen Stichproben nicht nachgewiesen werden.
3.4.2
Komorbiditäten
Zu Studienbeginn wurde laborchemisch bei 19 % der Studienteilnehmer (3 von 16 Patienten) ein
Hyperurikämie festgestellt, 12 % (2 von 16 Patienten) der Patienten wiesen eine Hypercholesterinämie
auf, die Triglyceride waren in 37.5 % der Fälle (6 von 16) erhöht.
Bei 42 % (5 von 12) der Patienten lag das HDL-Cholesterin unter dem Normbereich, 36 % (5 von 14)
besaßen erhöhte LDL-Cholesterinwerte.
88
B) Topiramat-Sibutramin-Gewichtsstudie
Einen erhöhten systolischen Blutdruckwert (größer als 135 mmHg) wiesen 28 % (11 von 39 Patienten)
bei Studienbeginn auf.
Erhöhte HbA1c Werte, als Hinweis auf einen pathologischen Glucosehaushalt wurden bei keinem der
8 erfassten Patienten gefunden.
Im Studienverlauf kam es bei je einem Patienten (6.3 %; 1 von 16 Patienten) zu einer Ab- bzw.
Zunahme der Harnsäurewerte, unabhängig von einer Gewichtsveränderung. Gleiches war für die
Gesamtcholesterinwerte festzustellen.
Der HDL-Cholesterinspiegel stieg bei einem Patienten (8.3 %; 1 von 12 Patienten) an, der zu Beginn
pathologisch erniedrigte Werte aufwies und lag zum Studienende im Normbereich.
Beim LDL-Cholesterin kam es bei 16.7 % (2 von 12 Patienten) zu einer Normalisierung anfangs
erhöhter Laborwerte.
Während die Triglyceride bei 37.5 % (6 von 16 Patienten) anfangs erhöhte Werte aufwiesen, waren
diese zu Studienabschluss nur noch bei einem Viertel aller Patienten (4 von 16) erhöht.
Pathologische Glucosewerte lagen zu Studienbeginn und Ende bei keinem der erfassten Patienten vor.
Erhöhte systolische Blutdruckwerte lagen bei Studieneinschluss bei 28.2 % (11 von 39 Patienten) vor,
diese waren beim Messendpunkt noch bei 17.9 % (7 von 39 Patienten) erhöht.
Eine Korrelation zwischen Gewichtsabnahme und einer Normalisierung pathologisch erhöhter
Laborwerte als Parameter gewichtsassoziierter Komorbiditäten konnten nur für das Gesamtcholesterin
(r= 0.65; p ≤ 0.05) und das HDL-Cholesterin (r= 0.69; p ≤ 0.05) hergestellt werden.
Eine Veränderung der Laborparameter in Abhängigkeit von der Studienmedikation konnten nicht
nachgewiesen werden.
3.5 Sonstige Daten
3.5.1
Gewichtsanamnese
Nach eigenen Angaben kam es bei 43 % der Patienten in der Vergangenheit zu einer medikamentösen
Umstellung wegen einer Gewichtszunahme als Nebenwirkung der Psychopharmaka. Nur ein Fünftel
dieser Patienten nahmen im Anschluss daran wieder Gewicht ab.
Von 21 befragten Patienten gaben 4 (19 %) an, die Medikation ohne ärztliche Rücksprache abgesetzt
zu haben.
Zwei Drittel (15 von 20 Patienten) fühlten sich durch ihren Arzt nicht oder zu wenig über die
Gewichtszunahme als mögliche Nebenwirkung verschriebener Psychopharmaka informiert. Eine
Korrelation zwischen mangelhafter Aufklärung über Gewichtszunahme unter Psychopharmaka und
einer Non-Compliance betroffener Patienten bestand nicht.
Die Patienten wurden über Gewichtsveränderungen während depressiver und manischer Episoden
befragt. Zu einer Gewichtsabnahme kam es demnach bei 40 % (8 von 21 Patienten) während einer
B) Topiramat-Sibutramin-Gewichtsstudie
89
Depression, bei 60 % (13 von 21 Patienten) innerhalb einer Manie. Etwa ein Viertel der Patienten
nahm während Episoden beider Polaritäten Gewicht zu.
3.5.2
Patientenbefragung zur Gewichtszunahme unter Psychopharmaka
Die angeführte Graphik (Abbildung 18) zeigt diejenigen Psychopharmaka, und das Ausmaß der
Gewichtszunahme
unter
denen
die
Teilnehmer
der
Topiramat-Sibutramin-Gewichtsstudie
zugenommen hatten.
Danach kam es insbesondere unter atypischen Neuroleptika, Carbamazepin, Risperidon und
Trizyklischen Antidepressiva zu einer massiven Gewichtszunahme von bis zu mehr als 20 Kilogramm.
Valproat führte häufiger zu einer Gewichtszunahme von 5 bis 10 Kilogramm, Lithium wurde in der
Patientenbefragung unter den Substanzen mit einem gering gewichtsstimulierenden Potential (2 bis 5
Kilogramm) genannt. SSRIs waren in allen Gewichtsklassen vertreten, ebenso wie klassische
Neuroleptika. Lamictal führte bei keinem der befragten Patienten zu einer Gewichtsbeeinflussung.
Die geringen Patientenzahlen und der Effekt von Kombinationsbehandlungen, die typisch bei
bipolaren Patienten sind, machen diese Ergebnisse im Einzelnen jedoch nur bedingt aussagekräftig.
100
90
80
Häufigkeit in %
70
60
50
40
30
20
10
0
keine GZ
GZ 2-5 kg
klassische Neuroleptika
Valproat
Trizyklische Antidepressiva
GZ 5-10 kg
atypische Neuroleptika
Lamictal
SSRI
GZ 10-20 kg
GZ > 20 kg
Carbamazepin
Risperidon
Lithium
Abbildung 18: Gewichtszunahme unter verschiedenen Klassen von Psychopharmaka
90
3.5.3
B) Topiramat-Sibutramin-Gewichtsstudie
Gewicht und psychische, soziale, berufliche und körperliche Beeinträchtigung
Bei Studienbeginn kam es bei etwa 30 % (6 von 21 Patienten) der Patienten nach eigenen Angaben zu
einer leichten bis mäßigen, bei 70 % (15 von 21 Patienten) zu einer starken psychischen
Beeinträchtigung aufgrund des bestehenden Übergewichts.
Ein soziale Belastung bestand zu je einem Drittel mäßigen und starken Ausmaßes.
Ein leicht bis mäßig ausgeprägte Beeinträchtigung im beruflichen Bereich gaben circa 40 % (8 von 21
Patienten) der Patienten an.
Eine physische Belastung bestand bei 20 von 21 Patienten, zumeist in stärkerer Ausprägung.
Zu Studienende wurden die Patienten nochmals zum Grad der Belastung im psychischen, sozialen und
beruflichen Bereich sowie in körperlicher Hinsicht befragt.
57.1 Prozent (8 von 14) der Patienten gaben an, keine Veränderung bezüglich der psychischen
Beeinträchtigung zu vermerken. Bei 28.6 % (4 von 14) kam es zu einer leichten Besserung, 7.1 % (1
von 14 Patienten) profitierten deutlich, ebenso viele verschlechterten sich.
Sowohl im sozialen wie auch im beruflichen Bereich kam es bei über der Hälfte (57.1 %) zu keiner
Änderung. Ein Drittel der Patienten (5 von 15) gaben im sozialen Bereich eine leichte oder mäßige
Besserung an, dies waren 40 % (6 von 15) im beruflichen Lebensrahmen. Ein Patient (7.1 %)
verschlechterte sich hinsichtlich der sozialen Beeinträchtigung.
Bei 33 % (5 von 15) der Patienten kam es zu einer Verbesserung des körperlichen Befindens, 60 % (9
von 15) waren unverändert beeinträchtigt und 1 Patient von 15 gab eine Verschlechterung an.
Das Gewicht war weder zu Studienbeginn noch Ende mit den Belastungen korreliert. Es bestand kein
Unterschied zwischen Belastungen bei Therapierespondern und Non-Respondern (Z = 0.87; p ≤ 0.49).
3.6 Nebenwirkungen
Unter der Einnahme von Topiramat kam es signifikant häufiger zum Auftreten von unerwünschten
Begleiterscheinungen (58 mal versus 27 mal unter Sibutramin) (Chi-Quadrat = 9.73; p ≤ 0.01).
Gravierende Nebenwirkungen traten bei 20 % (4 von 20) der Topiramat-Patienten auf, in der
Sibutramin-Gruppe waren halb so viele Patienten betroffen (2 von 23).
Kein Unterschied existierte bezüglich schwach ausgeprägter Nebenwirkungen (Chi= 1.9; p ≥ 0.05),
mittelstarke waren signifikant häufiger unter Topiramat als unter Sibutramin (Chi= 6.6; p ≤ 0.01), für
starke Begleiterscheinungen konnte keine statistisch signifikante Differenz erfasst werden (Chi=
0.665; p ≥ 0.05).
Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen insgesamt und ihren Ausprägungsgrad stellt die folgende
Tabelle (Tabelle 13) dar.
91
B) Topiramat-Sibutramin-Gewichtsstudie
Tabelle 13: Vergleich der Häufigkeit von Nebenwirkungen unter Topiramat und Sibutramin
Nebenwirkungen leicht
Topiramat
n = 20
Sibutramin
n = 11
mittelschwer
n = 27
n = 10
stark
n = 11
n=6
Im Hinblick auf die einzelnen Nebenwirkungen konnte unter Topiramat ein signifikant häufigeres
Auftreten von Müdigkeit vermerkt werden ( Chi-Quadrat = 5.71; p ≤ 0.02). Kopfschmerz wurde unter
beiden Substanzen gleich häufig erwähnt. Trotz fehlender Signifikanz zeigt sich ein Trend zum
häufigeren Auftreten von Parästhesien unter Topiramat (1 mal unter Sibutramin, 3 mal unter
Topiramat). Unter dem Antikonvulsivum kam es bei 2 Patienten zu psychotischen Erscheinungen,
wovon nur einer in die Datenerfassung aufgenommen wurde. Zwei Patienten litten unter
Depressionen, wobei einer die Studie deshalb abbrechen musste.
Abbildung 19 zeigt die Häufigkeit des Auftretens von Nebenwirkungen während der Einnahme von
Topiramat bzw. Sibutramin.
7
5
4
3
2
1
0
A
p
A pe
pp ti
Sp Mu eti tzu
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ng
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D y
ep ch
re os
ss e
io
n
Abolute Häufigkeiten
6
Nebenwirkungen
Sibutramin
Topiramat
Abbildung 19: Häufigkeit der Nebenwirkungen unter Topiramat und Sibutramin
C) Diskussion
92
1. Vorbemerkung
Die Zielsetzung der Dissertation war, einen Überblick über die Problematik der Gewichtszunahme
unter Psychopharmaka zu gewinnen. Im zweiten und praktischen Teil wurde die Wirksamkeit von
Topiramat und Sibutramin bei der psychopharmakainduzierten Gewichtszunahme verglichen.
Die theoretische Abhandlung wurde anhand eines medlinegestützten „Reviews“ erstellt, in welchem
die Gewichtszunahme unter den einzelnen Psychopharmaka insbesondere im Zusammenhang mit
Bipolaren Störungen beleuchtet wurde. Die Studien wurden nach objektiven Kriterien ausgewählt und
kritisch verglichen.
Weiter beschäftigte sich die Arbeit mit der Möglichkeit der Prävention von psychopharmakainduzierter Adipositas durch die Wahl geeigneter Medikamente einerseits und der individuellen
Behandlungsgestaltung andererseits.
Im zweiten Teil der Arbeit wurde die Wirkung und Verträglichkeit von Topiramat und Sibutramin bei
der psychopharmakainduzierten Adipositas untersucht. Kriterien waren hierbei die Gewichts- bzw.
BMI-Abnahme per se, des weiteren wurde der Einfluss auf Komorbiditäten sowie subjektive
Veränderungen im psychosozialen Bereich untersucht.
Abschliessend
soll
die
Frage
nach
dem
Kosten-Nutzen-Verhältnis
pharmakologischer
Gewichtsbehandlung gestellt, Alternativen diskutiert und mögliche Zukunftsperspektiven eröffnet
werden.
2. Kritische Bewertung der Gewichtsstudien
Wie aus den tabellarisch dargestellten Studien (Tabellen 2-4) zur Gewichtsentwicklung unter
Psychopharmaka deutlich wird, stellt sich beim Vergleich der Studien untereinander das Problem der
mangelhaften Vereinheitlichung bezüglich der Gewichtsangaben.
So fehlen bei der Mehrzahl der Studien Angaben zum BMI, der als einziger Parameter einen von der
Körpergröße unabhängigen Gewichtswert liefert.
Angaben zur Gewichtszunahme in absoluten oder relativen Werten bzw. zum Teil unterschiedlich
oder nicht definierte Aussagen zur „signifikanten Gewichtszunahme“ gestatten keinen Vergleich.
Ein Grund für diese Mängel hinsichtlich der Gewichtsangaben ist die Tatsache, dass die
Gewichtszunahme in einem Grossteil der Studien nur sekundär als häufige Nebenwirkung der
Therapie miterfasst wurde.
Die statistische Aussagekraft vieler Studien wird durch eine fehlende Placebokontrolle und meist
nicht-verblindete Studiendesigns eingeschränkt.
C) Diskussion
93
Die Gewichtsentwicklung ohne Medikation wurde lediglich in drei der zitierten Studien dokumentiert
(Paykel ES 1973, Allison DB 1999).
Bis dato ist es nicht gelungen, Screeningfaktoren auszumachen, d.h. Faktoren wie Ausgangsgewicht,
Patientenalter oder auch Leptinspiegel vor Therapie, die
bestimmte Individuen für eine
Gewichtszunahme unter Psychopharmaka prädestinierten.
3. Daten zur Bipolaren Störung
Die Zahl der Studien, die eine Gewichtszunahme bei bipolaren Erkrankungen evaluierten, ist, wie
gezeigt werden konnte, beschränkt.
Bei
der
Therapie
der
Kombinationsbehandlungen
bipolar
mit
affektiven
mehreren
Störungen
handelt
Psychopharmaka.
Die
es
sich
Wirkung
häufig
von
um
Poly-
pharmakotherapien auf die Gewichtsentwicklung wurde noch nicht systematisch untersucht.
Für diverse Substanzen (Venlafaxin, Zimelidin, Trazodon, Molindol) liegen keine Langzeitdaten vor,
wobei gerade die Gewichtsentwicklung unter chronischer Medikamenteneinnahme bei bipolar
Erkrankten von Interesse ist, und von stärkerer Gewichtszunahme unter Langzeittherapie ausgegangen
werden muss.
Inwieweit die psychiatrische Grundpathologie bedeutsam für die Gewichtszunahme unter bestimmten
Psychopharmaka ist, bleibt unklar.
4. Zusammenfassung der Ergebnisse der Literaturrecherche
Wie aufgrund der Studienlage deutlich wird, ist die Gewichtszunahme unter Psychopharmaka ein
häufiges und klinisch relevantes Phänomen.
Unter den Stimmungsstabilisierern wurde unter Lamotrigin und Topiramat eine geringe bis fehlende
Gewichtszunahme beschrieben, unter den atypischen Antipsychotika ist Risperidon mit einer mäßigen
Gewichtszunahme verbunden, während für Pimozid und Ziprasidon aufgrund der Datenlage ein
gewichtsneutrales Verhalten zu erwarten ist.
Hochpotente Neuroleptika besitzen ein geringeres Risiko der Gewichtszunahme als niederpotente
Substanzen und atypische Antipsychotika.
Die Kombination von zwei Stimmungsstabilisierern ist hinsichtlich der Gewichtszunahme günstiger
als die Einnahme eines Stimmungsstabilisierers und eines Antipsychotikums. Sollte letztere
C) Diskussion
94
Kombination gewählt werden, so ist das Neuroleptikum so niedrig wie möglich zu dosieren ist, um
einen übermäßigen Gewichtsanstieg zu vermeiden (vergleiche Zarate CA 2000).
SSRI stellen die Antidepressiva mit dem günstigsten Effekt auf die Gewichtsentwicklung dar. Dies
trifft zumindest auf die Kurzzeitbehandlung zu, ein Gewichtsanstieg bei Langzeiteinnahme ist nicht
auszuschliessen.
Unter
den
neueren
Substanzen
zeichneten
sich
Venlafaxin
und
Bupropion
durch
ihr
gewichtsindifferentes Verhalten aus.
Bei Wahl eines Trizyklikum kann unter Desipramin von der geringsten Gewichtszunahme
ausgegangen werden. Auch Amoxapin und Citalopram verhalten sich gewichtsneutral.
5. Zusammenfassung der Daten der Topiramat-SibutraminGewichtsstudie
Wenn eine Gewichtszunahme bei mangelhafter Wirksamkeit alternativer, gewichtsneutraler
Substanzen nicht vermeidbar, bzw. der Gewichtsanstieg nicht durch non-pharmakologische
Gewichtsreduktionsprogramme kontrollierbar ist, so kann auf Appetitzügler zurückgegriffen werden.
Die Wahl von Sibutramin zur Gewichtsreduktion bei psychopharmakainduzierter Adipositas stützt
sich zum einen auf die erwiesene Effizienz von Sibutramin und seine Zulassung als Gewichtsreduzer.
Zudem sind Topiramat und Sibutramin zentralnervös wirksame Substanzen, die das ZNS als den
zentralen Steuermechanismus der Nahrungsaufnahme und Wirkort von Psychopharmaka positiv
modulieren könnten. Ein weiterer Nutzen der gewichtsreduzierenden Arzneien liegt in ihren
beschriebenen stimmungsstabilisierenden Eigenschaften, die gerade in der Behandlung Bipolarer
Störungen von Interesse wäre.
Eine Gewichtsabnahme von mehr als 5 % trat lediglich bei 43.6 % der Teilnehmer der Studie auf.
41.2% der Patienten unter Topiramat und 36.4 % der Sibutraminbehandelten erreichten eine
medizinisch relevante Gewichtsabnahme.
Hierbei ergaben sich keine statistisch signifikanten Unterschiede hinsichtlich des Ausmasses der
Gewichtsreduktion (5.6 % unter Topiramat versus 4.5 % unter Sibutramin).
Für Sibutramin kann vermerkt werden, daß es häufiger als unter Topiramat (54.6 % versus 35.3 %)
mindestens zu einer geringfügigen Gewichtsabnahme oder einer Gewichtsstabilität kam (0.1 bis
4.9%).
Dahingegen trat eine Gewichtszunahme häufiger unter dem Antikonvulsivum auf (23.5 versus 9.0 %).
Hinzu kommt, daß die Rate gravierender Nebenwirkung unter Topiramat erheblich erscheint, was
seinen Einsatz als gewichtsreduzierende Substanz per se begrenzt.
95
C) Diskussion
Da sowohl die euthyme Stimmungslage als auch die Einnahme eines Mood-Stabilizers Voraussetzung
für die Studienteilnahme waren, lässt sich keine Aussage über die stimmungsstabilisierende Wirkung
von Topiramat und Sibutramin treffen.
Die Stimmung von 21 der 23 Patienten war sowohl bei Studieneinschluss als auch im Verlauf und am
Studienende euthym (Erfassung durch CGI-BP). Ein Patient verschlechterte sich um einen Punkt, ein
Patient verbesserte sich ebensoviel im CGI, was statistisch nicht signifikant war. Somit konnte
zumindest eine Aufrechterhaltung der euthymen Stimmungslage und eine fehlende Destabilisierung
der Stimmung festgehalten werden.
6. Vergleich der Topiramat-Sibutramin-Gewichtsstudie mit anderen
Studiendaten
Übereinstimmende und abweichende Aussagen der Topiramat-Sibutramin-Gewichtsstudie und anderer
Studiendaten sollen hier zusammengefaßt werden.
6.1 Topiramat
Unsere Studiendaten bestätigen den gewichtsreduzierenden Effekt unter Topiramat.
Die durchschnittliche Gewichtsabnahme einer Studie von Chengapapa betrug nach 10 Monaten 6.1
Kilogramm (Chengapapa KRS 1999), vergleichbar mit dem mittleren Gewichtsverlust von 5.3
Kilogramm nach 6 Monaten in unserer Studie.
Die mittlere BMI-Abnahme nach einem Jahr betrug 2.2 kg/m² (McElroy SL 2000), vergleichbar in der
Topiramat-Sibutramin-Gewichtsstudie lag sie nach 6 Monaten bei 1.6 kg/m². Ein Vergleich mit
anderen als den hier aufgeführten Daten ist bei fehlenden BMI- Angaben nicht möglich.
Nach Angaben von Kelly profitierten Patienten mit einem Ausgangsgewicht von über 100 Kilogramm
mehr von Topiramat als weniger übergewichtige Personen (Kelly F 1999).
In der Topiramat-Sibutramin-Gewichtsstudie erschienen die Unterschiede der Gruppen vermutlich
aufgrund hoher Standardabweichungen statistisch als nicht signifikant (Z= 0.96; p ≥ 0.05).
Die folgende Graphik (Abbildung 20) vergleicht die Nebenwirkungen der Daten von Bauer (Bauer J
2000) mit den Begleiterscheinungen während der Topiramat-Sibutramin-Gewichtsstudie.
Müdigkeit trat in der Topiramat-Sibutramin-Gewichtsstudie doppelt so häufig auf (40 % versus 20 %)
als aus dem Nebenwirkungsprofil für Topiramat zu erwarten war, wobei auch vorübergehend und
spontan sistierende Begleiterscheinungen festgehalten wurden.
Deutliche Unterschiede ergaben sich auch bezüglich der Appetitlosigkeit, die jedoch eine klinisch
erwünschte Begleiterscheinung darstellte. Diese Abweichungen erklären sich dadurch, daß in der
C) Diskussion
96
Topiramat-Sibutramin-Gewichtsstudie eine Appetitreduktion im weiteren Sinne angegeben wurde.
absolute Häufigkeiten
Eine deutliche Senkung des Appetits wie bei Chengapapa beschrieben bestätigte sich somit.
Topiramat-SibutraminGewichtsstudie
Sc
hw
in
de
l
A
pp
et
itl
os
ig
ke
it
Studiendaten nach Bauer 2000
Nebenwirkungen unter Topiramat
Abbildung 20: Vergleich der Nebenwirkungen unter Topiramat
Psychotische Erscheinungen traten bei 2 Patienten auf, während diese mit einer Häufigkeit 1.7 %
beschrieben wurden (Herstellerinforamation Topiramat). Eine statistische Signifikanz ergibt sich hier
aufgrund der kleinen Stichprobe (n = 11) allerdings nicht. Zu einer depressiven Stimmungsveränderung kam es bei weiteren 18 % der Patienten der Topiramat-Sibutramin-Gewichtsstudie. Eine
zusätzliche häufige Nebenwirkung der Topiramat-Sibutramin-Studie war das Auftreten von
Mundtrockenheit bei 28 % der Patienten.
6.2 Sibutramin
Die Daten zu Sibutramin aus der Topiramat-Sibutramin-Gewichtsstudie scheinen am ehesten
vergleichbar mit den Ergebnissen einer 24-wöchigen Studie an 1047 adipösen Patienten (Bray GA
1994), die eine mittlere Gewichtsabnahme von 4.4 Kilogramm registrierte.
Der
Prozentsatz
erfolgreicher
Studienteilnehmer
lag
unter
den
erwarteten,
in
anderen
Adipositasstudien postulierten Werten. Bei einer Kombination von Sibutramin mit Diät nahmen bis zu
86 % der Teilnehmer mindestens 5 % ihres Ausgangsgewichts ab (Apfelbaum M 1999). Die
Sibutramin-Monotherapie unserer Studie erreichte relevante Gewichtsabnahmen bei nur 36.4 % der
Patienten.
97
C) Diskussion
Eine Gewichtsabnahme von über 10 % dokumentierten Hanotin und Weintraub (Hanotin C 1998,
Weintraub M 1991) bei 35 % der Patienten. Eine Gewichtsreduktion um mindestens 10 % trat bei 15%
der Studienteilnehmer der Topiramat-Sibutramin-Gewichtsstudie auf und lag somit im unteren
erwarteten Durchschnittsbereich. Insgesamt zeigten sich in der Topiramat-Sibutramin-Gewichtsstudie
für Sibutramin häufiger nur gering ausgeprägte Gewichtsabnahmen.
Die Gewichtsabnahme von 2 Kilogramm nach 2 Wochen Einnahme der Zieldosis als prädiktiver Wert
für ein erfolgreiches Therapieoutcome konnte nicht bestätigt werden.
Eine signifikante Abnahme des Taillen- Hüft-Durchmessers evaluierten Van Gaal (Van Gaal LF
1998). Danach reduzierte sich die viszerale Fettmasse um 22 %. In der durchgeführten Gewichtsstudie
kam es bei 50 % der Patienten zu einer relevanten Abnahme des Taillen-Hüft-Verhältnisses, worunter
eine Reduktion um 0.001 verstanden wird. Die mittlere Abnahme betrug jedoch nur 4.5 %. Eine
Evaluierung dieser Unterschiede konnte bei Ermangelung anderer Studien, die eine prozentuale
Abnahme des Taillen-Hüft-Quotienten erfassten, nicht erfolgen.
Zu einem Drop out wegen eines Blutdruckanstieges kam es bei 5 % der Patienten der Studie von
McMahon (McMahon MG 2000).
Vergleichbar häufig trat ein pathologischer Blutdruckanstieg in der Topiramat-SibutraminGewichtsstudie bei 4,7 % der Studienteilnehmer auf, ein Patient (2.3 %) musste deshalb die Therapie
vorzeitig abbrechen. Eine vorbeschriebene Exazerbation der Kreislaufsituation konnte somit nicht
bestätigt werden.
Zum Vergleich der Nebenwirkungen unter Sibutramin dient die folgende Graphik (Abbildung 21). Zu
differenzieren im Vergleich zu Daten von Luque (Luque CA 1999) ist jedoch, dass dessen Studie nur
solche Nebenwirkungen erfasste, die über einen längeren Zeitraum vorhanden waren, während in der
Topiramat-Sibutramin-Gewichtsstudie auch Nebenwirkungen dokumentiert wurden, die nur
vorrübergehend auftraten und spontan sistierten. Dies erklärt auch das deutlich häufigere Auftreten
von Mundtrockenheit und Schlaflosigkeit, die oft nur in der Anfangsphase präsent waren.
Abweichungen hinsichtlich des Appetitverlusts sind wie unter 6.1 beschrieben, durch die
Subsummierung von Appetitreduktion im weiteren Sinne gegeben.
C) Diskussion
absolute Häufigkeiten
98
Topiramat-SibutraminGewichtsstudie
A
pp
et
itv
er
M
lu
un
st
dt
ro
ck
en
he
it
K
op
fs
ch
m
er
z
O
bs
tip
at
io
Sc
n
hl
af
lo
si
gk
ei
t
Sc
hw
itz
en
Studiendaten nach Luque 1999
Nebenwirkungen unter Sibutramin
Abbildung 21: Vergleich der Nebenwirkungen unter Sibutramin
7. Grenzen der Topiramat-Sibutramin-Gewichtsstudie und
Fehlerbetrachtung
Die Aussagekraft der Topiramat-Sibutramin-Gewichtsstudie ist aufgrund kleiner Fallzahlen sowie
hoher Standardabweichungen in insgesamt sehr inhomogenen Gruppen eingeschränkt.
7.1 Objektivität, Validität und Reliabilität der erfassten Daten
Die Studie wurde randomisiert, jedoch unverblindet und ohne Placebokontrolle durchgeführt, so dass
die Erwartungseffekte von betreuenden Therapeuten und Mitpatienten nicht kontrolliert sind. Die gute
Compliance und hohe Therapiemotivation mag aus der besonders intensiven Betreuung der Patienten
resultieren, und ist deshalb nicht zwangsläufig mit anderen ambulanten Therapiesituationen
vergleichbar.
An Fehlerquellen sind Störvariablen zu nennen. Bezüglich der Gewichtsmessungen muss vermerkt
werden, dass die Patienten je zu unterschiedlichen Tageszeitpunkten mit unterschiedlich schwerer
Strassenkleidung, jedoch stets ohne Schuhe gewogen wurden.
Besonders bei der Messung des Taillen- und Hüftumfangs ergaben sich durch zwar normierte
Messmethoden, aber in vivo schwierige Messbedingungen (Schwierigkeit der Lokalisation des
Trochanter major, des Rippenbogen usw. bei ausgeprägter Adipositas) stark variierende Werte. Diese
Fehlerquelle wurde durch Mittelung von je 3 Messungen minimiert.
C) Diskussion
99
Im Gesamtverlauf ließen sich häufig Tendenzen beschreiben, die jedoch statistisch nicht signifikant
waren. So waren beispielsweise die psychische Belastung bei Studieneinschluss nicht signifikant (r =
0.36; p ≥ 0.05), näherte sich jedoch einer Korrelation an. Auch für die Abnahme der körperlichen
Beeinträchtigung konnte tendenziell eine positive Korrelation mit der Gewichtsabnahme verzeichnet
werden, wobei diese Parameter nur bei 18 der 39 teilnehmenden Patienten erfasst werden konnten.
Ebenso konnte aufgrund von kleinen Stichproben keine Korrelation zwischen den laborparametrischen
Veränderungen und der Gewichtsabnahme gezeigt werden.
Da der eingesetzte Gewichtsfragebogen nicht in anonymisierter Weise ausgefüllt und abgegeben
wurde, erhöhte sich die Wahrscheinlichkeit des Auftretens von Verzerrungen (soziale Erwünschtheit,
Tendenz zur Mitte).
7.2 Einschränkungen durch das Studienkonzept
Im Hinblick auf das Studiensetting ist zu vermerken, dass die dargestellte Medikamentenstudie ohne
weitere gewichtsreduzierende Maßnahmen durchgeführt wurde, um den Einfluss anderer auf das
Gewicht wirksamer Faktoren zu eliminieren. Dies steht jedoch im Widerspruch zu den Konzepten
eines systematischen Gewichtsmanagements. So sind Ernährungsberatung und Bewegungsprogramme
Teil
jedes
kontrollierten
Gewichtsprogramms
und
Grundlage
einer
pharmakologischen
Adipositasbehandlung. Selbstinitiierte Verhaltensänderungen der Patienten (körperliche Betätigung,
Diät) wurden in der Ergebnisauswertung nicht berücksichtigt.
Eine detailliertere Erfassung der aufgetretenen Nebenwirkung in Self-Rating-Form wurde nicht
durchgeführt.
Der Langzeitverlauf, bzw. der Gewichtsverlauf nach Absetzen der Medikation wurde in der
dargestellten Studie nicht verfolgt. Bei Fehlen unterstützender diätetischer Maßnahmen ist jedoch von
einer kontinuierlichen Gewichtszunahme auszugehen, die umso höher ist, je stärker das Gewicht unter
der Medikamenteneinnahme reduziert wurde (Wadden TA 2000).
8. Fazit
Der Prävention von Adipositas kommt besondere Bedeutung bei der Therapie psychiatrischer
Störungen zu.
Patienten sollten aktiv in die Therapieentscheidungen einbezogen und über Gewichtszunahme als
häufige Nebenwirkung unter Psychopharmaka aufgeklärt werden. Der Wahl gering gewichtsinduzierender Medikamente sollte bei vorhandener Wirksamkeit Vorrang gegeben werden.
C) Diskussion
100
Muss von dem Risiko der Gewichtszunahme unter Psychopharmaka ausgegangen werden, so sind
einige präventive Maßnahmen indiziert.
Die Patienten sollten zur Dokumentation ihrer Essgewohnheiten in Form eines Esstagebuchs
angehalten werden, um Fehler im Essverhalten nachträglich korrigieren zu können.
Allgemein sollte den Patienten eine kalorienreduzierte, fettarme Ernährung und regelmäßige körperliche Betätigung empfohlen werden.
Bei anderweitig nicht beherrschbarer Gewichtszunahme können appetithemmende Substanzen zum
Einsatz kommen.
Zum Nutzen von Topiramat und Sibutramin bei der psychopharmakainduzierten Gewichtszunahme
kann gesagt werden, daß es zu einer signifikanten Gewichtsabnahme kam, wobei der Prozentsatz von
Therapierespondern und der prozentuale Gewichtsverlust wenn auch signifikant, so doch nur mäßig
ausgeprägt waren.
Unter Topiramat war die Gewichtsabnahme ausgeprägter, insgesamt jedoch nahmen weniger Patienten
ab, bzw. kam es häufiger als unter Sibutramin zu einer weiteren Gewichtszunahme.
Darüberhinaus wurden häufiger relevante Nebenwirkungen dokumentiert, die zum Absetzen der
Medikation zwangen.
Sibutramin,
das
eine
geringe
Gewichtreduktion
bzw.
Gewichtsstagnation
bei
limitierten
Begleiterscheinungen bewirkte, kann Patienten als Motivationsanstoß für ein konsequentes
weiterführendes Gewichtsprogramm dienen, und in ausgewählten Fällen eine Indikation bei
psychopharmakainduzierter Adipositas darstellen.
Topiramat und Sibutramin sollten bei bipolaren Patienten mit psychopharmakainduziertem
Übergewicht mit Vorsicht und unter engmaschiger ärztlicher Kontrolle angewandt werden, um
gravierende zentralnervöse und kardiovaskuläre Nebenwirkungen frühzeitig zu erkennen.
9. Ausblick
Die Literaturrecherche ergab, dass eine systematische Erfassung der Gewichtszunahme unter
einzelnen Psychopharmaka nur begrenzt vorliegt und eine Vergleichbarkeit der Daten oft nicht
gegeben ist. Weiterer Informationsbedarf besteht hinsichtlich Langzeitbehandlungen, dem Einfluss
von Kombinationen mehrerer Psychopharmaka und der Gewichtsentwicklung bei spezifischen
psychiatrischen Krankheitsbildern.
In letzter Zeit sind weitere Substanzen bekannt geworden, die Therapiealternativen bei
psychopharmakainduzierter Gewichtszunahme darstellen könnten.
Histamin
2-Rezeptor-Antagonisten
und
Amantadin
wurden
beispielsweise
Gewichtsreduzer bei Gewichtszunahme durch Antipsychotika eingesetzt.
als
wirksame
101
C) Diskussion
Orlistat, ein Lipaseinhibitor kann bei Heißhungerattacken mit einer hohen Aufnahme von
Nahrungsfetten eingesetzt werden.
Eine systematische Untersuchung hinsichtlich Wirkung und Verträglichkeit dieser Substanzen bei
psychopharmakainduzierter Gewichtszunahme bei bipolar affektiven Patientenkollektiven könnte
weitere Forschungsaspekte darstellen.
Zukunftsperspektiven in der Adipositasbehandlung lassen des weiteren Gewichtszügler der neuen
Generationen erwarten. Ein Ansatzpunkt hierbei ist die Erforschung der Rolle des Hormons Leptin.
D) Zusammenfassung
102
Psychopharmakainduzierte
Gewichtszunahme
und
Adipositas
sind
häufig
beobachtete
Begleiterscheinungen von psychiatrischen Medikationen. Sie stellt eine für die Patienten besonders
belastende Nebenwirkung dar. Zum Vergleich des gewichtssteigernden Potentials einzelner
Psychopharmaka wurde anhand eines Medline-gestützten Reviews bis Februar 2002 eine
systematische Evaluierung durchgeführt. Die Studien wurden nach objektiven Kriterien ausgewählt.
Es wurden vorrangig verblindete, placebo-kontrollierte Studien mit Aussagen zum BMI und zur
prozentualen Gewichtsveränderung aufgenommen. Dabei zeigte sich, dass unter den atypischen
Substanzen, wie Clozapin und Olanzapin, Gewichtszunahme besonders verbreitet ist, während
Risperidon als mäßig gewichtsinduzierendes Arzneimittel klassifizierte werden kann. Unter den
Antidepressiva zeichnen sich SSRI, zumindest im Kurzzeitversuch durch gewichtsneutrales Verhalten
aus. Unter den Trizyklika wurden bedeutsame Gewichtsanstiege insbesondere unter Amitryptilin
beobachtet. Die neueren Antidepressiva Venlafaxin und Bupropion erwiesen sich hinsichtlich der
Gewichtszunahme als nebenwirkungsarm. Das gewichtsinduzierende Potential von Lithium, Valproat
und Carbamazepin wurde weitreichend dokumentiert. Interessanterweise wurden unter Topiramat
häufiger Gewichtsabnahmen beobachtet, die jedoch nicht systematisch untersucht sind. Daher wurden
in einer offen-randomisierten Studie Topiramat und Sibutramin, ein in Deutschland für die
Übergewichtsbehandlung zugelassenes Arzneimittel, auf ihre gewichtsreduzierenden Eigenschaften,
ihren Einfluss auf assoziierte Erkrankungen und ihre Verträglichkeit untersucht. 39 euthyme Patienten
mit einer Bipolaren Affektiven Störung nahmen an der Studie teil. Die Studienmedikation wurde
zunächst über einen Zeitraum von 6 Monaten verordnet. Die Zieldosis für Topiramt betrug 400 mg/d,
für Sibutramin 15 mg/d. In 2-wöchigen Abständen fanden klinische Untersuchungen zur Überprüfung
der Gewichtsveränderungen und der Stimmungslage statt. Bei 43.6 % der Studienteilnehmer kam es
zu einer medizinisch relevanten Gewichtsabnahme (> 5 % des Ausgangskörpergewichts). Der
Gewichtsverlust lag unter Topiramat bei durchschnittlich 5.6 % und unter Sibutramin bei 4.5 %. Es
fand sich eine positive Korrelation der Gewichtsabnahme mit einer Verringerung des Cholesterins und
einer Erhöhung des HDL-Cholesterin. Eine Beeinflussung der euthymen Stimmungslage durch die
Medikation erfolgte nicht. Relevante Nebenwirkungen, die zu einem Therapieabbruch führten, waren
häufiger unter Topiramat als unter Sibutramin. Der Prävention von psychopharmakainduzierter
Adipositas kommt besondere Bedeutung zu. Bei erhöhtem Risiko für Gewichtszunahme sollte
Arzneimittel mit geringer Gewichtsbeeinflussung Vorrang gegeben werden, wobei Sibutramin in
Kombination mit weiterführenden integrativen Gewichtsprogrammen eine Option darstellt.
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137
Name:
Vorname:
Geburtsdatum:
Geburtsort:
Familienstand:
Staatsangehörigkeit:
Anschrift:
F) Lebenslauf
STROBL
Marie-Christine Stephanie Helene
11. Februar 1976
Memmingen
ledig
deutsch
208 a, rue de la Montagne
67690 Rittershoffen
Frankreich
Schulbildung:
1983-1987
Grundschule in Augsburg
1987-1995
Maria-Theresia-Gymnasium, Augsburg
Abitur
1995-1996
Université Robert Schumann, Institut d’études françaises, Strasbourg,
Frankreich
WS 1996/97SS 2002
Universität Ulm, Medizinstudium
SS 1998
Ärztliche Vorprüfung
WS 1999/2000
1. Staatsexamen
WS 2000/01 bis
SS 2001
Auslandsstudium, Université Louis Pasteur (U.L.P.),
Strasbourg, Frankreich
SS 2002
2. Staatsexamen
Seit WS 2002/03
Albert-Ludwigs-Universität Freiburg
Praktisches Jahr
WS 2003/04
3. Staatsexamen
seit Februar 2004
Ärztin im Praktikum
Pfalzinstitut für Kinder- und Jugendpsychiatrie
Klingenmünster
Untersuchung der gewichtsreduzierenden Eigenschaften von Topiramat
und Sibutramin in der Behandlung psychopharmakaiduzierter Adipositas
(Clinican Rating)
Patient ID__ __ __ - __ __ __
__ __/ __ __
Patient Initials __ __ __
Clinician Initials __ __ __ Date __ __/
Protocol Code TOP-SIB-ACUTE Level __1__ Visit ____
1. Inwieweit hat sich Ihr Sättigkeitsgefühl in den vergangenen 3 Monaten (seit Beginn
der Untersuchung verändert)
0
50
100
0= Gefühl, sehr viel weniger satt zu sein
50 = keine Veränderung des Sättigkeitsgefühls
100= sehr stark vermehrtes Sättigkeitsgefühl
2. Inwieweit hat sich Ihr Appetit in den vergangenen 3 Monaten (seit Beginn der
Untersuchunmg verändert)
0
50
0= Gefühl, sehr viel weniger Appetit zu haben
50= keine Veränderung des Appetits
100= stark vermehrter Appetit
100
Patientenfragebogen über die Gewichtsentwicklung bei Therapie mit
Psychopharmaka (Self-Rating)
Patient ID__ __ __ - __ __ __
Patient Initials __ __ __
Clinician Initials __ __ __
Date __ __/ __ __/ __ __
Protocol Code TOP-SIB-ACUTE Level __1__ Visit 1
1.Bitte listen Sie alle Medikamente auf, die Sie zur Behandlung Ihrer bipolaren bzw.
schizoaffektiven Störung eingenommen haben/einnehmen.
Geben Sie an, ob Sie unter diesen Substanzen Gewicht zugenommen haben und wenn,
wie viel.
Medikament
höchste Dosis Dauer der Einnahme
Täglich (in mg)
Gewichtszunahme
Keine 1-2
2-5
5-10
10-20 >20kg
___________ ______________ ______________
1
2
3
4
5
6
___________ ______________ ______________
1
2
3
4
5
6
___________ ______________ ______________
1
2
3
4
5
6
___________ ______________ ______________
1
2
3
4
5
6
___________ ______________ ______________
1
2
3
4
5
6
___________ ______________ ______________
1
2
3
4
5
6
2. Wie viel würden Sie wiegen, wenn Sie keine Psychopharmaka einnehmen müssten.
_____________kg
3. Wie schwer waren Sie ca. in Ihrem 16. Lebensjahr?
____________kg
4. Vorkommen von Übergewichtigkeit in der Familie
Ja
Nein
1
5. Haben Sie jemals aufgrund der Gewichtszunahme Ihre Medikamente abgesetzt?
Ja, in Absprache mit meinem Arzt
Ja, ohne meinen Arzt
Nein
(Weiter zu Frage 6)
Falls Sie aufgrund der Gewichtszunahme Ihre Medikamente absetzen mussten:
a) Nahmen Sie anschließend wieder Gewicht ab, und wie viel?
Ja, __________kg
Nein
Nicht zutreffend
b) Kam es bei Ihnen in der Folgezeit zu einer weiteren Krankheitsepisode?
Ja
Nein
Nicht zutreffend
6. Wurden jemals Ihre Medikamente umgestellt, weil Sie Gewicht darunter zugenommen
hatten, und geben Sie an, welche?
Ja
Nein
Falls ja: von _________________________auf ______________________________
von _________________________ auf ______________________________
7. Wie gut wurden Sie von Ihrem behandelnden Arzt/Ärztin über die Gewichtszunahme als
mögliche Nebenwirkung bei der Behandlung mit Psychopharmaka aufgeklärt?
gut
ausreichend
zu wenig
gar nicht
8. Wie verändert sich Ihr Gewicht ...
a) ... in depressiven Episoden
Ich nehme immer zu
keine Veränderung
meistens zu
ich nehme immer ab
meistens ab
ich nehme immer ab
meistens ab
b) ... in manischen Episoden
Ich nehme immer zu
keine Veränderung
meistens zu
2
9. Inwieweit stellt die durch Psychopharmaka ausgelöste Gewichtszunahme eine Belastung
für Sie dar?
a) psychische Belastung (vermindertes Selbstwertgefühl, etc.)
stark
mäßig
leicht
keine
b) soziale Belastung (Probleme mit Partner/in, Freunden, Freizeitaktivitäten)
stark
mäßig
leicht
keine
c) berufliche Belastung (kann bestimmte Arbeiten nicht mehr ausführen, etc.)
stark
mäßig
leicht
keine
d) körperliche Belastung ( sportliche Tätigkeiten nicht möglich, Kurzatmigkeit,
Ermüdbarkeit, Begleiterkrankungen durch Übergewichtigkeit)
stark
mäßig
leicht
keine
3
Patientenfragebogen über die Gewichtsentwicklung nach
6-monatiger Behandlung mit Topiramat/Sibutramin (Self-Rating)
__________________________________________________________________________________
Patient ID__ __ __ - __ __ __ Patient Initials __ __ __ Clinician Initials __ __ __
Date __ __/ __ __/ __ __
Protocol Code TOP-SIB-ACUTE Level __1__ Visit 9
___________________________________________________________________________
1. Geben Sie bitte an, wie sich Ihr Gewicht in den vergangenen 6 Monaten
(Untersuchungszeitraum) für Sie verändert hat:
Keine
wenig
mäßige
Ich habe weiterhin
an Gewicht zugenommen
starke Gewichtsabnahme
Ich musste die Therapie
abbrechen
2. Inwieweit haben sich Änderungen in den folgenden Bereichen (bezüglich
Gewichtsabnahme) ergeben?
a)psychische Belastung (vermindertes Selbstwertgefühl, etc.)
keine
leichte
mäßige
starke Besserung
Verschlechterung
b)soziale Belastung (Probleme mit Partner/in, Freunden, Freizeitaktivitäten)
keine
leichte
mäßige
starke Besserung
Verschlechterung
c)berufliche Belastung ( kann bestimmte Arbeiten nicht mehr leisten, etc.)
keine
Verschlechterung
leichte
mäßige
starke Besserung
d)körperliche Belastung (sportliche Betätigungen, Begleiterkrankungen durch Übergewicht)
keine
leichte
mäßige
starke Besserung
Verschlechterung
3. Hat sich Ihre Stimmung im Vergleich zu der bei Beginn der Untersuchung
(vor 6 Monaten) verändert?
Stimmung stabil
leichte
mässige
starke Verschlechterung
leichte
mässige
starke Verbesserung