Psychopharmakotherapie bei Demenz Dr. Jochen Pfeifer, PharmD
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PsychopharmakotherapiebeiDemenz JochenPfeifer Köln,den23.09.16 JochenPfeifer • StudiumderPharmazieinDüsseldorfundGainesville,Florida • ApprobationalsApothekerundInhaberderAdlerApothekeVelbert • DoktorPublicHealth(Doktorvater:Prof.Dr.GerdGlaeske,Universität Bremen) • PharmD(UniversityofFlorida) • AssociateProfessor,CollegeofPharmacy,UniversityofMinnesota • PharmakotherapieberaterbeiKVNordrhein(Leitung:Dr.HolgerNeye) • Erklärung:keineInteressenskonfliktebeidiesemVortrag ©Hinweise • LiteraturhinweisebeimAutor([email protected]) • DieserVortragfolgtdenEmpfehlungenderS3LeitlinieDemenzen: DeuschlG,MaierWetal.S3-LeitlinieDemenzen.2016.In:Deutsche GesellschaftfürNeurologie,Hrsg.LeitlinienfürDiagnostikund TherapieinderNeurologie.Online:www.dgn.org/leitlinienabgerufen am20.09.16 Gliederung • I. • II. • III. • IV. • V. Einführung ArzneiformenlehrebeiausgewähltenAntidementiva Medikamente BenzodiazepinebeiDemenz PharmakologischeBehandlungeinzelnerDemenz-Symptome Teil1:Einführung § 31 SGB V Gefahr eines „Sonstigen Schadens“: Die Arzneimittelrichtlinie des G-BA Was sind Arzneimittelrichtlinien? WirtschaftlicheVerordnung • Die Leistungen müssen ausreichend, zweckmäßig und wirtschaftlich sein; sie dürfen das Maß des Notwendigen nicht überschreiten. • Leistungen, die nicht notwendig oder unwirtschaftlich sind, können Versicherte nicht beanspruchen, dürfen die Leistungserbringer nicht bewirken und die Krankenkassen nicht bewilligen (§ 12 Abs. 1 SGB V). • Die Verordnung von Arzneimitteln hat den Regeln der ärztlichen Kunst und den Grundsätzen einer rationalen Arzneimitteltherapie zu entsprechen. • Arzneimittel mit nicht ausreichend gesichertem therapeutischen Nutzen dürfen nicht zu Lasten der gesetzlichen Krankenkassen verordnet werden TherapeutischerNutzen • Der therapeutische Nutzen im Sinne dieser Richtlinie besteht in einem nach dem allgemeinen anerkannten Stand der medizinischen Erkenntnisse relevanten Ausmaß der Wirksamkeit bei einer definierten Indikation. • Die arzneimittelrechtliche Zulassung ist dabei eine notwendige, aber keine hinreichende Bedingung für die Verordnungsfähigkeit in der vertragsärztlichen Versorgung. PraxisbesonderheitenNordrhein • DieRichtgrößen-Vereinbarungsiehtvor,diejenigenKostenfür einzelneArzneimitteltherapienalsBesonderheiteinerPraxis anzuerkennen,diezwarfürdiejeweiligeFachgruppekeine Besonderheitdarstellen,jedochsehrteuersindundvielfachdie Richtgrößesprengen. • HierwirdnurderimVergleichzurFachgruppeentstandene Mehrbedarfberücksichtigt,sofernpreisbewusstverordnetwurde. • Konkretbeutetdies,dassnurderTeilderKostenberücksichtigtwird, dereinerPraxisineinembestimmtenVerordnungsbereichdurchein vonderFachgruppeabweichendes„Mehr“anPatientenentstanden ist. • 90926Antidementiva(CholinesterasehemmersowieMemantin) AMRLAnlage3:Einführung • DerG-BAkanndieVerordnungvonArzneimittelneinschränkenoder ausschließen,wenndieUnzweckmäßigkeiterwiesenodereine andere,wirtschaftlichereBehandlungsmöglichkeitmit vergleichbaremdiagnostischenodertherapeutischenNutzen verfügbarist. • DieZweckmäßigkeitwirdbewertet,indemdasArzneimittelinBezug aufseinentherapeutischenNutzenmitbereitszurVerfügung stehendenBehandlungsalternativenverglichenwird. • MaßgeblichfürdieBewertungdesNutzensistdabeidasAusmaßder BeeinflussungpatientenrelevanterEndpunkte(zumBeispielder Mortalität,derMorbidität,derLebensqualitätodereiner VerringerungvonNebenwirkungen). • DiegesetzlichenGrundlagenfürdieMöglichkeitdesG-BAzu Verordnungseinschränkungenund-ausschlüssenfindensichin§ 92 Abs. 1Satz 1,letzterHalbsatzSGB Vin Verbindung mit§ 16Abs. 1 und2AM-RLundaufgrund§ 34Abs. 1Satz 6undAbs.3SGB V. • InAnlageIIIderArzneimittel-RichtliniefindetsicheineÜbersichtüber allebereitsbestehendenVerordnungseinschränkungenundausschlüsseinderArzneimittelversorgung. AMRLAnlage3 Lösung • DieAM-RLenthältkeineVorgaben,welcheMessinstrumentezur Erfolgskontrolleeingesetztwerden. • HierzusolltendieentsprechendenLeitlinienherangezogenwerden. HäufigangewandteTestszurÜberprüfungderkognitivenLeistungsind beispielsweisederMini-MentalStateundADAS-cog. • FürdieÜberprüfungderAlltagsbewältigungdienenbeispielsweiseder TestActivitiesofDailyLiving:ADL. • DerklinischeGesamteindrucklässtsichetwamitCIBIC-plusmessen (CliniciansGlobalImpressionofChangepluscarerinterview) • DieBeurteilungdesTherapieerfolgesobliegtdemärztlichenErmessen. OffLabelUseinderambulantenPraxis • ÄrztedürfenArzneimittelnurinihremzugelassenenIndikationsbereich zuLastendergesetzlichenKrankenversicherung(GKV)verordnen. • EinArzneimittelwird„offlabel“verordnet,wenneszugelassenist,aber außerhalbdesinderZulassungbeantragtenundvondennationalenoder europäischenZulassungsbehördengenehmigtenGebrauchs, beispielsweisehinsichtlich • derAnwendungsgebiete, • derDosierung, • derBehandlungsdauer, • desAltersangewendetwird. Ausnahmen • AusnahmenbestehennacheinemUrteildesBundessozialgerichtesvon 2002,wennessichumdieBehandlungeinerschwerwiegenden Erkrankunghandelt,fürdiekeineandereTherapieverfügbaristund aufgrundderDatenlagediebegründeteAussichtaufeinen Behandlungserfolgbesteht. • ZusätzlichlegteinExpertengremiumdesBundesgesundheitsministeriums fest,inwelchenFällenArzneimittelaußerhalbihrerZulassungzuLasten derGKVverordnetwerdenkönnen. • DieListederWirkstoff-Indikations-KombinationenistinderAnlageVIder Arzneimittel-Richtlinieveröffentlicht. • GenehmigungdurchKrankenkassebeioff-LabelUsemöglich(Ausnahme von§ 12Abs1SGBV) Off-LabelUseauchbeiarztindividueller DosierungbeiDemenzerkrankungen? • BeispielenurausanderenIndikationen • Fall1:EinArztausKölnhatteaufEmpfehlungdesentlassenden KrankenhausesSildenafilhöherdosiertalsinderFachinformation angegebenwird.DieKrankenkassederVersichertenhattedaraufhin einenAntragauf„SonstigenSchaden“gestellt. • WieistdieRechtslage? Antwort • DasSozialgerichtDüsseldorfbestätigtedieAnwendungeines ArzneimittelsinhöhererDosierungals„offlabel“(Az:S33KA97/11, 6.August2014). Fall2:Xarelto10mg • DiegeringeDosierungistnurzugelassenzurProphylaxevenöser Thromboembolien(VTE)beierwachsenenPatientennachelektiven Hüft- oderKniegelenksersatzoperationen. • Das10mg-Präparatwurdejedochbeinichtvalvulärem Vorhofflimmernverordnet. • DieKrankenkassehatdaraufhineinenAntragwegen„offlabel“ gestellt=Unwirtschaftlichkeit BedeutungdeskorrektenKodierensfür niedergelasseneÄrzte(Plausibilität) • DieDemenzwirdimmeralsgesicherteDiagnoseoderals Verdachtsdiagnoseverschlüsselt,einen"Zustandnach"gibtesbei Demenzerkrankungennicht(Dauerdiagnose). • EineersteätiologischeDifferenzierungderDemenzerkrankungenkann anklinischenMerkmalenerfolgen,diebeispielsweiseinderICD-10 gelistetsind. • KodierenSiesieauch,wenndieDemenzzurKomplikationrespektive ErschwernisbeiderBehandlungandererErkrankungenführt.Wichtigist dieKodierungderDemenzalsoauchzurDokumentationdes MehraufwandesbeiderBehandlungandererErkrankungen. Die KV Nordrhein übernimmt keine Haftung für die Richtigkeit der Angaben. Teil2:Arzneiformenlehrebeiausgewählten Antidementiva OrodispersibleArzneiformen • OrodispersibleArzneiformen sindArzneiformen,dieschnellinder MundhöhlezerfallenunddabeientwederdenWirkstoffselbstoder partikuläreWirkstoffträgerfreisetzen • Schmelztabletten=LyophilisatezumEinnehmen • vergleichsweiseteuerinderHerstellungundnichtausreichendstabil • Dasiesehrhygroskopisch undfragil sind,müssensieinbestimmtenPeel-offBlisternverpacktwerden,dieetwaeinParkinsonpatientnurschweröffnen kann. • Vorteil:ArzneistoffinderorodispersiblenFormunterliegtkeinemFirst-PassEffekt. PZ 47/2012 ProblematikderRabattverträge • AufgrundderRabattverträgekannesinderApothekevorkommen, dassSchmelztablettengegenFilmtablettenetwabeiDonepezil ausgetauschtwerden. • DiessollteeigentlichderzuständigeApothekerverhindern (pharmazeutischeBedenken) • Empfehlung:ausnahmsweiseAut-IdemdurchdenArzt TTS:Grundlagen • TTSsindwirkstoffhaltigePflaster,diedenArzneistoffüberdieHautin dasdarunterliegendeGewebeunddieBlutgefäßeabgeben (systemischeWirkung) • DasMolekulargewichtsollteunter1000liegen.DieSubstanzsollte lipidlöslichsein,aberaucheinegewisseLöslichkeitinwässrigen Medienaufweisen.DadieFlächedesSystemsbegrenztist,können nurhochpotenteArzneistoffezumEinsatzkommen,derenwirksame PlasmaspiegelimBereichvonng/mlliegen. • AufGrundderrelativkonstantenPlasmaspiegelkanndieAnwendung einesTTSunterpharmakokinetischenGesichtspunktenmiteiner intravenösenDauerinfusionverglichenwerden. • http://www.pharmazeutische-zeitung.de/index.php?id=24037 TTS:FehlerhafteAnwendung • BeiderfehlerhaftenAnwendungvonTTSkanneszuNebenwirkungen oderZeichenderÜberdosierung kommen,überdiePatientenund AngehörigeimVorfeldinformiertwerdensollten,damitdasTTS umgehendentferntundgegebenenfallsderNotarztverständigt werdenkann. Teil3:Medikamente Medikamente • DutzendeWirkstoffebefindensichinklinischenStudien– unddoch gibtesnochkeinMedikament,daseinenkrankheitsmodifizierenden Effektbesitzt,undesistkurzfristigleiderauchkeinesinSicht • DiefolgendeAnalysefolgtimwesentlichenderaktuellenS3Leitlinie Demenz(2016) • Dodel:PresseinformationDGNundDGPPN,27.Januar2016,Hintergrund„LeitlinieDemenzen“ ÜbersichtüberS3LeitlinieDemenz(2016) • DasWissenübereinkleinesArsenalvonvierMedikamenteninder Alzheimer-Therapiehatsichverfestigt. • MitihnenwirddiesogenannteKernsymptomatik,alsoderVerfall kognitiverFähigkeiten,behandelt.SiemüssendifferenziertjenachPatient, jenachNeben-undWechselwirkungoderGradderErkrankungeingesetzt werden. • DasAbsetzenvonAcetylcholinesterase-HemmernbirgtdasRisikoeiner klinischenVerschlechterungundsollnurvorgenommenwerden,wenndie NebenwirkungendenNutzenübersteigen. Acetycholinesterase-Hemmer • DieAcetylcholinesterase-HemmerDonepezil,GalantaminundRivastigmin sindzurBehandlungderleichtenbismittelschwerenAlzheimer-Demenz zugelassenundinGebrauch. • DieAuswahleinesAcetylcholinesterase-Hemmerssolltesichprimäram Neben-undWechselwirkungsprofilorientieren,dakeineausreichenden HinweisefürklinischrelevanteUnterschiedeinderWirksamkeitder verfügbarenSubstanzenvorliegen. • Tacrin,dieerstezugelasseneSubstanzausderGruppeder Acetylcholinesterase-Hemmer,wirdaufgrundderHepatotoxizitätnichtmehr eingesetzt. • DiegelegentlichvorgeschlagenenklinischenKriterienfürdieEntscheidung,ob einPatientüberhaupteineBehandlungmiteinemAcetylcholinesteraseHemmererhaltensollodernicht,sindnichtevidenzbasiert. • EsgibtkeineausreichendeEvidenzfürSubgruppenvon DemenzkrankenmitAlzheimer-Demenz,dievonderBehandlung besondersgutoderbesonderswenigprofitieren. • EsgibtHinweiseallerdingsdafür,dasseinefrühzeitigeBehandlung denVerlaufderErkrankungpositivbeeinflussenkann Dosierung • DieWirkungderAcetylcholinesterase-Hemmeristdosisabhängig. • InAbhängigkeitvonderVerträglichkeitsolltedieAufdosierungbiszur zugelassenenMaximaldosiserfolgen(10mg/TagDonepezil;12mg/Tag Rivastigmin;9,5mg/24StundenalsPflasterapplikation,24mg/Tag Galantamin). • IneinerDosierungunterhalbderMaximaldosisliegtfürDonepezilab5mg, fürGalantaminab16mgundfürRivastigminab6mgoralEvidenzfür Wirksamkeitvor. • Rivastigmin-Pflaster13,3mgistzugelassenzurBehandlungvonPatienten mitleichterbismittelschwererAlzheimer-Demenz,diesichnacheiner Behandlungmitdem9,5-mg-Pflasterübermindestens6Monateinihrer Symptomatikverschlechtern. Donepezil • Piperidin-Derivat,hemmtreversibeldasaktiveZentrumder Acetylcholinesterase. • BesitzteinebesondersstarkeBindungsaktivitätzuIsoformenderEsterase,die imZNSvorkommt. • Halbwertzeitvonca.70Stundenundkannsomiteinmaltäglicheingenommen werden. • BevorzugterEinnahmezeitpunktistabends. • WiealleArzneistoffe,diebeiAlzheimer-Demenzeingenommenwerden,muss eineAufdosierungsphaseeingehaltenwerden. • Dosierung:Donepezil5mgabendsfürmindestenseinenMonat(Klinische BewertungnachErreicheneinessteady-state),danachkannDosisauf10mg (Einmaldosis)/derhöhtwerden.Dosen,die10mg/düberschreiten,wurdenin klinischenStudiennichtuntersucht. • Donepezilsollte,wieauchdieanderenACh-Esterase-Hemmer,miteiner Mahlzeiteingenommenwerden • NW:SodbrennendurcheineAcetylcholin-vermittelte,gesteigerte MagensäuresekretionsowieDurchfälleundGewichtsverlust. • AbsenkungderHerzfrequenz(MonitoringderPulsfrequenznotwendig), insbesonderewenngleichzeitigCalciumkanal-ModulatorenvomVerapamil/Diltiazem-TypsowieHerzglykosideundBetablockereingenommenwerden. • DarüberhinausisteineVerschlechterungvonAsthma/COPDdurcheine ZunahmeanviskosemBronchialsekretmöglich. • VerstoffwechseltwirdDonepezilüberCYP2D6und3A4zuvieraktiven Metaboliten,woraussicheineganzeReiheanmöglichenWechselwirkungen ergibt. Galantamin • GalantaministeintertiäresPhenanthrenalkaloidausdemKleinen Schneeglöckchen(Galanthusnivalis):Acetylcholinesterase-Hemmung+ WirkverstärkungdesAcetylcholinsdurchallosterischeNicotinRezeptorstimulation. • Anfangsdosis:8mg/dfür4Wochen • AnfänglicheErhaltungsdosis:16mg/dfürmindestens4Wochen • SteigerungErhaltungsdosisauf24mg/dindividuell(therapeutischerNutzenvs. Verträglichkeit).Evtl.Dosisreduktionauf16mg/d • BeiSchluckbeschwerdenstehenauchTropfenmit4mg/ml zurVerfügung,die imAnbruchjedochnurdreiMonatehaltbarsind. • TropfenmüssendirektnachdemÜberführenineinWasserglasgetrunken werdenundkönnensomitnichtimVorausgestelltwerden. • DieBehandlungmitdemAMsolltedurchdenArztüberwachtundnur begonnenwerden,wenneineBezugspersondieregelmäßige ArzneimitteleinnahmedesPatientenüberwacht • VerträglichkeitundDosierungvonGalantaminsolltenregelmäßig überprüftwerden,möglichstinnerhalbvon3Monatennach Behandlungsbeginn. • EndederTherapie:keintherapeutischerEffektoderwennPatient Behandlungnichtverträgt.Kein ReboundEffekt Rivastigmin • hemmtdieAcetylcholinesterasezumeinendurchdenWirkstoffdirektfür zweiStundensowiedurchseinenMetaboliten,dermitderCarbamatGruppedenRezeptorfürweiterezehnStundenbesetzt. • DadieMetabolisierungdurchHydrolyseerfolgt,gibtesbeiRivastigminim UnterschiedzuDonepezilundGalantaminkaumCYP-Effekte. • AufKörpergewichtderPatientenachten,beiPatientenmitwenigerals50 kgistmithöherenBlutspiegelnundsomitdeutlichvermehrten Nebenwirkungenzurechnen. • AustauschbarkeitvonRivastigminKapselnundTropfenmitgleichenmg Dosen UmstellungvonHartkapseln/LösungaufTTS • ErsteTTSamTagnachderletztenoralenDosisaufbringen • PatientenmitTagesdosisvon3mgRivastigminoralaufTTSmitder Freisetzungsratevon4,6mg/24h • PatientenmitTagesdosisvon6mgRivastigminoralaufTTSmitder Freisetzungsratevon4,6mg/24h • PatientenmitstabilenundgutvertragenenTagesdosisvon9mgoral aufTTSmitderFreisetzungsratevon9,5mg/24d.Sind9mgnicht stabiloderwirdsienichtvertragenUmstellungaufTTSmit Freisetzungsratevon4,6mg/24h • PatientenmitTagesdosisvon12mgRivastigminoralaufTTS: • NachderUmstelleungaufTTSmitderFreisetzungsratevon4,6 mg/24hsollte,vorausgesetztdiesewerdennacheinermindestens vierwöchigenBehandlunggutvertragen,aufdieempfohlene wirksameDosisvon9,5mg/24herhöhtwerden • DieTherapiebeginntmitzweimal1,5mgRivastigminoraloder 4,6mg/24halsPflaster. • DieAufdosierungderKapseln/Lösungerfolgtallezwei Wochen(3mgzweimaltäglich,4,5mgzweimaltäglich,6mg zweimaltäglich- Höchstdosis),dieKonzentrationdesPflasters kannnachvierWochenauf9,5mg/24hgesteigertwerden. • NimmtdieWirkungunterderBehandlungmit9,5mg-Pflastern ab(z.B.VerringerungdesMMSEund/oderfunktioneller Rückgang,basierendaufderBeurteilungdesArztes),sokann dieDosisauchauf13,3mg/24herhöhtwerden. • BeiUnterbrechungenvonmaximal72h,kannBehandlungmit derselbenDosierungfortgeführtwerden.AnsonstenReduktion auf4,6mg/24h AnwendungsempfehlungenfürTTS • BeimPflasteristzubeachten,dassnachdemAufbringendieHände gutgewaschenwerden,daderWirkstoffzumassivenAugenreizungen führenkann. • DergroßeVorteilderPflasteristihreeinfacheAnwendungundvor allemdiedeutlichgeringerausgeprägtengastrointestinalen NebenwirkungenimVergleichzudenoralenFormen. • EsdarfimmernureinPflasterzurgleichenZeitgetragenwerden(alle 24hwechseln) • Mindestens30secandrücken • Duschen/BadenoderheissesWetterunproblematisch • Cave:übermäßigesSonnenlicht,Sauna,Solariumübereinenlangen Zeitraum Besonderheit • RivastigministdereinzigeCholinesterase-Hemmer,derauchzur BehandlungderDemenzbeiMorbusParkinsonzugelassenist.Die ZulassungbeziehtsichaufnuraufRivastigmin-Kapseln. Memantin • MemantinisteinDerivatdesAmantadinundwirdzurBehandlungder moderatenbisschwergradigenAlzheimer-Demenzeingesetzt.Esist dereinzigeVertreterderKlassederN-methyl-D-Aspartat(NMDA)Rezeptor-Antagonisten. • BeidegenerativenHirnerkrankungenhäufigGlutamatÜberschuss,der zueinerÜberstimulierungdesNMDARezeptorsunddamitzu neuronalenFunktionsstörungenführt. • MemantinblockiertNMDARezeptorbeidieserÜberstimulierungund verringertSymptomatikundFortschreitenderdegenerativen Hirnerkrankung. • MemantinMemantinhateinehoheBioverfügbarkeit,eine Halbwertszeitvon60bis100hundwirdzuinaktivenMetaboliten metabolisiert. • Memantinwird,beginnendmit5mg,inwöchentlichenSchrittenbis 20mg/Tagaufdosiert. • EmpfohleneErhaltungsdosis:20mg/d Gingko • MitderaktualisiertenTherapieleitlinie„Demenz“wurdeerstmals GinkgobilobaindiekleineAuswahlderwirksamenMedikamente aufgenommen. • GrundsätzlichsolltenÄrztewissenschaftlichbelegte TherapieoptionenstärkernutzenundvonMaßnahmenohneEvidenz absehen. Tebonin® • DieEmpfehlungfürGinkgoalsneueTherapieoptionbetrifftexplizit denSpezialextraktEGb761;neueklinischeStudienbelegendessen WirksamkeitbeiAlzheimer- undvaskulärerDemenz • PatientenmitvermindertergeistigerLeistungsfähigkeit,Aggression undSchlafstörungprofitierenlautLeitlinievonderTherapie. • DerHerstellerhatsichdenExtraktpatentierenlassen;ineinem geheimen20-stufigenProzesswirddieDrogeverarbeitet.Weilandere VerfahrenzueinemanderenProduktführen,sinddieStudiendaten nichtübertragbar. • EinCochrane-ReviewausdemJahr2006hattekeine ausreichendeEvidenzfüreinenklinischbedeutsamen NutzenbeiPatientenmitDemenzoderleichtenkognitiven Störungengesehen. • EntsprechendistdieBedeutungvonGinkgoimRx-Bereich seitJahrenrückläufig • DieZahlderVerordnungenhatsichaufniedrigemNiveaubei 79.000eingependelt,dasentspricht4,3Millionen Tagestherapiedosen(DDD). NichtevidenzbasierteTherapien • EineTherapiederAlzheimer-DemenzmitVitaminEwirdwegen mangelnderEvidenzfürWirksamkeitundaufGrunddes Nebenwirkungsrisikosnichtempfohlen. • EsgibtkeineüberzeugendeEvidenzfüreineWirksamkeitvon nichtsteroidalenAntiphlogistika(Rofecoxib,Naproxen,Diclofenac, Indomethacin)aufdieSymptomatikderAlzheimer-Demenz.Eine BehandlungderAlzheimer-DemenzmitdiesenSubstanzenwirdnicht empfohlen. • DieEvidenzfüreineWirksamkeitvonPiracetam,Nicergolin, Hydergin,Phosphatidylcholin(Lecithin),Nimodipin,Cerebrolysinund SelegilinbeiAlzheimer-Demenzistunzureichend.EineBehandlung wirdnichtempfohlen. VaskuläreDemenz • DieBehandlungrelevantervaskulärerRisikofaktorenund Grunderkrankungen,diezuweiterenvaskulärenSchädigungen führen,istbeidervaskulärenDemenzzuempfehlen. • StablisierungbzwVerbesserungderSymptomatikderDemenz • EsexistiertkeinezugelasseneoderdurchausreichendeEvidenzbelegte medikamentösesymptomatischeTherapiefürvaskuläreDemenzformen, dieeinenregelhaftenEinsatzrechtfertigen. • EsgibtHinweisefüreineWirksamkeitvonAcetylcholinesteraseHemmernundMemantin,insbesondereaufexekutiveFunktionenbei PatientenmitsubkortikalervaskulärerDemenz.ImEinzelfallkanneine Therapieerwogenwerden. • DieBehandlungdervaskulärenDemenzmiteinemAcetylcholinesteraseHemmeroderMemantinisteineOff-label-Behandlung • ThrombozytenfunktionshemmersindbeivaskulärerDemenznichtzur primärenDemenzbehandlungindiziert. GemischteDemenz • InderICD-10wirddiegemischteDemenzunterF00.2kodiert,wobei detaillierteKriterieninICD-10fehlen. • ImklinischenKontextbestehtderVerdachtaufeinegemischteDemenzbei einemKrankheitsverlauf,dermiteinerAlzheimer-Demenzvereinbarist, undzusätzlichvaskuläreEreignisse,diedenVerlaufklinischmodifizieren, bzw.deutlicheHinweiseaufvaskuläreSchädigungeninderzerebralen Bildgebungnachweisbarsind. • BeieinemsolchenKrankheitsverlaufkanndasgemeinsameVorliegenvon PathologiebeiM.AlzheimerundzerebrovaskulärerKrankheit angenommenwerden. • EsgibtguteGründe,einegemischteDemenzalsdasgleichzeitigeVorliegen einerAlzheimer-DemenzundeinervaskulärenDemenzzubetrachten. Folglichistesgerechtfertigt,PatientenmiteinergemischtenDemenz entsprechendderAlzheimer-Demenzzubehandeln. FrontotemporaleDemenz • EsexistiertkeineüberzeugendeEvidenzzurBehandlungkognitiver SymptomeoderVerhaltenssymptomebeiPatientenmit frontotemporalerDemenz. • EskanndaherkeineBehandlungsempfehlunggegebenwerden. DemenzbeiM.Parkinson • Rivastigmin(Kapseln)istzurantidementivenBehandlung derDemenzbeiM.Parkinsonimleichtenundmittleren StadiumwirksamimHinblickaufkognitiveStörungund Alltagsfunktionundsollteeingesetztwerden. • EsgibtHinweisefürdieWirksamkeitvonDonepezilauf KognitionundklinischenGesamteindruckbeiderDemenz beiM.Parkinson. • DieBehandlungderDemenzbeiM.Parkinsonmit Rivastigmin-PflasterundDonepezilisteineOff-labelBehandlung! Lewy-Körperchen-Demenz • FürdieantidementiveBehandlungderLewy-Körperchen-Demenzexistiert keinezugelasseneoderausreichendbelegteMedikation. • EsgibtHinweisefüreineWirksamkeitvonRivastigminauf VerhaltenssymptomeundvonDonepezilaufKognition,denklinischenGe- samteindruckundVerhaltenssymptome. • EsgibtfernerHinweisefürdieWirksamkeitvonMemantinaufden klinischenGesamteindruckundVerhaltenssymptome,nichtaberauf Kognition.EntsprechendeBehandlungsversuchekönnenerwogenwerden. • DieBehandlungderLewy-Körperchen-DemenzmitRivastigmin,Donepezil oderMemantinisteineOff-label-Behandlung WeiterePsychopharmaka • VordemEinsatzvonPsychopharmakabeiVerhaltenssymptomensoll einpsychopathologischerBefunderhobenwerden. • Diemedizinischen,personen-undumgebungsbezogenenBe- dingungsfaktorenmüssenidentifiziertundsoweitmöglichbehandelt bzw.modifiziertwerden. • DarüberhinausbestehteineIndikationfüreinepharmakologische Intervention,wennpsychosozialeInterventionennichteffektiv,nicht ausreichendodernichtverfügbarsind. • BeiEigen-oderFremdgefährdung,dienichtandersabwendbarist, kanneineunmittelbarepharmakologischeInterventionerforderlich sein. Antidementiva+psychotropeAM • DieBehandlungvonpsychischenundVerhaltenssymptomen erfordertbeiunzureichenderWirkungverfügbarerpsychosozialer InterventionenundTherapiemitAntidementivagelegentlichdie AnwendungpsychotroperMedikamente(Antipsychotika, Antidepressiva,Antikonvulsiva,Tranquilizer). • AufgrunddesMangelsanAcetylcholinbeiDemenzerkrankten,der delirogenenPotenzundderpotenziellnegativenEffekteaufdie KognitionistdieAnwendungpsychotroperMedikationmit anticholinergerWirkungzuvermeiden • MedikamentemitsedierenderWirkungsindmöglichstzuvermeiden, dadieSedierungdiekognitiveLeistungnegativbeeinflussenunddie SturzgefahrderErkranktenerhöhenkann. • AllgemeineVerfahrensweisenzurMedikamentenauswahlund Dosierung,diebeiderAnwendungpsychotroperMedikationbei älterenMenschenzubeachtensind,geltenbeiDemenzkrankenin besonderemMaße.FürälterePatientennichtgeeignete MedikamentesindinderPRISCUS-Listeaufgeführt • PharmakologischeInteraktionenvonMedikamentensindzu beachten. Antipsychotika-Behandlungvon Demenzkranken • DieGabevonAntipsychotikabeiPatientenmitDemenzistwahrscheinlichmit einemerhöhtenRisikofürMortalitätundfürzerebrovaskuläreEreignisse assoziiert. • EsbestehtwahrscheinlicheindifferenziellesRisiko,wobeiHaloperidoldas höchsteundQuetiapindasgeringsteRisikohat. • DasRisikoistindenerstenBehandlungswochenamhöchsten,bestehtaber wahrscheinlichauchinderLangzeitbehandlung. • EsbestehtfernerwahrscheinlichdasRisikofürbeschleunigtekognitive VerschlechterungdurchdieGabevonAntipsychotikabeiDemenz. • PatientenundrechtlicheVertretermüssenüberdiesesRisikoaufgeklärt werden. • DieBehandlungsollmitdergeringstmöglichenDosisundübereinen möglichstkurzenZeitraumerfolgen.DerBehandlungsverlaufmuss engmaschigkontrolliertwerden. • FürPatientenmitParkinson-Demenz,Lewy-Körper-Demenzund verwandtenErkrankungensindklassischeundvieleatypische Neuroleptikakontraindiziert,dasieParkinson-Symptomeverstärken undSomnolenzattackenauslösenkönnen. • EinsetzbareNeuroleptikabeidiesenErkrankungensindClozapinund mitgeringererEvidenzQuetiapin. Teil4 BenzodiazepinebeiDemenz • BenzodiazepinewerdenhäufigbeiälterenMenschenverordnet. • DieAnwendungbeiMenschenmitDemenzistproblematischwegen dernegativenEffekteaufdieKognition,derErhöhungder Sturzgefahr,möglicherparadoxerReaktionenunddes Abhängigkeitspotenzials,welchesbeiplötzlichemAbsetzenmitder GefahreinesDelirsverbundenist. • InAusnahmefällenkommenEinzeldosenkurzwirksamerPräparatein Betracht. • PräparatemitlangerHalbwertszeitsollenvermiedenwerden. ErgebnissederStudie AnalysederStudie(Glaeske) • UmdieDosierungzuquantifizieren,gingendieForschervoneiner standardisiertentäglichenDosis(standardizeddailydose,SDD)aus, dieallerdingsnichtimmerderinternationalüblichenDDD(defined dailydose)entspricht,diedieWHOalsMaßfestgelegthat. • „DieDosierungen,diehierzugrundegelegtwurden,sindinternational völligunüblich.FürOxazepamzumBeispielwurden30mgzugrunde gelegt,währenddieWHO50mgalstäglicheDosisangibt.Auch diesbezüglichkannichmancheGrundlagenindieserStudienicht nachvollziehen,wiemichohnehinauchdieMethodikenttäuscht.“ Doch kein erhöhtes Demenzrisiko durch Benzodiazepine? Deutsche Experten sehen US-Studie allerdings kritisch. Medscape. 11. Feb 2016. • DarüberhinauswurdediekumulativetotaleSDD(TSDD)fürjeden Studienteilnehmerberechnet. • DieTagesdosenwährenddesStudienzeitraumswurdendann eingeteiltinkeinen(0TSDD,2416Teilnehmer),einenniedrigen(1-30 TSDD,492Teilnehmer),mittleren(31-120TSDD,259Teilnehmer) oderhohen(>120TSDD,267Teilnehmer)Gebrauchvon Benzodiazepinen. • BeiPatientenmithohemBenzodiazepin-Verbrauchlagdie durchschnittlicheDosisbei375TSDD. • WährenddesFollow-upentwickelten797(23,3%)derTeilnehmereine Demenz,vondiesenwiederum637(79,9%)eineAlzheimer-Erkrankung. UnterdenPatientenmitdenhöchstenDosierungenwurdekeine AssoziationderBDmitDemenzbzw.Alzheimer-Erkrankunggefunden, verglichenmitderGruppeohneBenzodiazepin-Einnahme(HazardRatio: 1,07;95%-Konfidenzintervall:0,83-1,37). • UnterdenjenigenmitniedrigemBD-Gebrauch(HR:1,25)odermittlerem Gebrauch(HR:1,31)wurdeeinleichterhöhtesRisikogefunden.Mit steigendenDosensankdasRisikoeinerDemenzwiederaufeineHazard Rationvon1,0. • FürAlzheimerwurdelediglichinderGruppemitniedrigem Benzodiazepin-GebraucheinleichterhöhtesRisikogefunden(HR:1,27). • InderGruppeohneBenzodiazepinetratenDemenzenbei21%der Teilnehmerauf(511von2.416).„Dasentsprichtderüblichen bekanntenPrävalenzindieserAltersgruppe.“(Glaeske) • BeiderGruppemitniedrigemVerschreibungslevel(1-30TSDD)waren es30%(148von492),dieaneinerDemenzerkrankten,inderGruppe mit31-120TSDDwarenes24%(63von259)undbei>120TSDD warenes28%(75von267). • „InderGruppeohneBenzodiazepineerkrankten21%derTeilnehmer, inderniedrig-dosiertenGruppe30%.Dasmachtschoneinmaleinen sehrdeutlichenUnterschiedvon40Prozentzudenjenigen,diekeine Benzodiazepinenahmen“(Glaeske) • BeiderGruppemitmittlererDosierungmachederUnterschied immernoch20%,beidenHochdosiertendannwiederrund30%aus. BeidenrelativkleinenGruppenistesaberohnehinschwierig, allgemeingültigeAussagenzutreffen. • DieserTrendwirdnachAnsichtGlaeskesnochetwasverwischtdurch diestatistischeAufarbeitungeinerganzenReihevonKofaktoren,die dieAutorenherausgerechnethaben,weilsiewomöglichinder EntstehungvonAlzheimerbzw.DemenzeneineRollespielen.So führtendieAutorenRegressionsrechnungenetwazuGeschlecht, Alter,RaucheroderNichtraucher,Body-Mass-Index,Bildungsniveau, Depression,SchlaganfallundanderenVariablendurch. BewertungGlaeske • NurfürzweialldiesergenanntenFaktorenistgesichert,dasssiemit derAlzheimer-ErkrankunginZusammenhangstehen:Alter und Geschlecht. • AlleanderensindkeinestabilenundbelastbarenRisikofaktoren,und daheristdieBegründungderRegressionsrechnungselbstunddamit auchihreErgebnisseausSichtvonGlaeskezudiskutieren. • AußerdemmachendieAutorenkeinerleiAussagenzuTodesfällen,die übereinensolangenZeitraumsicherlichvorgekommensind Teil5 PharmakologischeBehandlungeinzelnerDemenzSymptome • affektiveSymptome(Depression,Angst):EsgibtHinweisefürdie WirksamkeiteinermedikamentösenantidepressivenTherapiebei PatientenmitDemenzundDepression.BeiderErsteinstellungund UmstellungsolltentrizyklischeAntidepressivaaufgrunddes Nebenwirkungsprofilsnichteingesetztwerden. • Hyperaktivität(Agitation,Euphorie,Enthemmung,Irritierbarkeit, auffälligesmotorischesVerhalten):EsexistiertfürdieTherapiederAngst undAngststörungbeiPatientenmitDemenzkeineevidenzbasierte medikamentöseBehandlung.WennzurBehandlungvonagitiertemund aggressivemVerhaltenAntipsychotikaerforderlichwerden,dannsollte Risperidonbevorzugtwerden. AgitationundAgressivität • OlanzapinsollaufgrunddesanticholinergenNebenwirkungsprofilsund heterogenerDatenlagebezüglichWirksamkeitnichtzurBehandlungvon agitiertemundaggressivemVerhaltenbeiPatientenmitDemenz eingesetztwerden. • AripiprazolkannaufgrundseinerWirksamkeitgegenAgitationund AggressionalsalternativeSubstanzempfohlenwerden. • EsgibtHinweiseaufeinegünstigeWirkungvonCarbamazepinauf AgitationundAggression.CarbamazepinkannnachfehlendemAnsprechen andererTherapienempfohlenwerden.Esistauf Medikamenteninteraktionenzuachten.DieBehandlungvonAgitationund AggressivitätbeiDemenzmitCarbamazepinistOff-label. • EineBehandlungvonAgitationundAggressionmitValproatwirdnicht empfohlen. • EsgibtHinweisefürdieWirksamkeitvonCitaloprambeiagitiertem VerhaltenvonDemenzkranken.EinBehandlungsversuchkannerwogen werden(offLabel) • EsgibtkeinebelastbareEvidenzfüreinebestimmtepharmakologische BehandlungbeienthemmtemVerhaltenimRahmeneiner Demenzerkrankung. • BeischwererpsychomotorischerUnruhe,diezudeutlicher BeeinträchtigungdesBetroffenenund/oderderPflegendenführt,kannein zeitlichbegrenzterTherapieversuchmitRisperidonempfohlenwerden(off Label) • HaloperidolwirdaufgrundfehlenderEvidenzfürWirksamkeitnicht zurBehandlungvonAgitationempfohlen.EsgibtHinweiseauf WirksamkeitvonHaloperidolaufaggressivesVerhaltenmitgeringer Effektstärke.UnterBeachtungderRisiken(extrapyramidale Nebenwirkungen,zerebrovaskuläreEreignisse,erhöhteMortalität) kannderEinsatzbeidiesemZielsymptomerwogenwerden. PsychotischeSymptome(Halluzination,Wahn) • DiegünstigeWirkungvonRisperidonaufpsychotischeSymptomebei Demenzistbelegt.FallseineBehandlungmitAntipsychotikabei psychotischenSymptomen(Wahn,Halluzinationen)notwendigist,wird eineBehandlungmitRisperidon(0,5-2mg)empfohlen. • RisperidonistzurBehandlungvonpsychotischenSymptomenbeiDemenz, durchdiederDemenzkrankeerheblichbeeinträchtigtist,zugelassen. • FürdieWirksamkeitvonAripiprazol10mgbeipsychotischenSymptomen beiPatientenmitDemenzgibtesHinweise.DieDatenlageistjedoch heterogen(offLabel) • FürandereatypischeAntipsychotikagibteskeineEvidenzfürWirksamkeit beipsychotischenSymptomenbeiDemenz,daherwirdderEinsatznicht empfohlen. Apathie(Schlafstörungen) • MelatoninistinderBehandlungvonSchlafstörungenbeiDemenz nichtwirksam.EineAnwendungwirdnichtempfohlen. • FüreinemedikamentöseTherapievonSchlafstörungenbeiDemenz kannkeineevidenzbasierteEmpfehlungausgesprochenwerden. VielenDankfürIhreAufmerksamkeit • [email protected] • LiteraturbeimAutor
