ASCO 2015 Chicago - Aerzteverlag medinfo AG

ASCO 2015
Chicago
Kongressausgabe der info@onkologie
1. Plenary Session 2015: Fortgeschrittenes Melanom
Nivolumab ist in der Mono- oder Kombinationstherapie Ipilimumab überlegen
Im Rahmen der CheckMate 067-Studie konnte gezeigt werden, das bei
Patienten mit einem malignen Melanom die Kombination Nivolumab + Ipilimumab im Vergleich zu einer Monotherapie mit Nivolumab das PFS nur
dann verbessert, wenn im Tumor kein PD-L1 exprimiert wird. Bei PD-L1-positiven Tumoren ist aber die Nivolumab-Monotherapie Ipilimumab überlegen.
Sowohl Ipilimumab als auch Nivolumab
sind Checkpoint-Inhibitoren, wobei
Nivolumab (Opdivo®) am PD-1 und Ipilimumab (Yervoy®) am CTLA-4 angreift.
Diese unterschiedlichen Angriffspunkte
lassen vermuten, dass durch additive
bzw. synergistische Effekte eine Kombination beider Substanzen einer Monotherapie überlegen sein könnte.
D
ie Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology ist unbestritten das
Mekka der Onkologen. Auch in diesem Jahr pilgerten wieder 30 000 onkologisch Interessierte nach Chicago, wo
sie mit einer kaum noch überschaubaren Fülle an neuen Daten konfrontiert
wurden. „Illumination & Innovation“,
mit diesem Motto hatten die Veranstalter die Ziele des Kongresses anschaulich beschrieben, nämlich etwas mehr
Licht zu bringen in die Dunkelheit, die
die Biologie vieler Malignome weiterhin
umgibt. Zum anderen aber auch Hoffnung zu geben, dass Innovationen die
Düsternis ihrer Prognose, die betroffene
Patienten häufig empfinden, aufhellen
können; denn die maligne Erkrankung
bedeutet in vielen Fällen immer noch
ein Todesurteil und das dürfen wir bei
aller Begeisterung über Fortschritte bei
der Therapie nicht vergessen - so bot
der Kongress auch eine „Illumination
for Innovation“.
Im Rahmen der CheckMate 067-Studie
ist man dieser Frage nachgegangen, nämlich ob eine Kombination wirklich effektiver ist als eine Monotherapie mit einem
Checkpoint-Inhibitor. Aufgenommen in
diese randomisierte, doppel-blinde Phase
III-Studie wurden 945 Patienten mit
einem fortgeschrittenen malignen Melanom. Die bisher nicht vorbehandelten
Patienten erhielten entweder Ipilimumab
oder Nivolumab allein oder die Kombination beider Substanzen. Patienten
mit der Kombination erreichten ein PFS
von 11.5 Monaten, bei einer NivolumabMonotherapie betrug das PFS dagegen
nur 6.9 Monate und bei alleiniger Gabe
von Ipilimumab sogar nur 2.9 Monate.
Bei Patienten mit einer PD-L1-Expression im Tumor von mindestens 5% fand
sich allerdings kein Unterschied zwischen der Kombination und der Nivolumab-Monotherapie, in beiden Gruppen
betrug das PFS 14 Monate, unter Ipilimumab aber nur 3.9 Monate.

Best of ASCO 2015: Neue Strategien und Perspektiven
Doch was waren die „Hot topics“ des
Kongresses? Zum einen schreitet die
molekulare Diagnostik der Tumoren
mit grosser Dynamik fort, allein für das
Bronchialkarzinom gibt es bereits 12
verschiedene Biomarker, die als potentielle therapeutische Targets in Frage
kommen. Und auch die Immuntherapie
bedient sich zunehmend solcher genetischer Prädiktoren wie beispielsweise
dem Nachweis einer Störung der DNAReparaturmechanismen
(DNA-mismatch repair dysfunction).
Ein Problem allerdings sind die tumorale Heterogenität und die genomische
Instabilität vieler Malignome, die letztlich zu einer primären oder sekundären
Therapieresistenz führen.
Das spannendste und interessanteste
Thema zur Zeit ist aber sicherlich die
Immuntherapie, die neben CheckpointInhibitoren und monoklonalen Antikörpern jetzt auch adoptive Lymphozyten
umfasst. Es gibt kaum ein Malignom,
bei dem dieses Therapiekonzept nicht
im Rahmen klinischer Studien untersucht
wird. Doch wann soll eine solche Immuntherapie zum Einsatz kommen, primär
oder erst nach Versagen anderer Therapiestrategien? Als Monotherapie oder in
Kombination mit der eigentlichen targeted
therapy? Und was bringt die Kombination
solcher immun-onkologischer Therapiestrategien? Bedeuten sie das Aus für die
zielgerichtete Therapie? Und lässt sich
mit diesen immunonkologischen Therapiestrategien etwa ein immunologisches
Gedächtnis schaffen, so dass eine einmalige Therapie vielleicht ausreicht?
Wir waren vor Ort und haben für Sie, liebe
Leser, die wichtigsten neuen Studienergebnisse zusammengetragen und mit zahlreichen Schweizer Experten – die uns am
Kongress mit Ratschlägen zur Auswahl in
der Vielfalt der Beiträge versorgten – und
unsere Arbeit mit Informationen, die für
Sie interessant sein könnten, unterstützten.
Zusätzlich konnten wir einige Experten für ein Interview gewinnen und
somit unsere ASCO-Zeitung mit
„Swissness“ bereichern. Für diese grossartige Unterstützung möchte ich
mich bei Prof. Cerny, Dr. Cathomas,
Prof. Renner, PD von Moos, Prof.
Güller und Dr. Rothschild ganz herzlich
bedanken.
Nun wünschen wir Ihnen viel Spass mit
unserer ASCO-Zeitung und einen reichen
Erkenntnisgewinn.
Ihre Eleonore E. Droux, Verlegerin

Bei einer PD-L1-Expression
< 5% war der Unterschied im PFS zwischen den drei Behandlungsgruppen
aber ausgeprägter als im Gesamtkollektiv, nämlich 11.2 Monate bei der Kombination, 5.3 Monate unter Nivolumab
und 2.8 Monate unter Ipilimumab. Die
Häufigkeit und die Art der Nebenwirkungen entsprechen den Erfahrungen
aus vorangegangenen Studien. Solche
traten in der kombiniert behandelten
Gruppe häufiger auf als unter den beiden
Monotherapien. Die beste Verträglichkeit zeigte die Nivolumab-Monotherapie. „Die Studie zeigt, dass bei Patienten
mit fehlender PD-L1-Expression die
Kombination deutlich wirksamer ist als
eine Monotherapie, doch bei nachgewiesener PD-L1-Expression eine Nivolumab Monotherapie ausreicht“, so Jedd
Wolchok, New York.
wwhd
Hoffnungsvolle Daten für Überlebende pädiatrischer Krebserkrankungen
Veränderte pädiatrische Krebstherapie
reduziert Spätsterblichkeit
Das Umdenken in der pädiatrischen Krebstherapie in Form gesenkter Therapieintensität und frühzeitiger Diagnosestellung im Follow-up mindern
die Spätfolgen im Erwachsenenalter.
Neue Daten der Childhood Cancer Survivor Studie, die während der Plenary
Session am Sonntag vorgestellt wurden (abstract LBA2), zeigten, dass die
Anstrengungen, Folgeschäden pädiatrischer Krebsbehandlungen zu reduzieren, in einer Verminderung der
Spätsterblichkeit resultierten. Die Rate
an Todesfällen infolge einer weiteren Krebserkrankung, Kardiotoxizität
und anderer Ursachen hat abgenommen. “Die verbesserten Heilungsraten
von Krebserkrankungen im Kindheitsalter sind tatsächlich eine der Erfolgsgeschichten der modernen Medizin”,
liess Gregory T. Armstrong, MD, MSCE
vom St. Jude Children’s Research Hospital wissen. Bis 2020 wird es ungefähr
500 000 Überlebende einer pädiatrischen Krebserkrankung geben. “Diese
5-Jahres-Überlebenden gehören im weiteren Verlauf noch zur Risikogruppe für
Spätfolgen und Spätsterblichkeit.”
Die Behandlungen bestimmter Krebsarten im Kindheitsalter wurden mit dem
Ziel modifiziert, Spätfolgen zu reduzieren. So wurde beispielsweise die Strahlentherapie (RT) des Kopfes bei akuter
lymphoblastischer
Leukämie (ALL)
verändert, ebenso wie die Dosis und
info@onkologie _ ASCO Kongress 2015
die Anwendung von RT allgemein bei
Hodgkin Lymphom sank. Daneben wurden kürzlich nicht nur das Screening
und die frühzeitige Diagnosestellung
von Spätfolgen verbessert, sondern auch
deren Behandlung und unterstützende
Pflege.
Bei der Childhood Cancer Survivor Studie handelt es sich um eine retrospektive Kohortestudie mit Kindern, deren
Krebserkrankung zwischen 1970 und
1999 in einer der 31 teilnehmenden
Einrichtungen diagnostiziert wurde. In
die Studie eingeschlossen wurden nur
die 5-Jahres-Überlebenden. Dies entspricht in der aktuellen Analyse 34 033
pädiatrischen Krebsüberlebenden: Von
diesen wurden 9 416 in den 1970er Jahren, 13 181 in den 1980er Jahren und
11 486 in den 1990er Jahren diagnostiziert. Insgesamt traten in dieser Kohorte
3‘958 Todesfälle auf. Die kumulative
15-Jahres-Sterblichkeitsziffer betrug für
diejenigen, die in den 1970er Jahren diagnostiziert wurden 10.7%, 7.9% für die
in den 1980er Jahren Diagnostizierten
und 5.8% für die in den 1990er Jahren
Diagnostizierten (p < 0.001). Die ursachenspezifischen kumulativen 15-Jahres
Sterblichkeitsziffern unterschieden sich
ebenfalls signifikant voneinander. Von
den in den 1970er Jahren Diagnostizieren starben 7.1% infolge eines Rezidivs
oder Fortschreitens der primären Krebserkrankung im Vergleich zu 4.9% der in
den 1980er Jahren und 3.4% der in den
1990er Jahren diagnostizierten Patienten
(p < 0.001). Ebenso ist in den drei Gruppen die Sterblichkeitsrate infolge Spätfolgen von 3.1% (1970er Jahre), 2.4%
(1980er Jahre) auf 1.9% gefallen (1990er
Jahre) (p < 0.001). Speziell die Rate
sekundärer Tumorerkrankungen ist von
1.8% für Patienten, die zwischen 1970
und 1974 diagnostiziert wurden auf 1.0%
für Patienten, die zwischen 1990 und
1994 (p < 0.001) diagnostiziert wurden,
gefallen. Dies, so Dr. Armstrong, spiegelt die Änderung der Anwendung der
RT, insbesondere im kranialen Bereich
bei ALL-Patienten, wider. Zwischen
1970 und 1990 sank die Anwendung
dieser Therapie bei ALL-Erkrankungen
um 85%. Ein Abfall der Sterblichkeitsrate infolge kardialer Erkrankungen von
0.5% in der 70er-Jahre-Gruppe auf 0.1%
in der 90er-Jahre-Gruppe spiegelt den
abnehmenden Gebrauch von Anthrazyklinen wider, die erwiesenermassen kardiologische Spättoxizitäten aufweisen.
„Die Strategie der Senkung der Therapieintensität zur Minderung von Spätfolgen, hat sich zusammen mit der Förderung
frühzeitiger Diagnosestellung und verbesserter Behandlung von Spätfolgen in verlängerte Überlebenszeit der Überlebenden
übersetzt, so Dr. Armstrong.
wwhd
3
American society of Clinical oncologY annual meeting 2015
Frühe Krebserkrankungen der Mundhöhle
Elektive Neck Dissection verbessert Überlebensrate
Im Vergleich zu einem „Watch and
Wait“-Verfahren im Falle einer therapeutischen Neck Dissection (TND) bei
Patienten mit frühem Lymphknotennegativem Plattenepithelkarzinom der
Mundhöhle hat die elektive Neck Dissection (END) das Gesamtüberleben
(OS) um 12.5% verbessert und das Mortalitätsrisiko um 36% reduziert. END
verbesserte in dieser Studie ebenfalls
das krankheitsfreie Überleben (DFS)
um 23.6% und senkte das Rezidivrisiko
um 55 %, erläuterte Anil D'Cruz, MBBS,
MS, FRCS, vom Tata Memorial Hospital, Indien, bei der Plenary Session am
Sonnta (abstract LBA3). “Dieses Thema
wurde in der Head and Neck Community in den letzten 50 Jahren heftig diskutiert”, so Dr. D'Cruz. “Es gab für
das „Watch and Wait“-Verfahren mit
Neck Dissection bei Auftreten positiver
Lymphknoten keine endgültige Evidenz
für einen Nachteil bezüglich des Überlebens.”
Die prospektive, randomisierte PhaseIII-Studie schloss Patienten mit T1 oder
T2 Plattenepithelkarzinom der Mundhöhle ein, bei denen eine Exzision über
die Mundhöhle möglich war. Der primäre Endpunkt war das OS und der
sekundäre Endpunkt das DFS.
Für eine Teilnehmerzahl von 710 Patienten zeigte die Studie eine 10%ige
Verbesserung des OS für den END- im
Vergleich zum TND-Arm, das ein 5-Jahres-Überleben von 60% im TND-Arm
erwarten lässt.
Eine intention-to-treat-Zwischenanalyse
wurde für die ersten 500 der 596 Studienteilnehmer mit einem Mindest-Follow-up von 9 Monaten durchgeführt.
Die Studienarme waren bezüglich Lokalisation und Stadium der Erkrankung
ausgewogen.
Das 3-Jahres-OS war im END-Arm signifikant länger (80.0%) als im TND-Arm
(67.5%; hazard ratio [HR] 0.64, 95% CI
[0.45, 0.92]; p = 0.014). Das 3-JahresDFS war ebenfalls im END-Arm signifikant höher (69.5%) als im TND-Arm
(45.9%; HR 0.45, 95% CI [0.34, 0.59];
p < 0.001). “END sollte die Standardtherapie für Lymphknoten-negative Krebserkrankungen der Mundhöhle in einem
frühen Stadium sein”, endete Dr. D'Cruz.
“ Bei der Behandlung von acht Patienten
mit END wird ein Todesfall verhindert;
bei der Behandlung von vier Patienten
mit END wird ein Rezidiv verhindert.“
wwhd
American society of Clinical oncologY annual meeting 2015
Bestrahlung beim rezidivierten Prostatakarzinom
Lokale Krankheitskontrolle aber kein Überlebensvorteil
Höhere Dosis gut toleriert
Bei Gehirnmetastasen
verbessert WBRT zusätzlich
zu SRS das Überleben nicht
Die WBRT zusätzlich zu SRS verbessert zwar die lokale Krankheitskontrolle, nicht jedoch das OS. Die Vorteile dieser Kombinationstherapie sind
individuell gegen die Beeinträchtigungen der kognitiven Fähigkeiten durch
die SRS abzuwägen.
Eine randomisierte Studie zeigte, dass
bei Patienten mit einer bis drei Gehirnmetastasen die eine Strahlentherapie
des gesamten Gehirns (WBRT) zusätzlich zur stereotaktischen Radiochirurgie (SRS) erhielten, die lokale Erkrankung
verbesserte nicht aber das Gesamtüberleben (OS). Dagegen waren die kognitiven Fähigkeiten durch die zusätzliche
WBRT häufiger vermindert, liess Dr. Jan C.
Buckner, MD, von der Mayo Clinic wissen.
“Für Patienten mit kürzlich diagnostizierten Gehirnmetastasen, die für eine
SRS geeignet sind, empfehlen wir eine
anfängliche Behandlung mit SRS alleine
zusammen mit einer engen Überwachung, um so leistungsfähigere kognitive
Fähigkeiten und eine bessere Lebensqualität zu erhalten”, sagte Dr. Buckner,
der die Studienergebnisse an Stelle von
Paul D. Brown, MD, University of Texas
MD Anderson Cancer Center, während
der Plenary Session am Sonntag vorstellte (abstract LBA4).
SRS behandelt wirksam Gehirnmetastasen, jedoch kommt es bei einer alleinigen SRS zum Auftreten einer hohen
Rate an neuen Metastasen und Rezidiven. Adjuvante WBRT, zusätzlich zu
SRS, verbessert die lokale Krankheitskontrolle und senkt die Enstehung neuer
Gehirnmetastasen. Trotz der verbesserten lokalen Kranheitskontrolle konnte
durch den Zusatz der WBRT kein OSVorteil erzielt werden. Es ist daher wichtig, so Dr. Buckner, die Risiken einer
WBRT insbesondere für die kognitiven
Funktionen zu berücksichtiigen.
Um die neurokognitiven Risiken einer
WBRT zu beurteilen, wurden Patienten
mit einer bis drei Gehirnmetastasen,
jede kleiner als 3 cm im MRI, entweder
zu alleiniger SRS oder SRS plus WBRT
randomisiert. Die kognitiven Fähigkeiten der Patienten wurden vor und nach
der Behandlung untersucht. Der primäre Endpunkt der Studie war kognitiver Fortschritt, der definiert war als
Abnahme um eine Standardabweichung
nach 3 Monaten in einem der sechs verwendeten kognitiven Tests. Die Studienpopulation betrug 213 Patienten.
Eine Abnahme der kognitiven Fähigkeiten trat bei zusätzlicher WBRT zu
SRS häufiger auf, erläuterte Dr. Buckner, besonders betroffen waren sofortige Wiedergabe, Gedächtnisfunktionen
und Sprechflüssigkeit. Auch die Werte
für Lebensqualität fielen mit WBRT
schlechter aus.
info@onkologie _ ASCO Kongress 2015
wwhd
Patienten mit einem biochemischen
Rezidiv eines Prostatakarzinoms profitieren von einer intensiven SalvageStrahlentherapie der Prostataloge. Wie
eine solche toleriert wird, wurde im
Rahmen einer randomisierten Phase
III-Studie (SAAK 9/10) bei 344 Patienten untersucht. Sie erhielten entweder 64 Gy bei 32 Bestrahlungen oder 70
Gy über 35 Tage. Die Auswertung bzgl.
Verträglichkeit ergab keinen signifikanten Unterschied zwischen den beiden
Strahlendosen. Urogenitale Grad 2 und
3-Nebenwirkungen traten unter 64 Gy
bei 13.6%, unter 70 Gy bei 18.3% der
Patienten auf (p = 0.2). Über Probleme
beim Wasserlassen wurde bei der 70
Gy-Bestrahlung allerdings etwas häufiger geklagt. Gastrointestinale Nebenwirkungen vom Grad 2 und 3 fanden sich
bei 16.6% unter 64 Gy und bei 17.7%
unter 70 Gy. Auch die Unterschiede bzgl.
Lebensqualität (QoL) waren nur marginal unterschiedlich.
Beibehaltung der Standardtherapie
Erstlinientherapie mit
Gemcitabin plus Docetaxel
bei Weichteilsarkomen?
In der GeDDis-Studie, an der die SAKK
beteiligt war, wurde die Wirksamkeit
der Standardtherapie Doxorubicin mit
der Kombinationstherapie Gemcitabin
plus Docetaxel verglichen. Hierfür wurden 257 therapienaive Patienten mir
fortgeschrittenem nicht operablem oder
metastatischem Weichteilsarkom 1:1
randomisiert. Das mittlere Follow-up
betrug 19 Monate.
Obwohl sich der primäre Endpunkt,
PFR, bei 24 Wochen für beide Arme
nicht unterschied (46.1% vs. 46.0%),
wies die HR eine Überlegenheit für den
Doxorubicin-Arm auf (HR 1.28 (95%
CI 0.98-1.67, P = 0.07)). Die anfänglich überlappenden PFS-Kurven trenneten sich nach 24 Wochen zu Gunsten
von Doxorubicin. Die beste Ansprechrate (CR/PR/SD) betrug für Doxorubicin 65.9% vs. 58.6% für die Kombination
aus Gemcitabin und Docetaxel.
Doxorubicin erwies sich als weniger
toxisch und leichter anzuwenden als
die Kombinationstherapie. Daher sollte
Doxorubicin die Standard-Erstlinientherapie für die Behandlung lokaler
fortgeschrittener/metastatischer Weichteilsarkome bleiben.
wwhd
5
Die Highlights aus der Sicht von Schweizer Experten am
Amerikanischen Onkologie Kongress 2015
Traditionsgemäss, bereits zum sechsten Mal, fand im Rahmen des ASCO-Kongresses ein „Schweizer Abend“ statt.
Unter dem Vorsitz von PD. Dr. med. Roger von Moos, Chur referierten Schweizer Experten, die für ihr Fachgebiet wichtigsten Studien, die auf dem Kongress erstmals vorgestellt wurden - und zwar nach dem Motto „kurz und knapp“. Auch
in diesem Jahr wurde ein kurzweiliges Potpourri geboten, wo bereichernd auch Schweizer Kliniken beteiligt waren.
Gynäkologische Karzinome
Im Rahmen der Phase II MITO END2-Studie wurde bei 108 Patientinnen mit
einem fortgeschrittenen (Stadium III-IV)
oder rezidivierenden Endometriumkarzinom randomisiert die alleinige Chemotherapie (Carboplatin plus Paclitaxel) mit
der Kombination Chemotherapie plus
Bevacizumab verglichen. Das PFS wurde
durch die Zugabe des monoklonalen Antikörpers von 8.7 auf 13 Monate verlängert
(p=0.036), die ORR stieg von 54 auf 72%
und eine Tumorkontrolle fand sich nach
6 Monaten bei 69% unter der alleinigen
Chemotherapie im Vergleich zu 83% in der
Bevacizumab-Gruppe. Bei Gabe des Antikörpers traten häufiger febrile Neutropenien, Hypertonie, thromboembolische
Komplikationen und Thrombopenien auf.
„Dies ist die erste Studie, die einen Benefit
für Bevacizumab beim Endometriumkarzinom zeigen konnte“, so Prof. Dr. med.
Christiana Sessa, Bellinzona.
Im Rahmen der PORTEC 3-Studie
wurde bei Frauen mit einem high-riskEndometriumkarzinom im Rahmen der
adjuvanten Therapie eine kombinierte
Radio-Chemotherapie (2 Zyklen Cisplatin, anschließend 4 Zyklen Carboplatin plus Paclitaxel) mit einer alleinigen
Strahlentherapie verglichen, nachdem
in früheren Studien die Radio- und die
Chemotherapie sich als gleich wirksam
info@onkologie _ ASCO Kongress 2015
erwiesen hatten. Endpunkte der Studie
waren Toxizität und Lebensqualität nach
30 Monaten. Grad 2/3-Nebenwirkungen
traten in der Chemotherapie-Gruppe
häufiger auf, aber die durch die Chemotherapie beeinträchtigte Lebensqualität
hatte sich innerhalb von 2 Jahren wieder
normalisiert, nur schwere neurologische
Komplikationen hielten über 2 Jahre an.
Im Rahmen der Ariel-Studie wurde der
Frage nachgegangen, ob bestimmte Biomarker wie HRD (Störung der homologen DNA- Rekombination) Prädiktoren
für ein Ansprechen auf eine Therapie mit
dem PARP-Inhibitor Rucaparib bei Patientinnen mit einem Ovarialkarzinom
sind. Der Nachweis eines genetischen
Defekts im homologen Rekombinati-
onsmechanismus (HRD- positiv) signalisierte ein therapeutisches Ansprechen
sowohl beim mutierten BRCA als auch
beim BRCA –Wildtyp, bei HRD-negativen Patientinnen fand sich dagegen ein
Ansprechen nur bei mutiertem BRCA.
Malignes Melanom
„Durch die Einführung sowohl der targeted therapy als auch der Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren haben
sich die therapeutischen Möglichkeiten
in revolutionärer Weise verbessert“, sagte
Prof. Dr. med. Olivier Michielin, Lausanne. Im Rahmen der COMBI-d-Studie wurde bei 423 Patienten mit einem
metastasierten malignen Melanom,
die eine Mutation von BRAF V600/K
Referenten: Prof. Christiana Sessa, Prof. Oliver Michielin
7
Referenten:
Dr. Alessandra Curioni-Fontecedo
Dr. Michael Montemurro
zeigten, die Kombinationstherapie aus
zwei targeted therapies, nämlich Dabrafenib plus Trametinib, mit einer Dabrafenib-Monotherapie verglichen. Mit der
Kombination konnte die OS signifikant
von 18.7 Monaten unter der Monotherapie auf 25.1 Monate unter der Kombinationstherapie (HR 0.71) verlängert
werden. Die PFS stieg unter der Kombination von 8.8 Monaten auf 11.0 Monate.
Die beobachteten Nebenwirkungen entsprachen dem bekannten Nebenwirkungsprofil beider Substanzen.
Pembrolizumab ist ein CheckpointInhibitor, nämlich ein PD-1-Inhibitor.
In einer Studie konnte mit dieser Substanz bei Patienten mit einem fortgeschrittenen malignen Melanom das PFS
von 4.4 auf 13.8 Monate, das OS von
22.8 Monate auf 31.1 Monate verlängert
werden. Ein direkter Vergleich mit dem
CTLA-4-Inhibitor Ipilimumab (KEYNOTE-006) ergab bzgl. PFS und OS eine
signifikante Überlegenheit von Pembrolizumab (PFS: 5.5 bzw. 4.1 Monate unter
Pembrolizumab vs. 2.8 Monate unter
Ipilimumab;
1-Jahres-Überlebensrate
unter Pembrolizumab 74.1 bzw. 68.4%
vs. 58.2% unter Ipilimumab).
Im Rahmen der CheckMate 067-Studie konnte gezeigt werden, dass sowohl
die Kombination des PD-1-Inhibitors
Nivolumab plus Ipilimumab als auch
die Monotherapie mit Nivolumab im
Vergleich zu einer Monotherapie mit
Ipilimumab das PFS und die ORR verbessert. Die Kombination Nivolumab
plus Ipilimumab war der Monotherapie mit Nivolumab bzgl. PFS allerdings nur dann überlegen, wenn im
Tumor kein PD-L1 exprimiert wird.
Bei PD-L1-positiven Tumoren war die
Nivolumab-Monotherapie der Ipilimumab-Monotherapie überlegen (PFS:
14 Monate unter Nivolumab vs. 3.9
Monate unter Ipilimumab).
Nach einer neuen Studie profitieren
Patienten mit einem malignen Melanom, bei denen mittels Biopsie Mikrometastasen im Sentinel-Lymphknoten
nachgewiesen wurden, nicht von einer
totalen Lymphknotendissektion. Das
3-Jahres-Überleben ohne Fernmetastasen erreichten im Operationsarm
80.1% der Patienten, im Beobachtungsarm 80.4%. Das Melanom-spezifische
Überleben betrug bei den nur beobachteten Patienten 84.3%, bei den operierten 82.7%.
Mesotheliom und Bronchialkarzinom
Im Rahmen der MAPS-Studie wurde
bei Patienten mit einem Mesotheliom
die zusätzliche Gabe von Bevicizumab
zu einer kombinierten Chemotherapie
mit Cisplatin plus Pemetrexed untersucht. „Durch den monoklonalen Antikörper gegen VEGF konnte das mediane
PFS von 7.48 auf 9.59 Monate verlängert
werden“, so Dr. med. Alessandra Curioni-Fontecedro, Zürich.
Zwischenzeitlich haben die CheckpointInhibitoren auch Einzug gehalten in die
Therapie des Bronchialkarzinoms. Im
Rahmen der CheckMate 032-Studie
wurde die Nivolumab-Monotherapie mit
der Kombination Nivolumab plus Ipilimumab bei Patienten mit einem rezidivierten kleinzelligen Bronchialkarzinom
verglichen. Es ergab sich jedoch kein signifikanter Unterschied bzgl. ORR.
Auch Pembrolizumab wurde im Rahmen der KEYNOTE-28-Studie bei Patienten mit einem fortgeschrittenen
kleinzelligen Bronchialkarzinom eingesetzt und zwar bei PD-L1-positiven
Tumoren. 35% der Patienten zeigten ein
Ansprechen, jedoch nur i.S. einer partiellen Remission.
Bei Patienten mit einem fortgeschrittenen oder metastasierten Plattenepithelkarzinom der Lunge wurde Nivolumab
als second line-Therapie mit Docetaxel im Rahmen der CheckMate 017-Studie verglichen. Das mediane OS lag in
der Nivolumab-Gruppe bei 9.2 Monaten,
unter Docetaxel bei 6.0 Monaten. Bei der
1-Jahres-Überlebensrate waren die Vergleichszahlen 42% unter Nivolumab vs.
24% unter Docetaxel. Bei PFS standen 3.5
Monate bei Nivolumab 2.8 Monaten bei
Docetaxel gegenüber. Die ORR betrug bei
Nivolumab 20%, bei Docetaxel nur 9%.
In der LUX-Lung 8-Studie wurde der
Tyrosin-Kinase-Inhibitor Afatinib, der
verschiedene ErbB-Rezeptoren hemmt,
bei 795 Patienten mit einem fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinom mit Erlotinib,
welches nur EGFR/ErbB1 inhibiert, verglichen. Afatinib verlängerte das PFS von
1.9 Monate unter Erlotinib auf 2.4 Monate,
das ORR stieg von 2.8% auf 5.5%. Und
auch das OS stieg um 19%, nämlich von
6.8 Monate unter Erlotinib auf 7.9 Monate
unter Afatinib. Nach 12 Monaten lebten
noch 36.4% in der Afatinib-Gruppe, aber
nur 28.2% in der Erlotinib-Gruppe.
In der CheckMate 057-Studie wurde
Nivolumab bei 582 Patienten mit einem
fortgeschrittenen Nicht-Plattenepithel-,
Nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom,
die mit einem Tyrosinkinase-Inhibitor
oder einer Chemotherapie vorbehandelt
waren, mit Docetaxel verglichen. Auch
her fand sich eine Verlängerung des medianen OS von 9.4 Monate unter Docetaxel
auf 12.2 Monate unter Nivolumab.
Cabozantinib ist ein neuer Multi-Tyrosinkinase-Inhibitor, der sowohl MET
als auch VEGFR-1 und -2 hemmt. Im
Rahmen der E1512-Studie wurde die
Substanz als Monotherapie oder in Kombination mit Erlotinib mit einer ErlotinibMonotherapie beim Nicht-kleinzelligen
Bronchialkarzinom verglichen. Bzgl. OS
war Cabozantinib Erlotinib überlegen
(4.2 Monate vs. 1.9 Monate). Die Kombination mit Erlotinib ergab einen weiteren
leichten Benefit, d.h. eine Steigerung des
OS auf 4.7 Monate.
Gastrointestinale Karzinome
Die neoadjuvante Chemotherapie präoperativ beim primär nicht operablen
Adenokarzinom des distalen Ösophagus
ist heute etabliert. Im Rahmen der OE05Studie wurde der bisherige Standard
Cisplatin plus 5-Fluorouracil (2 Zyklen
im Abstand von 3 Wochen) mit einem
erweiterten Regime aus Epirubicin,
Cisplatin und Capecitabin (4 Zyklen im
Abstand von 3 Wochen) verglichen. Die
Intensivierung der Therapie führte zwar
zu einer stärkeren Tumorrückbildung,
aber am Gesamtüberleben änderte sich
nichts. Es traten aber mehr Nebenwirkungen bei der intensiveren Therapie auf.
Im Rahmen der KEYNOTE-012-Studie
wurde Pembrolizumab bei Patienten mit
einem fortgeschrittenem Magenkarzinom untersucht. Von den 162 gescreenten
Patienten waren nur 40% PD-L1-positiv. Diese wurden dann mit dem Antikörper behandelt und im Durchschnitt über
8.8 Monate nachverfolgt. Die ORR betrug
22% bei zentraler Auswertung und 33%
bei der Auswertung durch den Untersucher. Die PFS-Rate nach 6 Monaten
betrug 24%, die OS-Rate nach 6 Monaten
lag bei 69%. Die Nebenwirkungen waren
beherrschbar. „Diese Ergebnisse zeigen,
dass Pembrolizumab eine antitumoröse
Aktivität auch beim Magenkarzinom
entfaltet“, sagte Dr. med. Michael Montemurro, Zürich. Der Einsatz von Rilotumumab beim Magenkarzinom ergab
dagegen in der RILOMET-1-Studie eine
Übersterblichkeit durch eine Progression
der Erkrankung, so dass das Studienprogramm mit dieser Substanz eingestellt
wurde.
Die Hyaluronsäure ist ein wichtiger
Bestandteil der extrazellulären Matrix
und beeinflusst Zellmigration, Zellvermehrung und Gefässneubildung. In ent-
sprechenden Studien zeigte sich, dass
Pankreaskarzinome, die viel Hyaluronsäure bilden, eine bessere Prognose
haben. Doch ein therapeutischer Einsatz
von Hyaluronsäure erhöht das Risiko
für ein thromboembolisches Ereignis
incl. Lungenembolie stark, so dass dieses Therapiekonzept keine klinische
Anwendung finden wird.
In der CALGB 80701-Studie wurde Everolimus mit der Kombination Everolimus plus Bevacizumab bei Patienten mit
einem pankreatischen metastasierten
neuroendokrinen Karzinom verglichen.
Durch die zusätzliche Gabe des Antikörpers wurde das mediane PFS von 14
auf 16.7 Monate verlängert und die ORR
von 12 auf 31% erhöht. Doch das OS
stieg nur von 35 auf 36.7 Monate.
Im Rahmen der HERACLES-Studie
wurde die Wirksamkeit und Verträglichkeit einer dualen Anti-HER2-Therapie (Trastuzumab plus Lapatinib) bei
Patienten mit einem metastasierten
kolorektalen Karzinom mit dem Biomarker KRAS (Exon2) untersucht. Die
Gesamtansprechrate lag bei 34.7 (8
von 23 Patienten). 1 Patient zeigte eine
Vollremission, die übrigen 7 eine partielle Remission. Bei 30.4% fand sich
eine Krankheitsstabilisierung von mehr
als 4 Monaten. Im Median vergingen
5.5 Monate bis zum Fortschreiten der
Erkrankung.
Auch Pembrolizumab entfaltet bei Patienten mit einem metastasierten kolorektalen Karzinom eine günstige
Wirkung, allerdings nur wenn der Biomarker „Deficient in Missmatch Repair“
(MMR-deficient) nachweisbar ist. Bei
solchen Patienten betrug die ORR
62% im Vergleich zu 0% bei „MMRproficient“-Patienten. Bei Vorliegen
von Lebermetastasen verlängert sowohl
die Radio-Frequenz-Ablation als auch
die selektive interne Radiotherapie mit
einem in Mikrosphären verpackten Betastrahler (SIRT) das mediane Überleben.
Das PFS lag bei FOLFOX plus Bevacizumab bei 12.6 Monaten, bei zusätzlicher
Anwendung von SIRT bei 20.5 Monaten.
Referenten:
Dr. Richard Cathomas
Prof. Stefan Aebi
Prof. Thomas Cerny
Urogenitale Karzinome
„STAMPEDE ist eine randomisierte
internationale Multicenter-Studie, an
der auch die SAAK massgeblich beteiligt ist“, sagte Dr. med. Richard Cathomas, Chur. Eingeschlossen in die Studie
wurden 2.962 Patienten mit einem lokal
fortgeschrittenen, hormon-naiven Prostatakarzinom, die entweder nur eine
Standardtherapie mit Androgendeprivation und evtl. Bestrahlung oder zusätzlich Docetaxel oder Zoledronsäure oder
die Kombination Docetaxel plus Zoledronsäure über 6 Monate erhielten. Durch
die zusätzliche Gabe von Docetaxel wurde
das mediane OS von 67 auf 77 Monate
verlängert, bei Patienten mit Metastasen
sogar um 22 Monate, nämlich von 43 auf
65 Monate. Die Zusatztherapie mit Zoledronsäure zeigte auch in der Kombination mit Docetaxel keinen Benefit.
In einer anderen Studie (RTOG 0521)
wurde die zusätzliche Gabe von Docetaxel bei high-risk-Patienten mit einem
lokalisierten Prostatakarzinom untersucht. Dadurch konnte auch bei diesen
Patienten das OS nach 4 Jahren von 89
auf 93% verbessert werden. „Angesichts
dieser Daten ist die zusätzliche Gabe von
Docetaxel bei einem neu diagnostizierten metastasierten Prostatakarzinom der
neue Standard, und bei selektierten lokalisierten high-risk-Tumoren ohne Metastasen sollte die Docetaxel-Gabe zumindest
diskutiert werden“, so Cathomas.
Bei Patienten mit einem metastasierten Nierenzellkarzinom wurde der Tyrosinkinase-Inhibitor Lenvatinib in der
Kombination mit Everolimus mit einer
Lenvatinib- und Everolimus-Monotherapie verglichen. Das PFS stieg von 5.5
Monaten unter Everolimus und 7.4 Monaten unter Lenvatinib auf 14.6 Monate
unter der Kombination. Die Vergleichs-
zahlen beim OS waren 15.4 Monate unter
Everolimus, 19.1 Monate unter Lenvatinib und 25.5 Monate unter der Kombination. Die Verträglichkeit war akzeptabel.
Im Rahmen der ASSURE-Studie erhielten 1.322 Patienten mit einem high-riskNierenzellkarzinom entweder Sorafenib
oder Sunitinib oder Placebo i.S. einer
adjuvanten Therapie. Bzgl. des 5-Jahres-DFS und auch des 5-Jahres-OS ergab
sich kein signifikanter Unterschied zwischen den drei Behandlungsgruppen.
„Am besten schnitten Frauen unter Placebo ab“, so Cathomas.
Mammakarzinom
Eine komplette pathologische Remission bei der neoadjuvanten Therapie des
Mammakarzinoms signalisiert eine gute
Prognose. „Aber es besteht keine direkte
Korrelation zwischen der Zunahme an
kompletten pathologischen Remissionen und einem vermindertem Auftreten
von Ereignissen, wie das Beispiel Bevacizumab zeigt“, sagte Prof. Dr. med. Stefan
Aebi, Luzern. Dieser Antikörper erhöhe
zwar die Rate an kompletten pathologischen Remissionen, aber verbessere
nicht die Prognose. (Photo vorhanden)
Im Rahmen der NeoSphere-Studie wurden jetzt bei 417 Patientinnen vier
neoadjuvante Strategien miteinander
verglichen: Trastuzumab (T) + Docetaxel
(D), Pertuzumab (P) + T + D, P+ T und
P + D. Durch die Dreier-Kombination
konnte der primäre Endpunkt, nämlich
die Rate an kompletten pathologischen
Remissionen in der Brust um 16.8%, und
die Rate an kompletten pathologischen
Remissionen an Brust und Axilla um
17.8% gesteigert werden. Die DFS betrug
unter T + D 85% im Vergleich zu 92%
unter P + T + D. Die Vergleichszahlen für
das PFS waren 86% vs. 90%.
Für Patientinnen mit einem Triplenegativen Mammakarzinom gibt es bisher keine systemische Therapie, die das
Rezidiv-Risiko nach einer adjuvanten
Chemotherapie verringern kann. Jetzt
konnte erstmals gezeigt werden, dass
eine niedrig dosierte Dauertherapie mit
Cyclophosphamid und Methotrexat,
also Substanzen, die eine antiangiogenetische Wirkung zeigen, das DFS günstig
beeinflussen kann, d.h. das 5-Jahres-DFS
stieg von 74.7 auf 78.1%.
Bezüglich endokriner Therapie können Aromatase-Hemmer wie Letrozol
auch noch nach einer 5-jährigen Tamoxifen-Therapie Rezidive verhindern. 360
postmenopausale Frauen mit einem Mammakarzinom, die früher über mindestens
4 Jahre eine adjuvante endokrine Therapie
erhalten hatten, jetzt aber seit mindestens
1 Jahr diese nicht mehr eingenommen hatten, erhielten randomisiert entweder Letrozol oder Placebo (LATER-Studie). Das
mittlere Follow up betrug 3 Jahre. Durch
die späte Gabe des Aromatase-Hemmers
konnte die Rate an invasiven Lokalrezidiven von 8.4 auf 1.1%, die DFS-Rate von
11.7 auf 6.1% und die Todesrate von 2.2
auf 1.7% gesenkt werden.
Die Frage, ob Denosumab effektiver ist
als Bisphosphonate, wird immer wieder diskutiert. Eine neue randomisierte
Studie (ABCSG-18) konnte zeigen, dass
Denosumab im Hinblick auf die Verhinderung von Frakturen effektiv ist, aber
ein Vergleich mit einem Bisphosphonat
fand in dieser Studie nicht statt. In einer
anderen vergleichenden Studie (SWOG/
Alliance S0307) erwiesen sich alle Bisphosphonate als gleichwertig.
Palbociclip hemmt CDK4/6. Im Rahmen der PALOMA-3-Studie wurde diese
Substanz bei 512 postmenopausalen Patientinnen mit einem Östrogen -pos.,
HER2- negativen metastasierten Mammakarzinom nach einem Versagen der
endokrinen first line-Therapie untersucht. Die Patientinnen erhielten Palbociclip in Kombination mit Fulvestrant
oder Placebo plus Fulvestrant. Mit Palbociclip konnte das PFS von 3.8 Monate
auf 9.2 Monate angehoben werden. OSDaten liegen bisher nicht vor.
Die Hoffnungen, dass bei einem HER2positiven metastasierten Mammakarzinom Pertuzumab die Wirkung von
Trastuzumab-Emtansine
(T-DM1)
verbessern könnte, haben sich in der
MARIANNE-Studie nicht erfüllt. Bei
T-DM1 handelt es sich um ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat,
welches
aus dem Antikörper Trastuzumab und
einem zytotoxischen Chemotherapeutikum besteht. Verglichen wurde Docetaxel oder Paclitaxel vs. T-DM1 vs. T-DM1
+ Pertuzumab. Bzgl. PFS und ORR gab
es keine signifikanten Unterschiede zwischen den drei Behandlungsgruppen.
Maligne Lymphome
„Die Therapie der malignen Lymphome hat in den letzten Jahren wesentliche Fortschritte erfahren“, sagte Prof.
Dr. med. Thomas Cerny, St. Gallen.
So stünden heute effektivere Substanzen für bereits bekannte Targets, aber
auch Medikamente, die an neuen Targets angreifen, zur Verfügung. Dazu
gehören Lenalidomid, Ibrutinib, Idelalisib, Obinutuxumab, Everolimus, P13KdInhibitoren und Brentuximab-Vedotin,
die in der Regel zusammen mit Rituximab und CHOP eingesetzt werden.
Auch Kombinationen dieser Substanzen
ohne Chemotherapeutika sind möglich.
Dazu kommen die Checkpoint-Inhibitoren und CAR-T-Zellen, die nach ersten
Erfahrungen durchaus vielversprechend
sind. Eine noch bessere Genprofilierung
dürfte die Behandlung weiter optimieren. (Photo vorhanden)
Brentuximab-Vedotin ist der Prototyp
eines Immuntoxins. Die Substanz ist ein
Konjugat aus einem CD30-spezifischen
Antikörper mit dem Chemotherapeutikum Monomethylauristatin E, welches die mitotische Spindel zerstört. Im
Rahmen der AETHERA-Studie konnte
gezeigt werden, dass die Substanz bei
Patienten mit einem Morbus Hodgkin
die Konsolidierung nach einer Hochdosis-Chemotherapie mit autologer hämatopoetischer Stammzelltransplantation
verbessert, wenn der Verlauf therapierefraktär war oder ein Rezidiv auftrat. Das
mediane PFS nach 2 Jahren wurde von
24 auf 43 Monate verlängert. In Kombination mit A(B)VD betrug das PFS nach
14 Monaten 90% und das OS 97% bei
Gabe von Brentuximab-Vedotin.
Bei refraktärer oder rezidivierter Hodgkin-Erkrankung fand sich bei Gabe des
PD-1-Inhibitors Nivolumab nach 14
Monaten eine Ansprechrate von 97%.
Mit Pembrolizumab wurden ähnliche
Ergebnisse erreicht. Bei den B-Zell-Lymphomen wurden mit einem PD-1-Inhibitor Ansprechraten von ca. 40% erreicht,
wobei in 10% eine komplette, in 30%
eine partielle Remission eintrat. Die
Behandlungsergebnisse waren bei einem
follikulären Lymphom (FL) etwas besser
als bei einem diffusen Large B-Zell Lymphom (DLBCL). Zahlreiche neue Antikörper-Wirkstoff-Konjugate befinden
sich in der klinischen Prüfung.
Beim DLBCL werden zwei molekulare Subtypen unterschieden, nämlich
ACB und GCB, was für den Verlauf der
Erkrankung und die Therapie relevant ist.
Mit höherem Lebensalter tritt der ACBTyp, der einen aggressiveren Verlauf
zeigt, häufiger auf. Auch sprechen solche Patienten schlechter auf R-CHOP an.
Gerade für ältere Patienten mit kardialer
Komorbidität ist R-GCVP (Rituximab,
Gemcitabine, Cyclophosphamid, Vincristin, Prednison) eine gute Alternative.
Ein weiterer neuer vielversprechender Therapieansatz sind CAR-T-Zellen. Dabei werden T-Zellen aktiviert,
indem ein sog. chimärer Antigenrezeptor (CAR) in die T-Zelle eingeschleust
wird, wodurch deren Spezifität umprogrammiert wird. Erste Studien bei 18
Patienten zeigten eine ORR nach 3
Monaten von 67% (FL: 100%, DLBCL:
50%). Die PFS-Rate nach 6 Monaten
betrug insgesamt 59% (DLBCL: 37%,
FL: 100%).
wwEleonore E. Droux
wwDr. med. Peter Stiefelhagen
American society of Clinical oncologY annual meeting 2015
Interview mit
Dr. med. Richard Cathomas, Chur
Highlights Urogenitale
Tumoren
Welches sind Ihre persönlichen
Highlights vom ASCO 2015?
Dass die hervorragenden Resultate
der STAMPEDE Studie in der oral
Session präsentiert wurden und
auch von Prof. Ian Tannock gut aufgenommen wurden, war sicherlich
mein persönliches Highlight dieses
Jahr. Dies insbesondere auch in Anbetracht der Tatsache, dass die Projektgruppe urogenitale Tumoren der
SAKK als einzige ausländische Kooperation bei STAMPEDE dabei ist.
Daneben gewichte ich die kritische
Beleuchtung der Kostenexplosion im
Bereich der onkologischen Medikamente durch Prof. Leonard Saltz an
der Plenary Session als einen der
wichtigsten Beiträge und ich kann
nur jedem Onkologen empfehlen,
diesen Talk anzuschauen.
?
sich auch beim RCC, dass adjuvante
Therapien mit Angiogenesehemmern
wohl keinen Einfluss auf das krankheitsfreie Überleben haben.
Interessant beim Prostatakarzinom
waren zudem die Berichte über die
zunehmende Häufigkeit von kleinzelligen Karzinomen und Karzinomen
mit neuroendokriner Differenzierung
nach Behandlung mit den neuartigen antihormonellen Therapien
Abirateron oder Enzalutamid (abstract 5003). Dies ist eine wichtige
Erkenntnis und sollte in der Klinik
dazu führen, dass bei weiterem Fortschreiten des kastrationsresistenten
Prostatakarzinoms unter Abirateron/
Enzalutamid vermehrt Re-Biopsien
vorgenommen werden, um die genaue Histologie zu klären.
Dieses Jahr war die Kostenfrage
ein zentrales Thema – wie denken Sie
könnten diese Probleme gelöst werden?
Es ist wichtig, dass ASCO als grösste
onkologische Fachgesellschaft diese
Problematik zum ersten Mal richtig
aufgenommen hat. Es braucht eine
gemeinsame Strategie von Politik,
Versicherern, Pharmaindustrie und
Ärzten, um hier einen Weg zu finden,
damit die Vorteile der neuen Therapien möglichst ohne Rationierung
allen Patienten zuteil werden können. Es müssen innovative Wege der
Entschädigung gefunden werden,
die sich vermehrt am Benefit einer
Therapie beim einzelnen Patienten
orientiert. Es braucht auf jeden Fall
eine Diskussion in der Gesellschaft
darüber, was tragbar und sinnvoll ist
und wo Grenzen erreicht sind. Des
Weiteren muss versucht werden, die
Vorteile der neuen Therapien noch
besser zu erforschen: gerade im
Bereich der Immun-Onkologie sind
noch sehr viele Fragen zur optimalen
Therapie offen (prädiktive Biomarker,
Kombinationen, Dauer, Dosis) und
hier besteht noch viel Raum für Optimierung dieser sehr vielversprechenden Therapien.
wwEleonore E. Droux
?
Gibt es wichtige neue Erkenntnisse?
Practice changing im Bereich Prostatakarzinom ist die Bestätigung einer bedeutenden Verbesserung des
Gesamtüberlebens (OS) durch die
frühzeitige Gabe von Docetaxel bei
Patienten mit neu diagnostiziertem
metastasiertem sogenanntem kastrationssensiblen Prostatakarzinom
(abstract 5001). Letztes Jahr zeigte
die CHAARTED Studie einen signifikanten OS-Vorteil von 13 Monaten (17 Monate für die Gruppe mit
hohem Tumorvolumen) und jetzt
konnte STAMPEDE dies mit einem
OS-Vorteil von 22 Monaten durch die
Gabe von 6 Zyklen Docetaxel neben
der Androgendeprivation (ADT) im
Vergleich zu einer alleinigen ADT bestätigen.
?
Welche Resultate sind für Sie besonders wichtig? / Gibt es Daten, die
Sie überrascht / enttäuscht haben?
Wichtig zu kennen sind die negativen
Resultate der ASSURE Studie (abstract 4508). Diese grosse randomisierte doppelblinde Studie mit 1943
Patienten zeigte keinerlei Vorteil einer
adjuvanten Therapie mit Sorafenib
oder Sunitinib (während einem Jahr)
für Patienten mit lokalisiertem Nierenzellkarzinom (RCC). Leider zeigt
?
info@onkologie _ ASCO Kongress 2015
Androgendeprivation plus Docetaxel
Der neue Standard für das
lokal fortgeschrittene und
metastasierte Prostatakarzinom
Die STAMPEDE-Studie konnte zeigen, dass Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Prostatakarzinom von der Therapie mit
Docetaxel zusätzlich zur Standardtherapie mit Androgendeprivation profitieren. Dagegen brachte die zusätzliche Gabe von Zoledronsäure mit oder
ohne Docetaxel keinen Benefit.
STAMPEDE ist eine randomisierte
internationale Multizenterstudie, an der
auch die SAKK massgeblich beteiligt ist.
Ziel der mehrarmigen und mehrphasigen randomisierten und kontrollierten
Studie ist die Evaluation der Sicherheit
und des Therapieeffekts neuer Therapieansätze bei der Behandlung des lokal
fortgeschrittenen, hormonnaiven Prostatakarzinoms. Eingeschlossen in die
Studie wurden 2962 Patienten, die entsprechende einer Verteilung von 2 : 1 : 1 : 1
entweder nur eine Standardtherapie mit
Androgendeprivation und evtl. Bestrahlung oder zusätzlich 6 Zyklen Docetaxel oder zusätzlich Zoledronsäure für
2 Jahre oder zusätzlich Docetaxel plus
Zoledronsäure erhielten. Bei 61% dieser
Patienten bestand eine Metastasierung,
bei den restlichen war der Tumor lokal
fortgeschritten. Das mediane Follow up
betrug 42 Monate.
In der Gruppe mit der ausschliesslichen
Standardtherapie verstarben 405 Patienten, in der Gruppe die zusätzlich mit
Docetaxel behandelt wurden 165. Durch
die zusätzliche Gabe von Docetaxel
wurde das mediane OS von 67 Monate
auf 77 Monate verlängert (HR = 0.76,
p = 0.003). Das PFS stieg von 21 auf 37
Monate (HR = 0.62, p = 0.0000000001).
Bei Patienten mit Metastasen wurde das
OS sogar um 22 Monate, nämlich von
43 auf 65 Monate verlängert (HR=0.73,
p = 0.002). Die alleinige zusätzliche Gabe
von Zoledronsäure hatte keinen zusätzlichen Effekt im Vergleich zur Standardtherapie. Auch in der Kombination
mit Docetaxel konnte kein zusätzlicher
Benefit dokumentiert werden. Unter der
Standardtherapie lag die Rate an Nebenwirkungen Grad 3–5 bei 31%, durch die
zusätzliche Gabe von Docetaxel stieg sie
auf über 50%. „Angesichts dieser Daten
sollte bei geeigneten Patienten mit einem
neu diagnostizierten metastasierten Prostatakarzinom immer eine zusätzliche
Docetaxel-Therapie eingesetzt werden,
und bei selektierten high risk-Patienten ohne Metastasen sollte eine solche
zumindest immer diskutiert werden“, so
Nicholas D. James, Birmingham.
13
American society of Clinical oncologY annual meeting 2015
Nivolumab beim NSCLC
Wirksamkeit beim Plattenepithelund Adenokarzinom belegt
Im Rahmen zweier klinischer Studien konnte der Checkpoint-Inhibitor Nivolumab sowohl beim fortgeschrittenen Plattenepithel-, als auch beim Adenokarzinom der Lunge seine Überlegenheit gegenüber Docetaxel in der second
line-Therapie unter Beweis stellen.
Nivolumab (Opdivo®) ist ein Checkpoint-, genauer gesagt ein PD-1 Inhibitor. Im Rahmen einer Phase III-Studie
(CheckMate 017) wurde die Substanz
bei Patienten mit einem fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinom der Lunge
als second line-Therapie mit Docetaxel
verglichen. Eingeschlossen wurden 272
Patienten, die randomisiert entweder
3 mg/kg KG Nivolumab alle 2 Wochen
oder 75 mg/m2 KÖF Docetaxel alle
3 Wochen erhielten, bis ein Progress eintrat. Der primäre Endpunkt der Studie
war das OS.
Mit Nivolumab betrug das mediane
OS 9.2 Monate, mit Docetaxel dagegen
nur 6.0 Monate (HR: 0.59; p = 0.00025).
Das Sterberisiko konnte mit Nivolumab
um 41% gesenkt werden (HR: 0.59;
p < 0.001). Nach einem Jahr lebten noch
42% in der Nivolumab-Gruppe im Vergleich zu 24% in der Docetaxel-Gruppe.
Die Response-Rate betrug bei Nivolumab 20%, bei Docetaxel nur 9%. Die
Vergleichszahlen beim PFS waren 3.5
Monate bei Nivolumab vs. 2.8 Monate
bei Docetaxel. Die PD-1-Expression
hatte keinerlei Einfluss auf die Behandlungsergebnisse. Nivolumab wurde aber
deutlich besser vertragen als Docetaxel,
d.h. Grad 3- oder 4- Nebenwirkungen
traten unter Nivolumab bei 7%, unter
Docetaxel bei 55% der Patienten auf.
In der CheckMate 057-Studie wurde
Nivolumab bei 582 Patienten mit einem
fortgeschrittenen Nicht-Plattenepithel,
Nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom,
die mit einer Chemotherapie bzw. einem
Tyrosinkinase-Inhibitor vorbehandelt
waren, mit Docetaxel verglichen. Auch
hier fand sich eine Verlängerung des
medianen OS von 9.4 Monate unter
Docetaxel auf 12.2 Monate unter Nivolumab. (HR = 0.73; p = 0.00155). Bzgl. der
Ansprechrate lag diese bei 19.2% unter
Nivolumab und nur bei 12.4% unter
Docetaxel. Die Dauer des Ansprechens
betrug unter Nivolumab im Durchschnitt 17.1 Monate, unter Docetaxel
nur 5.6 Monate. Bei Patienten mit einer
PD-1-Expression stieg das OS sogar von
9 Monate auf 17 Monate. „Nach diesen Daten hat sich Nivolumab einen
festen Stellenwert bei der Behandlung
des NSCLC erobert“, so Luis Paz-Ares,
Madrid.
14
info@onkologie _ ASCO Kongress 2015
American society of Clinical oncologY annual meeting 2015
Metastasiertes Nierenzellkarzinom
Everolimus ist eine wirksame second line-Strategie
In der second line-Therapie bei Patienten mit einem metastasierten Nieren­zellkarzinom zeigte der mTOR-Inhibitor Everolimus (Afinitor®) im Rahmen der RECORD-4-Studie erneut einen Benefit.
Everolimus ist ein intravenös zu verabreichender mTOR-Inhibitor, d.h. die Substanz hemmt
das mTOR-Protein in der Signalkaskade, welches als Aktivator intrazellulärer Kinasen fungiert. In der RECORD-4-Studie erhielten
Patienten mit metasiertem Nierenzellkarzinom mit einer Tumorprogression, die in der
first line Therapie entweder mit Sunitinib
oder einer anderen Anti-VEGF- Substanz
wie Sorafenib, Bevacizumab, Pazopanib oder
einem Zytokin behandelt wurden, Everolimus in einer Dosierung von 10 mg täglich.
Damit konnte ein PFS von durchschnittlich
7,8 Monaten erreicht werden (5.7 Monate
bei einer Sunitinib-Vorbehandlung, 7.5 Mo-
nate bei einer anderen Vorbehandlung). Die
ORR betrug im Median 7.5%, wobei meist
eine Stabilisierung der Erkrankung erreicht
wurde. Am stärksten profitierten Patienten
mit einer Zytokin-Vorbehandlung. Bei 56%
der Patienten trat eine Nebenwirkung Grad
3/4 auf. „Diese Studie bestätigt den klinischen Benefit von Everolimus als Zweitlinientherapie bei Patienten mit einem
metastasierten Nierenzellkarzinom mit
einer Progression nach einer first line-Therapie mit einer Anti-VEGF-Therapie“,
so Studienleiter R. Motzer, New York.
Prävention des nichtmelanozytären Hautkrebs
Vitamin B3
senkt des Risiko
UV-Strahlung ist der entscheidende
Risikofaktor für den nicht-melanozytären Hautkrebs. Die ONTRAC-Studie konnte jetzt zeigen, dass Vitamin
B3 das Risiko senkt. Deshalb sollte
diese Substanz bei allen Patienten
zum Einsatz kommen, die bereits an
einem nicht-melanozytären Hautkrebs erkrankt waren.
Die Sonnenexposition ist der wichtigste Risikofaktor für nicht-melanozytäre maligne
Hauttumoren wie Basaliom und Stachelzellkarzinom. Doch trotz intensiver Werbung für
einen adäquaten Sonnenschutz treten diese
Tumoren immer häufiger auf. In Australien
ist mittlerweile jeder Zweite betroffen.
Der Frage, ob durch eine Vitamin B3-Chemopräventiondas Risiko beeinflusst werden
kann, ging die australische Phase-3-ONTRAC-Studie nach. Dabei handelt es sich um
eine doppelblinde, multizentrische Studie, in
die 386 immunkompetente Hochrisikopatienten, die in den letzten 5 Jahren zweimal
an einem nicht-melanozytären Hautkrebs
erkrankt waren, eingeschlossen wurden. Sie
erhielten über ein Jahr entweder 2 x 500 mg
Nicotinamid täglich oder Plazebo.
Der primäre Endpunkt, erneutes Auftreten
von Hautkrebs, konnte durch Vitamin B3 signifikant um 23% gesenkt werden. Das Risiko
für eine aktinische Keratose wurde um 13%
gesenkt. 6 Monate nach Beendigung der Therapie war dieser Effekt allerdings nicht mehr
nachweisbar. Die günstige Vitamin B3-Wirkung dürfte darauf beruhen, dass diese Substanz DNA-Reparaturmechanismen verstärkt
und gleichzeitig die kutane Immunsuppression nach UV-Strahlenexposition unterdrückt. „Diese Ergebnisse sprechen dafür, bei
Patienten, die bereits an nicht-melanozytärem
Hautkrebs erkrankt waren, eine gut verträgliche und kostengünstige Chemoprävention
mit Vitamin B3 einzuleiten“, so der Studienleiter Dr. Andrew James Martin, Sydney.
info@onkologie _ ASCO Kongress 2015
15
American society of Clinical oncologY annual meeting 2015
Duktales Karzinom in situ: neue gute adjuvante Therapieoption
Anastrazol zeigt höhere brustkrebsfreie
Überlebenraten als Tamoxifen
Die NRG Oncology/NSABP B-35-Studie zeigte, dass postklimakterische
Frauen mit Duktalem Karzinom in situ (DCIS) eine zusätzliche Option in
der Brustkrebsprävention haben könnten. Die Studie verglich DCIS-Überlebende, die fünf Jahre mit der Standardtherapie Tamoxifen bzw. fünf Jahren mit dem Aromatase-Inhibitor Anastrazol behandelt wurden (abstract
LBA500).
“Die guten Neuigkeiten sind, dass Tamoxifen und Anastrazol beide sehr wirksam sind, aber es scheint, dass mit
Anastrazol-behandelt Frauen bessere
Chancen haben ”, erläuterte der Studienleiter Dr. Richard G. Margolese,
Montreal, Kanada. “Frauen sollten auch
Unterschiede bei den Nebenwirkungen
bedenken, wenn sie Behandlungsoptionen mit ihren Ärzten besprechen.”
DCIS-Patientinnen haben ein erhöhtes
Risiko für invasiven Brustkrebs, obwohl
brustkrebsbedingter Tod nach Strahlentherapie und Lumpektomie selten auftritt. Während sowohl Tamoxifen als
auch Aromatase-Inhibitoren bisher zur
Prävention von Rezidiven angewendet
worden sind, ist dies die erste Studie, die
beide Therapieformen bei Frauen mit
DCIS vergleicht.
In dieser Studie wurden 3104 postklimakterische Hormonrezeptor-positive
DCIS-Patientinnen randomisiert zu täglicher Tamoxifen- oder Anastrazol-Therapie über einen Zeitraum von 5 Jahren.
Vor der Hormontherapie hatten sich alle
Patientinnen eine Lumpektomie und
Strahlentherapie unterzogen. Nach einer
mittleren Follow-up-Zeit von 8.6 Jahren
wurden bei 114 Patientinnen im Tamoxifen-Arm und bei 84 im Anastrazol-Arm
Brustkrebs diagnostiziert (DCIS-Rezidive und neue Brustkrebserkrankung in
Form von DCIS oder invasiv in derselben
oder der anderen Brust). Die 10-Jahreskrankheitsfreie Rate war in der Anastra-
zol-Gruppe statistisch signifikant höher
als in der Tamoxifen-Gruppe (93.5% vs.
89.2%). In der Tamoxifen-Gruppe traten
acht Brustkrebs-bedingte Todesfälle auf,
in der Anastrazol-Gruppe fünf. Während die 10-Jahres-Gesamtüberlebensraten in beiden Gruppen vergleichbar
waren (92.5% für Anastrazol und 92.1%
für Tamoxifen), zeigte eine SubgruppenAnalyse, dass Anastrazol bei über 60jährigen Frauen möglicherweise Tamoxifen
nicht überlegen ist.
Prinzipiell gab es keine bedeutenden
Unterschiede in den Toxizitätprofilen dieser Wirkstoffe. Die häufigste Nebenwirkung von Anastrazol war beschleunigte
Osteoporose mit dadurch bedingtem
erhöhtem Frakturrisiko. In der Tat traten in der Anastrazol-Gruppe häufiger,
wenn auch nicht statistisch signifikant,
Knochenbrüche auf als in der TamoxifenGruppe. Ausserdem war die Behandlung
mit Tamoxifen mit höheren Raten an
Gebärmutterkrebs assoziiert, allerdings
auch hier nicht statistisch signifikant.
wwhd
Neoadjuvante Therapie beim Mammakarzinom
T-DM1 (Kadcyla®) beim metastasierten Mammakarzinom
Pertuzumab verbessert die
Prognose auch langfristig
Auch bei älteren Patienten
ist Sicherheitsprofil gut
Die zusätzliche Gabe von Pertuzumab (Perjeta®) in der neoadjuvanten Situation
zusätzlich zu Docetaxel + Trastuzumab (Herceptin®) verbessert nicht nur die Rate
an pathologischen Remissionen, sondern auch längerfristig die DFR und PFR.
T-DM1 (Kadcyla®) ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, das laut offizieller
Empfehlungen bevorzugt als Zweit- und Drittlinien -Therapie beim metastasierten HER2-positiven Mammakarzinom eingesetzt werden sollte.
Im Rahmen der NeoSphere-Studie wurden bei Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen oder inflammatorischen oder
frühen HER2-positiven Mammakarzinom
vier verschiedene neoadjuvante Therapiestrategien mit einander verglichen: Trastuzumab (T) + Docetaxel (D), Pertuzumab
(P) + T + D, P + T und P + D. Eingeschlossen in die Studie wurden 417 Patientinnen,
die jeweils vier Therapie-Zyklen erhielten.
Durch die zusätzliche Gabe von P zu T +
D konnte der primäre Endpunkt, nämlich die pathologisch komplette Ansprechrate in der Brust statistisch signifikant um
16.8% (p = 0.014) und die Rate an pathologischen kompletten Remissionen in Brust
und Axilla um 17.8% gesteigert werden.
info@onkologie _ ASCO Kongress 2015
Jetzt wurden die Daten zum DFS (krankheitsfreies Überleben) und PFS (progressionsfreies Überleben) 3 Jahre nach der
neoadjuvanten Therapie vorgestellt. Die
DFS betrug bei T + D 85% im Vergleich
zu 92% bei P + T +D (HR: 0.60). Die Vergleichszahlen für das PFS waren 86% vs.
90% (HR: 0.69). Nach Gabe von P + D fand
sich ein 3-Jahres-DFS von 88%, nach Gabe
von P + D 84% (HR: 0.68). Beim PFS waren
die Vergleichswerte 81% vs. 82% (0.54).
„Diese Daten belegen, dass der Benefit
einer höheren pathologischen Remission
durch die zusätzliche Gabe von Pertuzumab
in der neoadjuvanten Situation auch einen
langfristigen Überlebensvorteil garantiert“,
so Lucia Gianni, Mailand.
Eine Analyse der Daten aus den Zulassungsstudien liess vermuten, dass die
Substanz bei älteren Patientinnen > 65
Jahre vielleicht ein schlechteres Sicherheitsprofil zeigt.
Deshalb wurde im Rahmen der
KAMILLA-Studie gezielt auch dieser
Fragestellung nachgegangen, wobei die
Daten von insgesamt 2001 Patientinnen
ausgewertet wurden. Die Patientinnen
> 65 Jahre hatten eine längere Krankheitsdauer seit Diagnosestellung (6.3 vs.
4.8 Jahre) und seltener Hirnmetastasen
(10.2 vs. 21.6%).
Die Auswertung der Daten ergab, dass
in der Tat ältere Patientinnen die Therapie häufiger abbrechen mussten und
zwar wegen Nebenwirkungen als Frauen
< 65 Jahre (14.3 vs. 9.5%). Fatale Nebenwirkungen wurden bei > 65-Jährigen in
2.7%, bei < 65-Jährigen bei 1.0% beobachtet.
Die Vergleichszahlen bzgl. schwerer Nebenwirkungen ab Grad 3 sind
42.9% vs. 33.2%. Doch bei den häufigsten Nebenwirkungen wie Anämie,
Thrombozytopenie, Fatigue, Hepatotoxizität und Hämorrhagien fand sich kein
wesentlicher Unterschied zwischen den
beiden Altersgruppen, sie traten insgesamt relativ selten auf. Somit ist das
Sicherheitsprofil bei beiden Altersgruppen durchaus vergleichbar.
17
Kolorektales Karzinom
Auch in der Sekundärprävention ist ASS wirksam
ASS entfaltet unbestritten eine chemopräventive Wirkung im Hinblick auf
das kolorektale Karzinom. Neue Registerdaten zeigen, dass die Einnahme
dieser Substanz auch nach der Manifestation des Tumors die Prognose
günstig beeinflussen kann.
Es gilt heute als gesichert, dass die regelmässige Einnahme von ASS i.S. einer
Primärprävention die Manifestation
eines kolorektalen Karzinoms verhindern kann. Ob eine regelmässige Einnahme dieser Substanz auch dann, wenn
keine vaskuläre Indikation vorliegt, als
primäre Chemoprävention des kolorektalen Karzinoms sinnvoll ist, darüber wird kontrovers diskutiert; denn
einer möglichen Krebsprävention muss
das erhöhte Blutungsrisiko gegenüber
gestellt werden.
Jetzt wurde im Rahmen einer populationsbezogenen retrospektiven Analyse
der Frage nachgegangen, ob ASS bei Patienten mit einem kolorektalen Karzinom das Tumor-spezifische und das
Gesamtüberleben günstig beeinflussen
kann. Ausgewertet wurden die Registerdaten von 25 644 Patienten mit einem
kolorektalen Karzinom, von denen 6.109
erst, nachdem das kolorektale Karzinom
diagnostiziert war, mit der Einnahme
von ASS begonnen hatten. Die durchschnittliche Beobachtungsdauer betrug
Fortgeschrittenes oder metastasiertes Mammakarzinom
beiden Antikörpern Vinorelbin appliziert.
Die Therapie erfolgte als first line-Regime.
Dabei handelt es sich um eine offene multizentrische Phase II-Studie. Ein Teil der
Patientinnen erhielt die beiden Substanzen jeweils in einer separaten Infusion,
der anderer Teil, nämlich 107 Patientinnen, bekamen ab dem zweiten Zyklus
nur noch eine Infusion mit beiden Antikörpern über 60 Minuten. Primärer Endpunkt der Studie war ORR, sekundäre
Endpunkte waren PFS, OS und Sicherheit. Eine Interimsanalyse ergab folgende
Nebenwirkungen bei den Patientinnen,
die nur eine Infusion erhielten: Neutropenie (30.8%), Hypertonie (13.1%), Diarrhoen (5.6%) und gamma-GT-Erhöhung
(4.7%) und Fatigue (4.7%). Insgesamt war
das Nebenwirkungs- und Sicherheitsprofil durchaus vergleichbar mit der Einzelgabe. Für die Patientinnen dürfte die
Therapie mit einer Infusion aber sicherlich angenehmer sein. Die Daten zur
Wirksamkeit liegen noch nicht vor.
vermuten, dass die Kombination T-DM1
plus Pertuzumab (Perjeta®) eine synergistische Wirksamkeit entfalten könnte.
In der MARIANNE-Studie wurden deshalb bei Patientinnen mit einem HER2positiven progressiven bzw. rezidivierten
oder metastasierten Mammakarzinom
drei first line-Therapiestrategien miteinander verglichen: Docetaxel oder Paclitaxel allein (365 Patientinnen) oder
T-DM1 allein (367 Patientinnen) oder
T-DM1 + Pertuzumab (363 Patientinnen). Primärer Endpunkt der Studie war das PFS. Die Beobachtungszeit
betrug im Mittel 35 Monate.
„Die Auswertung der Daten ergab keine
Unterlegenheit, aber auch keine Überlegenheit der T-DM1 + Pertuzu­mab-
Kombination gegenüber der alleinigen
T-DM1-Gabe“, so Paul Anthony Ellis,
London. Das mediane PFS lag in der
Taxan-Gruppe bei 13.7 Monaten, in der
T-DM1-Gruppe bei 14.1 Monaten (HR:
0.91, p = 0.31 vs. Taxan) und in der T-DM1
+ P-Gruppe bei 15.2 Monaten (HR: 0.87,
p = 0.14 vs. Taxan, HR: 0.91, p = 0.31 vs.
T-DM1). Die ORR betrug 67.9% beim
Taxan, 59.7% beim T-DM1 und 64.2%
beim T-DM1 + P. Die Vergleichszahlen bei
der Dauer der Wirkung waren 12.5 Monate
vs. 20.7 Monate vs. 21.2 Monate. Bzgl. der
Nebenwirkung Neutropenie schnitten
die beiden mit T-DM1 bzw. T-DM1 + P
behandelten Patientinnen im Vergleich
zur Taxan-Gruppe deutlich günstiger ab
(19.8% vs. 4.4% vs. 2.7%).
Trastuzumab und Pertuzumab können
zusammen in einer Infusion verabreicht werden
Bei Patientinnen mit einem lokal fortgeschrittenen oder metastasierten
HER2-positiven Mammakarzinom wird nach den Ergebnissen der CLEOPATRA–Studie das Überleben durch die Gabe von Pertuzumab zusätzlich zu
Trastuzumab + Chemotherapie deutlich verbessert.
Bisher wurden die beiden Antikörper
nacheinander gegeben. Im Rahmen der
VELVET-Studie wurde jetzt untersucht,
ob beide Substanzen in einer einzigen
Infusion verabreicht werden können. Als
Chemotherapeutikum wurde nach den
Metastasiertes Mammakarzinom
Pertuzumab kann Wirksamkeit
von T-DM1 nicht verbessern
Die Hoffnungen, dass bei HER2-positivem metastasierten Mammakarzinom Pertuzumab die Wirkung von T-DM1 verbessern könnte, haben sich in
der MARIANNE-Studie nicht erfüllt.
Trastuzumab-Emtansine (T-DM1, Kadcyla®) ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, d.h. das Medikament enthält den
gegen Human Epidermal Growth Factor
Receptor2 (HER2) gerichteten Antikörper Trastuzumab und das zytotoxische
18
Chemotherapeutikum DM1. In früheren
Studien (EMILIA und TH3RESA) erwies
sich Kadcyla® bzgl. PFS und OS der Kombination Lapatinib plus Capecitabine
als überlegen und zeigte ein sehr gutes
Sicherheitsprofil. In vitro-Studien liessen
2.2 Jahre. In der ASS-Gruppe verstarben innerhalb dieses Zeitraums 34.2%
der Patienten, 19.2% dieser Todesfälle
waren Tumor-spezifisch. In der Patientengruppe ohne ASS verstarben 38.9%
und 33.5% dieser Todesfälle waren
Tumor-spezifisch. Die Unterschiede
waren signifikant (HR: 0.53, p < 0.001
bzgl. Tumor-spezifischer Tod, HR:
0.71, p < 0.001 bzgl. Gesamtüberleben).
„Kurzum, ASS zeigte eine von anderen
Faktoren unabhängige günstige prognostische Wirkung“, so Simer Bains, Oslo.
info@onkologie _ ASCO Kongress 2015
Kombination von zwei Checkpoint-Inhibitoren
Nebenwirkungen sind beherrschbar
Mit Checkpoint-Inhibitoren kann die tumorvermittelte Immunsuppression,
d.h. die Blockade der T-Lymphozyten durchbrochen werden. Solche Substanzen greifen entweder am Checkpoint CTLA4 oder am Checkpoint PD-1
direkt an oder sie hemmen den PD-Liganden (PD-L1). MEDI4736 ist ein
humaner monoklonaler IgG1 Antikörper, der die PD-L1-Bindung und auch
CD80 blockiert. Tremelimumab dagegen ist ein humaner monoklonaler
IgG2 Antikörper, der CTLA 4 inhibiert. Angesichts der unterschiedlichen
Wirkmechanismen dürfte eine Kombination dieser beiden Substanzen
additive Wirkungen entfalten.
Im Rahmen einer Phase Ib-Dosisfindungs-Studie wurde die Kombination
bei 61 Patienten mit einem fortgeschrittenen NSCLC untersucht. Bei 64% der
Patienten trat mindestens eine unerwünschte Nebenwirkung auf, bei 31%
eine solche vom Schweregrad 3/4. Die
häufigsten Nebenwirkungen waren
Müdigkeit (26%), Diarrhoen (21%) und
ein Anstieg der Amylase (13%). Bei
18% der Patienten musste die Therapie
abgebrochen werden. Mit Ausnahme
eines Patienten mit einer Polymyositis
und eines anderen mit einer Myasthenia gravis konnten alle Nebenwirkungen
mit einer Standardtherapie incl. Steroide erfolgreich beherrscht werden. Eine
Dosis-Steigerung von Tremelimumab
bei konstanter MEDI4736-Dosis führte
zu einem stärkeren Anstieg der Nebenwirkungsrate.
Bei 31 Patienten konnte nach 18 Wochen
eine Kontrolle durchgeführt werden.
Dabei fand sich bei 26% der Patienten
eine partielle Remission und bei 35%
eine Stabilisierung. Auch 3 von 10 Patienten mit einem PD-L1-negativen
Tumor sprachen auf die Therapie an.
First line-Therapie beim NSCLC
AZD9291 zeigt ein
vertretbares Sicherheitsprofil
AZD9291 ist ein selektiver Tyrosinkinase-Inhibitor, der am durch eine
Genmutation veränderten EGFR-Rezeptor angreift. Bei Patienten mit
einem fortgeschrittenen NSCLC konnte mit dieser Substanz in der first
line-Therapie bei über 80% der Patienten ein progressionsfreies Überleben von 9 Monaten erzielt werden. Und in der TATTON-Studie zeigte sich
für diese Substanz auch in der Kombination ein vertretbares Nebenwirkungsprofil.
Eingeschlossen in diese Phase I-Studie
wurden 60 Patienten mit einem fortgeschrittenen NSCLC und einem positiven
EGFR mut-Status. Sie erhielten täglich
80 oder 160 mg des Tyrosinkinase-Inhibitors AZD9291. Die mittlere Beobachtungsdauer betrug bei der 80 mg
Dosis 11 Monate, bei der 160 mg Dosis
8.5 Monate. Grad 3-Nebenwirkungen
traten nur unter 160 mg auf, nämlich
Hautauschlag (3%) und Diarrhoen (7%).
info@onkologie _ ASCO Kongress 2015
81% der mit AZD9291 behandelten Patienten war nach 9 Monaten noch progressionsfrei. Die ORR betrug 73%. Die
längste Dauer bis zur Progression betrug
13.8 Monate. „Diese vorläufigen Daten
zeigen, dass AZD9291 bei therapienaiven Patienten mit einem EGFRmut
NSCLC ein therapeutisches Potential
hat, was in der Phase III FLAURA-Studie weiter untersucht wird“, so Suresh S.
Ramalingam, Atlanta.
In wieweit eine Kombination verschiedener unterschiedlich angreifender
Wirkstoffe die Behandlungsergebnisse
weiter verbessern kann, wurde in der
TATTON-Studie untersucht. Im Rahmen dieser Phase Ib-Studie wurde die
Kombination des Anti-PD-L1-Inhibitors
AZD9291 mit MEDI14736 oder dem
MEK-Inhibitor Selumetinib oder dem
MET-Inhibitor Savolitinib (AZD6094)
bei NSCLC-Patienten mit EGFRmut
eingesetzt. Vorläufige Daten zeigen, dass
das Nebenwirkungspotential vertretbar ist. Von 42 Patienten traten leichte
bis moderate Nebenwirkungen bei 16,
schwere Nebenwirkungen bei 4 Patienten auf. In der Gruppe AZD9291/
MEDI14736 trat bei 3 Patienten eine partielle Response, bei AZD9291/Selumetinib bei 2 und bei AZD9291/AZD6094
ebenfalls bei 2 Patienten.
19
American society of Clinical oncologY annual meeting 2015
ASCO 2015 Boehringer Ingelheim LUX-Lung 8
Fortgeschrittenes Plattenepithelkarzinom der Lunge
Afatinib ist Erlotinib überlegen
In der LUX-Lung 8-Studie wurden Afatinib (Giotrif®) und Erlotinib bei Patienten mit einem fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinom der Lunge, die
nach einer first line Chemotherapie eine Progression zeigten, in einem
Head-to Head-Design direkt miteinander verglichen. Dabei zeigte sich für
Afatinib nicht nur bzgl. des PFS sondern auch beim OS ein signifikanter
Benefit, d.h. das durchschnittliche Gesamtüberleben stieg um 19%. Darüberhinaus wurde mit Afatinib auch eine bessere Symptomenkontrolle
erreicht.
Die Therapiemöglichkeiten bei Patienten mit einem fortgeschrittenen
Plattenepithelkarzinom der Lunge,
die nach einer first line Therapie mit
einer Platin-basierten Chemotherapie eine Progression zeigen, sind sehr
begrenzt. Pathobiologisch findet sich
bei diesen Tumoren auf molekularer
Ebene eine Überexpression von EGFR
und verschiedener ErbB-Rezeptoren.
Afatinib, ein Tyrosin-Kinase-Inhibitor, blockiert mehrere Proteine der
ErbB-Familie (EGFR/ErbB1, HER/
ErbB2, ErbB3 und ErbB4) irreversibel. In einem umfangreichen Studienprogramm
(LUX-Lung-Studien)
konnte die Substanz ihre günstige Wirkung bei Patienten mit einem nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom mit
EGRF-Mutation belegen.
LUX-LUNG 8 –Studie
Im Rahmen der Phase III LUX-Lung
8-Studie, der grössten Studie, die
jemals zur second line-Therapie bei
Patienten mit einem fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinom der Lunge
durchgeführt wurde, wurde Afatinib
(40 mg einmal täglich) mit Erlotinib
(150 mg einmal täglich), welches reversibel EGFR/ErbB1 inhibiert, in einem
direkten Head-to-Head-Design verglichen. Eingeschlossen in diese Studie wurden 795 Patienten mit einem
fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinom der Lunge (IIIB/IV). Bei diesen
Patienten war nach mindestens 4 Zyklen einer Platin-basierten Chemotherapie eine Progression eingetreten, so
dass eine second line-Therapie indiziert war. Primärer Endpunkt der Studie war das PFS, sekundäre Endpunkte
OS, ORR, DCR. Lebensqualität und
Sicherheit der Therapie.
Eine erste vorläufige Auswertung bzgl.
PFS bei 669 Patienten, die im Rahmen
des ESMO 2014 vorgestellt wurde, ergab
einen Vorteil für Afatinib. So betrug
die PFS unter Erlotinib 1.9 Monate,
unter Afatinib dagegen 2.4 Monate
info@onkologie _ ASCO Kongress 2015
(HR = 0.822; 95% CI: 0.676–0.0998;
p = 0.0427). In der Afatinib-Gruppe zeigten 60% eine Progression oder waren
verstorben, in der Erlotinib-Gruppe
waren es 64% (1).
Verbesserung des OS um 19%
Die Endergebnisse der Studie, die im
Rahmen des ASCO 2015 in Chicago
vorgestellt wurden, bestätigten den
Gewinn an PFS, d.h. Afatinib verlängerte das PFS von 1.9 Monaten unter
Erlotinib auf 2.6 Monate (HR = 0.81;
95% CI: 0.69–0.96; p = 0.0103). Die
Vergleichszahlen bzgl. ORR waren
5.5 vs. 2.8% (p = 0.055). „Und auch im
Hinblick auf das OS erwies sich Afatinib dem Erlotinib überlegen“, sagte
Professor Jean-Charles Soria, Paris.
So betrug das mediane OS unter Afatinib 7.9 Monate, unter Erlotinib 6.8
Monate (HR = 0.81; 95 CI: 0.69–0.95;
p = 0.0077). Nach 12 Monaten lebten
noch 36.4% der Patienten in der Afatinib-Gruppe, aber nur 28.2% in der
Erlotinib-Gruppe. Nach 18 Monaten
standen 22% Überlebende in der Afatinib-Gruppe nur 14.4% in der Erlotinib-Gruppe gegenüber. Das entspricht
einer Verringerung des Sterberisikos
um 19%. Bei der „Disease control rate“
(DOR) standen 50.5% in der AfatinibGruppe nur 39.5 % in der ErlotinibGruppe gegenüber (p = 0.002). Auch im
Hinblick auf die Lebensqualität und die
Symptome wie Husten, Dyspnoe und
Schmerzen war Afatinib überlegen,
d.h. mit Afatinib konnte eine bessere
Kontrolle dieser quälenden Symptome
erreicht werden.
Was die Nebenwirkungen betrifft, so
ergab sich kein signifikanter Unterschied zwischen beiden Patientengruppen. Solche mit einem Schweregrad von
mindestens 3 wurden bei Afatinib bei
57.1%, bei Erlotinib bei 57.5% der Patienten beobachtet. Unter Afatinib traten häufiger Diarrhoen (9.9 vs. 2.3%)
und Stomatitis (4.1 vs. 0%), unter Erlotinib häufiger ein Exanthem bzw. Akne
Abb. 1: Primäre Analyse des OS (n = 795)
Abb. 2: PFS: unabhängige Auswertung (aufdatiert mit allen randomisierten Patienten (n=795)
Abb. 3: Objektives Ansprechen
(5.9 vs. 10.4%) auf (2). „Alle Daten
sprechen für Afatinib in der second
line-Therapie beim fortgeschrittenen
Plattenepithelkarzinom der Lunge, so
dass diese Substanz bevorzugt eingesetzt werden sollte“, so die Empfehlung
von Soria.
Literatur:
1. Goss GD , et al., A randomized, open-label, phase III trial of afatinib vs erlotinib as second-line
treatment of patients with advanced squamous
cell carcinoma (SCC) of the lung following firstline platinum-based chemotherapy: LUX-Lung 8
(LL8). Abstract # 12220 presented at the European Society for Medical Oncology (ESMO) 2014
congress, Madrid, Spain. 26-30 September 2014
2. Soria JC, et al., Afatinib vs. erlotinib as secondline therapy of patients with advanced squamous
cell carcinoma (SCC) of the lung following platinum-based chemotherapy: Overall survival analysis from the global phase III trial LUX-Lung 8. Abstract # 8002 presented at the 2015 American
Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting, Chicago, USA. 29 May-2 June 2015
21
Interview mit
Dr. med. Dr. phil. nat. Sacha Rothschild, Basel
Notwendigkeit interdisziplinärer Zusammenarbeit
Welches sind Ihre persönlichen
Highlights vom ASCO 2015?
Persönliche Highlights sind sicherlich die zahlreichen positiven Studien auf dem Gebiet der Immuntherapie und die damit verbundenen
Fortschritte in der Behandlung von
verschiedenen Tumorentitäten. Für
mich war auch das Presidential Symposium ein Highlight, weil es die
Interdisziplinarität unseres Faches
verdeutlicht hat. Neben medikamentösen Studien wurde hier auch
eine chirurgische Studie (Frage der
Lymphknotendissektion bei frühen
Mundhöhlenkarzinomen) vorgestellt
und diskutiert.
?
Gibt es wichtige neue Erkenntnisse?
Für mich die wichtigste Erkenntnis und die interessanteste Analyse
ist die Studie von Dung LE et al. In
dieser Arbeit konnte gezeigt werden,
dass kolorektale Tumoren mit einer
defekten DNA-Reparatur mit einer
hohen Wahrscheinlichkeit auf eine
Immuntherapie mit dem anti-PD-1
Antikörper Pembrolizumab ansprechen, während es bei Mikrosatelliten-stabilen Tumoren in keinem Fall
zu einem Ansprechen kam. Der Defekt in den DNA-Reparaturmechanismen führt zu einer Anhäufung
von somatischen Mutationen. Das
Konzept, wonach Tumoren mit einer
hohen Mutationslast eine höhere Immunogenität haben und mehr von
einer Immuntherapie mit Checkpoint
Inhibitoren profitieren, wurde vorher
schon für andere Tumoren gezeigt.
?
Welche Resultate sind für Sie besonders wichtig? / Gibt es Daten, die
Sie überrascht / enttäuscht haben?
a. Auf dem Gebiet der Kopf-HalsTumoren sicherlich die randomisierte Studie, welche die Frage der
elektiven Resektion von Hals-Lymphknoten nach Resektion von frühen
Mundhöhlenkarzinomen randomisiert untersucht hat und zeitgleich
mit der Präsentation bei ASCO auch
im New England Journal of Medicine
publiziert wurde. Daneben die randomisierte Studie zum Stellenwert des
PET/CT nach primärer kombinierter
Radio-Chemotherapie bei lokal fortgeschrittenen Kopf-Hals-Tumoren.
Ein frühes PET/CT kann nicht nur
?
22
einer Mehrzahl von Patienten eine
Lymphknotendissektion
ersparen
und ist mit gleich gutem Outcome
einhergehend, sondern war in dieser
Analyse auch kosteneffektiv.
b. Auf dem Gebiet der Lungenkarzinome sind sicherlich die beiden randomisierten Studien zu Nivolumab in
der Zweitlinientherapie (CheckMate
057 und CheckMate 017) zu erwähnen, die den Therapiestandard beim
metastasierten NSCLC verändern
werden und die Immuntherapie in
der Zweitlinientherapie etablieren.
Daneben wurden auch wichtige Daten zu zielgerichteten Therapien bei
molekularen Subtypen des NSCLC
gezeigt (Dabrafenib + Trametinib bei
BRAF mutiertem NSCLC, Alectinib
beim ALK-translozierten NSCLC und
Cabozantinib beim RET-translozierten NSCLC).
Dieses Jahr war die Kostenfrage
ein zentrales Thema – wie denken Sie
könnten diese Probleme gelöst werden?
Die Kostenfrage ist zweifelsohne relevant und bekommt durch die Etablierung der Immuntherapien und
die zukünftige Kombination von verschiedenen Immuntherapien und
von Immuntherapie mit zielgerichteten Therapien eine noch grössere
Bedeutung. Mir scheint es wichtig,
dass wir uns als Onkologen aktiv in
diese Diskussion einbringen. Unser
Ziel muss es sein, allen unseren Patienten die bestmögliche Therapie
anbieten zu können. Das wird aber
nur möglich sein, wenn diese Therapien auch bezahlbar sind und die
Entwicklung in Richtung einer Zweiklassenmedizin nicht noch verschärfen. Aus medizinischer Sicht ist hier
der Aspekt der Prädiktion sicherlich
von Bedeutung. Wir müssen besser verstehen, welche Patienten von
welchen Therapien profitieren, denn
damit können wir den Patienten Nebenwirkungen von unwirksamen
Therapien ersparen, aber auch unnötige Kosten einsparen. Dies alleine
wird aber nicht helfen und es müssen globale Lösungen in Zusammenarbeit zwischen der Pharmaindustrie,
den Kostenträgern, der Politik und
der Ärzteschaft gefunden werden.
?
Triple-negatives Mammakarzinom
Enzalutamid ist eine
neue Therapieoption
Der Androgen-Rezeptor-Inhibitor Enzalutamid (Xtandi®) ist ein bewährtes
Therapieprinzip beim metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom. Im Vergleich zu Bicalutamid wird mit dieser Substanz das PFS von
5,8 auf 15,7 Monate verlängert (HR 0.44).
Jetzt wurde diese Substanz im Rahmen
einer Phase II-Studie (MDV3100-11)
auch bei Frauen mit einem fortgeschrittenen triple-negativen, aber AndrogenRezeptor-positiven Mammakarzinom
eingesetzt, und zwar unabhängig davon,
welche Vortherapie durchgeführt worden war. Klinischer Endpunkte war die
Kombination aus CR, PR oder SD nach
16 und 24 Wochen, wobei nur solche Patienten ausgewertet wurden, bei denen
die Androgen-Rezeptor-Aktivität bei
mindestens 10% lag und eine Response
Assessment erfolgte. Auch wurde ein
Gen-Profiling bzgl. des Vorliegens eines
Androgen-Treiber-Gens durchgeführt,
was bei 47% positiv war.
Von den insgesamt 118 Patientinnen,
die mit Enzalutamid behandelt wurden,
konnten entsprechend der vorgegebenen
Kriterien nur 75 ausgewertet werden.
Den kombinierten klinischen Endpunkt
aus CR, PR und SD erreichten 35 Patientinnen nach 16 Wochen und 29 Patientinnen nach 24 Wochen. Das mittlere
PFS lag bei 14 Wochen. Die Gesamtauswertung aller 118 Patientinnen orientiert
an dem molekularen Prädiktor „Androgen-Treiber-Gen“ ergab, dass die Wirksamkeit bei Nachweis dieser Mutation
deutlich ausgeprägter war. 39% von 56
Patientinnen erreichten den kombinierten Endpunkt nach 16 Wochen im Vergleich zu 11% von 62 Patientinnen, bei
denen dieses Gen nicht nachgewiesen
werden konnte. Nach 24 Wochen waren
die Vergleichszahlen 36% vs.7%. Und
beim mittleren PFS standen 16 Wochen
8 Wochen gegenüber. „Die Studie zeigt,
dass das Vorliegen eines Androgen-Genprofils beim triple-negativen Mammakarzinom viel häufiger ist, als bisher
vermutet, und dass für Patientinnen mit
diesem genetischen Marker Enzalutamid
eine neue therapeutische Option darstellt“, so Tiffany A. Traina, New York.
wwEleonore E. Droux
info@onkologie _ ASCO Kongress 2015
American society of Clinical oncologY annual meeting 2015
Interview mit PD Dr. med. Roger von Moos, Chur
Weiterhin massive Fortschritte in der Therapie des
metastasierten Melanoms
Welches sind Ihre persönlichen
Highlights vom ASCO 2015?
Wie schon die Jahre zuvor wurden vor
allem bei der Behandlung des metastasierten Melanoms massive Fortschritte
verzeichnet. So konnte dieses Jahr gezeigt werden, dass durch die Kombination des BRAF Inhibitors Dabrafenib
zusammen mit dem MEK Inhibitor Tramentinib gegenüber Dabrafenib alleine
das Gesamtüberleben entscheidend
verlängert werden konnte (25.1 Monate
versus 18.7 Monate; HR 0.71; p = 0.011)
Trotz dieser Kombination sind die Nebenwirkungen gegenüber der Monosubstanz kaum höher (Long et al. Lancet
Oncology 2015).
Diese Daten werden auch durch eine
zweite Studie (coBRIM) gestützt, welche die Wirksamkeit von Vemurafenib
und Cobimetinib versus Vemurafenib
alleine untersucht hat. Auch diese Studie vermochte eine deutliche Verbesserung des progressionsfreien Überlebens
(PFS) (12.3 vs. 7.2 Monate; HR 0.58)
zu zeigen, die Daten sind allerdings noch
nicht reif für den Endpunkt Gesamtüberleben, diese Resultate werden Ende
2015 erwartet. Daneben wurde untersucht, ob zusätzliche onkogene Mutationen (11% der Patienten in dieser Studie) einen Einfluss auf die Wirksamkeit
der Kombination bezüglich Response
Rate oder PFS haben, zu meiner Überraschung war dies jedoch nicht der Fall.
Grosse Neuigkeiten gab es auch von
der Front der Immuntherapien: Die bis
dato grösste Phase-I-Studie mit 655
Patienten wurde in gepoolter Form am
ASCO gezeigt. Alle Patienten wurden mit
Pembrolizumab behandelt, der Schwerpunkt lag auf den Langzeitdaten. Das
mediane Überleben lag bei 22.8 Monaten, 66% waren nach einem Jahr, 49%
der Patienten nach zwei Jahren am Leben. Bei Patienten in Erstlinientherapie
?
betrug das Überleben sogar 31.1 Monate (J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr
9005). Interessant war auch, dass die
Response Rate bei Patienten mit einer
BRAF Mutation mit 50 vs. 45% deutlich
höher lag (Abb. 1). Daraus stellt sich
natürlich die Frage, ob Patienten mit
BRAF Mutationen in Zukunft zuerst eine
Immuntherapie oder eine TKI Behandlung erhalten sollen.
Zum ersten Mal wurden Daten zum PFS
in einer Head-to-Head Phase-III-Studie
von Nivolumab vs. Ipilimumab vs. die
Kombination gezeigt (Larkin et al. NEJM,
synchronous publication). Es wurden
945 unbehandelte Patienten mit metastasiertem Melanom auf die drei Arme
randomisiert. Die primären Endpunkte
waren PFS und OS, sekundäre Endpunkte die ORR, Sicherheitsdaten und
PD-L1 als Biomarker. Das progressionsfreie Überleben betrug für die Kombination 11.5 Monate, für Nivolumab 6.9
Monate und für Ipilimumab 2.9 Monate.
Damit waren die Kombination als auch
Nivolumab alleine statistisch signifikant
besser als Ipilimumab alleine. Leider war
die Studie nicht so angelegt, dass ein
direkter Vergleich zwischen Nivolumab
und der Kombination möglich war.
Sehr interessant sind auch die
Subgruppenanalysen. Dabei zeigt
sich, dass bei Patienten mit > 5%
PD-L1-Expression die Unterschiede bezüglich PFS verwischen (siehe
Abbildung 2) Im Gegensatz dazu bleiben die Unterschiede bei der Response Rate zwischen der Kombitherapie
und der Monotherapie mit Nivolumab
bestehen, allerdings auf deutlich höherem Niveau (Abb. 3).
Kann man nun aus diesen Effektivitätsdaten schliessen, dass alle Patienten
mit der Immun-Kombination behandelt
werden sollen? Ich meine ganz klar,
nein. Patienten, die eine Kombinationstherapie erhalten sollen, müssen
gut selektioniert werden. Dies vor allem
aufgrund des Toxizitätsprofils. Die Inzidenz der Grad III und IV Toxizitäten
von Nivo+Ipi betrug 55% gegenüber
16.3% bei Nivolumab und 27.3% bei
Ipilimumab. Rund 36% aller Patienten
auf dem Kombi Arm mussten die Medikation unterbrechen. Vor allem von Bedeutung sind Diarrhoe, Hepatotoxizität,
Hauttoxizität und Endokrinopathien.
Bemerkenswert ist, dass die meisten
Endokrinopathien in der Beobachtungszeit nicht reversibel waren.
Nebst dem Melanom wurden positive
Daten zu den Immuncheckpoint-Inhibitoren bei sehr vielen anderen Entitäten gezeigt. Wir können also davon
ausgehen, dass diese Substanzgruppe schon sehr bald zum alltäglichen
Armentarium im Kampf gegen Krebs
gehören wird, es sei denn, die Kosten
dafür würden prohibitiv wirken.
Dieses Jahr war die Kostenfrage
ein zentrales Thema – wie denken Sie
könnten diese Probleme gelöst werden?
Am diesjährigen ASCO Kongress
wurde das Thema Medikamentenkosten extensiv und kritisch beleuchtet. Gerade in den letzten Jahren
sind die Medikamentenpreise in der
Onkologie förmlich explodiert. Innovative Medikamente wie Thyrosinkinase-Inhibitoren für BRAF oder
MEK verursachen Kosten von mehr
als CHF 10 000.- pro Monat. Da sich
nun abzeichnet, dass Kombinationen dieser Moleküle die Wirksamkeit
nochmals deutlich verbessern, müs?
sen hier neue Wege der Vergütung
gefunden werden.
Das gleiche gilt für die Checkpoint-Inhibitoren. Auch hier sind Jahreskosten
von über CHF 100 000.- für den CTLA4
Antikörper Ipilimumab zu verzeichnen.
Die neue Generation der PD-1 Antikörper ist in einem ähnlichen Preissegment
anzusiedeln. Beim Melanom hat die
Kombination von Ipilimumab und Nivolumab eine ausserordentliche Wirksamkeit gezeigt, zu einem aber vermutlich
kaum mehr finanzierbaren Preis. Daneben sind sicherlich die teils sehr kostenintensiven Komplikationen dieser Medikamente mitzuberücksichtigen.
Auf der anderen Seite können diese
neuen Substanzen die Überlebenszeit
teils klinisch sehr relevant verlängern
und die Patienten auch länger im Arbeitsprozess halten und Hospitalisationen und Pflegebedürftigkeit verringern. All diese Faktoren müssen in der
Zukunft ein deutlich höheres Gewicht
bekommen. Weniger von Interesse
ist dafür, ob das Medikament first in
class oder besonders innovativ ist. Wir
müssen uns also überlegen, ob wir
in Zukunft nicht ein System des Pay
for success oder pay for performance
bevorzugen wollen. Dies könnte zum
Beispiel bedeuten, dass bei fehlenden
Biomarkern, welche für eine Wirksamkeit garantieren, das Medikament nur
noch dann von den Sozialversicherungen bezahlt wird, wenn ein individueller Nutzen nachweisbar ist.
Somit würden die Targeted treatment
einen Targeted Prize bekommen und
das Argument der financial toxicity
ausräumen. Solche Lösungen müssen
nun am runden Tisch mit allen Partnern (BAG, Pharmaindustrie, Spitäler,
behandelnde Onkologen) besprochen
werden, bevor unser exzellentes Gesundheitssystem unter der aktuellen
Last zusammenbricht.
wwEleonore E. Droux
Abb. 1: Efficacy as First-Line Therapya
(Daud A. ASCO 2015, abstract 9005)
info@onkologie _ ASCO Kongress 2015
Abb. 2: PFS by PD-L1 Expression Level (5%)
Abb. 3: ORR by PD-L1 Expression Level (5%)
(Wolchok JD. ASCO 2015, abstract LBA1)
(Wolchok JD. ASCO 2015, abstract LBA1)
23
American society of Clinical oncologY annual meeting 2015
HELIOS-Studie bei CLL
Rezidivtherapie mit Ibrutinib verbessert die Prognose
Die CLL ist eine bisher nicht heilbare Erkrankung. Die Kombination Bendamustin plus Rituximab gilt heute sowohl in der first line-Therapie als
auch bei einem Rezidiv als Standardtherapie. Die Einführung neuer Substanzen, nämlich den Tyrosinkinase-Inhibitoren wie Ibrutinib, hat die
Behandlungsmöglichkeiten bei diesem Krankheitsbild wesentlich verbessert. Im Rahmen der second line-Therapie empfiehlt sich heute nach den
Ergebnissen der HELIOS-Studie die zusätzliche Gabe des Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitors Ibrutinib (Imbruvica®), zumal in der RESONATE-Studie
Ibrutinib dem CD20-Antikörper Ofatumumab überlegen war.
HELIOS-Studie
In einer früheren Phase 1b-Studie zeigte
die Kombination von Ibrutinib plus Bendamustin plus Rituximab nach 36 Monaten eine ORR von 93.3% und eine
PFS-Rate von 70.3%. Im Rahmen einer
Phase 3-Studie ( HELIOS-Studie) erhielten 578 CLL-Patienten (del17p negativ)
mit einem rezidivierenden oder refraktären Verlauf nach einer first line-Therapie randomisiert entweder 420 mg
Ibrutinib einmal täglich, beginnend am
2. Tag des ersten Zyklus, oder Placebo
und zusätzlich über 6 Zyklen Bendamustin und Rituximab (BR). Primärer
Endpunkt war das PFS, sekundäre Endpunkte ORR, OS und Sicherheit. Voraussetzung für die Aufnahme in die Studie
waren im CT nachweisbare Lymphknotenvergrösserungen > 1.5 cm und eine
normale Funktion von Knochenmark,
Leber und Niere. Die Patientencharakteristika in beiden Gruppen waren
durchaus vergleichbar. In der PlaceboGruppe wurde die Therapie bei 45% der
Patienten wegen einer Progression der
Erkrankung oder eines Rezidivs beendet, in der Ibrutinib-Gruppe war das nur
bei 4.8% der Fall.
info@onkologie _ ASCO Kongress 2015
Nach einem medianen Follow up von
17.02 Monaten betrug das mediane PFS
in der BR + Placebo-Gruppe 13.3 Monate, in der BR + Ibrutinib-Gruppe
war dies noch nicht erreicht (HR 0.203;
95% CI: 0.150–0.276; p < 0.0001). In
der BR + Placebo-Gruppe entwickelten 3 Patienten eine Transformation in
ein Richter-Syndrom, in der BR + Ibrutinib-Gruppe keiner. Die Überlegenheit
von Ibrutinib fand sich in allen Subgruppen. Die ORR betrug bei BR + Ibrutinib
86.2% (Investigator) bzw. 82.7% (IRC),
bei BR + Placebo 68.9% bzw. 67.8%.
Ibrutinib reduzierte des Sterberisiko um
37% (HR 0.628; CI 95%: 0.385–1.024;
p = 0.0598). Insgesamt wurde durch
Ibrutinib das Risiko für eine Progression
oder Tod um 80% gesenkt. 90 Patienten
(31%) im Placebo-Arm wechselten in
den Ibrutinib-Arm.
Was die Sicherheit betrifft, so waren
die häufigsten Nebenwirkungen Neutropenie, Übelkeit, Diarrhoen, Thrombozytopenie, Anämie und Fieber. Dies
entsprach dem bekannten Risikoprofil
der eingesetzten Substanzen. Es zeigte
sich kein wesentlicher Unterschied zwi-
schen beiden Behandlungsgruppen. Nur
Blutungen und Vorhofflimmern traten
unter Ibrutinib häufiger auf.
IDELA-Studie
Idelasib (Zydelig®) ist ein PI3KdeltaInhibitor. Im Rahmen einer randomisierten Phase 3-Studie wurde die
Wirksamkeit und Sicherheit dieser Substanz (2 x 150 mg) in Kombination mit
dem CD20-Antikörper Ofatumumab
(174 Patienten) bei vorbehandelten
CLL-Patienten untersucht und zwar
im Vergleich mit einer Ofatumumab-
Monotherapie (87 Patienten). Die first
line-Therapie durfte nicht länger als
24 Monate zurückliegen. Das mediane
PFS betrug in der Idelasib + Ofatumumab-Gruppe 16.3 Monate, in der Ofatumumab-Gruppe dagegen 8.0 Monate
(HR 0.27, p < 0.0001). Bei der ORR
waren die Vergleichszahlen 75.3 vs.
18.4% (p < 0.0001), beim medianem OS
20.9 vs. 19.4 Monate (HR 0.74, p 0 0.27).
Die Verträglichkeit entsprach der in den
vorausgegangenen Studien (Diarrhoe/
Kolitis, Neutropenie, Fieber und Fatigue
als häufigste Nebenwirkungen).
25
sonderreport
Trabectedin oder Dacarbazin?
Aktuelle Therapie des fortgeschrittenen Liposarkoms
(LPS) oder Leiomyosarkoms (LMS)
Trabectedin weist einen komplexen einzigartigen Wirkmechanismus auf. Neben einer direkten zytotoxischen Wirkung durch Alkylierung und Eingriff in DNA Reparaturmechanismen beeinflusst Trabectedin das Mikromilieu der
Tumorzellen und kontrolliert dadurch das Tumorwachstum. Trabectedin hat sich insbesondere bei der Behandlung
fortgeschrittener und/oder metastasierter Weichteilsarkome als vielversprechende Option erwiesen und gilt als Standard für die Zweit- und Drittlinientherapie in dieser Indikation. An der ASCO Conference 2015 wurde eine Phase 3
Studie zum Vergleich von Trabectedin gegenüber Dacarbazin vorgestellt.
Randomisierte Phase 3 Studie
(ET743-SAR-3007)
Die randomisierte Phase 3 Studie
(ET743-SAR-3007) untersuchte 518 Patienten mit histologisch bewiesenem
LPS oder LMS nach vorheriger Therapie
mit einem Anthrazyklin enthaltenden
Regime und ≥ 1 zusätzlichem zytotoxischem Chemotherapie Regime. 345
vs 173 Patienten wurden zu Trabectedin bzw Dacarbazin randomisiert. Tatsächlich erhielten 340 Patienten 1.5mg
Trabectedin/m2 24h Q3W und 20mg
Dexamethason als Prämedikation und
155 Patienten Dacarbazin 1g/m2 zum
Vergleich. Die Patientencharakteristika
bei Baseline sind in der Tab. 1 wiedergegeben.
Primärer Endpunkt war Gesamtüberleben (OS), sekundäre Endpunkte
Progressionsfreies Überleben (PFS),
Gesamtansprechen (ORR), Dauer des
Ansprechens (DOR), Sicherheit und von
Patienten berichtete Outcomes (PRO).
Die finale Analyse des PFS (vom Untersucher beurteilt) ist in der Abb. 1 wieder-
26
Prozent Patienten
Weichteilsarkome sind vor allem im
fortgeschrittenen und metastasierten
Stadium durch eine ungünstige Prognose gekennzeichnet. In der Mehrzahl
der Fälle kommt es im Krankheitsverlauf zu einer Tumorprogression oder
zur Fernmetastasierung mit einer mittleren Überlebensdauer von 12 Monaten.
Daher besteht das primäre Therapieziel bei fortgeschrittenen Stadien darin,
die Überlebenszeit der Patienten mit
akzeptablen Nebenwirkungen und einer
guten Lebensqualität zu verlängern. Trabectedin gilt bei der Behandlung fortgeschrittener und/oder metastasierter
Weichteilsarkome entsprechend der
ESMO Guideline (Clinical guidelines for
soft tissue and visceral sarcomas, Annals
of Oncology 2014;25 (suppl 3): iii102iii112) in Europa als Standard für die
Zweit- und Drittlinientherapie.
Progressionsfreies Überleben (Monate)
Anzahl Risikopatienten
Abb. 1: Finale PFS-Analyse (vom Untersucher beurteilt)
Tab. 1: Baseline Patientencharakteristika
Dacarbazin (n = 173)
Trabectedin (n = 345)
Leiomyosarkom
126 (72.8)
252 (73.0%)
Liposarkom
47 (27.2%)
93 (27.9%)
0
86 (49.7%)
171 (49.6%)
1
87 (50.3%)
174 (50.4%)
Vorherige Chirurgie n (%)
158 (91.3%)
327 (94.8%)
Vorherige Radiotherapie n (%)
80 (46.2%)
176 (51.9%)
1
23 (13.3%)
38 (11.0%)
2
75 (43.4%)
180 (46.4%)
3+
75 (43.4%)
147 (42.6%)
0.82
0.86
Histologie n (%)
Baseline ECOG PS Score, n (%)
Vorherige Chemotherapielinien, n (%)
Mediane Zeit seit letzter Krankheitsprogression
bis Randomisierung, Monate
info@onkologie _ ASCO Kongress 2015
sonderreport
Sicherheitsprofil bei allen
Patienten unter Behandlung
Während der Behandlung traten unter
Dacarbazin in 98.1% unerwünschte
Ereignisse (TEAE) auf, unter Trabectedin
waren es 99.1%. Medikamentenbezogen
waren 85.2% in der Dacarbazin-Gruppe
vs 94.7% in der Trabectedin-Gruppe.
Die hauptsächlichen behandlungsbedingten schweren Toxizitäten (Grad
3/4) unter Trabectedin, die in sämtlichen Studien beobachtet wurden, waren
Myelosuppression sowie Anstiege der
Lebertransaminasen. Andere TEAE vom
Grad 3/4 waren sehr selten. Eine Übersicht über unerwünschte Ereignisse ist in
der Tab. 3 wiedergegeben.
gegeben. Das PFS war in jeder einzelnen
Subgruppe unter Trabectedin besser als
unter Dacarbazin. Insgesamt war die
Hazard Ratio über alle Subgruppen 0.55
(0.44, 0.70).
Sekundäre Endpunkte
Die Resultate der sekundären Endpunkte sind in der Tabelle 2 wiedergegeben.
Post-protokollarische Therapie
Eine postprotokollarische Antikrebstherapie wurde bei 56.1% der Patienten im
Dacarbazin-Arm und bei 47.0% der Patienten im Trabectedin-Arm berichtet.
Antikrebs Medikation wurde insgesamt
bei 40.3% der Patienten unter Trabectedin gegeben und bei 49.7% der Patienten
unter Dacarbazin.
Andere therapeutische Wirkstoffe wurden
bei 15.7% der Patienten im TrabectedinArm und bei 21.4% im Dacarbazin-Arm
gegeben. Radiotherapie erfolgte bei 10.1%
im Trabectedin-Arm vs. 14.5% im Dacarbazin-Arm und Chirurgie bei 6.7% im Trabectedin-Arm vs. 9.8% im Dacarbazin-Arm.
4.2 Monate vs 1.5 Monate (HR = 0.55;
p < 0.001). Die progressionfreien Raten
nach 3 und 6 Monaten waren konsistent mit früheren Erfahrungen: Trabectedin 56% und 37% vs Dacarbazin
34% und 14%. Die Zeit bis zum Beginn
von Post-Protokoll Krebstherapien war
unter Trabectedin verlängert und auch
die Dauer der Krankheitskontrolle
(DOR) war verlängert. Der Anteil von
Patienten mit einer Langzeitkontrolle
war erhöht und die Summe des Ansprechens plus stabile Krankheit war erhöht:
34.2% vs 18.5%. Unter Trabectedin gab
es einen höheren Anteil von Patienten,
die mit mehr als 6 Zyklen behandelt
wurden: 34% vs 17%.
Obwohl der primäre Endpunkt Gesamtüberleben in dieser Interimsanalyse noch
nicht erreicht wurde, fielen die Resultate
in der Studie für Trabectedin sehr positiv aus. Die Hinauszögerung/Verlängerung der Progression (PFS signifikant
positiv) ist für den Patienten relevanter als die Verlängerung des Gesamtüberlebens ohne Verbesserung der
Tumorbeschwerden, wie der Sarkom-
Überlegene Therapie
mit Trabectedin
Insgesamt ergab die Behandlung von Patienten mit refraktärem oder rezidiviertem Leiomyosarkom oder Liposarkom
mit Trabectedin eine klinisch relevante
Verbesserung des PFS unter Trabectedin, die der Behandlung mit Dacarbazin überlegen war: Medianes PFS
Tab. 2: Sekundäre Endpunkte
Gesamtansprechensrate
Klinischer Nutzen
spezialist Prof. Dr. med. Ian Judson,
Cambridge feststellte.
In der kürzlich im Lancet (Lancet Oncology 2015;16:312–319) veröffentlichten
TDIS-Studie (Interruption vs continuation of trabectedin in patients with soft
tissue sarcoma) wurden Nutzen und
Schaden des Absetzens der Trabectedin-Therapie untersucht. Es zeigte sich
dabei, dass etwa 50% der Patienten mit
Doxorubicin-refraktärem, fortgeschrittenem Weichteilsarkom, die mit Trabectedin behandelt wurden, nach den ersten
sechs Zyklen der Therapie frei von Progression waren. Das frühe Absetzen ging
mit einem schlechteren progressionsfreien Überleben einher als die Fortsetzung der Therapie.
Quelle: ASCO Congress 2015, Chicago
Weitere Informationen entnehmen Sie bitte der
Fachinformation auf www.swissmedicinfo.ch
Fazit
Dacarbazin (n = 173)
Trabectedin (n = 345)
Odds Ratio (95%KI)
p-Wert
6.9%
3.6, 11.8)
9.9%
(6.9.13.5)
1.467
(0.717, 3.197)
0.3269
18.5%
(13.0, 25.1)
34.2%
(29.2, 39.5)
2.291
(1.446-3.692)
0.0002
Der klinische Nutzen wurde definiert als Progressionsrate, komplettes Ansprechen, oder stabile Krankheit ≥ 18 Wochen
Dacarbazin (n=12)
Trabectedin (n=34)
Mediane Ansprechzeit Monate (Range)
2.35
(1.3, 8.3)
3.07
(1.2, 10.4)
Mediane Ansprechdauer,
Monate (95% KI)
4.17
(2.14, NE)
6.47
(3.58, 7.62)
llTrabectedin ist als Standardtherapie
gegen Liposarkome und gegen Leiomyosarkome in der zweiten und dritten
Linie in den ESMO Guidelines verankert
llEs hat in der vorliegenden Studie erneut
Hazzard Ratio (95% KI)
p-Wert
0.47
(0.168; 1.318)
0.1415
seine Wirksamkeit in dieser Indikation
bestätigt
llDer Primäre Endpunkt Gesamtüber-
leben wurde bei der Interimsanalyse
noch nicht erreicht
llDie finale Analyse des PFS ergab eine
statistisch signifikante Verbesserung
der Krankheitskontrolle unter Trabectedin im Vergleich zu Dacarbazin
Tab. 3: Unerwünschte Ereignisse (≥ 20%)
Dacarbazin (n =155)
llTrotz einer etwas erhöhten Toxizität im
Trabectedin (n =340)
Alle Grade (%)
Grad 3 (%)
Grad 4 (%)
Alle Grade (%)
Grad 3 (%)
Grad 4 (%)
Nausea
49
2
0
73
5
0
Neutropenie
29
11
10
49
21
16
Anämie
29
11
1
39
14
0
Thrombozytopenie
36
10
8
30
8
9
Erbrechen
21
1
0
44
5
0
Dyspnoe
19
1
0
25
4
<1
ALT
6
1
0
45
25
1
AST
5
0
0
35
12
1
info@onkologie _ ASCO Kongress 2015
Trabectedin-Arm erlaubte der Mangel
an kumulativen Toxizitäten mehr Patienten eine verlängerte Behandlung
über 6 oder mehr Zyklen zu erhalten
IMPRESSUM
Berichterstattung: Prof. Dr. Dr. h.c. Walter F. Riesen
Redaktion: Thomas Becker
Unterstützt von PharmaMar (Grupo Zeltia), Madrid
© Aerzteverlag medinfo AG, Erlenbach
27
American society of Clinical oncologY annual meeting 2015
Stark vorbehandelte oder doppelt refraktäre Patienten mit Multiplem Myelom
Gutes Ansprechen auf Daratumumab-Monotherapie
Stark vorbehandelte MM-Patienten zeigten gutes Ansprechen auf Daratumumab-Monotherapie. Daneben waren die Daratumumab-bedingten Nebenwirkungen handhabbar und führten in keinem Fall zum Therapieabbruch.
Daratumumab (DARA), ein humaner
monoklonaler IgG1κ-Antikörper, welcher
sich an das Protein CD38, welches häu-
fig auf Myelomzellen gefunden wird, bindet, wird bei rezidivierendem/refraktärem
multiplem Myelom (MM) gut vertragen.
Die Resultate der laufenden Phase2-Studie (NCT01985126) wurden
von S. Lonial, Atlanta präsentiert.
In der Studie wurden MM Patienten
mit ≥ 3 vorherigen Therapielinien, einschliesslich einem Proteasom-Inhibitor (PI) und einem Immunmodulator
(IMiD), oder die doppelrefraktär auf
einen PI und IMiD waren, in einer zweiteiligen, offenen, internationalen, multizentrischen Studie untersucht.
In Teil 1 Stufe 1 wurden 34 Patienten randomisiert auf DARA 8 mg/kg (n = 18)
Q4W oder 16 mg/kg (n = 16) qw x 8
wk, Q2W x 16 wk, dann Q4W in einem
Simon-2-Design zur Bestimmung der
wirksamsten Dosis. Anschliessend wurden 90 weitere Patienten in die 16 mg/
kg DARA Gruppe eingeschlossen. Der
primäre Endpunkt war die Gesamtansprechrate (ORR) durch unabhängige
Überprüfung (IRC).
Daten der 16 mg/kg DARA-Gruppe
Präsentiert wurden die Daten der
16 mg/kg DARA-Gruppe (n = 106). Die
Baseline-Charakteristika waren mediane Zeit seit Diagnose (4.8 Jahre), mediane vorherige Therapielinien (5), 75%
ISS ≥ 2. Refraktär auf die letzte Therapielinie waren 96%; letzte PI und IMiD
95%, Pomalidomid 63%; Carfilzomib
48%, alkylierende Agentien 78%.
Unerwünschte Ereignisse (≥20%) waren
Fatigue (39.6%), Anämie (33.0%), Nausea (29.2%), Thrombozytopenie (25.5%),
Rückenschmerzen (22.6%), Neutropenie (22.6%) und Husten (20.8%). Infusionsbedingte Reaktionen (42.5%) waren
hauptsächlich vom Grad 1/2 während
der ersten Infusion (Grad 3 4.7%), keine
Grad 4 Reaktionen. Kein Patient brach
die Therapie wegen infusionsbedingten
Reaktionen ab. Fünf Patienten (4.7%)
brachen die Therapie wegen unerwünschter Ereignisse ab. Keines dieser unerwünschten Ereignisse war auf
DARA zurückzuführen.
ORR war über alle relevanten klinischen Subgruppen konsistent. Die
mediane Zeit bis zur Progression
betrug 3.7 Monate. Das mediane OS
wurde während der vorläufigen Untersuchung nicht erreicht. Die geschätzte
OS-Rate für ein Jahr beträgt 65%. Nach
einem medianen Follow-up von 9.4
Monaten verblieben 14 von 31 (45.2%)
der Ansprechenden in der Therapie.
Fazit
In einer stark vorbehandelten MMPopulation (95% refraktär auf die letzte
PI und IMiD Therapie) zeigte DARA
in einer Dosierung von 16 mg/kg eine
bedeutende dauerhafte Einzelmedikationsaktivität mit tiefem Ansprechen
und einem günstigen Sicherheitsprofil.
American society of Clinical oncologY annual meeting 2015
Monoklonale Antikörper: Eine
neue Ära der Myelomtherapie?
Die Behandlung des Multiplen Myeloms wird immer umfangreicher. Die
Möglichkeiten der Therapie mit Standardregimen, die beispielsweise
immunmodulatorische Substanzen oder Proteasom-Inhibitoren beinhalten, werden in Zukunft durch eine neue Substanzgruppe bereichert: die
monoklonalen Antikörper. Vielversprechende Vertreter dieser Gruppe, die
derzeit in klinischen Studien erforscht werden, sind Elotuzumab (gegen
SLAMF7 gerichtet), Daratumumab oder Isatuximab (SAR 650984).
Daratumumab, wie auch Ixazomib, richtet sich gegen die Zielstruktur CD-38.
Dabei handelt es sich um ein RezeptorProtein, welches die malignen MyelomZellen stark an ihrer Oberfläche exprimieren. Verschiedene klinische Studien
untersuchen die Wirkung und das Sicherheitsprofil von Daratumumab bei Patienten
mit einem rezidivierten bzw. therapierefraktären Multiplen Myelom. Jetzt wurden
ausserdem Studien initiiert, die die Wirksamkeit dieser Substanz auch im Rahmen
einer Erstlinientherapie untersuchen.
eliminiert werden, was eine eindeutige
Unterscheidung von malignem M-Protein
und therapeutischem Antikörper möglich macht. Dabei verlagert sich bei der
Immunelektrophorese die Migration des
therapeutisch eingesetzten Antikörpers,
mit Hilfe von Maus-Anti-DaratumumabAntikörpern, zum krankheitsbedingten
M-Protein. Mit Hilfe dieses robusten und
reproduzierbaren Tests kann nun auch
eine komplette Remission nach IMWGKriterien zuverlässig beurteilt werden.
(Abstract 8590)
Stammzelltransplantation: Keine
Schädigung der Vorläuferzellen
durch Daratumumab
Die autologe Stammzelltransplantation
(SCT) gehört heute zur Standardtherapie
des Multiplen Myeloms und der Leichtketten-Amyloidose. In einer präklinischen Studie konnte jetzt gezeigt werden,
dass Daratumumab nicht das Wachstum von hämatologischen Progenitorzellen beeinträchtigt. Es kommt also nicht
zu einer Komplement-induzierten Zytolyse dieser Vorläuferzellen, die für die
Stammzellmobilisierung bzw. -transplantation gebraucht werden. Diese Erkenntnisse unterstützen die Einbeziehung von
Daratumumab in klinische Studien zur
Konsolidierung der Post-SCT im Multiplen Myelom und in der Amyloidose. (Abstract 8587)
Einsatz von Daratumumab in der
Erstlinien-Therapie
Zur Zeit wird Daratumumab in entsprechenden klinischen Studien sowohl als
Monotherapie als auch in Kombination
mit verschiedenen Substanzen untersucht.
Bereits am ASCO 2014 wurden erste Daten
zur Kombination Lenalidomid und Dexamethason mit oder ohne Daratumumab
bei Patienten mit einem rezidivierten
oder refraktären Multiplen Myelom präsentiert. Jetzt wurde eine Phase-III openlabel multizentrische Studie vorgestellt,
bei der therapienaive Patienten, die nicht
für eine aggressive Chemotherapie oder
eine autologe Stammzelltransplantation
in Frage kommen, randomisiert als firstline-Therapie entweder mit der Kombination Bortezomib + Melphalan + Prednison
(VMP) oder mit VMP plus Daratumumab
behandelt werden. Primärer Endpunkt
der Studie ist das progressionsfreie Überleben (PFS). Wenn ca. 360 PFS-Ereignisse
beobachtet wurden, soll die Primäranalyse erfolgen. Der erste Patient wurde im
Januar 2015 in diese Studie aufgenommen.
(Abstract TPS8608)
Zuverlässige Beurteilung des Therapieansprechens durch Daratumumab
Immunfixation-Reflex-Assay (DIRA)
Die Bestimmung des M-Gradienten
mit Hilfe der Serumelektrophorese oder
Immunofixation ist bei Patienten mit Multiplem Myelom ein wichtiger Parameter
für die Beurteilung des Therapieerfolgs.
Bei Gabe eines monoklonalen Antikörpers wie Daratumumab kann dieser allerdings in den vorher genannten Tests zum
Bewerten des Ansprechens detektiert
werden, was ein falsch positives Ergebnis hervorruft. Trotz einer kompletten
Remission (CR oder sCR) ist somit noch
ein vermeintlicher M-Gradient nachweisbar. Diese Beeinträchtigung kann jetzt
durch die Validierung des Daratumumab
Immunfixation-Reflex-Assays
(DIRA)
info@onkologie _ ASCO Kongress 2015
Standard of Care mit und ohne Daratumumab bei rezidiviertem/refraktärem Multiplen Myelom
Der Standard in der second-line-Therapie beim rezidivierten/refraktären Multiplen Myelom ist die Kombination aus
niedrig dosiertem Dexamethason entweder mit Lenalidomid (Rd) oder mit Bortezomib (Vd). In zwei randomisierten
offenen multizentrischen Phase-III-Studien (MMY3003 und MMY3004) werden
jetzt diese Standardtherapien Rd und Vd in
Interview mit
Prof. Dr. med. Christoph Renner, Zürich
Immuntherapie ja,
bis zu welchem Preis?
Was sind Ihre persönlichen
Highlights vom ASCO 2015?
Aus einem ganz persönlichen Blickwinkel betrachtet, bin ich sehr erfreut über den Stellenwert, den die
Immuntherapie in der Tumorbehandlung erworben hat. Seit meiner
medizinischen Dissertation zum Thema der Antikörperentwicklung vor 25
Jahren habe ich Höhen und Tiefen
der Immuntherapie erleben können
und wurde häufig mit der These
konfrontiert, dass das Immunsystem
Infektions- aber keine Tumorerkrankungen kontrollieren und elimieren
kann. Daher ist es umso erfreulicher,
die neuen Daten zur gezielten Aktivierung des Immunsystems und insbesondere die Langlebigkeit der dabei erzielten Remissionen zu sehen.
?
Gibt es wichtige neue
Erkenntnisse?
Auf dem Gebiet der Myelombehandlung ist dies sicherlich die Verfügbarkeit neuer Medikamente, wie zum
Beispiel monoklonaler Antikörper
(Elozutumab, Daratumumab), die als
Monotherapie oder auch in Kombination mit etablierten Therapieregimen
bei sehr guter Verträglichkeit eine
deutliche Verlängerung des progressionsfreien-Überlebens (PFS) und
hoffentlich auch des Gesamtüberlebens (OS) erreichen lassen. In der
Lymphomtherapie können durch ein
besseres Verständnis der molekularen Veränderung und hier insbesondere Veränderungen im B-Zell-Rezeptor nachgeschalteten Signalweg,
neue Medikamente wie BTK- oder
auch PI3K-Inhibitoren entwickelt
werden. Durch die Kombination dieser neuen, sehr gezielt wirksamen
Medikamente lassen sich vornehmlich bei den sogenannten indolenten
Lymphomen und der CLL hohe Remissionsraten erzielen.
?
Kombination mit und ohne Daratumumab
untersucht. Auch bei diesen beiden Studien
ist der primäre Endpunkt das progressionsfreie Überleben. Nach 295 PFS-Ereignissen
Welche Resultate sind für Sie besonders wichtig? / Gibt es Daten, die
Sie überrascht / enttäuscht haben?
Über Enttäuschungen kann ich nicht
berichten. Insgesamt fand ich es jedoch schade, dass keine relevanten
Studien zur Behandlung aggressiver
Lymphome vorgestellt wurden. Positiv
hervorzuheben sind wiederum die Myelom-Studien, da zunehmend Aspekte
wie Lebensqualität aber auch die sogenannte Tiefe das Ansprechens Berücksichtigung finden. Verfeinerte Analysemethoden erlauben eine immer
präzisere Bestimmung der minimalen
Resterkrankung (MRD). Durch den
sequenziellen Einsatz verschiedener
Therapien (Induktion, Konsolidierung
und Erhaltung) konnte eine MRD-Negativität bei 70-100% aller MyelomPatienten demonstriert werden. Damit
besteht die Hoffnung, dass in Zukunft
auch Heilungen zu verzeichnen sind.
?
Dieses Jahr war die Kostenfrage
ein zentrales Thema – wie denken Sie
könnten diese Probleme gelöst werden?
Schwierig, wir sehen zum einen bedeutende Fortschritte mit deutlich
verlängertem Überleben bei guter
Verträglichkeit und auf der anderen
Seite massiv steigende Preise mit
Monatstherapiekosten von 20 000
CHF und mehr. Kombinieren wir
wirksame Medikamente, so steigen
die Behandlungskosten nochmals
deutlich an. Leider richten sich die
Medikamentenpreise zunehmend
weniger an den Entwicklungskosten
aus. Letztendlich muss aus meiner
Sicht der Innovationsgrad bzw. der
Gewinn an Lebenszeit stärker gewichtet und damit ein “pay for performance” Einzug halten. Geringe
Verbesserungen des PFS sollten dabei nicht so stark gewichtet werden
wie eine echte Verlängerung des OS.
?
wwEleonore E. Droux
wird jeweils eine Primäranalyse stattfinden. Erste Patienten wurden im Juni bzw.
September 2014 eingeschlossen. (Abstract
TPS8609)
American society of Clinical oncologY annual meeting 2015
Früher Abbruch einer Pegfilgrastim-Prophylaxe
Risiko einer durch Chemotherapie-induzierten FN
Nachweislich erhalten nicht alle Chemotherapie-Patienten, die eine Pegfilgrastim (PEG)-Prophylaxe im ersten Zyklus erhalten, diese auch in späteren Zyklen.
Resultate aus einer rezenten klinischen Studie deuten darauf hin, dass diese
Patienten ein höheres Risiko für FN aufweisen (Aarts MJ, J Clin Oncol 2013).
In einer neuen retrospektiven Studie wurden nun 42 244 Patienten in den USA
zwischen 2006–2013 untersucht, die ein
Intermediärrisiko- oder HochrisikoChemotherapie-Regime wegen soliden
Tumoren und eine Erst-Zyklus PEG-P
erhielten. In der vorliegenden Studie an
Chemotherapie-Patienten in der klinischen praxis mit einer Erstzyklus PEG-P,
erhielt eine kleine Minorität keine Zweitzyklus-Prophylaxe. FN im Zweitzyklus kam in dieser Subgruppe substanziell
häufiger vor als bei denjenigen, die eine
kontinuierliche Prophylaxe erhielten.
Metaanalyse der febrilen
Neutropenie-Rate
Primärprophylaxe
in der realen Welt
Die Guidelines empfehlen eine Primärprophylaxe mit Colony-Stimulationg Factors (G-CSF) für Patienten
mit einem Risiko über dem Schwellenwert von 20% für eine FN. Praktiker verwenden oft FN- Raten von
Regimes aus Daten randomisierter
kontrollierter Studien, die häufig
hoch-selektionierte Patienten einschlossen. Patienten, die diese
Regimes in der realen Welt erhalten, weisen möglicherweise ein
höheres Risiko für FN auf.
In einer systematischen Literaturrecherche wurden Artikel, die FN-Raten bei
Chemotherapien wegen Brustkrebs zwischen Januar 1996 und Februar 2014
beschrieben. Es wurden 128 Studien,
die 29 Regimes und 50 069 Patientinnen
enthielten, identifiziert. 65 Kohorten in
Beobachtungsstudien und 110 Kohorten
in randomisierten kontrollierten Studien
(RCT) wurden eingeschlossen. Die nicht
adjustierte FN-Rate betrug 11.7% in den
Beobachtungsstudien und 7.9% in den
RCT. Die Odds Ratio univariabel fixierter Effekte für FN in den Beobachtungsstudien betrug im Vergleich zu den RCT
1.58 (KI:1.09–2.28; p = 0.017). Im multivariablen Gemischt-Effekt-Modell, adjustiert für Alter, Chemotherapie-Absicht
und Chemotherapie-Regime blieben die
FN-Raten signifikant höher in den Beobachtungsstudien verglichen mit den RCT
(OR = 1.74; KI 1.15–2.62;p = 0.012). Dies
bedeutet, dass FN-Raten bei vielen Regimes für Chemotherapie bei Brustkrebs in
Beobachtungsstudien signifikant höher
sind als aus RCT abgeleitete Raten. Eine
FN-Rate von 13% in RCT würde einer
FN-Rate von 20% in Beobachtungsstudien
entsprechen. FN-Raten bei verschiedenen Regimes müssen aber noch in grossen Populationsstudien zur Sicherstellung
eines optimalen Einsatzes von G-CSF in
der realen Welt bestätigt werden.
American society of Clinical oncologY annual meeting 2015
Zielgerichtete Therapieoptionen bei NSCLC
Gentypisiertorientierte
Behandlung
Neue zielgerichtete Therapiestrategien beim NSCSL wie Ceritinib
bei ALK-Mutation ebenso wie
Dabrafenib und Trametinib bei
BRAF V 600E-Mutation durch
Gentypisierung.
ASCEND-2- und ASCEND-3-Studie
Im Rahmen zweier einarmiger PhaseII-Studien wurde die Wirksamkeit von
Ceritinib bei 140 Patienten mit einem
ALK- positiven metastasierten NSCLC
erneut belegt. In der ASCEND-2-Studie zeigte Ceritinib nach Vorbehandlung
mit Chemotherapie plus Crizotinib eine
ORR von 38.6%, eine mittlere Wirksamkeitsdauer von 9.7 Monaten, ein PFS von
5.7 Monaten und eine DCR (disease control rate) von 77% . Auch bei Patienten
mit einer Hirnmetastasierung wurde eine
ORR von 33% erreicht. Häufige Nebenwirkungen waren Übelkeit (81%), Diarrhoe (80%) und Erbrechen (63%).
In die ASCEND-3-Studie wurden 124 Patienten mit einem ALK-positiven metastasierten NSCLC aufgenommen, die
bisher bis zu 3 Chemotherapien, aber keinen ALK-Inhibitor erhalten hatten, und
mit Ceritinib behandelt. Die ORR betrug
63.7%, die mittlere Wirksamkeitsdauer
9.3 Monate und das PFS 11.1 Monate. Die
Nebenwirkungsrate war vergleichbar mit
der in der ASCEND-2-Studie. Auch in
dieser Studie waren die Behandlungsergebnisse unabhängig davon, ob Hirnmetastasen vorlagen oder nicht.
„Diese beiden Studien unterstreichen die
Wirksamkeit von Ceritinib bei Patienten,
die resistent sind gegenüber Chemotherapie und Crizotinib“, so Dr. Tony S. K.
Mock, Hong Kong.
Dabrafenib + Trametinib-Studie
Bereits in früheren Studien konnte gezeigt
werden, dass die Kombination beider
Substanzen bei metastasiertem NSCLC
mit BRAF-V600E-Mutation effektiver ist
als eine Monotherapie. Die Kombination
wurde erneut in einer einarmigen Studie bei 24 Patienten untersucht, die nicht
mehr auf Chemotherapie ansprachen. Sie
erhielten zweimal täglich 150 mg Tafinlar®
und einmal täglich 2 mg Mekinist®. Die
ORR lag nach 6 Wochen bei 63% und
stieg nach 12 Wochen sogar auf 88% an.
„Die Kombination hat, auch wenn sie
noch nicht zugelassen ist, ein Potential für
diese Patientengruppe“, so David Planchard, Villejuif.
info@onkologie _ ASCO Kongress 2015
Dabrafenib und Trametinib bei Patienten mit BRAF V600-mutiertem metastasiertem Melanom
Langzeitüberleben unter zielgerichteter
Kombinationstherapie
Die Kombinationstherapie aus Dabrafenib und Trametinib zeigte signifikant
bessere Wirksamkeit als die Monotherapie bei vergleichbarer Sicherheit.
Dabrafenib, ein selektiver BRAF-Inhibitor, ist bislang in der Schweiz als Monotherapie zugelassen. Die Kombination
mit Trametinib, einem reversiblen, hoch
selektiven allosterischen MEK1/2-Inhibitor, wurde bereits von der FDA bei
BRAF V600-mutationspositivem metastasiertem Melanom genehmigt.
In Phase-I/II-Studien erwies sich die Kombination aus 150 mg Dabrafenib (BID) mit
2 mg Trametinib (QD) im Vergleich zu
150 mg Dabrafenib (BID) mit 1 mg Trametinib (QD) bzw. Dabrafenib-Monotherapie (BID) als wirksamste Variante mit
einem Gesamtüberleben von 38% nach
3 Jahren, wie eine Posterpräsentation zeigte.
Die COMBI-d-Studie randomisierte 423
therapienaive Patienten mit BRAF V600mutationspositivem metastasiertem Melanom 1:1 in einen Dabrafenib (150 mg BID)
plus Trametinib (2 mg QD)-Arm (n = 211)
und einen Dabrafenib (150 mg BID) plus
Placebo-Arm (n = 212).
Primäre Analyse: PFS
Eine primäre Analyse (August 2013) mit
einem medianen Follow-up von 9 Monaten
zeigte eine PFS von 9.3 Monaten für die Kombinationstherapie (vs. 8.8 Monate für die
Monotherapie, p = 0.035). Ausserdem wurde
das Todesrisiko gegenüber dem Monotherapie-Arm um 37% gesenkt (p = 0.023).
Finale Analyse: OS, ORR, DoR
Die Analyse der sekundären Endpunkte
(OS, ORR, DoR und Sicherheit) fand im
Januar 2015 statt, zum Zeitpunkt von 222
teten Nebenwirkungen (AE) auf. Die Rate
an AEs aller Grade lag im Kombinationsarm mit 90% (vs. 87%) leicht höher als im
Monotherapiearm. Im Kombinationsarm
trat Fieber zwar mit 52% als häufigste AE
auf (vs. 25%); in Grad 3 jedoch bei 7% vs. 2%.
Grad 3-AEs traten gleich häufig in beiden
Untersuchungsarmen bei fast einem Drittel der Patienten auf. Dagegen entwickelten
Patienten des Kombinationstherapiearms
weniger häufig durch die Aktivierung der
OS-Events und einem medianen Followup von 20 Monaten bzw. 16 Monaten für
den Monotherapie-Arm. Diese finalen
Resultate zeigten einen signifikanten Vorteil im medianen Gesamtüberleben für
die Kombinationstherapie-Gruppe (25.1
vs. 18.7 Monate, p = 0.011). Dies spiegelte
sich ebenfalls in den 1- und 2-Jahres-OSRaten wider: mit
74% Überlebensrate
nach 1 Jahr bzw.
51% nach 2 Jahren. Im Vergleich
dazu
betrugen
die OS-Raten im
Monotherapiearm
68% nach 1 Jahr
und 42% nach
2 Jahren (Abb. 1).
Die finale Analyse des PFS ergab
11 vs. 8.8 Monate
im
Monothera- Abb. 1: Gesamtüberleben (OS) von 51 % der Patienten
piearm (p < 0.001). nach 2 Jahren im Kombinationsarm
Die ORR-Werte betrugen im Kombinationsarm 69% (vs. 53%, p = 0.001) mit MAPK-Signalkaskade bedingte Hautereiner CR bzw. einer PR im Kombinations- krankungen und deutlich weniger nichtarm von 16% bzw. 53% (vs. 13% bzw. 40% kutane Krebserkarnkungen oder neue priim Monotherapiearm). Auch hielt die The- märe Melanome.
rapieantwort bei der Kombination länger an „Dabrafenib in Kombination mit Trame(12.9 vs. 10.6 Monate).
tinib repräsentiert einen neuen zielgerichteten Standard für Patienten mit BRAF
Sicherheit
V600-positivem metastasiertem Melanom“,
Die Nebenwirkungen waren handhabbar so die Referentin Dr. Georgina V. Long,
und während der 17-monatigen Follow-up- Sydney.
Dauer traten keine neuen oder unerwarwwhd
Risiko für febrile Neutropenie bei Brustkrebs im Frühstadium
Bedarf an Primärprophylaxe mit G-CSF
Die berichteten Raten an FN bei einem Regime von Docetaxel 75 ng/m2
plus Cyclophosphamid 600 mg/m2 alle 3 Wochen variiert bei Brustkrebs
im Frühstadium zwischen 4% und 69%. Dies hat einen grossen Einfluss
auf die Empfehlungen zur Primärprophylaxe mit G-CSF.
Eine Metaanalyse publizierter Studien zur
Bestimmung der FN-Raten bei Docetaxel plus Cyclophosphamid Regimes (DC),
ihre Abhängigkeit vom Patientenalter und
die Wirksamkeit von G-CSF in der Reduktion der FN-Raten bei Brustkrebs im Früh-
stadium wurde deshalb durchgeführt. Es
wurden 104 Artikel über 8 Studien mit
1542 Patientinnen in die Metaanalyse eingeschlossen. Von den 883 Patientinnen,
die keine Primärprophylaxe mit G-CSF
erhielten, hatten 194 (22%) eine FN gegen-
über 36 (5.5%) mit G-CSF-Primärprophylaxe (p < 0.0001). Die Metaanalyse ergab
eine ≥ 20% FN-Rate bei DC Regime und
einen signifikanten Nutzen durch die Primärprophylaxe mit G-CSF. Die berichtete Diskrepanz in den FN-Raten unter
dem DC-Regime war nicht auf das Alter
der Patientinnen oder den Status zurückzuführen. G-CSF sollte für BrustkrebsPatientinnen im Frühstadium unter
DC-Regime in Betracht gezogen werden.
31
Fachzeitschriften vom Aerzteverlag medinfo
Fortbildung aus erster Hand
ten vom Aerzteverlag medinfo
der
l
rzt
e
@
t
r
e
i
inform
fäss
e
g
+
@ herz
info
gie
@onkolo
info
logie
@gynäko
info
lag.ch
Vol.
5
NG
DU
TBIL
FOR
RUM
O
IN F
IZ
MED
e 05
sgab
3 _ Au
_
er
Oktob
2013
er
info-v
w.med
_ ww
dell,
rius Bre li
d. Ma
öck
Dr. me
oJ.St
Dr.
ndr
ann,
ed.Sa
Glanzm
Dr.m
ren
umo d. Christoph Däppen,Prof.
als-T , Prof. Dr. me aA.Broglie
der in
form
ierte
@rzt
info @
herz
+gef
der informierte rz
äss
t
@ info@
onko
logie
t
z la gazette médicale in @
r
e
t
r
@
fo herz+gefäss
mie
info gériatrie
der infor
info @
gynä
@
s
kolog
s
ä
f
info onkologie
@ herz+ge
ie
o
f
in
H la Studer ed.Martin
Kof. pDr.f-med. Gabrie
Dr.m
rdorf•
Pro
araRo
d.Tam
eliod.mRolf A. Stahel
Dr.me
om
eso,th
Dr. me
arzin
Prof.
es M
Bosco
genk
Felleyalign
M
anu
s Lubenndorf
e PD Dr. phil. Em ela
lligeLuk
as Bu
ze
in
d.
rdam
kle
Dr. me
mste
icht-senija Savic, Prof.
A
,
N
e Dr. med. Spa
ress
Cong
ncer
a
C
n
pea
Euro
Vol. 3 _
06 / 07
info
6/28/2013
:22
13 6:01
PM
10/29/20
ndd
r_5-13.i
1
1:36:05
Douleurs
Dr méd. Christiane Petignat  PD Dr méd. Sophie Pautex  Dr méd. Delphine Renard
5 Prise en charge de l’infection urinaire
Dr méd. Kristof Major
5 Directives concernant le diabète
Prof. Dr méd. Roger Lehmann, PD Dr méd. Christoph Henzen, Prof. Dr méd. et phil. Emanuel Christ
5 Symposium de médecine à Lausanne
PM
@gynäkologie
o
f
in
r.indd
7-13_Cove
xx_arzt_6-
Vol. 3 _ Ausgabe
Vol. 2 _ N° 5 / 6 _ novembre 2013 _ www.medinfo-verlag.ch
@onkologie
S
KO
@
.ch
o-verlag
w.medinf
13 _ ww
_ Juni 20
Dieterle
. Thomas
ndlung
Dr. med
ber, PD
Beha
Teichgrä
tonie. Volker
CONTINUE 5
n
Dr. med
Hyp.er
ndelFORMATION
Dürst 
5
Urs N.
d beha
Dr. med
sten un
LDUNG
te
BI
ri
RT
lo
FO
ms
roFORUM
acter py
nd
ob
ic
sy
MédICAl
el
Fuss
5 H . Marcel Halama
ischen
M
Dr. med
s Diabet
IN FORU
apie de
MEDIZ
5 Ther. Barbara Felix
gten
Dr. med
i Beta
be
Is
z
PP med. Volker Sten
Dr.
atz von
5 Eins med. Reto W. Kressigs 
CONgRès
RUM
Prof. Dr.
l
RIE FO
s, Base
GERIAT
-Kongres
IM
SG
5
ESS
KONGR
ES
NGR
ch
Ausgabe
Ergebnisse
Leserumfrage
FORTBILDUNG 5
coeur + vaisseau
06 _ November 2013
Revaskularisation
Dr. med. Gilles Sauvant,
MEDIZIN FORUM
NOTFALL-SERIE
KONGRESS
Dr. med. Edin Mujagic,
Saner, Prof. Dr. med.
FOGürke
RTB
IL
Diabetes
M. Suter
rn Sie Ihren Muskel?
13. Zürcher Herz
kurs
EASD-Jahrestagung
, Barcelona
FOR
GRE
00_Cover_herz_6-13.indd
UM
SS
1
11/13/2013 10:01:32
AM
gyn_4-
13_CO
VER.in
dd
_ Aug
Dr. me
d. Mo
ver B
d. Ga
briel
ität u
d. Mi
Vagin
Dr. me
ust 20
rakti
Dr. me
Fertil
IZIN
3_A
Übe
Prof.
MED
KON
G 5
Prof.
info@gynäkologie
1
Vol.
DUN
Primus-E. Mullis
Sarkopenie: Wie fütte
Prof. Dr. med. Paolo
gyné
colog
ie + o
bstétr
usga
ique
be 04
sse
Dr. med. Ernst Schneider
 Prof. Dr méd. Marco
Roffi
Dr. med. Thomas
Wolff, Prof. Dr. med.
Peter Stierli, Prof.
Dr. med. Lorenz
Insulintherapie bei
Dr. med. Christoph
_ www.medinfo-verlag
.ch
nicht-koronarer Gefä
chae
nya
Schä
r, Aa
rau
nd K
l von
ale G
lase
rebs
Wolff,
eburt
13 _
www
.med
info-v
– the
rape
utisc
he O
Bern
sco
bei S
Berna
Der n
scon
tatus
i, Aa
rau
eue
nach
Dr. me
Pillen
d. Jo
Secti
hann
skan
es Bit
o
dal
zer,
Base
l
G-Ja
hres
kong
ress
in Lu
gano
Tode
Prof.
SGG
1
cove
8/23/2
013
der informierte @rzt
info@herz+gefäss
info@onkologie
Die Fortbildungszeitschrift in
Onkologie
für Onkologen, Hämatologen und Radio-Onkologen
sowie alle interessierten Internisten & Hausärzte:
Vol. 4 _ Ausgabe 01 _ Februar 2014 _ www.medinfo-verlag.ch
info@gynäkologie
FORTBILDUNG 5 SCHWERPUNKT
 Nieren- und
Blasen-Karzinom
PD Dr. med. Frank Stenner, Dr. med. Dr. phil. nat. Sacha Rothschild  Dr. med. Tobias Gramann,
Dr. med. Daniel Engeler, Prof. Dr. med. Ludwig Knebel, Prof. Dr. med. Hans-Peter Schmid
MEDIZIN FORUM
5 Metastasierendes Kolorektalkarzinom
PD Dr. med. Daniel Dindo, Prof. Dr. med. Markus Weber
5 Merkelzell-Karzinom
Dr. med. Nina Lahner, Prof. Dr. med. Peter Altmeyer
KONGRESS
5 55th ASH-Update, New Orleans
5 ESMO-Symposium, Genf
cover_1-14.indd 1
 Endlich eine Fachzeitschrift, wo sich Onkologen wie auch interessierte Praktiker
informieren können. Der medinfo Verlag trifft unsere Fortbildungs-Bedürfnisse
perfekt.
 Ein guter Mix für den Arzt, der sich schnell und kompetent informieren möchte.
2/24/2014 5:33:45 PM
 Vom Spezialisten professionell ausgesuchte Fortbildung kurz und
prägnant auf den Punkt gebracht. (Die Herausgeber)
Ich möchte keine Zeitschrift «info@onkologie» verpassen
und wünsche ein Jahresabonnement (6 Ausgaben/Jahr)
zum Preis von CH 80.–
❑ «info@onkologie»
Name, Vorname:
Fachgebiet:
Strasse:
PLZ, Ort:
Bitte faxen: 044 915 70 89 oder senden an:
Aerzteverlag medinfo AG · Seestr. 141 · 8703 Erlenbach
www.medinfo-verlag.ch · [email protected]
Datum:
2:08:05
erlag.
ption
PM
en
ch
American society of Clinical oncologY annual meeting 2015
KeyNote-001
Langzeitwirksamkeit von Pembrolizumab
bei fortgeschrittenem Melanom
Sowohl bei mit Ipilimumab therapierten wie Therapie-naiven Patienten
zeigte Pembrolizumab eine robuste Antitumor-Aktivität und eine überschaubare Toxizität.
Der Anti-PD-1-Antikörper Pembrolizumab ist in den USA für die
Behandlung von inoperablem oder
metastatischem Melanom, bei Progression unter Ipilimumab (IPI) und unter
BRAF-Inhibitor bei Vorhandensein
der BRAF V600 Mutante zugelassen.
In der Studie Keynote-002, verlängerte
Pembrolizumab das PFS gegenüber der
Chemotherapie bei IPI-refraktärem
Melanom signifikant. Im Folgenden
werden die Langzeit-Follow-up-Daten
für alle Patienten mit Melanom, welche
in Keynote-001 eingeschlossen wurden,
dargestellt. Es wurden 655 Patienten in
die Studie aufgenommen: 342 IPI-T und
313 IPI-N. Die mediane Follow-up-Dauer
betrug 14.8 Monate (Bereich 7.5-29). Die
mediane Dauer der Exposition betrug 5.6
Monate (Bereich: 0.03 bis 28.3). Zum Zeitpunkt der Analyse blieben 217 (33%) Patienten auf der Therapie. Das ORR betrug
34% (29% IPI-T, 38% IPI-N), mit einer
6% CR-Rate. Die mediane Zeit bis zum
Ansprechen betrug 2.8 Monate (Bereich
1.6 bis 19.3). 80% des Ansprechens waren
zum Zeitpunkt der Analyse am Laufen und die mediane DOR wurde nicht
erreicht (Bereich 6+ um Woche 98+). Das
mediane PFS lag bei 5.2 Monaten (95% CI
3.6-5.5) (IPI-T, 4.9 Monate [3.0-5.5]; IPIN, 5.4 Monate [3.1-6.9]). Die PFS-Raten
bei 6 und 12 Monaten waren 44% und
34% (41% und 32% IPI-T, 47% und 36%
IPI-N). Die 1-Jahres-OS Rate betrug 67%
(63% IPI-T, 71% IPI-N); die 2-Jahres-OS
Rate betrug 50% (46% IPI-T, 53% IPI-N).
Insgesamt erlitten 14% der Patienten
Grad 3-4 behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse. Todesfälle unter der
Behandlung gab es keine. In randomisierten Kohorten gab es keine signifikanten Unterschiede in der Wirksamkeit und
Sicherheit zwischen den Dosen/Regimes.
Schlussfolgerungen
Pembrolizumab bietet robuste und
langlebige Antitumor-Aktivität, vielversprechende Daten zum langfristigen Überleben und ein beherrschbares
Sicherheitsprofil bei Patienten mit IPI-T
und IPI-N metastasierendem Melanom.
Diese Ergebnisse unterstützen die zugelassene Indikation für Pembrolizumab
und deren weitere Untersuchung in
anderen Melanom-Populationen.
wwWFR
Preliminäre Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten aus KeyNote-028
Pembrolizumab bei Patienten mit fortgeschrittenem SCLC
In der KeyNote-028-Studie, einer noch laufenden Phase-Ib-Multikohorten-Studie, konnte vielversprechende
Antitumoraktivität von Pembrolizumab bei in PD-L1 positiven Patienten mit SCLC gezeigt werden.
impressum
Die Behandlungsmöglichkeiten für Patienten mit kleinzelligem Lungenkarzinom (SCLC), die eine Progression bei
Platin-basierter Chemotherapie zeigen,
sind begrenzt. Pembrolizumab, ein
monoklonaler Anti-PD-1 Antikörper,
der die Wechselwirkung zwischen PD-1
und seinen Liganden PD-L1 und PD-L2
blockiert, hat Antitumoraktivität in
mehreren fortgeschrittenen bösartigen
Tumoren, einschliesslich nicht-kleinzelligem Lungenkrebs gezeigt. Sicherheit
und Wirksamkeit von Pembrolizumab
in PD-L1 positiven Patienten mit SCLC
wurde in Keynote-028, einer noch laufenden Phase-Ib-Multikohorten-Studie
Verlag
Aerzteverlag medinfo AG
Seestrasse 141 · 8703 Erlenbach
Tel. 044 915 70 80 · Fax: 044 915 70 89
www.medinfo-verlag.ch
VerlegerIN & Publizistische Leitung
Eleonore E. Droux (ED)
Wissenschaftliche Leitung
Prof. Dr. Dr. h.c. Walter F. Riesen (WFR)
CHEFredaktion
Thomas H. Becker (tb)
Redaktion: Dr. Heidrun Ding (hd)
Berichterstattung:
Eleonore E. Droux, Dr. med. Peter Stiefelhagen
info@onkologie _ ASCO Kongress 2015
an Patienten mit PD-L1 positiven soliden Tumoren untersucht. Zulassungskriterien für die SCLC Kohorte waren
bestätigte messbare Krankheit, PDL1-Expression in ≥ 1% der Zellen in
Tumornestern oder PD-L1- positive
Stromazell-Banden (Nachweis durch
Immunhistochemie in einem Zentrallabor), Scheitern der Standardtherapie
und Abwesenheit von Autoimmunerkrankung oder interstitielle Lungenkrankheiten. Pembrolizumab 10 mg/kg
wurde alle 2 Wochen bis zu 2 Jahren
oder bis zur bestätigten Progression
oder inakzeptabler Toxizität gegeben.
Primäre Endpunkte waren Sicherheit,
Copyright
Aerzteverlag medinfo AG Erlenbach.
Alle Rechte beim Verlag. Nachdruck,
Kopien von Beiträgen und Abbildungen,
auch auszugsweise, nur mit schriftlicher
Genehmigung des Verlags.
Gerichtsstand&erfüllungsort Zürich
Verträglichkeit und Ansprechen nach
Beurteilung des Prüfarztes gemäss
RECIST v1.1 alle 8 Wochen während
der ersten 6 Monate und alle 12 Wochen
danach.
Ergebnisse
Von den 135 gescreenten Patienten mit
SCLC, hatten 37 (27%) PD-L1 positive
Tumoren. Siebzehn Patienten wurden
von März 2014 bis Januar 2015 (Durchschnittsalter: 62 Jahre; 59% ECOG PS
1, 59% Männer) in die Studie eingeschlossen. Ein Patient wurde falsch
eingeschlossen und erhielt kein Pembrolizumab. Alle 16 behandelten Patienten
erhielten zuvor Platin und Etoposid. 9
Patienten (53%) zeigten ein medikamenteninduziertes unerwünschtes Ereignis
(DRAE); nur 1 Patient hatte ein Grad ≥
3 DRAE. Es gab keine behandlungsbedingten Todesfälle oder Abbrüche wegen
DRAEs. Vier von 16 (25%) auswertbaren
Patienten zeigten eine partielle Remission. Ein (7%) Patient hatte eine stabile
Erkrankung, was zu einer Krankheitskontrollrate von 31% führte. Bei sechs
(37%) Patienten war progressive Krankheit das beste Ansprechen und 5 Patienten hatten keine Beurteilung zum
Zeitpunkt der Analyse. Das Ansprechen
war dauerhaft, mit mehr als 16-wöchigem Ansprechen unter Behandlung aller
Responders.
Fazit
Pembrolizumab ist allgemein gut verträglich und hat vielversprechende
Antitumoraktivität bei Patienten mit PDL1-positivem SCLC, die unter Platinbasierter Therapie progredient waren.
Die Aufnahme in die SCLC Kohorte von
KEYNOTE-028 ist noch im Gange.
wwWFR
druck: Werner Druck & Medien AG
Kanonengasse 32 · 4001 Basel
ISSN: 1664-8390
Beilage: ASCO-Kongressausgabe
der info@onkologie
33
SAVE THE DATE
 ESMO Wien: 25.-29.09.2015
 ASH Orlando: 5.-8.12.2015
 ASCO
Chicago: 3.-7.06.2016
Die nächsten Kongresszeitungen vom medinfo Verlag:
Als Beilage der Fachzeitschrift info@onkologie
014
ESMO 2 drid
Ma
ASH 2014
San Francis
co
Kongressau
sgabe der in
fo@onkologie
nkologie
r info@o
e
d
e
b
a
sausg
Kongres
Schweizer Häm
ato-Onkolog
en berichten
vom ASH
in San Francis
co
Übersicht de
r Höhepunkt
e vom Meetin
American So
g der
ciety of Hem
atology 2014
und das
balance
life-work. einer
schlechte
iehung bzw
, eine
festen Bez Problem ernst
Empathie
len einer
das
lust der
müssen
und Feh
sorgung
ng mit Ver
ilie. „Wir
issbrauch
ientenver
Fam
enm
Pat
sonalisieru
lett
die
Wichtig
rhinaus
bevor
und Tab
Banerjee.
sse darübe ogen nehmen,
Alkoholso
mü
n
Man
et“,
hr
leid
en me
Onkol
Suizid. Ma
ssnahmen.
darunter
e junge
ebung leid
. sogar
gende Ma
ei heln, dass viel h aussteigen, was
uellen Erh rn-out-Syndrom
n vorbeu
legen dab
befürchte
einer akt
ten- seie gerade jungen Kol
zu finFachbereic
einem Bu haben.
h: Nach
die Patien
rk-balance
müsse
aus diesem
end hoc
ogen an
Folgen für e.
sorgung
tige life-wo es sinnvoll, sie
nde
erschreck -jährigen Onkol
ver
rich
che
ist
ten
die
l
,
sei
fen
weitrei
Banerje
Die Zah
er 40
die Patien
ssen,
überhinaus
chen aus
g habe, so
der unt
gen für
ben zu mü
den. Dar
versorgun
gabenberei
als 70%
sorhende Fol
Tod erle
eren Auf
ientenver
tionen, die
fte weitge
bis hin zum
mit and
kten Pat
re
schiede
Das dür
Stresssitua
n
de gen
Unterder dire
und Leh
e Unter
alltägliche
u komme
faszinieren
serhalb
Regional e ergab regionale
Forschung
das sind
nen. Daz
dass
ist eine
en sind
. in der
frag
sorgen,
chen kön
auch mit
kologie
ten betroff 84%, gung, z.B
Die Um
ngen.
sie geht
dafür zu
krank ma
r
figs
ilie
Die On
astu
abe
und
n
häu
ade
Fam
Bel
en
ger
mit
die
Am
erung,
Belastunge
inistrative
yndrom
zu betrau
schiede:
hätten für
traleuropa
Herausford
ischen
ss adm
uropa
Freizeit
Burn-out-S grosses Probn in Zen
Hobbys.
psycholog
dene Stre
in Nord-E
Dass das
sie genug
ein
Onkologe
auch für
rid.
starken
it verbun
mit 52%
Mänkologen
4 in Mad
e eurounde und
28.9.201
Dr. med.
„Der dam
seltensten
ritannien.
jungen On ab eine aktuell
bzw. Fre
O 2014,
einher.
n“, sagte
n am
ag am ESM
h Grossb
dig bei
ch häustellt, erg
Onkologe
nk mache
Quelle: Vortr
schliesslic
don. Stän
jedoch glei
lem dar
kann kra
e bei 595 ragten lei- ein
ee, Lon
Frauen sind
toren sind
und theBanerje
Fak
e Umfrag
e
und
Bef
e
che
sch
ann
der
ner
stig
stis
päi
Sus
gno
e.
Ungün
. „71%
gende dia
so Banerje
40 Jahren
treffen, ein
betroffen.
n
er
ut“,
fig
nge
unt
n-o
schwerwie
eidu
l
, Depereinem Bur
e Entsch
potenziel
den unter
Depression
rapeutisch
ien mit
n Angst,
de Therap
verordnen
gen seie
schneiden
irkungen
n- Fol
Nebenw
schlechteru
starken
an
bzw. Ver
o vadis?
kschläge
wir Krebs
und Rüc
Frage, ob
logie – Qu
nen,
ko
On
, also die
l
pen kön
untherapie
Editoria
die
points“ stop
oren auf
en der Imm logischen „Check
vieler Tum
äre
ren keit
uno
Wirkung
ma prim
sog. imm
letzten Jah
The
nde
den
den
me
das
h
in
ien
die hem
Aktukologie
. Aber auc
en Therap
in dem wir
besonderer ation können
hat die On
Dabei hab
bin
n – weg
ausschalte
enz ist von
nbestritten
gemacht.
von Kom
T-Zellen
sel erfahre
rapieresist
tschritte
satz
ech
The
For
unAuf
Ein
enw
äre
sse
gro
frühe
adigm
könnte.
zu Imm
sekund
hindern
ge, ob der
einen Par
. und
rapie hin
ver
Fra
ien
the
Antht
e
die
rap
mo
leic
geradezu
neu
chen Che
geted“ The Teil- alität, also
rsagen viel
Kongresses
herkömmli sonalisierten „tar
Therapieve im Rahmen des
gen aufgeden die
von der
nen das
per
ress wur
den
h neue Fra
in der
und zu
Anzahl
O-Kong
gen wur
aber auc
wir
ien
g
Fra
aren
ESM
en
rap
eiti
se
n
aub
the
die
chz
O hab
rsch
diesjährige
eben, glei
vom ESM
kaum übe frontiert, die sich
ngetragen.
Auch beim
worten geg diese hot topics
zusamme
mit einer
aus
-nibs) kon nden. Da stellt
wieder
Alle
ng für Sie
gewinn
nehmer
worfen.
ss-Zeitu
befi
(-mabs und
Erkenntnis
en Kongre
stanzen
wicklung
ürlich die
und viel
neuer Sub
vorliegend
ischen Ent r der Szene nat
en Spass
in der klin
schen Ihn
Verlegerin
gress-ZeiBetrachte
zur Zeit
Wir wün
ende Kon
e E. Droux,
lieg
nor
ressierten
und
vor
en
Eleo
inte
Ihre
Reise? Die
se begleit
sich dem
Madrid !
geht die
dieser Rei
. Ein
hin
sen
auf
Wo
wei
Sie
hin
Frage:
O will
rdigkeiten“
r den ESM
Möglich„Sehenswü
tung übe
die neuen
sicherlich
besonderen
auf die
Thema sind
nnendes
sehr spa
Drei Hämatolo
gen von Prof.
Dr. med. Jako
Heim, Prof
. Dr. med. Clau
b Passweg:
PD Dr. med
dia Lengerke
Klinik für Häm
. Dominik
und Dr. med
atologie am
. Maria Mart
diesjährigen
Universitätss
inez, der
Jahreskongre
pital Basel,
berichten über
ss ASH in San
Durch ihre
professionelle
Francisco.
den
Brille betracht
die Fülle der
et sondierte
Vorträge und
n und beur
Posterpräsen
lichen High
teilten sie
lights nach
tatio
nen
und
folgend kurz
fassten ihre
und prägnant
persönzusammen:
„Hier haben
wir einige Arbe
iten ausgewählt, die uns
sich höhere
beeindruckt
PD Dr. med.
TPO-Spiegel
haben. Wie
üblich ist die
als erwartet,
was mit einer
Dr. med.
Auswahl subje
Dominik Heim
absolut erhö
ktiv und
naturgemäss
Prof. Dr. med.
hten Anzahl
Maria Marti
an desialisier
äusserst unvo
Basel
nez
ten Plättchen
llständig.“
Claudia Lenge
erklärt werBasel
den kann. Bei
rke
Patie
Basel
Regulation
sich tiefere TPO nten mit ITP finden
der Thrombo
Form, nicht
zytenzahl
Spiegel als erwa
durch TPO
der Fall ist).
die Thrombo
und AMR –
rtet, da den
Somi
zyten
t
Wirk
wer- „Ane
die Thrombo
durch andere,
ung
der JAK-Inhib
mia of chron
zyten nicht
unabhängige
AMR Fc-R
itoren
nur
ic
Mech
disor
über
ezept
Die erste bespr
anismen, elimi
der“ (ACD)
or abhängige
und Thalassäm
werden. Patie
ochene Arbe
niert sond
Mechanismen,
ie. Bei der
nten mit myel
it geht tief in
ern auch vom
die Physiolog
ACD finden
sich erhöhte
oproliferativen Neoplasien
AMR gecleart.
ie, hat aber wich
ERFE Spiegel.
könnte eine
, welche mit
Das die
tige ImpliERFE hemm
kationen für
Erklärung dafür
einem JAK
Hepcidin Expr
Inhibitor beha
t
den Alltag (Abs
sein, dass
ein Teil der
ession und
ndelt werden
tract 002;
Renata Groz
dadurch zur
ITP Patienten
führt
reagieren
häufig mit einer
ovsky): Der
Mobilisierung
refraktär auf
Therapien mit
Ashwell More
Thrombopenie
Rezeptor regul
von
und unterstütz
ll
Immunglobulin
.
iert die hepa
t damit die Erho Eisen
auf Splenektom
en und der
tische Thrombopoietin (TPO
lung von
ie reagieren.
ACD. Auch
Thrombozyten
) Produktion
bei der Thala
-Clearing nich
via JAK2STAT3 signa
ssämie ist
ERFE erhöht.
von Fc-Rezep
t allein Eryth
ling in vivo
Durc
h
die
und
tor
Hemmung
roferron verh
abhängig
Täglich werd
in vitro. Eine
Hepcidin trägt
indert
en 1011 Thro
andere Forsc
ERFE zur Eisen von
Eisenüberladu
mbozyten verhergruppe (Abs
braucht und
dung bei. Hepc
überlang
467, June li)
auch produzier
tract Eryth
idin Agonisten
konnte zeige
roferron (ERF
t. Thrombopoietin ist
demnach zur
könnten
n, dass bei
der anti-GPIb
E) ist ein neue
der primäre
Verhinderung
decktes Mole
Regulator der
Antikörper
nt- überladun
Plättchen Prod
der Eisenkül mit einer
vermittelten
Immunthromb
g bei Thala
uktion und
wichtigen
Funktion im
openie (ITP
ssämie Patie
wirkt auf das
Überleben, die
eingesetzt werd
Eisenstoffwechse
) die Thromnten
bozyten verm
Produktion und
en.
l (Kautz et
al. Nat Gene
ehrt desialisier
Differenzierung der Mega
t. 2014;46(7):678
t werden
(während dies
karyozyten.
-84). Leon
Kautz präse
bei Anti-GPII
Die Autoren
Prognosefakto
ntierte neue
b/IIIa Antikörper verm
konnten zeige
Erkenntnisse
ren für die
über die Rolle
ittelter ITP,
n, dass die
Plättchen in
therapiefreie
der häufigsten
von Erythorfer
der Zirkulation
Rem
ron
Patho
issio
in
der
desialisiert
physiologie
n
werden und
F.X. Mahon
häufiger Anäm
damit zum prim
präsentierte
ien wie rimsa
ären Ligandie erste Inteden des Ashw
nalyse der EUR
ell Morell Reze
O-SKI Studi
ptors (AMR)
werden. Die
e, bei
Clearance der
Thrombozyten aus dem
Blut durch den
AMR korrelierte mit
der TPO Prod
uktion in der
Maus. Die TPO
Produktion
ist abhängig
von einem intak
ten JAK2-STA
T3 SignalPathway und
kann durch
die Gabe von
JAK Inhibitore
n geblockt werd
en. Dieser
Mechanismus
hat verschiede
ne klinische
Implikationen:
Bei Patienten
mit essentieller Thro
mbozythämie
(ET) finden
ologen
gen Onk
t bei jun
Burn-ou
Mehr als
den daran
70% lei
U
12.11.2014
18:41:14
ASH_Inhalt_akt
uell.indd 1
10.02.2015
.indd 1
lt_28_Seiten
ESMO_Inha
www.medinfo-verlag.ch
10:38:06
Interview mit Prof. Dr. med. Ulrich Güller, St. Gallen
Checkpoint-Inhibitoren auch bei gastrointestinalen
Tumoren wirksam
Welches sind Ihre persönlichen
Highlights vom ASCO 2015?
Für mich gibt es folgende Highlights
vom diesjährigen ASCO:
SIRFLOX Studie: in dieser mit Spannung erwarteten internationalen,
Multizenter-Phase-III-Studie wurden
Chemotherapie-naive Patienten mit
metastasiertem Kolorektalkarzinom
randomisiert zu Systemtherapie mit
Folfox6 +/- Bevacizumab (Arm A)
versus Folfox6 +/- Bevacizumab plus
einmalige selektive interne Radiotherapie (SIRT) mit Yttrium-90 (Arm B)
beim 1. Zyklus. Von 2006-2013 wurden 530 Patienten 1:1 randomisiert.
40% aller Patienten hatten extrahepatische Metastasen, der mediane
Follow-up betrug 36.1 Monate. Der
primäre Endpunkt – das progressionsfreie Überleben – war statistisch
nicht signifikant unterschiedlich
(Arm A: 10.2 Monate versus Arm B:
10.7 Monate), was aufgrund der relativ hohen Rate an extrahepatischer
Erkrankung nicht erstaunlich ist. Das
progressionsfreie Überleben bezüglich der Leber war im SIRT Arm jedoch statistisch signifikant länger
(20.5 Monate) im Gegensatz zum
Arm A (12.6 Monate, HR 0.69; 95%
CI 0.55 – 0.90; p = 0.002). Ebenso
war die Ansprechrate in der Leber im
SIRT Arm signifikant höher (78.7%
versus 68.8%, p = 0.042). Ob sich
der statistisch signifikante und klinisch relevante Unterschied in der
Krankheitskontrolle in der Leber in
einem
Gesamtüberlebensbenefit
niederschlagen wird, ist aktuell noch
unklar. Diesbezüglich werden Resultate für 2017 erwartet.
CLOCC Trial: In dieser Phase-II-Studie wurden Patienten mit bis 9 nichtresezierbaren Lebermetastasen aber
ohne extrahepatische Filialisierung
?
info@onkologie _ ASCO Kongress 2015
1:1 randomisiert zu Systemtherapie
(Folfox +/- Bevacizumab) versus Systemtherapie (Folfox +/- Bevacizumb)
plus Radiofrequenzablatio (RFA). Die
Patientenrekrutierung dieser Intergroup Studie erwies sich als schwierig, weswegen schlussendlich nur
insgesamt 119 Patienten – weniger
als initial geplant - randomisiert wurden (n = 59: alleinige Systemtherapie; n = 60: Systemtherapie plus RFA,
bei 27 Patienten wurde im Rahmen
der RFA ebenfalls eine chirurgische
Resektion von Leberfiliae durchgeführt). Nach einem Follow-up von
9.7 Jahren betrug das Gesamtüberleben im Systemtherapie/RFA-Arm
45.6 Monate versus 40.5 Monate
bei Patienten, welche ausschliesslich
mit Systemtherapie behandelt wurden (hazard ratio 0.58; 95% CI 0.38
-0.88, p = 0.01). Dies ist die erste und
einzige randomiserte Studie, welche
einen Benefit von RFA in Kombination mit Systemtherapie im Gegensatz
zu alleiniger Systemtherapie aufzeigt.
Trotz der kleinen Fallzahl und damit
verbundener methodischer Schwächen ist diese randomisierte Studie
eine wichtige, wissenschaftliche Evidenz, dass Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom von einer
Kombination aus
Systemtherapie
und lokalen Verfahren profitieren.
Gibt es wichtige neue Erkenntnisse?
Ja, für mich ist dies der Einsatz von
Checkpoint-Inhibitoren bei gastrointestinalen Karzinomen:
Einsatz von PD-1 Blockade bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom: Der Hype um die PD-1/PDL1 Blockaden dominierte bislang das
Melanom und die Bronchuskarzinome, war jedoch bis vor kurzem nicht
bis zu den gastrointestinalen Malig?
nomen vorgedrungen. Dies hat sich
mit ASCO 2015 schlagartig geändert.
In einer kleinen – mittlerweile bereits
im New England Journal of Medicine
publizierten – Phase-II-Studie wurde
ein Mismatch Repair Defekt (dMMR)
als prädiktiver Marker für das Ansprechen auf Pembrozilumab, einem PD-1
Antikörper (10 mg/kg Körpergewicht
iv q14d), postuliert. Die zugrundeliegende Hypothese ist, dass ein hoher
Mutationsload der Tumorzelle – was
bei einem Mismatch Repair Defekt
der Fall ist - die Wahrscheinlichkeit
erhöht, vom Immunsystem erkannt
und bekämpft zu werden. In dieser
Studie fanden sich bei Patienten mit
dMMR im Schnitt 1 782 Mutationen
im Gegensatz zu nur 73 bei Patienten
mit Tumoren ohne Mismatch Repair
Defekt (pMMR). In der Tat hatten fast
zwei Drittel aller Patienten mit dMMR
ein Tumoransprechen im Gegensatz
zu keinem Patienten mit normaler Expression von Mismatch Repair Proteinen. Das mediane progressionsfreie
Überleben war in der dMMR noch
nicht erreicht, während dieses bei nur
2.3 Monaten in der pMMR Gruppe lag
(p < 0.001).
Checkpoint Inhibitoren beim metastasierten Magenkarzinom: In einer
kleinen Studie wurde die Wirksamkeit von Pemprozilumab (10 mg/
kg Körpergewicht q14 d iv) bei 39
Patienten mit fortgeschrittenem Magenkarzinom geprüft. Zwei Drittel der
Patienten hatten sich zuvor bereits 2
oder mehr Systemtherapien unterzogen. Eine PD-L1 Positivität (definiert
als > 1% Expression im Tumorgewebe) war eine conditio sine qua non für
den Einschluss in die Studie, 40% der
gescreenten Patienten waren PD-L1
positiv. Die Ansprechrate, der primäre Endpunkt, war mit 22% bei stark
vorbehandelten Patienten erstaunlich
hoch, die mediane Dauer des Ansprechens betrug 24 Wochen. Diese
Resultate sind vielversprechend, weswegen Checkpoint Inhibitoren nun in
Phase-III-Studien beim metastasierten Magenkarzinom geprüft werden.
Gibt es Daten, die Sie überrascht/
enttäuscht haben?
Enttäuschend waren die Daten bezüglich MET-Blockade beim Magen- und gastro-oesophagen (GEJ)
Karzinom. In der von David Cunningham vorgestellten RILOMET Studie
wurden Patienten mit MET-positiven,
fortgeschrittenen Magen- und GEJKarzinomen in der ersten Therapielinie randomisiert zu Epirubicin/
Cisplatin/Capecitabin (ECX) plus
Placebo (Standard-Arm) versus ECX
plus Rilotumumab (15 mg/kg Körpergewicht iv q21d). Rilotumumab
ist ein komplett humaner Antikörper
gegen den hepatocyte growth factor,
dem einzig bekannten Liganden für
den MET-Rezeptor. Von 2012 – 2014
wurden 609 Patienten 1:1 randomisiert. Die Studie wurde frühzeitig
aufgrund eines Ungleichgewichts
von gehäuften Todesfällen im Rilotumumab-Arm gestoppt. In der Tat
waren Gesamtüberleben, progressionsfreies Überleben wie auch Ansprechrate im experimentellen Arm
signifikant schlechter als im Standard-Chemotherapie-Arm. Die Hoffnung, mit einer MET-Blockade eine
weitere Therapieoption beim prognostisch sehr ungünstigen, metastasierten Magen- und GEJ-Karzinom
zu haben, ist damit zerschellt.
?
wwEleonore E. Droux
35