Die subklinische Hyperthyreose als eigenständiger Risikofaktor für

Ruhr-Universität Bochum
Prof. Dr. med. J. Pfeilschifter
Dienstort: Evengelisches Krankenhaus Lutherhaus GmbH
Abteilung Medizinische Klinik I
Die subklinische Hyperthyreose als eigenständiger Risikofaktor
für Vorhofflimmern unter besonderer Berücksichtigung
von kardialen und nicht – kardialen Risikofaktoren
Inaugural – Dissertation
zur
Erlangung des Doktorgrades der Medizin
einer
Hohen Medizinischen Fakultät
der Ruhr – Universität Bochum
vorgelegt von
Jörg Wolf-Dietrich Schreiber
aus Gelsenkirchen
2007
Dekan: Prof. Dr. med. G. Muhr
Referent: Prof. Dr. med. J. Pfeilschifter
Koreferent: Prof. Dr. med. D. Horstkotte
Tag der mündlichen Prüfung:
15.04.2008
Abstrakt
Schreiber, Jörg
Die subklinische Hyperthyreose als eigenständiger Risikofaktor für Vorhofflimmern unter
besonderer Berücksichtigung von kardialen und nicht – kardialen Risikofaktoren
Fragestellung:
Eine manifeste Hyperthyreose ist ein etablierter Risikofaktor für Vorhofflimmern. Ob eine
subklinische Schilddrüsenüberfunktion ebenfalls ein eigenständiger und unabhängiger
Risikofaktor für Vorhofflimmern ist, ist dagegen bisher noch nicht ausreichend gesichert.
Methode:
Im Rahmen einer Fall-Kontrollstudie wurde bei 132 Patienten, die im Zeitraum zwischen
Februar 2003 und Juni 2004 konsekutiv in zwei Akutkrankenhäusern aufgenommen wurden
und bei denen bei der Aufnahme die Erstdiagnose eines Vorhofflimmerns gestellt wurde, die
Schilddrüsenfunktion untersucht. Als Kontrollgruppe dienten 264 Patienten, die im gleichen
Zeitraum mit ähnlichen Diagnosen und einem ähnlichen klinischen Risikoprofil stationär
aufgenommen wurden und bei denen kein Vorhofflimmern vorlag. Für die Gesamtauswertung
wurden die Daten einer früheren ähnlichen Fall-Kontroll-Studie im Zeitraum zwischen 2000
und 2003 einbezogen, so dass insgesamt Daten von 295 Patienten mit der Erstdiagnose eines
Vorhofflimmerns und von 611 Kontrollpersonen ohne Vorhofflimmern zur Verfügung standen.
Ergebnis:
Bei 13 der 295 (4,41%) Patienten mit der Erstdiagnose eines Vorhofflimmerns und bei 10 der 611
(1,84%) Patienten ohne Vorhofflimmern fand sich ein supprimiertes Serum-TSH bei normalen
peripheren Schilddrüsenhormonen (Odds Ratio: 2,8; 95%-Konfidenzintervall 1,2 – 6,4). Das
erhöhte Risiko für Vorhofflimmern bei einem supprimierten TSH persistierte auch nach
Adjustierung für klinische Unterschiede in beiden Gruppen, die durch das Matching noch
nicht ausreichend berücksichtigt worden waren. Das höchste Risiko für Vorhofflimmern hatten
erwartungsgemäß Patienten mit einer manifesten Hyperthyreose, während das Risiko für
Vorhofflimmern bei Patienten mit erniedrigten, aber nicht supprimierten TSH-Werten zwischen
0,1 und 0,3 mU/l nicht erhöht war.
Diskussion:
Patienten mit vorbestehenden kardialen Risikofaktoren und einer subklinischen Hyperthyreose
hatten in dieser aus zwei Fall-Kontrollstudien kombinierten Analyse bei TSH-Werten <0,1
mU/l eine 2,8-fach höhere Wahrscheinlichkeit für Vorhofflimmern als Patienten mit einer
normalen Schilddrüsenfunktion. Die Ergebnisse unterstützen die Hypothese, dass eine
subklinische Hyperthyreose bei TSH-Werten von < 0,1 mU/l ein von anderen Risikofaktoren
für Vorhofflimmern unabhängiger und klinisch relevanter Risikofaktor für Vorhofflimmern
darstellt. Bei erniedrigten, aber noch nicht supprimierten TSH-Werten scheint das Risiko für
Vorhofflimmern dagegen nicht wesentlich erhöht zu sein.
Für meine Eltern
Margret & Wolfgang Schreiber
Inhaltsverzeichnis
1. EINLEITUNG
1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 Schilddrüse und Vorhofflimmern
Fall-Kontroll-Studie zur Beantwortung der Fragestellung
Die subklinische Hyperthyreose
Vorhofflimmern
Einfluss der Schilddrüse auf die Funktion des Herz – Kreislauf – Systems
Fragestellung
6
7
7
8
11
14
2. Methodik
2.1 Erfassung von Patienten mit der Erstdokumentation eines Vorhofflimmerns
2.2 2.3 2.4 2.5 2.6 2.7 2.8 2.9 2.10 15
Kontrollpersonen
15
Ausschlusskriterien
15
Erhobene anamnestische, klinische und laborchemische Parameter
16
Gruppeneinteilung nach Schilddrüsenfunktionszuständen
17
Gruppierung der Einweisungsdiagnosen
18
Ablauf der Datenerhebung
19
Einbeziehung der Daten einer früheren Fall-Kontrollstudie in die Gesamtanalyse 22
Statistik
22
Schilddrüsenhormon-Messungen
22
3. ERGEBNISSE
3.1 3.2 3.3 Risiko für Vorhofflimmern in Abhängigkeit von der Schilddrüsenfunktion
Vergleichbarkeit der Patienten mit und ohne Vorhofflimmern in Hinblick
auf klinische und laborchemische Charakteristika
Charakterisierung der Patientengruppen in Hinblick auf eine Vergleichbarkeit
der Einweisungsdiagnosen
23
25
32
4. DISKUSSION
4.1 4.2 4.3
4.4 Diskussion der Studienlage
34
Was geben die hier gezeigten Ergebnisse an neuer Information?
35
Wie vergleichbar waren die Gruppen der Patienten mit und ohne Vorhofflimmern? 36
Welche möglichen Konsequenzen ergeben sich aus den Ergebnissen für die Klinik? 37
5. SCHLUSSFOLGERUNGEN
38
ZUSAMMENFASSUNG
LITERATURVERZEICHNIS
Danksagung
Lebenslauf
39
41
49
50
- Seite -
1. EINLEITUNG
1.1 Schilddrüse und Vorhofflimmern
Die Auswirkungen einer Schilddrüsenüberfunktion auf das Herz-Kreislaufsystem
wurden bereits frühzeitig erkannt: Schon im Jahr 1835 sprach Caleb Hiller Parry
über die „Vergrößerung der Schilddrüse im Zusammenhang mit der Vergrößerung
des Herzens oder Palpitationen des Herzens“ [68]. Viele invasive und nichtinvasive
Messungen haben ergeben, dass Herzfunktionen wie Frequenz, Auswurffraktion
und systemischer Gefäßwiderstand eng mit der Funktion der Schilddrüse verzahnt sind
[19, 36, 50]. Das kardiovaskuläre System reagiert sehr empfindlich auf Schilddrüsenhormone, verglichen mit anderen Organen, die selbst bei schweren Hyperthyreosen
selten in ihrer Funktion beeinflusst werden, wie z.B. Leber oder Nieren [56].
Beim Vorhofflimmern handelt es sich um die häufigste kardiale Arrhythmie, die
annähernd 1% der Gesamtbevölkerung betrifft [85]. Die manifeste Hyperthyreose
gilt heute als gesicherter Risikofaktor für das Auftreten von Vorhofflimmern.
Vorhofflimmern lässt sich bei 10 bis 15% der Patienten, die unter einer manifesten
Hyperthyreose leiden, diagnostizieren. Es tritt gehäuft bei Älteren auf und ist dort
oft der einzige Hinweis auf die Schilddrüsenerkrankung [76, 83].
Subklinische Hyperthyreosen treten bei über 60-jährigen Personen wesentlich
häufiger auf als manifeste Hyperthyreosen. Nur zu einem kleineren Teil gehen sie
in eine manifeste Hyperthyreose über [76, 83]. Oft ist die latente Hyperthyreose
iatrogen bedingt durch eine zu hohe Substitution mit Schilddrüsenhormonen bei
Patienten mit einer Hypothyreose. Post hoc Analysen von zwei epidemiologischen
Studien legen nahe, dass auch eine subklinische Hyperthyreose ein starker
Risikofaktor für Vorhofflimmern ist [15, 76]. Der Zusammenhang zwischen einer
latenten Hyperthyreose und Vorhofflimmern ist aber noch nicht so gut gesichert
wie bei der manifesten Hyperthyreose. Auch ist noch nicht ausreichend geklärt, ab
welchem Grad einer subklinischen Hyperthyreose von einem erhöhten Risiko für
Vorhofflimmern auszugehen ist und ob eine subklinische Hyperthyreose auch bei
Patienten mit vorbestehenden kardiovaskulären Risikofaktoren ein unabhängiger
zusätzlicher Risikofaktor für Vorhofflimmern ist [15, 76, 77].
- Seite -
1.2 Fall-Kontroll-Studie zur Beantwortung der Fragestellung
Die Abhängigkeit des Risikos für Vorhofflimmern vom Ausmaß der TSHErniedrigung und anderen Risikofaktoren für Vorhofflimmern wurden in
der vorliegenden Arbeit untersucht. Aufgrund der generellen methodischen
Schwierigkeiten, diese Fragestellungen bei einer ausreichenden Zahl von Personen
prospektiv im Rahmen einer epidemiologischen Studie zu untersuchen, wurde
hierfür das Studiendesign einer Fall-Kontrollstudie gewählt. Ein wichtiger Aspekt
dieser Arbeit war es deshalb, für die untersuchten Patienten mit Vorhofflimmern
ein geeignetes Kontrollkollektiv zu definieren, um den für die Qualität von FallKontrollstudien kritischen Selektionsbias möglichst zu minimieren [5, 17, 59, 77, 78,
84]. In der vorliegenden Arbeit sollten daher den Patienten mit Vorhofflimmern,
Patienten ohne Vorhofflimmern zugeordnet werden, die sich in möglichst wenig
klinischen Merkmalen außer dem Vorhofflimmern unterscheiden sollten.
1.3 Die subklinische Hyperthyreose
Definition
Bei der subklinischen Hyperthyreose handelt es sich um eine meist klinisch
asymptomatische (daher der Name) Schilddrüsenfunktionsstörung, die durch einen
erniedrigten TSH-Wert (< 0,3 mU/l) bei normalen peripheren SchilddrüsenhomonWerten charakterisiert ist.
Häufigkeit
Subklinische Hyperthyreosen sind wesentlich häufiger als manifeste Hyperthyreosen
[76]. Die Prävalenz einer subklinischen Hyperthyreose lag in der Wickham-Studie
und in anderen Untersuchungen zwischen 0,3 und 1,0% [57]. Andere Autoren
sprechen sogar von einem Prozentsatz zwischen 0,5 und 3,0 bei Erwachsenen aller
Altersklassen in Gebieten mit ausreichender Jodversorgung [4] und von etwa 10% im
höheren Lebensalter [67]. In Jodmangelgebieten sind noch höhere Prävalenzen einer
subklinischen Hyperthyreose von bis zu 20% beschrieben [57].
Ätiologie
Bei der Pathogenese einer endogenen subklinischen Hyperthyreose spielt der
Jodmangel eine große Rolle. Durch die Entwicklung autonomer mono- oder
multifokaler Areale in einer Jodmangelstruma kommt es nach Ausschöpfung der
Regulationsmöglichkeiten des normalen Schilddrüsengewebes zur endogenen
Entwicklung einer subklinischen Hyperthyreose. Die in vielen Ländern häufigste
Form der subklinischen Hyperthyreose ist aber die der unphysiologisch hohen
- Seite -
Behandlung mit exogenen Schilddrüsenhormonpräparaten geworden [56, 57]. Man
schätzt, dass etwa ein Drittel aller Patienten mit einer L-Thyroxinmedikation ein
zu niedriges TSH im Sinne einer subklinischen Hyperthyreose aufweisen. Andere
Ursachen einer subklinischen Hyperthyreose, z.B. im Rahmen von Thyreoditiden,
sind eher selten.
Klinik
Die subklinische Hyperthyreose verläuft, wie ihr Name besagt, in der Regel
klinisch asymptomatisch [57]. Beschwerden wie vermehrte Palpitationen und eine
eingeschränkte Leistungsfähigkeit sind aber beschrieben [8, 9, 22, 39, 51, 69]. Ein
Serum-TSH-Spiegel <0,1 mU/l ist assoziiert mit einer verminderten Knochendichte
[87]. Auch finden sich Änderungen verschiedener Parameter der kardiovaskulären
Funktion in echokardiographischen und angiologischen Untersuchungen, die denen
einer manifesten Hyperthyreose ähneln.
1.4 Vorhofflimmern
Definition
Beim Vorhofflimmern handelt es sich um eine unkoordinierte Vorhofaktion [31].
Die Vorhöfe werden mit einer Frequenz zwischen 400 und 600 Schlägen pro Minute
[85] stimuliert, was zu kaum registrierbaren Bewegungen, dem so genannten
Flimmern, führt. Durch die refraktäre Überleitung im AV-Knoten kommt es zu einer
unregelmäßigen und langsameren Überleitung der Vorhofaktionen auf die Kammer.
Ohne frequenzmodulierende Medikamente überwiegt meist ein tachykarder
Grundrhythmus [85].
Man unterscheidet zwischen paroxysmalem, persistierendem und permanentem
Vorhofflimmern. Bei der paroxysmalen Form handelt es sich um Episoden, die meist
nicht länger als 48 Stunden andauern und spontan in Sinusrhythmus konvertieren.
Bei der persistierenden Form ist eine Konversion durch therapeutische Intervention
möglich. Bei der permanenten Form des Vorhofflimmerns ist eine Konversion in
einen Sinusrhythmus dauerhaft nicht mehr möglich [2].
Häufigkeit
Vorhofflimmern ist die häufigste kardiale Arrhythmie und betrifft annähernd
1% der Gesamtbevölkerung [85]. Die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von
Vorhofflimmern nimmt mit dem Alter zu und ist bei Männern häufiger als bei Frauen
anzutreffen [88]. Die Prävalenz von Vorhofflimmern verdoppelt bis verdreifacht sich
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annähernd mit jeder Lebensdekade: Sie liegt bei 0,5% bei 50-59-Jährigen und bei
8,8% bei 80-89-Jährigen [10]. Andere Studien sprechen von einer Prävalenz von 5%
bei über 65-Jährigen [24, 45]. Entsprechend der Alterung der Gesellschaft ist es in den
letzten Jahrzehnten zu einem deutlichen Anstieg der Inzidenz von Vorhofflimmern
in der Gesamtbevölkerung der westlichen Länder gekommen [42, 89].
Ätiologie und Pathophysiologie
Epidemiologisch bedeutsame Risikofaktoren für das Auftreten von Vorhofflimmern
sind die koronare Herzerkrankung (5-10% der Patienten mit einem Myokardinfarkt
in der Vorgeschichte leiden unter Vorhofflimmern) [34, 38, 70] und ein arterieller
Hypertonus. In der Framingham-Heart-Studie hatten Frauen mit einem Hypertonus
ein 1,4 fach höheres Risiko und Männer mit einem Hypertonus ein 1,5-fach höheres
Risiko, an Vorhofflimmern zu erkranken [45]. Ein erhöhter Bluthochdruck mit seinen
Folgeerscheinungen wie die linksventrikuläre Hypertrophie und eine verminderte
ventrikuläre Füllung ist auch ein Prädiktor von postoperativem Vorhofflimmern
bei kardiochirurgischen Patienten [80]. Zu den nichtkardialen Risikofaktoren
für Vorhofflimmern gehört u. a. das Rauchen [45, 58]. Diabetes mellitus wurde
als ein unabhängiger Risikofaktor für Vorhofflimmern in der FraminghamKohorte beschrieben (adjustiertes relatives Risiko bei Männern 1,4 und bei
Frauen 1,6) [45]. Weitere Risikofaktoren für Vorhofflimmern sind Klappenvitien und
hier vor allem Mitralklappenvitien [18]. Herzklappenfehler waren in der FraminghamHeart-Studie mit einem 1,8-fach höheren Risiko für Vorhofflimmern bei Männern und
einem 3,4-fach höheres Risiko für Vorhofflimmern bei Frauen verbunden [45]. Auch
Pneumonien, Malignome und Alkoholabusus [14], Myokarditiden und operative
Eingriffe am Herzen sind als Risikofaktoren für Vorhofflimmern beschrieben [31].
Darüber hinaus gibt es eine große Zahl seltener Erkrankungen, die mit einem erhöhten
Risiko für Vorhofflimmern einhergehen können [58, 63]. Eine manifeste Hyperthyreose gehört ebenfalls zu den etablierten Ursachen eines Vorhofflimmerns.
[86]. Es wird angenommen, dass Entzündungen eine Rolle in der Entwicklung
von Vorhofflimmern nach herzchirugischen Eingriffen spielen [32].
C-reaktives Protein (CRP) ein wichtiger Entzündungsmarker, ist sowohl bei Patienten
mit persistierendem als auch paroxysmalem Vorhofflimmern erhöht. Auch wird
diskutiert, ob CRP eine prognostische Bedeutung hinsichtlich einer erfolgreichen
Kardioversion des Vorhofflimmerns hat [54]. Neuerdings werden außerdem
genetische Ursachen diskutiert, wobei das Chromosom 6q 14-16 eine Rolle spielt [20].
Außerdem wurde beschrieben, dass das Risiko für Nachkommen von Eltern, die
unter Vorhofflimmern leiden, selbst daran zu erkranken, erhöht ist [27].
- Seite -
Klinik
Die Analyse des „Canadian Registry of Atrial Fibrillation“ zeigte bei 25% der
Patienten Zeichen einer zerebralen Hypoperfusion, wie Schwindel, Präsynkopen
oder Synkopen. Mehr als 20% der Patienten gaben Dyspnoe an. Zu den Symptomen
paroxysmalen oder chronischen Vorhofflimmerns zählen Palpitationen, Unruhe und
Angst, Herzrasen, Dyspnoe (Ruhe- und Belastungsdyspnoe), Schwindel, Angina
pectoris, Präsynkopen und Synkopen [70]. Die Beschwerdesymptomatik resultiert ganz
überwiegend aus der Kammerüberleitungsfrequenz sowie der myokardialen
Leitungskapazität [70]. Beobachtungen zeigen eine signifikante Störung der
Lebensqualität während des Vorhofflimmerns, verglichen mit der Lebensqualität
nach der Wiederherstellung des Sinusrhythmus [43]. Die Beeinträchtigung der
Lebensqualität der Menschen mit paroxysmalem Vorhofflimmern ist häufig
gleichzusetzen mit der von Patienten, die unter schweren Herzerkrankungen
leiden [43]. Die Erkrankung kann sowohl symptomatisch als auch asymptomatisch
verlaufen, sogar bei ein- und derselben Person. Symptome variieren in Abhängigkeit
von der Dauer des Vorhofflimmerns, dem Einfluss auf die Kammer und dem
Zustand des Betroffenen.
Vorhofflimmern ist assoziiert mit embolischen Geschehen, wie z.B. Schlaganfällen
[38]. Die ursächlichen Thromben entstehen durch die unkoordinierten
Vorhofkontraktionen [66]. In den späten siebziger Jahren des vergangenen
Jahrhunderts ist Vorhofflimmern als unabhängiger Risikofaktor für Schlaganfälle
identifiziert worden [25, 30, 40, 90]. Jeder sechste Apoplex ereignet sich bei einem
Patienten mit dieser Form der Arrhythmie [38].
Es besteht die Gefahr, dass durch das Vorhofflimmern der atriale Beitrag zur
ventrikulären Füllung fehlt und dadurch die linke Kammer ein geringeres
Auswurfvolumen kompensieren muss [85]. Falls die erhöhte myokardiale
Sauerstoffanforderung wegen der erhöhten zu erbringenden Leistung nicht
durch eine Vasodilatation der Koronararterien gewährleistet werden kann,
kann eine myokardiale Ischämie die Folge sein, vor allem, wenn eine koronare
Herzkrankheit oder Koronarspasmen bestehen, was wiederum zum Herzversagen
führen kann [23]. Folgen des Vorhofflimmerns können eine Kardiomyopathie,
cerebrovaskuläre Erkrankungen oder Synkopen sein [31].
Die Gefahr des Erleidens eines Apoplexes kann durch eine rechtzeitige
Antikoagulation verhindert werden [38]. Allerdings muss bei erfolgender
Antikoagulation das Risiko einer erhöhten Blutungsgefahr berücksichtigt werden.
Vorhofflimmern steht in Zusammenhang mit Schlganfällen, vor allem bei Älteren und
Patienten mit bereits bestehenden Riskofaktoren für cerebrale Insulte [61]. Bei (jüngeren)
Patienten mit Vorhofflimmern als alleiniger Herzerkrankung sind Nutzen und Risiko
als beinahe gleich einzustufen, bei älteren Patienten und/oder Patienten mit zusätzlichen
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kardialen Krankheiten überwiegen die positiven Aspekte der Antikoagulation
[33]. Die Sterblichkeit bei Vorhofflimmern ist doppelt so hoch wie bei der
Normalbevölkerung, wobei sich das höhere Risiko überwiegend auf die
zugrunde liegenden kardiovaskulären Erkrankungen zurückführen lässt
[44]. Innerhalb der Framingham-Studie betrug während des 20-jährigen
Nachbeobachtungszeitraums die kardiovaskuläre Mortalität des Kollektivs mit
Vorhofflimmern 42% und war damit im Vergleich zu Patienten mit Sinusrhythmus
(18%) erheblich erhöht [70]. Die Arrhythmie kann als unabhängige Todesursache
betrachtet werden, mit einem relativen Risiko von 1,5 bei Männern und 1,9
bei Frauen [11]. Andere Arbeiten bescheinigen dem Vorhofflimmern keine
eigenständige Rolle für eine erhöhte kardiovaskuläre Mortalität, sondern sehen
in dieser Form der supraventrikulären Arrhythmie eher den Ausdruck eines
Fortschreitens kardialer Erkrankungen [7, 16].
1.5 Einfluss der Schilddrüse auf die Funktion des Herz – Kreislauf –
Systems
Allgemeines
Schilddrüsenhormone beeinflussen die Herzfunktion sowohl indirekt, indem sich
der periphere Sauerstoffverbrauch und die Substratanforderungen erhöhen, als auch
direkt, in Form von einer direkter Steigerung der myokardialen Kontraktilität.
[19, 36, 50].Schilddrüsenhormone besitzen sowohl einen positiv chronotropen
als auch positiv bathmotropen Effekt auf die Kardiomyozyten [13]. Sie regulieren
Gene, die strukturelle und regulatorische Proteine des Herzens verschlüsseln,
und haben so Auswirkungen auf die myokardiale Kontraktilität [48]. Die Gabe
von Schilddrüsenhormonen führt zu einem Anstieg der Sinusknotenentladungen,
einer Erniedrigung der atrialen Erregungsschwelle und zu einer Verkürzung
der Refraktärperiode der Myokardzellen [29]. Das Auftreten supraventrikulärer
Arrhythmien lässt sich mit einer vermehrten Exprimierung kardialer ß-Rezeptoren
in der Vorhöfen erklären [35].
Die Schilddrüsenhormone stellen Wachstumsfaktoren für das Myokard dar [6, 49,
65]. Das biologisch wirksame Trijodthyronin (T3) bindet auf molekularer Ebene an
einen spezifischen Trijodthyronin-Rezeptor, der an bestimmte Sequenzen der DNS
bindet und somit Einfluss auf die Transkriptionsrate gewisser Gene gewinnt, d.h. sie
inhibiert oder stimuliert, die dann für die Expression, z.B. kontraktiler Proteine
des Myokards, verantwortlich sind. Die Kontraktilität des Myokards wird
dadurch gesteigert, dass sich eine Änderung von der alpha- zu der beta-Form der
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Myosin-Schwerkette vollzieht [82]. Aber auch Gene, die für die Calcium-ATPase
des sarkoplasmatischen Retikulums oder für das atrionatriuretische Peptid
verschlüsseln, werden reguliert [28]. Veränderungen auf molekularer Ebene
umfassen eine Zunahme der mRNA, die für kontraktile Elemente [37] und die
Ca2+-ATPase des sarkoplasmatischen Retikulums verschlüsseln [74]. Die Masse
des linken Ventrikels wächst [6], und es kommt echokardiographisch zu einer
diastolischen Dysfunktion [60]. Erhöhte T3-Konzentrationen führen außerdem zu
einer verstärkten Kalzium-und Glukose-Aufnahme in die Myozyten. Allerdings
machen diese Veränderungen die Herzkontraktion weniger effizient, und es resultiert
eine erhöhte Wärmeentwicklung [82]. Aber auch über den möglichen Einfluss von
Schilddrüsenhormonen außerhalb des Zellkerns und direkt über Änderungen der
Funktion der Zellmembran ist geschrieben worden [72].
Petretta et al. befassten sich mit den Interaktionen zwischen den
Schilddrüsenhormonen und dem sympathischen Nervensystem und stellten eine
reduzierte parasympathische und eine erhöhte sympathische Aktivität sowie
eine Steigerung der Auswurffraktion des Herzens fest. Ein erhöhtes Ansprechen
des Herzmuskels auf Katecholamine ist beschrieben worden [21, 72], andererseits
sind die Serum- und Urinkonzentrationen von Katecholaminen bei Menschen mit
Hyperthyreosen im Normbereich oder sogar erniedrigt gemessen worden, und es
gibt keine schlüssigen Beweise für ein verbessertes Ansprechen auf Katecholamine,
wenngleich die ß-Rezeptorendichte im Herzmuskel erhöht ist [82]. Relativ aktuelle
Experimente an Myozyten des linken und rechten Herzvorhofes bei hyperthyreoten
Mäusen ergab, dass die Aktionspotenzialdauer im rechten Vorhof stärker verkürzt
ist als im linken Vorhof, was die Neigung zu supraventrikulären Arrhythmien
nahe legen könnte [41].
Schilddrüsenhormone wirken sich vor allem auf die periphere Gefäßdynamik
aus, was eine Adaptation des Herzens nach sich zieht [12]. So wird der periphere
Gefäßwiderstand reduziert [52], und das zirkulierende Blutvolumen nimmt zu [88].
Durch das erhöhte Blutvolumen steigt der systolische Blutdruck. Allerdings bewirkt
der gleichzeitige Abfall des peripheren Widerstandes eine Erniedrigung des
diastolischen Druckes, so dass der arterielle Mitteldruck kaum beeinflusst wird [52].
Die Nachlast des Herzens wird dadurch reduziert, dass die systemische
Gefäßresistance um 50-70% gesenkt wird, was durch direkte Effekte des T3
und indirekte Effekte einer exzessiven Laktat-Produktion auf die glatten
Gefäßmuskelzellen zustande kommt. Der Blutfluss in die Haut, zum Herzen und
in die Muskulatur ist erheblich gesteigert [82]. Durch die verringerte systemische
Gefäßresistance fällt das effektive arterielle Füllvolumen, was zu einer gesteigerten
Renin-Sekretion und somit zu einer Aktivierung des Renin-AngiotensinAldosteron-Systems führt [73].
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Eine Hyperthyreose ist durch eine erhöhte linksventrikuläre Ejektionsfraktion in
Ruhe, aber paradoxerweise auch durch eine deutliche Reduktion derselben bei
Anstrengung gekennzeichnet, was die geringere Belastungsfähigkeit hyperthyreoter
Patienten erklären könnte [82]. Die Langzeitbehandlung mit L-Thyroxin kann zu
einer Beeinträchtigung der Diastole und der linksventrikulären Füllung führen.
Gründe für die Verkürzung der Diastole liegen in der gestörten Fähigkeit des
Ventrikels, aktiv zu relaxieren sowie in der verminderten Elastizität (Steifheit der
Kammer). Dabei korreliert die späte diastolische Füllung eng mit der Hypertrophie
des linken Ventrikels, die besonders bei Patienten mit einer milden (subklinischen)
Hyperthyeose auftritt [22]. Weitere Einflüsse der Schilddüsenhormone bestehen in
einer Steigerung der Vorlast des Herzens und einer damit verbundenen gesteigerten
links-ventrikulären Aktivität, einem erhöhten end-diastolischen Volumen, einer
Verkürzung der atrialen effektiven Refraktärzeit (arrhythmogene Wirkung) [53]
und einer Verminderung der Nachlast durch eine relaxierende Wirkung auf glatte
Muskelzellen der Arterienwand durch T3 und T4 [46, 47. 64].
Schilddrüsenhormone üben sowohl einen direkten Einfluss auf das Myokard als
auch auf das Gefäßsystem und das vegetative Nervensystem aus, was zu
Herzrhythmusstörungen, vor allem auf Vorhofebene, führen kann. Die Vorhöfe
scheinen eher als die Ventrikel von einer Überfunktion der Schilddrüse betroffen
zu sein, und ventrikuläre Arrhythmien sind untypisch [88]. Maligne Arrhythmien,
wie z.B. Kammerflimmern, sind ungewöhnlich und treten gewöhnlich nur bei
begleitenden Herzerkrankungen auf [72]. Gründe dafür könnten darin bestehen,
dass die ß-Rezeptoren-Dichte in den Vorhöfen höher ist [35], die autonome
Innervation von Vorhöfen und Kammern unterschiedlich sind oder die
Ansprechbarkeit von Vorhof-oder Kammermyozyt auf die Schilddrüsenhormone
variiert [72]. Paroxysmale Tachykardien auf Vorhofebene sind im Zusammenhang
mit einer Hyperthyreose unüblich, und Vorhofflattern ist extrem selten [56]. Die
charakteristische Tachykardie wird verursacht durch eine Kombination der
schnelleren diastolischen Depolarisation und der Verkürzung des Aktionspotentials
der Zellen des Sinusknotens. Die Refraktärzeit ist ebenfalls verkürzt, was die
verstärkte Neigung zum Vorhofflimmern erklären könnte [82].
Die Bedeutung einer Hyperthyreose für das Auftreten von Vorhofflimmern
Vorhofflimmern fand sich in einer Studie bei 33% der Probanden mit Knotenstruma
und Hyperthyreose [1], verglichen mit 2-4% der Gesamtpopulation über 60 Jahre
[71]. Umgekehrt wurde geschrieben, dass bei 13% der Patienten, die sich aufgrund
Vorhofflimmerns in einer kardiologischen Klinik untersuchen ließen, eine manifeste
oder latente Hyperthyreose nachzuweisen war [26]. Eine andere Studie fand
allerdings, dass bei neu aufgetretenem Vorhofflimmern weniger als 1% durch eine
manifeste Hyperthyreose hervorgerufen werden [55].
- Seite 13 -
Eine latente Hyperthyreose war bei den 60-jährigen oder älteren Patienten
der Framingham-Herzstudie mit einem beinahe dreifach höheren Risiko für
Vorhofflimmern innerhalb eines Zeitraums von 10 Jahren assoziiert [81]. Es zeigte
sich eine kumulative Inzidenz für Vorhofflimmern über zehn Jahre von 28% der
Patienten mit erniedrigtem TSH (Patienten mit latenter Hyperthyreose) gegenüber
einer Inzidenz von 11% der Patienten mit normalen TSH- Werten. Nachdem für
andere bekannte Risikofaktoren adjustiert wurde, resultierte ein relatives Risiko für
das Auftreten von Vorhofflimmern von 3,1 (95%- Konfidenzintervall 1,7 – 5,5; p< 0,001).
Dabei schien es eine Rolle zu spielen, wie weit der Serum-TSH-Spiegel erniedrigt
ist: So entwickelte sich Vorhofflimmern bei 21% der Individuen mit TSH-Spiegeln
<0,1 mU pro Liter, verglichen mit 12% bei solchen mit nur leicht erniedrigten Werten
(0,2 bis 0,4 mU pro Liter) und nur 8% bei solchen mit Messwerten im Normbereich [76].
Lerch et al. beobachteten ebenfalls ein 3-fach erhöhtes Risiko für das Auftreten
von Vorhofflimmern bei einer subklinisch verlaufenden Schilddrüsenüberfunktion
[57]. Auer et al. dokumentierten eine mehr als fünffach höhere Prävalenz von
Vorhofflimmern bei Patienten mit erniedrigtem TSH gegenüber Patienten mit einem
normwertigen TSH-Spiegel, ohne signifikanten Unterschied zwischen Patienten mit
manifester und latenter Hyperthyreose. Es ergab sich ein relatives Risiko von 5,2
(95% Konfidenzintervall 2,1 – 8,7; p< 0,01) für Vorhofflimmern bei Patienten mit
latenter Hyperthyreose gegenüber Patienten mit euthyreoter Stoffwechsellage [3].
Durch die Behandlung der zugrundeliegenden Schilddüsenüberfunktion mit
Thyreostatika, können bei frühzeitiger Behandlung bis zu 60% der Patienten
wieder in den Sinusrhythmus konvertiert werden [62]. Die Wahrscheinlichkeit einer
Konversion in den Sinusrhythmus ist am größten, wenn es gelingt, innerhalb von
6 Monaten eine euthyreote Stoffwechsellage zu erzielen [79].
1.6 Fragestellung
Ziel dieser Arbeit war es, die Bedeutung einer subklinischen Hyperthyreose für
die Entstehung von Vorhofflimmern zu untermauern und die Interaktion des
Risikos für Vorhofflimmern mit dem Ausmaß der TSH-Erniedrigung und anderen
Risikofaktoren für Vorhofflimmern näher zu untersuchen.
- Seite 14 -
2. Methodik
2.1 Erfassung von Patienten
Vorhofflimmerns
mit
der
Erstdokumentation
eines
Das Studiendesign entsprach dem einer Fall-Kontrollstudie. Der Studienzeitraum
war Februar 2003 bis Juni 2004. Erfasst wurden konsekutiv alle Patienten, die
sich in diesem Zeitraum mit einer neu gestellten Diagnose „Vorhofflimmern“
auf den internistischen Stationen der BG-Kliniken Bergmannsheil, Bochum
und der kardiologischen Station des St. Josef-Hospitals, Bochum, in stationärer
Behandlung befanden. Eingeschlossen wurden sowohl Patienten mit einer
klinischen Manifestation des Vorhofflimmern, als auch Patienten, bei denen das
Vorhofflimmern als Nebenbefund erstmalig im Rahmen der Diagnostik
festgestellt wurde. Die Diagnose des Vorhofflimmerns wurde mit Hilfe des
Elektrokardiogramms gestellt.
2.2 Kontrollpersonen
Als Kontrollpersonen dienten Patienten mit einem zum Untersuchungszeitpunkt
elektrokardiographisch dokumentierten Sinusrhythmus und ohne Vorgeschichte
eines Vorhofflimmerns. Die Patienten der Kontrollgruppe wurden aus dem gleichen
Kollektiv stationärer Patienten der beiden Kliniken rekrutiert. Die Patienten
der Kontrollgruppe wurden so rekrutiert, dass sie bezüglich der Indikation zur
Aufnahme, des Geschlechts, der Lebensdekade und der Grunderkrankungen
(Hypertonus, KHK, COPD, Vitium, Herzinsuffizienz) mit den Patienten der Gruppe
mit Vorhofflimmern bestmöglich übereinstimmten.
2.3 Ausschlusskriterien
Ausgeschlossen wurden alle Patienten, deren Medikation die TSH-Konzentration
möglicherweise verfälscht haben könnte. So wurden Patienten, die mit Dopamin,
Carbamazepin, Phenytoin, oralen Glucocorticoiden oder Somatostatin behandelt
wurden, nicht in die Studie einbezogen, da diese Wirkstoffe die TSH-Konzentration
unabhängig von einer subklinischen Hyperthyreose erniedrigen können. Auch
Patienten mit Hypophysenerkrankungen wurden aus diesem Grund ausgeschlossen.
Ebenso führte die Einnahme von Metoclopramid und Domperidom zu einem
Ausschluss, da unter dieser Therapie falsch hohe TSH-Konzentrationen vorkommen
können. Ebenso ausgeschlossen wurden Patienten, deren Medikation das Auftreten
- Seite 15 -
von Vorhofflimmern wesentlich beeinflussen könnte. So wurden Patienten, die mit
Antiarrhythmika therapiert wurden, die eine konvertierende Wirkung besitzen,
ausgeschlossen. Explizit wurden Patienten mit einer
Amiodaron-Therapie
ausgeschlossen, bei denen über die antiarrhytmische Wirkung hinaus zusätzlich auch
ein Einfluss auf die Schilddrüsenfunktion beschrieben ist [82, 86]. Patienten mit einer
ß-Blocker- oder Carvedilol-Therapie wurden dagegen in die Studie eingeschlossen.
Ebenfalls ausgeschlossen wurden Patienten mit einer unklaren Therapie mit
Phenprocoumon , wenn nicht eindeutig zu klären war, ob es sich bei der Therapie
bereits um eine zielgerichtete Therapie des Vorhoffflimmern gehandelt hat, in deren
Rahmen möglicherweise auch bereits eine Abklärung der Schilddrüsenfunktion
durchgeführt worden war.
2.4 Erhobene anamnestische, klinische und laborchemische Parameter
Im Folgenden wird die Erfassung der erhobenen klinischen und
untersuchungstechnischen Parameter näher erläutert: Die Erhebung fand auf der
betreffenden Station statt, auf die der Patient aufgenommen wurde. Erfasst wurden
das Geschlecht, die Aufnahmenummer, das Aufnahmedatum, das Alter, die Größe,
das Gewicht, sowie die Einweisungs- und Aufnahmediagnose. Diese Angaben
wurden der Patientendokumentation entnommen. Aus Datenschutzgründen
wurden alle personenbezogenen Patientendaten über fortlaufende Nummern
anonymisiert. Die Erläuterung zum Diagnoseschlüssel findet sich weiter unten.
Die stationäre Liegezeit wurde nach Entlassung der Patienten von der Station mit
Hilfe der Patientendokumentation bzw. anhand des ärztlichen Entlassungsbriefes
erfasst.
Die Diagnose „Vorhofflimmern“ wurde mit Hilfe des Elektrokardiogramms und bei
paroxysmalem Vorhofflimmern anamnestisch gestellt. Eine koronare Herzkrankheit
wurde durch eine entsprechende aktuelle oder im Rahmen stationärer Voraufenthalte
erfolgte Dokumentation erfasst. Die Diagnose eines arteriellen Hypertonus wurde
bei stationär erhöhten Blutdruckwerten oder Vorliegen einer antihypertensiven
Medikation gestellt. Ein Vitium wurde nur bei beweisendem EchokardiographieBefund und/oder der Anamnese einer Herzklappen-Operation vermerkt. Eine
Herzinsuffizienz wurde angenommen, wenn sich die Diagnose in der aktuellen
Dokumentation oder vorausgegangenen Dokumentation fand. Ein Diabetes mellitus
wurde bei stationär erhöhten Blutzuckerwerte oder der Einnahme von oralen
Antidiabetika bzw. der Anwendung von Insulin angenommen. Für die Diagnose
- Seite 16 -
einer chronisch-obstruktiven Atemwegserkrankung (COPD) waren die Anamnese
und entsprechende Medikamente ausschlaggebend, für eine Kardiomyopathie
die Echokardiographie und für einen apoplektischen Insult die Anamnese. Das
Rauchverhalten wurde dem Anamnesebogen, bzw. der Akte entnommen, ebenso
die Anamnese eines Myokardinfarkts oder einer Lungenembolie. Eventuelle
Operationen, Entzündungen oder sonstige komplikative Ereignisse, wie eine etwaige
Reanimation wurden ebenfalls dokumentiert. Gleiches galt für eine Kardioversion.
Außerdem wurden, falls vorhanden, Echokardiographiebefunde gesichtet und
hinsichtlich der Vorhofgröße, der Septumdicke und der Ejektionsfraktion des linken
Ventrikels ausgewertet.
Die Serumlaborparameter Kalium, Kalzium, C-reaktives-Protein, Gesamtcholesterin, Nüchternglucose, Kreatinin, Harnstoff und Gesamtprotein, die
während des stationären Aufenthalts routinemäßig bestimmt wurden, wurden
der Patientendokumentation entnommen. Dabei wurde nur der erste nach der
Aufnahme gemessene Wert berücksichtigt.
Die Medikamente des Patienten wurden der Patientendokumentation entnommen,
wobei nur die Arzneimittel berücksichtigt wurden, die der Patient bis zum
Zeitpunkt der stationären Aufnahme einnahm.
Erst nach Erfassung aller anderen Parameter wurden der TSH-Wert und, sofern
vom
Normbereich
abweichend,
die
Konzentration
der
peripheren
Schilddrüsenhormone der Patientendokumentation entnommen.
2.5 Gruppeneinteilung nach Schilddrüsenfunktionszuständen
Die Einteilung der Patienten erfolgte je nach Stoffwechsellage in eine von insgesamt
7 Gruppen.
Die erste Gruppe wurde aus solchen Patienten gebildet, die eine euthyreote
Stoffwechsellage aufwiesen, d.h., deren TSH-Konzentration im Normbereich
zwischen 0,3 und 4 mU/l lag.
In die zweite Gruppe wurden Patienten mit einer subklinischen Hyperthyreose mit
TSH-Konzentrationen von weniger als 0,1 mU/l und im Normbereich liegenden
peripheren Schilddrüsenparametern eingruppiert.
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Die dritte Gruppe bestand aus den Patienten mit einer subklinischen Hyperthyreose,
bei denen die TSH-Konzentration zwischen 0,1 mU/l und 0, 3 mU/l lag.
Die vierte Gruppe beinhaltete Patienten mit einer TSH – Erhöhung von mehr als
4,0 mU/l.
In Gruppe fünf wurden Patienten mit einem so genannten Low-T3-Syndrom
zusammengefasst. Bei der Messung lag eine isolierte Erniedrigung des T3-Spiegels
vor bei in der Regel unauffälligen übrigen Schilddrüsenparametern.
Patienten mit einer manifesten Hyperthyreose mit TSH-Konzentration <0,1 mU/l
und erhöhten peripheren Schilddrüsenwerten bildeten die sechste Gruppe.
In der siebten Gruppe wurden schließlich alle Patienten zusammengefasst, deren
Zuordnung zu einer der Gruppen 1-6 nicht eindeutig vorgenommen werden konnte,
weil beispielsweise bei einer auffälligen TSH-Konzentration keine peripheren
Schilddrüsenwerte bestimmt worden waren.
2.6 Gruppierung der Einweisungsdiagnosen
Für die Auswertung der Aufnahmediagnosen wurden die Patienten mit und ohne
Vorhofflimmern verschiedenen Diagnosegruppen zugeordnet:
In der ersten Gruppe wurden die Patienten mit kardiovaskulären
Einweisungsdiagnosen zusammengefasst. Darunter fielen Einweisungsdiagnosen
wie Blutdruckentgleisung, Herzinsuffizienz, Angina-pectoris-Beschwerden,
Myokardinfarkt oder Vorhofflimmern selbst.
Die zweite Gruppe bildeten Patienten mit pulmonalen Erkrankungen, die zur
Hospitalisierung führten. Einweisungsdiagnosen waren überwiegend Exazerbationen
einer chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung oder eine Pneumonie,
Die dritte Gruppe bestand aus Patienten mit Entzündungen anderer Organe.
In der vierten Gruppe wurden die Patienten mit endokrinologischen
Einweisungsdiagnosen zusammengefasst. Häufigste Einweisungdiagnose waren
hier ein entgleister Diabetes mellitus oder andere Diabetes-bezogene
Komplikationen. In Bezug auf die Frage eines möglichen Selektionsbias ist es
- Seite 18 -
hierbei wichtig zu betonen, dass es primäre Einweisungen aufgrund einer
Hyperthyreose oder einer anderen Schilddrüsenfunktionsstörung in dieser Gruppe
nicht gab.
Die fünfte Gruppe der neurologischen Erkrankungen beinhaltete Einweisungen z.B.
aufgrund apoplektischer Insulte.
Schließlich wurden in einer sechsten Gruppe diejenigen Patienten eingruppiert,
deren Einweisungsdiagnose sich den Gruppen eins bis fünf nicht eindeutig zuordnen
ließ.
2.7 Ablauf der Datenerhebung
Die Stationsärzte wurden zweimal wöchentlich befragt, ob sich Patienten mit neu
diagnostiziertem Vorhofflimmern auf der Station befanden. Zusätzlich erfolgte
eine Sichtung der Akten der zu diesem Zeitpunkt auf den Stationen befindlicher
Patienten. Dabei wurde jeweils das Aufnahme-EKG analysiert und interpretiert
und anhand der Unterlagen überprüft, ob Vorhofflimmern bereits bekannt war. In
diesem Fall wurde der Patient nicht in die Studie mit einbezogen.
Anschließend wurden die weiteren Parameter wie Vorerkrankungen oder
Laborwerte mit Hilfe des abgebildeten Erfassungsbogens erhoben (Tabelle 1).
Erst abschließend wurden die Schilddrüsenparameter gesichtet, um einen Bias
bei der Auswahl der Vorhoffflimmerpatienten und der Kontrollen bezüglich des
Schilddrüsenstatus zu vermeiden. Diese Vorgehensweise wurde sowohl bei den
Patienten mit Vorhofflimmern als auch bei den Vergleichspatienten durchgeführt.
Alle Datenerhebungen fanden mit Einverständnis der Patienten statt.
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Tabelle 1: Fragebogen
Name:
Alter:
Geschlecht:
Station:
Aufnahme-Nr.:
Aufnahmedatum:
Liegezeit:
Größe:
Gewicht:
BMI:
Aufnahmediagnose:
Einweisungsdiagnose:
ja
nein
neu
Vorhofflimmern
TSH
SD-Sono:
TT3
TT4
fT3
SD-Szinti:
fT4
SD-Antikörper
Schilddrüsendiagnose:
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paroxysmal
chronisch
Risikofaktor
KHK
Ja
Nein
Dauer
Vitium
arterielle Hypertonie
Herzinsuffizienz
Diabetes mellitus (1/2)
HbA1C
Komplikationen
COPD
CMP
Raucher
Apoplex
Kalzium
(frei/gebunden)
Kalium
CRP (1. und 2. Tag)
Cholesterin
Glucose
Kreatinin
Harnstoff
Gesamt-Protein
Entzündungen
Komplikationen
(OP, ...)
Aufnahmemedikation / UKG-Befunde / Kardioversion / Herzinfarkt/ Lungenembolie
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2.8 Einbeziehung der Daten
in die Gesamtanalyse
einer
früheren
Fall-Kontrollstudie
In die Gesamtanalyse der Daten der hier dargestellten Fall-Kontrollstudie wurden
die Daten einer zeitlich früheren ähnlichen Fall-Kontrollstudie einbezogen,
die ebenfalls den Zusammenhang zwischen der Schilddrüsenfunktion und
Vorhofflimmern bei einem ähnlichen Patientenkollektiv als primäres Studienziel
hatte. Für Einzelheiten wird hier auf die Dissertation von Frau Karin Johannigmann
aus dem Jahr 2004 mit dem Titel „Die Bedeutung der latenten Hyperthyreose für
das Neuauftreten von Vorhofflimmern bei Patienten mit kardialen
Vorerkrankungen“ verwiesen. Für diese Arbeit waren 180 Patienten mit
Vorhofflimmern und 359 Patienten mit Sinusrhythmus untersucht worden.
Infolge der ähnlichen Methodik und Fragestellung konnten die Daten aus
dieser Voruntersuchung mit den hier erhobenen Daten gepoolt werden, um die
statistische Aussagekraft der Datenanalyse bezüglich der primären Fragestellung
zu erhöhen. Durch das Poolen der beiden Datenkollektive standen für die Analyse
insgesamt Daten von 307 Personen mit Vorhofflimmern und von 621 Personen
ohne Vorhofflimmern zur Verfügung. Im Folgenden werden im Ergebnisteil die
Analysen der gepoolten Daten aus beiden Untersuchungszeiträumen dargestellt.
2.9 Statistik
Zur statistischen Auswertung der Daten wurde das Statistikprogramm SAS
genutzt. Die Patientencharakteristika wurden für kontinuierliche Parameter als
Mittelwerte und 95% Konfidenzintervalle angegeben. Die Odds ratio für die
Wahrscheinlichkeit von Vorhofflimmern bei einer subklinischen Hyperthyreose
im Vergleich zu einer normalen Schilddrüsenfunktion wurde mit Hilfe des
χ2 Tests ermittelt. Die Nullhypothese wurde bei einer Irrtumswahrscheinlichkeit
von 0,05 verworfen. Adjustierungen für mögliche Confounder wurden mit Hilfe der
Mantel-Haenszel-Prozedur vorgenommen.
2.10 Schilddrüsenhormon-Messungen
Die Schilddrüsenfunktion wurde in beiden Kliniken routinemäßig bei der stationären
Aufnahme des Patienten bestimmt. In beiden Kliniken wurde bei TSH-Werten
außerhalb des Normbereichs automatisch eine Nachbestimmung der peripheren
Schilddrüsenhormone vorgenommen. Als Normbereich für den TSH-Wert
wurden Werte zwischen 0,3 und 4 mU/l definiert, die Normwerte für TT3 lagen bei
0,7 – 1,8 µg/L, für fT3 bei 3,7 – 6,9 pmol/l, für TT4 bei 60-120 µg/L und für fT4 bei
7 – 20 ng/L.
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3. ERGEBNISSE
Um zu untersuchen, in wie weit die latente Hyperthyreose ein eigenständiger
Risikofaktor für das Auftreten von Vorhofflimmern bei Patienten mit bereits
existierenden kardialen und nicht- kardialen Risikofaktoren ist, wurden 307
stationäre Patienten mit der Diagnose „neu aufgetretenes Vorhofflimmern“
untersucht. Diese wurden mit 621 Patienten verglichen, die zeitgleich ins
Krankenhaus eingewiesen wurden, bei denen aber kein Vorhofflimmern (weder
akut, noch in der Vorgeschichte) bekannt war. Beide Patientengruppen waren nach
weiter oben aufgeführten Kriterien vergleichbar und besaßen somit ein ähnliches
Risikoprofil.
3.1 Risiko
für
Vorhofflimmern
Schilddrüsenfunktion
in
Abhängigkeit
von
der
In den Gruppen 1-4 und 6 hatten insgesamt 611 Patienten einen Sinusrhythmus und
295 Patienten Vorhofflimmern. Das Gesamtkollektiv umfasste zwar 307 Patienten
mit und 621 Patienten ohne Vorhofflimmern, die Patienten mit einem Low – T3 –
Syndrom und einem fraglichen Schilddrüsenfunktionszustand wurden aber hier
ausgeklammert.
Die größte Gruppe bildete die Gruppe der Patienten mit einer euthyreoten
Stoffwechsellage. 569 Personen davon befanden sich zum Beobachtungszeitpunkt
im Sinusrhythmus (93,1% aller Patienten mit Sinusrhythmus), 256 Personen litten
unter Vorhofflimmern (86,8% aller Patienten mit Vorhofflimmern). Bei 13 von 295
Patienten mit Vorhofflimmern (4,4%) wurde eine subklinische Hyperthyreose mit
einem supprimierten TSH – Wert (< 0,1 mU/l) diagnostiziert, während nur bei 10
von 611 Patienten der Kontrollgruppe (1,6%) eine subklinische Hyperthyreose mit
einem supprimierten TSH vorlag. Die Tabelle 3 zeigt entsprechend eine Odds ratio
für das Neuauftreten von Vorhofflimmern bei Patienten mit einer subklinischen
Hyperthyreose mit einem supprimierten TSH im Vergleich zu Patienten mit einer
euthyreoten Stoffwechsellage von 2,8 mit einem 95%-Konfidenzintervall von 1,2 – 6,4
(p = 0,013).
Sieben von 295 (2,4%) Patienten mit Vorhofflimmern wiesen während der
Datenerhebung eine subklinische Hyperthyreose mit einem erniedrigten TSH
auf, während diese Laborkonstellation bei 14 von 611 (2,3%) der Kontrollpatienten
anzutreffen war. Im Falle einer subklinischen Hyperthyreose mit erniedrigtem
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TSH (0,1 – 0,3 mU/l) ergab sich somit gegenüber euthyreoten Patienten in
Bezug auf das Risiko für Vorhofflimmern eine Odds ratio von 1,1 bei einem
95%-Konfidenzintervall von 0,4 bis 2,6 (p = 0,94).
Bei 7 von 295 (2,4%) Patienten mit Vorhofflimmern fand sich ein erhöhter TSH –
Wert, 16 von 611 (2,6%) Patienten ohne Vorhofflimmern wiesen einen TSH – Wert
oberhalb von 4 mU/l bei der Blutuntersuchung auf. In Bezug auf das Risiko für
Vorhofflimmern hatten die Patienten mit einem erhöhten TSH eine Odds ratio von
0,9 (95%-Konfidenzintervall 0,4 – 2,2).
Schließlich fand sich bei 12 von 295 (4,1%) Personen mit Erstdiagnose eines
Vorhofflimmerns eine manifeste Hyperthyreose. Dies war nur bei 2 von 611 (0,3%)
Patienten mit Sinusrhythmus der Fall. In Bezug auf das Risiko für Vorhofflimmern
betrug bei diesen Patienten mit einer manifesten Hyperthyreose gegenüber
Individuen ohne Schilddrüsenfunktionsstörung die Odds ratio 12,9 mit einem 95%Konfidenzintervall von 2,9 bis 58,1 (p < 0,001).
Tabelle 2: Schilddrüse und Vorhofflimmern – Ergebnisse in absoluten und prozentualen Zahlen
Gruppe
Kennzahl
Sinusrhythmus
Vorhofflimmern
absolut
relativ
absolut
relativ
Euthyreot
1
569
61,31
256
27,59
subklinische
Hyperthyreose,
2
10
1,08
13
1,40
TSH supprimiert
subklinische
Hyperthyreose,
3
14
1,51
7
0,75
TSH erniedrigt
TSH erhöht
4
16
1,72
7
0,75
Low-T3-Syndrom
5
4
0,43
4
0,43
Manifeste
6
2
0,22
12
1,29
Hyperthyreose
Fragliche Diagnose
7
6
0,65
8
0,86
Gesamt
621
66,92
307
33,08
- Seite 24 -
Tabelle 3: Schilddrüsenfunktionsstatus und Risiko für Vorhofflimmern:
Odds ratios und 95% Konfidenzintervalle
Gruppe
Gruppe Odds Ratio [95%-Konf.-Intervall]
Euthyreot
1
Lat. Hyperthyreose, TSH supprimiert
2
2,89 [1,2; 6,7]
Lat. Hyperthyreose, TSH erniedrigt
3
1,11 [0,4; 2,78]
Hypothyreose
4
0,97 [0,39; 2,39]
Manifeste Hyperthyreose
6
13,33 [2,96; 60,01]
3.2 Vergleichbarkeit der Patienten mit und ohne Vorhofflimmern in
Hinblick auf klinische und laborchemische Charakteristika
Hier wurde die Vergleichbarkeit der Patienten mit und ohne Vorhofflimmern
beleuchtet. Zum einen wurden alle Schilddrüsenfunktionszustände betrachtet
und dann separat die Untergruppe der Patienten mit latenter Hyperthyreose mit
supprimiertem TSH.
Dabei ergaben sich folgende Ergebnisse:
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Tabelle 4: Klinische und Laborchemische Charakteristika der Patienten mit und ohne
Vorhofflimmern (alle Schilddrüsenfunktionszustände, kontinuierliche Parameter)
Parameter
Sinusrhythmus
Vorhofflimmern
T-Test
(Mittelwert ±
(Mittelwert ±
Standardfehler)
Standardfehler)
Alter
69,4 ± 0,4 Jahre
71,2 ± 0,6 Jahre
*p < 0,05
Größe
1,68 ± 0,004 m
1,70 ± 0,006 m
**p < 0,01
Gewicht
75,9 ± 0,6 kg
79,3 ± 1,1 kg
**p < 0,01
Liegezeit
14,5 ± 0,8 Tage
15,9 ± 1,0 Tage
p > 0,05
TSH
1,6 ± 0,14 mU/l
1,3 ± 0,07 mU/l
p > 0,05
fT3
4,9 ± 0,2 pmol/l
5,5 ± 0,5 pmol/l
p > 0,05
fT4
14,3 ± 0,3 ng/l
17,0 ± 0,9 ng/l
**p < 0,01
TT3
1,1 1,2 ± 0,0737 μg/l
*p < 0,05
TT4
80,1 ± 2,9 μg/l
99,1 ± 7,0 μg/l
*p < 0,05
HbA1c
6,9 ± 0,1 %
6,5 ± 0,2 %
p > 0,05
Calcium
2,3 ± 0,009 mmol/l
2,4 ± 0,017 mmol/l
p > 0,05
Kalium
4,3 ± 0,03 mmol/l
4,2 ± 0,04 mmol/l
p > 0,05
CRP (Tag 1)
3,1 ± 0,3 mg/dl
2,9 ± 0,5 mg/dl
p > 0,05
CRP (Tag 2)
3,7 ± 0,4 mg/dl
3,5 ± 0,6 mg/dl
p > 0,05
Cholesterin
204,7 ± 3,9 mg/dl
197,9 ± 5,3 mg/dl
p > 0,05
Harnstoff
33,1 ± 1,6 mg/dl
37,7 ± 3,0 mg/dl
p > 0,05
Gesamtprotein
6,7 ± 0,6 g/dl
6,7 ± 0,8 g/dl
p > 0,05
Kreatinin
1,2 ± 0,04 mg/dl
1,3 ± 0,07 mg/dl
p > 0,05
Vorhofgröße
41,5 ± 0,5 mm
44,7 ± 0,8 mm
**p < 0,01
Septumdicke
12,3 ± 0,2 mm
12,7 ± 0,3 mm
p > 0,05
Ejektionsfraktion
58,9 ± 0,9 %
56,2 ± 1,4 %
p > 0,05
± 0,0457 μg/l
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Tabelle 5: Parameter
Klinische Charakteristika der Patienten mit und ohne Vorhofflimmern
(alle Schilddrüsenfunktionszustände, diskrete Parameter)
Sinusrhythmus
Vorhofflimmern
T-Test
Ja
Nein Anteil „Ja“
Ja
Nein Anteil „Ja“
KHK
324
296
52,3 %
137
170
44,6 %
*p < 0,05
Zustand nach Infarkt
177
443
28,5 %
59
248
19,2 %
**p < 0,01
Arterielle Hypertonie
524
97
84,4 %
262
45
85,3 %
p > 0,05
Herzinsuffizienz
129
492
20,8 %
93
214
30,3 %
**p < 0,01
Klappenvitium
166
455
26,7 %
129
178
42,0 %
**p < 0,01
Kardiomyopathie
10
611
1,6 %
11
296
3,6 %
p > 0,05
COPD
127
494
20,5 %
62
245
20,2 %
p > 0,05
Zustand nach
Lungenembolie
15
604
2,4 %
10
295
3,3 %
p > 0,05
Diabetes mellitus
254
366
41,0 %
116
191
37,8 %
p > 0,05
Raucher
146
475
23,5 %
64
242
20,9 %
p > 0,05
Zustand nach Apoplex
50
570
8,1 %
30
277
9,8 %
p > 0,05
Entzündungen
30
232
11,5 %
19
108
15,0 %
p > 0,05
Komplikationen
75
187
28,6 %
21
105
16,7 %
**p < 0,01
ß-Blocker
213
408
34,3 %
107
196
35,3 %
p > 0,05
ACE-Hemmer
133
129
50,8 %
42
84
33,3 %
**p < 0,01
Schilddrüsenhormone
39
580
6,3 %
26
277
8,6 %
p > 0,05
Psychopharmaka
6
255
2,3 %
6
120
4,8 %
p > 0,05
Statine
47
215
17,9 %
14
112
11,1 %
p > 0,05
Geschlecht






339
282
54,6 %
154
153
50,2 %
p > 0,05
Bei den Patienten mit Sinusrhythmus lag das Durchschnittsalter bei 69,4 Jahren
und bei Patienten mit Vorhofflimmern bei 71,2 Jahren. Hier liegt ein signifikanter
Unterschied vor.
Die durchschnittliche Körperlänge betrug bei Patienten mit Sinusrhythmus 1,68
m und bei Patienten mit Vorhofflimmern 1,70 m. Auch hier ist der Unterschied
wiederum signifikant.
In der Kontrollgruppe belief sich das durchschnittliche Gewicht auf 75,9 kg und in
der Patientengruppe auf 79,3 kg. Hier zeigte sich ein signifikanter Unterschied.
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Es bestand bei Patienten mit Sinusrhythmus ein Mittelwert bei der Liegezeit von
14,5 und bei Patienten mit Vorhofflimmern von 15,9 Tagen (p > 0,05).
Der durchschnittliche TSH- Wert lag in der Kontrollgruppe bei 1,6 mU/l und in der
Patientengruppe bei 1,3 mU/l (p > 0,05).
Der Unterschied zwischen der Patienten- und der Kontrollgruppe hinsichtlich des
Mittelwerts für fT3 ist nicht signifikant (p > 0,05) Es ergab sich ein Mittelwert für
fT3 in der Kontrollgruppe von 4,9 pmol/l und in der Patientengruppe von 5,5 pmol/l.
Der Unterschied zwischen der Patienten- und der Kontrollgruppe hinsichtlich des
Mittelwerts für fT4 ist signifikant (p < 0,01): Der durchschnittliche fT4-Spiegel in der
Kontrollgruppe lag bei 14,3 ng/l und in der Gruppe der Patienten mit Vorhofflimmern
bei 17,0 ng/l.
Der TT3- Spiegel lag bei Patienten mit Sinusrhythmus insgesamt im Mittel bei 1,1
μg/l und bei Patienten mit Vorhofflimmern bei 1,2 μg/l mit einem signifikanten
Unterschied (p < 0,05).
Was das TT4 betrifft, so belief dich der durchschnittliche Wert bei Patienten ohne
Arrhythmie auf 80,1 μg/l und bei Patienten mit Arrhythmie auf 99,1 μg/l. Hier findet
sich ein signifikanter Unterschied bei der Betrachtung beider Gruppen.
Keinen signifikanten Unterschied gibt es bei Patienten mit und ohne Vorhofflimmern
hinsichtlich des HbA1c-Wertes: Er lag bei Patienten mit Sinusrhythmus im
Durchschnitt bei 6,9% und bei Patienten mit Vorhofflimmern im Durchschnitt bei 6,5 %.
Der Kalzium- Spiegel betrug im Serum der Kontrollgruppe durchschnittlich 2,3
mmol/l und im Serum der Patientengruppe durchschnittlich 2,4 mmol/l. Auch hier
liegt kein signifikanter Unterschied vor.
Der durchschnittliche Kalium- Spiegel betrug im Serum der Kontrollgruppe 4,3 mmol/l
und im Serum der Patientengruppe 4,2 mmol/l. Ein signifikanter Unterschied besteht
nicht.
Der Mittelwert des C-reaktiven Proteins betrug in der Kontrollgruppe am 1. Tag 3,1
mg/dl und in der Patientengruppe 2,9 mg/dl (kein signifikanter Unterschied).
Der Mittelwert des C-reaktiven Proteins betrug in der Kontrollgruppe am 2. Tag
3,7 mg/dl und in der Patientengruppe 3,5 mg/dl. Auch hier lag wiederum kein
signifikanter Unterschied vor.
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Das Serum- Cholesterin lag bei der Betrachtung aller Schilddrüsenfunktionszustände
in der Kontrollgruppe im Mittel bei 204 mg/dl und in der Patientengruppe bei 197
mg/dl. Einen signifikanten Unterschied gibt es hier nicht.
Der durchschnittliche Wert für den Harnstoff im Serum betrug bei Patienten mit
Sinusrhythmus 33,1 mg/dl und bei Patienten mit Vorhofflimmern 37,7 mg/dl. Der
Unterschied hier ist nicht signifikant.
Der Unterschied zwischen der Kontroll- und der Patientengruppe hinsichtlich des
durchschnittlichen Gesamtproteinwertes war nicht signifikant und lag sowohl
in der Gruppe der Patienten mit Sinusrhythmus als auch mit Vorhofflimmern bei
6,7 mg/dl.
Patienten mit Sinusrhythmus wiesen ein durchschnittliches Serumkreatinin von 1,2
mg/dl auf, Patienten mit Vorhofflimmern ein durchschnittliches Serumkreatinin von
1,3 mg/dl. Der Unterschied ist nicht signifikant.
Eine Signifikanz bezüglich der Unterschiede gibt es bei der Vorhofgröße. Während
das Atrium bei Patienten ohne Vorhofflimmern durchschnittlich 41,5 mm im
Durchmesser maß, maß es bei Patienten mit Vorhofflimmern durchschnittlich
44,7 mm (p < 0,01).
Die Septumdicke des Herzens besaß in der Kontrollgruppe einen Durchschnittswert
von 12,3 mm und in der Patientengruppe einen Durchschnittswert von 12,7 mm.
Ein signifikanter Unterschied ist hier nicht gegeben.
Signifikante Unterschiede bei Patienten mit und ohne Vorhofflimmern hinsichtlich
der Ejektionsfraktion sind nicht gegeben.
Bei Patienten mit einem Sinusrhythmus lag der Mittelwert bei 58,9%, bei Patienten
mit Vorhofflimmern bei 56,2%.
52,3% der Patienten mit Sinusrhythmus und 44,6% der Patienten mit Vorhofflimmern
litten an einer koronaren Herzkrankheit. Dieser Unterschied ist signifikant
(p < 0,05).
28,5% der Patienten mit Sinusrhythmus hatten bereits einen Herzinfarkt erlitten.
Dagegen hatten die Patienten mit Vorhofflimmern nur 19,2% einen Herzinfarkt
erlitten. Hier liegt ein signifikanter Unterschied vor (p < 0,01).
- Seite 29 -
Die Unterschiede hinsichtlich der arteriellen Hypertonie sind nicht signifikant
unterschiedlich.
Eine arterielle Hypertonie war bei 84,4% der Patienten mit einem Sinusrhythmus
diagnostiziert worden und bei 85,3% der Patienten mit Vorhofflimmern.
20,8% der Patienten mit im Elektrokardiogramm aufgezeichneten Sinusrhythmus
waren laut Dokumentation herzinsuffizient, während das bei 30,3% der Patienten
mit Vorhofflimmern der Fall war. Hier liegt ein signifikanter Unterschied vor
(p < 0,01).
Ein Klappenvitium war echokardiographisch bei 26,7% der Patienten mit
Sinusrhythmus und bei 42,0% der Patienten mit Vorhofflimmern ohne Unterscheidung
des Schilddrüsenfunktionszustandes nachgewiesen worden (signifikanter
Unterschied, p < 0,01).
Der Anteil der Patienten der Kontrollgruppe mit einer dokumentierten
Kardiomyopathie lag bei 1,6% und in der Patientengruppe bei 3,6%. Dieser
Unterschied ist wiederum nicht signifikant.
Von einer chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung waren annähernd gleich
viele Patienten der Kontroll- und Patientengruppe betroffen: 20,5% der Patienten mit
Sinusrhythmus und 20,2% der Patienten mit Vorhofflimmern.
Der Anteil der Patienten, die eine Lungenembolie in ihrer Anamnese aufwiesen,
lag in der Gruppe der Patienten ohne Vorhofflimmern bei 2,4% und in der Gruppe
der Patienten mit Vorhofflimmern bei 3,3%. Ein signifikanter Unterschied war nicht
gegeben.
Der Anteil der Patienten mit einem Diabetes mellitus lag bei 41,0% in der
Kontrollgruppe und bei 37,8% in der Patientengruppe. Ein signifikanter Unterschied
ist nicht gegeben.
Unter den Patienten mit einem Sinusrhythmus waren 23,5% Raucher, während der
Anteil bei Patienten mit Vorhofflimmern bei 20,9% lag. Der Unterschied hinsichtlich
des Rauchverhaltens bei beiden Gruppen ist nicht signifikant.
8,1% der Patienten in der Kontrollgruppe hatten zum Zeitpunkt der Datenerhebung
bereits einen Apoplex erlitten, während dies bei 9,8% innerhalb der Patientengruppe
der Fall war.
Signifikante Unterschiede hinsichtlich eines Apoplex gibt es nicht.
- Seite 30 -
Entzündungen traten bei ca. 11,5% der Patienten ohne Herzrhythmusstörung auf
und bei ca. 15% der Patienten mit Herzrhythmusstörung p > 0,05. Auch in diesem
Punkt waren die beiden Gruppen nicht signifikant unterschiedlich.
Komplikationen wurden bei 28,6% der Patienten mit Sinusrhythmus und 16,7% der
Patienten mit Vorhofflimmern dokumentiert.
Der Unterschied zwischen den beiden Gruppen war mit p < 0,01 signifikant.
ß-Blocker wurden vor dem Krankenhausaufenthalt, währenddessen die Daten
zusammengetragen wurden, von 34,3% der Patienten mit einem Sinusrhythmus und
von 35,3% mit Vorhofflimmern eingenommen.
Der Unterschied war nicht signifikant.
ACE-Hemmer waren bereits vor stationärer Behandlung von 50,8% der Patienten
mit Sinusrhythmus und von 33,3% der Patienten mit Vorhofflimmern eingenommen
worden. Der Unterschied hier ist signifikant (p < 0,01).
Der Anteil der Patienten, die Schilddrüsenhormone eingenommen hatten, lag
bei 6,3% in der Kontroll- und bei 8,6% in der Patientengruppe (kein signifikanter
Unterschied, p > 0,05).
Mit Psychopharmaka waren vor der stationären Aufnahme 2,3% der Patienten mit
Sinusrhythmus und 4,8% der Patienten mit Vorhofflimmern behandelt worden. Ein
signifikanter Unterschied ist das nicht.
Statine waren von 17,9% (Kontrollgruppe), bzw. 11,1% (Patientengruppe) aller
Patienten eingenommen worden (kein signifikanter Unterschied).
Unterscheidet man nicht hinsichtlich des Schilddrüsenfunktionszustandes, waren
54,6% in der Kontrollgruppe weiblichen Geschlechts, während dies bei 50,2% in der
Patientengruppe der Fall war. Es gibt hier keinen signifikanten Unterschied.
Mittels Maentel-Haenszel-Schätzung wurde für die über das Matching primär
nicht erfassten Unterschiede hinsichtlich der Risikofaktoren Übergewicht und
stattgehabter Myokardinfarkt adjustiert. Die Odds ratio für das Auftreten von
Vorhofflimmern bei einer latenten Hypothyreose nach Adjustierung für das
Gewicht betrug 3,5 (95%-Konfidenzintervall von 1,5 – 8,6) und die Odds ratio nach
Adjustierung für einen stattgehabten Myokardinfarkt 3,0 (95%-Konfidenzintervall
von 1,3 – 7,1) (Tabelle 8).
- Seite 31 -
Tabelle 6: Odds Ratio für VHF bei Lat. Hyperthyreose, TSH supprimiert
Zu kontrollierende Variable
Odds Ratio [95%-Konf.-Intervall]
adjustiert nach Maentel-Haenszel-Schätzung
2,9* (nicht adjustiert) [1,2;6,7]
Gewicht (≥ Median)
3,5* [1,4;8,5]
Myokardinfarkt
3,0* [1,3;7,1]
Gewicht + Myokardinfarkt
3,6* [1,5;9,0]
* signifikant p < 0,05
3.3 Charakterisierung der Patientengruppen in Hinblick auf eine
Vergleichbarkeit der Einweisungsdiagnosen
Die Abbildungen 1 und 2 zeigen die Charakteristika der Patienten mit und ohne
Vorhofflimmern bezüglich der Einweisungsdiagnosen. Bei 86,2% der Patienten
mit Vorhofflimmern führten kardiologische Erkrankungen zur Einweisung, aber
nur 72,2% der Kontrollpatienten wurden wegen kardiologischer Beschwerden
eingewiesen. Pulmologische Erkrankungen waren bei 3,2% der Patienten mit
Vorhofflimmern, aber bei 7,0% der Patienten mit Sinusrhythmus verantwortlich
für die Indikation zur Einweisung. Akute Entzündungen standen bei 1,1% der
Patienten mit Vorhofflimmern und bei 2,2% der Patienten der Kontrollgruppe im
Vordergrund.
Endokrinologisch-dominierte Einweisungsdiagnosen fanden sich bei 4,3% der
Patienten mit Vorhofflimmern und bei 9,3% der Patienten ohne Vorhofflimmern.
Schilddrüsenbezogene Einweisungen gab es darunter nicht. Neurologische Ursachen
waren unter den Einweisungsdiagnosen der Patienten mit Vorhofflimmern nicht
vertreten, während 0,4% der Kontrollgruppe unter neurologischen Gesichtspunkten
eingewiesen wurde. Sonstige Ursachen beziffern sich folgendermaßen: 5,3% unter
den Patienten mit Vorhofflimmern und 8,8% unter den Kontrollpatienten.
Die Einweisungsdiagnosen konnten nur bei einem Teil des Kollektivs erforscht
werden, was sich aus fehlender Dokumentation ergab.
- Seite 32 -
Abbildung 1: Einweisungsdiagnosen Kontrollgruppe
Abbildung 2: Einweisungsdiagnosen Patienten mit Vorhofflimmern
- Seite 33 -
4. DISKUSSION
Beim Vorhofflimmern handelt es sich um die häufigste kardiale Arrhythmie, die
etwa 1% der Gesamtbevölkerung betrifft [88]. Die Ergebnisse der hier vorgestellten
Fall-Kontrollstudie bestärken die Hypothese, dass eine latente Hyperthyreose bei
einem supprimierten TSH unabhängig von anderen etablierten Risikofaktoren für
Vorhofflimmern ein starker Risikofaktor für das Auftreten von Vorhofflimmern ist.
4.1 Diskussion der Studienlage
Die erste und bekannteste Studie, die den Zusammenhang zwischen einer latenten
Hyperthyreose und Vorhofflimmern untersucht hat, war die Framingham-Studie. In
einer Unteranalyse dieser epidemiologischen Studie fand sich bei 61 der 2007 Patienten
ein suprimierter TSH-Wert, wovon wiederum 13 Patienten im Verlauf der nächsten
10 Jahre Vorhofflimmern entwickelten. Das entsprach einem 3,1-fach erhöhten Risiko
für das Neuauftreten von Vorhofflimmern bei Patienten mit einer Ausgangs-TSHKonzentration von < 0,1 mU/l [79] bei euthyreoten peripheren Schilddrüsenwerten.
Abgesehen davon, dass es sich um eine post-hoc-Analyse handelte, blieb bei der
Analyse der Ergebnisse der Framinghamstudie aber unklar, ob sich das
Vorhofflimmern bei diesen Patienten tatsächlich im Stadium einer latenten
Hyperthyreose entwickelt hatte oder ob ein Teil der Patienten im Verlauf der
folgenden 10 Jahre eventuell doch manifest hyperthyreot geworden war, da
Untersuchungen der Schilddrüsenhormone zum Zeitpunkt des Auftretens des
Vorhofflimmerns nicht erneut bestimmt wurden, sondern nur einmalig zu Beginn
der Verlaufsuntersuchung. Die Studie lässt auch die Frage offen, ob eine latente
Hyperthyreose ein unabhängiges Risiko für die Entwicklung von Vorhofflimmern
auch bei Patienten mit anderen Risiken für Vorhofflimmern ist.
In der Studie von Auer et al. aus dem Jahr 2001 wurde der Zusammenhang zwischen
einer latenten Hyperthyreose und Vorhofflimmern retrospektiv bei einer sehr
großen Zahl von Patienten (n=23638) untersucht. Bei 12,7% der Patienten mit latenter
Hyperthyreose wurde Vorhofflimmern diagnostiziert. Es ergab sich ein relatives
Risiko von 5,2 für das Auftreten von Vorhofflimmern bei latenter Hyperthyreose
im Vergleich zu Patienten mit euthyreoter Stoffwechsellage [3]. Die Aussage der
Studie wird aber dadurch erheblich eingeschränkt, dass hier Patienten mit primär
schilddrüsenbezogenen Erkrankungen mit Patienten mit primär kardiologischen
Diagnosen verglichen wurden, so dass die Wahrscheinlichkeit eines Selektionsbias hoch ist.
In einer kürzlich in JAMA publizierten Kohortenstudie wurde die Schilddrüsen- Seite 34 -
hormonkonzentration bei 3233 in den USA lebenden 65 Jahre oder älteren Personen
untersucht. Die Studienteilnehmer mit einer latenten Hyperthyreose hatten ein
erhöhtes Risiko für Vorhofflimmern. Der Zusammenhang zwischen einer latenten
Hyperthyreose und dem Auftreten anderer kardiovaskulärer Erkrankungen oder
einer erhöhten Mortalität konnte nicht gezeigt werden [15]. Es handelt sich um eine
hinsichtlich des Alters eingeschränkte Gruppe, wenngleich die Wahrscheinlichkeit
des Auftretens von Vorhofflimmern mit dem Alter zunimmt [24, 45]. Bei der
Studie wurde nicht zwischen TSH-Werten kleiner 0,1 mU/l und größer als 01, mU/l
unterschieden, so dass zu der Frage, ab welchem TSH-Wert tatsächlich ein erhöhtes
Risiko für Vorhofflimmern vorliegt, anders als in dieser Studie keine Stellung
genommen werden kann. Da es sich um eine Kohortenstudie mit einer einmaligen
Messung der TSH-Konzentration nur zu Beginn der Studie handelt, bleibt ähnlich
wie bei der Framinghamstudie offen, ob der Funktionszustand bei den Personen,
die im Verlauf Vorhofflimmern hatten und bei Studienbeginn eine subklinische
Hyperthyreose hatten, auch zum Zeitpunkt des Eintritts des Vorhofflimmerns
unverändert war oder ob zwischenzeitlich ein Übergang in eine manifeste
Hyperthyreose aufgetreten war.
4.2 Was geben die hier gezeigten Ergebnisse an neuer Information?
Zum einen wird in der vorliegenden Studie an einer größeren Fallzahl von
Patienten der Zusammenhang zwischen der Entwicklung eines Vorhofflimmerns
und einer subklinischen Hyperthyreose erhärtet. Da alle Patienten zum aktuellen
Erfassungszeitpunkt eine subklinische Hyperthyreose und Vorhofflimmern
aufwiesen, stärkt dies die Hypothese, dass das Risiko für Vorhofflimmern
tatsächlich schon bei noch im Normbereich liegenden peripheren
Schilddrüsenkonzentrationen erhöht ist und dass das im Rahmen der
Kohortenstudien beobachtete erhöhte Risiko nicht auf einen Übergang in eine
manifeste Hyperthyreose zurückzuführen ist. Bei den bisherigen Studien war
nicht klar, ob zum Zeitpunkt des Auftretens des Vorhofflimmerns tatsächlich
noch eine subklinische Hyperthyreose vorlag oder ob die Patienten zum diesem
Zeitpunkt bereits eine manifeste Hyperthyreose aufwiesen. Auch in dieser
Studie kann nicht gänzlich ausgeschlossen werden, dass in den zurückliegenden
Monaten Phasen einer manifesten Schilddrüsenüberfunktion vorgelegen haben
könnten, aber die Wahrscheinlichkeit hierfür ist eher als gering anzusehen.
Die jetzige Studie bestätigt, dass das Risiko für Vorhofflimmern erst bei TSHKonzentrationen < 0,1 mU/l deutlich erhöht ist. Sie lässt offen, ob bei höheren TSHKonzentrationen noch ein geringgradig erhöhtes Risiko besteht. Eine klinische
- Seite 35 -
Relevanz scheint aber erst bei TSH-Konzentrationen < 0,1 mU/l gegeben zu sein.
Die meisten der in Studie eingeschlossenen Patienten wiesen andere starke
Risikofaktoren für Vorhofflimmern auf. Die Studie zeigt somit, dass eine
subklinische Schilddrüsenüberfunktion ein von diesen Risikofaktoren
unabhängiger zusätzlicher Risikofaktor ist.
4.3
Wie vergleichbar waren die Gruppen der Patienten mit und ohne
Vorhofflimmern?
Im Rahmen dieser Studie wurde, ähnlich wie in der Vorstudie „Die Bedeutung der
latenten Hyperthyreose für das Neuauftreten von Vorhofflimmern bei Patienten mit
kardialen Vorerkrankungen“ von Karin Johannigmann aus dem Jahr 2004, versucht,
die Patientengruppen in Bezug auf die wichtigsten Parameter für Vorhofflimmern
vergleichbar zu machen. Das heißt, jedem Individuum der Patientengruppe wurden
2 Patienten der gleichen Station, des gleichen Geschlechts, der gleichen Lebensdekade
und der gleichen (kardialen) Grunderkrankung (arterieller Hypertonus, koronare
Herzkrankheit, Herzklappenvitium, chronisch-obstruktive Lungenerkrankung)
zugeordnet. Diese Patienten bildeten die Kontrollgruppe.
Wie bereits beschrieben, ist es wünschenswert, Patienten- und Kontrollgruppe
möglichst in allen Aspekten ähnlich zu machen, abgesehen von dem zu
untersuchenden Risikofaktor, um einen Selektionsbias zu verhindern [5, 17, 59, 77, 78,
84]. Aus diesem Grunde wurden zunächst die verschiedenen Einweisungsdiagnosen
beleuchtet. Es stellte sich folgendes heraus: kardiale Erkrankungen führten bei
86,2% der Patientengruppe und bei 72,2% der Kontrollgruppe zur Einweisung,
pulmologische Erkrankungen führten bei 3,2% der Patientengruppe und 7,0%
der Kontrollgruppe zur Einweisung, akute Entzündungen führten bei 1,1% der
Patientengruppe und bei 2,2% der Kontrollgruppe zur Einweisung, endokrinologische
Erkrankungen führten bei 4,3% der Patientengruppe und 9,3% der Kontrollgruppe
zur Einweisung, neurologische Erkrankungen führten bei 0,0% der Patientengruppe
und 0,4% der Kontrollgruppe zur Einweisung, sonstige Ursachen führten bei 5,3%
der Patientengruppe und bei 8,8% der Kontrollgruppe zur Einweisung. Es fanden
sich also kleinere Unterschiede zwischen den Einweisungsdiagnosen, die aber die
Gruppenzusammenzusetzung insgesamt nicht wesentlich beeinflusst haben. Die
kardialen Einweisungsdiagnosen repräsentieren in beiden Gruppen den Großteil
der Patienten.
- Seite 36 -
Danach wurde betrachtet, wie es sich mit anderen, in der Literatur beschriebenen,
Risikofaktoren verhält, für die nicht gematcht wurde. Bei den meisten durch das
Matching nicht erfassten klinischen und laborchemischen Charakteristika fanden
sich keine relevanten Unterschiede. Hinsichtlich des Gewichtmittelwerts ergab sich
ein geringer, aber signifikanter Unterschied zwischen der Gruppe der Patienten mit
Vorhofflimmern und der Gruppe der Patienten mit Sinusrhythmus. Auch befanden
sich in der Gruppe der Patienten mit Vorhofflimmern weniger Patienten mit der
Anamnese eines Myokardinfarktes (19%) als in der Gruppe der Kontrollpersonen
(29%). Die Adjustierung für diese beiden Unterschiede änderte die Odds Ratio für
Vorhofflimmern aber nicht wesentlich.
4.4 Welche möglichen Konsequenzen ergeben sich aus den Ergebnissen für
die Klinik?
Die vorliegenden Daten machen einen kausalen Zusammenhang zwischen dem
Auftreten eines Vorhofflimmerns und einer subklinischen Hyperthyreose sehr
wahrscheinlich, zumal sich der Zusammenhang auch pathophysiologisch gut
begründen lässt. Bei Risikopatienten für Vorhofflimmern sollte man deshalb vor
allem bei zusätzlichem Vorliegen einer subklinischen Hyperthyreose eine Therapie
der Hyperthyreose in Erwägung ziehen. Bislang ist allerdings ungeklärt, ob eine
prophylaktische Therapie einer subklinischen Hyperthyreose vor Auftreten
eines Vorhofflimmers die Inzidenz von Vorhofflimmern tatsächlich senken kann.
Ebenso ist nicht durch Studien geklärt, in welchem Prozentsatz die Therapie einer
subklinischen Hyperthyreose nach Eintreten eines Vorhofflimmerns die Inzidenz
von Vorhofflimmern längerfristig senken kann. Beide Studien sind aufgrund der
hierfür benötigten Fallzahl im Rahmen einer klinischen Studie leider nur schwierig
durchzuführen. Für eine generelle Empfehlung der Therapie einer endogenen
subklinischen Hyperthyreose wären diese Daten gerade in Hinblick auf die hohe
Prävalenz der subklinischen Hyperthyreose jedoch sicherlich wünschenswert.
Zum jetzigen Zeitpunkt ist es aber in jedem Fall empfehlenswert, die ebenfalls sehr
häufigen und leicht zu vermeidenden Zustände einer subklinischen Hyperthyreose
durch eine zu hohe Dosis von Schilddrüsenhormonen durch eine regelmäßige
Kontrolle von TSH-Werten und eine entsprechende Anpassung der Dosis zu
vermeiden.
- Seite 37 -
5. SCHLUSSFOLGERUNGEN
Die Rolle der manifesten Hyperthyreose für das Neuauftreten von Vorhofflimmern
gilt als gesichert [88]. Ziel dieser Studie war es, die anhand Voruntersuchungen
gebildete Hypothese einer latenten Hyperthyreose als eigenständigen Risikofaktor
für Vorhofflimmern mit Hilfe eines großen Patientenkollektivs weiter zu erhärten.
In unserem Patientenkollektiv hatten Patienten mit einer latenten Hyperthyreose
bei einem supprimierten TSH-Wert ein 2,8-fach erhöhtes Risiko, Vorhofflimmern
zu entwickeln, so dass dies die Hypothese einer latenten Hyperthyreose als
eigenständigen und klinisch relevanten Risikofaktor für Vorhofflimmern bestärkt.
Die Ergebnisse dieser Studie lassen ferner vermuten, dass eine Risikoerhöhung nur
bei einem supprimierten TSH der TSH-Bestimmungen der 3. Generation besteht,
nicht aber bei TSH-Konzentrationen im erniedrigten Bereich, bei denen das TSH
aber noch messbar ist.
Die Studie bekräftigt, dass supprimierte TSH-Konzentrationen bis auf begründete
Ausnahmen vermieden werden sollten.
- Seite 38 -
ZUSAMMENFASSUNG
Diese Fall-Kontroll-Studie hat folgende Aspekte untersucht:
1)
2)
3)
Kann die Eigenständigkeit der subklinischen Hyperthyreose als Risikofaktor
für das Auftreten von Vorhofflimmern untermauert werden?
Gibt es bezüglich des Risikos für Vorhofflimmern Unterschiede zwischen einer
subklinischen Hyperthyreose mit einem supprimiertem TSH und einer
subklinischen Hyperthyreose mit erniedrigten, aber nicht vollständig
supprimierten TSH-Konzentrationen?
Ist die subklinische Hyperthyrese ein eigenständiger Risikofaktor für
Vorhofflimmern unabhängig von dem Vorliegen anderer klinischer
Risikofaktoren für Vorhofflimmern?
Um diesen Fragestellungen nachzugehen, wurden zwischen Februar 2003 und
Juni 2004 konsekutiv 132 Patienten der Berufsgenossenschaftlichen Kliniken
Bergmannsheil, Bochum, und des St. Josef Hospitals, Bochum, prospektiv untersucht,
bei denen erstmalig Vorhofflimmern diagnostiziert worden war. Diese wurden
264 Patienten ohne jemals aufgetretenes Vorhofflimmern, aber vergleichbarem
Risikoprofil gegenübergestellt.
Zur Vergrößerung des Kollektivs wurden für die Datenanalyse 175 Patienten mit
Vorhofflimmern und 356 vergleichbare Patienten ohne Vorhofflimmern aus einer
früheren Fall-Kontrollstudie einbezogen (Dissertation Frau Karin Johannigmann 2004).
Bei allen Studienpatienten wurde die TSH–Konzentration und – falls vom Normwert
abweichend – auch die Konzentration der peripheren Schilddrüsenhormonwerte
bestimmt.
Ausgeschlossen wurden Patienten, die Medikamente einnahmen oder Konditionen
aufwiesen, die zu einer falschen Interpretation der TSH-Messungen oder des
Herzrhythmus geführt haben könnten.
Bei 13 von 295 Patienten (4,41%) mit der Erstdiagnose eines Vorhofflimmern fand
sich ein supprimiertes TSH (< 0,1 mU/l) bei normalen peripheren
Schilddrüsenhormonwerten. Demgegenüber fand sich nur bei 10 von 611 Patienten
(1,84%) mit Sinusrhythmus ein supprimiertes TSH bei normalen peripheren
Schilddrüsenhormonwerten. Die Odds ratio für Neuauftreten von Vorhofflimmern
betrug entsprechend bei 2,8 (95% - Konfidenzintervall 1,2 – 6,4; p = 0,013). Das
höchste Risiko für Vorhofflimmern hatten erwartungsgemäß Patienten mit einer
manifesten Hyperthyreose, während das Risiko für Vorhofflimmern bei Patienten
mit erniedrigten, ab nicht supprimierten TSH-Werten zwischen 0,1 und 0,3 mU/l
nicht erhöht war.
- Seite 39 -
Die beiden Gruppen der Patienten mit und ohne Vorhofflimmern unterschieden sich
bezüglich der Einweisungsdiagnosen, sowie der klinischen, anamnestischen und
laborchemischen Charakteristika nur unwesentlich voneinander. Dort, wo über das
Matching hinaus deutlichere Unterschiede zwischen den beiden Gruppen bestanden,
änderte sich das Risiko für Vorhofflimmern bei Vorliegen einer subklinischen
Hyperthyreose mit supprimierten TSH nach Adjustierung nur unwesentlich.
Die Ergebnisse unterstützen die Hypothese, dass eine subklinische Hyperthyreose
bei TSH-Werten von < 0,1 mU/l ein von anderen Risikofaktoren für Vorhofflimmern
unabhängiger und klinisch relevanter Risikofaktor für Vorhofflimmern darstellt.
Bei erniedrigten, aber noch nicht supprimierten TSH-Werten scheint das Risiko für
Vorhofflimmern dagegen nicht wesentlich erhöht zu sein.
- Seite 40 -
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study. Neurology 28, 973-977
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Danksagung
Besonders danken möchte ich
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Herrn Prof. Dr. med. J. Pfeilschifter für die Ermöglichung der Arbeit,
sowie für die umfassende Betreuung und fachliche Unterstützung
Herrn Moritz Albrecht für die Beratung und den Zeitaufwand hinsichtlich
der statistischen Auswertung
Frau Melanie Schmitz für die Hilfe bei der Zusammentragung der Daten
Herrn Knut Finstermeier für die Mühe bei der Mitarbeit der gestaltlichen
Umsetzung der Arbeit und für Motivationshilfe
Lebenslauf
Jörg Schreiber
Persönliche Daten
Jörg Wolf-Dietrich Schreiber,
geboren am 19.04.1979 in Gelsenkirchen
ledig
Berufstätigkeit
seit Juli 2006
Assistenzarzt in der kardiologischen Abteilung des
Elisabeth-Krankenhauses in Recklinghausen
Studium
1999 – 2006
Studium der Humanmedizin
an der Ruhr-Universität-Bochum
Praktisches Jahr
Innere Medizin:
Chirurgie:
Psychiatrie:
Augusta Krankenanstalten, Bochum
Augusta Krankenanstalten, Bochum
Westfälisches Zentrum für Psychiatrie, Bochum
Famulaturen
Innere Medizin:
Anästhesie: Dermatologie:
Praxisfamulatur:
Wahlfamulatur Anatomie:
Städtisches Klinikum „St. Georg“, Leipzig (2002)
University of Debrecen, Medical and Health Science Center, Debrecen,
Ungarn (2004)
Universitätsklinikum Leipzig (2003)
St. Josef-Hospital, Universitätsklinik, Bochum (2004)
kardiologische Praxis, Gelsenkirchen (2003)
Ruhr-Universität Bochum (2002)
Zivildienst
1998 – 1999
Zivildienst im St. Josef-Hospital in Gelsenkirchen-Horst
auf einer viszeralchirurgischen Station mit
überwiegend krankenpflegerischen Aufgaben
Schulbildung
1985 – 1989 1989 – 1998
Gemeinschaftsgrundschule an der Beckeradstraße in
Gelsenkirchen-Buer
Leibniz-Gymnasium in Gelsenkirchen-Buer
Abschluss: Allgemeine Hochschulreife