Zusammenhang der kardialen autonomen Funktion mit

Technische Universität München
Abteilung für Nephrologie der II. Medizinischen Klinik und Poliklinik
am Klinikum rechts der Isar
der Technischen Universität München
(Leitung: Univ.-Prof. Dr. Dr. h.c. U. Heemann)
„Zusammenhang der kardialen autonomen Funktion mit klassischen kardiovaskulären
Risikofaktoren bei chronischen Dialysepatienten“
Beate Brunner
Vollständiger Abdruck der von der Fakultät für Medizin der Technischen Universität München zur
Erlangung des akademischen Grades eines Doktors der Medizin genehmigten Dissertation.
Vorsitzender: Univ.-Prof. Dr. E. J. Rummeny
Prüfer der Dissertation:
1. Priv.-Doz. Dr. M. Baumann
2. Univ.-Prof. Dr. K.- L. Laugwitz
Die Dissertation wurde am 16.07.2015 bei der Technischen Universität München eingereicht und durch
die Fakultät für Medizin am 03.02.2016 angenommen.
1
Ich widme diese Arbeit meiner Mutter, Maria Brunner, und meinen Brüder Felix Brunner, Maximilian
Brunner und Lukas Brunner. An dieser Stelle möchte ich mich für die dauerhafte Unterstützung
bedanken.
In Liebe
Beate Brunner
2
INHALT
Abkürzungsverzeichnis................................................................................................ 6
Vorwort ........................................................................................................................... 7
1. Einleitung ................................................................................................... 8
1.1 Dialysetherapie und Mortalität ...........................................................................................................8
1.2 Der plötzliche Herztod bei Dialysepatienten ...................................................................................9
1.3 Dialysetherapie und autonome Dysfunktion .................................................................................12
1.4 Die Heart-Rate-Variability .................................................................................................................13
1.5 Die Physiologische Bedeutung der HRV .......................................................................................14
1.6 Die Dezelerationskapazität ...............................................................................................................15
1.7. Verschiedene Risikogruppen der DC ............................................................................................16
2. Zielsetzung ............................................................................................................... 18
3. Material und Methoden ........................................................................................... 19
3.1 Studiendesign .....................................................................................................................................19
3.2.Dialyseparameter der Patienten ......................................................................................................19
3.3 Langzeitelektrokardiographie ..........................................................................................................20
3.4 HerzfrequenzvariabilitätsAnalyse ...................................................................................................20
3.4.1 Time-Domain-Analyse ............................................................................................................................ 21
3.4.2 Frequenz-Domain-Analyse ..................................................................................................................... 21
3.5 Die Berechnung der DC ....................................................................................................................23
3.5.1 PRSA (PRSA-Phase-rectified signal averaging) ....................................................................................... 23
3.5.2 Berechnung der DC-/AC-Kapazität ................................................................................................. 23
3
4. Ergebnisse ............................................................................................................... 27
4.1 Beschreibung der Teilnehmer .........................................................................................................27
4.2 Grunderkrankung ...............................................................................................................................27
4.3 Kardiovaskuläre Risikofaktoren ......................................................................................................28
4.4 Pharmakotherapie ..............................................................................................................................29
4.5 Laborwerte der Studienteilnehmer .................................................................................................30
4.6 EKG-Parameter der Patienten ..........................................................................................................31
4.7 Verteilung der DC-Risikogruppen ...................................................................................................33
4.8 DC im Vergleich mit Kardiovaskulären Risikofaktoren der Dialysepatienten .........................34
4.8.1 DC im Vergleich mit Diabetes Mellitus ............................................................................................ 34
4.8.2 DC im Vergleich zur Hyperlipidämie (LDL > 100mg/l) .................................................................. 36
4.8.3 DC im Vergleich mit der Arteriellen Hypertonie ............................................................................. 38
4.8.4 DC im Vergleich mit dem Nikotinabusus ........................................................................................ 41
4.8.5 DC im Vergleich mit Übergewicht bzw. Adipositas ...................................................................... 43
4.8.6 Vergleich der Anzahl der Kardiovaskulären Risikofaktoren mit der DC .................................... 47
4.9 DC und Nicht-Framingham-Risikofaktoren ...................................................................................50
4.9.1 CRP und DC ....................................................................................................................................... 50
4.9.2 Korrelation von Nicht-Framingham –Risikofaktoren mit der DC ................................................. 51
5. Diskussion ............................................................................................................... 55
5.1 Diabetes Mellitus ................................................................................................................................57
5.2 Hyperlipidämie ....................................................................................................................................58
5.3 Arterieller Hypertonus .......................................................................................................................59
5.4 Nikotin ..................................................................................................................................................61
5.5 Adipositas............................................................................................................................................62
5.6 Vergleich der DC mit der Anzahl der Risikofaktoren ...................................................................63
5.7 Vergleich der DC mit Nicht-Framingham-Risikofaktoren............................................................64
4
6. Limitationen ............................................................................................................. 66
7. Zusammenfassung ................................................................................................. 67
Tabellenverzeichnis .................................................................................................... 68
Abbildungsverzeichnis ............................................................................................... 70
Literaturverzeichnis und Quellenangaben .............................................................. 71
Danksagung ................................................................................................................. 78
5
ABKÜRZUNGSVERZEICHNI S
AC
=
Akzelerationskapazität
Ca
=
Kalzium
CrP
=
C-reaktives Protein
BMI
=
Bodymass-Index
DC
=
Dezelerationskapazität
ESKD
=
End-Stage-Kidney Disease
FFT
=
Fouriertransformation
HF
=
High Frequence
HRT
=
Heart Rate Turbulence
HRV
=
Heart Rate Variability
iPTH
=
Parathormon
KHK
=
Koronare Herzerkrankung
LF
=
Low Frequence
MI
=
Myokardinfarkt
NET
=
Nierenersatztherapie
pNN50
=
percentage of RR-interval-differences
RMSSD
=
Root Mean Square of Successive Differences
SDANN
=
Standard Deviation of the averages of NN intervals
in all 5-minunte segments of 24h recording
SDNN
=
Standard Deviation of all Normal to Normal (NN)
Intervals
TWA
=
T-Wave alternans
ULF
=
Ultra Low Frequence
VLF
=
Very Low Frequence
6
VORWORT
Dialysepatienten leiden häufig an einer Störung des autonomen Nervensystems. Ein klassischer
Parameter, um die kardiale autonome Aktivität zu bestimmen, ist die Heart Rate Variability (HRV), die
bei einem Teil der Dialysepatienten signifikant erniedrigt sein kann. Dies weist auf eine eingeschränkte
autonome Funktion hin, welche wiederum ein erhöhtes Risiko für eine gesteigerte kardiovaskuläre
Mortalität und Morbidität, v.a. für den plötzlichen Herztod, darstellt. In der hier vorliegenden Arbeit liegt
der Schwerpunkt auf der Evaluation eines neueren Parameters der autonomen Dysfunktion, der
Dezelerationskapazität (DC). Die DC kann aus einem Langzeit-EKG ermittelt werden und bietet sich
wegen der geringen Anfälligkeit für Artefakte insbesondere für die automatisierte Auswertung an. In
mehreren Kollektiven von kardiovaskulären Hochrisikopatienten hat sich die DC als exzellenter
prognostischer Marker gezeigt. Um diesen Marker in einem Dialysekollektiv zu evaluieren, wurden im
Rahmen einer kardiovaskulären Risiko-Stratifikationsstudie (ISAR-Studie) Patienten in Dialysezentren
im Großraum München rekrutiert und u.a. mit einem 12-Kanal Langzeit EKG untersucht. Ziel dieser
Arbeit ist die Ermittlung der Baseline Daten der DC - Werte und die Korrelation der DC mit den
klassischen und nichtklassischen kardiovaskulären Risikofaktoren bei Dialysepatienten.
7
1. EINLEITUNG
1.1 DIALYSETHERAPIE UND MORTALITÄT
Eine chronische Niereninsuffizienz geht einher mit dem fortschreitenden und irreversiblen Verlust der
glomerulären Funktion. Am Ende kann eine terminale Niereninsuffizienz mit der Notwendigkeit einer
Nierenersatztherapie in Form der Dialysetherapie stehen (Nowack R. 2009). Auch wenn die Dialyse für
Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz ein effektives Verfahren zur Elimination von
Urämietoxinen und Wasser darstellt, ist die Mortalität von Patienten unter Dialysetherapie dennoch sehr
hoch. Von allen Patienten, die mit einer Dialysetherapie beginnen, sind nach zwei Jahren noch
ungefähr 71% am Leben, nach 5 Jahren sind es nur noch 48% (Stel et al. 2009). Verglichen mit der
Allgemeinbevölkerung mit 1-2 Todesfällen pro 1000 Menschen-Jahre, sterben in der Dialysepopulation
90-200 Menschen (Lawrence Agodoa 2012). Die Prävalenz der koronaren Herzerkrankung beträgt bei
Dialysepatienten ca. 40%, die der linksventrikulären Hypertrophie sogar etwa 75%. Kardiale
Erkrankungen sind mit 43% die Haupttodesursache bei Dialysepatienten, wobei der plötzliche Herztod
mit 25% die größte Untergruppe darstellt (Herzog et al. 2008, Genovesi et al. 2009, Chiu et al. 2014).
8
1.2 DER PLÖTZLICHE HERZTOD BEI DIALYSEPATIENTEN
Der plötzliche Herztod ist die Haupttodesursache bei Dialysepatienten. Dafür sind bspw. vorbestehende
Myokardschäden aufgrund einer koronaren Herzerkrankung, schnelle Elektrolytverschiebungen
während einer Hämodialysebehandlung und eine verminderte autonome Funktion verantwortlich
(Herzog et al. 2008). Weitere Risikofaktoren für den plötzlichen Herztod, welche im direkten
Zusammenhang mit der Dialysebehandlung stehen, sind akute Veränderungen des extrazellulären
Volumens, plasmatische Elektrolytveränderungen sowie eine sympatho-vagale Instabilität (Herzog et al.
2008).
Allgemeine Risikofaktoren wie Hyperlipidämie, Bluthochdruck, Ungleichgewicht im körpereigenen
Säure-Basenverhältnis und im Calcium-Phosphat-Metabolismus, Anämie, vasokonstriktive und
entzündliche Faktoren spielen eine zusätzliche Rolle in der Pathophysiologie einer kardiovaskulären
Erkrankung. Zudem sind Einflussgrößen wie Nikotinabusus, männliches Geschlecht, eine positive
Familienanamnese bezüglich koronarer Herzerkrankung/Schlaganfall und Bewegungsarmut als
generelle Risikofaktoren beschrieben worden (Coresh et al. 1998).
Der plötzliche Herztod ist der Fachausdruck für einen plötzlichen und unerwartet eintretenden Tod mit
einer kardialen Ursache. Oft vergehen vom Beginn der Symptome bis zum Herzstillstand und
anschließendem Verlust der Herzfunktion weniger als 60 Minuten (Herzog et al. 2008). Die Ursache
des Todes ist oftmals die Folge anhaltender ventrikulärer Tachykardien oder Kammerflimmern (Wood
et al. 1994). Der plötzliche Herztod kann bei Menschen auch ohne Vorliegen einer strukturellen
Herzerkrankung auftreten. Häufiger jedoch tritt der plötzliche Herztod bei Patienten mit einer zugrunde
liegenden Herzerkrankung auf (Myerburg et al. 2006).
9
Es können mehrere Faktoren zu einem plötzlichen Herztod beitragen (Myerburg 2001):
A) eine vorübergehende Ischämie aufgrund von instabilen Plaques bei einer koronaren
Herzerkrankung,
B) ein akuter Verschluss mit anhaltender Ischämie beim akuten Koronarsyndrom durch plötzliche
Plaqueruptur,
C) Umbau von Teilen des Myokards in
Narbengewebe, wie
durch einen abgelaufenen
Herzinfarkt, eine Myokarditis oder eine ischämische Kardiomyopathie.
Zusätzlich können auslösende Faktoren (wie z.B. Elektrolytverschiebungen, Gewebehypoxie und
Azidose) kurzfristig ein Milieu mit einer erhöhten Vulnerabilität für Arhythmien schaffen.
Die Tabelle 1 gibt eine Übersicht über prädisponierende Faktoren für den plötzlichen Herztod bei
Dialysepatienten (Saravanan et al.).
Zusammenfassend gesehen gibt es also viele Risikofaktoren für den plötzlichen Herztod, welchen die
Dialysepatienten ausgesetzt sind. Zusätzlich zu den traditionellen Risikofaktoren (Framingham
Faktoren), wie arterieller Hypertonus, Hyperlipidämie, Diabetes Mellitus und Nikotinabusus (Kannel et
al. 1979), kommen bei Dialysepatienten auch Faktoren hinzu, welche durch eine Niereninsuffizienz
bedingt sind, wie zum Beispiel sekundärer Hyperparathyroidismus und renale Anämie sowie chronische
Entzündungsvorgänge im Körper und eine autonome Dysfunktion (Zoccali et al. 2003). Bei dieser
Vielzahl von Risikofaktoren ist es wichtig, diejenigen Parameter herauszufinden, welche den größten
Einfluss auf die Mortalität ausüben, damit die Therapie angepasst werden kann.
10
Tabelle 1: Übersicht bei Dialysepatienten über prädisponierende Faktoren für den plötzlichen Herztod
(Saravanan et al.)
Hämodynamische und
Biochemische Faktoren






Autonome und Endokrine
Faktoren
Strukturelle
Herzveränderungen
Akute Veränderungen


Volumenüberladung
Elektrolytverschiebungen (vor allem Hypo-oder
Hyperkaliämie)
Veränderungen im Calcium-und PhosphatStoffwechsel
Veränderungen im Säure-Basen-Gleichgewicht
(Ph-Wert des Blutes, Bikarbonat-Level)
Anämie
Bluthochdruck


Urämische autonome Neuropathie
Reduzierter Katabolismus von adrenergen
Hormonen
Diabetische Neuropathie
Aktivität der Renin-Angiotensin-Aldosteron-Achse




Linksventrikuläre Hypertrophie
Myokardfibrose
Vorhofdehnung durch chronische Überwässerung
Myokardnarben

Schnelle Veränderungen des intravasalen
Volumens und Blutdruckes während der Dialyse
Veränderungen der Elektrolyte, v.a. Kalium,
während der Dialyse
Akute koronare Ischämie
Akute Veränderungen innerhalb der autonomen
Regulation während der Dialyse



11
1.3 DIALYSETHERAPIE UND AUTONOME D YSFUNKTION
Dialysepatienten leiden häufig an einer autonomen Dysfunktion. Diese Dysfunktion geht einher mit
einem erhöhten Risiko eines plötzlichen Herztodes (Celik et al. 2011). Anhand von klinischen Tests
kann eine Dysfunktion des autonomen Nervensystems festgestellt werden. Dazu zählt zum Beispiel
eine abnorme Kreislaufreaktion auf das Valsalvamanöver oder auch eine, von der Volumenbelastung
unabhängige, Hypotonie während der Dialysebehandlung (Campese et al. 1981). In einer Studie konnte
der Zusammenhang zwischen autonomer Dysfunktion und Dialysetherapie im Vergleich zu einem
gesunden Kollektiv gezeigt werden (Celik et al. 2011).
Bereits vor über 30 Jahren führten Campese et al. Untersuchungen in Form von klinischen Tests, wie
dem Valsalvamanöver, durch, um die autonome Funktion bei Patienten mit Niereninsuffizienz zu
messen (Campese et al. 1981). Patienten mit Diabetes mellitus, einer Herzinsuffizienz oder mit einer
Medikation, welche das Nervensystem beeinflussen könnte, wurden bei dieser Studie ausgeschlossen.
In diesen Untersuchungen zeigten
Patienten mit einer chronischen Niereninsuffizienz und
Dialysepatienten eine autonome Dysfunktion auf. Hingegen wiesen diejenigen Patienten, welche zwar
chronisch erkrankt waren, jedoch eine normale Nierenfunktion zeigten, keine Dysfunktion des
autonomen Nervensystems auf. Somit scheint die autonome Dysfunktion mit dem Krankheitsbild der
Urämie assoziiert zu sein. Von einer Urämie spricht man, wenn die Nieren nicht mehr in der Lage sind,
die harnpflichtigen Substanzen in ausreichender Menge mit dem Harn auszuscheiden und dies zu einer
schleichenden Intoxikation des Körpers führt (Almeras et al. 2009) .
Die Niere ist sehr eng mit dem autonomen Nervensystem vernetzt. Die afferenten Nervenfasern
beeinflussen die zentrale Sympathikus-Aktivität. Experimente und Beobachtungen bei Patienten mit
chronischen Nierenerkrankungen zeigen, dass eine verminderte Nierenfunktion und Urämie mit einer
erhöhten efferenten sympathischen Aktivität einhergeht (Grassi et al. 2011). Grassi et al. konnten
hierbei bei Patienten, die an einer arteriellen Hypertonie litten und gleichzeitig auch eine eingeschränkte
Nierenfunktion aufwiesen, zeigen, dass zwischen dem Anstieg der sympathischen Aktivität und dem
progressiven Verlust der Nierenfunktion ein signifikanter Zusammenhang besteht. Durch den Anstieg
der efferenten Sympathikus–Aktivität kam es einerseits zu einem progressiven Rückgang der
Nierenfunktion, andererseits war eine chronische Nierenerkrankung auch mit einer kardialen
autonomen Neuropathie assoziiert (Grassi et al. 2011). Diese Neuropathie führt zum Verlust der
autonomen Flexibilität. Die autonome Flexibilität ist wichtig, da der Organismus sich an wechselnde
Bedingungen wie Ruhe, körperliche oder thermische Belastung mit der Veränderung des Herzrhythmus
schnell anpassen muss (Moser et al. 1994). Spontane Veränderungen treten auch im Ruhezustand auf
(Hildebrandt 1976, Moser et al. 1994). Der Herzrhythmus und die Herzfrequenz werden überwiegend
über das autonome Nervensystem, d.h. durch das Zusammenspiel von Sympathikus und
12
Parasympathikus, gesteuert (Silbernagel 2003). Ein Ausdruck der autonomen Dysfunktion ist das
Ungleichgewicht
zwischen
Sympathikus
und
Parasympathikus
mit
einem
Überwiegen
der
sympathischen Aktivität (Grassi et al. 2011).
Klinische Test wie das Valsalvamanöver oder auch der Steh-Test sind aufwendig durchzuführen.
Außerdem erfordern sie ein kooperatives Patientenkollektiv. Das Ableiten eines EKGs hingegen ist im
Vergleich hierzu relativ einfach durchzuführen und nicht auf die Mitarbeit des Patienten angewiesen.
Somit wäre es wünschenswert, mit dieser Methode eine vergleichbare Aussage über die autonome
Funktion des Nervensystems zu bekommen. In einer Studie von Vita et al. wurde 1999 die Funktion des
autonomen Nervensystems bei Dialysepatienten gemessen und mit Gesunden verglichen (Vita et al.
1999). Die Ermittlung der autonomen Funktion erfolgte in dieser Studie in zwei Phasen. In der ersten
Phase wurden kardiovaskuläre klinische Tests, wie das Valsalvamanöver, durchgeführt. In der zweiten
Phase wurde bei den Patienten ein EKG zunächst im Liegen und anschließend im Stehen, abgeleitet.
Anhand des EKGs wurde die Heart Rate Variability (= HRV) berechnet, die gut mit der autonomen
Dysfunktion, gemessen durch die etablierten klinischen Tests, korreliert. In einer weiteren Studie konnte
gezeigt werden, dass eine reduzierte HRV bei Dialysepatienten mit einer schlechteren kardiovaskulären
Prognose einhergeht (Oikawa et al. 2009)
1.4 DIE HEART -RATE-VARIABILITY
Mit der HRV wurde in den letzten Jahren ein starker Prädiktor für die Aussagekraft über die Funktion
des autonomen Nervensystems evaluiert (Genovesi, 2009, Chiu, 2014, Wood, 1994). Die HRV ist bei
Patienten mit einer Herzinsuffizienz erniedrigt. In einer großen Studie wurde 1998 die HRV an
Patienten mit einer Herzinsuffizienz von NYHA Stadium I-III gemessen. Es zeigte sich, dass Patienten
mit einer erniedrigten HRV eine erhöhte Mortalitätsrate (Nolan et al. 1998) aufweisen. In der ARICStudie wurde die HRV an über 13.000 Erwachsenen gemessen. Dabei wurde ein Zusammenhang
zwischen einer Niereninsuffizienz im Endstadium und der HRV aufgezeigt (Brotman et al. 2010).
Zur Bestimmung der konventionellen HRV aus einem 24-Stunden-EKG können verschiedene
Auswertungsverfahren verwendet werden. Die Time-Domain-Analyse ist eine zeitbezogene Messung
der Intervalle der Herzaktionen (R-R Intervalle) mit Mittelwertberechnung und Standardabweichung
(Camm John
et al. 1996). In der Frequenz-Domain-Analyse der HRV werden Frequenzanalysen
anhand mathematisch-physikalischer Verfahren durchgeführt, indem eine Umwandlung zeitbezogener
Daten in frequenzbezogene Daten erfolgt (Camm John et al. 1996). Beide Messarten geben Hinweise
13
über die autonome Modulation am Sinusknoten und die Anpassung der Herzfrequenz. Somit kann das
individuelle Risiko eines Patienten, ein kardiovaskuläres Ereignis zu erleiden, bestimmt werden (Camm
John et al. 1996). Die HRV wird sowohl durch die parasympathische als auch durch die sympathische
Modulation am Sinusknoten beeinflusst. Deshalb lässt sich aus der Messung der HRV eine Aussage
darüber treffen, wie ausgeglichen die autonome Funktion und letztlich wie hoch das Risiko für das
Auftreten eines plötzlichen Herztodes ist (Brotman et al. 2010).
1.5 DIE PHYSIOLOGIS CHE BEDEUTUNG DER HR V
Die Herzfrequenz muss sich physiologisch an wechselnde Bedingungen wie Ruhe, körperliche oder
thermische Belastung, anpassen (Agelink et al. 2001). Die HRV beschreibt, wie gut der Organismus
seinen
Herzrhythmus
an
diese
unterschiedlichen
Bedingungen
anpassen
kann.
Spontane
Veränderungen treten auch im Ruhezustand auf. Die Herzfrequenz und der Herzrhythmus werden
überwiegend über das autonome Nervensystem mit seinen regulatorischen Zentren im Bereich der
Pons und Medulla oblongata gesteuert. Der parasympathische Einfluss auf die Herzfrequenz wird über
die Freisetzung von Acetylcholin durch den Nervus Vagus vermittelt, welches an den muskarinischen
Rezeptoren der Postsynapse wirkt. Der Sympathikus beeinflusst die Herzfrequenz über die Freisetzung
von
Adrenalin
und
Noradrenalin.
Durch
Aktivierung
von
ß-adrenergen
Rezeptoren
laufen
Phosphorylierungsvorgänge an Membranproteinen ab, welche zu einer Beschleunigung der
diastolischen Depolarisation führen und somit zu einer Zunahme der Herzfrequenz führen (WilsonPauwels L 1997, Agelink et al. 2001)
Die Regelmäßigkeit der Herzfrequenz ist also abhängig vom Zusammenspiel von Sympathikus und
Parasympathikus (Zoccali et al. 2002).
14
1.6 DIE DEZELERATIONSKAPAZITÄT
Neben den klassischen Parametern der HRV gibt es neuere Parameter, welche man ebenfalls anhand
der RR-Intervalle aus einem Langzeit – EKGs ermitteln kann und die sich als weitere Risiko –
Prädiktoren etabliert haben. Die DC stellt einen bisher kaum berücksichtigten Parameter dar, welcher
mittels einer signalverarbeitenden Technik namens PRSA berechnet werden kann. Die DC ist ein
integrales Maß für die Amplitude sämtlicher an Verlangsamungen beteiligter Modulationen der
Herzfrequenz in einem Zeitraum über 24 Stunden. Die normale DC entspricht einem Wert von > 4,5ms.
(Bauer et al. 2006, Bauer et al. 2009). Bei Patienten mit beeinträchtigter autonomer Funktion ist die
Amplitude im PRSA – Signal niedriger oder fehlt völlig (Bauer et al. 2006, Bauer et al. 2009).
Bauer et al. untersuchten 2006 in London, Oulu (Finnland) und München Patienten nach einem
abgelaufenem Myokardinfarkt bezüglich ihrer DC (Bauer et al. 2006). Diese Patienten wurden 24
Monate nachverfolgt. Während dieser Zeit starben 213 (7,8%) Patienten. Eine verminderte DC sagte
dabei
die
Mortalität
nach
einem
Myokardinfarkt
genauer
vorher
als
die
linksventrikuläre
Ejektionsfraktion und die konventionell gemessene HRV. Eine mögliche Ursache stellt die verminderte
vagale Funktion nach einem abgelaufenen Myokardinfarkt dar.
Patienten mit einer dialysepflichtigen Niereninsuffizienz sind oftmals multimorbide Patienten und haben
nicht selten zusätzlich eine kardiovaskuläre Erkrankung. Je schwerwiegender und weiter fortgeschritten
jedoch die Niereninsuffizienz ist, desto höher ist das Risiko für das Neuauftreten einer kardiovaskulären
Erkrankung. Somit steigt wiederum das Risiko, an einem plötzlichen Herztod zu sterben (Cheng 2005,
Park et al. 2011).
In einer der wenigen Studien, welche die DC bei Dialysepatienten messen, wurde die DC an
Dialysepatienten in Japan untersucht (Suzuki et al. 2012). Die Patienten wurden über 7,3 Jahre
nachbeobachtet. Die verstorbenen Patienten wiesen gegenüber den nicht verstorbenen eine signifikant
erniedrigte DC auf.
15
1.7. VERSCHIEDENE RISIKOGRUPPEN DER DC
Im Folgenden werden in Abbildung 1 zur besseren Veranschaulichung typische Beispiele der
Berechnung der DC über das PRSA-Verfahren dargestellt, welche durch eine 24-Stunden-EKG-HolterAbleitung bei drei Patienten berechnet wurden (Kantelhardt et al. 2007). Zwei der Patienten haben
einen akuten Myokardinfarkt überlebt, der dritte Patient ist daran verstorben. Die Patienten wurden im
Deutschen Herzzentrum München oder am Klinikum rechts der Isar in München behandelt.
Wie die DC berechnet wird, wird ausführlich im Kapitel Methoden beschrieben.
Es werden 3 Gruppen unterschieden:
(Bauer et al. 2006, Kantelhardt et al. 2007, Barthel 2011):

DC > 4,5ms: Low Risk Group

DC 2,5ms – 4,5ms: Intermediate Risk Group

DC < 2,5ms – High: Risk Group
16
Diese Aufteilung ist in Abbildung 1 dargestellt.
Abbildung 1: PRSA-Berechnungen und anschauliche Darstellung von DC anhand von drei
repräsentativen Beispielen und verschiedenen Werten von T (Zeit) (Kantelhardt et al. 2007):
a-c: Männlich, 67 Jahre, überlebend, Messung durchgeführt 2 Jahre nach einem akuten Myokardinfarkt,
Low-Risk-Class, DC (Zeit 5,68ms)
d-f: Männlich, 59 Jahre, überlebend, Messung durchgeführt 2 Jahre nach einem akuten Myokardinfarkt,
Intermediate -Risk-Class, DC (Zeit 3,19ms)
g-i: Weiblich, 72 Jahre, verstorben 24 Tage nach einem akuten Myokardinfarkt, High-Risk-Class, DC
(Zeit 2,21ms)
17
2. ZIELSETZUNG
In dieser Arbeit liegt der Schwerpunkt auf der Evaluation eines neueren Parameters der autonomen
Dysfunktion. Dieser wird durch die DC in einem Kollektiv von Dialysepatienten verkörpert. Die DC wird
mit Hilfe eines 24-h-Langzeit-EKGs ermittelt und bietet sich wegen der geringen Anfälligkeit für
Artefakte besonders für die automatisierte Auswertung an. Der Einsatz in der klinischen Routine wird
dadurch erleichtert. In mehreren Kollektiven von kardiovaskulären Hochrisikopatienten hat sich die DC
als exzellenter prognostischer Marker gezeigt. Um diesen Marker in einem Dialysekollektiv zu
evaluieren, wurden im Rahmen einer prospektiven kardiovaskulären Risiko-Stratifikationsstudie (ISARStudie) Patienten in Dialysezentren im Großraum München rekrutiert und mit einem 12-Kanal-LangzeitEKG untersucht. Ziel dieser Arbeit ist die Erfassung von DC-Werten und ggf. deren Korrelation mit den
klassischen und nicht-klassischen kardiovaskulären Risikofaktoren bei Dialysepatienten. Unsere
Hypothese ist, dass klassische kardiovaskuläre Risikofaktoren und Dialyse-assoziierte Risikofaktoren
einen Einfluss auf das Ausmaß der autonomen Dysfunktion haben.
18
3. M ATERIAL UND METHODEN
3.1 STUDIENDESIGN
Diese Doktorarbeit ist Teil einer prospektiven Studie zur kardiovaskulären Risikostratifizierung von
Dialysepatienten (Clinical Trials.gov Identifier:NCT01152892).
Ausschlusskriterien waren eine fehlende Einwilligung des Patienten, Erkrankungen (akute Infektionen),
Krebserkrankungen, Tragen eines Herzschrittmachers oder Schwangerschaft. Zudem wurden
Patienten unter 16 Jahren ausgeschlossen. Persönliche Daten, Krankheiten, laborchemische Werte,
pharmakologische Therapie und Blutdruckdaten wurden dokumentiert. Die
Ethikkommission des
Klinikums rechts der Isar genehmigte die Durchführung der Studie. Bei allen untersuchten Patienten lag
vorher eine schriftliche Einverständniserklärung vor.
Zum Zeitpunkt der Untersuchung wurden folgende Laborparameter bestimmt: Hämoglobin, CRP,
Phosphat, Kreatinin, Albumin, Cholesterin, Natrium, Kalium, Calcium.
Die Datenerhebung erfolgt im Gespräch mit den Patienten, durch Aktenstudium und durch den Kontakt
mit den Dialyseärzten in den jeweiligen Zentren.
3.2.DIALYSEPARAMETER DER PATIENTEN
Alle Patienten wurden anhand eines gängigen Dialysetherapieschemas behandelt: Eine Hämodialyse
fand 3x in der Woche für jeweils mindestens 4 Stunden seit mindestens 3 Monaten statt. Im Dialysat
waren 30mmol/L Bicarbonat Grundeinstellung enthalten. Natrium, Kalium und Calcium konnten
individuell je nach aktuellen Blutgasanalysen angepasst werden. Die Temperatur war auf 37 Grad
Celsius eingestellt. Der Dialysatfluss betrug jeweils 500ml/min, während der Blutfluss zwischen 250
ml/min und 300ml/min variierte. Die Flüssigkeitsbilanz belief sich auf einen Mittelwert von 530ml/Stunde
(100ml-1130ml/ Stunde).
19
3.3 LANGZEITELEKTROKARDIOGRAPHIE
Bei jedem Studienteilnehmer wurde zu einem definierten Zeitpunkt ein Langzeit-EKG über 24 Stunden
abgeleitet. Der definierte Zeitpunkt war innerhalb eines kurzen Dialyseintervalls. Dies bedeutet, dass
die EKG-Aufzeichnung nach einem Tag Dialysepause erfolgte. Das EKG wurde unmittelbar vor dem
Dialysebeginn angelegt und der Patient wurde über das Ausschalten des Gerätes am nächsten Tag
instruiert. Der gesamte Zeitraum der Messungen erstreckte sich von März 2010 bis Oktober 2010.
Aufgezeichnet, zwischengespeichert und analysiert wurden die EKG-Ableitungen mittels eines
HOLTER-Programms (Reynolds Medical Pathfinder Software, Version 2.14, Hedford, UK). Alle QRS–
Komplexe der EKG-Aufzeichnungen wurden am Computer manuell und visuell überprüft und Artefakte
entfernt. Es wurde durch das Programm die mittlere Herzfrequenz sowie die Anzahl der ventrikulären
Extrasystolen bestimmt. Anhand der RR-Intervalle wurden in einem weiteren Computerprogramm
(RASCH Lab 0.3.0) die Parameter der Herzfrequenzvariabilität berechnet. Zu diesen gehören die
SDANN und die SDNN, sowie die RmSSD und die DC.
3.4 HERZFREQUENZVARIABIL ITÄTSANALYSE
Die Parameter der Herzfrequenzvariabilität wurden gemäß der Studie “The Task Force of the European
Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology” festgelegt
(Camm John et al. 1996). Die Berechnung wird in den nachfolgenden Abschnitten dargestellt.
Die Aufzeichnungen erfolgten digital durch ein 24-Stunden-Langzeit-EKG. Die dabei aufgezeichneten
Abstände der QRS-Komplexe werden automatisch vermessen, auch R-zu-R- oder Normal-zu-NormalIntervalle genannt. Die Aufarbeitung und Verrechnung der RR-Intervalle kann durch zwei
unterschiedliche Methoden erfolgen:

eine zeitbezogene Messung (Time Domain Analysis) und

eine Spektral-Analyse (Frequence Domain Analysis).
20
3.4.1 TIME-DOMAIN-ANALYSE
Die Time-Domain-Analyse lässt eine Aussage über die Veränderung der Herzfrequenz in einem
bestimmten Zeitraum zu. Dabei wurde die Standardabweichung der RR-Intervalle (SDNN = Standard
Deviation of all Normal to Normal (NN) Intervalls) bestimmt. Da diese Standardabweichung sehr von
der Aufzeichnungsdauer abhängig ist, wurde eine standardisierte Aufzeichnungslänge von 5 Minuten
festgelegt (SDANN = Standard Deviation of the averages of NN intervals in all 5-minute segments of
24h recording). Der SDANN dient zur Abschätzung von Veränderungen der Herzfrequenz über einen
längeren Zeitraum. Zur Beschreibung der Kurzzeitvariationen der Herzfrequenz dient die Berechnung
der Quadratwurzel des Mittelwerts der Summe der mittleren quadratischen Abweichung der RR–
Intervalle (RMSSD = Root Mean Square of Successive Differences). Ein hoher Wert des RMSSD gibt
eine hohe Vagusaktivität an. Die pNN50 (percentage of RR-interval-Differences greater than 50ms) gibt
den prozentualen Anteil der Intervalle an, die eine Abweichung von mindestens 50ms vom
vorhergehenden Intervall aufweist. Ein hoher Wert gibt auch hier eine hohe Vagusaktivität an. (Kleiger
et al. 1992, Schwartz et al. 1992, Bauernschmitt et al. 2004)
3.4.2 Frequenz-Domain-Analyse
Zudem kann die HRV durch Unterschiede im Frequenzbereich beschrieben werden. Die HRV umfasst
mehrere Frequenzbereiche. Es gibt zwei Hauptfrequenzkomponenten des Signals, die Niederfrequenz(Low Frequence) Komponente (0,04 bis 0.15Hz) und die Hochfrequenz-(High Frequence)Komponenten
(0,15 bis 0,4 Hz). Die Frequenzbereichanalyse wurde mittels der schnellen Fouriertransformation (FFT)
durchgeführt. Für die Frequenzanalyse wurden zeitbezogene Veränderungen der Herzfrequenz durch
die FFT in frequenzbezogene Daten umgewandelt. Aus den kontinuierlichen Veränderungen der
Spektraldichteverteilung
wird
die
Anzahl
unterschiedlicher
Frequenzen
in
vordefinierten
Frequenzbändern berechnet (Chandra et al. 2011). Die Zusammenhänge sind in
Tabelle 2 dargestellt.
Die Mediatoren des Sympathikus (Noradrenalin und Adrenalin) wirken über längere Zeiträume und
werden im Niederfrequenzbereich der Herzfrequenzvariabilität dargestellt. Der Parasympathikus
hingegen zeigt eine schnelle Wirkung auf die Veränderung der Herzfrequenz und lässt sich im
Hochfrequenzbereich darstellen. Demzufolge spiegelt das Verhältnis von Low Frequenz und High
Frequenz das sympatho-vagale Gleichgewicht wieder (Reed et al. 2005).
21
Tabelle 2: Überblick über die HRV-Parameter:
A) Frequence Domain HRV Messungen
B) Time Domain HRV Messungen.
A) Frequence Domain HRV Messungen
Beschreibung
VLF in ms
Physiologischer Zusammenhang noch unklar,
reflektiert die vasomotorische Funktion, das RAS
und/oder den parasympathischen Einfluss
LF in ms
Spiegelt sympathischen oder parasympathischen
Einfluss wieder
HF in ms
Spiegelt die kurzfristigen Schwankungen der
Herzfrequenz unter parasympathischem Einfluss
wieder
LF/ HF (Verhältnis der Low zu der High
Frequence)
Zeigt die sympatho-vagale Balance auf.
B) Time Domain HRV Messungen
Beschreibung
SDNN = Standardabweichung aller normalen
R-R (NN) Intervalle
Schätzung der gesamten HRV. Über 24
Stunden gemessen spiegelt es sowohl lang-und
kurzfristige Schwankungen der HRV wieder
SDANN = SD der Mittelwerte von 5-MinutenIntervallen über NN in 24h
Hierüber
erfolgt
die
Abschätzung
der
langfristigen Komponente der HRV, d.h. der
Veränderungen der Herzfrequenz durch Zyklen
RmSSD = die Quadratwurzel aus dem
Mittelwert
von
aufeinanderfolgenden
Intervallen NN
Abschätzung der kurzfristigen Schwankungen
der Herzfrequenz von einem Herzschlag zum
nächsten, Indikator der parasympathischen
Aktivität
pNN50 = Prozentsatz aufeinanderfolgender
RR-Intervalle, die sich um mehr als 50ms
voneinander unterscheiden
Zeigt die parasympathische Aktivität an
22
3.5 DIE BERECHNUNG DER DC
3.5.1 PRSA (PRSA-PHASE-RECTIFIED SIGNAL AVERAGING)
Zur Berechnung der DC wird das Verhalten der Herzfrequenz über 24 Stunden mittels eines 24Stunden-EKGs aufgezeichnet und mittels eines mathematischen Verfahrens in ein kürzeres Signal
umgewandelt (PRSA-Phase-rectified signal averaging).
Die RR-Intervalle werden anhand ihres Musters analysiert und durch PRSA werden Phasen ohne
Sinus-Rhythmus und Artefakte gelöscht. Die Berechnung der DC in dieser Technik stellt ein
phasengleichgerichtetes Ermittlungsverfahren dar (Kantelhardt et al. 2007).
3.5.2 BERECHNUNG DER DC-/AC-KAPAZITÄT
Die Berechnung der Dezelerations-Kapazität/Akzelerationskapazität erfolgt in fünf Schritten. Sie wird im
Folgenden erklärt (Bauer et al. 2006).
SCHRITT 1: FESTLEGUNG DER ANKERPUNKTE
Für die Berechnung der DC müssen zunächst die sogenannten Ankerpunkte festgelegt werden. RRIntervalle, welche länger als die vorher gegangenen Intervalle sind, stellen diese Ankerpunkte dar. In
einem 24-Stunden-EKG werden ungefähr 45.000 von 100.000 RR-Intervallen als solche Ankerpunkte
definiert (siehe 2 + 3). Um Fehler in der Berechnung zu vermeiden, werden RR-Intervalle, die eine über
5%ige Verlängerung in Millisekunden aufweisen, extrahiert (Bauer et al. 2006).
23
Abbildung 2: Ausschnitt eines Ruhe-EKGs: Die x-Achse beschreibt die Zeit der Aktionspotentiale in
Sekunden, die y-Achse beschreibt die Spannung in MilliVolt. Der Abstand zwischen zwei R-R-Zacken
wird RR-Intervall genannt.
Aus: http://lifeinthefastlane.com/ecg-library/basics/qt_interval/
SCHRITT 2: DEFINITION DER ABSCHNITTE
Die Abschnitte eines Intervalls um die Ankerpunkte werden genau definiert. Alle Intervalle haben die
gleiche Größe, festgelegt anhand der am niedrigsten feststellbaren Frequenzen. Abschnitte, welche
angrenzende Ankerpunkte umfassen, können überlappen (Bauer et al. 2006). Zur Erleichterung der
Darstellung wurde in Abbildung 2 ein Abschnitt von 2 Herzschlägen gewählt.
SCHRITT 3: PHASEN-KORREKTUR
Es werden alle Ankerpunkte der DC in eine Phase gebracht. Sie werden übereinander gelegt und somit
werden die einzelnen Segmente nach den Ankerpunkten ausgerichtet (Bauer et al. 2006).
24
SCHRITT 4: BERECHNUNG DES MITTELWERTS DER SIGNALE
Das PRSA Signal X(i) wird festgelegt, indem die Berechnung der Durchschnittswerte der Signale
innerhalb der ausgerichteten Segmente erfolgt. X(0) ist der Durchschnittswert der RR-Intervalle von
allen Ankerpunkten, X(1) und X(-1) sind die Mittelwerte derjenigen RR-Intervalle, welche unmittelbar auf
die Ankerpunkte folgen (X(1)), bzw. derjenigen RR-Intervalle, welche der Ankerpunkte vorausgegangen
sind (X(-1)) (Bauer et al. 2006).
SCHRITT 5: QUANTIFIZIERUNG DER DC/AKZELERATIONSKAPAZITÄT
DC (AC) = ( X(0) + X(1)-X(-1)-X(-2) ) /4
Technisch gesehen entspricht diese Methode der X-Quantifizierung einer sogenannten „Haar Wavelet
Analyse“ (Kantelhardt et al. 2007), wobei eine Skala von 2 verwendet wird. Für den Erhalt der PRSAKurve sind Computerberechnungen notwendig, jedoch kann die Kurve selbst leicht visuell interpretiert
werden. Der Mittelpunkt der Kurvenauslenkung kennzeichnet die Durchschnittskapazität des Herzens,
den Herzrhythmus von einem Schlag zum nächsten zu dezelerieren (verlangsamen) oder zu
akzelerieren (beschleunigen) (Bauer et al. 2006).
Schritt 1) bis 5) werden in der Abbildung 3 verdeutlicht (Bauer et al. 2006).
25
Abbildung 3: Berechnung der DC anhand von PRSA in einer 24-Stunden-EKG-Aufnahme von
Herzschlagintervallen (Bauer et al. 2006)
26
4. ERGEBNISSE
Die Auswertung der Daten und die Durchführung der statistischen Berechnungen erfolgte mit Hilfe des
Statistik-Programmes SPSS, Version 17.0.
(Aus: http://en.softonic.com/s/spss-17-full-version-free-download)
4.1 BESCHREIBUNG DER TEILNEHMER
Insgesamt wurden an 203 Patienten EKG-Messungen durchgeführt. Jedoch konnten 39 EKGAufzeichnungen aufgrund zu starker Artefakt-Überlagerung oder Vorhofflimmern nicht ausgewertet
werden. Diese Patienten wurden aus der Analyse ausgeschlossen.
Die in der Analyse eingegangene Patientengruppe bestand somit aus insgesamt 164 chronischen
Dialysepatienten. Davon waren 109 Männer, 55 waren Frauen. Das Durchschnittsalter der Männer
betrug 64,1 Jahre (SD 15,4), das der Frauen betrug 66,6 Jahre (SD 15,1). Die Teilnehmer stammten
aus insgesamt vier Dialysezentren in München: dem Klinikum rechts der Isar, dem Dialysezentrum
Bogenhausen (Dr. Bieber), dem Dialysezentrum Perlach (Dr. Maceiczyk) und dem KfH Dialysezentrum
Giesing-Bahnhofsplatz.
4.2 GRUNDERKRANKUNG
35 Patienten waren aufgrund eines Diabetes Mellitus Typ 1 oder 2 dialysepflichtig, 30 Patienten waren
aufgrund eines arteriellen Hypertonus und 28 aufgrund von Glomerulonephritis dialysepflichtig. Bei 11
Patienten war eine rheumatologische Systemerkrankung, die Ursache für ein dialysepflichtiges
Nierenversagen. Bei 60 Patienten war die Genese des dialysepflichtigen Nierenversagens letztlich
unklar (siehe Tabelle 3).
27
Tabelle 3: Die Grunderkrankungen der Patienten, die zur Dialysepflichtigkeit führten.
Grunderkrankung
Anzahl n
Anzahl in %
Diabetes Mellitus
35
21,3
arterielle Hypertonie
30
18,3
Glomerulonephritis
28
17,1
Rheumat. Systemerkrankung
11
6,7
Sonstiges
60
36,6
4.3 KARDIOVASKULÄRE RISIKOFAKTOREN
Des Weiteren sind bei den Studienteilnehmern die kardiovaskulären Risikofaktoren erfragt worden,
bzw. aus den Laborwerten und Akten entnommen worden. Tabelle 4 gibt einen Überblick über die
kardiovaskulären Risikofaktoren der Studienteilnehmer gemäß der Framingham Heart Studie von
O`Donnell von 2008 (O'Donnell et al. 2008).
Tabelle 4: Demographische Daten der an der Studie teilgenommenen Patienten bezüglich
kardiovaskulärer Risikofaktoren.


Hypercholesterinämie: LDL-Konzentration im Serum > 100mg/dl
Arterielle Hypertonie: Systolischer Blutdruck >120mmHg Durchschnittswert, gemessen anhand
einer 24-Stunden-Blutdruckmessung zum Zeitpunkt der Messungen für die Studie
Kardiovaskuläre
Anzahl n
Anzahl in %
Hypercholesterinämie
120
73
Arterielle Hypertonie
101
62
Raucher
69
42
Diabetes
56
34
Übergewicht (BMI >25)
90
55
Risikofaktoren
28
4.4 PHARMAKOTHERAPIE
Die Pharmakotherapie der Studienteilnehmer war individuell sehr verschieden. Während der
unmittelbaren Dialysebehandlung sind alle Patienten antikoaguliert worden. Für die Auswertungen
wurden die antihypertensiven Medikamente folgender Wirkstoffgruppen erfasst: ACE-Hemmer,
Angiotensin-1-Rezeptorblocker (AT1RB), Kalziumkanalblocker (CCB), Betablocker, Vasodilatatoren
und Diuretika.
Tabelle 5: Überblick über die Pharmakotherapie der Dialysepatienten
Anzahl n
Anzahl (%)
ACE-Hemmer
66
40,2
AT1RB
31
18,9
CCB
66
40,2
Betablocker
105
64,0
Vasodilatator
26
15,9
Diuretika
107
65,2
In Abbildung 4 wird die Anzahl der verschiedenen antihypertensiven Medikamente der jeweiligen
Patienten aufgezeigt. Von 164 Patienten haben 10,3 % der Patienten keine Medikamente zur
Blutdrucksenkung eingenommen. 5,49 % haben 5 verschiedene Medikamente eingenommen
(ungeachtet der Wirkstoffgruppen). Die am häufigsten verwendete Wirkstoffgruppe war die Gruppe der
Diuretika.
6% 10%
0
1
19%
17%
2
3
24%
24%
Abbildung 4: Überblick über die Anzahl der eingenommenen unterschiedlichen antihypertensiven
Medikamente
29
4
5
4.5 LABORW ERTE DER STUDIENTEILNEHMER
Die Tabelle 6 und die Tabelle 7 geben einen Überblick über die Laborwerte zum Zeitpunkt der EKGMessungen. Manche Werte wurden aus den Akten entnommen (Hämoglobin, CrP, Phosphat, Kreatinin,
Albumin und Cholesterin). Diese Laborwerte durften zum Zeitpunkt der Datenerhebung maximal 10
Tage alt sein. Andernfalls wurden die fehlenden Werte durch eine Blutentnahme vor der Messung
bestimmt. Natrium, Kalium und Calcium wurden bei allen Patienten anhand einer Blutgasanalyse zum
Zeitpunkt der EKG-Messung bestimmt.
Tabelle 6: Laborwerte anhand von Akten der Patienten, in Klammer die Referenzwerte bei Gesunden
Hämoglobin g/dl
Mittelwert (Min-Max)
Standardabweichung
11,9 (7,5-14,8)
1,2
0,72 (0,1-4,8)
0,87
4,7 (0,9-10,6)
2,1
8,45 (2,2-15,6)
2,96
4,82 (2,7-6,2)
7,06
180 (37-358)
49
(12-15g/dl)
CRP mg/dl
(<0,5mg/dl)
Phosphat mg /dl
(2,6 -4,9 mg/dl)
Kreatinin mg/dl
(<0,9mg/dl)
Albumin g/dl
(3,5-5 g/dl)
Cholesterin mg/dl
(<200mg/dl)
Tabelle 7: Blutgasanalysen am Tag der EKG-Messungen
Natrium mmol/l
138,35(118-147)
3,83
5,09 (2,0-7,1)
0,81
2,32 (1,09-4,7)
0,51
(135-145mmol/l)
Kalium mmol/l
(3,6-5,2mmol/l)
Calcium mmol/l
(2,2-2,65mmol/l)
30
4.6 EKG-PARAMETER DER PATIENTEN
Folgende Werte der EKG-Berechnungen wurden berechnet und dokumentiert:
SDNN, SDANN, RMSSD und DC.
Über alle Patienten gemittelt ergab sich eine DC von 3,53 ms. Das entsprach einer mittleren
Risikogruppe.
Die
Tabelle 8 zeigt einen Überblick über die berechneten EKG-Daten des gesamten in die Auswertung
eingegangenen Patientenkollektivs.
Tabelle 8: EKG-Daten gesamtes in die Auswertung mit eingegangenem Patientenkollektiv
Mittelwert
Maximum
Minimum
Standard-
Normwerte
abweichung
(Camm J.
1996)
Sdnn (ms)
94,54
205,39
9,84
33,80
141 + 139
SDANN (ms)
76,85
201,39
17,22
29,66
127 + 35
RMSSD
15,58
37,83
4,66
7,229
27 + 27
3,53
9,67
-3,77
2,16
(ms)
DC (ms)
Es erfolgte der Ausschluss von 37 Patienten bei der Berechnung von RMSSD. Die Werte dieser
Patienten zeigten sich außerhalb des nach Task Force 1996 beschriebenen Norm-Intervalls (Camm J.
1996).
31
In der statistischen Berechnung zeigt sich eine Korrelation zwischen der DC in Millisekunden und den in
dieser Studie berechneten linearen Parametern der HRV (siehe Tabelle 9).
Tabelle 9: Korrelation zwischen DC in Millisekunden und den linearen HRV-Parametern
Die Korrelation ist auf dem Niveau von 0,01 (2-seitig) signifikant
Die Korrelation ist auf dem Niveau von 0,05 (2-seitig) signifikant
Korrelation mit der DC in ms
SDNN
Korrelationskoeffizient nach
**
,226
Pearson
SDANN
Signifikanz
,004
Korrelationskoeffizient nach
,189
*
Pearson
RMSSD
Signifikanz (2-seitig)
,016
Korrelationskoeffizient nach
,210
*
Pearson
Signifikanz (2-seitig)
,012
32
4.7 VERTEILUNG DER DC-RISIKOGRUPPEN
Die Aufteilung der DC erfolgte in 3 Risikogruppen:

> 4,5ms: Low-Risk

2,5ms-4,5 ms: Intermediate-Risk

< 2,5ms: High-Risk
Tabelle 10 und Abbildung 5 zeigen, dass die meisten Patienten eine DC der mittleren (intermediate)
Risikostufe aufweisen.
Tabelle 10: DC Risikogruppen in Häufigkeiten
Risikogruppen
Anzahl n (%)
DC high Risk
50 (30,5%)
DC intermediate Risk
69 (42,1%)
DC low Risk
45 (27,4%)
Abbildung 5: DC Risikogruppen in Häufigkeiten
33
4.8 DC IM VERGLEICH MIT KARDIOVASKULÄREN RISIKOFAKTOREN DER
DIALYSEPATIENTEN
4.8.1 DC IM VERGLEIC H MIT DIABETES MELLITUS
Von den Studienteilnehmern waren insgesamt 34% (56) Diabetiker.
Tabelle 11: Häufigkeitverteilung Diabetes Mellitus und gesamtes Patientenkollektiv
Tabelle 12: HBA1C – Werte der Patienten
Tabelle 11: Häufigkeitverteilung
Diabetes Mellitus und gesamtes
Patientenkollektiv
n
Tabelle 12: HBA1C-Werte der Patienten
%
Ja
56
34,1
nein
108
65,9
ALL
164
100,0
Minimum
HBA1C
Max
470
Mittelwert
10,63
6,26
22 Patienten wurden aufgrund fehlender HBA1c-Werte aus der Statistik ausgeschlossen
10 Patienten (17,9%) mit Diabetes Mellitus konnten der Low-Risk-Gruppe zugeteilt werden, 20
Patienten (35,7%) der Intermediate-Risk-Gruppe und 26 Patienten (46,4%) der High-Risk-Gruppe
(siehe Tabelle 13).
Tabelle 13: Aufteilung des Patientenkollektives in die Risikoguppen der DC und Häufigkeiten Diabetes
Mellitus
Diabetes Mellitus
Ja
nein
n
(%)
n
(%)
DC -
low
10
17,9
35
32,4
Groups
Inter-mediate
20
35,7
49
45,4
high
26
46,4
24
22,2
100
34
100
Es zeigten 10 Patienten (22,2%) der Low-Risk-Gruppe einen Diabetes Mellitus, 20 Patienten (29%) der
Intermediate-Risk-Gruppe und 26 Patienten (52,0%) der High-Risk-Gruppe.
Tabelle 14: Aufteilung des Patientenkollektives in die Risikoguppen der DC und Häufigkeiten Diabetes
Mellitus
Diabetes Mellitus
Ja
nein
n
(%)
n
(%)
DC -
low
10
22,2
35
77,8
100%
Groups
Inter-
20
29,0
49
71,0
100%
26
52,0
24
48,0
100%
mediate
high
Schematische Darstellung
der DC in Millisekunden und
Diabetes Mellitus der
Patienten.
Korrelationskoeffizient nach
Pearson 0,292
**
Signifikanz: p < 0,001
**. Die Korrelation ist auf
dem Niveau von 0,01 (2seitig) signifikant.
Vergleich DC in ms mit
HBA1c %;
Korrelationskoeffizient nach
Pearson -0,278
*
Signifikanz p= 0,017*.
Die Korrelation ist auf dem
Niveau von 0,05 (2-seitig)
signifikant.
Abbildung 6: DC in ms und Einteilung in Diabetes ja/nein
DC in ms und HBA1c-Werte in %
35
4.8.2 DC IM VERGLEICH ZU R HYPERLIPIDÄMIE (LDL > 100MG/L)
Von den Studienteilnehmern zeigten 116 (70,7%) der Patienten eine Hyperlipidämie (siehe Tabelle 15).
Tabelle 15: Gesamtes Patienenkollektiv: Häufigkeitverteilung bezüglich Hyperlipidämie
LDL > 100mg/l
n
%
ja
116
70,7
nein
48
29,3
ALL
164
100,0
29 Patienten (25,0%) mit einem erhöhten Durchschnittswert wurden der Low-Risk-Gruppe, 54
Patienten (46,6%) der Intermediate-Risk-Gruppe und 33 Patienten (28,4%) der High-Risk-Gruppe
zugeteilt (siehe Tabelle 16).
Tabelle 16: Aufteilung des Patientenkollektives in die Risikoguppen der DC und Häufigkeiten der
Hyperlipidämie
LDL > 100mg/l
ja
nein
n
(%)
n
(%)
DC -
low
29
25,0
16
33,3
Groups
Inter-
54
46,6
15
31,3
33
28,4
17
35,4
mediate
high
100
100
36
Es zeigten 29 Patienten (64,4%) der Low-Risk-Gruppe, 54 Patienten (78,3%) der Intermediate-RiskGruppe und 33 Patienten (66%) der High-Risk-Gruppe einen Durchschnittswert über 100mg/dl (siehe
Tabelle 17).
Tabelle 17: Aufteilung des Patientenkollektives in die Risikogruppen der DC und Häufigkeiten der
Hyperlipidämie
LDL > 100mg/dl
ja
nein
n
(%)
n
(%)
DC -
Low
29
64,4
16
35,6
100%
Groups
Inter-
54
78,3
15
21,7
100%
33
66,0
17
34,0
100%
mediate
High
A) Darstellung der
Gruppen
Hypercholesterin (LDL >
100mg/l) ja/nein und DC
in ms.
Korrelationskoeffizient
nach Pearson: 0,011
Signifikanz: p = 0,891
B) Gegenüberstellung
der LDL - Werte und der
DC.
Korrelationskoeffizient
nach Pearson: -0,056
Signifikanz: p=0,474
Abbildung 7: Korrelation der LDL-Cholesterinwerte mit der DC
A)
Darstellung DC in ms und Hypercholesterinämie ja/nein-Boxplot
B)
DC und LDL: Darstellung im Streudiagramm
37
4.8.3 DC IM VERGLEICH MIT DER ARTERIELLEN HYPERTONIE
Es wurde innerhalb der ISAR-Studie eine 24-Stunden-Blutdruckmessung bei allen teilnehmenden
Patienten durchgeführt. Die Aufteilung erfolgte in zwei Gruppen: Patienten mit Durchschnittswerten
unter 120mmHg und über 120mmHg. Es zeigten 101 Patienten (61,6%) einen Durchschnittswert >
120mmHg systolisch in der 24-Stunden-Blutdruckmessung (siehe Tabelle 18).
Tabelle 18: Häufigkeitsverteilung der Patienten in die Blutdruckgruppen
24-h Blutdruck Systolischer Mittelwert > 120mmHG
n
%
ja
101
61,6
nein
63
38,4
ALL
164
100,0
30 Patienten (29,7%) mit einem erhöhtem Durchschnittswert > 120mmHg wurden der Low-RiskGruppe, 40 Patienten (39,6%) der Intermediate-Risk-Gruppe und 31 Patienten (30,7%) der High-RiskGruppe zugeteilt.
Tabelle 19: Aufteilung des Patientenkollektives auf die Risikogruppen der DC und Häufigkeiten der
arteriellen Hypertonie (Definiert über 120mmHg)
24h-Blutdruck Mittelwert systolisch
über 120 mmHg
unter 120 mmHg
n
(%)
n
(%)
DC -
low
30
29,7
15
23,8
Groups
Inter-
40
39,6
29
46,0
31
30,7
19
30,2
mediate
high
100
100
38
Es zeigten 30 Patienten (66,7%) der Low-Risk-Gruppe einen Durchschnittswert über 120mmHg in der
24-Stunden-Blutdruckmessung, 40 Patienten (58%) der Intermediate-Risk-Gruppe und 31 Patienten
(62%) der High-Risk-Gruppe (siehe Tabelle 20)
Tabelle 20: Verteilung des Patientenkollektives auf die Risikogruppen der DC und Häufigkeiten der
arteriellen Hypertonie (Definiert über 120mmHg)
24h-Blutdruck Mittelwert systolisch
über 120mmHg
unter 120mmHg
n
(%)
n
(%)
DC -
low
30
66,7
15
33,3
100%
Groups
Inter-
40
58,0
29
42,0
100%
31
62,0
19
38,0
100%
mediate
high
A) Gegenüberstellung der
Blutdruckmittelwerte in mmHg und
der DC in ms.
Korrelationskoeffizient nach
Pearson: 0,056
Signifikanz: P = 0,478
B) Schematische Darstellung der
DC in ms und Einteilung in die
Gruppen Hypertonus ja/nein
Korrelationskoeffizient nach
Pearson: -0,086
Signifikanz: p = 0,275
Abbildung 8: Korrelation der Blutdruckwerte und DC
A)
nominale Werte der DC und der Blutdruckwerte-Streudiagramm
B)
nominale Werte der Dezelerationskapazität und art. Hypertonus ja/nein-Boxplot
39
Des Weiteren wurde die eingenommene antihypertensive Therapie der Patienten mit der DC
verglichen. Es zeigt sich keine signifikante Korrelation der DC und den verschiedenen Wirkstoffgruppen
der blutdrucksenkenden Therapie (siehe Tabelle 21 und
Abbildung 9).
Tabelle 21: Korrelation der DC mit den jeweiligen eingenommenen Wirkstoffklassen der antihypertensiven Therapie
DC
Korrelation
Calcium-
ACE-
Beta-
Vaso-
Diu-
blocker
Hemmer
blocker
dilatator
retika
AT1-RB
,015
,080
,133
-,045
,101
-,042
,852
,310
,089
,565
,198
,594
nach Pearson
Signifikanz
Darstellung der DC in ms und
Anzahl der eingenommen
Blutdruckmedikamente
Korrelationskoeffizient nach
Pearson: -0,074,
Signifikanz: P = 0,348
Abbildung 9: Korrelation der DC in ms und Anzahl der eingenommen Blutdruckmedikamente
40
4.8.4 DC IM VERGLEICH MIT DEM NIKOTINABUSUS
Von den Studienteilnehmern waren insgesamt 42% (69) Raucher.
Tabelle 22: Häufigkeitverteilung Nikotinabusus und gesamtes Patientenkollektiv
n
%
ja
69
42,1
nein
95
57,9
ALL
164
100,0
17 Patienten (24,6%) mit Nikotinabusus wurden der Low-Risk-Gruppe, 30 Patienten (43,5%) der
Intermediate-Risk-Gruppe und 22 Patienten (31,9%) der High-Risk-Gruppe zugeteilt.
Tabelle 23: Aufteilung des Patientenkollektives in die Risikoguppen der DC und Häufigkeiten
Nikotinabusus
Nikotin
ja
nein
n
(%)
n
(%)
DC -
low
17
24,6
28
29,5
Groups
Inter-
30
43,5
39
41,1
22
31,9
28
29,5
mediate
high
100
100
41
Es zeigten 17 Patienten (37,8%) der Low-Risk-Gruppe einen Nikotinabusus, 30 Patienten (43,5%) der
Intermediate-Risk-Gruppe und 22 Patienten (44,0%) der High-Risk-Gruppe.
Tabelle 24: Aufteilung des Patientenkollektives in die Risikoguppen der DC und Häufigkeiten
Nikotinabusus
Nikotin
ja
nein
n
(%)
n
(%)
DC -
low
17
37,8
28
62,2
100%
Groups
Inter-
30
43,5
39
56,5
100%
22
44,0
28
56,0
100%
mediate
high
Darstellung der DC in
Millisekunden und
Nikotinabusus der
Patienten.
Korrelationskoeffizient
nach Pearson: 0,064
Signifikanz: P = 0,412
Abbildung 10: Korrelation der Raucher und DC
42
4.8.5 DC IM VERGLEICH MIT ÜBERGEW ICHT BZW . ADIPOSITAS
Von den Studienteilnehmern waren insgesamt 57 Patienten übergewichtig und 31 Patienten adipös. Als
Bezugsgröße wurde der Body Mass Index (BMI) verwendet. Die Grenze lag bei einem BMI von 25.
Personen mit BMI von 25-29,9 gelten als Übergewichtig, Personen mit BMI > 30 gelten als adipös
(siehe
Tabelle 25
Tabelle 26).
Tabelle 25 + 26: Häufigkeitsverteilung der Patienten in Adipositas und Übergewicht gesamtes
Patientenkollektiv
Tabelle 25: Übergewicht
Tabelle 26: Adipositas
n
%
n
%
ja
57
34,8
ja
31
18,9
nein
107
65,2
nein
133
81,1
All
164
100,0
All
164
100,0
4.8.5.1 ÜBERGEWICHT
Die Aufteilung in die Risikogruppen zeigte eine Verteilung wie folgt: 14 Patienten (24,6%) mit
Übergewicht konnten der Low-Risk-Gruppe zugeteilt werden, 24 Patienten (42,1%) der IntermediateRisk-Gruppe und 19 Patienten (33,3%) der High-Risk-Gruppe (siehe Tabelle 27).
Tabelle 27 : Häufigkeit-Verteilung der Patienten in die Gruppe Übergewicht ja/nein
Übergewicht
Ja
nein
n
(%)
n
(%)
DC -
low
14
24,6
31
29,0
Groups
Inter-
24
42,1
45
42,1
19
33,3
31
29,0
mediate
high
100
100
43
Es waren 14 Patienten (31,1%) der Low-Risk-Gruppe übergewichtig, 24 Patienten (34,8%) der
Intermediate-Risk-Gruppe und 19 Patienten (38,0%) der High-Risk-Gruppe (siehe
Tabelle 28 und
Abbildung 11).
Tabelle 28: : Aufteilung des Patientenkollektives in die Risikoguppen der DC und Häufigkeiten
Übergewicht
Übergewicht
ja
nein
n
(%)
n
(%)
DC -
low
14
31,1
31
68,9
100%
Groups
Inter
24
34,8
45
65,2
100%
19
38,0
31
62,0
100%
mediate
high
Schematische Darstellung der DC
in Millisekunden und Übergewicht
der Patienten.
Korrelationskoeffizient
Pearson: 0,06
Signifikanz: p = 0,447
Abbildung 11: Schematische Darstellung von Übergewicht/Adipositas und DC
44
nach
4.8.5.2 ADIPOSITAS
Die Aufteilung in die Risikogruppen zeigte eine Verteilung wie folgt: 8 Patienten (25,8%) mit Adipositas
konnten der Low-Risk-Gruppe zugeteilt werden, 14 Patienten (45,2%) der Intermediate-Risk-Gruppe
und 9 Patienten (29%) der High-Risk-Gruppe (siehe Tabelle 29, Tabelle 30 und Abbildung 12).
Tabelle 29: Häufigkeit-Verteilung der Patienten in die Gruppe Adipositas ja/nein
Adipositas
ja
nein
n
(%)
n
(%)
DC -
low
8
25,8
37
27,8
Groups
Inter-
14
45,2
55
41,4
9
29,0
41
30,8
mediate
high
100
100
Es waren 8 Patienten (17,8%) der Low-Risk-Gruppe adipös, 14 Patienten (20,3%) der mittleren
Risikogruppe und 9 Patienten (18,0%) der High-Risk-Gruppe.
Tabelle 30: Aufteilung des Patientenkollektives in die Risikoguppen der DC und Häufigkeiten Adipositas
Adipositas
ja
nein
n
(%)
n
(%)
DC -
low
8
17,8
37
82,2
100%
Groups
Inter-
14
20,3
55
79,7
100%
9
18,0
41
82,0
100%
mediate
high
45
A) Darstellung der DC in
Millisekunden und Adipositas der
Patienten.
Korrelationskoeffizient
nach
Pearson 0,042
Signifikanz: p = 0,593
B) x-Achse: BMI-Werte
y-Achse: DC in ms
Gegenüberstellung
Werte
und
der
der
Korrelationskoeffizient
Pearson: -0,096
Signifikanz: P = 0,221
Abbildung 12: Schematische Darstellung von Übergewicht/Adipositas und DC
DC in ms und Adipositas ja/nein-Boxplot
DC in ms und BMI-Werte-Streudiagramm
46
BMIDC.
nach
4.8.6 VERGLEICH DER ANZAHL DER KARDIOVASKULÄREN RISIKOFAKTOREN MIT
DER DC
Die meisten Patienten hatten drei oder weniger kardiovaskuläre Risikofaktoren. 17,7 % der Patienten
wiesen einen Risikoparameter auf, 42,1% wiesen zwei Risikofaktoren auf und 25,6% wiesen drei
Risikoparameter auf (siehe Tabelle 31 und Tabelle 32).
Tabelle 31: Häufigkeitsverteilung der Anzahl der kardiovaskulären Risikofaktoren
Anzahl Risikofaktoren
Häufigkeit
%
keine
6
3,7
eins
29
17,7
zwei
69
42,1
drei
42
25,6
vier
15
9,1
fünf
3
1,8
164
100,0
Gesamt
47
Abbildung 13: Schematische Darstellung Häufigkeitsverteilung der Anzahl der kardiovaskulären
Risikofaktoren auf das gesamte Patientenkollektiv in Prozent.
Tabelle 32: Aufteilung des Patientenkollektivs nach Anzahl der Risikofaktoren in die Risikogruppen der
DC
DC Risikogruppen
Low
n
(%)
Intermediate
High
n
n
(%)
(%)
Anzahl
keine
1
2,2
2
2,9
3
6,0
Risiko-
eins
8
17,8
16
23,2
5
10,0
faktoren
zwei
24
53,3
25
36,2
20
40,0
drei
10
22,2
18
26,1
14
28,0
vier
2
4,4
6
8,7
7
14,0
fünf
0
,0
2
2,9
1
2,0
48
Die Häufigkeitverteilung zeigt, dass der größte Teil der Patienten zwei Risikofaktoren aufweisen. Auch
in allen drei Risikogruppen haben die meisten Patienten zwei Risikofaktoren. Eine signifikante
Korrelation der kardiovaskulären Risikofaktoren mit der DC bei Dialysepatienten konnte jedoch nicht
beobachtet werden (siehe
Abbildung 14).
Schematische Darstellung
der DC in Millisekunden
und Anzahl der
Risikofaktoren der
Patienten
Korrelationskoeffizient
nach Pearson -0,139
Signifikanz: p = 0,076
Abbildung 14: Schematische Darstellung von DC und Anzahl an Risikofaktoren
49
4.9 DC UND NICHT -FRAMINGHAM-RISIKOFAKTOREN
4.9.1 CRP UND DC
Die Häufigkeitsverteilung der Werte von CRP zeigt eine Verteilung der Mittelwerte wie folgt: In der LowRisk-Group zeigte sich ein Mittelwert von 0,7mg/dl, in der Intermediate-Risk-Group zeigte sich ein
Mittelwert von 0.62 mg/dl und in der High-Risk-Group zeigte sich ein Mittelwert von 0.88 mg/dl. Die
Schwankungen von Minimum zu Maximum hatten eine ähnliche Spannbreite in allen 3 Risikogruppen
(siehe Tabelle 33 und
Abbildung 15).
Tabelle 33: Häufigkeitsverteilung der CrP-Werte in den verschiedenen Risikogruppen der DC
CRP
Mittelwert
Min
Max
DC -
low
0,70
0,10
4,10
Gruppen
intermediate
0,62
0,10
4,80
high
0,88
0,10
4,40
x-Achse: CrP-Werte
y-Achse: DC in ms
Gegenüberstellung der CrPWerte und der DC.
Korrelationskoeffizient nach
Pearson: -0,101
Signifikanz: p = 0,2345
Abbildung 15: DC und CrP-Werte. Streudiagramm
50
4.9.2 KORRELATION VON NICHT-FRAMINGHAM –RISIKOFAKTOREN MIT DER DC
Die teilnehmenden Patienten hatten durchschnittlich seit ca. 59 Monaten eine Dialysetherapie und
zeigten eine mittlere Ultrafiltrationsrate von 532ml/Stunde. Im Durchschnitt waren die Patienten 65
Jahre alt, zeigten durchschnittliche Kreatininwerte von 8,3mg/dl sowie einen Hämoglobinwert von 11,9
g/dl auf. Das Serumphosphat betrug im Mittel 4,7 mg/dl, der Calcium-Spiegel 2,32 mval/l und der
Parathormonwert 272ng/l (siehe Tabelle 34, Tabelle 35 und Abbildung 16).
Tabelle 34: Überblick über Nicht-Framingham Parameter der Dialysepatienten
Min
Max
Mittel
Dialysemonate
2
390
59
UFR ml pro Stunde
99,50
1134
531,93
Alter in Jahren
17,0
95
65
Kreatinin mg/dl
2,10
15,60
8,32
Hämoglobin g/dl
7,5
14,8
11,9
Phosphat mg/dl
,9
10,6
4,7
Calcium mval/l
1,09
4,86
2,32
iPTH mg/l
,30
957,00
272
Tabelle 35: Korrelation zwischen der DC und den Nicht-Framingham-Parametern
Dialyse-
UFR
Alter
Kreatinin
Monate
Korrelation
HB-
Phosphat
Ca
iPTH
Wert
*
*
,109
-,042
-,312
,295
,047
-0,056
-,033
0,073
,177
,594
,000
,000
,548
0,479
0,675
0,417
nach
Pearson
Signifikanz
51
A) x-Achse: Dialysemonate
y-Achse: DC in ms
Gegenüberstellung der
Dialysedauer (in Monaten) und
der DC in ms.
Korrelationskoeffizient nach
Pearson: 0,109
Signifikanz: p = 0,177
B) x-Achse: UFR ml pro Stunde
y-Achse: DC in ms
Gegenüberstellung der
Ultrafiltrationsrate und der DC.
Korrelationskoeffizient nach
Pearson: -0,042
Signifikanz: p = 0,594
C) x-Achse: Alter in Jahren
y-Achse: DC in ms
Gegenüberstellung des Alters
der Patienten in Jahren und der
DC.
Korrelationskoeffizient nach
Pearson: -0,312
Signifikanz p < 001
52
D) x-Achse: Kreatininwerte in
mg/dl
y-Achse: DC in ms
Gegenüberstellung der
Kreatininwerte und der DC.
Korrelationskoeffizient nach
Pearson: 0,295
Signifikanz p < 0,001
E ) x-Achse: Hämoglobinwert in
mg/dl
y-Achse: DC in ms
Gegenüberstellung der
Hämoglobinwert und der DC.
Korrelationskoeffizient nach
Pearson: 0,047
Signifikanz p = 0,548
F) x-Achse: Phospatwerte in
mg/dl
y-Achse: DC in ms
Gegenüberstellung der
Phospatwerte und der DC.
Korrelationskoeffizient nach
Pearson: -0,056
Signifikanz p = 0,479
53
G) x-Achse: Calcium in mval/l
y-Achse: DC in ms
Gegenüberstellung des
Serumkalziumgehalts und der
DC.
Korrelationskoeffizient nach
Pearson: -0,033
Signifikanz p = 0,675
H) x-Achse: Parathormon in
ng/l
y-Achse: DC in ms
Gegenüberstellung des iPTH
und der DC.
Korrelationskoeffizient nach
Pearson: 0,073
Signifikanz p = 0,417
Abbildung 16: Überblick über Nicht-Framingham-Parameter der Dialysepatienten
A)
B)
C)
D)
E)
F)
G)
H)
Gegenüberstellung der Dialysedauer (in Monaten) und der DC.
Gegenüberstellung der Ultrafiltrationsrate und der DC.
Gegenüberstellung des Alters in Jahren und der DC.
Gegenüberstellung der Kreatininwerte und der DC
Gegenüberstellung der Hämoglobinwert und der DC.
Gegenüberstellung der Phospatwerte und der DC
Gegenüberstellung des Serumkalziumgehaltes und der DC
Gegenüberstellung des iPTH und der DC.
54
5. DISKUSSION
Patienten mit Urämie haben häufig eine Dysfunktion des autonomen Nervensystems, verursacht durch
eine autonome Neuropathie, die sowohl das sympathische als auch das parasympathische
Nervensystem betrifft (Campese M, 1981). In mehreren Studien wurde wiederholt eine Erhöhung des
Sympathikus – Tonus bei Dialysepatienten gezeigt (Rubinger et al. 1999, Kurata et al. 2000).
Die autonome Funktion kann durch die HRV abgeschätzt werden. Die HRV kann mit linearen sowie
nicht-linearen Messparametern berechnet werden. Die durch nicht-lineare Messparameter bestimmte
HRV, zu der auch die hier verwendete DC zählt, kann die Mortalität nach einem Myokardinfarkt besser
voraussagen als die HRV, die mit den konventionellen linearen Messparametern bestimmt wurde
(Huikuri et al. 2000, Barthel et al. 2003, Bauer et al. 2009). Die Feststellung der autonomen
Neuropathie bei Dialysepatienten anhand der durch die lineare Methode bestimmten HRV ist vielfach
beschrieben worden (Rubinger et al. 1999, Kurata et al. 2000). Die nicht-linear berechnete HRV weist
jedoch auch bei Dialysepatienten eine bessere Risikoeinschätzung bezüglich der Mortalität auf (Suzuki
et al. 2012). Bei Dialysepatienten wurde eine kardiale vagale Dysfunktion beobachtet, welche
unabhängig von zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktoren ist. Aus diesem Grund könnten bei
Dialysepatienten vermehrt die nicht-linearen Messparameter zur Bestimmung der HRV zur
Mortalitätsabschätzung herangezogen werden (Rubinger et al. 1999, Kurata et al. 2000).
In einer Studie wurde die DC an Dialysepatienten in Japan untersucht (Suzuki et al. 2012). Die
Patienten wurden über 7,3 Jahre beobachtet und zu Beginn die DC bestimmt. Die verstorbenen
Patienten hatten im Vergleich zu den überlebenden Dialysepatienten eine signifikant erniedrigte DC. In
dieser Studie wurden die linearen sowie die nicht-linearen Messparameter der HRV ermittelt und
ausgewertet. Zu den aus linearen Messparametern ermittelten Größen zählen die SDNN, RMSSD und
SDANN. Die DC wurde aus nicht-linearen Messparametern berechnet.
Boskovic et al. konnten den Zusammenhang zwischen einem erniedrigten SDNN und erhöhter
Mortalität bei Post-Infarkt-Patienten aufzeigen (Boskovic et al. 2014). Die umfassende CRIC-Studie
(Drawz et al. 2013) untersuchte die SDNN und RMSSD bei 3939 Patienten mit einer chronischen
Niereninsuffizienz. In dieser Studie zeigte sich, dass multiple Risikofaktoren für renale und
kardiovaskuläre Erkrankungen, wie Alter, Diabetes mellitus und eine niedrige glomeruläre
Filtrationsrate, mit einer geringeren HRV assoziiert sind. Ebenso zeigte sich ein Zusammenhang
zwischen einer erniedrigten SDNN bzw. einem niedrigem RMSSD mit einem erhöhten Risiko für
kardiovaskuläre und renale Folgeerscheinungen. Secemsky et al. konnten dies ebenfalls in einer Studie
mit 28 Dialysepatienten beobachten (Secemsky et al. 2010). In unserer Studie an Dialysepatienten
zeigt sich eine signifikante Korrelation zwischen der DC und der SDNN (Korrelation nach Pearson:
0,226; p = 0,004), der RMSSD (Korrelation nach Pearson: 0,356; p < 0,001) und der SDANN
55
(Korrelation nach Pearson: 0,189; p = 0,016). Dies bedeutet, dass die unterschiedlichen
Messmethoden der HRV miteinander korrelieren.
Darüber hinaus untersuchten wir den Zusammenhang zwischen der DC und den kardiovaskulären
Risikofaktoren bei Dialysepatienten. Unsere Hypothese war, dass das Vorhandensein von
kardiovaskulären Risikofaktoren zu einer verstärkten autonomen Dysfunktion führt, was sich in einer
Erniedrigung der DC widerspiegeln würde. Es wurde gezeigt, dass eine erniedrigte DC bei Patienten
nach einem Myokardinfarkt mit einem signifikant erhöhten Risiko, an einem plötzlichen Herztod zu
versterben, einhergeht (Bauer et al. 2009). Die DC stellt einen bisher kaum berücksichtigten Parameter
bezüglich der Mortalitätsprädiktion bei Dialysepatienten dar. Es liegt daher die Vermutung nahe, dass
die DC auch bei diesem Patientenkollektiv eine Einschätzung der statistischen Lebenserwartungen
erlaubt.
In unserer Studie wiesen ein Großteil der Patienten (42,1%) eine DC auf, die mit einem mittleren
Mortalitätsrisiko vergesellschaftet ist. 30,5% der Patienten waren in der High-Risk- und 27,4% in der
Low-Risk-Gruppe. Diese Verteilung stimmt mit derer von bereits veröffentlichten Studien überein, deren
Patientenkollektiv eine sehr hohe kardiovaskuläre Mortalität aufwies (Herzog et al. 2008, Genovesi et
al. 2009, Stel et al. 2009, Lawrence Agodoa 2012, Chiu et al. 2014). Auch wenn es sich bei der
vorliegenden Arbeit lediglich um eine Querschnitts- und keine prospektive Follow-up Studie handelt,
könnte dies für eine hohe Mortalitätsrate in diesem Patientenkollektiv sprechen. Um diese Vermutung
weiter zu untermauern, wurde die DC mit den klassischen kardiovaskulären Risikofaktoren (Diabetes
Mellitus,
arterieller
Hypertonus,
Nikotinabusus,
Hypercholesterinämie
und
Adipositas)
der
Dialysekohorte verglichen. Damit sollten mögliche Assoziationen zwischen den Risikofaktoren und
einer Erniedrigung der DC bei Dialysepatienten aufgezeigt und so eine mögliche Verbindung zu einer
erhöhten Sterblichkeit hergestellt werden. Außerdem erhofften wir uns von diesem Ansatz Hinweise auf
die pathophysiologische Genese der DC-Erniedrigung und somit der autonomen Neuropathie bei
Dialysepatienten. In den folgenden Abschnitten werden die kardiovaskulären Risikofaktoren getrennt
voneinander mit der DC bei Dialysepatienten betrachtet.
56
5.1 DIABETES MELLITUS
Diabetes Mellitus ist eine der häufigsten Ursachen für eine chronische Niereninsuffizienz und für ein
chronisches dialysepflichtiges Nierenversagen, wie Zahlen aus dem deutschen Nierenregister „Quasi
Niere“ belegen (SchoberHalstenberg 2006 / 2007). Das Vorhandensein eines Diabetes mellitus erhöht
die im Dialysekollektiv bereits sehr hohe kardiovaskuläre Mortalität noch weiter (Chantrel et al. 1999,
Lok et al. 2004).
Bei Diabetes mellitus kommt es neben vielen anderen Organschäden aber auch zu einer kardialen
Neuropathie (Vinik et al. 2003). Es werden glykämische Schädigungen von Nervenfasern vermutet,
welche das Reiz-Leitungssystem des Herzens innervieren (Vinik et al. 2013). Diese Neuropathie ist
verantwortlich dafür, dass eine Myokardischämie bei Diabetikern häufig asymptomatisch abläuft. (Vinik
et al. 2007). Eine Studie von Barthel zeigte, dass Diabetes-Patienten nach einem Herzinfarkt eine 5Jahres-Mortalitätsrate von 64% aufweisen (Barthel 2011).
Da die Prävalenz einer autonomen Dysfunktion bei Diabetes - Patienten mit zusätzlicher koronarer
Herzerkrankung nochmals deutlich erhöht ist, könnte die Messung eines Parameters für diese
Dysfunktion des vegetativen Nervensystems besonders gefährdete Patienten innerhalb einer
Dialysekohorte identifizieren.
Das Lebenszeitrisiko, einen Diabetes Mellitus zu entwickeln, ist allgemein sehr hoch. Eine Studie
schätzte, dass im Jahr 2000 geborene Männer in den USA ein Lebenszeitrisiko von 32,8% haben, bei
Frauen waren es sogar 38,5% (Narayan et al. 2003). Folglich ist auch davon auszugehen, dass die
Zahl der Dialysepatienten in den kommenden Jahren immer weiter steigen wird und es trotz einer
intensivierten
Behandlung
mehr
Dialysepatienten
geben
wird.
Es
ist
daher
auch
aus
gesundheitspolitischer Sicht sehr wichtig, Parameter für die Risikostratifizierung und damit für die
Prävention bei diesen Patienten zu etablieren.
Es ist zu vermuten, dass aufgrund von
pathophysiologischen Veränderungen, welche durch den Diabetes entstehen, die Patienten eine
besonders starke Erniedrigung der
DC
aufweisen. Deshalb
war
es für uns
interessant,
Zusammenhänge zwischen der DC und an Diabetes erkrankten Dialysepatienten aufzuzeigen, die mit
21,3% in unserem Kollektiv die größte Grunderkrankungsgruppe darstellen. Insgesamt wiesen 34% der
Patienten unseres Studienkollektives einen Diabetes Mellitus auf.
Lange Zeit waren nicht invasive Messmethoden in Form von Funktionstests die Methoden der Wahl,
um die autonome Funktion bei Diabetespatienten zu messen und somit eine diabetische
Polyneuropathie festzustellen und zu quantifizieren. Die Tests bestanden in erster Linie aus dem
Valsalvamanöver und der gleichzeitig gemessenen Herzfrequenzveränderung (Ewing et al. 1980).
57
Jedoch sind diese Tests in der täglichen klinischen Praxis zeitaufwendig und insbesondere im
Dialysesetting praktisch nicht durchführbar. Zudem fordert die Durchführung solcher Messmethoden
kooperative Patienten, die wir in der Gruppe unserer Dialysepatienten häufig leider nicht antreffen, da
diese jede Zeit an der Dialyse und im Dialysezentrum als Zeitverlust und Minderung ihrer
Lebensqualität werten. Aus diesem Grunde haben sich automatisierte Messverfahren der HRV zur
Diagnostik der autonomen Funktionsstörung etabliert (Boulton et al. 2005).
In einer Studie wurde bei 1455 Patienten nach einem Herzinfarkt die DC aufgezeichnet und gemessen
(Kantelhardt et al. 2007). Davon waren 17% Diabetiker. Es zeigte sich hier eine signifikant erniedrigte
DC bei den Diabetikern. In einer anderen Studie anhand Patienten mit stabiler koronarer
Herzerkrankung wurde dieser Zusammenhang bestätigt (Zuern et al. 2012). Bei dieser Studie konnte
bei Patienten mit Diabestes eine signifikante Korrelation von Parametern der autonomen Neuropathie
und der Höhe des HBA1c Werts aufgezeigt werden. Bislang unbekannt war aber, ob sich diese
Ergebnisse auch auf Dialysepatienten mit einem Diabetes mellitus als Grunderkrankung übertagen
lassen. Von unserem Patientenkollektiv litten 34% (n=56) an einem Diabetes Mellitus, ohne einen
Unterschied zwischen Typ I, II oder sonstigen Diabetesformen zu berücksichtigen. Wir konnten zeigen,
dass die Patienten mit Diabetes eine signifikant verminderte DC aufwiesen (DC in Millisekunden und
Diabetes Mellitus der Patienten: Korrelation nach Pearson 0,292, Signifikanz: p < 0, 001) und eine
signifikante negative Korrelation zwischen HBA1c-Wert und DC bei den Diabetes-Patienten bestand
(DC in ms mit HBA1c%; Korrelation nach Pearson: -0,278*, Signifikanz p= 0,017).
Ob sich dieser Zusammenhang auch auf die kardiovaskuläre Risikostratifizierung in einem prospektiven
Ansatz übertragen lässt, wird eine Weiterführung der ISAR Studie in den nächsten Jahren berichten.
5.2 HYPERLIPIDÄMIE
Der Arteriosklerose liegt ein chronischer, multifaktorieller Entzündungsprozess in der Arterienwand
zugrunde. Unter allen kardiovaskulären Risikofaktoren ist ein chronisch erhöhter Plasma-LDLCholesterinwert als der bedeutendste Faktor für die Pathogenese der Arteriosklerose anzusehen, da
sich das LDL in der Gefäßwand ablagert und eine chronische Entzündungsreaktion aufrecht erhält
(O'Donnell et al. 2008). In unserer Studie wurden die Patienten in zwei Gruppen mit einerseits
normalem LDL-Wert und andererseits mit Hypercholesterinämie aufgeteilt. Ein Serum-LDLCholesterinwert von 100mg/dl (entspricht 2,5mmol/L) wurde gemäß den ESC/EAS-Guidelines für
Lipidmanagement von 2011 als Grenze festgelegt. (Walter F.Riesen Prof. Dr.Dr.h.c. 2011). Eine
58
Hypercholesterinämie hatten gemäß dieser Leitlinie 116 unserer Dialysepatienten. Ein signifikanter
Zusammenhang zwischen Hypercholesterinämie und der DC war jedoch nicht nachweisbar. Dieser
klassische Risikofaktor hatte sich auch schon in großen Interventionsstudien als nicht relevant im
Dialysekollektiv gezeigt (Fellstrom et al. 2007). Daher empfehlen die aktuellen Guidelines keine
generelle Lipidsenkung bei Dialysepatienten ohne Vorliegen einer koronarer Herzerkrankung und/oder
peripher arterieller Verschlusskrankheit. Auch zwischen dem Entzündungsmarker CrP und der DC
ergab sich kein signifikanter Zusammenhang. Da es sich hier allerdings um lediglich einen einzelnen
Entzündungsparameter handelt, ist ein Ausschluss der Inflammation als Verursacher einer
verminderten DC sicher nicht abschließend möglich. Zudem könnte es auch wegen der zu geringen
Zahl der eingeschlossenen Patienten zu keinem signifikanten Ergebnis gekommen sein. Hier bedarf es
größerer Studien und einer differenzierteren Bestimmung von Entzündungsparametern.
5.3 ARTERIELLER HYPERTONUS
In der Framingham-Studie und vielen später publizierten Untersuchungen zeigte sich, dass ein erhöhter
systolischer Blutdruck mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko assoziiert ist (Kannel et al. 1980).
Blutdruckveränderungen
werden
durch
verschiedene
neurale
und
hormonelle
Mechanismen
beeinflusst. Das vegetative Nervensystem, v.a. der Sympathikus, hat eine bedeutende Rolle in der
Blutdruckregulation. Ein erhöhter Sympathikotonus führt zu einer Vasokonstriktion. Dies wiederum führt
zu einem erhöhten arteriellen Druck. Durch diese Erhöhung des Blutdrucks wird der Sympathikotonus
über Barorezeptoren wieder gesenkt (Sapoznikov et al. 2013). Dialysepatienten leiden, wie schon
erwähnt, oft an einer autonomen Dysfunktion, welche unter anderem mit einer erhöhten SympathikusAktivität einhergeht (Campese et al. 1981, Zoccali et al. 2002, Grassi et al. 2011). Ein erhöhter Tonus
des Sympathikus führt allgemein über die Aktivierung des Renin-Angiotensin-Systems zu einem
arteriellen Hypertonus und damit zu vermehrten Gefäßschäden (Zoccali et al. 2002). Dies lässt
schlussfolgern, dass Dialysepatienten deswegen sehr häufig an einem erhöhten Blutdruck leiden. Dies
konnten wir hingegen bei den mittleren Blutdruckwerten in unserer Studie nicht nachweisen. Neben
einem erhöhten Sympathikotonus ist eine autonome Dysfunktion bei Dialysepatienten häufig auch mit
einer vasomotorischen Störung und eher niedrigen Blutdruckwerten assoziiert (Sapoznikov et al. 2013).
Demnach sind Dialysepatienten in dieser Hinsicht ein komplexes Patientenkollektiv, das einer
differenzierten Blutdruckeinstellung bedarf. Wie wichtig dies jedoch ist, zeigt eine Studie aus dem Jahr
2010, die eine u-förmige Blutdruck – Mortalitätskurve beobachtete (Agarwal 2010).
Zusätzlich kann der arterielle Hypertonus eigenständig als Ursache einer dialysepflichtigen
Niereninsuffizienz gesehen werden. Wiederum ist ein arterieller Bluthochdruck auch ohne bestehende
59
dialysepflichtige Niereninsuffizienz ein sehr starker Risikofaktor für kardiovaskuläre Morbidität und
Mortalität (Santos et al. 2014). Gerade deshalb müsste sich dies in einer erniedrigten DC darstellen
lassen.
In unserer Studie war bei fast 20% der Patienten der arterielle Hypertonus die Hauptursache für die
dialysepflichtige Niereninsuffizienz. Insgesamt gesehen zeigten jedoch 61,6% (n=101) der Patienten
einen arteriellen Hypertonus (definiert durch den Systolischen Blutdruck > 120mmHg und die Einnahme
von antihypertensiven Medikamenten).
Es wurde innerhalb der ISAR-Studie eine 24-Stunden-Blutdruckmessung bei allen teilnehmenden
Patienten durchgeführt. Die Patienten wurden in zwei Blutdruck-Gruppen aufgeteilt, die Grenze wurde
bei einem 24-Stunden-Durchschnittswert von systolisch 120mmHg festgelegt. Es zeigte sich jedoch
weder ein signifikanter Unterschied der DC zwischen den Gruppen noch eine Korrelation von DC und
individuellem Blutdruckwert. Da bei Dialysepatienten eine Assoziation der autonomen Dysfunktion mit
einem erhöhten Sympathikus-Tonus beschrieben worden ist und eine Erhöhung des Sympathikotonus
zu einem arteriellen Hypertonus führt, wäre eine Korrelation eigentlich zu erwarten gewesen. Es ist
jedoch möglich, dass eine zu einer Hypotonie neigende Patientengruppe mit einer vasomotorischen
Störung die Korrelation ausgleicht und somit kein signifikanter Zusammenhang nachweisbar ist. Hier
sind weitere Subgruppenanalysen notwendig. Es zeigte sich zudem auch keine signifikante Korrelation
bezüglich der Wirkstoffgruppen der anti-hypertensiven Therapie bzw. der Kombinationstherapien und
der DC. Auch eine Assoziation zwischen bestimmten Antihypertonika-Klassen und DC Kategorien war
nicht nachweisbar. Dies könnte auch durch die große Zahl von verschiedenen anti-hypertensiven
Medikamenten und deren vielfältige Kombinationen erklärt sein.
60
5.4 NIKOTIN
Laut dem Statistischem Bundesamt Deutschland rauchen in Deutschland ca. 13 Millionen Menschen
(Mikrozensus 2013). Rauchen gilt als eigenständiger Risikofaktor für die koronare Herzerkrankung,
zerebrovaskuläre Erkrankungen und die Arteriosklerose. Die Inzidenz für einen Myokardinfarkt ist bei
nikotinabhängigen Frauen um das Sechsfache, bei nikotinabhängigen Männern um das Dreifache
erhöht. Die Inzidenz für eine periphere arterielle Verschlusskrankheit steigt jeweils um das Zehnfache.
Zudem fördert Rauchen das Fortschreiten einer bestehenden Nierenerkrankung (Orth et al. 2008,
Hallan et al. 2011). Dies konnte in einer norwegischen Follow-up Studie mit 124 Teilnehmern über
einen Zeitraum von 10 Jahren bestätigt werden. In einer weiteren Studie an 250 Dialysepatienten zeigte
sich ebenfalls ein höheres kardiovaskuläres Risiko bei den rauchenden Dialysepatienten im Vergleich
zu den nicht-rauchenden (Tripepi et al. 2011). Middlekauff et al. konnten zeigen, dass bei rauchenden
Patienten in kardiovaskulären Risikokollektiven die DC erniedrigt ist (Middlekauff et al. 2014). In unserer
Studie konnten wir hingegen keinen signifikanten Zusammenhang zwischen DC und Nikotinabusus
zeigen. Das Überwiegen der nicht-klassischen Risikofaktoren bei Dialysepatienten könnte auch hier
verantwortlich für das nicht signifikante Ergebnis sein.
61
5.5 ADIPOSITAS
Adipositas ist ein zunehmendes, weltweites Gesundheitsproblem, denn daraus ergeben sich eine
Vielzahl von negativen gesundheitlichen Auswirkungen für den Betroffenen (Poirier et al. 2006).
Allgemein wird zwischen Übergewicht und Adipositas anhand des Bodymass Index (BMI)
unterschieden. Übergewicht ist durch einen BMI von 25-29,9 definiert, darüber liegt Adipositas vor
(WHO 2000). Die mit Adipositas assoziierte erhöhte Mortalität und Morbidität könnte gerade bei
Dialysepatienten zu einer zusätzlich verminderten Lebenserwartung führen (Othman et al. 2009).
Außerdem, wie van der Leeuw et al. beschrieben, führt die häufig mit Adipositas einhergehende
Insulinresistenz ihrerseits zu einem erhöhten Risiko, eine terminale Niereninsuffizienz zu erreichen.
Ebenfalls steigt auch das Risiko eines arteriellen Bluthochdrucks, der die Niere weiter schädigt und zu
einer chronischen Entzündungsreaktion führen kann (van der Leeuw et al. 2014). Insbesondere bei
Vorliegen eines sog. metabolischen Syndroms steigt das kardiovaskuläre Risiko steil an, wie ebenfalls
von van der Leeuw und Kollegen in einer Studie mit 5231 adipösen Patienten gezeigt werden konnte.
Bei diesen Patienten lagen zusätzlich zu einer Adipositas drei oder mehr der folgenden Risikofaktoren
vor:

erhöhter arterieller Blutdruck (>130mmHg systolisch),

Hypertriglyceridämie
(>1,70
mmol/L
oder
medikamentöse
Therapie
gegen
erhöhte
Triglyceride),

erniedrigte HDL-Cholesterin-Konzentration (< 1.03 mmol/L bei Männern und < 1,30 mmol/L bei
Frauen),

erhöhter Blutzucker (> 5,6 mmol/L) oder

erhöhte CrP-Konzentration (>2mg/L).
Dabei zeigte sich eine signifikante positive Korrelation zwischen dem kardiovaskulären Risiko und der
erhöhten Mortalität wenn zusätzlich zu Adipositas noch eine metabolische Dysfunktion zugrunde lag.
Auch in unserer Studie zeigten die Patienten in unterschiedlichen Ausprägungen eine metabolische
Dysfunktion.
Es konnte gezeigt werden, dass Adipositas bzw. Übergewicht unabhängig von weiteren Risikofaktoren,
wie arteriellem Hypertonus und Diabetes Mellitus, zu einer chronischen Nierenerkrankung führen kann
(Othman et al. 2009). Othman und Kollegen beobachteten 125 Patienten mit einer chronischen
Niereninsuffizienz, jedoch ohne einen Diabetes mellitus, über einen Zeitraum von 10 Jahren. Es zeigte
sich, dass ein erhöhter BMI mit einer abnehmenden Niereninsuffizienz, gemessen an der glomerulären
Filtrationsrate (GFR), einhergeht.
62
In einer anderen Studie bei Nicht-Dialysepatienten wurde darüber hinaus ein Zusammenhang zwischen
einer autonomen Dysfunktion und steigendem BMI beobachtet (Yi et al. 2012). Demnach erwarteten wir
bei adipösen Patienten eine verminderte DC, nicht zuletzt auch deshalb, da Adipositas das
kardiovaskuläre Risiko erhöht.
In unserer Studie wurden Patienten mit BMI > 25 zu einer Gruppe zusammengefasst. 88 von 164
Patienten waren bei unserer Studie übergewichtig bzw. adipös. Das ist ein Anteil von 53,6 %, also mehr
als die Hälfte der Patienten. Jedoch konnten wir keine Assoziation zwischen DC und BMI nachweisen.
Dies könnte ein weiterer Hinweis dafür sein, dass die klassischen Risikofaktoren bei Dialysepatienten
eine geringere Rolle spielen als in anderen Patientenkollektiven.
Der Adipositas bzw. dem Übergewicht steht das Problem der Malnutrition bei Dialysepatienten
gegenüber. Eine Malnutrition ist definiert als eine zu geringe Nahrungszufuhr bzw. ein Mangel an
spezifischen Nahrungsbestandteilen, welche der menschliche Körper benötigt. Dazu kommt eine
Unfähigkeit,
die
aufgenommene
Nahrung
verwerten
zu
können
(Stenvinkel
et
al.
2002).
Mangelernährung stellt mit einer Prävalenz von bis zu 70% bei Hämodialysepatienten ein häufiges
Problem dar (Riella 2000) und ist mit einer erhöhten Mortalität assoziiert (Bergstrom 1995).
Beobachtungen sprechen dafür, dass eine vorhandene Malnutrition möglicherweise die Ursache von
inflammatorischen Prozessen sein könnte. Eine Assoziation besteht auch zwischen Malnutrition und
erhöhtem CRP (Stenvinkel 1998). Somit scheint bei Dialyse-Patienten das sogenannte Protein Energy
Wasting, also einer Dialyse-assoziierten Mangelernährung, ein wesentlich relevanteres Mortalitätsrisiko
als Adipositas darzustellen.
5.6 VERGLEICH DER DC MIT DER ANZAHL DER RISIKOFAKTOREN
In der vorliegenden Studie zeigt sich bei separater Betrachtung keine signifikante Korrelation zwischen
DC und den einzelnen kardiovaskulären Risikofaktoren, vom Diabetes Mellitus einmal abgesehen.
Auch eine signifikante Korrelation zwischen der Anzahl der kardiovaskulären Risikofaktoren und der DC
bei Dialysepatienten konnte nicht beobachtet werden. Dies spiegelt einmal mehr wider, dass die
klassischen Risikofaktoren bei Dialysepatienten weniger wichtig sind als in
Kollektiven mit primär
kardiovaskulärem Risiko. Der Anspruch der Studie, neue kardiovaskuläre Risikofaktoren bei
Dialysepatienten zu etablieren, wird damit unterstrichen.
63
5.7 VERGLEICH DER DC MIT NICHT-FRAMINGHAM-RISIKOFAKTOREN
Da alle Patienten in unserer Studie seit mindestens drei Monaten Dialysepatienten waren, ist davon
2
auszugehen, dass bei allen Patienten unserer Studie eine GFR < 15ml/min/1,73m vorgelegen hat
(Zoccali et al. 2003).
Eine niedrige HRV ist mit folgenden Serumwerten assoziiert (Chandra et al. 2011):

einem erniedrigtem Albumin,

einem erhöhten CRP,

einem erhöhten Phosphatspiegel,

einer niedrigen glomerulären Filtrationsrate.
Deshalb wurde die DC nicht nur mit den klassischen Framingham-Risikofaktoren verglichen, sondern
auch mit den speziell für Dialysepatienten typischen Risikoparametern. Zu diesen zählen der
Serumgehalt von Calcium, Phosphat, Hämoglobin, Kreatinin, das Alter der Patienten und die Anzahl
der Monate, welche bereits die Dialysetherapie abgeleistet wurde.
In einer Studie wurde ein Zusammenhang zwischen Urämie und autonomer Dysfunktion bei älteren
Patienten beschrieben (Vita et al. 1987). Dies konnte auch von Leo et al. bei Dialysepatienten gezeigt
werden (Di Leo et al. 2005). Vergleicht man in unserer Studie die DC mit dem Alter der Patienten, ergibt
sich eine signifikante negative Korrelation (Korrelationskoeffizient nach Pearson -0,312; p < 0,001). Das
unterstützt die Hypothese, dass Dialysepatienten im höheren Alter eine erniedrigte DC und somit eine
Dysfunktion des autonomen Nervensystem aufweisen. Hier unterscheiden sich Dialysepatienten nicht
von Patienten, welche an einer chronischen, nicht-dialysepflichtigen Niereninsuffizienz leiden
(Campese et al. 1981). Interessant wäre hier der Vergleich mit einem gesunden Kollektiv.
Vitamin D wirkt hemmend auf das Renin-Angiotensin-System (RAS) (Mann et al. 2014). Eine
dialysepflichtige Niereninsuffizienz geht in der Regel mit einem Vitamin-D-Mangel einher. Somit kommt
es zu einem überaktiven RAS, was wiederum zu einem erhöhten Sympathikotonus führt (Mann et al.
2014). Es wird diskutiert, dass Vitamin D vor kardiovaskulären Erkrankungen schützt (Wang et al.
2008), jedoch wird der Effekt bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz kritisch gesehen. In einer
prospektiven Doppelblind-Studie von Wang et al. wurden Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz
52 Wochen täglich mit Paricalcitol, einem aktivierten Vitamin D, behandelt. Es konnte jedoch keine
Veränderung einer linksventrikulären Hypertrophie oder des Ejektionsvolumens beobachtet werden. Es
zeigte sich lediglich eine verminderte Hospitalisationsrate aufgrund von kardiovaskulären Erkrankungen
(Wang et al. 2013). Auch in unserer Studie konnte keine signifikante Korrelation zwischen den
64
Risikogruppen der DC und den mit dem Vitamin D – Spiegel assoziierten Serumkonzentrationen von
Kalzium, Phosphat und Parathormon beobachtet werden.
Aus diesen Ergebnissen lässt sich ableiten, dass die Pathogenese der autonomen Dysfunktion eher
nicht von Dialyse-assoziierten Risikofaktoren abhängig ist. Lediglich das Vorhandensein eines Diabetes
mellitus, welcher allgemein als Verursacher einer autonomen Neuropathie bekannt ist, scheint in
unserem Kollektiv zu einer autonomen Dysfunktion beizutragen.
Außerdem zeigt sich bei unseren Patienten eine signifikante negative Korrelation der DC mit den
Serumkreatinin-Werten (Korrelation nach Pearson: -0,295, p < 0,001). Dies ist ein wichtiger Befund,
denn die „residual renal function“ ist einer der stärksten Mortalitätsprädiktoren bei Dialysepatienten.
Innerhalb der CANUSA Studie zeigte sich, dass eine um 0,5 ml/min höhere GFR mit einem um 9%
geringerem Mortalitätsrisiko assoziiert war (D.N. 1996, Diaz-Buxo et al. 2013). Eine negative
Korrelation lässt folglich auf einen negativen prädiktiven Wert der DC für das Überleben schließen.
Eine Erhärtung dieser Hypothese wird aber erst nach einer prospektiven Verfolgung der Patienten
erfolgen können.
Zusammenfassend erfolgte in der vorliegenden Arbeit ein Überblick über die Basisdaten der ISARStudie und die Überprüfung von Assoziationen der autonomen Funktion, gemessen mittels der DC, mit
klassischen und nicht-klassischen kardiovaskulären Risikofaktoren. Es wurde dabei eine signifikante
Korrelation zwischen der DC und Risikofaktoren, wie Diabetes Mellitus, dem Alter der Patienten und
den Serumkreatinin-Werten, festgestellt. Damit konnten wir Ergebnisse anderer Arbeitsgruppen
bestätigen. Eine signifikante Korrelation mit den klassischen Framingham-Faktoren wie auch mit den
Nicht-Framingham-Faktoren konnten wir nicht nachweisen, was unseren Anspruch der Etablierung
neuer Risikofaktoren unterstreicht. In den letzten Jahren wurde immer deutlicher, dass es sich bei
Dialysepatienten, trotz der extrem hohen kardiovaskulären Mortalität, nicht um klassische kardiale
Patienten handelt, sondern die Prädiktion der Mortalität hier sehr viel schwieriger ist. Mit unserer Studie
hoffen wir, im prospektiven Ansatz neue kardiovaskuläre Risikoprädiktoren bei Dialysepatienten
etablieren zu können.
65
6. LIMITATIONEN
Die vorliegende Studie hat Limitationen zu verzeichnen. In der vorliegenden Arbeit wurde bislang
lediglich der Querschnitt der Studie beschrieben. Prospektive Daten werden noch erhoben. Durch die in
den Subgruppen zum Teil kleinen Fallzahlen sind Assoziationen möglicherweise falsch negativ
ausgefallen. Des Weiteren haben wir keine inzidente, sondern prävalente Dialysepatienten mit sehr
unterschiedlicher Zeit seit Beginn der Dialyse rekrutiert. Somit entsteht ein heterogenes Kollektiv, aber
anders wäre eine Studie dieser Größe in einem realistischen Zeitraum nicht möglich gewesen.
66
7. ZUSAMMENFASSUNG
In vielen Studien konnte bereits gezeigt werden, dass Dialysepatienten eine verminderte autonome
Funktion aufweisen. Es wurde in der vorliegenden Studie die DC bei Dialysepatienten untersucht. Als
neuer Parameter für die autonome Funktion im Post-Myokardinfarkt-Kollektiv erlaubt die DC eine
bessere Risikoprädiktion als klassische HRV-Parameter. Das Ziel dieser Arbeit, welche die
Querschnittsdaten einer prospektiven Studie darstellt, war es, Einflussfaktoren auf die DC zu finden.
Wir prüften dabei Assoziationen zu klassischen und nicht-klassischen Risikofaktoren. Dabei zeigte sich
ein signifikanter Zusammenhang zwischen Diabetes mellitus, Alter und der Nierenrestfunktion mit einer
Erniedrigung der DC im Sinne eines gesteigerten kardiovaskulären Risikos. Wie gut sich die DC in der
kardiovaskulären Risikostratifizierung bei Dialysepatienten bewähren wird, wird die prospektive
Verfolgung der Patienten aus dieser Studie zeigen. Klar ist heute schon, dass neue Risikoprädiktoren
dringend benötigt werden, da die klassischen kardiovaskulären Risikofaktoren in diesem sehr
speziellen Kollektiv nicht hilfreich sind, Mortalität und Morbidität vorherzusagen.
67
TABELLENVERZEICHNIS
Tabelle 1: Übersicht bei Dialysepatienten über prädisponierende Faktoren für den plötzlichen Herztod
(Saravanan et al.) ................................................................................................................................................. 11
Tabelle 2: Überblick über die HRV-Parameter: ................................................................................................ 22
Tabelle 4: Demographische Daten der an der Studie teilgenommenen Patienten bezüglich
kardiovaskulärer Risikofaktoren. ........................................................................................................................ 28
Tabelle 5: Überblick über die Pharmakotherapie der Dialysepatienten....................................................... 29
Tabelle 6: Laborwerte anhand von Akten der Patienten, in Klammer die Referenzwerte bei Gesunden 30
Tabelle 7: Blutgasanalysen am Tag der EKG-Messungen............................................................................. 30
Tabelle 8: EKG-Daten gesamtes in die Auswertung mit eingegangenem Patientenkollektiv ................... 31
Tabelle 9: Korrelation zwischen DC in Millisekunden und den linearen HRV-Parametern ....................... 32
Tabelle 12: HBA1C-Werte der Patienten .......................................................................................................... 34
Tabelle 13: Aufteilung des Patientenkollektives in die Risikoguppen der DC und Häufigkeiten Diabetes
Mellitus ................................................................................................................................................................... 34
Tabelle 15: Gesamtes Patienenkollektiv: Häufigkeitverteilung bezüglich Hyperlipidämie ......................... 36
Tabelle 16: Aufteilung des Patientenkollektives in die Risikoguppen der DC und Häufigkeiten der
Hyperlipidämie ....................................................................................................................................................... 36
Tabelle 17: Aufteilung des Patientenkollektives in die Risikogruppen der DC und Häufigkeiten der
Hyperlipidämie ....................................................................................................................................................... 37
Tabelle 18: Häufigkeitsverteilung der Patienten in die Blutdruckgruppen .................................................... 38
Tabelle 19: Aufteilung des Patientenkollektives auf die Risikogruppen der DC und Häufigkeiten der
arteriellen Hypertonie (Definiert über 120mmHg) ............................................................................................ 38
Tabelle 20: Verteilung des Patientenkollektives auf die Risikogruppen der DC und Häufigkeiten der
arteriellen Hypertonie (Definiert über 120mmHg) ............................................................................................ 39
Tabelle 22: Häufigkeitverteilung Nikotinabusus und gesamtes Patientenkollektiv ..................................... 41
Tabelle 23: Aufteilung des Patientenkollektives in die Risikoguppen der DC und Häufigkeiten
Nikotinabusus ........................................................................................................................................................ 41
Tabelle 24: Aufteilung des Patientenkollektives in die Risikoguppen der DC und Häufigkeiten
Nikotinabusus ........................................................................................................................................................ 42
68
Tabelle 25: Übergewicht ...................................................................................................................................... 43
Tabelle 26: Adipositas .......................................................................................................................................... 43
Tabelle 27 : Häufigkeit-Verteilung der Patienten in die Gruppe Übergewicht ja/nein ................................. 43
Tabelle 30: Aufteilung des Patientenkollektives in die Risikoguppen der DC und Häufigkeiten Adipositas
................................................................................................................................................................................. 45
Tabelle 31: Häufigkeitsverteilung der Anzahl der kardiovaskulären Risikofaktoren ................................... 47
Tabelle 32: Aufteilung des Patientenkollektivs nach Anzahl der Risikofaktoren in die Risikogruppen der
DC ........................................................................................................................................................................... 48
Tabelle 33: Häufigkeitsverteilung der CrP-Werte in den verschiedenen Risikogruppen der DC .............. 50
Tabelle 34: Überblick über Nicht-Framingham Parameter der Dialysepatienten ........................................ 51
Tabelle 35: Korrelation zwischen der DC und den Nicht-Framingham-Parametern ................................... 51
69
ABBILDUNGSVERZEICHNIS
Abbildung 1: PRSA-Berechnungen und anschauliche Darstellung von DC anhand von drei
repräsentativen Beispielen und verschiedenen Werten von T (Zeit) (Kantelhardt et al. 2007): ............... 17
Abbildung 2: Ausschnitt eines Ruhe-EKGs: Die x-Achse beschreibt die Zeit der Aktionspotentiale in
Sekunden, die y-Achse beschreibt die Spannung in MilliVolt. Der Abstand zwischen zwei R-R-Zacken
wird RR-Intervall genannt. ................................................................................................................................... 24
Abbildung 3: Berechnung der DC anhand von PRSA in einer 24-Stunden-EKG-Aufnahme von
Herzschlagintervallen (Bauer et al. 2006) ......................................................................................................... 26
Abbildung 4: Überblick über die Anzahl der eingenommenen unterschiedlichen antihypertensiven
Medikamente ......................................................................................................................................................... 29
Abbildung 5: DC Risikogruppen in Häufigkeiten .............................................................................................. 33
Abbildung 6: DC in ms und Einteilung in Diabetes ja/nein ............................................................................. 35
Abbildung 7: Korrelation der LDL-Cholesterinwerte mit der DC .................................................................... 37
Abbildung 8: Korrelation der Blutdruckwerte und DC ..................................................................................... 39
Abbildung 9: Korrelation der DC in ms und Anzahl der eingenommen Blutdruckmedikamente ............... 40
Abbildung 10: Korrelation der Raucher und DC ............................................................................................... 42
Abbildung 11: Schematische Darstellung von Übergewicht/Adipositas und DC ......................................... 44
Abbildung 12: Schematische Darstellung von Übergewicht/Adipositas und DC ......................................... 46
Abbildung 13: Schematische Darstellung Häufigkeitsverteilung der Anzahl der kardiovaskulären
Risikofaktoren auf das gesamte Patientenkollektiv in Prozent. ..................................................................... 48
Abbildung 14: Schematische Darstellung von DC und Anzahl an Risikofaktoren ...................................... 49
Abbildung 15: DC und CrP-Werte. Streudiagramm ........................................................................................ 50
Abbildung 16: Überblick über Nicht-Framingham-Parameter der Dialysepatienten ................................... 54
70
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Aus: http://en.softonic.com/s/spss-17-full-version-free-download)
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DANKSAGUNG
Mein besonderer Dank gilt Herrn Oberarzt Privatdozent Dr. med. Christoph Schmaderer und Herrn
Privatdozent Dr. Dr. med. Marcus Baumann für die freundliche Überlassung des Dissertationsthemas
und die engagierte und kontinuierliche Betreuung. Des Weiteren möchte ich mich bei dem Team der
Doktorarbeitsgruppe, bei Frau Dr. med. Susanne Tholen, Frau Dr. med. Yana Suttmann und Frau Dr.
med. Anna-Lena Hasenau sowie Frau Dr. med. Christine Hauser für die regelmäßige Betreuung sowie
Organisation von Doktorandentreffen bedanken. Ein herzliches Dankeschön gilt auch Herrn Dr. med.
Richard Bieber sowie Frau Dr. med. Carla Maceiczyk für die freundliche und tatkräftige Unterstützung
dieser Doktorarbeit und die langjährige konstruktive Zusammenarbeit auch über die Doktorarbeit
hinaus.
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