Nina Wieser

Diplomarbeit
Der Zusammenhang von Down Syndrom und
Stoffwechselerkrankungen im Kindes- und
Jugendalter
eingereicht von
Nina Wieser
zur Erlangung des akademischen Grades
Doktor(in) der gesamten Heilkunde
(Dr. med. univ.)
an der
Medizinischen Universität Graz
ausgeführt an der
Universitätsklinik für Kinder- und Jugendheilkunde
Klinische Abteilung für Allgemeine Pädiatrie
unter der Anleitung von
Ao.Univ.- Prof. Dr.med.univ.Siegfried Gallistl
Graz, 06.11.2015
Eidesstattliche Erklärung
Ich erkläre ehrenwörtlich, dass ich die vorliegende Arbeit selbstständig und ohne
fremde Hilfe verfasst habe, andere als die angegebenen Quellen nicht verwendet
habe und die den benutzten Quellen wörtlich oder inhaltlich entnommenen Stellen
als solche kenntlich gemacht habe.
Graz, am 06.11.2015
Nina Wieser eh.
i
Danksagung
An dieser Stelle möchte ich mich bei meinem Betreuer, Herrn Univ-Prof. Dr. Gallistl für
die Unterstützung, die fachliche Hilfe und die schnellen und hilfreichen Antworten
während der Erstellung dieser Diplomarbeit bedanken.
Besonders möchte ich mich bei meinem Freund bedanken, der mich während der
Erstellung dieser Arbeit unterstützt und mich durch das gesamte Studium mit viel
Geduld begleitet hat.
ii
Inhaltsverzeichnis
Danksagung ................................................................................................................ ii
Abkürzungen .............................................................................................................. vi
Abbildungsverzeichnis .............................................................................................. viii
Tabellenverzeichnis .................................................................................................... ix
Zusammenfassung ...................................................................................................... x
Abstract ...................................................................................................................... xi
1 Einleitung ................................................................................................................. 1
1.1 Down Syndrom.................................................................................................. 1
1.2 Genetischer Hintergrund ................................................................................... 1
1.2.1 Freie Trisomie 21........................................................................................ 2
1.2.2 Translokationstrisomie ................................................................................ 3
1.2.3 Mosaiktrisomie............................................................................................ 3
1.2.4 Partielle Trisomie ........................................................................................ 3
1.3 Lebenserwartung .............................................................................................. 3
1.4 Symptome ......................................................................................................... 4
1.5 Schilddrüse ....................................................................................................... 7
1.5.1 Thyroxin und Triiodthyronin ........................................................................ 7
1.5.2 Auswirkungen der Schilddrüsenhormone ................................................... 8
1.5.3 Diagnostik ................................................................................................... 9
1.6 Pathologie der Schilddrüse ............................................................................... 9
1.6.1 Hyperthyreose .......................................................................................... 10
1.6.2 Hypothyreose ........................................................................................... 10
1.6.3 Iodidmangel .............................................................................................. 12
1.7 Pankreas ......................................................................................................... 13
1.7.1 Insulin ....................................................................................................... 13
1.7.2 Wirkung des Insulins ................................................................................ 14
iii
1.7.3 Glukagon .................................................................................................. 15
1.7.4 Diagnostik ................................................................................................. 15
1.8 Pathologie des Insulinstoffwechsels................................................................ 16
1.8.1 Diabetes mellitus Typ 1 ............................................................................ 16
1.8.2 Diabetes mellitus Typ 2 ............................................................................ 17
1.8.3 Akute Auswirkungen des Diabetes ........................................................... 17
1.8.4 Langzeitfolgen des Diabetes .................................................................... 18
1.8.5 Hypoglykämie ........................................................................................... 20
1.9 Lipidstoffwechsel ............................................................................................. 21
1.9.1 Lipoproteine .............................................................................................. 22
1.10 Pathophysiologie des Lipidstoffwechsels ...................................................... 23
1.10.1 Ernährungszustand und Adipositas ........................................................ 24
2 Material und Methoden .......................................................................................... 27
3 Ergebnisse, Resultate............................................................................................ 28
3.1 Häufigkeit einer Schilddrüsenerkrankung bei Kindern mit Down Syndrom ..... 28
3.1.1 Konnatale Hypothyreose .......................................................................... 30
3.1.2 Hypothyreose ........................................................................................... 32
3.1.3 Hyperthyreose .......................................................................................... 37
3.2 Inwiefern beeinflusst das Down Syndrom die Therapie? ................................ 40
3.2.1 Hypothyreose ........................................................................................... 41
3.2.2 Hyperthyreose .......................................................................................... 44
3.3 Diabetes und Down Syndrom ......................................................................... 46
3.3.1 Typ 1 Diabetes ......................................................................................... 46
3.3.2 Typ 2 Diabetes ......................................................................................... 53
3.4 Inwiefern beeinflusst das Down Syndrom die Therapie des Diabetes mellitus?
.............................................................................................................................. 55
3.4.1 Therapie des Typ 1 Diabetes ................................................................... 55
3.4.2 Therapie des Typ 2 Diabetes ................................................................... 57
iv
3.5 Down Syndrom und Adipositas ....................................................................... 59
3.6 Inwiefern beeinflusst das Down Syndrom die Therapie? ................................ 69
4 Diskussion ............................................................................................................. 73
5 Literaturverzeichnis ............................................................................................... 76
v
Abkürzungen
ACTH:
Adrenocortikotropes Hormon, Cortikotropin
AD:
autosomal dominant
ADHS:
Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätssyndrom
AGE:
advanced glycation end products
AK:
Antikörper
ALT:
Alanin-Aminotransferase
AST:
Aspartat-Aminotransferase
ATP:
Adenosintriphosphat
AV-Septum:
Atrioventrikuläres Septum
BIA:
Bioelektrische Impedanzanalyse
BMI:
Body mass index
BMI SDS:
BMI standard deviation score
CSII:
continuous subcoutaneous insulin infusion
DS:
Down Syndrom
DXA:
Dual-energy X-ray absorptiometry
FCH:
familiäre kombinierte Hyperlipidämie
FH:
familiäre Hypercholesterinämie
fT4:
freies Thyroxin
FS
Fettsäure
GADA:
Glutaminsäure-Decarboxylase
GFR:
Glomeruläre Filtrationsrate
GIP:
gastric inhibitory peptide
GLP:
glucagon-like peptide
HDL:
High density lipoprotein
HLA:
Humanes Leukozytenantigen
HMG-CoA-Reduktase:
3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase
I-
Iod
IA-2 AK:
Antikörper gegen Proteintyrosinphosphatase IA2
IAA:
Insulin-Antikörper
ICA:
Inselzell-Antikörper
IDL:
Intermediate Density Lipoprotein
IGF-1:
Insulin-like growth factor 1
IGF-BP3:
Insulin-like growth factor binding protein 3
vi
IQ:
Intelligenzquotient
Kcal:
Kilokalorie
KHK:
koronare Herzkrankheit
kJ:
Kilojoule
LDL:
Low density lipoprotein
LSG:
Längensollgewicht
L-Thyroxin:
Levothyroxin
Mb:
Morbus
NaCl:
Natriumchlorid
PCOS:
Polyzystisches Ovarialsyndrom
PTU:
Propylthiouracil
Rf:
Risikofaktoren
RTH:
Resistance to thyroid hormone
s.c.:
subkutan
SOD:
Superoxyddismutase
T3:
Triiodthyronin
T4:
Thyroxin
TAGs:
Triacylglycerine
Tc-99m:
Technetium-99m
TG:
Thyreoglobulin
TG-AK:
Thyreoglobulin-Antikörper
TPO-AK:
Thyreoperoxidase-Antikörper
TRH:
Thyrotropin releasing hormone, Thyroliberin
TSH:
Thyreoidea stimulierendes Hormon, Thyrotropin
VEGF:
vascular endothelial growth factor
VLDL:
very low density lipoprotein
vii
Abbildungsverzeichnis
Abbildung 1: Zusammenhang des Risikos, ein Kind mit Down Syndrom auf die Welt zu
bringen und dem mütterlichen Alter [3]
Abbildung 2: Mädchen mit Down Syndrom [11]
Abbildung 3: Regelkreis von T3 und T4 [17]
Abbildung 4: Struma [21]
Abbildung 5: diabetische Retinopathie [27]
Abbildung 6. FS-Stoffwechsel und Bildung von Ketonkörpern [28]
Abbildung 7: Stoffwechsel der Lipoproteine [28]
Abbildung 8: Perzentillenkurve [33]
Abbildung 9: Alterseinfluss auf die Schilddrüsenfunktion bei Kindern mit Down
Syndrom [38]
Abbildung 10: TSH- und fT4-Werte im Vergleich [52]
Abbildung 11: Vergleich der Antikörper zwischen Kindern mit Down Syndrom und
Kontrollgruppe [40]
Abbildung 12: Altersverteilung von Kindern mit Mb. Basedow [61]
Abbildung 13: Anzahl behandelter Schilddrüsenerkankungen: Vergleich Kinder mit und
ohne Down Syndrom [65]
Abbildung 14: Inzidenz der AK [78]
Abbildung 15. Einfluss diverser HLA-Typen auf Antikörperentwicklung [78]
Abbildung 16: Manifestationsalter des Typ 1 Diabetes, A: Bei Kindern mit Down
Syndrom, B: Bei Kindern ohne Down Syndrom [77]
Abbildung 17: DM Typ 1 und Down Syndrom [88]
Abbildung 18: Diverse Insulinformen [103]
Abbildung 19: Insulintherapie der Down Syndrom Gruppe und der Vergleichsgruppe
[83]
Abbildung 20: Ernährungszustand [108]
Abbildung 21: Wachstumskurven für Kinder mit Down Syndrom; Gewicht [121]
Abbildung 22: Verteilung der Dyslipidämien [129]
viii
Tabellenverzeichnis
Tabelle 1: Einfluss des Insulins auf den Stoffwechsel [15]
Tabelle 2: Test zur Diagnostik eines Diabetes [22]
Tabelle 3: Zusammenhang HbA1c und mittlere Blutglukose [22]
Tabelle 4: Lipoproteine und ihre Eigenschaften [28]
Tabelle 5: BMI [15]
Tabelle 6: Definition Übergewicht/Adipositas [23]
Tabelle 7: unbehandelte kongenitale Hypothyreose – Symptome [44]
Tabelle 8: Referenzwerte bei Neugeborenen [43]
Tabelle 9: Vergleich zwischen behandelten und unbehandelten Patientinnen und
Patienten [47]
Tabelle 10: Vergleich Gewicht und BMI [110]
Tabelle 11: Grenzwerte der Lipide bei Kindern und Jugendlichen [125]
Tabelle 12: Cholesterin und Triglyzeride bei Patientinnen und Patienten mit Diabetes
[81]
Tabelle 13: Ergebnisse der Studie [124]
Tabelle 14: Indikationen einer medikamentösen Therapie [125, 137]
Tabelle 15: Trainingsergebnisse nach 12 Wochen [139]
ix
Zusammenfassung
Hintergrund
Das Down Syndrom oder Trisomie 21 stellt die häufigste Ursache einer
Chromosomenanomalie dar. Mit dem Down Syndrom werden eine Reihe von
Erkrankungen assoziiert, vor allem im Kindes- und Jugendalter. Besonders zu diesem
Zeitpunkt sind eine frühe Diagnosesicherung und damit verbundene
Therapiemaßnahmen von großer Bedeutung, um eventuelle Folgeschäden oder
Komplikationen zu vermeiden. Ziel dieser Arbeit ist es, drei häufig vorkommende
Stoffwechselerkrankungen bei Kindern und Jugendlichen mit Down Syndrom näher zu
beschreiben und die Gründe für das vermehrte Auftreten aufzuzeigen.
Methoden
Diese Arbeit ist eine Literaturrecherche, die verwendeten Publikationen stammen aus
Datenbanken wie Pubmed, Medline oder Google Scholar. Daneben wurde Literatur
aus Fachbüchern zitiert. Um einen möglichst aktuellen Überblick zu gewährleisten,
wurden überwiegend neuere Publikationen verwendet.
Ergebnisse
Sowohl Diabetes, als auch Schilddrüsenerkrankungen und Adipositas bzw.
Lipidstoffwechselerkrankungen treten bei Kindern und Jugendlichen mit Down
Syndrom häufiger auf. Zum einen aufgrund der Überexpression bestimmter Gene des
21. Chromosoms. Bei Personen mit Down Syndrom wird eine höhere Neigung für das
Auftreten von Autoimmunerkrankungen beobachtet, was insbesondere bei der
Entwicklung einer Hypothyreose oder Typ 1 Diabetes eine wichtige Rolle spielt. Die
erhöhte Prävalenz von Adipositas und Dyslipidämien verursachen unter anderem ein
erniedrigter Ruheenergieverbrauch, höhere Leptinspiegel und ein Mangel an
Bewegung.
Obwohl die Erkrankungen in der Regel früher als in der Allgemeinbevölkerung
auftreten, ist die Rate für Langzeitkomplikationen eines Diabetes oder einer Adipositas
bei Menschen mit Down Syndrom niedriger.
In Hinblick auf die Therapie benötigen die Kinder mit Down Syndrom häufig geringere
Dosierungen, um einen therapeutischen Effekt zu erreichen. Dies ist vor allem beim
Insulin der Fall.
Conclusio
Da bei Kindern und Jugendlichen mit Down Syndrom die beschriebenen Krankheiten
häufiger auftreten und früher beginnen, sollten Screenings und in weiterer Folge
regelmäßige Kontrolluntersuchungen durchgeführt werden. Schon im Säuglingsalter
sollten die Eltern auf bestimmte Krankheiten aufmerksam gemacht werden, um diese
möglichst früh zu erkennen.
In Bezug auf Diabetes und Adipositas sind präventive Maßnahmen sehr wichtig, eine
zentrale Rolle spielt hier eine gesunde und ausgewogene Ernährung und regelmäßige
Bewegung.
Mit gezielter Prävention und der Früherkennung von Krankheiten kann die Gesundheit
bei Kindern und Jugendlichen mit Down Syndrom lange aufrechterhalten werden und
mögliche Komplikationen können gezielt vermieden werden.
x
Abstract
Background
Down syndrome or trisomy 21 is the most frequent reason for a chromosome
abnormality. Many disorders are associated with Down syndrome, mostly in childhood
and adolescence. Especially at that point early diagnosis and treatment are very
important to avoid subsequent damage or complications. The aim of this work is to
describe three frequent metabolic disorders in children and young persons with Down
syndrome and to point out the reasons for the increased incidence.
Methods
This work is based on literature research; the sources were pulled from databases
such as Pubmed, Medline or Google scholar. Further literature was quoted from
specialist books on medicine. In order to ensure the most up-to-date overview,
primarily more recent publications were consulted.
Results
Not only diabetes, but also thyroid disorders and obesity, as well as disorders
associated with lipid metabolism, occur more frequently in children and young persons
with Down syndrome – for one thing, because of the over-expression of specific genes
at the 21st chromosome. In persons with Down syndrome there is a much higher
probability of occurrence of autoimmune diseases, which especially plays a role in the
development of hypothyroidism or Type 1 diabetes. The increased prevalence of
obesitiy or dyslipidaemia is caused for example by a decreased expenditure of energy
while at rest, higher leptin levels and insufficient activity.
Although these disorders appear earlier than in the general population, the rate of longterm complications of diabetes or adiposity is lower in people with Down syndrome.
With respect to treatment, children with Down syndrome often require lower doses to
achieve a therapeutic effect, especially where insulin is concerned.
Conclusion
Because of the higher occurrence and the earlier manifestation of the described
disorders in children and young persons with Down syndrome, screenings and regular
medical check-ups should be carried out. Already in the infancy of their child, the
parents‘ attention should be drawn to particular disorders so as to be able to recognize
symptoms as early as possible.
With respect to diabetes and adiposity preventive measures are very important. A
healthy, balanced diet and regular movement are central to their treatment.
With well-targeted prevention and early diagnosis of disorders the health in children
and young people with Down syndrome could long be maintained and possible
complications avoided.
xi
1 Einleitung
1.1 Down Syndrom
Die Chromosomenveränderung, die wir als Trisomie 21 oder Down Syndrom kennen,
ist bereits seit mehreren Jahrhunderten bekannt und war immer wieder Thema
zahlreicher Künstlerinnen und Künstler. Der vermutlich älteste Fund stammt aus dem
5. Jahrtausend vor Christus. Dabei handelt es sich um eine Figur aus Lehm, welche in
Griechenland gefunden wurde. Im Laufe der Jahre wurden viele weitere Skulpturen,
welche Merkmale des Down Syndroms aufweisen, entdeckt. Auch in der Kunst kennt
man zahlreiche Bilder, deren Personen starke Ähnlichkeiten mit dem Down Syndrom
aufweisen. Solche Parallelen wurden im Laufe der Jahrhunderte immer wieder
entdeckt. [1]
1866 beschrieb Dr. Langdon Down erstmals das Erscheinungsbild dieser
Chromosomenstörung. Er beobachtete, dass sich Menschen mit Down Syndrom von
anderen durch kognitive Veränderungen unterscheiden und bezeichnete sie als
„Mongoloide“. Dieser Begriff wird heutzutage aufgrund seiner rassistischen Bedeutung
nicht mehr verwendet. [1] 1959 wurde von Lejeune und seinen Mitarbeitern die
genetische Grundlage der Trisomie 21 entdeckt. Down Syndrom ist somit die erste
nachgewiesene Chromosomenaberration beim Menschen.
Mit 1 zu 700 Lebendgeborenen stellt Down Syndrom die häufigste Ursache geistiger
Retardierung dar. Es gibt eine hohe Fehlgeburtenrate: in 60% wird die Zygote spontan
abortiert, 20% der Kinder werden tot geboren. Das Geburtsgewicht liegt im
Durchschnitt bei 2900g. [2]
1.2 Genetischer Hintergrund
Bei Down Syndrom handelt es sich um eine Fehlverteilung der homologen
Chromosomen. Dies entsteht vor allem durch Non-disjunction. Dabei handelt es sich
um einen Fehler der Trennung homologer Chromosomen während der ersten oder
zweiten Meiose. Als Folge entsteht eine Keimzelle mit 24 Chromosomen. Wird diese
Zelle mit einer normalen Keimzelle befruchtet, entsteht eine Trisomie. [2] Beim Down
Syndrom ist das Chromosom 21 betroffen. Aus diversen Studien geht hervor, dass das
mütterliche Alter einen großen Einfluss auf numerische Chromosomenanomalien
ausübt, zwischen Trisomie 21 und dem fortschreitenden maternalen Alter besteht ein
signifikanter Zusammenhang. [3] So liegt das Risiko einer 20-jährigen Frau bei 1:1500,
1
bei einer 45 jährigen Frau steigt das Risiko auf 1:30. [2] Nach dem 45. Lebensjahr
steigt die Prävalenz nicht mehr. Nach Sancken, Burfeind und Engel beeinflusst der
zeitliche Beginn der Menopause (korreliert mit Anzahl und dem biologischen Alter der
Oozyten) und das daraus resultierende gesteigerte Risiko für Aneuploidien stärker die
Entstehung
numerischer
Chromosomenaberrationen
als
ausschließlich
das
biologische Alter der Frau. [3]
Abbildung 1 stellt diesen Zusammenhang bildlich dar. [3] Die durchzogene Kurve
basiert auf Tabellen von Cuckle et al [4], die gestrichelte auf Tabellen von Morris et al.
[5]
Abbildung 1: Zusammenhang des Risikos, ein Kind mit Down
Syndrom auf die Welt zu bringen und dem mütterlichen Alter [3]
Je nach Entstehung der Trisomie unterscheidet man 4 Formen:
1.2.1 Freie Trisomie 21
Hier ist das Chromosom 21 in allen Körperzellen dreifach vorhanden. Bei 95% der
Patientinnen und Patienten mit Down Syndrom liegt eine Non-disjunction in der
meiotischen Teilung vor, eine Nichttrennung während der Spermatogenese ist lediglich
zu 5% Ursache der Chromosomenstörung. Dabei übt das Alter der Frau einen großen
Einfluss auf die Entstehung von einer Non-disjunction aus. Ein Zusammenhang mit
dem väterlichen Alter ist nicht bestätigt. [2]
2
1.2.2 Translokationstrisomie
Bei etwa 4% der Fälle findet man eine Translokationstrisomie. Der Begriff
Translokation beschreibt eine Strukturveränderung aufgrund zweier Ursachen: Ein
Segment eines Chromosoms wird entweder in einer neuen Lage auf dem gleichen
Chromosom eingetauscht oder auf ein anderes übertragen. [2] Häufig sind die
Chromosomen 14 und 21 betroffen. Der Karyotyp bleibt 46XX oder 46XY, trotzdem ist
das Chromosom 21 überall dreifach vorhanden. Liegt bei einem Elternteil eine
balancierte Translokation vor, kann diese Form von Down Syndrom familiär bedingt
sein, eine de novo Entstehung ist aber auch möglich. Das mütterliche Alter hat hier
keinen Einfluss. [2]
1.2.3 Mosaiktrisomie
Diese Form kommt bei circa 1-2% der Betroffenen vor. Ein Mosaikbefund beschreibt
das gleichzeitige Vorkommen trisomer und normaler Zellen. [2] Er entsteht durch
mitotische Non-disjunktion während der frühen Embryonalphase. Je später die
Fehlverteilung stattfindet, desto schwächer ist der Ausprägungsgrad.
1.2.4 Partielle Trisomie
Dieser Genotyp tritt sehr selten auf. Es ist nur ein Fragment des Chromosoms 21
dreifach vorhanden, die sogenannte Down Syndrome Critical Region. Der Phänotyp
entspricht dem einer freien Trisomie 21. [6]
1.3 Lebenserwartung
Menschen mit Down Syndrom haben im Vergleich zur übrigen Bevölkerung eine
reduzierte Lebenserwartung. Dies liegt einerseits an angeborenen Organfehlbildungen
(vor allem kongenitale Herzfehler), aber auch an der erhöhten Anfälligkeit für
Infektionen. Es wird vermutet, dass das Enzym Superoxyddismutase (SOD) mit dem
natürlichen Alterungsprozess zusammenhängt. Das für die SOD codierende Gen
befindet sich auf der Region 21q22 und ist bei Menschen mit Down Syndrom 1,5-fach
vorhanden. Dadurch soll es zu einem frühzeitig einsetzenden Alterungsprozess
führen. Der Bereich 21q22 ist auch für die meisten Symptome verantwortlich. [2]
Dank besserer medizinischer Versorgung und vermehrter Berücksichtigung der
sozialen Bedürfnisse von Personen mit Trisomie 21 konnte die Lebenserwartung von
12 Jahren in den 1940ern auf heute etwa 60 Jahre gesteigert werden. [7] So sorgen
heutzutage eine frühe (chirurgische) Versorgung angeborener Herzfehler und die
3
Einführung
präventiver
Kindersterblichkeit
wie
Gesundheitsprogramme
auch
für
eine
für
Verbesserung
eine
der
Senkung
der
Gesundheit
und
Lebensqualität. [8]
1.4 Symptome
Es ist schwierig, den Phänotyp bei Down Syndrom exakt zu definieren, da diese
Chromosomenstörung
als
Zusammenspiel
zahlreicher
Gendefekte
in
unterschiedlichen Zellen resultiert. Daher ist es für Forscherinnen und Forscher
wichtig, die Auswirkung erhöhter Genexpression zu verstehen. [9]
Wichtig ist zu erwähnen, dass die Betroffenen keineswegs am Down Syndrom selbst
leiden, sondern an den dadurch verursachten gesundheitlichen Problemen.
Es gibt zahlreiche körperliche Besonderheiten bei Trisomie 21, jedoch weist keine
Person alle Merkmale auf. Menschen mit Down Syndrom haben ein abgeflachtes
Gesicht mit lateral ansteigendem Lidachsenverlauf (Epikanthus) und kleiner Nase mit
tief liegender Nasenwurzel. Die Ohren sind dysplastisch und klein, das Hinterhaupt ist
bei Brachycephalie steil abfallend. Bei Säuglingen beobachtet man in der hellen Iris
kleine weiße „Porzellanflecken“, Brushfield-Spots. Der Nacken erscheint kurz mit einer
Cutis laxa. Dies ist vor allem bei Kindern auffällig. Der Mund ist bei Makroglossie meist
offen. Die Hände sind kurz und plump und weisen häufig eine Vierfingerfurche an der
Vola auf. [10]
Abbildung 2: Mädchen mit Down Syndrom [11]
4
Zwischen dem ersten und zweiten Zeh kommt zu 45% die sogenannte
„Sandalenlücke“ vor. [10] In 87% der Fälle entwickeln Kinder Hautkrankheiten wie z.B.
palmoplantare Keratosen, seborrhoische Dermatitis oder Xerosis. [12]
Menschen mit Down Syndrom haben oft eine Muskelhypotonie sowie eine allgemeine
Gelenksüberbeweglichkeit.
Kinder mit Down Syndrom werden häufig mit Organfehlbildungen geboren. Dazu
zählen unter anderem Herzfehler, Duodenalatresie oder –stenose, Megacolon
congenitum oder Pancreas anulare. [10] Etwa die Hälfte aller Neugeborenen weist
einen
angeborenen
Herzfehler
auf:
Zu
45%
AV-Septum-Defekt,
zu
35%
Ventrikelseptumdefekt. 38-78% haben Hörprobleme. Häufig treten ophthalmologische
Probleme auf: Brechungsfehler (35-76%), Strabismus (27-57%), Nystagmus (20%).
Kinder mit Down Syndrom haben einen verminderten Grundumsatz. Folglich neigen
sie leichter zu Übergewicht und Adipositas.
Sehr häufig treten Zöliakie und Hypothyreose auf, weshalb ein Screening hier
vorgeschrieben
ist.
Thyroxin-
und
TSH-Screening
zählen
zu
den
Standarduntersuchungen, da sich eine Hypothyreose langsam und unbemerkt
entwickeln kann. Eines von 141 Neugeborenen mit Trisomie 21 weist eine
Hypothyreose auf, während die Prävalenz in der Gesamtbevölkerung bei 1:4000 liegt.
Zu weiteren Krankheiten zählen Arthritis (1-2%), atlantoaxiale Instabilität, Diabetes
mellitus, Schlafapnoe. [12]
Das Risiko, in der Kindheit an Leukämie zu erkranken, ist um das 20-fache erhöht. [7]
Im Gegensatz dazu ist das Risiko für solide Tumore in allen Altersklassen gesenkt.
[12] Auch das Immunsystem ist betroffen: Menschen mit Down Syndrom sind vermehrt
anfällig für Infektionen, insbesondere der oberen Atemwege. [7] Es wird vermutet, dass
die
erhöhte
Inzidenz
für
Infektionen,
immun-assoziierte
Krankheiten
und
hämatologische Erbkrankheiten in der Kindheit die Entwicklung der B- und TLymphozyten stört. [13] Weiters zeigt sich eine vermehrte Anfälligkeit für eine fatale
Sepsis. [7]
Das Wachstum ist vermindert; die durchschnittliche Endgröße liegt bei Frauen
zwischen 136 und 154cm, bei Männern zwischen 140 und 162cm. [10]
Bis zu 80% der Kinder entwickeln ab dem 6. Lebensjahr eine Mikrozephalie. Der IQ ist
vermindert, bei ca. 50% aller Menschen mit Down Syndrom liegt er zwischen 40 und
54. [10]
5
Häufig kommen Verhaltensauffälligkeiten und psychiatrische Probleme vor. Bei
Kindern sind es am häufigsten ADHS oder aggressives Verhalten. [12]
Ab dem 50. Lebensjahr weisen bis zu 75% der Personen Anzeichen von Morbus
Alzheimer auf, Epilepsien betreffen die Hälfte dementer 50-jähriger. [10]
Der Charakter jedes Kindes mit Down Syndrom ist einzigartig. Manche sind
temperamentvoll, manche eher ruhig. Im Großen und Ganzen haben sie ein sonniges
Wesen, sind oftmals glücklich, herzlich und unbekümmert. Aus eigener Erfahrung weiß
ich, welche Bereicherung es sein kann, eine Person mit Down Syndrom in der Familie
zu haben.
6
1.5 Schilddrüse
Die Schilddrüse (Glandula thyroidea) ist eine leicht höckerige Drüse und besteht aus
2 Lappen, die durch einen Isthmus miteinander verbunden sind. Auf Höhe des 2.-4.
Trachealrings umfasst sie die Trachea. [14] Bei Frauen beträgt ihr Volumen 15-20ml,
bei Männern 18-25ml. Im Ultraschall kann sie gut sichtbar dargestellt und vermessen
werden. [15]
Histologisch besteht die Schilddrüse aus Drüsenepithel (Thyreozyten), Follikelepithel
und den C-Zellen. Letztere sezernieren Calcitonin. Das Drüsenepithel ist in Form von
Follikeln angeordnet, wo die Schilddrüsenhormone gebildet werden. [14] Der Follikel
ist somit die funktionelle Einheit. Ein dichtes Kapillarnetz umgibt jeden Follikel, was die
Voraussetzung für die Schilddrüsenhormonsynthese darstellt. [15]
1.5.1 Thyroxin und Triiodthyronin
Zu den Schilddrüsenhormonen zählen Thyroxin (T 4) und Triiodthyronin (T3). Zu deren
Synthese ist die Aufnahme von Iod aus dem Blut notwendig. Die Epithelzellen
sezernieren in das Lumen der Follikel das tyrosinreiche Protein Thyreoglobulin. Durch
eine Peroxidase wird Iod im Lumen oxidiert und an die Tyrosinreste des
Thyreoglobulins gekoppelt, es entsteht Mono- oder Diiodthyrosinthyreoglobulin.
Daraufhin wird unter Abspaltung von Alanin ein iodierter Tyrosinrest auf einen zweiten
übertragen. Es entstehen T3 und T4, welche noch im Thyreoglobulin eingebaut sind.
Um die Hormone freizusetzen und ins Blut abzugeben, wird das Thyreoglobulin von
den Thyreozyten aufgenommen. [16] Da T3 und T4 zu den hydrophoben Hormonen
zählen,
werden
sie
im
Blut
an
3
Hormonverteilungsproteine
gebunden:
Thyroxinbindendes Globulin, Transthyretin und Albumin. Dadurch wird gewährleistet,
dass die Hormone an ihre Zielzellen gelangen. Es wird vor allem Thyroxin
ausgeschüttet, das selbst nicht biologisch aktiv ist und folglich als Prohormon
bezeichnet wird. T3 wird nur zu 20% sezerniert. In der Peripherie wird der Hauptteil
von T3 durch Deiodierung von T4 gebildet. [15]
Reguliert wird die Ausschüttung über einen Regelkreis mit negativer Rückkoppelung:
Der Hypothalamus sezerniert TRH (Thyrotropin releasing hormone, Thyroliberin).
Dieses Hormon bewirkt in der Hypophyse eine Sekretion von TSH (Thyreoidea
stimulierendes Hormon, Thyrotropin), welches das Wachstum der Schilddrüse und die
Bildung und Ausschüttung der Schilddrüsenhormone fördert. Sind genug Hormone im
Blut, werden TRH- und TSH-Ausschüttung gehemmt. [16]
7
Abbildung 3: Regelkreis von T3 und T4 [17]
T3 gilt als wichtigster hemmender Regulator für die TSH-Produktion und -Sekretion.
Sowohl TRH- als auch TSH-Freisetzung zeigen ein circadianes Profil, das Maximum
der Sekretion liegt in den Abendstunden und zu Beginn der Nacht. [15]
1.5.2 Auswirkungen der Schilddrüsenhormone
Durch Thyroxin und Triiodthyronin wird die Synthese vieler Enzyme, Transport- und
Strukturproteine gefördert. Dadurch haben sie einen großen Einfluss auf die normale
körperliche und geistige (v.a. intellektuelle) Entwicklung. Außerdem spielen sie beim
Längenwachstum eine Rolle.
Besondere Auswirkungen haben T3 und T4 auf Stoffwechsel und Herz-KreislaufSystem. Sie fördern die enterale Glukoseabsorption, Glykolyse und Lipolyse. Durch
letztere steigern sie die Fettsäurekonzentration im Blut. Außerdem stimulieren sie den
Abbau von VLDL und den Umbau von Cholesterin in Gallensäuren. T3 und T4 steigern
den Energieverbrauch, es nehmen Grundumsatz und Wärmebildung zu. Wegen dem
gesteigerten Energieverbrauch im peripheren Gewebe kommt es zu einer peripheren
Vasodilatation. [16] Durch Zunahme der β1-Rezeptoren am Herzen wird die
Katecholwirkung erhöht. Dies führt zu einer Erhöhung von Kontraktilität und
Auswurfvolumen sowie zu einem positiv-chronotropen Effekt. [15]
8
T3 und T4 beeinflussen auch andere Organe: So steigen unter anderem der renale
Blutfluss und die glomeruläre Filtrationsrate. Die Darmmotilität wird gefördert, auch
regen die Schilddrüsenhormone die Aktivität der Schweiß- und Talgdrüsen an. [16]
1.5.3 Diagnostik
Die Messung von T3 und T4 allein reicht nicht aus, um aussagekräftige Informationen
über Homöostase und Schilddrüsenhormonachse zu bekommen. Deshalb bestimmt
man die TSH-Konzentration im Serum. Sie gilt als Indikator der T3-Wirkung und hat
eine hohe Aussagekraft über die Schilddrüsenfunktion. Steigt der TSH-Spiegel, liegt
eine Hypothyreose vor, bei erniedrigtem TSH-Spiegel eine Hyperthyreose. Selten
kommen TSH produzierende Tumore oder inaktivierende Mutationen der T 3Rezeptoren vor, die den negativen Feedbackmechanismus beeinflussen. [15]
Bei
Verdacht
auf
Schilddrüsenautoantikörper
eine
Hyperthyreose
(TSH-Rezeptor-AK,
werden
TPO-AK,
zusätzlich
die
Thyreoglobulin-AK)
gemessen.
Als bildgebende Verfahren werden Schilddrüsensonographie und –Szintigraphie
eingesetzt. Letztere wird vor allem mit Tc-99m-Pertechnetat durchgeführt. [18]
1.6 Pathologie der Schilddrüse
Ein Struma entsteht durch unkontrolliertes Wachstum oder gesteigerte TSH- und TRHSekretion. Die Thyroxin und Triiodthyroninsekretion kann dabei gesteigert oder
herabgesetzt sein. [20]
Da die Schilddrüsenhormone sehr viele Orte im Körper beeinflussen, haben
Überschuss bzw. Mangel zahlreiche Auswirkungen.
Abbildung 4: Struma [21]
9
1.6.1 Hyperthyreose
Die häufigste Ursache einer Hyperthyreose ist Morbus Basedow: Diese Form entsteht
durch TSH-Rezeptor-Autoantikörper, welche durch Stimulation des TSH-Rezeptors
die Produktion und Ausschüttung von Thyroxin und Triiodthyronin fördern, TRH- und
TSH- Sekretion werden supprimiert. Durch die kontinuierliche Stimulation der
Schilddrüse werden Proliferation der Thyreozyten und das Wachstum angeregt. Ein
Struma entsteht.
Als zweithäufigste Ursache gilt die Schilddrüsenautonomie. Sie wird durch autonome
Adenome verursacht und tritt im höheren Lebensalter auf. [15] Orthotope oder ektope
T3/T4 produzierende Tumore können auch Ursachen einer Hyperthyreose sein. [20]
1.6.1.1. Folgen
Grundumsatz und Wärmeproduktion sind erhöht, die Betroffenen neigen vermehrt zu
Schweißausbrüchen. Durch die verstärkte Lipolyse kommt es zu Gewichtsverlusten
und Hyperlipidazidämie. Die Konzentrationen von LDL, VLDL und Cholesterin sind
verringert. Die Wirkungen auf Glykogenolyse und Gluconeogenese fördern das
Entstehen eines (reversiblen) Diabetes mellitus. Die Glukosetoleranz ist gestört: Die
Plasmaglukosekonzentration steigt nach Nahrungsaufnahme schneller und stärker an
und
fällt
schneller
ab.
Wegen
dem
Überwiegen
der
Proteolyse
steigen
Harnstoffbildung und –ausscheidung. Die Muskelmasse wird reduziert. Weitere Folgen
der Hyperthyreose sind Osteoporose, Hyperkalziämie und Hyperkalzurie. Beim Kind
wird das Wachstum beschleunigt. Herzzeitvolumen und systolischer Blutdruck sind
erhöht. Ebenso kann es zu Vorhofflimmern kommen. Durch die Auswirkungen in der
Niere steigen GFR, renaler Plasmafluss, tubulärer Transport sowie Natriumresorption.
Die Förderung der Darmmotilität verursacht Diarrhoe und Fettstühle. Durch die
gesteigerte neuromuskuläre Erregbarkeit kommt es zu Hyperreflexie, Zittern,
Muskelschwäche und Schlaflosigkeit. Bei Morbus Basedow ist ein Exophthalmus
möglich: Die Augen treten hervor. Außerdem leiden die Patientinnen und Patienten an
Doppelbildern, Tränenfluss und vermehrter Lichtempfindlichkeit. Verursacht wird ein
Exophthalmus durch die Ähnlichkeit der retrobulbären Antigene mit den TSHRezeptoren. [20]
1.6.2 Hypothyreose
Es gibt zahlreiche Gründe für die Entstehung einer Hypothyreose. Die meisten werden
primär durch Destruktion des Schilddrüsengewebes und einem daraus resultierenden
10
Funktionsausfall verursacht. Sekundäre und tertiäre Formen (aufgrund TSH- bzw.
TRH-Mangel) sind selten. [19] Als Ursachen einer primären Hypothyreose gelten
Jodmangel,
entzündliche
Schädigungen
(Hashimoto-Thyreoiditis),
operative
Entfernung oder Bestrahlung. [20] Bei der Hashimoto-Thyreoiditis handelt es sich wie
bei Morbus Basedow um eine Autoimmunerkrankung. Hier richten sich die
Autoantikörper gegen die Thyreoperoxidase oder gegen Thyreoglobulin. Die dadurch
ausgelöste Entzündungsreaktion führt aufgrund lymphozytärer Infiltration der
Schilddrüse zu einer progredienten Zerstörung der Thyreozyten. Diese werden durch
Fibroblasten ersetzt. Die Hormonproduktion nimmt ab und eine Hypothyreose entsteht.
Die Hashimoto-Thyreoiditis zählt zu den häufigsten endokrinen Erkrankungen. Sie
kann in jedem Alter auftreten, der Erkrankungsgipfel liegt bei Frauen im
geschlechtsreifen Alter. Eine lebenslange T4-Substitution ist erforderlich.
Auslöser einer iatrogenen Hypothyreose sind unter anderem eine Thyreoidektomie,
Radioiodtherapie und Thyreostatika. [15]
1.6.2.1 Folgen
Bei der Hypothyreose sind Grundumsatz und Wärmeproduktion vermindert, wodurch
den Patientinnen und Patienten leicht kalt wird. Durch die Auswirkungen auf den
Fettstoffwechsel nehmen Betroffene leicht zu, es zeigen sich eine Hyperlipidämie und
eine
Hypercholesterinämie.
Gluconeogenese
und
Eine
Hypoglykämie
Glykogenolyse
möglich.
ist
aufgrund
Durch
gehemmter
Ablagerung
von
Glykosaminoglykanen kann ein Myxödem entstehen. Auch die Umwandlung von
Carotin zu Vitamin A ist beeinträchtigt. Eine Hyperkeratose entsteht und eine gelbliche
Verfärbung der Haut ist möglich. Diese ist zudem trocken (verringerte Talg- und
Schweißdrüsenproduktion) und kalt (herabgesetzte Wärmeproduktion). Es kommt zu
Bradykardie und einer Abnahme von Herzkraft, Schlagvolumen, Herzzeitvolumen und
systolischem Blutdruck. Bei schwerer Hypothyreose ist die Entwicklung eines
Herzversagens möglich. Patientinnen und Patienten weisen eine Bradypnoe auf.
Häufig entwickeln sie Pleura- und Perikardergüsse. GFR, renaler Plasmafluss und
tubuläre Transportkapazität sind erniedrigt, folglich werden Wasser und NaCl
resorbiert. Wegen der verminderten Darmmotilität leiden Patientinnen und Patienten
an Obstipation. Die Resorption von Folsäure, Eisen und Vitamin B12 ist beeinträchtigt,
wodurch die Entwicklung einer Anämie begünstigt wird. [20] Die Verminderung
neuromuskulärer
Erregbarkeit
führt
zu
Sensibilitätsstörungen,
Hörverlust,
11
Antriebslosigkeit, Müdigkeit, Appetitlosigkeit, Gedächtnisstörungen und Depressionen.
Sogar Bewusstseinseintrübungen bis hin zum Koma sind möglich. Die TRH und TSHBildungen werden enthemmt. Folglich kann eine Hyperprolactinämie mit Galaktorrhoe,
eingeschränkter Fertilität und Hemmung der Gonadotropinausschüttung entstehen.
[20]
1.6.3 Iodidmangel
Ein Iodidmangel hat schwere Auswirkungen auf die Schilddrüsenfunktion. Durch die
daraus resultierende Verminderung der Hormonsekretion wird die negative
Rückkoppelung geschwächt. Es kommt zu einer vermehrten TRH- und TSHProduktion und folglich zu einer kontinuierlichen Stimulation der Schilddrüse. Ein
sogenanntes Iodmangelstruma entsteht. [15]
12
1.7 Pankreas
Das Pankreas ist eine grau-rote Drüse, welche S-förmig an der hinteren Bauchwand
verläuft. Es wird in Caput, Corpus und Cauda pancreatis eingeteilt. Die Drüse erreicht
eine Länge von 13-18cm und wiegt 70-90g. Sie besteht aus einem exokrinen Anteil
(bildet Verdauungsdrüse) und einem endokrinen Anteil (bildet Hormondrüse). Der
exokrine Teil produziert den Bauchspeichel, welcher Verdauungsenzyme enthält.
Den endokrinen Anteil bilden die Langerhans-Inseln (Insulae pancreaticae). Diese sind
im exkretorischen Drüsengewebe eingelagert und werden auch Inselorgan genannt.
Folgende Zelltypen bilden diese Inseln:
A-Zellen (𝛼-Zellen): Diese Zellen befinden sich in der Randzone und bilden Glukagon.
[14]
B-Zellen (β-Zellen): 80% der Inselzellen sind β-Zellen. Sie liegen im Läppchenzentrum
und produzieren Insulin.
D-Zellen: Sie produzieren Somatostatin, welches die Ausschüttung von Glukagon und
Insulin hemmt.
PP-Zellen (F-Zellen): Diese kommen nur in wenigen Inselzellen vor und bilden das
pankreatische Polypeptid, welches die Sekretion des exokrinen Anteils hemmt. [14]
1.7.1 Insulin
Bei Insulin handelt es sich um ein Peptid, welches aus einer A- und einer B-Kette
besteht. [16] Schon bei einer Glukosekonzentration von 2-3 mmol/l wird Insulin
ausgeschüttet, die Sekretion nimmt bis zu einer Glukosekonzentration von 15mmol/l
zu. Somit folgt jedem Anstieg der Plasmaglukosekonzentration dosisabhängig eine
Insulinfreisetzung. Diese Wechselbeziehung wird durch ein Zusammenspiel von
Glukoseaufnahme und -phosphorylierung gewährleistet: Einerseits verfügen humane
β-Zellen über eine hohe Zahl an Glukosetransportproteinen (GLUT 1), wodurch eine
Glukoseaufnahme
der
β-Zellen
proportional
zur
Plasmaglukosekonzentration
gewährleistet wird. Außerdem verfügen β-Zellen über eine ähnlich hohe GlucokinaseAktivität wie die Leber. Dieses Enzym spielt bei der Glykolyserate eine wichtige Rolle.
Diese
Eigenschaften
der
β-Zelle
sorgen
für
einen
direkt
proportionalen
Zusammenhang von Blutglukose und Glykolyserate. [15]
Die Insulinsekretion wird durch etliche Faktoren beeinflusst. Den wichtigsten Regler
stellt die Plasmaglukosekonzentration dar. Es wird ATP erzeugt, welches ATPsensitive K+-Kanäle der Zellmembran hemmt. Eine Depolarisation folgt, wodurch
13
spannungsabhängige Ca2+-Kanäle geöffnet werden. Der Kalziumeinstrom erhöht die
intrazelluläre Kalziumkonzentration und stimuliert die Insulinausschüttung. Zusätzlich
beeinflussen die Plasmakonzentration von Aminosäuren, Azetazetat und Fettsäuren
die Insulinausschüttung. Weiteren Einfluss haben gastrointestinale und pankreatische
Hormone: glucagon-like peptide (GLP), gastric inhibitory peptide (GIP), Glukagon,
Sekretin,
Gastrin,
Pankreozymin,
ACTH,
Somatotropin
und
Cholezystokinin
stimulieren die Ausschüttung; Amylin, Somatostatin und Pankreatostatin hemmen sie.
Auch das vegetative Nervensystem beeinflusst die Insulinausschüttung. [16] Nach der
Freisetzung zirkuliert Insulin ohne Bindungsprotein im Blut. Die Konzentration ist von
der Glukosekonzentration abhängig und liegt beim Gesunden zwischen 0,4 und 4ng/ml
(69-690pmol/l). Der Abbau erfolgt durch enzymatische Systeme aus Leber und Niere,
die Halbwertszeit des zirkulierenden Insulins liegt zwischen 7 und 15 Minuten. [15]
1.7.2 Wirkung des Insulins
Insulin wirkt an sehr vielen Stellen im Körper. Hauptaufgabe ist es, bei einem
Überschuss an verfügbaren Energieträgern (z.B. Glukose) neue Energiereserven zu
schaffen. [16] Insulin ist somit das wichtigste anabole Hormon im menschlichen
Körper.
Tabelle 1 zeigt eine Übersicht über die Stoffwechselwirkungen an Leber, Fett- und
Muskelzellen. [15]
Muskel
Glukoseaufnahme
Gesteigert
Glykogensynthese
Gesteigert
Leber
Fettgewebe
Gesteigert
Gesteigert
Glycogenolyse
Vermindert
Glykolyse
Gesteigert
Gluconeogenese
Vermindert
Lipogenese
Gesteigert
Lipolyse
Gesteigert
Gesteigert
Vermindert
Aminosäurenaufnahme Gesteigert
Proteinbiosynthese
Gesteigert
Tabelle 1: Einfluss des Insulins auf den Stoffwechsel [15]
Die Wirkung des Insulins beruht teilweise auf einer Aktivierung des Na +/H+Austauschers und des Na+,K+,2Cl—Symporters, welche in der Zellmembran liegen.
14
Dies verursacht eine zelluläre Kaliumaufnahme. [16] Bei Gabe hoher Insulindosen
(z.B. um schwere Ketoazidosen zu therapieren) muss deshalb die K +-Konzentration
im Plasma sorgfältig überwacht werden, um lebensbedrohliche Hypokaliämien zu
vermeiden.
1.7.3 Glukagon
Glukagon wird durch den Abfall der Glukosekonzentration stimuliert. Hauptwirkungsort
ist die Leber, dort fördert es den Glykogenabbau und die Gluconeogenese. Glukagon
spielt somit eine wichtige Rolle bei kataboler Stoffwechsellage und ist der direkte
Antagonist von Insulin. [15]
1.7.4 Diagnostik
Für
die
Diagnosestellung
eines
Diabetes
werden
die
Bestimmung
von
Nüchternblutzucker, HbA1c und die Durchführung des oralen Glukosetoleranztests
empfohlen. [22]
Bei anhaltender Hyperglykämie wird Hämoglobin (HbA) zu HbA1c glykiert. Ein erhöhter
HbA1c-Wert deutet auf eine länger andauernde Hyperglykämie hin, da dieser Marker
unabhängig von der Plasmaglukosekonzentration bis zum Abbau der betroffenen
Erythrozyten (ca. 100 Tage) erhöht bleibt. [16] Liegt der HbA1c-Wert unter 6,5%, kann
das Vorliegen eines Diabetes mellitus nicht ausgeschlossen werden. Bei Kindern und
Jugendlichen ist ein HbA1c- Wert von unter 7,5% anzustreben. [23]
Erhöhtes Diabetesrisiko
Diabetes mellitus
Nüchternglukose
≥100mg/dl - 125mg/dl
≥126mg/dl an 2 Tagen
[venös]
[„impaired fasting glucose“]
Nicht nüchtern
2h Glukose
≥140mg/dl - 199mg/dl
nach OGTT
[impaired glucose tolerance“]

≥200mg/dl+ Symptome

≥200mg/dl an 2 Tagen
≥200mg/dl
[venös]
HbA1c
≥5,9% -6,4%
≥6,5%
[39mmol/mol–46mmol/mol]
[48 mmol/mol]
Tabelle 2: Test zur Diagnostik eines Diabetes [22]
15
Nach Diagnosestellung wird der Nüchternblutzucker monatlich und der HbA1c –Wert
vierteljährlich kontrolliert. [22] Die Selbstkontrolle des Blutzuckers erfolgt mehrmals
täglich selbst; vor den Hauptmahlzeiten und spätabends. [24]
HbA1c
Mittlere Blutglukose
6%
126 mg/dl
6,5%
140 mg/dl
7%
154 mg/dl
7,5%
169 mg/dl
8%
183 mg/dl
8,5%
197 mg/dl
9%
212 mg/dl
9,5%
226 mg/dl
10%
240 mg/dl
Tabelle 3: Zusammenhang HbA1c und mittlere Blutglukose [22]
1.8 Pathologie des Insulinstoffwechsels
Im Rahmen meiner Diplomarbeit möchte ich auf die Pathologien der Insulinproduktion
eingehen. Diese können auf einem Insulinüberschuss oder -mangel basieren.
Diabetes mellitus entsteht aus einem absoluten oder relativen Insulinmangel. Je nach
Ätiologie werden 2 Formen unterschieden:
1.8.1 Diabetes mellitus Typ 1
Diese Form der Stoffwechselerkrankung manifestiert sich meist im juvenilen Alter.
Durch Autoimmunreaktionen wird eine entzündliche Reaktion der β-Zellen und in
weiterer Folge eine Zerstörung der Inselzellen verursacht. [15] Diese Zerstörung wird
durch verschiedene Autoantikörper verursacht, welche bei 85-90% aller Patientinnen
und Patienten mit Typ 1 Diabetes nachgewiesen werden. Außerdem besteht bei dieser
Form ein starker Zusammenhang mit dem HLA-System, insbesondere mit den DQA
und DQB Genen. [25]
Die Insulinausschüttung wird dadurch herabgesetzt oder völlig verhindert. Die
Patientinnen und Patienten sind auf iatrogene Insulinzufuhr angewiesen. [16]
16
Patientinnen und Patienten mit Typ 1 Diabetes entwickeln leichter andere
Autoimmunerkrankungen wie z.B. Hashimoto Thyreoiditis, Mb. Basedow oder Mb.
Addison. [25]
Bevor sich Diabetes mellitus Typ 1 manifestiert, tritt eine asymptomatische Phase ein.
Diese dauert, je nach Aggressivität der β-Zell-Zerstörung zwischen ein paar Monaten
und einigen Jahren. [26] Auch die Erstpräsentation variiert: Eine Ketoazidose als
Erstmanifestation kommt v.a. bei Kindern und Jugendlichen, häufig im Rahmen einer
Infektion oder unter Stress, vor. [25]
1.8.2 Diabetes mellitus Typ 2
Typ 2 Diabetes wird durch einen relativen Insulinmangel verursacht. Obwohl die
Insulinkonzentration im Blut normal oder leicht erhöht ist, nehmen die Zielorgane
weniger Insulin auf. Die Ursachen dafür liegen auf Rezeptorebene, es kommt unter
anderem aufgrund der anhaltend erhöhten Insulinkonzentrationen zu einer Abnahme
der Rezeptordichte. [16] Risikofaktoren sind neben einer genetischen Prädisposition
das durch Überernährung und Bewegungsmangel verursachte Übergewicht. Der
klinische Verlauf ist schleichend, anfangs sind die Hyperglykämien nur sehr milde
ausgeprägt. Die Erstmanifestation liegt typischerweise über dem 40. Lebensjahr, die
Erkrankung jüngerer Menschen nimmt jedoch zu. [15]
Zu Beginn kann der Typ-2- Diabetes durch Diät, körperliche Aktivität und orale
Antidiabetika behandelt werden. Durch mangelnde Compliance schreitet die Resistenz
fort
und
es
kann
zu
einer
Schädigung
der
β-Zellen
mit
verminderter
Insulinausschüttung kommen. In diesem Falle ist eine therapeutische Zufuhr von
Insulin notwendig. [16]
1.8.3 Akute Auswirkungen des Diabetes
Durch den absoluten Insulinmangel kommt es zur Einschmelzung von Glykogen,
Proteinen und Fett, als Folge steigen die Plasmakonzentrationen von Glukose,
Aminosäuren und Fettsäuren. [16] Durch den Anstieg an extrazellulärer Glukose
kommt es zu einer Hyperosmolarität. Im Fettgewebe werden vermehrt Fette abgebaut,
die Fettsäuren gelangen ins Blut (Hyperlipidazidämie). [20]
Durch Anstieg von Fettsäuren und Ketonkörpern entsteht eine metabolische Azidose,
welche der Körper durch eine massiv vertiefte Atmung (Kussmaul-Atmung)
respiratorisch zu kompensieren versucht. Infolge des verzögerten Abbaus von
Lipoproteinen kommt es zu einer Hyperlipoproteinämie.
17
In der Niere steigt die zu filtrierende Menge an Glukose. Wird die maximale
Transportfähigkeit der Nierentubuli überstiegen, kommt es zu einer Glukosurie.
Außerdem behindert die Glukose Wasser- und Elektrolytresorption, es kommt zu
Polyurie, Durst und in weiterer Folge zu einer Dehydratation. [16] Auch Magnesium
und Phosphat werden vermehrt renal ausgeschieden.
An den Zellen ist die Tätigkeit des Na+K+2Cl—Cotransporters und der Na+K+-ATPase
herabgesetzt. Die Zellen geben vermehrt Kalium ab. Dennoch bleibt zu Beginn die
Kaliumkonzentration im Normalbereich, da K+ vermehrt renal verloren geht.
In den Muskeln werden Proteine zu Aminosäuren abgebaut, dies führt in Kombination
mit Elektrolytstörungen zu einer Muskelschwäche. Sowohl der Abbau von Proteinen
und Fetten und als auch die Polyurie begünstigen einen Gewichtsverlust.
Das Zellvolumen kann durch die Osmolaritätsverschiebungen verändert werden. In
Kombination mit Elektrolyt- und Stoffwechselstörungen kann die Funktion des
Nervensystems so stark beeinträchtigt werden, dass ein hyperosmolares oder
ketoazidotisches Koma auftritt.
Beim relativen Insulinmangel überwiegen Hyperglykämie und Hyperosmolarität. [20]
1.8.4 Langzeitfolgen des Diabetes
Wird der absolute oder relative Insulinmangel nicht ausreichend behandelt, verursacht
vor allem die Hyperglykämie überwiegend irreversible Komplikationen.
In Zellen mit dem Enzym Aldosereduktase wird Glukose zu Sorbit reduziert. Dabei
handelt es sich um einen Polyalkohol, welcher die Zellmembran nicht passieren kann.
Die Folgen sind Wassereinlagerungen, welche im Bereich der Augen zu einer
Linsentrübung führen. Bei den Schwann-Zellen und Neuronen wird die Nervenleitung
beeinträchtigt; eine diabetische Polyneuropathie entsteht. [20] Bei den Betroffenen
sind Sensibilität und Schmerzempfinden herabgesetzt, die Entstehung eines
diabetischen Fußes mit Ulzera, Amputation und dem Charcot Fuß (erhöhtes Risiko für
atraumatische Frakturen) wird gefördert. [25]
Die Hyperosmolarität begünstigt eine Zellschrumpfung. Davon sind u.a. Lymphozyten
betroffen,
deren
Funktion
dadurch
beeinträchtigt
wird.
Eine
gesteigerte
Infektanfälligkeit ist die Folge.
Der anhaltende Glukoseüberschuss fördert einerseits die Bildung von zuckerhaltigen
Plasmaproteinen (z.B. Haptoglobin, Fibrinogen oder die Gerinnungsfaktoren V und
VIII), wodurch das Thromboserisiko erhöht wird. Außerdem entstehen die
18
sogenannten „advanced glycation end products“ (AGE). Durch Bindung an
Zellmembranrezeptoren fördern sie unter anderem die Kollagenablagerungen in den
Basalmembranen von Gefäßen. Die Verdickung der Basalmembran führt zu einer
Mikroangiopathie. Die daraus resultierende Gewebshypoxie führt zur Bildung von
VEGF (vascular endothelial growth factor) und Gefäßbildung. Am Auge führen diese
Veränderungen zu einer Retinopathie, wodurch die Patientinnen und Patienten sogar
erblinden können. [20]
Abbildung 5: diabetische Retinopathie [27]
Weiters begünstigen die AGE die Bildung von Bindegewebe. An der Niere kommt es
zu einer diabetischen Nephropathie [16]: Durch die Ablagerung der Kollagenfasern
entsteht eine Glomerulosklerose, die wiederum die Entwicklung von Proteinurie,
Hypertonie, einem Abfall der GFR und schließlich eine Niereninsuffizienz begünstigt.
[20]
Die
Mikroalbuminurie
(30-300
mg/Tag)
wird
als
früher
Marker
der
Nierenschädigung verwendet. Dieses Stadium ist bei Einstellung von Glukose und
Hypertonie reversibel. [15]
Die Kombination von Hypertonie, erhöhter Gerinnungsbereitschaft und VLDL-Anstieg
im Blut fördert die Entwicklung einer Makroangiopathie. Weitere Nierenschädigung,
periphere Gefäßverschlüsse, Hirn- oder Herzinfarkt können folgen.
Mit Hämoglobin (HbA) reagiert Glukose zu HbA1c, welches durch die erhöhte
Sauerstoffaffinität den Sauerstoff schlechter in die Peripherie abgibt. [20]
Diverse Studien beweisen die Relevanz der langfristigen Therapie von Diabetes: so
können durch Korrektur von Hyperglykämie, Hyperlipidämie und Hypertonie sowohl
die typischen Spätkomplikationen als auch die kardiovaskulären Erkrankungen
nahezu vermieden werden. [15]
19
1.8.5 Hypoglykämie
Ein Überschuss an Insulin kann durch etliche Faktoren (u.a. Leberinsuffizienz,
Dumping-Effekt nach Magenteilresektion, Insulinproduzierender Tumor) ausgelöst
werden. In den meisten Fällen ist jedoch eine zu hohe Dosis an Insulin oder oralen
Antidiabetika die Ursache für den Überschuss. Deshalb sollte immer bedacht werden,
dass bei körperlicher Belastung der Insulinbedarf sinkt. Auch Kinder diabetischer
Mütter können nach der Geburt eine erhöhte Insulinausschüttung haben.
Die wichtigste Folge eines Hyperinsulinismus ist die Hypoglykämie. Diese löst
Heißhunger und eine Sympathikusaktivierung mit Zittern, Schweißausbrüchen und
Tachykardie aus. Schließlich kommt es zu Krampfanfällen, Bewusstlosigkeit und
irreversiblen Schäden des Gehirns.
Eine wiederholt auftretende Hypoglykämie führt zu einer Abschwächung der Reaktion
des vegetativen Nervensystems. Dadurch wird die Hypoglykämie zu spät bemerkt
(hypoglycemia unawareness). [20]
Durch den Insulinmangel verlieren Zellen Kalium und Phosphat. Nach Applikation von
Insulin nehmen die Zellen vermehrt K+ und Phosphat auf, eine Hypokaliämie ist die
Folge. [16]
20
1.9 Lipidstoffwechsel
Lipide spielen eine wichtige Rolle in unserem Körper. Sie haben viele verschiedene
Funktionen, ihre Hauptaufgabe ist die Bereitstellung von Energie. Dies geschieht vor
allem bei Hunger und anhaltender körperlicher Bewegung. Gespeichert werden die
Lipide im Fettgewebe (Adipozyten), zu einem großen Teil findet ihr Stoffwechsel in der
Leber statt. [28]
Grob können die Lipide in 5 Gruppen eingeteilt werden: Phospholipide, Isoprenoide,
Glykolipide, Triacylglycerin und Fettsäuren. Bei Energiemangel werden die Fettsäuren
frei. Anschließend gibt es zwei Möglichkeiten: Entweder werden sie oxidiert, wobei
sehr viel Energie (ATP) gewonnen werden kann. Dieser Vorgang ist vor allem für das
Herz, die Skelettmuskulatur und Leber von großer Bedeutung und wird ß-Oxidation
genannt. Oder sie werden zu Ketonkörpern umgewandelt. Dies geschieht in der Leber,
wenn durch vermehrte ß-Oxidation viel Acetyl-CoA freiliegt. Durch die Umwandlung zu
Ketonkörpern kann das Acetyl-CoA transportiert und in anderen Organen wieder
verstoffwechselt werden. [28]
Abbildung 6: FS-Stoffwechsel und Bildung von Ketonkörpern [28]
Bei einem Überschuss an Fettsäuren werden diese bei der Lipogenese als
Triacylglycerine (TAGs) gespeichert. Diese sind aus Glycerin und drei Fettsäuren
aufgebaut. TAGs können auch durch die Nahrung aufgenommen werden. Der Abbau
der TAGs wird als Lipolyse bezeichnet, diese kann in Darm, Fettgewebe und Blut
stattfinden.
Cholesterin
dient
als
Ausgangsprodukt
für
Calcitriol,
Steroidhormone
und
Gallensäuren. Über letztere wird es ausgeschieden. [28] Außerdem kommt es in den
Zellmembranen vor. [15]
21
1.9.1 Lipoproteine
Da die Lipide eine lipophile Eigenschaft aufweisen, benötigen sie die sogenannten
Lipoproteine, um im Blut transportiert werden zu können. Steigt der Anteil der Proteine
in den Lipoproteinen, nimmt auch deren Dichte zu. Nach diesem Prinzip können sie in
Gruppen eingeteilt werden: [28]
Ungefährer
Ungefährer Inhalt
Durchmesser
Wichtige
Ungefähre
Apoproteine
Lebensdauer
Chylomikronen
100-1000nm
85% TAG
B48,C,E
10min
VLDL
50nm
50%TAG
B100,C,E
6h
B100
5 Tage
A,C,E
7 Tage
(Very low
20% Phospholipide
density
10% Cholesterinester
lipoproteins)
10% Proteine
LDL
20nm
10% TAG
(Low density
20% Phospholipide
lipoproteins)
40% Cholesterinester
20% Proteine
HDL
10nm
25% Phospholipide
(High density
15% Cholesterinester
lipoproteins)
20% Proteine
Tabelle 4: Lipoproteine und ihre Eigenschaften [28]
Auf die Apoproteine möchte ich in meiner Arbeit nicht näher eingehen.
Die Chylomikronen transportieren die Fette aus dem Darm über die Lymphe zunächst
in die Peripherie und anschließend die restlichen Fette in die Leber. Von dort aus
gelange sie über VLDL wieder in die Peripherie, hauptsächlich zu den Adipozyten. Dort
werden die TAGs abgegeben, die VLDL werden über IDL schließlich zu LDL. Letzteres
enthält hauptsächlich Cholesterin. Zu guter Letzt wird auch Cholesterin an Zellen
abgegeben; LDL zirkuliert bis zu fünf Tage im Blut und wird von den Zellen
aufgenommen, wenn Cholesterin benötigt wird. Über HDL wird das Cholesterin wieder
zur Leber gebracht, um schließlich abgebaut zu werden. [28]
22
Abbildung 7: Stoffwechsel der Lipoproteine [28]
HDL ist für den Körper von großer Bedeutung, denn es besitzt antiatherogene
Eigenschaften.
Hierzu
zählt
unter
anderem
die
Funktion
als
Cholesterinrücktransporter. [32]
1.10 Pathophysiologie des Lipidstoffwechsels
Sind die Fette im Blut erhöht, liegt eine Hyperlipidämie oder Hyperlipoproteinämie vor.
Je
nachdem
welche
Art
von
Fetten
vermehrt
vorkommt,
wird
zwischen
Hypercholesterinämie und Hypertriglyzeridämie unterschieden. Es können natürlich
beide zugleich vorliegen. Von einer Hypercholesterinämie spricht man bei Werten von
über 220mg/dl. [20] Dyslipidämien können auch schon im Kindes- und Jugendalter
vorkommen. In so einem Falle liegt am häufigsten eine familiäre Hypercholesterinämie
(FH) oder eine familiäre kombinierte Hyperlipidämie (FCH) vor. [29]
Bei
der
FH
(auch
Hyperlipoproteinämie
Typ
IIa
genannt)
kommt
eine
Cholesterinerhöhung schon bei Säuglingen vor, ab dem Jugendalter sind die
Betroffenen gefährdet, einen Herzinfarkt zu erleiden. Verursacht wird diese
Erkrankung durch LDL-Rezeptor Defekte, das Lipoprotein kann dadurch nicht in die
Zellen aufgenommen werden. [20] Es handelt sich um eine AD vererbte Erkrankung,
in den USA liegt die Prävalenz bei 1 von 300-500. [29] Dabei kann zwischen einer
homozygoten und heterozygoten Form, welche weitaus häufiger vorkommt,
unterschieden werden. Die homozygote Form manifestiert sich schon im Kindesalter,
die Betroffenen weisen LDL-Werte von 600-1000 mg/dl auf. Die heterozygote Form
verläuft durchaus milder, hier liegen die LDL-Cholesterin-Werte zwischen 220 und 650
mg/dl. Auch hier steigt das Risiko eines Herzinfarktes erheblich an, meistens um das
40.-60. Lebensjahr herum. [32]
Am häufigsten findet sich eine FCH. Hier ist neben erhöhtem LDL und Triglyzeriden
das HDL erniedrigt. [29] Die Kinder sind häufig Übergewichtig. Ein erhöhter Blutdruck
23
und eine Insulinresistenz können ebenfalls vorliegen. [30] Die Ursache liegt im Bereich
des VLDL. Dieses wird vermehrt produziert, zusätzlich ist der Abbau gestört. Weiters
kommt es zu einer vermehrten Bildung des Apoproteins B 100. Mit dem Spiegel des
LDL-Cholesterins steigt auch das Risiko für eine Koronare Herzkrankheit. [31] Bei der
Diagnostik ist die Familienanamnese von großer Bedeutung. [32]
Wissenswert ist, dass sich die vererbten Formen auch erst nach dem Jugendalter
manifestieren können. Manchmal ist es möglich, dass sie sich gar nur im Rahmen
einer Überbelastung des Stoffwechsels (z.B. durch den häufigen Genuss von fett- und
zuckerhaltigen Lebensmitteln) präsentieren. [31]
In unseren Breitengraden ist eine Störung des Lipidstoffwechsels ein großes Problem.
So weisen bei Personen über 40 Jahren bereits mehr als die Hälfte ein erhöhtes
Cholesterin oder Triglyzeride auf. Häufig gehen diese Veränderungen mit dem
metabolischen Syndrom einher. [31]
Störungen im Lipidstoffwechsel sollten möglichst früh diagnostiziert und behandelt
werden. Je höher die Cholesterinkonzentration ist, desto höher ist das Risiko, an einer
koronaren Herzkrankheit zu erkranken. Hier spielt die Höhe des LDL eine
entscheidende Rolle. Auch das Risiko an einer KHK zu versterben, steigt mit den
Cholesterinkonzentrationen an. Bei HDL-Cholesterin verhält es sich genau umgekehrt:
Hier steigt das Risiko einer KHK-Manifestation mit dem Sinken des HDLs. Ob ein
erhöhtes HDL vor der Entstehung einer Atherosklerose schützt, konnte noch nicht
bewiesen werden. [32]
Rauchen beeinflusst den Lipidstoffwechsel negativ, so ist das HDL bei Nichtrauchern
und Nichtraucherinnen um etwa 6% höher, im Vergleich zu jenem der Raucher und
Raucherinnen. [32]
1.10.1 Ernährungszustand und Adipositas
Der Begriff „Energiebilanz“ beschreibt den Bedarf und Verbrauch von Energie. Bei
einer positiven Energiebilanz wird dem Körper mehr Energie zugeführt als er benötigt.
Der Überschuss an Fettsäuren wird hauptsächlich als Triacylglycerin gespeichert. Eine
negative Energiebilanz liegt vor, wenn weniger Energie aufgenommen wird als
verbraucht wird, ein Gewichtsverlust ist die Folge.
Angegeben wird die Menge an Energie in Kilojoule (kJ) oder Kilokalorie (kcal). Der
Energiebedarf
einer Person
Ruheenergieumsatz,
dem
setzt
sich aus drei Teilen zusammen: Dem
Erhaltungs-
und
dem
Leistungsbedarf.
Der
24
Ruheenergieumsatz beschreibt die Energie, welche benötigt wird, um die
metabolischen Funktionen des Körpers in Ruhe zu gewährleisten. Bemerkenswert ist,
dass Herz, Gehirn, Niere und Leber bis zu 50% des Ruheenergieumsatzes benötigen.
Unter dem Begriff „Erhaltungsenergiebedarf“ versteht man jene Energie, die für die
Nahrungsaufnahme und Bewegungen im Alltag verwendet wird. Dazu zählen die
benötigte Energie für Verdauung, Nahrungsaufnahme und damit verbundene
Thermogenese, Resorption und Regeneration. Einen großen Einfluss spielt hier die
Umgebungstemperatur. Der Leistungsbedarf beschreibt jene Energie, die für
körperliche Bewegung, Schwangerschaft, Stillzeit oder Wachstum gebraucht wird. [15]
Um den Ernährungstatus einer Person genauest möglich zu bestimmen, wird der BMI
(body mass index) herangezogen. Dieser wird durch die Formel kg/m² berechnet und
bezieht somit auch die Körpergröße mit ein. Bei Erwachsenen liegt der Normalwert
zwischen 18,5 kg/m² und 24,9 kg/m², er ist für Männer und Frauen ident. Darunter
spricht man von Untergewicht, ab 25 kg/m² von Übergewicht. Eine Adipositas liegt bei
einem BMI von über 30 kg/m² vor. [15]
Untergewicht
<18,4 kg/m²
Normalgewicht
18,5-24,9 kg/m²
Übergewicht
25-29,9 kg/m²
Adipositas I
30-34,9 kg/m²
Adipositas II
35-39,9 kg/m²
Adipositas III
>40 kg/m²
Tabelle 5: BMI [15]
Je nach Alter schwankt der BMI bei Kindern, er gibt somit den Ernährungsstatus nicht
verlässlich wieder. Häufiger werden der BMI standard deviation score (BMI SDS)
beziehungsweise das LSG (Längensollgewicht) angegeben. Beim BMI SDS wird der
BMI mit der Perzentillenkurve in Beziehung gesetzt du die Abweichung vom Median
bestimmt. [23]
25
Abbildung 8: Perzentillenkurve [33]
Beim LSG werden ebenfalls Körpergröße und –gewicht miteinbezogen: Das Gewicht
wird hier in Prozent angegeben und mit einem Normwert verglichen. [23] Das
Normalgewicht liegt zwischen 90 und 110%. Die Grenzwerte von Übergewicht bzw.
Adipositas bei Kindern und Jugendlichen können folgender Tabelle entnommen
werden: [23]
Übergewicht
Adipositas
LSG
110-120%
>120%
BMI
90.-97. Perzentille
>97. Perzentille
Tabelle 6: Definition Übergewicht/Adipositas [23]
Bei lang anhaltender chronischer Hyperalimentation wird die Entwicklung einer
primären Adipositas begünstigt, aber auch bestimmte genetische und metabolische
Faktoren beeinflussen die Entstehung. Die sekundäre Adipositas hingegen wird durch
diverse Syndrome (z.B. Cushing Syndrom) verursacht. [23]
26
2 Material und Methoden
Grob kann die Arbeit in zwei Teile unterteilt werden: Um einen möglichst informativen
Überblick über die einzelnen Themen zu gewährleisten, werden zu Beginn das Down
Syndrom selbst und die Physiologie der diversen Stoffwechsel erläutert, es folgt eine
Erklärung über die möglichen Erkrankungen zu diesem Thema. Der zweite Teil befasst
sich mit den einzelnen Krankheiten speziell im Kindes- und Jugendalter und bietet eine
Übersicht über die Besonderheiten bei Kindern mit Down Syndrom.
Während des Recherchierens stieß ich immer wieder auf interessante Details, welche
ich in dieser Form nicht erwartet hätte.
Im ersten Teil wurden überwiegend Fachbücher verwendet. Die Literatur für den
praktischen Teil meiner Arbeit stammt hauptsächlich aus diversen Datenbanken wie
z.B. Pubmed, Medline oder Google Scholar. Der Zugang der Medizinischen Universität
Graz erlaubte das Verwenden etlicher Publikationen.
Suchbegriffe waren hauptsächlich folgende: [„down syndrome“, „trisomy 21“ „children“,
„adolescents“] in Kombination mit: [„thyroid function“, „thyroid disorder“, „thyroid
disease“, „hypothyroidism“ „hyperthyroidism“, „congenital hypothyroidism“, „subclinical
hypothyroidism“, „thyrotropin“, „thyroxine“, „thyroid autoimmunity“], [„T1DM“, „IDDM“,
„type
1 diabetes“, „autoantibodies“, „insulin
resistance“, „T2DM“,
„NIDDM“,
„hyperglycemia“] oder [„obesitiy“, „overweight“, „weight“, „body fat“, „nutritional status“,
„energy expenditure“, „BMI“, „dyslipidemia“, „lipid profile“]. Daneben wurden auch
vereinzelt Fachbücher verwendet.
Um eine möglichst aktuelle Gegenüberstellung zu gewährleisten, wurde vorzugsweise
Literatur, welche innerhalb der letzten Jahre publiziert wurden, verwendet.
Das Hauptaugenmerk meiner Arbeit sind Kinder mit Down Syndrom, die meisten
verwendeten Studien fallen in diese Altersklasse. Bei klinisch relevanten Ergebnissen
wurden in wenigen Fällen Studien mit jungen Erwachsenen zitiert.
27
3 Ergebnisse, Resultate
3.1 Häufigkeit einer Schilddrüsenerkrankung bei Kindern mit Down
Syndrom
Die Schilddrüse ist bei Personen mit Down Syndrom normal groß und normal
positioniert und vergrößert sich in der Regel nicht mit dem Alter. [25] Die Prävalenz
einer Person mit Down Syndrom, irgendwann eine Schilddrüsenerkrankung zu
bekommen, liegt bei etwa 15%. [35]
Bereits im Jahre 1903 wurde ein Zusammenhang zwischen Down Syndrom und
Schilddrüsenerkrankungen beschrieben. [36]
In einer Australien-weiten Studie wurden 227 Familien mit Jugendlichen und jungen
Erwachsenen mit Down Syndrom über gesundheitliche Probleme und deren Einfluss
in das alltägliche Leben befragt. 88,3% antworteten, davon berichteten ¼ der
Befragten über Schilddrüsenerkrankungen. [37]
Mit dem Alter erhöht sich die Prävalenz für Schilddrüsenerkrankungen, insbesondere
bei Hypothyreose. Außerdem zeigten sich Unterschiede bei den Geschlechtern;
Mädchen bzw. junge Frauen waren 4mal häufiger betroffen. Auch konnte ein
Zusammenhang mit Übergewicht bzw. Adipositas festgestellt werden. Junge
Erwachsene, welche über Gewichtsprobleme klagten, hatten 2,9mal öfters ein
Schilddrüsenleiden als solche ohne Übergewicht. Mehr als die Hälfte der Eltern
beschrieb einen Einfluss auf den Alltag. Dadurch sieht man, wie wichtig es ist, bei
Kindern mit Down Syndrom regelmäßig die Schilddrüsenparameter zu bestimmen.
Außerdem wurde der Therapieerfolg aufgezeigt: Waren 1997 26% der Schulkinder mit
Down Syndrom an Hypo- oder Hyperthyreose erkrankt, so waren es 2004 nur mehr
13%. [28]
Schilddrüsenfunktionsstörungen treten beim Down Syndrom viel häufiger als in der
übrigen Bevölkerung auf, am häufigsten in Form einer Hypothyreose: 12,5-32,9%
leiden an einer subklinischen (auch kompensierte) Hypothyreose, 1-3,6% an einer
kongenitalen Hypothyreose und 0,3-3,2% an einer primären Unterfunktion. [38] Das
Risiko, eine Schilddrüsenerkrankung zu entwickeln, ist bei Personen mit Down
Syndrom 4x höher als in der Gesamtbevölkerung. [39,40]
Als Ursache werden Defekte in der embryonalen Entwicklung vermutet. [41] Iughetti et
al führten eine prospektive Studie durch, um die Prävalenz und Entwicklung der
Schilddrüsenerkrankungen bei Kindern mit Down Syndrom bis zum 10. Lebensjahr
28
herauszufinden. Dabei wurden 145 Neugeborene mit Down Syndrom in 4 Gruppen
eingeteilt (subklinische Hypothyreose, Hypothyreose, Euthyreose und Hyperthyreose)
und über einen Zeitraum von 10 Jahren jährlich untersucht. Das Blut wurde auf die
Werte von TSH, fT4, Tg-AK und TPO-AK untersucht. Außerdem wurde ein
Schilddrüsenultraschall durchgeführt. Im ersten Jahr hatten 6,9% der Teilnehmerinnen
und Teilnehmer eine kongenitale Hypothyreose, 2,7% entwickelten eine Hypothyreose
und 18,6% eine subklinische, bei allen anderen war die Schilddrüsenfunktion normal.
Nach 10 Jahren hatte beinahe die Hälfte aller Kinder Schilddrüsenfunktionsstörungen.
In der folgenden Abbildung können die Wahrscheinlichkeiten einzelner Erkrankungen
genauer betrachtet werden: [38]
Abbildung 9: Alterseinfluss auf die Schilddrüsenfunktion bei Kindern mit Down Syndrom
[38]
Außerdem stiegen die Schilddrüsenantikörper, bevorzugt bei Kindern mit Euthyreose
und subklinischer Hypothyreose. Hatten mit 1 Jahr nur 3% (Tg-AK) bzw. 5% (TPO-AK)
aller getesteten Kinder Antikörper, so waren es nach 10 Jahren bereits 25% bzw. 37%.
Diese Antikörper beeinflussten die Wahrscheinlichkeit, Funktionsstörungen zu
entwickeln: Bei Kindern mit Euthyreose und positiven AK entwickelten 60% eine
Schilddrüsendysfunktion.
29
Zuletzt wurden die Ergebnisse mit Werten aus der Gesamtbevölkerung verglichen. Es
wurde das vermehrte Vorkommen von Schilddrüsenfunktionsstörungen und deren
jährlich steigende Prävalenz bestätigt. Diese Studie belegt, wie wichtig es ist, Kinder
mit Down Syndrom regelmäßig zu kontrollieren, um etwaige Dysfunktionen zu
erkennen und frühestmöglich zu behandeln. [38]
Im Rahmen einer retrospektiven Studie wurde bei 54 Kindern mit Down Syndrom das
Schilddrüsenvolumen mittels Ultraschall erfasst: Eine Hypoplasie der Schilddrüse
konnte bei 95% der Patientinnen und Patienten mit kongenitaler Hypothyreose (35 von
37 Kindern) und bei 59% der Betroffenen mit erworbener Hypothyreose (10 von 17
Kindern) nachgewiesen werden. [42]
3.1.1 Konnatale Hypothyreose
Eine kongenitale Hypothyreose tritt bei 1 von 2000-4000 Neugeborenen auf. Sie ist
durch einen Schilddrüsenhormonmangel zum Zeitpunkt der Geburt definiert. Je nach
Ätiologie wird die kongenitale Hypothyreose in eine primäre und eine sekundäre Form
eingeteilt. Die primäre wird am häufigsten durch entwicklungsbedingte Fehlbildungen
der Schilddrüse (u.a. Athyreose oder Hypoplasie) verursacht. [43] Dies ist in 80-90%
der Grund einer konnatalen Hypothyreose. In 10-20% wird die Krankheit durch erbliche
Defekte
wie
beispielsweise
Enzymdefekte
verursacht.
Auch
Schilddrüsen-
hormonresistenzen (RTH) oder Auslöser einer transienten Hypothyreose wie
Jodmangel oder transplazentarer Übertritt von Thyreostatika sind möglich. [44]
Eine weitere Klassifikation erfolgt aufgrund der Dauer: Hier wird zwischen permanenter
und transienter kongenitaler Hypothyreose unterschieden.
Eine Schilddrüsendysgenesie führt in bis zu 85% zu einer permanenten Hypothyreose.
Eine lebenslange Behandlung ist notwendig. Bei der transienten konnatalen
Hypothyreose handelt es sich um ein temporäres Defizit, welches sich nach bis zu
einem Jahr wieder normalisiert. Eine weitere Form ist die periphere Hypothyreose.
Dies
wird
durch
Defekte
im
Transport,
Metabolismus
und
Aktion
von
Schilddrüsenhormonen verursacht.
Mütterliche Schilddrüsenhormone gelangen durch die Plazentaschranke, deshalb sind
viele Neugeborene mit kongenitaler Hypothyreose subklinisch oder haben nur wenige
Symptome. Die Babys sind ruhig und schlafen viel, ihre Schreie sind heiser. Außerdem
neigen sie leicht zu Obstipation. Die neonatale Hyperbilirubinämie ist mit bis zu drei
30
Wochen im Gegensatz zu gesunden Neugeborenen verlängert. Es sind auch stärkere
Ausprägungen der konnatalen Hypothyreose möglich: [44]
Durch den Mangel an Schilddrüsenhormonen wird die Myelinisierung gestört. Es
kommt zu strukturellen und funktionellen Veränderungen der Gliazellmembranen und
zu einem Ausbleiben der Dendritensprossung und Axonvernetzung. Dies kann zu
einer schweren mentalen Retardierung und zu massiven neurologischen Störungen
führen. Deshalb ist es wichtig, bei auffälligen Screening- Werten sofort die Diagnose
zu sichern und mit einer T4-Substitution zu beginnen. Die Symptome einer
unbehandelten konnatalen Hypothyreose sind in Tabelle 7 aufgelistet. [44]
Tabelle 7: unbehandelte kongenitale Hypothyreose – Symptome [44]
Die kongenitale Hypothyreose tritt vermehrt mit anderen kongenitalen Malformationen
auf. Hauptsächlich ist dabei das Herz betroffen, aber es sind auch Gaumenspalten
oder Malformationen des Urogenitaltraktes möglich.
Beim Screeningtest wird Blut aus dem Fersenbein entnommen, manche Programme
verwenden Nabelschnurblut. Daraufhin wird der TSH-Wert gemessen.
Bestimmt man die freien Schilddrüsenhormone, muss auf die altersspezifischen
Referenzwerte geachtet werden: [43]
Alter
TSH
fT4
Gesamt T4
1-4 Tage
<39 mU/L
25-64pmol/L
129-283nmol/L
2-4 Wochen
<10mU/L
10-26pmol/L
90-206nmol/L
Tabelle 8: Referenzwerte bei Neugeborenen [43]
31
Ist
das
TSH
erhöht,
werden
TG,
Jodausscheidung
im
Spontanurin
und
Schilddrüsenantikörper gemessen. Außerdem folgen ein Ultraschall der Schilddrüse
und ein Röntgen der Hand bzw. des Knies. Eine Szintigraphie wird erst ab dem zweiten
Lebensjahr durchgeführt. [44]
Die Inzidenz einer kongenitalen Hypothyreose bei Kindern mit Down Syndrom variiert
je nach Alter, laut Tüysüz et al liegt sie bei 1,8%. [41]
Durch die Vielzahl der Merkmale beim Down Syndrom können die unspezifischen
Symptome einer Hypothyreose leicht übersehen werden. Wird eine kongenitale
Hypothyreose übersehen, beeinflusst dies die frühe Entwicklung und das Wachstum
negativ, im Gegensatz dazu profitieren Kinder mit Down Syndrom von einer früh
begonnenen Behandlung mit T4. [34] Es ist jedoch nicht bestätigt, das eine frühere
Diagnose der Hypothyreose und anschließende Behandlung mit T 4 die neurologische
Entwicklung bei Kindern mit Down Syndrom auf die Dauer gesehen begünstigen. [45]
Der Zusammenhang mit den erhöhten TSH-Werten lässt darauf schließen, dass eine
kongenitale Hypothyreose bei Kindern mit Down Syndrom sehr mild ausgeprägt ist.
Nach van Trotsenburg et al liegt der Ursprung dieser milden Form auf Ebene der
Schilddrüse. Außerdem vermuten sie, dass es einen direkten Zusammenhang mit der
Trisomie des 21. Chromosoms gibt, verursacht durch Dosis-sensitive Gene, welche
die Schilddrüsenhormonproduktion beeinflussen. [34]
Nach der Geburt steigt das TSH an, deshalb ist ein Screening Test unmittelbar nach
der Geburt nicht der beste Weg, um eine kongenitale Hypothyreose zu diagnostizieren.
In einer empirischen Studie wurden 122 Kinder mit Down Syndrom getestet, um die
Inzidenz einer Hypothyreose zwischen 3 und 120 Tagen herauszufinden. Außer einem
Baby waren alle Kinder zum Zeitpunkt der Geburt euthyreot. Von diesen 122 Kindern
wurde der Test zwischen dem Alter von 3 und 120 Tagen wiederholt. Dabei hatten 54
Kinder (77,8%) eine Euthyreose, 14 (25,8%) eine primäre und 12 (22,8%) eine
kompensierte Hypothyreose. Jungen waren häufiger betroffen. [45]. Eine indische
Studie bestätigt diese Geschlechterverteilung: von 82 Kindern mit Down Syndrom und
abnormer Schilddrüsenfunktion waren 55 männlich. [46]
3.1.2 Hypothyreose
Eine Sonderform der Schilddrüsenunterfunktion ist die subklinische Hypothyreose.
Hier weisen Patientinnen und Patienten einen milden TSH-Anstieg bei normalen freien
32
T4-Werten auf. Klinische Symptome fehlen in der Regel. Eine subklinische
Hypothyreose ist oftmals transient und selbstlimitierend. [47] Um eine normale
Gehirnentwicklung zu sichern, werden diese Kinder trotzdem behandelt. [44] Nach
Unachak et al ist die subklinische Hypothyreose die häufigste Schilddrüsendysfunktion
bei Kindern mit Down Syndrom: 37,9% ihrer Studienpopulation hatten eine
Hypothyreose, 32,9% aller Teilnehmerinnen und Teilnehmer eine subklinische
Hypothyreose. Bei 10% der Betroffenen normalisierten sich die TSH-Werte innerhalb
eines Jahres. [48] Tenebaum et al führten eine Studie durch, um den Einfluss einer
subklinischen Hypothyreose bzw. eines leicht erniedrigten fT4 auf Kinder mit Down
Syndrom zu bestimmen. 21,7% der 157 Kinder hatten eine Hypothyreose, 14,9% eine
subklinische. Die Prävalenz einer Muskelhypotonie war bei Kindern mit subklinischer
Hypothyreose signifikant höher als bei jenen mit einer normalen Schilddrüsenfunktion.
Um die Relevanz von fT4 zu bestimmen, wurden 105 Kinder mit einem fT4 im
Referenzbereich in zwei Gruppen unterteilt: EU-subfT4 (fT4-Werte unter dem
Mittelwert) und EU-supfT4 (fT4 um bzw. über dem Mittelwert). Bei Kindern der EUsubfT4 Gruppe war das Hämoglobin deutlich geringer und sie entwickelten leichter eine
Anämie als die Vergleichsgruppe. Anders als in der Allgemeinbevölkerung wurde über
eine Abnahme des fT4 mit steigendem Alter berichtet. [49] Im Gegensatz dazu meinen
Kowalczyk et al, dass Kinder mit Down Syndrom und subklinischer Hypothyreose ohne
Behandlung eine Hypothyreose entwickeln. [50]
Eine retrospektive Studie aus der Türkei zeigte, dass 32 von 80 Neugeborenen mit
Down Syndrom eine Hyperthyreotropinämie und 2 eine Hypothyreose aufweisen. [51]
Bei einer Hyperthyreotropinämie handelt es sich um ein erhöhtes TSH bei normalen
T3- und T4-Werten und keinen klinischen Anzeichen einer Hypothyreose. Bis zu 60%
aller Menschen mit Down Syndrom sind davon betroffen. [52] Mehrere Studien
belegen, dass diese Abweichungen vor allem bei Kindern auftreten, innerhalb der
ersten 6 Lebensmonate haben nahezu 100% erhöhte TSH-Werte. [53] In einer Studie
aus Polen konnten bei den jüngsten Kinder der Studienpopulation die höchsten TSHWerte nachgewiesen werden. [50] Dass besonders Neugeborene davon betroffen
sind, wird durch die Ergebnisse einer Studie aus Schweden gefestigt: Hier weisen
Neugeborene mit Down Syndrom höhere TSH-Konzentrationen als die Kontrollgruppe
auf. Die neonatalen TSH-Werte sind jedoch nicht aussagekräftig, ob in den folgenden
33
Jahren eine Hypothyreose entwickelt wird. [54] Auch Konings et al weisen auf eine
isolierte TSH-Erhöhung bei jungen Kindern hin. [55]
Um die Häufigkeit einer Hyperthyreotropinämie bei Kindern mit Down Syndrom
herauszufinden, wurden Daten von 169 Kindern mit Down Syndrom und einer
Schilddrüsenerkrankung gesammelt. Diese Studienpopulation wurde dann in 2
Gruppen unterteilt: Gruppe 1 wies TSH-Werte innerhalb des Referenzbereiches auf,
in Gruppe 2 lag bei allen Kindern das TSH über 5µU/ml. Bei 39,6% aller Kinder war
ein erhöhtes TSH dokumentiert. 46 Kinder mit erhöhtem TSH konnten kontaktiert
werden und TSH, totales T4, fT4 und TPO-Antikörper wurden getestet. 67,4% wiesen
danach normale TSH-Werte auf. Von allen 169 Kindern erhielten nur 8 eine
Hormonsubstitution aufgrund einer Hypothyreose. Auffallend war, dass hohe TPOAntikörper-Werte über 35U/ml mit einem dauerhaft erhöhten TSH korrelierten. Das
Vorhandensein von TPO-Antikörpern erhöht die Wahrscheinlichkeit einer dauerhaften
Hyperthyreotropinämie, im Gegensatz dazu normalisieren sich die TSH-Werte mit
einer hohen Wahrscheinlichkeit bei Abwesenheit von TPO-Antikörpern. Dias et al
fügen jedoch hinzu, dass aufgrund eingeschränkter Methoden eventuell nicht alle
TPO-Antikörper nachgewiesen wurden. Diese Ergebnisse unterstreichen die
Tatsache, dass eine Hyperthyreotropinämie bei Kindern mit Down Syndrom häufig
transient ist. [56]
Um herauszufinden, ob die Hyperthyreotropinämie durch Veränderungen der
Hypothalamus-Hypophysen-Schilddrüsenachse
verursacht
wird,
verglichen
Meyerovitch et al die Verteilung von TSH-, T3- und T4-Werten von Menschen mit Down
Syndrom mit der Allgemeinbevölkerung. Um Patientinnen und Patienten mit
kongenitaler Hypothyreose oder transienter Hyperthyreotropinämie auszuschließen,
wurden die Werte bei Kindern ab dem 7. Lebensmonat erhoben. [52]
34
Abbildung 10: TSH- und fT4-Werte im Vergleich [52]
Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass die TSH-Werte eine breitere Verteilung in
der Studiengruppe als in der Kontrollgruppe haben. Es wurde bestätigt, dass diese
Verschiebung und jene der fT4-Werte mit dem Down Syndrom einhergeht, jedoch kein
Zusammenhang mit anderen klinischen Symptomen besteht. [52]
Im Allgemeinen wird die Hypothyreose aufgrund erhöhtem Serum-TSH und
erniedrigtem Thyroxin diagnostiziert. Symptome wie z.B. ein verzögertes Wachstum
und verminderte Gehirnfunktion oder Obstipation können bei Personen mit Down
Syndrom leicht der Trisomie zugeordnet werden. [54] Eine weitere Studie berichtete,
dass erhöhte TSH-Werte keinesfalls mit klinischen Symptomen einhergehen müssen.
In diesem Falle sollte daran gedacht werden, dass Symptome einer vermeintlichen
Hypothyreose einfach Merkmale des Down Syndroms sein können [57]. Bei einer
Studie von Popova et al wurde bei 12 von 16 Patientinnen und Patienten mit Down
Syndrom eine dekompensierte Hypothyreose durch ein Screeningprogramm entdeckt.
Die meisten davon hatten schon davor klinische Symptome einer Unterfunktion. Diese
wurden aber fälschlicherweise dem Down Syndrom zugeordnet. [58] In einer anderen
retrospektiven Studie zeigte sich bei Studieneintritt bei 10 von 62 Kindern mit Down
Syndrom Anzeichen einer Hypothyreose; am häufigsten in Form einer verlängerten
neonatalen Hyperbilirubinämie. Bei den übrigen Kindern wurde die Unterfunktion durch
Screenings entdeckt. Bei 8 von 14 Patientinnen und Patienten waren Tg- und TPO-AK
vorhanden. [42]
35
Durch oben erwähnte Beispiele kann man die Schwierigkeit, die richtige Diagnose zu
stellen, erkennen. Insbesondere bei Kindern mit Down Syndrom sollte man genau
abklären, woher die Symptome kommen, damit die richtigen Vorgehensweisen
getroffen werden können.
Entwickeln ältere Kinder eine Hypothyreose, ist es am häufigsten aufgrund einer
autoimmunen Ursache. [45] Nahezu 70% dieser Erkrankung hängen mit genetischen
Veränderungen zusammen. Sie kann alleine oder mit anderen organspezifischen
Autoimmunerkrankungen auftreten. Diese Kombination wird auch Polyendokrine
Autoimmunerkrankung genannt. [59] Sie ist durch Defekte am Genbereich 21q22.3
bedingt. [39] Typischerweise ist die Schilddrüse diffus vergrößert. Manchmal kann man
einen Lymphknoten vor dem Isthmus tasten (Delphian node). [59] Die Hashimoto
Thyreoiditis stellt die häufigste erworbene Schilddrüsenerkrankung bei Menschen mit
Down Syndrom dar. Meistens manifestiert sie sich bei Kindern ab dem Schulalter. In
einer retrospektiven Studie wurden Daten von 38 Kindern mit Down Syndrom und
Kriterien einer Hypothyreose erhoben. Unter anderem wurde der Antikörperstatus
ermittelt: Von 30 getesteten konnten bei 29 Kindern TPO-Antikörper nachgewiesen
werden. Thyreoglobulin-Antikörper waren bei 4 von 10 Patientinnen und Patienten
positiv, die übrigen 6 wiesen jedoch mikrosomale Antikörper auf. Erwähnenswert ist,
dass 84% der Studienbevölkerung keinen Kropf aufwies, was bei den meisten auf eine
atrophische Thyreoiditis schließen lässt. [58] In einer anderen Studie wurden
Schilddrüsenantikörper gesucht, 9,5% der Studienpopulation wiesen solche auf.
Dieser Wert ist nahezu ident mit den 10% der Gesamtbevölkerung. [52]
Kennedy et al beschrieben einen Zusammenhang mit der erhöhten Aktivität der
Superoxiddysmutase und dem erhöhten Auftreten von TPO-Antikörpern. [56]
Popova et al ermittelten als mittleres Manifestationsalter der Hashimoto Thyreoiditis
12,3 Jahre. Bei nur 18% manifestierte sie sich vor dem 8. Geburtstag. [58] Im
Gegensatz dazu beschrieben Karlsson et al in ihrer Studie, dass sich die Hashimoto
Thyreoiditis bei 14 der 28 Patientinnen und Patienten vor dem 8. Geburtstag
präsentiert. [59] Bei einer indischen Studie lag das mittlere Alter der Kinder mit
positiven TPO-AK bei 7,8 Jahren. [46] Ivarsson et al verglichen TSH, T4, Tg-Antikörper
und TPO-Antikörper von 70 Kindern mit Down Syndrom mit einer Kontrollgruppe von
36
386 Kindern zwischen 11 und 13 Jahren. In nachfolgender Grafik können die
Ergebnisse betrachtet werden: [40]
Vergleich der Schilddrüsenautoantikörper
50%
40%
30%
39%
36%
31%
29%
20%
10%
16%
14%
6%
4%
TPO AK
beide AK
0%
SchilddrüsenautoAK
Tg AK
Down Syndrom
Kontrollgruppe
Abbildung 11: Vergleich der Antikörper zwischen Kindern
mit Down Syndrom und Kontrollgruppe [40]
Diese Ergebnisse zeigen außerdem den Einfluss des Alters auf das Vorhandensein
von Schilddrüsenautoantikörpern. So konnten bei Kindern mit Down Syndrom über 12
Jahre Antikörper viel häufiger als bei jenen unter 12 Jahren nachgewiesen werden.
[40]
Mehrere Studien belegten, dass bei Patientinnen und Patienten mit Down Syndrom
und Hashimoto Thyreoiditis die Geschlechterverteilung ziemlich ausgeglichen ist.
[58,60]
3.1.3 Hyperthyreose
Eine Hyperthyreose tritt in der Kindheit nur sehr selten auf, meistens als Mb. Basedow.
1-5% aller Patientinnen und Patienten mit Morbus Basedow sind Kinder. Das Auftreten
nimmt mit dem Alter zu: [61]
37
Abbildung 12: Altersverteilung von Kindern mit Mb. Basedow [61]
Hauptsächlich sind Kinder mit anderen Autoimmunerkrankungen oder Kinder mit
familiären Autoimmunerkrankungen der Schilddrüse betroffen. Die autoimmune
neonatale Hyperthyreose wird meistens durch mütterliche Antikörper verursacht, die
während der Schwangerschaft die Plazenta überqueren. [61]
Auch die Inzidenz einer Hyperthyreose ist bei Menschen mit Down Syndrom erhöht.
[41] Die Prävalenz von Morbus Basedow bei Personen mit Down Syndrom ist in allen
Altersklassen erhöht. [62]
In Spanien wurde eine Studie mit 1832 Personen mit Down Syndrom durchgeführt.
Dabei wurde bei 12 eine Hyperthyreose festgestellt, dies ergibt eine Prävalenz von
6,5/1000. Bei allen handelte es sich um Morbus Basedow. Das mittlere Alter bei
Diagnosestellung lag bei 16,8 Jahren. Alle Patientinnen und Patienten wiesen erhöhte
fT4-Werte und Serum-TSH-Konzentrationen auf. TPO-Antikörper wurden in 92%, TgAK in 33,3% nachgewiesen. [62]
De Luca et al verglichen 2 Studienpopulationen mit Mb. Basedow (Personen mit und
ohne Down Syndrom) miteinander, um Besonderheiten der Hyperthyreose bei Kindern
mit Down Syndrom hervorzuheben. Auffällig war, dass einige Personen mit Down
Syndrom vor Diagnosestellung eine Hashimoto Thyreoiditis hatten. Signifikante
Unterschiede gab es zum Zeitpunkt der Diagnosestellung, hier lag das Alter in der
Down Syndrom Gruppe unter jenem von Gruppe B. Die Häufigkeit klinischer
Symptome war zu diesem Zeitpunkt ähnlich. Außerdem wurde in beiden Gruppen ein
Zusammenhang mit anderen Autoimmunerkrankungen nachgewiesen, am häufigsten
eine Zöliakie. Bei Patientinnen und Patienten mit Down Syndrom traten
Autoimmunerkrankungen in 32,1% auf. [63] Beinahe idente Zahlen beschrieben
38
Goday-Arno
et
al:
Hier
lag
bei
33%
neben
einer
Hyperthyreose
eine
Autoimmunerkrankung vor. [62] Die Studie ergab keine Unterschiede in der
Geschlechterverteilung. [62,63]
Im Gegensatz zur Hypothyreose erfolgt die Verdachtsdiagnose einer Hyperthyreose
häufig aufgrund klinischer Symptome. [62]
39
3.2 Inwiefern beeinflusst das Down Syndrom die Therapie?
Behandelt wird die Hypothyreose mit L-Thyroxin alleine, da T3 in der Peripherie aus T4
dejodiert werden kann. Ein bis zwei Monate nach Therapiebeginn werden
Schilddrüsenparameter und vor allem TSH kontrolliert und die Dosis des L-Thyroxins
gegebenenfalls angepasst. [64] Die Dosis ist auf das Alter der Kinder abgestimmt. [44]
Laut
Caroll
et
al
ist
die
Inzidenz
einer
medikamentös
behandelten
Schilddrüsenerkrankung im Alter zwischen 1 und 3 Jahren am höchsten und zwischen
6 und 12 Jahren am geringsten. In dieser Studie wurde außerdem eine Gruppe von
Kindern mit Down Syndrom mit jenen ohne Down Syndrom verglichen. In folgender
Grafik ist die erhöhte Anfälligkeit für Schilddrüsenerkrankungen deutlich dargestellt:
[65]
Abbildung 13: Anzahl behandelter Schilddrüsenerkankungen:
Vergleich Kinder mit und ohne Down Syndrom [65]
In Irland wurde eine retrospektive Studie durchgeführt, um die Compliance bei unter
18-jährigen mit Down Syndrom und Hypothyreose in Bezug auf regelmäßige
Kontrollen zu bestimmen. Bei Kindern bis 5 Jahren war diese mit 87% am größten, die
geringste Compliance lag bei Jugendlichen zwischen 12-17Jahren. [66]
Das Vorhandensein von TPO-Antikörpern bei euthyreoten Patientinnen und Patienten
ist keinesfalls eine Therapieindikation. [52]
40
3.2.1 Hypothyreose
Bei der konnatalen transienten Hypothyreose wird im Alter von 18-24 Monaten ein
Auslassversuch durchgeführt. [44]
Claret et al. überprüften den Einfluss einer Therapie bei Kindern mit Down Syndrom
und subklinischer Hypothyreose. Von 1903 Kindern mit Down Syndrom erfüllten 53
alle Kriterien, um in die Studie aufgenommen zu werden. Bei allen Fällen wurde eine
subklinische Hypothyreose vor dem 5. Lebensjahr nachgewiesen. 19 Patientinnen und
Patienten hatten Symptome wie Obstipation, Übergewicht oder Hautveränderungen.
Jedoch zeigten diese Kinder gleiche TSH-Werte wie jene ohne Symptome. Tabelle 9
zeigt das Ergebnis anthropometrischer Messungen unter Einfluss einer Behandlung.
Daraus ist abzuleiten, dass es bei der subklinischen Hypothyreose keinen signifikanten
Unterschied in Bezug auf Wachstum oder Gewicht gibt. [47]
Unbehandelte Patientinnen Behandelte Patientinnen p
und Patienten
und Patienten
Gesamtzahl
39 (73,6%)
14 (26,4%)
Symptome einer
13 (33,3%)
6 (42,8%)
0,29
50 ± 13,9 Perzentille
0,39
Hypothyreose
Gewicht zum Zeitpunkt 55,8 ± 14,4 Perzentille
der Diagnosestellung
Gewicht nach 1 Jahr
59,1±16 Perzentille
59,6 ± 17,1 Perzentille
0,87
Gewicht nach 2 Jahren
62,5 ±15,5 Perzentille
59,9±17,5 Perzentille
0,28
Größe zum Zeitpunkt
46,7±16,3 Perzentille
42,7±18,4 Perzentille
0,52
Größe nach 1 Jahr
50,8±17,5 Perzentille
47±22,4 Perzentille
0,6
Größe nach 2 Jahren
50,9±20,3 Perzentille
50,6±21 Perzentille
0,57
10,7 (9,8-23,9) µU/ml
0,46
1 (0,9-1,5) ng/dl
0,62
7 (50%)
<0,0
der Diagnosestellung
Mittleres
TSH
zum 6,9 (4,2-9,6) µU/ml
Zeitpunkt der Diagnose
Mittleres
fT4
zum 1,1 (1-1,7) ng/dl
Zeitpunkt der Diagnose
Struma
5 (12,8%)
5
TPO/TGB Antikörper
4 (10,2%)
8 (57,1%)
<0,0
5
Tabelle 9: Vergleich zwischen behandelten und unbehandelten Patientinnen
und Patienten [47]
41
Außerdem normalisierten sich die Schilddrüsenwerte bei 35 der Patientinnen und
Patienten spontan, bei 4 nach Levothyroxinbehandlung. Bei Kindern mit Down
Syndrom, die eine frühe und milde subklinische Hypothyreose aufweisen, wird
aufgrund dieser Studie eine regelmäßige Kontrolle der Schilddrüsenwerte empfohlen,
wegen der hohen Spontanheilung sollte mit einer therapeutischen Intervention
gewartet werden. Am Ende der Studie werden drei Vorgehensweisen vorgeschlagen:
Liegt der TSH-Wert über dem normalen Alterswert, aber unter 10µU/ml, und haben die
Kinder weder Struma noch Schilddrüsenantikörper, reicht eine Verlaufskontrolle aus.
Ist der TSH-Wert größer als 10µU/ml, sollte eine Behandlung begonnen werden.
Aufgrund der spontanen Selbstlimitation werden regelmäßige Kontrollen empfohlen.
Sind fT4 und/ oder Gesamt-T3 erniedrigt, ist eine Therapie, unabhängig von den
Symptomen, zu starten. [47]
Ähnliche Vorgehensweisen werden von Popova et al empfohlen: Liegt das TSH bei
Werten über 10µU/ml, sollte, unabhängig von den fT 4-Werten, eine Thyroxintherapie
begonnen werden. Bei einem milderen TSH-Anstieg ist eine Therapie individuell zu
erwägen und eine engmaschige Kontrolle zu empfehlen. Nach eingeleiteter Therapie
sollten regelmäßige Kontrollen stattfinden: im ersten Jahr alle drei Monate, im zweiten
Jahr alle 6 Monate und danach jährlich. [58]
Meyerovitch et al empfehlen eine Therapieeinleitung bei TSH-Werten über der 95.
Perzentile. [52] Im Rahmen einer retrospektiven Studie wurde bei Kindern mit Down
Syndrom und Hypothyreose mit einer T 4-Substitution von 25µg/Tag begonnen. Die
Schilddrüsenfunktion normalisierte sich nach einer mittleren Zeit von 21 Tagen. [42]
Folgende Ergebnisse beschreibt eine Studie aus Indien: das mittlere Alter der
Manifestation und Beginn einer Behandlung mit L-Thyroxin war 18 Monate; drei
Monate darauf wiesen all diese Kinder eine physiologische Schilddrüsenfunktion auf.
Auch hier wurde die Wichtigkeit regelmäßiger Kontrollen betont. [46]
Van Trotsenburg et al widerlegten eine Studie aus dem Jahr 1989, in der beschrieben
wurde, dass eine kurze Behandlung mit T4 keinen klinischen Effekt habe: [67] In einer
randomisierten klinischen Studie wiesen sie den Einfluss einer Thyroxinbehandlung
bei Kindern mit Down Syndrom während der ersten beiden Lebensjahren nach: Die
Studienpopulation wurde in zwei Gruppen unterteilt: eine Gruppe erhielt das Thyroxin,
die andere das Placebo. Die Kinder aus der T4-Gruppe wiesen weniger mentale und
motorische Entwicklungsverzögerungen auf als jene in der Placebo-Gruppe. Jedoch
42
ist erwähnenswert, dass nur die Unterschiede der motorischen Entwicklung statistisch
signifikant waren. Außerdem konnten ab einem Alter von 24 Monaten statistisch
signifikante Unterschiede bei Größen- und Gewichtszunahme dokumentiert werden:
Die Kinder in der Thyroxin-Gruppe waren größer und schwerer. Diese Studie belegt,
dass mit einer frühen T4-Substitution die Entwicklung positiv unterstützt werden kann.
[68] 8,7 Jahre später wurde eine follow-up Studie an 123 der ursprünglichen 181
Kinder
mit
Down
Syndrom
durchgeführt,
um
die
Einflüsse
der
früheren
Levothyroxinbehandlung im Gegensatz zum Placebo zu analysieren. Die Ergebnisse
wurden bei Kindern mit einem TSH ≥5mU/L und unter 5mU/L getrennt voneinander
bewertet. Von den 121 Kindern erhielten 64 Kinder T 4 und 59 ein Placebo. Mit 10,7
Jahren zeigten die Kinder der Placebogruppe geringere Fortschritte im Bereich der
geistigen und motorischen Entwicklung als jene der T 4-Gruppe, jedoch waren diese
Unterschiede minimal und somit statistisch nicht signifikant. Die Kinder der T4-Gruppe
waren größer, schwerer und hatten einen größeren Kopfumfang, wobei nur bei
letztgenanntem Parameter die Differenzen statistisch signifikant waren. Bei den
Kindern, bei denen der TSH-Ausgangswert bei oder über 5mU/L lag, konnten
signifikante Unterschiede in Bezug auf Wachstum und Kopfumfang beobachtet
werden. Im Großen und Ganzen verbessert eine frühe T 4-Behandlung weder die
motorische noch die geistige Entwicklung in späteren Lebensphasen. [69]
Neben der positiven Einflüsse auf Wachstum und psychomotorische Entwicklung
werden
außerdem
Risiken
für
die
Entwicklung
einer
Hypertension,
Hypercholesterinämie und in weiterer Folge einer KHK gesenkt. [70] Kowalczyk et al
überprüften den Einfluss von L-Thyroxin auf Wachstum und Gewicht bei Kindern mit
Down Syndrom. Die Studie ergab ebenso wie jene von van Trotsenburg et al, dass
eine frühzeitige Substitution das Wachstum bei Kindern mit Down Syndrom signifikant
verbessert. Ein Therapiebeginn innerhalb der ersten drei Lebensmonate wirkte sich
am günstigsten auf Größen- und Gewichtszunahme während des ersten Jahres aus.
Außerdem dokumentierten sie, dass eine höhere Dosis von LT 4/kgKG dem BMI senkt,
indem Wachstum beschleunigt und Gewicht reduziert wurde. [50]
Einen völlig anderen Therapieansatz beschreiben Thiel und Fowkes: Sie meinen, dass
bestimmte Ernährungsweisen die Schilddrüse bei Unterfunktion unterstützen. Dazu
zählt die ausreichende Aufnahme von Iod, L-Thyrosin, Selen und Zink. Diese
Nährstoffe werden unter anderem für die Produktion der Schilddrüsenhormone
43
benötigt und sollten so einer Hypothyreose entgegenwirken. Dieses Prinzip kann auch
bei schwangeren Frauen, welche ein Kind mit Down Syndrom erwarten, angewandt
werden: Eine leichte Hypothyreose könnte so unter Umständen gemildert werden. [71]
Im Großen und Ganzen wird bei den meisten Studien die Wichtigkeit der regelmäßigen
Kontrollen der Schilddrüsenparameter betont. Diese sollten zum Zeitpunkt der Geburt,
nach 6 Monaten und danach jährlich erfolgen. [12, 35]
3.2.2 Hyperthyreose
Die Behandlung einer Hyperthyreose erfolgt mittels Thyreostatika-Therapie. Hier hat
die Compliance der Patientinnen und Patienten einen großen Einfluss auf den
Therapieerfolg.
Weitere
Therapieoptionen
sind
die
totale
oder
partielle
Thyreoidektomie und die Radioiodtherapie. [61] Gegebenenfalls kann ein ß-Blocker
zusätzlich verwendet werden.
Bei der neonatalen Hyperthyreose erfolgt der Auslassversuch nach 6-12 Monaten. [44]
Mb. Basedow wird mit Thyreostatika (Methimazol, Carbimazol, PTU) behandelt, nach
4-8 Wochen sollten sich die Schilddrüsenparameter wieder normalisieren, danach wird
die thyreostatische Therapie reduziert. Wird diese mit zusätzlicher T 4-Substitution
fortgesetzt, wirkt sich dies vermutlich günstiger auf die Langzeitprognose aus. [44] Die
thyreostatische Therapie hat jedoch einige Nachteile: eine lange Anwendungsdauer,
höheres Auftreten von Nebenwirkungen (unter anderem Urtikaria, Arthralgien oder
gastrointestinale Beschwerden bei 5-25% der Behandelten. Bei 0,2-0,5 ist eine
Agranulozytose möglich) und nach Absetzen kommt es häufig zu Rückfällen. [72,73]
Die Rückfallrate bei Kindern ist hoch. [73] Die durchschnittliche Therapiedauer liegt bei
1-3 Jahren. ß-Blocker können bei Auswirkungen auf das Herz verwendet werden. Eine
subtotale Thyreoidektomie sollte bei schweren Therapienebenwirkungen, einem
Rezidiv unter der Behandlung bzw. dem zweiten nach Therapieende oder
Größenzunahme der Schilddrüse trotz Therapie in Betracht gezogen werden. [44]
Cury et al führten eine Studie zur Behandlung mit Radioiod bei Kindern mit Mb.
Basedow durch, unter der Studienpopulation von 65 pädiatrischen Patientinnen und
Patienten waren 3 mit Down Syndrom. Im Allgemeinen wird die Radioiodtherapie erst
bei Jugendlichen am Ende der Pubertät verwendet. Die Studie ergab keine
signifikanten negativen Auswirkungen auf Fertilität und Reproduktion. 75-90% der
Behandelten wurden hypothyreot, die meisten davon innerhalb eines halben Jahres
nach Radioiodtherapie. [74]
44
Um die Besonderheiten von Mb. Basedow bei Kindern mit Down Syndrom
hervorzuheben, verglichen De Luca et al 2 Gruppen von Patientinnen und Patienten
miteinander: In Gruppe A waren 28 Personen mit Down Syndrom und Mb. Basedow,
Gruppe B bestand aus 109 Personen mit Morbus Basedow. Bei beiden Gruppen wurde
eine Therapie mit Methimazol (Thiamazol) begonnen: Die durchschnittliche Dauer lag
bei 2,8±1,6 Jahren (Gruppe A) bzw. bei 3,1±2,4 Jahren (Gruppe B). Besonders
auffallend waren die Differenzen in Bezug auf die Therapie: Bei der Down Syndrom
Gruppe gab es während der ersten Zyklen mit Thiamazol weniger Rückfallraten. Nach
Absetzen der Therapie war die Anzahl der Remissionen höher verglichen mit jenen in
Gruppe B. Außerdem benötigte die Down Syndrom Gruppe geringere Dosen an
Thiamazol um im euthyreoten Bereich zu bleiben. Keine Patientin und kein Patient mit
Down Syndrom benötigte eine weitere, nicht-pharmakologische Therapie (zB.
Radioiod-Therapie). [63] Diese Ergebnisse werden in einer Studie von Goday-Arno et
al widerlegt: Hier wurden die Patientinnen und Patienten nnen mit Carbimazol ab dem
Zeitpunkt der Diagnosestellung behandelt. Nach dem Absetzen blieben keine Patientin
und kein Patient länger als 6 Monate in Remission. Bekamen die Betroffenen einen
Rückfall oder dauerte die Carbimazoltherapie länger als 24 Monate, wurde eine
Radioiodtherapie mit anschließender T4-Substitution durchgeführt. [62]
45
3.3 Diabetes und Down Syndrom
3.3.1 Typ 1 Diabetes
Bei pädiatrischen Patientinnen und Patienten verläuft der Typ 1 Diabetes in 3 Phasen:
in der Initialphase kommt es zur Manifestation des Diabetes, die Kinder benötigen in
der Regel viel Insulin. Nach einigen Tagen tritt die Remissionsphase auf, es kommt zu
einer Restsekretion von Insulin, die Dosis des zugeführten Insulins kann folglich
reduziert werden. Mit der Zeit nimmt die endogene Sekretion ab bis sie sistiert. Dies
markiert den Eintritt in die Postremissionsphase. Je nach Patientin und Patient kann
die Dauer der einzelnen Stadien variieren. [24]
Bei Diagnosestellung unter 15 Jahren sind Jungen ein wenig mehr betroffen, dieses
Verhältnis steigt nach der Pubertät auf 2-3:1. [26]
Da es sich bei Typ I Diabetes um eine Autoimmunerkrankung handelt, spielen
Antikörper eine wichtige Rolle bei der Pathogenese. Die wichtigsten Vertreter sind
Autoantikörper
gegen
Insulin
(IAA),
Inselzellen
(ICA),
die
Glutaminsäure-
Decarboxylase (GADA), Tyrosinphosphatase IA-2 und Phogrin (IA-2β) [75] Sie liefern
auch die ersten Hinweise auf eine β-Zell-Autoimmunität. [26]
Neben diversen Umweltfaktoren wird die Entwicklung von Diabetes Typ 1 durch
genetische Faktoren beeinflusst, dabei spielt das HLA System eine große Rolle. [76]
Ein Zusammenhang von den HLA Klasse II Haplotypen DR4-DQ8 und DR3-DQ2 und
dem Auftreten von Typ 1 Diabetes in der Bevölkerung wurde nachgewiesen. [77]
Die TEDDY Study Group, eine Vereinigung aus drei amerikanischen und drei
europäischen Forschungszentren, untersuchte in einer prospektiven Studie den
Zusammenhang zwischen Antikörpern und HLA Haplotypen; bei 6,5% der Kinder (549
von 8503) konnten Antikörper nach 6 Jahren follow up immer noch nachgewiesen
werden. Am häufigsten traten IAA auf (43,7%), 37,7% der Kinder hatten nur GADA,
13,8% beide. Seltener konnten IA-2A (1,6%) oder andere Kombinationen (3,1%)
nachgewiesen werden. Die Entwicklung der Antikörper ist in Abbildung 14 dargestellt.
[78]
46
Abbildung 14: Inzidenz der AK [78]
Außerdem wurde die Serokonversion einzelner AK mit den HLA Genotypen
verglichen, Abbildung 15 zeigt die Ergebnisse.
Graue Quadrate: IAA
Schwarze Kreise: GADA
Hellgraue Dreiecke: IAA+GADA
Abbildung 15: Einfluss diverser HLA-Typen auf Antikörperentwicklung [78]
So kommen bei den folgenden Genotypen die IAA alleine am häufigsten vor: DR3/4
bei 120 von 338 Kindern, bei Genotyp DR4/8 bei 52 von 1470 und beim Genotyp DR
47
4/4 bei 42 von 1660 Kindern. Beim HLA Genotyp DR3/3 konnten GADA am häufigsten
(50 von 1781) nachgewiesen werden. [78]
Eine andere Studie beschreibt ähnliche Ergebnisse: Es besteht ein zeitlicher
Zusammenhang zwischen HLA-Haplotyp und dem Auftreten von Antikörpern. Der
sogenannten BABYDIAB Studie nach entwickeln 20% der Kinder mit den oben
genannten Haplotypen bereits mit 2 Jahren Antikörper, ohne jene Haplotypen weisen
nur 2,7% der Kinder Inselantikörper auf. [79] Die Antikörper können oft schon Jahre
vor der Manifestation des Diabetes festgestellt werden. Das Vorkommen einzelner
Antikörper zum Zeitpunkt der Diagnosestellung ist altersabhängig: IAA kommen bei
fast allen Kindern unter 5 Jahren vor; bei über 30-Jährigen jedoch nur noch bei jedem
fünften. Bei mehr als 2/3 der Verwandten von Diabetikerinnen und Diabetikern unter
10 Jahren, die ICA-positiv sind, manifestiert sich ein Diabetes in den nächsten fünf
Jahren. Zu beachten ist jedoch, dass ICA nur bei bis zu 70% der Diabetikerinnen und
Diabetiker zum Zeitpunkt der Manifestation vorhanden sind. [24]
Bei Kindern mit Down Syndrom ist das Risiko, einen Diabetes mellitus Typ 1 zu
entwickeln, um bis zu ein Zehnfaches höher als in der Allgemeinbevölkerung. Je nach
Quelle variiert die Prävalenz stark, sie wird mit bis zu 10% angegeben. [78]
In einer Studie aus Schottland wurden 2 Populationen miteinander verglichen: Eine
Down Syndrom Gruppe (Personen mit Down Syndrom und Diabetes mellitus) und eine
Kontrollgruppe (Patientinnen und Patienten mit Diabetes, aber ohne Down Syndrom).
Die Prävalenz für Diabetes mellitus war in der Down Syndrom Gruppe um bis zu 10mal
höher (1,4-10,4%) gegenüber der Kontrollgruppe. Zu beachten ist jedoch, dass die
Studie an über 23-jährigen durchgeführt wurde. [81]
Goldacre et al verglichen zwei Studienkohorten, um das Risiko bestimmter Krebsarten
und Immunerkrankungen zu bestimmen. Eine Gruppe bestand aus 1453 Personen mit
Down Syndrom, die Vergleichsgruppe aus 460.000 Personen ohne Down Syndrom.
Das Risiko für Diabetes wurde bei unter 30-jährigen verglichen und war in der Down
Syndrom Gruppe um das Dreifache erhöht (risk ratio 2,8). [82]
Schmidt
et
al
analysierten
Daten
von
43.521
Diabetespatientinnen
und
Diabetespatienten aus Deutschland und Österreich, um den Einfluss diverser
genetischer Syndrome zu bestimmen. Die häufigste Kombination war dabei mit dem
Down Syndrom (141 von 205 Personen; die Daten des Down Syndrom stammten aus
der Studie von Rohrer et al [83], welche weiter unten genauer beschrieben wird). [84]
48
Aitken et al stellten folgende Hypothese auf: Wird Diabetes bei Kindern mit Down
Syndrom unter zwei Jahren diagnostiziert, so liegt keine autoimmune Ursache vor. Um
dies zu überprüfen, wurden 136 Personen mit Down Syndrom und Diabetes mellitus
Typ 1 mit drei Kontrollgruppen verglichen. In Gruppe eins waren Kinder mit Down
Syndrom aber ohne Diabetes, Gruppe 2 bestand aus Kindern mit Typ 1 Diabetes,
welche das gleiche Geschlecht und den gleichen Beginn des Diabetes wie Gruppe 1
hatten.
In
der
dritten
Kontrollgruppe
waren
621
Erwachsene
ohne
Autoimmunerkrankungen in der Anamnese. Es wurden die HLA-Klasse-II-Moleküle
und Inselantikörper bestimmt.
Außerdem wurde bestätigt, dass die HLA Genotypen, die mit dem Auftreten von Typ
1 Diabetes assoziiert sind, bei Kindern mit Diabetes und Down Syndrom erhöht sind.
[77] Die Auswertung der HLA-Bestimmung widerlegte die zu Beginn aufgestellte
Hypothese. Bei allen Kindern, bei denen Diabetes vor dem Alter von 2 Jahren
diagnostiziert wurde, wurden Inselantikörper GADA gefunden. Es ist jedoch zu
beachten, dass die Antikörperhöhe einige Jahre nach Diagnosestellung sinken kann,
wobei die GADA am stabilsten sind. [77]
Dem Fragebogen zufolge hatten 74% der Personen eine klinisch diagnostizierte
Schilddrüsenerkrankung, Antikörper gegen die Schilddrüse wurden jedoch nicht
bestimmt. Im Allgemeinen geht Diabetes beim Down Syndrom mit einem früheren
Beginn und dem Auftreten anderer organspezifischer Autoimmunerkrankungen einher.
Dies wird vermutlich durch das Zusammenspiel zweier Faktoren begünstigt: Einer
vermehrten Expression von Genen, welche auf dem Chromosom 21 liegen und mit
Typ 1 Diabetes assoziiert sind. Andererseits spielt dabei auch die verminderte
Funktion des Immunsystems eine große Rolle. [77]
Bei einer weiteren Studie wiesen 80% der getesteten Kinder und Jugendlichen mit
Down Syndrom Antikörper gegen β-Zellen auf, was an eine autoimmune Ursache
denken lässt. [84]
Im Großen und Ganzen haben Kinder mit Down Syndrom und Diabetes seltener HLAKlasse-II-Risikogene, die HLA DR3-DQ2/X Kombinationen treten häufiger auf. Dieses
Phänomen erklärt jedoch nicht das vermehrte Auftreten endokriner Autoimmunität.
Außerdem wurde in dieser Studie der Zusammenhang von anderen organspezifischen
Autoimmunerkrankungen mit einer höheren Rate von Inselantikörpern und einer
geringeren Häufigkeit von risikoreichen HLA Haplotypen dargelegt. Laut Shield
49
ermittelte eine weitere Studie die HLA-Haplotypen bei Kindern mit Down Syndrom.
Etwa 1/3 aller Kinder hatte den Haplotyp DR3/4, weitaus weniger als bei Kindern ohne
Down Syndrom und Diabetes. [77]
Da die oben genannten Risikotypen bei Diabetikerinnen und Diabetikern mit Down
Syndrom seltener vorkommen, werden andere Einflüsse für das vermehrte Auftreten
des Typ 1 Diabetes vermutet. [85] Darunter fallen unter anderem bestimmte Areale auf
dem 21. Chromosom, welche durch die Trisomie überexprimiert werden. [76,86]
Toggart et al führten eine Befragung an 186 Personen mit mentaler Beeinträchtigung
zum Thema Diabetes mellitus durch. Das Gros der Betroffenen hatte einen Diabetes
mellitus Typ 2, bei den Personen mit Down Syndrom überwog jedoch der Typ 1
Diabetes. [87]
Die Studie von Aitken et al bestätigte, dass die Manifestation des Typ 1 Diabetes bei
Kindern mit Down Syndrom eine biphasische Altersverteilung aufweist, während sie in
der übrigen Bevölkerung glockenförmig ist. [77]
Abbildung 16: Manifestationsalter des Typ 1 Diabetes [77]
A: Bei Kindern mit Down Syndrom
B: Bei Kindern ohne Down Syndrom
In einer anderen Quelle wurden 2 Manifestationsgipfel des Diabetes in der
Allgemeinbevölkerung beschrieben: der erste liegt zwischen dem 4. und 6. Lebensjahr,
der zweite zwischen dem 9. und 15. Lebensjahr. [23]
In einer Dänemarkweiten Studie wurde belegt, dass die Prävalenz von Down Syndrom
bei Kindern mit Diabetes Typ 1 um mehr als ein Vierfaches höher ist als in der übrigen
Bevölkerung. Auf der anderen Seite tritt Diabetes bei Kindern mit Down Syndrom
viermal häufiger und auch früher ein. [88] Eine weitere Quelle beschreibt, dass das
50
Risiko, einen Insulinpflichtigen Diabetes zu entwickeln, bei Personen mit Down
Syndrom 6x höher als in der Allgemeinbevölkerung ist. [36, 39, 42]
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0
Prävalenz Diabetes
Down Syndrom
Prävalenz Down Syndrom
Allgemeinbevölkerung
Typ 1 Diabetes
Abbildung 17: DM Typ 1 und Down Syndrom [88]
Rohrer et al verglich Daten von Kindern und Jugendlichen mit Down Syndrom und
Diabetes mit Diabetespatientinnen und Diabetespatienten unter 20 Jahren. Ziel dieser
Studie war es, einerseits den Einfluss des Down Syndroms selbst auf den Verlauf der
Erkrankung darzulegen. Außerdem vermuteten sie, dass die Compliance durch die
mentale Retardierung beeinflusst wird. Dafür verwendeten sie Informationen aus der
Diabetes-Patienten-Verlaufsdaten Datenbank, einem Dokumentationsprogramm aus
Deutschland und Österreich. [83]
Der Beginn von Diabetes ist bei Kindern mit Down Syndrom früher, bei 18,9%
manifestiert sich die Erkrankung während der ersten drei Lebensjahre. Das
Durchschnittsalter liegt bei 8,2 Jahren im Gegensatz zu 8,4 Jahren in der
Allgemeinbevölkerung. [83] Die Studie aus Dänemark ermittelte als durchschnittliches
Manifestationsalter 6 bzw. 8 Jahre. Jedoch war dort die Studienpopulation mit 8
Patientinnen und Patienten wesentlich weniger repräsentativ als in der deutschen
Studie (159 Patientinnen und Patienten mit Down Syndrom). [83,88] Völlig andere
Resultate präsentiert eine Australien-weite Studie: Diabetes tritt in dieser Befragung
erst bei Personen über 26 Jahren ein. [37]
Auch Shield et al berichten, dass sich der Zeitpunkt der Manifestation des Typ 1
Diabetes bei Kindern mit Down Syndrom in folgenden Punkten von der
Allgemeinpopulation unterscheidet: Zum einen beginnt der Diabetes signifikant früher,
außerdem variieren die Altersverteilungen: während der Beginn des Diabetes Typ 1 in
51
der Allgemeinbevölkerung mit steigendem Alter zunimmt, kann bei Kindern mit Down
Syndrom ein zweigipfeliger Verlauf beobachtet werden. [89] Shield nennt zwei Gründe,
die die frühe Manifestation des Typ 1 Diabetes begünstigen könnten: Einerseits meint
er, dass die Autoantikörper durch einen aggressiveren Phänotyp die körpereigenen
Inselzellen schneller zerstören könnten. Andere Erklärungen wären, dass die β-Zellen
bei Kindern mit Down Syndrom leichter zerstörbar sind, oder dass von Beginn an
weniger als in der Allgemeinpopulation vorhanden sind. [80]
Bei Kindern mit Down Syndrom beginnt der Diabetes häufig akuter als bei anderen.
[80]
Andere Antikörper (z.B. bei Zöliakie oder Schilddrüsenerkrankungen) lagen bei den
Patientinnen und Patienten mit Down Syndrom mehr als doppelt so oft wie in der
Kontrollgruppe vor. Hinzuzufügen ist, dass Autoimmunerkrankungen in beiden
Gruppen bei Mädchen häufiger vorkamen. [83]
Keine signifikanten Unterschiede gab es in Hinblick auf diabetische Komplikationen
wie Retinopathie, Nephropathie oder Hypoglykämie, ähnlich verhielt es sich beim
Vorliegen von Inselantikörpern. [83] Gillespie et al belegten, dass bei Kindern mit Down
Syndrom öfters eine Inselautoimmunität vorliegt. [90]
In Irland wurde eine Studie mit neun Personen mit Down Syndrom und Diabetes
mellitus durchgeführt, um die Häufigkeit einer diabetischen Retinopathie in dieser
Patientengruppe zu erfassen. Die durchschnittliche Dauer des Diabetes lag bei 18,75
Jahren. (Typ 1 Diabetes 20 Jahre, Typ 2 Diabetes 9 bzw. 10 Jahre). Von den zwei
Patienten mit Typ 2 Diabetes hatte keiner zum Zeitpunkt der Untersuchung eine
Retinopathie, von jenen mit Diabetes Typ 1 konnte diese Komplikation in geringer
Ausprägung bei einer Person nachgewiesen werden. [91] Dieses Ergebnis
widerspricht jenem der Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathie aus
dem Jahre 1984. Hier wurde die Prävalenz einer diabetischen Retinopathie an 996
Personen der Allgemeinbevölkerung mit Diabetesbeginn vor dem 30. Lebensjahr
ermittelt. Diese lag bei einer Erkrankungsdauer von mehr als 15 Jahren bei bis zu 97%.
[92] Somit ist eine geringere Komplikationsrate erkennbar. Zu beachten ist jedoch,
dass eine Studienpopulation mit neun Personen ziemlich gering ist. Fulcher et al
vermuten, dass dabei der verhältnismäßig niedrige Blutdruck und die verminderte
Ausschüttung von Wachstumshormonen eine wichtige Rolle spielen. [91]
52
Eine Sonderform des Diabetes ist der neonatale Diabetes mellitus. Sie kommt nur
selten vor, kann jedoch folgenschwere Auswirkungen haben. Beim transienten
neonatalen
Diabetes
liegt
eine
Störung
der
Insulinproduktion
vor,
eine
Wachstumsretardierung äußert sich in der Regel bereits im letzten Drittel der
Schwangerschaft. Nach der Geburt benötigen die Kinder Insulin. Beim Großteil der
Betroffenen normalisiert sich dieser Zustand innerhalb eines Jahres. [93,94] Weitaus
seltener tritt der permanente neonatale Diabetes mellitus auf. Diese Form entwickelt
sich auch neonatal, bleibt jedoch im Gegensatz zum transienten neonatalen Diabetes
weiter bestehen und ist vom Typ 1 Diabetes zu unterscheiden, da keine autoimmune
Ursache zu Grunde liegt. Welche Form des neonatalen Diabetes mellitus vorliegt, kann
beim Neugeborenen nicht festgestellt werden. Aufgrund des Einflusses von Insulin auf
Wachstum und Gewicht werden eine Insulingabe und eine hochkalorische Ernährung
empfohlen. [93]
Ob diese Form des Diabetes bei Neugeborenen mit Down Syndrom vermehrt auftritt,
wurde in keiner der durchsuchten Literatur erwähnt.
Das Vorhandensein von Inselantikörpern ermöglicht es, zwischen Diabetes Typ 1 und
2 zu unterscheiden. Deren Nachweis ist besonders bei übergewichtigen Kindern von
Bedeutung, da Typ 2 Diabetes heutzutage vermehrt bei Kindern und Jugendlichen
auftritt. [96]
3.3.2 Typ 2 Diabetes
Erkranken Kinder und Jugendliche an einem Typ 2 Diabetes, liegt häufig eine positive
Familienanamnese vor. Typ 2 Diabetes kann aber auch durch zystische Fibrose oder
bestimmte Medikamente (z.B. Tacrolimus, Glukokortikoide, Cyclosporin A nach
Organtransplantation) verursacht werden. Diese Form ist meist reversibel. [23] Die
Prävalenz für Typ 2 Diabetes ist in den letzten Jahren gestiegen, eine Zunahme der
Zahl an adipösen Kindern wird als Ursache vermutet. [24]
Bei Diagnosestellung von Typ 2 Diabetes sind die Betroffenen meist älter als jene des
Typ 1 Diabetes, das durchschnittliche Alter liegt bei 12 bis 14 Jahren. Der wichtigste
Risikofaktor ist hier Übergewicht bzw. Adipositas. Neben genetischen Risikofaktoren
und falschem Lebensstil spielt der Eintritt in die Pubertät eine große Rolle. [96] Sowohl
für mikrovaskuläre als auch für makrovaskuläre Komplikationen ist die Inzidenz beim
Diabetes mellitus Typ 2 höher als beim Typ 1 Diabetes. [96,97] Außerdem treten diese
53
Komplikationen in der Regel früher ein. [98] Deshalb ist es umso wichtiger, die
Erkrankung möglichst früh zu erkennen. Um dies zu gewährleisten, wird bei Kindern
mit einem BMI über der 85. Perzentile und dem Vorhandensein von mindestens zwei
Risikofaktoren (z.B. familiäre Belastung, Zugehörigkeit einer bestimmten ethnischen
Gruppe) ein Screening empfohlen. [96] Je nach Fortschritt der Erkrankung sind
verschiedene Erscheinungsformen möglich. [99]
In Brasilien wurde eine Studie mit 15 Jugendlichen mit Down Syndrom durchgeführt,
um zu sehen, wie häufig eine Insulinresistenz vorliegt. Die Studienpopulation wurde
nach zwei Kriterien eingeteilt: Einerseits nach Alter (vor der Pubertät/ Pubertät/ nach
der
Pubertät),
andererseits
nach
Gewicht
(untergewichtig/
normalgewichtig/
übergewichtig/ adipös). Allen wurde nüchtern Blut abgenommen, um Blutzucker und
Insulin zu bestimmen. Von allen Teilnehmerinnen und Teilnehmern waren 60%
normalgewichtig, 26,7% übergewichtig und 13,3% adipös. Auf die gesamte
Studienpopulation bezogen, lagen die Mittelwerde von Blutzucker und Insulin im
Normalbereich. Ein Anstieg des Insulins konnte sowohl mit erhöhtem Gewicht als auch
mit fortschreitendem Alter beobachtet werden. Eine Insulinresistenz konnte jedoch bei
keiner Person mit Sicherheit nachgewiesen werden. [100]
54
3.4 Inwiefern beeinflusst das Down Syndrom die Therapie des
Diabetes mellitus?
Gerade für Personen mit einer mentalen Beeinträchtigung ist es von Bedeutung,
genau über die Erkrankung aufgeklärt und auch in die Therapiegestaltung aktiv
miteinbezogen zu werden. So wird eine Selbstständigkeit weiterhin gewährleistet.
[101]
3.4.1 Therapie des Typ 1 Diabetes
Beim Typ 1 Diabetes benötigen die Betroffenen eine lebenslange Insulintherapie.
Diese ist individuell auf jede Person angepasst und ermöglicht in Kombination mit
richtiger Ernährung, Sport und regelmäßigen Kontrollen eine sehr gute Lebensqualität.
[102] Besonders bei Kindern ist die genaue Aufklärung und Schulung von Kindern und
Eltern sehr wichtig. [23]
Heutzutage wird hauptsächlich Humaninsulin verwendet, je nach Wirkmechanismus
und –dauer können einige Formen unterschieden werden. [102]
Abbildung18: Diverse Insulinformen [103]
Die Insulintherapie wird mittels Basis-Bolus-Prinzip individualisiert. Dabei handelt es
sich um mehrere s.c. Injektionen täglich: Ein lang wirksames Insulin wird 1-2mal als
Basis gespritzt, zu den Mahlzeiten wird ein Kurzzeitinsulin, welches je nach
Blutglukosewert dosiert ist, verabreicht. Als Hilfsmittel können Injektionsgeräte wie z.B.
Insulin-Pen oder eine Insulinpumpe verwendet werden. Bei Kleinkindern werden
häufig Insulinpumpen mit einer kontinuierlichen s.c. Insulinabgabe (CSII) verwendet.
[23]
Bei Sport wird die Insulinwirkung verbessert, der Bedarf ist somit gesenkt. Es besteht
jedoch auch die Gefahr einer Hypoglykämie, deshalb sollten vor dem Sport der
Blutzucker gemessen und Kohlenhydrate gegessen werden. [23]
55
Bei pädiatrischen Patientinnen und Patienten stellen vor allem das Kleinkindalter und
die Pubertät (hormonelle Schwankungen, Insulinresistenz) Schwierigkeiten für die
Therapie dar. Wegen dem erhöhten Auftreten anderer Autoimmunerkrankungen (z.B.
Schilddrüsenerkrankungen, Zöliakie) ist ein regelmäßiges Screening empfohlen. Ein
jährliches Screening auf diverse mikrovaskuläre Komplikationen ist ab dem
Jugendalter anzustreben. [23]
Auch im Bereich der Behandlung gab es bei der Studie von Rohrer et al einige
Differenzen: Den Patientinnen und Patienten mit Down Syndrom wurden niedrigere
Insulindosen und weniger Injektionen pro Tag verabreicht. Diese Erkenntnis stimmt mit
dem Ergebnis einer schottischen Studie aus dem Jahr 1998 überein, welche besagt,
dass Patientinnen und Patienten mit Down Syndrom und Diabetes eine leichtere
Einstellung des Blutglukosespiegels haben und niedrigere Dosierung des Insulins
benötigen. [81] Auch die Art der Therapie variierte, dies ist in Abbildung 19 genauer
dargestellt. [83]
Patientinnen und Patienten mit
Down Syndrom und Diabetes
Patientinnen und Patienten mit
Diabetes
6%
16% 15%
38%
56%
69%
Konventionelle Therapie
Konventionelle Therpaie
Intensive konventionelle Therapie
Intensiv konventionelle Therapie
CSII (contineous subcutaneous insulin infusion)
CSII
Abbildung 19: Insulintherapie der Down Syndrom Gruppe und der Vergleichsgruppe [83]
Der HbA1c-Wert war in der Down Syndrom Gruppe besser als in der Vergleichsgruppe.
[83]
Bei der Studie von Schmidt et al erhielten beinahe 93% der 141 Kinder und
Jugendlichen mit Down Syndrom Insulin, 2 wurden mit oralen Antidiabetika behandelt.
[84]
56
Die frühe Manifestation des Typ 1 Diabetes bei Kindern mit Down Syndrom erschwert
häufig die Therapie. Bei sehr kleinen Kindern variieren die Ernährungsgewohnheiten,
die Mahlzeiten werden oft unregelmäßig zu ihnen genommen. Diese Tatsachen
beeinflussen die Insulingabe stark. [80]
Zusätzlich beeinflussen diverse Begleiterkrankungen (z.B. Hypothyreose) die
Einstellung des Diabetes. In so einem Falle ist über eine CSII nachzudenken.
Bei einem Mädchen mit Down Syndrom wurde im Alter von zwei Jahren eine
Hashimoto Thyreoiditis und mit 8 Jahren ein Typ 1 Diabetes festgestellt. Zusätzlich
wurde sie in der Nacht enteral ernährt, untertags nahm sie nur wenig Nahrung zu sich.
Ihre Blutglukosewerte schwankten stark: tagsüber hatte sie eine Hypoglykämie und
nachts trotz mehrmaliger Insulininjektionen häufig Hyperglykämien. Daraufhin wurde
die Blutglukose tagsüber sechsmal und nachts im Zweistundenintervall gemessen.
Außerdem waren die häufigen Injektionen aufgrund einer Nadelphobie sehr belastend
für das Mädchen. Es wurde beschlossen, die Therapie mittels einer CSII fortzusetzen,
eine Stabilisierung der Glukosewerte konnte erreicht werden. [104]
Besonders bei Nadelphobien können Kontrollen des Blutzuckers bei Kindern mit Down
Syndrom erschwert sein. [104]
Es ist möglich, dass Jahre nach der Manifestation des Diabetes der Blutzucker schwer
einstellbar wird und die Patientinnen und Patienten mehr Insulin benötigen. Besonders
bei adipösen Personen sollte an eine zusätzliche Insulinresistenz und eine
Therapieanpassung gedacht werden. [85]
3.4.2 Therapie des Typ 2 Diabetes
Im Gegensatz zum Typ 1 Diabetes wird bei der Therapie des Diabetes mellitus Typ 2
Insulin als ultima ratio verwendet. Neben der Therapie mit oralen Antidiabetika (z.B.
Metformin, Sulfonylharnstoffe) ist eine Lifestyleänderung von größter Bedeutung.
Besonders bei Kindern mit Down Syndrom sollte auf eine Prävention des Diabetes Typ
2 großer Wert gelegt werden. Darunter fällt vor allem, dass ihnen die Bedeutung einer
ausgewogenen Ernährung und regelmäßiger Bewegung vermittelt wird.
Als
erste
Therapiemaßnahmen
werden
eine
Ernährungsumstellung,
Gewichtsabnahme und Sport empfohlen. Bei Kindern und Jugendlichen ist es
besonders ratsam, die gesamte Familie in diese Veränderungen miteinzubeziehen.
57
[96] Werden durch diese Maßnahmen alleine keine relevanten Änderungen erreicht,
wird die Gabe von Metformin empfohlen. [99] Einer Studie nach verbessert Metformin
signifikant Blutzucker und HbA1c. [105]
Wird bei einer Typ 2 Diabetikerin oder einem Typ 2 Diabetiker eine Ketoazidose
festgestellt, sollte mit einer Insulintherapie begonnen werden. [99]
58
3.5 Down Syndrom und Adipositas
Im Allgemeinen nimmt die Tendenz, übergewichtig zu sein, mehr und mehr zu. Immer
häufiger betrifft sie auch Kinder und Jugendliche. Allein in Österreich sind laut dem
Ernährungsbericht 2012 24% der Kinder zwischen dem 7. und 14. Lebensjahr
übergewichtig bzw. adipös. Die betroffenen Personen nehmen in der Regel zu viel Salz
und Fett und zu wenig Kohlenhydrate und Ballaststoffe zu sich, v.a. bei Kindern ist der
Zuckerkonsum erhöht. [106] Ebenso hat der Anteil der übergewichtigen Kinder und
Jugendlichen mit Down Syndrom in den letzten Jahren zugenommen. [107]
In Spanien wurde eine Studie durchgeführt, um den Ernährungszustand von
Jugendlichen bzw. jungen Erwachsenen näher zu beschreiben. Dazu wurden 15
weibliche
und
23
männliche
Teilnehmerinnen
und
Teilnehmer
über
ihre
Ernährungsgewohnheiten befragt, zusätzlich wurden Glucose, Harnsäure, Vitamine,
Ferritin Transferrin und ein Lipidstatus bestimmt. Der BMI lag bei etwa 2/3 (65,7%) der
Befragten im Übergewichtbereich, davon hatten 36,8% einen BMI von über 30. Der
durchschnittliche BMI war bei den weiblichen Teilnehmern mit 29,1 ± 4,3 etwas höher
als bei den Männern (27,9±4,6). Der Körperfettanteil war bei den Frauen ebenso höher
(33,2%±5,1%; bei den Männern 24,2%±5,6%). Die Laborchemischen Parameter lagen
alle im Normbereich. [108]
BMI
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
Abb: Die Verteilung des BMI im Detail
46,7
39,1
23,7
27,8
26,1
30,4
33,3
27,8
20
2,6 4,3
<18,5
0
18,5-24,9
Gesamt
25-29,9
Männer
>30
Frauen
Abbildung 20: Ernährungszustand [108]
59
Um den Anteil von übergewichtigen bzw. adipösen Kindern mit Trisomie 21 genau zu
bestimmen, wurde bei 70 Kindern mit Down Syndrom der Körperfettgehalt mittels BIA
und DXA gemessen. Im Großen und Ganzen lag der Körperfettgehalt bei der
weiblichen Studienpopulation über jenem der männlichen. Der durchschnittliche
Körperfettgehalt war bei den Mädchen 30,5%±12,8%, bei den Jungen 22,3%±11,4%.
[109]
Die Relevanz des BMI wird in folgender Studie verdeutlicht: In Jeddah wurden Kinder
und Jugendliche mit und ohne Down Syndrom in den Punkten Gewicht, Größe und
BMI verglichen, zusätzlich wurden Fragebögen über Ernährungsgewohnheiten
ausgefüllt. Im Gegensatz zu anderen Studien lag das Gewicht in der Down Syndrom
Gruppe unter jenem der Kontrollgruppe: Bei den Kindern und Jugendlichen mit Down
Syndrom war das mittlere Gewicht auf der 34,9. Perzentille (±33,1), in der
Kontrollgruppe bei 66,2±32,5. Dieser Unterschied ist hoch statistisch signifikant
(p<0,001). In diese Werte sind beide Geschlechter miteinbezogen. Beim BMI waren
keine signifikanten Unterschiede nachweisbar: 20±54 im Vergleich zu 19,7±5,9 in der
Kontrollgruppe. Die Kinder mit Down Syndrom waren alle viel kleiner als die anderen;
da der BMI die Größe miteinbezieht, wurden die Differenzen ausgeglichen. Außerdem
waren mit 36,7% viel mehr Kinder mit Down Syndrom untergewichtig (Kontrollgruppe
6,7%). Der Anteil der übergewichtigen Kinder war ebenso in der Down Syndrom
Gruppe höher; bei 53,3% lag der BMI über der 85. Perzentille. Zum Vergleich: In der
Kontrollgruppe waren 43,3% übergewichtig bzw. adipös; dieser Unterschied ist jedoch
nicht statistisch signifikant. [110]
Kinder mit DS
Kinder ohne DS
Gewicht (Perzentille)
34,9±33,1
66,2±32,5
BMI
20,3±5,4
19,7±5,9
Anteil Übergewicht
53,3%
43,3%
Tabelle 10: Vergleich Gewicht und BMI [110]
Weitere
Abweichungen
gab
es
Hinblick
auf
die
Ernährung;
die
mittlere
Kalorienaufnahme war in der Kontrollgruppe mit 1450±426kcal geringer als in der
Down Syndrom-Gruppe (2614±513kcal). Von diesen Kindern lagen 76,7% über der
60
empfohlenen Tageszufuhr an Kalorien. Beinahe 87% der Down Syndrom Gruppe lag
in Hinblick auf die Größe unter der 5. Perzentille. [110] Eine andere Studie aus Saudi
Arabien berichtet über ähnliche Ergebnisse: Auch hier hatten die Kinder einen höheren
BMI als ihre Geschwister, obwohl das durchschnittliche Gewicht per se ähnlich war.
Das subkutane Fett wurde mittels Hautfaltenmessung am Trizeps bestimmt. Hier
wiesen die Down Syndrom Kinder einen weitaus höheren Anteil auf. Da es sich beim
Großteil der Studienpopulation um Geschwister handelte, war die Ernährung und
Energieaufnahme in den beiden Gruppen nahezu ident. [111]
Das Geburtsgewicht von Kindern mit Down Syndrom ist geringer als in der
Allgemeinbevölkerung, dennoch neigen sie ab dem 3. Lebensjahr dazu, übergewichtig
bzw. in weiterer Folge adipös zu werden. [112]
Gründe dafür gibt es einige: Viele Kinder entwickeln eine latente oder manifeste
Hypothyreose.
In
diesem
Falle
ist
eine
Gewichtszunahme
durch
die
Schilddrüsenunterfunktion bedingt. Außerdem ist der Grundumsatz bei Kindern mit
Down Syndrom im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung erniedrigt. [113] Dies konnte
in einer Studie aus Deutschland belegt werden: Hier wurde der Ruheenergieverbrauch
in der ersten Lebenswoche an 16 gesunden Neugeborenen gemessen, 8 davon mit
und
8
ohne
Down
Syndrom.
Beide
Gruppen
wurden
mit
einer
gleich
zusammengestellten Ernährung oral gefüttert. Bei den Babys mit Down Syndrom lag
der Ruheenergieverbrauch um durchschnittlich 14% unter jenem in der Kontrollgruppe.
[114] In den USA wurde eine Kohortenstudie zum Thema Down Syndrom und
Ruheenergieumsatz durchgeführt. Hier wurden ebenso Kinder mit Down Syndrom mit
ihren Geschwistern verglichen, der Ruheenergieumsatz war bei den Kindern mit Down
Syndrom signifikant erniedrigt. Adipositas und Hypothyreose beeinflussten dieses
Ergebnis nicht, beide Faktoren waren Ausschlusskriterien. Die metabolischen
Unterschiede müssen andere Ursachen haben, eine andere Verteilung der fettfreien
und stoffwechselaktiven Masse wird als möglicher Grund vermutet. [115]
Eine weitere Rolle spielt Leptin. [113] Dieses Hormon wird von Adipozyten
ausgeschüttet und beeinflusst die Nahrungsaufnahme. Das Körpergewicht bzw. die
Größe des Körperfettdepots wird im Hypothalamus reguliert, wo sich die
Leptinrezeptoren befinden. Bindet viel Leptin an den Rezeptoren, so signalisiert der
Hypothalamus, dass weniger Nahrung benötigt wird. Bei erniedrigten Konzentrationen
des Proteohormons kommt es zu einer Gewichtszunahme. [116]
61
Mit der Masse des Fettgewebes steigt auch die Konzentration von Leptin im Blut. [32]
Diese These konnte durch eine Studie aus Philadelphia untermauert werden: Hier
wurden die Leptinwerte von 35 Kindern mit Down Syndrom mit jenen von 33
Geschwisterkindern verglichen. Außerdem wurden BMI und Körperfettanteil in beiden
Gruppen bestimmt, all diese Werte waren in der Down Syndrom Gruppe signifikant
höher als in der Kontrollgruppe. Im Rahmen der Studie wurden noch Ghrelin,
Schilddrüsenparameter, Glukose, Insulin, IGF-1 und IGF-BP3 gemessen; hier gab es,
mit Ausnahme der Glukose, keine signifikanten Unterschiede. Auch nach Anpassung
an den Körperfettanteil bzw. die fettfreie Körpermasse blieben die Leptinwerte in der
Down Syndrom Gruppe signifikant erhöht. Der Zusammenhang zwischen der Höhe
von Leptin und dem Anteil des Körperfetts konnte gezeigt werden, dieses Ergebnis
war sowohl vor als auch nach der Anpassung an Ethnik, Alter, Rasse und Geschlecht
statistisch signifikant. Der Zusammenhang war bei den Kindern mit Down Syndrom
stärker, diese wiesen im Allgemeinen ein höheres Leptin als die Vergleichsgruppe auf.
Die genauen Hintergründe, warum das Leptin bei Personen mit Down Syndrom erhöht
ist, sind noch ungeklärt. [117]
Ähnliche Ergebnisse erzielte eine Studie von Yahia et al: Die Studienpopulation wurde
ebenfalls in zwei Gruppen eingeteilt; eine mit und eine ohne Down Syndrom. Die
Kinder waren zwischen zwei und elf Jahren alt. Bei den Kindern mit Down Syndrom
war sowohl die Höhe des Leptins, als auch der Anteil der Übergewichtigen größer als
bei denen ohne Down Syndrom. [118]
Neben dem Zusammenspiel der oben genannten Gründe, übergewichtig zu werden,
beeinflusst auch der Zeitpunkt, ab welchem die Jugendlichen selbstständig über ihre
Ernährung bestimmen, das Gewicht. [110]
Im Allgemeinen haben Eltern von Kindern mit Down Syndrom mehr Bedenken
bezüglich der Ernährung und des Gewichts. Dies ist auch innerhalb von Geschwistern
so: die Eltern greifen bei den Kindern mit Trisomie 21 mehr in die Ernährung ein und
beschränken sie häufiger als bei den Geschwistern ohne Down Syndrom. [119] Zu
sehr sollte die Nahrungsmenge nicht kontrolliert werden, denn die Neigung zu
Übergewicht steigt, wenn die Kinder ihr Hunger- und Sättigungsgefühl nicht selbst
bestimmten dürfen. Dies wurde bei Kindern ohne Down Syndrom bestätigt, kann sich
bei Kindern mit Down Syndrom ebenso verhalten. [119,120]
62
Ist ein Kind mit Down Syndrom übergewichtig bzw. adipös, sollte ein Status und eine
genaue
Anamneseerhebung
durchgeführt
werden.
Die
Erstellung
eines
Ernährungstagebuches wird empfohlen, um die Essgewohnheiten des Kindes zu
sehen. Für Größe und Gewicht gibt es eigene Kurven für Kinder mit Down Syndrom.
[113]
Abbildung 21: Wachstumskurven für Kinder mit Down Syndrom; Gewicht [121]
Außerdem sollte der BMI bestimmt und der Blutdruck gemessen werden. Auf der Haut
finden sich häufig Striae. Zu einem kompletten Status gehören noch etliche weitere
Untersuchungen (u.a. von Herz, Schilddrüse und Haut), auf die ich hier nicht näher
eingehen möchte. Je nach BMI und dem Vorhandensein von bestimmten
Risikofaktoren (z.B. erhöhter Blutdruck oder erhöhtes Cholesterin) sollten Lipide,
Glukose und Leberparameter (AST, ALT) bestimmt werden. [113]
Eine weitere Studie berichtete über den Zusammenhang von BMI und Körperfettanteil
bei Personen mit Down Syndrom. Die Studienpopulation bestand aus 34 Jugendlichen
mit Down Syndrom, der Körperfettanteil wurde mittels DXA gemessen. Insgesamt
waren 34% übergewichtig und beinahe 19% adipös. Bei beiden Geschlechtern stieg
der Körperfettanteil mit dem BMI. Das Gewicht wurde mittels BMI z-score angegeben.
Übergewicht wird, wie schon in Kapitel 1.10.1 erwähnt, ab der 85. Perzentille
63
angegeben, Adipositas ab der 95. Perzentille. Bei Adipositas war auch die Fettmasse
stark erhöht, bei den übergewichtigen Kindern hatten jedoch 30% einen normalen bis
leicht erhöhten Körperfettanteil. [122]
Laut Baer et al ist die Fettverteilung bei Personen mit Down Syndrom eher
stammbetont. Als eine mögliche Ursache dafür wird die Muskelhypotonie vermutet.
[123]
Mit einem hohen BMI gehen häufig Änderungen des Lipidstatus einher. So haben
übergewichtigere
Personen
oft
eine
Hypercholesterinämie
und/oder
eine
Hypertriglyzeridämie. [124] Je nach Herkunft, Alter und Geschlecht können die
Lipidwerte etwas variieren. Tabelle 11 zeigt die Grenzwerte, wie sie laut US National
Institutes of Health, Heart, Lung and Blood Institute beschrieben werden. [125]
Normwert
Zu hohe Werte
Gesamtcholesterin
<170 mg/dl
≥200 mg/dl
HDL-Cholesterin
>45 mg/dl
<40 mg/dl
LDL-Cholesterin
<110 mg/dl
≥130 mg/dl
Triglyzeride bis 9 Jahre
<75 mg/dl
≥ 100 mg/dl
Triglyzeride 10-19 Jahre
<90 mg/dl
≥130 mg/dl
Tabelle 11: Grenzwerte der Lipide bei Kindern und Jugendlichen [125]
Die Grenzwerte können je nach Institution leicht variieren.
Die Konzentrationen der Lipide sollten nüchtern bestimmt werden. Das LDL wird
mittels Friedewald Formel berechnet, welche die Konzentrationen von Triglyzeriden,
Gesamtcholesterin und HDL-Cholesterin miteinbezieht: LDL=Gesamtcholesterin(HDL+Triglyzeride/5). Diese Formel kann bis zu einer Triglyzeridkonzentration von
400mg/dl verwendet werden. Zunehmende Bedeutung gewinnt das Non-HDLCholesterin (Gesamtcholesterin minus HDL). [126] Dieser Parameter bezeichnet die
Menge an Cholesterin, welches mittels VLDL, IDL und LDL transportiert wird. Dieses
sind die atherogenen Lipoproteine, deshalb hat dieser Wert einen großen Einfluss auf
das Risiko eines kardiovaskulären Ereignisses. [126,127] Eine Kontrolle des
Lipidprofiles wird empfohlen, wenn die Kinder in eine der folgenden Gruppen fallen:
Gescreent werden sollte, wenn ein Elternteil eine Dyslipidämie und ein frühes
kardiovaskuläres Ereignis aufweist oder wenn die Kinder adipös sind und weitere
64
Risikofaktoren oder Ursachen für eine sekundäre Dyslipidämie (z.B. Diabetes, PCOS
oder nephrotisches Syndrom) vorliegen. [126, 128]
Um die Häufigkeit einer sekundären Dyslipidämie aufzuzeigen, bestimmten KorstenReck et al den Lipidstatus bei 546 Kindern zwischen 9 und 12 Jahren und einem BMI
jenseits der 97. Perzentille. Je nach Typ der Hyperlipidämie wurden die Kinder in 4
Gruppen eingeteilt: In Gruppe A lagen LDL und Triglyzeride im Normbereich, in Gruppe
B waren Kinder mit einem LDL über der 90. Perzentille. Gruppe C bestand aus Kindern
mit einem niederen HDL und erhöhten Triglyzeriden, die Teilnehmerinnen und
Teilnehmer aus Gruppe D wiesen sowohl LDL- als auch Triglyzeridwerte über der 90.
Perzentille auf.
Insgesamt war etwas mehr als die Hälfte der Teilnehmerinnen und Teilnehmer in
Gruppe A, 12% erfüllten die Kriterien für Gruppe B. Gruppe C bestand aus 19% der
Studienpopulation. 15% aller Kinder hatten sowohl erhöhte LDL- als auch
Triglyzeridwerte (Gruppe D) [129]
Verteilung der Dyslipidämien
200
150
100
50
0
Gruppe A
HDL>10.Perz.
TG<90. Perz.
Gruppe B
LDL>90.Perz.
TG<90.Perz.
Jungen
Gruppe C
HDL<10.Perz.
TG>90.Perz.
Gruppe D
LDL>90.Perz.
TG>90Perz.
Mädchen
Abbildung 22: Verteilung der Dyslipidämien [129]
Von allen Kindern war das Gesamtcholesterin bei 210 Teilnehmerinnen und
Teilnehmern erhöht (>90.Perzentille), bei etwa je einem Drittel waren entweder das
LDL-Cholesterin oder die Triglyzeride über der 90. Perzentille. [129]
Bei Kindern mit familiärer Hypercholesterinämie wird das LDL-Cholesterin selten von
äußeren Einflüssen verändert. Haben Kinder HDL-Werte von unter 39mg/dl, so sind
bei ihnen meistens die Triglyzeride und das Gewicht erhöht. Ein weiterer
Zusammenhang konnte in dieser Studie zwischen der Höhe des LDL-Cholesterins und
65
dem Auftreten frühzeitiger kardiovaskulärer Ereignisse der Eltern hergestellt werden.
Bei den Kindern, bei denen das LDL über 240mg/dl lag, war ein Elternteil um 1,7mal
häufiger von einem kardiovaskulären Geschehen betroffen im Vergleich zu den
Kindern mit einem niedrigeren LDL. Dasselbe gilt für Kinder mit einem niedrigen HDLCholesterin, hier ist die Prävalenz einer kardiovaskulären Erkrankung ebenso erhöht.
[130]
Anwar et al bestimmten in ihrer Studie nicht nur diverse Diabetesparameter, sondern
unter anderem auch Cholesterin, Triglyzeride und Blutdruck. [81]
Down Syndrom Gruppe
Kontrollgruppe
Gesamtcholesterin
4,5±1 mmol/L
5,3±1,1 mmol/L
HDL
1,5±0,6 mmol/L
1,5±0,4 mmol/L
Triglyzeride
1,2±0,5 mmol/L
1,3±0,7 mmol/L
BMI
28,2±4,7 kg/m²
25,6±3,8 kg/m²
Tabelle 12: Cholesterin und Triglyzeride bei Patienten und Patientinnen
mit Diabetes [81]
Die Werte waren in der Down Syndrom Gruppe niedriger als in der Kontrollgruppe,
einzig beim Gesamtcholesterin gab es signifikante Unterschiede. [81]
Über andere Ergebnisse berichten Adelekan et al: Hier wurde in einer Studie der
Lipidstatus von Geschwisterpaaren, wovon ein Kind Down Syndrom hatte, miteinander
verglichen. Um keinen Einfluss von Adipositas zu haben, wurde die Studie
ausschließlich an Kindern zwischen 4-10 Jahren mit einem BMI <95.Perzentille
durchgeführt. Das Vorliegen eines Diabetes war ebenso ein Ausschlusskriterium wie
eine Hypothyreose oder Krebs, Herz-OPs und gastrointestinale Anomalien in der
Vergangenheit. Bestimmt wurden Alter, Gewicht und BMI sowie Cholesterinspiegel,
LDL, HDL und Triglyzeride. In Tabelle 13 sind die wichtigsten Parameter nochmals
dargestellt. [124]
66
Kinder mit DS
Kinder ohne DS
Alter
6,6 ±2,1 Jahre
7,2 ±2,3 Jahre
BMI SDS
0,75±0,7
-0,1±0,1
Gewicht
20,6 ±5,6 kg
25,3 ± 9,1 kg
Größe
108,7 ±10,6 cm
122,7 ±15,6 cm
Triglyzeride
105,7 ± 53,6 mg/dl
76,5±33,2 mg/dl
Gesamtcholesterin
173,2±24,3 mg/dl
166,1 ±19,1 mg/dl
LDL
103,8 ± 20,3 mg/dl
96,6 ±15,2 mg/dl
HDL
48,3 ±13,8 mg/dl
54,2±16,4 mg/dl
Tabelle 13: Ergebnisse der Studie [124]
LDL und Gesamtcholesterin waren zwar bei der Down Syndrom Gruppe erhöht, jedoch
gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Gruppen. Die
Geschwisterkinder waren größer als in der Down Syndrom-Gruppe. Um den BMI
altersentsprechend berechnen zu können, wurde der BMI SDS verwendet. Dieser lag
bei den Geschwisterkindern unter dem BMI SDS der Down Syndrom-Gruppe.
Die Werte wurden schließlich noch angepasst, um Faktoren wie Herkunft, ethnische
Rasse und Alter bzw. BMI außer Acht lassen zu können. Nach Anpassung waren
Cholesterin, LDL und Triglyzeride bei den Kindern mit Down Syndrom höher, das HDL
war niedriger als in der Vergleichsgruppe. Einzig beim LDL gab es eine statistisch
signifikante Abweichung. Diese Studie zeigt, dass Kinder mit Down Syndrom eine
leichte Veränderung ihrer Lipidkonzentrationen haben, welcher jedoch keine
Adipositas zugrunde liegen muss. Durch den Vergleich mit Geschwistern können auch
genetische Faktoren mehr oder weniger außer Acht gelassen werden. Eine mögliche
Ursache könnten Unterschiede in der Fettverteilung sein, diese wurde in der Studie
nicht bestimmt. [124]
Trotz solchen Veränderungen im Lipidstatus entwickeln Personen mit Down Syndrom
nicht leicht eine Arteriosklerose. [131,132] Eine Ursache dafür wird aufgrund der
Erhöhung der Aktivität der Superoxiddysmutase (SOD) vermutet. Goyal et al führten
eine Studie zu diesem Thema durch, dabei wurden Kinder mit Down Syndrom unter 5
Jahren mit einer gleichaltrigen Kotrollgruppe verglichen. In der Down Syndrom-Gruppe
waren sowohl die SOD Aktivität als auch Werte von Triglyzeriden und VLDL signifikant
67
höher. Bei den Werten des Gesamtcholesterins und LDL gab es wie in der Studie von
Adelekan et al keinen signifikanten Unterschied. [131]
Eine häufige Folgeerscheinung des Übergewichts ist das metabolische Syndrom.
Dabei handelt es sich um das Zusammenspiel diverser Krankheitsbilder und ist ein
Risikofaktor für kardiovaskuläre Ereignisse. [133] Zur typischen Klinik zählen ein
erhöhter Blutdruck, Hyperlipidämie, Hyperglykämie und ein erhöhter Bauchumfang.
[106] Bei stark übergewichtigen Kindern kann das metabolische Syndrom schon relativ
früh auftreten. Übergewicht im Kindesalter stellt somit einen bedeutenden Risikofaktor
dar. [133,129] Neben dem Übergewicht spielt vor allem die Verteilung des Körperfetts
(insbesondere viszerale Anteile) eine wichtige Rolle. [129, 134]
Zu diesem Thema führten Rizzo et al eine Studie mit Jugendlichen zwischen 10 und
16 Jahren durch. Hier konnte man vor allem bei den weiblichen Teilnehmern eine
Korrelation von Risikofaktoren für ein metabolisches Syndrom mit steigendem Gewicht
beobachten. Signifikante Anstiege waren unter anderem beim Blutdruck, Insulin oder
den Triglyzeriden. Das HDL-Cholesterin sank mit einem höheren BMI. Ein erhöhter
Bauchumfang war der häufigste Risikofaktor, er trat bei mehr als der Hälfte der
Studienpopulation auf. Auch hier stieg die Prävalenz mit dem Gewicht. Von den 321
Teilnehmerinnen und Teilnehmer erfüllten 18,3% (59 Jugendliche) die Kriterien für ein
metabolisches Syndrom. [133]
Mit der Höhe der Triglyzeride steigt auch das Risiko für ein kardiovaskuläres Ereignis:
So wurden in einer Studie die Triglyzeride bei jungen Männern (das durchschnittliche
Alter lag bei 22 Jahren) miteinander verglichen: das Risiko eines kardiovaskulären
Ereignisses nach 40 Jahren war bei denen mit Werten über 207mg/dl 5mal höher, als
bei der Gruppe mit Werten unter 172mg/dl. [126,135]
68
3.6 Inwiefern beeinflusst das Down Syndrom die Therapie?
Eine Gewichtsreduktion sollte mittels Ernährungsumstellung und vermehrter
Bewegung erreicht werden. Gerade bei Kindern und Jugendlichen ist es sehr wichtig,
die Eltern miteinzubeziehen. Eine begleitende psychologische Betreuung und
Adipositas-Schulungen spielen dabei eine bedeutende Rolle. [43]
Laut einer Studie von Whitt Glover et al gibt es in Hinblick auf Sport einige
Unterschiede bei Kindern mit Down Syndrom und deren Geschwistern. Dieser Studie
nach betreiben Kinder mit Trisomie 21 zwar ähnlich viele Sporteinheiten, die Intensität
ist jedoch viel geringer. [136]
Um Kinder mit Down Syndrom zu mehr Bewegung zu motivieren, ist es ratsam, auch
die Familie in den Bewegungsplan miteinzubeziehen. Ballspiele, Sport mit Kollegen
oder aktive Videospiele sind weitere Vorschläge, den Kindern Freude an Bewegung
zu vermitteln. Da Kinder und Jugendliche mit Down Syndrom einen reduzierten
Grundumsatz haben, sollte unbedingt auf eine gesunde und kalorienarme Nahrung
geachtet werden. Auch hier ist es wichtig, die Eltern miteinzubeziehen. Häufig ist ein
Diätassistent hilfreich, die beste Ernährung zu finden. [113]
Um die Umsetzung dieser Veränderungen zu erleichtern, gab es in der Down Syndrom
Ambulanz in Wien ein „ambulantes Langzeit-Therapie-Programm“. Dieses wurde für
Jugendliche mit Übergewicht entwickelt und erzielte eine Gewichtsabnahme durch
Verbesserung des Bewegungsverhaltens und der Ernährung. Dadurch wurden auch
eine Besserung des Wohlbefindens und eine soziale Integration gefördert. Einmal
wöchentlich fanden Treffen mit Bewegungs- und Ernährungseinheiten statt, in welchen
auch gekocht wurde. Die Bewegungseinheiten sollten die Kinder zu mehr Bewegung
motivieren und ihnen die Freude beim Sport näherbringen. Daneben wurden auch die
Wahrnehmung des Körpers und das Selbstbewusstsein gestärkt. Zu Beginn und zu
Ende des Programms wurden die Teilnehmerinnen und Teilnehmer ärztlich untersucht
und sportmotorisch getestet. Begleitend wurden Elternabende abgehalten, in denen
die Eltern die Möglichkeit hatten, das Projekt zu reflektieren. Leider wurde das
Programm 2010 eingestellt. [107] Solche Trainingsprogramme bieten insbesonders
Kindern mit Down Syndrom einen motivierenden Zugang zu Sport und gesunder
Ernährung.
69
Mit diesen Lifestyleänderungen können auch die Lipidprofile (für den Fall, dass eine
Hyperlipidämie vorliegt), verbessert werden. Bei der Ernährung ist zu achten, dass sie
wenig gesättigte Fettsäuren und Cholesterin enthält, auch die Kalorienanzahl sollte
reduziert werden. [29, 126] Einfachzucker sollten so gut wie möglich durch komplexe
Kohlenhydrate ersetzt werden. Nach sechs bis acht Wochen wird erneut ein Lipidprofil
in nüchternem Zustand abgenommen. [137]
Können mit diesen Maßnahmen allein keiner Veränderungen erreicht werden und
liegen zusätzliche Risikofaktoren vor (z.B. bei einem LDL von über 250 mg/dl oder
Triglyzeriden von über 500 mg/dl) sollte über eine medikamentöse Therapie
nachgedacht
werden.
Dies
ist
jedoch
selten
der
Fall,
meistens
reichen
Ernährungsumstellung, Bewegung und regelmäßige Kontrollen aus. [29]
Durch regelmäßigen Sport werden die Triglyzeride gesenkt und das HDL gesteigert.
[32] Zusätzlich wird einer Erhöhung des Gesamt- und LDL-Cholesterins, des BMIs, der
Körperfettmasse und des Blutdrucks sowie der Entwicklung einer Insulinresistenz
entgegengesteuert. Die Zeit, in der die Kinder fernsehen, Videospiele spielen oder
Ähnliches tun, sollte nicht mehr als zwei Stunden pro Tag sein. [125]
Vor Beginn einer medikamentösen Therapie müssen Ursachen einer sekundär
bedingten
Dyslipidämie
wie
z.B.
vermehrter
Alkoholkonsum,
Diabetes,
Hypopituitarismus oder chronisches Nierenversagen ausgeschlossen werden. [126]
Generell sollte eine medikamentöse Senkung des Cholesterins bzw.
des
Triglyzeridspiegels erst ab dem 10. Lebensjahr erwogen werden. Je nach Vorliegen
von kardiovaskulären Risikofaktoren oder einer positiven Familienanamnese ändert
sich der LDL-Grenzwert, ab welchem eine Therapie empfohlen wird. [125]
LDL Cholesterin
Risikofaktoren
≥190 mg/dl
Keine Rf/ trotz Lifestyleänderungen
≥ 160 mg/dl
1 Rf/ positive Familienanamnese/ metabolisches Syndrom
≥ 130 mg/dl
Diabetes mellitus
Tabelle 14: Indikationen einer medikamentösen Therapie [125, 137]
Bei Jugendlichen steht die Senkung des LDL-Cholesterins im Vordergrund. [138]
70
Im Kindes- und Jugendalter werden vor allem Statine verwendet. Cholestyramin,
Ezetimib, Nicotinsäure, Fibrate und Omega-3-Fettsäuren können ebenso eingesetzt
werden. Statine reduzieren die Cholesterinsynthese indem sie die HMG-CoAReduktase hemmen. Cholestyramin hemmt die Wiederaufnahme von Gallensäuren
aus dem Gastrointestinaltrakt, Ezetimib hemmt die Cholesterinresorption. Fibrate und
Nicotinsäure reduzieren vor allem die Triglyzeride, beide steigern zudem das HDLCholesterin.
Die Nicotinsäure wird selten eingesetzt, da sie ein reiches Nebenwirkungsprofil
aufweist. [137] Der Einsatz von Cholestyramin ist ebenso begrenzt, da schwere
Nebenwirkungen im Bereich des gastrointestinalen Trakts möglich sind. Omega-3Fettsäuren reduzieren die Triglyzeride und das LDL-Cholesterin und steigern das HDLCholesterin. [138]
Der positive Einfluss von körperlicher Bewegung wurde in einer Studie von Ordoṅez
et al belegt. Hier trainierten 22 Jugendliche mit Down Syndrom zwölf Wochen lang,
3mal die Woche. Zu Beginn dauerte jede Einheit eine halbe Stunde, nach zwei
Wochen 45 Minuten und die letzten 8 Wochen sogar eine Stunde. BMI und
Körperfettanteil wurden bestimmt. Der Körperfettanteil war nach den Trainingswochen
signifikant gesunken. [139]
Vor dem Training
Nach dem Training
Gewicht
78,7±4,8 kg
75,1±4,2 kg
Anteil der Körperfettmasse
31,8±3,7 %
26,0±2,3 %
Anteil der fettfreien Masse
68,2±3,9 %
74,0±2,4 %
Tabelle 15: Trainingsergebnisse nach 12 Wochen [139]
Im Gegensatz dazu berichteten Pommering et al keine signifikanten Unterschiede in
Bezug auf oben erwähnte Parameter. Diese Studie dauerte zehn Wochen lang und
enthielt 4 Trainingseinheiten pro Woche. [140]
Auch Seron et al beschrieben andere Ergebnisse: Hier trainierten Jugendliche mit
Down Syndrom ebenso zwölf Wochen lang. Im Rahmen der Studie wurden die
Jugendlichen je nach Trainingsprogramm in 3 Gruppen eingeteilt: 16 Jugendliche
besuchten ein Ausdauertraining 3x/Woche, 15 Jugendliche übten ein Krafttraining aus.
71
Die verbliebenen 10 Personen bildeten eine Kontrollgruppe. Zu Beginn und am Ende
der drei Monate wurden Gewicht, BMI, Taillenumfang und Körperfettgehalt gemessen.
Der BMI und der Taillenumfang konnten als einzige Parameter statistisch signifikant
reduziert werden, dies nur in der Ausdauergruppe. In der Kontrollgruppe waren nach
Ende der 12 Wochen alle gemessenen Werte gestiegen. Dies könnte bedeuten, dass
das Training einen weiteren Anstieg von Gewicht, BMI und Körperfettgehalt verhindert.
Betrachtet man den Taillenumfang, so liegen 12% der Buben und ein Viertel der
Mädchen über dem Grenzwert, der einen Risikofaktor für kardiovaskuläre
Erkrankungen darstellt. Insgesamt waren 26,8% der Jugendlichen übergewichtig und
39% der Jugendlichen adipös. Die Ernährung wurde in dieser Studie nicht
miteinbezogen. Dies könnte ein bedeutender Faktor sein, warum es in Hinblick auf
Gewicht, BMI und Körperfettgehalt keine größeren Veränderungen gab. [141]
72
4 Diskussion
Häufig sind Kinder und Jugendliche mit Down Syndrom von zusätzlichen
Veränderungen oder Erkrankungen betroffen. In dieser Arbeit wurde im Detail auf
Schilddrüsenerkrankungen,
Diabetes
und
Adipositas
bzw.
Dyslipidämien
eingegangen. Im Großen und Ganzen lässt sich sagen, dass Menschen mit Down
Syndrom von diesen Krankheiten häufiger und früher als Personen ohne der
Chromosomenanomalie betroffen sind. Als ein möglicher Grund wird eine
Überexpression bestimmter Gene des 21. Chromosoms angegeben. [25, 68,69,78]
Das gehäufte Auftreten einer Hypothyreose oder Typ 1 Diabetes bei Kindern und
Jugendlichen mit Down Syndrom wird dadurch erklärt, dass Kinder mit Down Syndrom
leichter dazu neigen, eine Autoimmunerkrankung zu entwickeln. Die Prävalenz von
Adipositas und Dyslipidämien ist bei Kindern mit Down Syndrom ebenso erhöht, dem
liegt unter anderem ein erniedrigter Ruheenergieverbrauch, höhere Leptinspiegel und
ein Mangel an Bewegung zugrunde.
Bei
allen
in
dieser
Arbeit
beschriebenen
Stoffwechselstörungen
lag
das
durchschnittliche Erkrankungsalter bei den Kindern mit Down Syndrom unter jenem
der Allgemeinbevölkerung. Bei Diabetes mellitus Typ 1 gibt es bei Personen mit Down
Syndrom einen zweigipfeligen Erkrankungsbeginn. [69,80,82]
Trotz dem früheren Erkrankungsbeginn und der daraus resultierenden längeren Dauer
der Erkrankung liegt die Rate für Langzeitkomplikationen eines Diabetes oder einer
Adipositas bei Menschen mit Down Syndrom unter jener in der Allgemeinbevölkerung.
[75,84, 122, 123]
Regelmäßige
Screeninguntersuchungen
sind
sehr
wichtig,
um
bestimmte
Erkrankungen früh zu erkennen. In Bezug auf die Schilddrüse ermöglichen die
Screenings, eine neonatale oder subklinische Hypothyreose schon vor dem Auftreten
erster Symptome zu erkennen und zu behandeln. Da bei Kindern mit Trisomie 21 eine
Hypothyreose durch die Merkmale des Down Syndroms selbst übersehen werden
kann, sind regelmäßige Untersuchungen von besonderer Bedeutung. Für den Fall,
dass eine Hypothyreose vorliegt, kann dadurch so früh wie möglich eine Therapie
begonnen werden.
Außerdem sollten die Blutglukose und Lipide regelmäßig kontrolliert werden, um einer
Erhöhung der einzelnen Parameter durch eine Umstellung der Ernährung und
73
vermehrter Bewegung entgegenzuwirken. In diesem Falle kann die Entwicklung
kardiovaskulärer Ereignisse im Erwachsenenalter vermieden bzw. minimiert werden.
Wurde bei einem Kind mit Down Syndrom eine der beschriebenen Krankheiten
festgestellt, sind regelmäßige Kontrollen von großer Bedeutung.
In Hinblick auf die Therapieempfehlungen variieren die Meinungen der Publikationen
teils. [33,37,38,49,58,59] Bei der Therapie gibt es bei Kindern mit Down Syndrom
weitere Unterschiede: so benötigen sie in der Regel eine geringere Dosis an
Medikamenten bzw. eine seltenere Verabreichung (Insulin) [73,75]. Bei der
subklinischen Hypothyreose sollte wegen der hohen Spontanheilung mit einer
therapeutischen Intervention gewartet werden [54, 38]
Ist eine Schilddrüsendysfunktion oder ein Diabetes behandlungsdürftig, so kann die
Compliance bei Kindern und Jugendlichen mit Down Syndrom vermindert sein. Dies
liegt zum Teil an der Verabreichungsform (z.B. subkutane Applikation von Insulin). Bei
Erreichen des Jugendalters ist es wichtig, den Jugendlichen die Notwendigkeit der
Therapie und die Folgen keiner bzw. einer unregelmäßigen Therapie genau zu
erklären, sodass diese die Behandlung alleine durchführen können und eine
Selbstständigkeit weiterhin gewährleistet wird.
Schon im Säuglingsalter sollten die Eltern darüber informiert werden, welche
Erkrankungen mit dem Down Syndrom assoziiert sind und auf welche Symptome sie
zu achten haben. Darüber hinaus sollte ihnen der gesundheitsfördernde Einfluss von
Bewegung und abwechslungsreichem und ausgewogenem Essen verdeutlicht
werden. Besonders Kinder mit Down Syndrom sind häufig schwer für Sport und
gesundes Essen motivierbar. In so einem Falle ist die Vermittlung von Freude an der
Bewegung durch Gruppensport oder beispielsweise Ballspiele ratsam.
Obwohl die in dieser Arbeit erwähnten Erkrankungen völlig andere Ursprungsorte
haben, wird immer wieder die Bedeutung einer gesunden und ausgewogenen
Ernährung betont. Sie beeinflusst den Körper und die Gesundheit maßgeblich und
wirkt etlichen Erkrankungen präventiv entgegen. Dies trifft vor allem auf Typ 2 Diabetes
und Adipositas zu, da diese Krankheiten hauptsächlich alimentär bedingt sind.
74
Zu beachten ist, dass bei einigen Publikationen die Studienpopulation nur eine kleine
Gruppe von Kindern bzw. Jugendlichen mit Down Syndrom erfasst und diese deshalb
nur eingeschränkt beurteilbar sind. Weitere Studien zu dem Thema Diabetes und
Down Syndrom sowie Adipositas und Down Syndrom wären sinnvoll, um die diversen
Einflüsse noch genauer zu erkennen sowie die Therapieoptionen zu verbessern.
Sind Kinder oder Jugendliche mit Down Syndrom von einer der beschriebenen
Erkrankung betroffen, ist es wichtig, ihnen die Krankheit und die damit verbundenen
Therapien oder Ernährungsumstellung genau zu erklären. Die Therapiemaßnahmen
sollten in den Alltag integriert werden, sodass die Krankheit für die Kinder und
Jugendlichen kein Problem darstellt. Die Eltern werden die Kinder und Jugendlichen
bei Durchführung der Therapie so gut es geht unterstützen und auch dafür sorgen,
dass alle notwendigen Maßnahmen durchgeführt und regelmäßige Kontrollen
eingehalten werden. Trotz allem wird empfohlen, dass gerade Jugendlichen mit Down
Syndrom ein gewisser Freiraum gegeben wird, um diese Maßnahmen alleine zu
bewältigen. Selbständigkeit ist für alle Jugendlichen von großer Bedeutung und sollte
auch bei Jugendlichen mit Down Syndrom so gut wie möglich gewährleistet werden.
Viele verschiedene Meinungen werden durch die zahlreichen Studien repräsentiert, in
einem sind sich alle einig: Auf die Gesundheit von Kindern mit Down Syndrom gehört
besonders viel Wert gelegt. Es ist darauf zu achten, dass diese durch präventive
Maßnahmen so lange wie möglich aufrechterhalten wird.
75
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