Das Marfan Syndrom
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Diploma Thesis Das Marfan Syndrom Ein Defekt der Fibrillin Biosynthese eingereicht von Max Ludwig Robert Balz Geb.Dat.: 02. November 1984 zur Erlangung des akademischen Grades Doktor der gesamten Heilkunde (Dr. med. univ.) an der Medizinischen Universität Graz Ausgeführt an der Universitäts-Augenklinik unter der Anleitung von Univ.--Prof. Dr. Otto Schmut, Dr. Dieter Rabensteiner Ort, Datum ………………………….. (Unterschrift) Eidesstattliche Erklärung Ich erkläre ehrenwörtlich, dass ich die vorliegende Arbeit selbstständig und ohne fremde Hilfe verfasst habe, andere als die angegebenen Quellen nicht verwendet habe und die den benutzten Quellen wörtlich oder inhaltlich entnommenen Stellen als solche kenntlich gemacht habe. Graz, am …… Unterschrift I Danksagungen Mein Dank gilt den Patientinnen und Patienten, die sich bereit erklärt haben, an der Befragung teilzunehmen. Meinen beiden Betreuern, Herrn Prof. Dr. Otto Schmut und Dr. Dieter Rabensteiner, danke ich für ihre Geduld und die Hilfe, wann immer ich sie darum gebeten habe. II Vorwort des Autors Um eine bessere Lesbarkeit dieser Arbeit zu gewährleisten, wird das generische Maskulinum verwendet. Ich entschuldige mich, sollten die persönlichen Gefühle der Leserinnen und Leser dadurch verletzt werden. Es ist nicht Ziel dieser Arbeit, Menschen zu diskriminieren. Der Autor distanziert sich entschieden von jedweder Form der Diskriminierung. III Zusammenfassung Hintergrund: Das Marfan Syndrom ist eine autosomal-dominant vererbte systemische Bindegewebserkrankung. Es handelt sich um eine Multisystemerkrankung mit hoher klinischer Variabilität, der eine Mutation des Fibrillin-1-Gens zugrunde liegt. Jedes Organsystem kann vom Marfan Syndrom betroffen sein. Die meisten Symptome treten an Skelett, Auge und kardiovaskulären System auf. Die Häufigkeit des Syndroms liegt zwischen 1:3000 und 1:10000. Im Verlauf der Erkrankung können vor allem kardiovaskuläre Ereignisse im Sinne von aortalen Aneurysmen/Dissektionen zu gefährlichen Komplikationen führen. Die skeletalen Manifestationen umfassen Hochwuchs, Skoliose, Thorax- und Fußdeformitäten sowie überschießendes Längenwachstum der Röhrenknochen. Die Augen können in Form von Myopie, Katarakt, Glaukom, Amotio retinae und der typischen Luxatio lentis betroffen sein. Die Manifestationen erfordern adäquate Therapiemaßnahmen. Das Syndrom besitzt zudem eine stark ausgeprägte psycho-soziale Komponente. Unbehandelt besitzt das Syndrom eine hohe Mortalität und eingeschränkte Lebenserwartung. Unter angemessener Therapie kann letztere deutlich erhöht werden. Methoden: Literaturstudie und anschließende Befragung von Betroffenen nach Einholen des positiven Votums der Ethikkommission der Medizinischen Universität Graz. Die Fälle der Patienten wurden in Form eines standardisierten Fragebogens erhoben. Im Gespräch mit den Patienten wurde zudem auf individuelle Aspekte der Krankheit eingegangen. Besonderes Interesse lag dabei auf dem Gesichtspunkt der Krankheitsverarbeitung und -wahrnehmung in Kindheit, Jugend und frühem Erwachsenenalter. Resultate: Die Verläufe der Krankheit unterscheiden sich stark bezüglich Schweregrad, symptomatischer Ausprägung, Krankheitsverarbeitung und psycho-sozialer Beteiligung. Die Patienten besitzen in unterschiedlichen Lebensphasen grundlegend verschiedene Herangehensweisen an ihre Erkrankung. Trotz verbesserten diagnostischen und therapeutischen Methoden bestehen nach wie vor Defizite auf dem Gebiet der Koordination von Management und Prävention. IV Abstract Background: The Marfan syndrome (MFS) is a systemic, autosomal-dominant inherited disease of connective tissue. It is a multi-systemic disease with high clinical variability, caused by a mutation of the fibrillin-1 gene. Each organ system may be affected by MFS. Most symptoms affect the skeleton, eye and cardiovascular system. The incidence of MFS is between 1:3000 and 1:10000. Dangerous complications are cardiovascular events, particularly aortic aneurysms and dissections. The skeletal manifestations include tall stature, scoliosis, chest-/ foot deformities and overshooting longitudinal growth of tubular bones. The eye may be affected in form of myopia, cataract, glaucoma, amotio retinae and the typical luxatio lentis. The manifestations require adequate therapeutic measures. MFS also has a strong psycho-social component. Untreated, the syndrome has high mortality and reduced life expectancy. Under appropriate treatment, life expectancy can be increased significantly. Methods: Literature review and interviews with affected patients after obtaining a positive votum of the Ethic Committee of the Medical University Graz, Austria. The cases were reported in form of a standardized questionnaire. Individual aspects of MFS were discussed in an interview with patients. Particular interest was focused on the aspect of coping and perception in childhood, adolescence and early adulthood. Results: The courses of the disease vary widely in severity, symptomatic expression, coping and psycho-social involvement. In different stages of life, the patients have fundamentally different approaches to the disease. Despite improved diagnostic and therapeutic methods, there are still shortcomings in the field of coordination of management and prevention. V Inhaltsverzeichnis 1 Einleitung................................................................................................................1 1.1 Geschichte des Marfan Syndrom...................................................................2 1.2 Grundlagen.....................................................................................................6 1.2.1 TGF- β.....................................................................................................8 1.2.2 Rolle der Matrix-Metallo-Proteasen.........................................................8 1.2.3 Kardiovaskuläres System........................................................................9 1.2.3.1 Aorta.................................................................................................9 1.2.3.2 Herzklappen...................................................................................11 1.2.4 Skelett....................................................................................................12 1.2.5 Auge.......................................................................................................13 1.2.6 Dura.......................................................................................................14 1.2.7 Lunge.....................................................................................................15 1.3 Diagnostik.....................................................................................................15 1.3.1 Klinische Diagnostik..............................................................................16 1.3.2 Molekular-biologische Diagnostik..........................................................18 1.3.3 Bildgebende Diagnostik.........................................................................18 1.3.4 Pränatale Diagnostik.............................................................................21 1.4 Genetik..........................................................................................................22 1.4.1 Erbgang.................................................................................................23 1.4.2 Marfan Syndrom Typ I...........................................................................24 1.4.3 Marfan Syndrom Typ II..........................................................................24 1.5 Differentialdiagnosen....................................................................................25 1.5.1 Loeys-Dietz Syndrom............................................................................25 1.5.1.1 Loeys-Dietz Syndrom Typ I............................................................26 1.5.1.2 Loeys-Dietz Syndrom Typ II ..........................................................26 VI 1.5.2 MASS-Syndrom.....................................................................................27 1.5.3 Weill-Marchesani Syndrom....................................................................27 1.5.4 Shprintzen-Goldberg Syndrom .............................................................28 1.5.5 Ehlers-Danlos Syndrom ........................................................................28 1.5.6 Beals-Hecht Syndrom ...........................................................................29 1.5.7 Homocystinurie .....................................................................................30 1.5.8 Stickler Syndrom ..................................................................................31 1.5.9 Multiple Endokrine Neoplasie Typ 2B ...................................................31 1.6 Management des Marfan Syndroms............................................................32 1.6.1 Orthopädisches Management...............................................................33 1.6.2 Internistisches Management.................................................................35 1.6.3 Ophthalmologisches Management........................................................36 1.6.4 Kardiochirurgisches Management.........................................................37 1.6.5 Thoraxchirurgisches Management........................................................39 1.6.6 Geburtshilfliches Management..............................................................39 1.6.7 Psychologisches Management..............................................................40 1.6.8 Kieferorthopädisches Management.......................................................41 2 Material und Methoden........................................................................................42 2.1 Patientenauswahl..........................................................................................42 2.2 Ausschlusskriterien.......................................................................................42 2.3 Ablauf............................................................................................................42 2.4 Datenerhebung ............................................................................................43 3 Fallberichte...........................................................................................................43 3.1 Patient 1: weiblich, 25 Jahre, schwere Symptomatik...................................43 3.2 Patient 2: weiblich, 24 Jahre, moderate Symptomatik.................................47 3.3 Patient 3: männlich, 20 Jahre, geringe Symptomatik...................................50 VII 4 Resultate..............................................................................................................52 4.1 Psycho-soziale Aspekte................................................................................52 4.1.1 Unterschiede in der Krankheitsverarbeitung.........................................54 4.1.2 Unterschiedliche Wahrnehmung in verschiedenen Lebensphasen......55 4.2 Biologische Aspekte......................................................................................56 5 Diskussion............................................................................................................57 6 Literaturverzeichnis..............................................................................................62 VII Glossar und Abkürzungen ACE - angiotensin converting enzyme bzgl. - bezüglich bzw. - beziehungsweise CCA - kongenitale kontrakturale Arachnodaktylie CT Computertomographie - EDS - Ehlers-Danlos Syndrom EGFL - epidermal growth factor like FBN - Fibrillin HK - Hauptkriterium i.u. - intrauterin LDS - Loeys-Dietz Syndrom MEN - Multiple endokrine Neoplasie MFS - Marfan Syndrom MMP - Matrix-Metallo-Proteasen MRT - Magnetresonanztomographie NK Nebenkriterium - paVK - periphere arterielle Verschlußkrankheit St.p. - Status post TEE Transösophageale Echokardiographie - TGF - transforming growth factor TTE - Transthorakale Echokardiographie u.a. - unter anderem WMS - Weill-Marchesani Syndrom z.B. zum Beispiel - IX Abbildungsverzeichnis Abbildung 1: Antoine Bernard-Jean Marfan, Porträt von Henry Bataille; Quelle: http://www.myartprints.com/a/bataille-henry/bernard-jean-antoine-marf1.html. [Stand: 10.05.2012].......................................................................................2 Abbildung 2: Abraham Lincoln (Mitte) Quelle: http://www.loc.gov/pictures/resource/cwpb.04326/. [Stand: 10.05.2012]....4 Abbildung 3: Familie mit dem Marfan Syndrom Quelle: http://www.homoeopathiker.de/joomla/index.php/systematik/80-hereditaersyphilitische-zeichen—das-marfan-syndrom. [Stand: 10.05.2012]..........................5 Abbildung 4: Struktur des Fibrillin-1-Proteins Quelle:http://en.wikipedia.org/wiki/File:Protein_FBN1_PDB_1apj.png. [Stand: 10.05.2012]. .................................................................................................6 Abbildung 5: arterielle Dissektion Quelle: http://de.wikipedia.org/w/index.php? title=Datei:Aortic_dissection_(1)_Victoria_blueHE.jpg&filetimestamp=20060114150204. [Stand: 10.05.2012]................................9 Abbildung 6: Typ-A-Dissektion Quelle:http://de.wikipedia.org/w/index.php? title=Datei:AoDissect_DeBakey2.png&filetimestamp=20060330073850. [Stand: 10.05.2012]. ...........................................................................................................10 Abbildung 7: myxomatöse Degeneration einer Herzklappe Quelle: http://en.wikipedia.org/wiki/File:Myxomatous_aortic _valve.jpg. [Stand: 10.05.2012]..............................................................................................................11 Abbildung 8: Pes planus Quelle: http://de.wikipedia.org/w/index.php? title=Datei:Flatfoot.jpg&filetimestamp=20071104164648. [Stand: 10.05.2012]......12 Abbildung 9: Pectus incavatum Quelle: http://de.wikipedia.org/w/index.php? title=Datei:Pectus1.jpg&filetimestamp=20060212003529. [Stand: 10.05.2012]... .13 Abbildung 10: Zonulafasern Eigentum der Universitäts-Augenklinik Graz..........................................................14 Abbildung 11: Aortendissektion Quelle: http://de.wikipedia.org/w/index.php? title=Datei:AoDiss_CTRekonstr.jpg&filetimestamp=20060224175200. [Stand: 10.05.2012].............................................................................................................19 Abbildung 12: Aortendissektion in der TEE Quelle: http://de.wikipedia.org/w/index.php? title=Datei:AoDiss_TEE_BBild.jpg&filetimestamp=20060224174200. [Stand: 10.05.2012].............................................................................................................20 X Abbildung 13: Überblick der pränataldiagnostischen Optionen Quelle: http://de.wikipedia.org/w/index.php? title=Datei:Praenataldiagnostik.png&filetimestamp=20110206141823. [Stand: 10.05.2012].............................................................................................................21 Abbildung 14: autosomal-dominanter Erbgang Quelle: http://de.wikipedia.org/w/index.php? title=Datei:Autodominant_01.png&filetimestamp=20080607175716. [Stand: 10.05.2012].............................................................................................................23 Abbildung 15: hyperelastische Haut beim EDS Quelle: http://de.wikipedia.org/w/index.php?title=Datei:SkinHyperextneck.jpg&filetimestamp=20120108185348. [Stand: 10.05.2012]...........................29 Abbildung 16: Skoliose Quelle: http://de.wikipedia.org/w/index.php? title=Datei:Initial_diagnosis_of_scoliosis_with_adams_test_and_xrays.jpg&filetimestamp=20100321195021. [Stand: 10.05.2012]............................34 Abbildung 17: Subluxatio lentis Eigentum der Universitäts-Augenklinik Graz..........................................................36 Abbildung 18: Bentall-Technik Quelle: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0146280607001223. [Stand: 10.05.2012].................................................................................................38 XI Tabellenverzeichnis Tabelle 1: Gent-Nosologie.......................................................................................17 Tabelle 2: Wahrnehmung der Erkrankung..............................................................55 Tabelle 3: Systembeteiligung..................................................................................56 XII 1 Einleitung Das Marfan Syndrom bezeichnet eine genetisch bedingte Veränderung des Bindegewebes. Dieser liegt ein Defekt des Fibrillins infolge einer FBN-1Genmutation zugrunde. Der Begriff fasst die Symptome eines Krankheitsbilds zusammen, welches durch eine Schwäche aller bindegewebigen Strukturen gekennzeichnet ist. Die Krankheit ist dem Formenkreis der Fibrillopathien zuzuordnen. Eine Mutation des FBN-1-Gens hat pleiotrope Effekte auf den Organismus. In seiner Eigenschaft als omnipräsentes Bindeglied zwischen den verschiedenen Geweben und Organen des Körpers sowie seinen mannigfaltigen Aufgaben im Organismus führt ein Defekt des Bindegewebes zu verschiedensten Störungen, die in ihrer Ausprägung unterschiedlich stark variieren können. So sind Fälle gering ausgeprägter Symptomatik bis hin zu solchen mit schwersten frühkindlichen Beschwerden möglich. Die Erkrankung besitzt somit eine hohe Variabilität bezüglich der phänotypischen Ausprägung, was eine präzise Diagnosestellung in vielen Fällen erschweren kann. Die Veränderung wird in einem autosomal-dominanten Erbgang vererbt. In einem Viertel der Fälle wird das Syndrom durch eine Neumutation verursacht, welche dann wiederum von den erkrankten Individuen an Filialgenerationen weitergegeben werden kann [Dietz, et al., 1991]. Infolge der aus dem Defekt des Fibrillinmoleküls entstehenden Schwäche des Bindegewebes treten Symptome besonders häufig am Skelett, an den Augen und am kardiovaskulären System auf, wobei letztere wesentlich zur Morbidität und Mortalität der Patienten beitragen. Das Marfan Syndrom erfordert interdisziplinäre Zusammenarbeit und angemessene Therapiemaßnahmen. Hierdurch kann die Lebenserwartung deutlich gesteigert werden und sogar nahezu die der Normalbevölkerung erreicht werden. Unbehandelt ist von einer Lebenserwartung von 32 Jahren auszugehen. Durch angemessene Therapie kann diese auf über 60 Jahre erhöht werden [Silverman, et al.,1995]. Anhand der anschließenden, dokumentierten Fälle sollen verschiedene Ausprägungen des Syndroms und die bio-psycho-sozialen Auswirkungen der Erkrankung auf Betroffene beschrieben werden. Im Zuge dieser Arbeit soll darüber hinaus auf die Diagnostik des Marfan Syndroms und bedeutende Differentialdiagnosen aus dem Formenkreis der Fibrillopathien eingegangen werden. 1 1.1 Geschichte des Marfan Syndrom Der französische Kinderarzt Antoine Marfan (1858-1942), tätig in Paris, beschrieb das Syndrom am 28. Februar 1896 erstmals [Marfan, 1896]. Er referierte über „pattes d'araignée“ (Arachnodaktylie, Spinnenfingrigkeit), sowie überdurchschnittlich lange Extremitäten im Vergleich zum Stamm bei einem fünfjährigem Mädchen namens Gabrielle. Er präsentierte ihren Fall der Société Médicale des Hôpitaux Erwachsenenalter. de Marfan Paris. Die bezeichnete Patientin das verstarb Syndrom im frühen zunächst als „Dolichostenomelie“ (Lang– und Schmalgliedrigkeit). Abbildung 1: Antoine Bernard-Jean Marfan, Porträt von Henry Bataille; Zu Beginn des 20. Jahrhunderts (1902) untersuchten Léon Babonneix und Henri Méry Gabrielle radiologisch Röntgentechnologie. Sie mit stellten Hilfe bei der der kurz Patientin zuvor eine entdeckten Skoliose und Thoraxasymmetrie fest. Diesen Zustand benannten sie als Gegenstück zur Achondroplasie mit der Bezeichnung „Hyperchondroplasie“. Weitere Veränderungen wurden bei anderen Patienten im Laufe der Zeit entdeckt und ergänzten den Symptomkomplex. Hierzu zählen die kardiovaskulären Schäden, die okuläre Manifestation sowie die Genetik im Sinne eines autosomal-dominanten Erbgangs. Im Jahr 1902 beschrieb Emile Charles Achard die Erkrankung eines anderen Mädchens mit Spinnenfingrigkeit, Gelenkshypermobilität und erblicher Komponente in seinem Artikel „Arachnodaktylie". Der Zustand wurde 1931 erstmals von Henricus Jacobus Marie Weve als „Marfan Syndrom“ (MFS) 2 bezeichnet. Zu diesem Zeitpunkt war bereits von über 150 Fällen dieser Krankheit berichtet worden. In folgenden Berichten wurde der Begriff etabliert. Das Syndrom umfasste nun neben der Erscheinung des marfanoiden Habitus auch Schäden an anderen Organsystemen, wie den Augen (1914) und dem Herz-Kreislaufsystem: Ein Zusammenhang zwischen dem MFS und der Beteiligung der Aorta wurde erstmals 1943 postuliert [Baer, Taussig und Oppenheimer 1943]. Der Erbgang des Syndroms wurde 1931 erkannt. Bevor sich der Begriff „Marfan Syndrom“ durchsetzte, waren „Hyperchondroplasie“, von verschiedenen „Arachnodaktylie“, Autoren Bezeichnungen wie „partieller Gigantismus“ oder „Akromakrie“ zur Beschreibung des Zustands verwendet worden [Sailer, Tilz und Wehrschütz, 1968]. 1956 verfasste schließlich Professor Victor A. McKusick ein fundamentales Werk namens „Heritable Disorders of Connective Tissue“ (Erbliche Erkrankungen des Bindegewebes), in welchem er die Grundzüge des Marfan Syndroms beschrieb. Die Frage, ob die Patientin Gabrielle P. tatsächlich an dem Marfan Syndrom litt, ist nicht geklärt, jedoch entstammte ihre Krankheit mit hoher Wahrscheinlichkeit dem Formenkreis der Fibrillopathien. Einige Autoren vermuten das Beals-HechtSyndrom (kongenitale kontrakturale Arachnodaktylie, CCA) hinter Gabrielles Erkrankung [Hecht und Beals, 1972]. Die Patientin von Achard hingegen litt tatsächlich am Marfan Syndrom. Im Jahr 1964 wurde im Journal of the American Medical Association ein Artikel über den 16. Präsidenten der Vereinigten Staaten von Amerika, Abraham Lincoln, veröffentlicht, der nahelegte, dass der Politiker am Marfan Syndrom litt. Als Indizien wurden seine überdurchschnittliche Körpergröße und langen Extremitäten, eine Trichterbrust sowie seine hypermobilen Gelenke angeführt. Abbildung 2 zeigt Lincoln mit seinem Leibwächter und einem General. Man beachte die Körpergröße im Vergleich zu den beiden anderen Männern sowie das Missverhältnis von Armlänge und Thorax. Die nachträglich erhobenen Befunde reichen jedoch nicht für eine sichere Diagnosestellung des MFS aus. Medizinische Aufzeichnungen von anderen prominenten Persönlichkeiten, wie Rachmaninov und Paganini lassen vermuten, dass auch sie an dem Marfan Syndrom oder einer ähnlichen Bindegewebserkrankung litten [Pyeritz, 1994]. 3 Abbildung 2: Abraham Lincoln (Mitte) Ätiologie und Pathogenese waren lange nicht geklärt. Unterschiedliche Vermutungen bezüglich einer erregerbedingten Genese durch Viren oder Bakterien, wie z.B. eine Infektion durch Treponema pallidum während der Schwangerschaft (Lues congenita) wurden angestellt. Ebenso erwog man andere Störungen während der Gravidität, z.B. durch Röntgenbestrahlung oder Alkoholabusus der Mutter. Erst 1990 konnte vermindertes Fibrillin bei Patienten mit Marfan Syndrom festgestellt werden [Hollister, Godfrey, Sakai und Pyeritz, 1990]. Im selben Jahr wurde ein Gendefekt auf dem Chromosom 15 angenommen [Kainlainen, 1990]. Dietz et al. kamen 1991 zu dem Ergebnis, dass eine Mutation innerhalb des FBN-1-Gens auslösend für das klassische Marfan Syndrom (MFSTyp I) ist [Dietz, et al., 1991]. Die Aortendilatation wurde von Murdoch et al. 1972 als wichtigster Faktor für die Mortalität beim MFS postuliert, womit der Grundstein für das moderne internistische Therapiemanagement gesetzt wurde [Murdoch, et al., 1972]. Seit den 1980er Jahren wurden die therapeutischen Optionen für das Marfan Syndrom bedeutend verbessert. Auch diagnostisch wurden neue Standards festgelegt. In Berlin wurde 1986 die „Berliner Nosologie“ etabliert [Beighton, et al., 1988]. Inzwischen wurde diese von der Genter Nosologie im Jahr 1996 abgelöst [De Paepe, et al., 1996]. Aufgrund von diagnostischen und therapeutischen Bemühungen ist es heutzutage möglich, die Lebenserwartung von Marfan Patienten deutlich zu steigern. Mittels prophylaktischer Maßnahmen kann die 4 Lebenserwartung der Normalbevölkerung erreicht werden [Silverman, et al., 1995]. Abbildung 3: Familie mit dem Marfan Syndrom 5 1.2 Grundlagen Der Erkrankung liegt eine Mutation des auf dem Chromosom 15 lokalisierten FBN-1-Gens (15,q21.1) zugrunde [Judge und Dietz, 2005]. Derzeit sind über 600 verschiedene Genveränderungen bekannt, die ein Marfan Syndrom verursachen können [Arslan-Kirchner, von Kodolitsch und Schmidtke, 2008]. Neue kommen stetig hinzu. In der Regel handelt es sich um Missense-Punktmutationen. Die Missense-Mutationen führen zu einem krankhaft veränderten Profibrillinaufbau: Die Integration einer falschen Aminosäure hat ein in seiner Funktion gestörtes Genprodukt zur Folge, welches seine Aufgaben im Organismus nur mit eingeschränkter Qualität wahrnehmen kann. Das pathologische Profibrillin-1 ist die Vorstufe des Fibrillin-1, dessen Aminosäurensequenz folglich ebenfalls betroffen ist. Ebenso ist der proteolytische Abbau des Fibrillin-1 gesteigert, so dass das strukturgestörte Genprodukt zusätzlich in verminderter Quantität vorliegt [Robinson und Booms, 2001]. Das Fibrillin wird von Fibroblasten synthetisiert und sezerniert. Das mutierte Fibrillin-1-Monomer vom betroffenen Autosom führt schließlich über Interaktion mit gesunden Protein-Monomeren des gesunden Allels in einen dominant-negativen Effekt dazu, dass alle Genprodukte in ihrer Funktion als Polymer gestört sind. Die 6 nunmehr pathologischen Fibrillin-1-Polymere sind wesentlicher Baustein der extrazellulären Matrix. Sie bilden gemeinsam mit anderen Molekülen Mikrofibrillen (10-12 nm), die das Grundgerüst von elastischen Fasern darstellen [Robinson und Booms, 2001]. Die Mikrofibrillen sind u.a. verantwortlich für die Integration des Tropoelastins. Die elastischen Fasern kommen in nahezu jedem Gewebe des Organismus vor. Darüber hinaus interagieren die Fibrillin-Moleküle mit Integrinen und sind auf diese Weise für die zelluläre Adhäsion bedeutsam. Fibrillin-Fragmente haben einen Effekt auf die Expression der Matrix-Metallo-Proteasen-Gene (MMP-Gene). Die Enzyme finden sich in gesteigerter Zahl in der extrazellulären Matrix von Patienten mit dem Marfan Syndrom. Fibrillin ist ein latentes transforming-growth-factor-β (TGF-β) bindendes Protein. Bei Patienten mit MFS finden sich erhöhte Werte an freiem TGF-β in der extrazellulären Matrix. Die Pathologie des MFS beruht auf einem Zusammenspiel der schädigenden Faktoren: • strukturelle Störung im Aufbau der Mikrofibrillen und damit des Bindegewebes, • gesteigerter proteolytischer Abbau des mutierten Fibrillin-1, • Fehlregulation des TGF-β-Metabolismus, • gesteigerte Menge und Aktivität von Matrix-Metallo-Proteasen. Die Mechanismen führen zur Ausprägung der typischen Symptomatik durch das Wechselspiel aus Schädigungs- und Reparaturmechanismen, begünstigt durch strukturell geschwächtes Bindegewebe und verstärkt durch erhöhte proteolytische Enzymaktivität. Typisch ist dabei, dass ein frühes Auftreten von Symptomen des MFS mit schwerer Symptomatik vergesellschaftet ist. Spätere Manifestationen verlaufen in der Regel harmloser. Im Folgenden soll die Pathologie einiger dieser Veränderungen beleuchtet werden. 7 1.2.1 TGF- β Die strukturelle Störung des Bindegewebes kann allein betrachtet die Symptome des Marfan Syndroms nicht erklären. Neben den Defekten am elastischen und nicht-elastischen Bindegewebe trägt ein Überschuss an ungebundenem transforming-growth-factor β (TGF-β) zur typischen Pathologie des Syndroms bei. TGF-β gehört zu den Zytokinen. Der Mangel an Fibrillin, welches als latentes TGFβ-bindendes Protein fungiert, führt zu einem erhöhten Anteil an freiem TGF-β. Das Zytokin entfaltet seine Wirkung über intrinsische Serin-/Threoninkinasen, welche Smad-Proteine phosphorylieren. Es nimmt je nach Zelltyp Einfluss auf Zellteilung und -differenzierung. Auf die spezifische Abwehr hat es einen immunsuppressiven Effekt durch Hemmung von TH1-Zellen, während es Fibrosierung und Regeneration sowie die Biosynthese der extrazellulären Matrix stimuliert. In der Embryonalphase trägt TGF-β in essentieller Weise zur Differenzierung der Organe und der Morphogenese bei. Es ist unter anderem verantwortlich für das Remodelling und für Reparaturvorgänge. Durch seine Überaktivität bei Betroffenen des MFS, verstärkt es die durch Überlastung des insuffizienten Bindegewebes entstehenden Schäden. Besonders deutlich präsentiert sich der Effekt im Bereich innerer Organe wie Herzklappen, Arterien und Lunge [Dietz, et al., 1991]. 1.2.2 Rolle der Matrix-Metallo-Proteasen Matrix-Metallo-Proteasen (MMP) sind Peptidasen, die in der Lage sind, Peptidbindungen von Proteinen zu spalten. Auf diese Weise sind sie für die enzymatische Degradation (Proteolyse) von Eiweißmolekülen verantwortlich. Die Metalloproteasen, zu denen die MMP gehören, sind in 54 Familien unterteilt, die wiederum sogenannten „Clans“ zugeordnet werden. Die Einteilung erfolgt nach evolutionären Gesichtspunkten. MMP finden sich in der extrazellulären Substanz, an deren Ab-, Um- und Aufbau sie beteiligt sind. In ihrer aktivierten Form bauen die MMP diese ab. Bei Patienten mit Marfan Syndrom findet sich eine erhöhte Menge an MMP in der extrazellulären Matrix. Es konnte nachgewiesen werden, dass die Fibrillin-1-Fragmente direkt für die Erhöhung bestimmter MMP 8 verantwortlich sind [Ney, 2007]. Einige pathogenetische Faktoren der Symptome des MFS, insbesondere der thorakalen Aortenaneurysmen und der Veränderungen an den Herzklappen, lassen sich auf eine Überaktivität der MMP zurückführen. 1.2.3 Kardiovaskuläres System 1.2.3.1 Aorta Das pathologische Fibrillin steigert die Wirkung der hämodynamischen Belastung auf Arterienwände. Die Aorta besitzt in ihren Wandschichten, insbesondere der Media, einen hohen Anteil an elastischen Fasern. Die Druckverhältnisse führen zu einer Degeneration der Media durch ein Wechselspiel aus Schädigungs- und Reparaturvorgängen. Das Schädigungsmuster entspricht dem der zystischen Medianekrose Erdheim-Gsell: es kommt zur Fragmentierung der elastischen Abbildung 5: arterielle Dissektion 9 Fasern, Vermehrung einer basophilen Glykosaminoglykan-Grundsubstanz sowie einem nicht-entzündlichen Verlust der glatten Muskelzellen, wodurch die Entstehung von dissezierenden Aneurysmen begünstigt wird. Der Begriff „zystische Medianekrose“ ist jedoch irreführend. Es kommt weder zur Nekrose noch zu einer Zystenbildung. Der Begriff wurde 1929 von den Erstbeschreibern Gsell bzw. Erdheim eingeführt und wird nach wie vor verwendet. Der hämodynamische Stress entfaltet seine stärkste Wirkung in proximal zum Herzen gelegenen Anteilen der Aorta, insbesondere ist die Aortenwurzel betroffen. In diesem Bereich kommt es häufig zu Stanford Typ-A-Dissektionen. Diese Abbildung 6: Typ-A-Dissektion erstrecken sich häufig bis zur Aorta abdominals. Die Typ-A-Dissektion ist mit 77% der häufigste Dissektionstyp bei Marfan Patienten. Begrenzte Dissektionen im Bereich der abdominalen Aorta treten lediglich in 4% der Fälle auf. Bei erwachsenen Patienten sind in ca. 76% der Fälle Aortendilatationen zu finden. Davon sind 96% im Bereich der Aorta ascendens lokalisiert. Diese Aneurysmen bleiben bis zum Zeitpunkt einer Dissektion in 97% der Fälle auf ein Segment beschränkt [Von Kodolitsch, Raghunath und Nienaber, 1998]. Viele Aneurysmen bleiben lange Zeit asymptomatisch. Daher sind regelmäßige Kontrolluntersuchungen notwendig, um das in 42% der Fälle progressive Wachstum der Dilatation rechtzeitig zu erkennen und das Therapieregime entsprechend anzupassen. 10 Die akute Dissektion kardiochirurgischen besitzt Notfällen. eine In hohe Folge Letalität einer und zählt Dissektion zu kann den eine Perikardtamponade mit akuter kardialer Dekompensation auftreten. 1.2.3.2 Herzklappen Die Herzklappen können aufgrund ihrer bindegewebigen Zusammensetzung vom MFS betroffen sein. Es kommt zu einer myxomatösen Degeneration des Klappengewebes: Die Menge an Fibrillin ist reduziert und die vorhandenen Mikrofibrillen liegen degeneriert vor [Gott, et al., 1996]. Die Mitralklappe ist aufgrund der starken hämodynamischen Belastung im linken Ventrikel häufig betroffen. Ebenso besitzt das geschädigte Klappengewebe eine erhöhte Anfälligkeit für Endokarditiden [Roberts und Honig, 1982]. Die Schäden an der Mitralklappe und den Chordae tendinae können sich in Form eines Mitralklappenprolapses äußern. Infolge der Veränderung kommt es zur Verkalkung des Anulus mitralis und zur Klappeninsuffizienz. Mitralklappeninsuffizienzen treten bei Betroffenen des Marfan Syndroms häufiger auf als in der Normalbevölkerung [Roberts und Honig, 1982]. Abbildung 7: myxomatöse Degeneration einer Herzklappe Die Aortenklappe kann in Form einer Anuloektasie infolge der Dilation der Aortenwurzel betroffen sein. Auch das Klappengewebe der Aortenklappe ist bei Marfan Patienten häufiger von Endokarditiden betroffen als im Kollektiv der Normalpopulation. 11 1.2.4 Skelett Die skeletale Beteiligung äußert sich in einem erhöhten Längenwachstum der Röhrenknochen sowie durch Veränderungen an Wirbelsäule, Thorax und Fußskelett. Der marfanoide Habitus präsentiert sich mit deutlichem Hochwuchs, resultierend aus dem überschießenden Wachstum der Gliedmaßen. In der Regel findet sich ein Armspannen/Rumpfverhältnis von >1,05. Ober- und Unterschenkelknochen sind ebenfalls verhältnismäßig zu lang, was zu einem Missverhältnis von oberen zu unterem Körpersegment führt. Dieses kann durch eine Skoliose noch deutlicher hervortreten. Durch gesteigertes Wachstum der knöchernen Rippen bilden sich Thoraxveränderungen in Form einer Trichter- oder Hühnerbrust. Das überschießende Längenwachstum lässt sich durch die Überaktivität des TGF-β erklären. Ein Pes planus findet sich regelmäßig bei Betroffenen. Die Fußskelettveränderungen können reaktive Hüft- und Kniegelenksprobleme verursachen. Abbildung 8: Pes planus 12 Abbildung 9: Pectus incavatum 1.2.5 Auge Die häufigste Manifestation des Marfan Syndroms ist eine stark ausgeprägte Myopie, verursacht durch einen verlängerten Bulbus sowie Linsen- und Hornhautveränderungen [Maumenee, 1981]. Diese führt wiederum zu einem gesteigerten Risiko für eine Netzhautablösung, ein Glaukom und eine Katarakt. Die veränderte extrazelluläre Matrix trägt zu einer partiellen Verflüssigung des Glaskörpers bei. Diese und die verlängerte Bulbusachse begünstigten eine Amotio retinae durch Zugkrafteinwirkung bei Blickbewegungen [Nelson und Maumenee, 1982]. Intraokuläre Abflußbehinderungen Drucksteigerungen infolge Kammerwinkelveränderungen können einer die durch Luxatio Entstehung Kammerwasserlentis eines akuten oder oder chronischen Glaukoms begünstigen. 13 Die typische Linsenluxation kommt durch einen insuffizient ausgeprägten Ziliar- apparat zustande. Die Zonulafasern sind in ihrer Funktion als Aufhängeapparat der Linse durch die strukturelle Veränderung des Fibrillins beeinträchtigt. Sie findet sich bei 60% der Patienten [Judge und Dietz, 2005]. Meistens tritt eine Luxation nach temporal oben ein. In der Regel liegt keine Ruptur der Fasern vor, sondern lediglich eine Überdehnung infolge unzureichender mechanischer Stabilität. An diesem Abbildung 10: Zonulafasern . Gewebe wirkt sich im Gegensatz zu anderen Körperteilen nur die strukturelle Anomalie des Bindegewebes aus. Einer Überaktivität des TGF-β wird bei der Pathogenese der Linsenluxation keine Bedeutung zugemessen. Darüber hinaus wird eine Luxatio lentis zusätzlich durch die starke Myopie begünstigt. Abbildung 3 zeigt die pathologisch veränderten Zonulafasern an einem Operationspräparat. Marfan Patienten sind prädisponiert, eine Katarakt als Zeichen einer pathologischen Bindegewebszusammensetzung und als Folge des erhöhten Augeninnendrucks zu entwickeln. Diese tritt verhältnismäßig früh auf und kann eine operative Korrektur erforderlich machen. Ein vermindertes retrobulbäres Fettgewebe kann einen Enophtalmus verursachen. 1.2.6 Dura Aufgrund der pathologischen Bindegewebsstruktur kann es zur Ausweitung des Duralsackes kommen. Der Liquordruck spielt neben den geschwächten Strukturen bei der Pathogenese eine bedeutende Rolle. Ein Missverhältnis zwischen Druck und Widerstand begünstigt eine Ausweitung. Entsprechend der hydrostatischen Druckverhältnisse ist eine Duraektasie häufig in kaudalen Abschnitten des Spinalkanals zu finden. Die Veränderung kann jedoch auch weiter kranial gelegene Segmente betreffen. 14 Durch Erosion der Wirbelkörper und Foramina intervertebralia sowie Schädigung der umliegenden Strukturen können Rückenschmerzen, Kopfschmerzen und neurologische Ausfälle begünstigt werden. In extremen Fällen können schwere Symptome ausgelöst und ein Bandscheibenprolaps vorgetäuscht werden. In diesen Fällen können Sensibilitätsstörungen, motorische Ausfälle bis hin zu Lähmungserscheinungen, Miktions- und Defäkationsstörungen auftreten. Meistens bleibt die Duraektasie jedoch symptomlos. Die Duraektasie zählt zu den Hauptkriterien der Gent-Nosologie. 63-92% der Patienten mit Marfan Syndrom sind betroffen [Ahn, et al., 2000; Fattori, et al., 1999; Villeirs, et al., 1999]. 1.2.7 Lunge Die Lungenfunktion wird einerseits durch die räumliche Beengung infolge einer Skoliose oder Thoraxdeformität eingeschränkt, andererseits beeinflusst die Fibrillin-Mutation das elastische Lungenskelett direkt: Der Verlust an elastischen Fasern führt zu einer restriktiven Ventilationsstörung. Durch Erweiterung der Alveolen und distalen Atemwege (Emphysem) kann ein Spontanpneumothorax auftreten. Ein derartiges Geschehen ereignet sich bei 4-15% der Patienten [Judge und Dietz, 2005]. 1.3 Diagnostik Das Marfan Syndrom wird anhand von charakteristischen klinischen Merkmalen, welche nach der Gent Nosologie in solche großer (major) und solche minderer (minor) Aussagekraft bzgl. des Vorliegens eines Marfan Syndroms, unterteilt sowie anhand der Familienanamnese diagnostiziert. Zur Bestätigung der klinischen Diagnose werden molekulargenetische Verfahren herangezogen. Bei einem großen Teil (>95%) der anhand der Genter Nosologie positiv diagnostizierten Patienten kann eine FBN-1-Mutation gefunden werden. Die diagnostischen, klinischen Merkmale sind weiters auf die verschiedenen, am häufigsten betroffenen kardiovaskuläre System, Körperregionen, aufgeteilt. nämlich Zudem Skelett, werden Auge Lungen-, und das Dura- und Hautveränderungen herangezogen. Ein zusätzliches Hauptkriterium ist eine 15 genetische Beteiligung. Es existieren zahlreiche Differentialdiagnosen, deren klinische Symptomatik jener des Marfan Syndroms ähnlich ist. Diese werden anschließend (siehe 1.5) besprochen. 1.3.1 Klinische Diagnostik Die klinische Diagnostik erfolgt nach der Gent-Nosologie. Ein interdisziplinäres Diagnoseverfahren ermöglicht eine sichere Diagnosestellung. Die Gent Nosologie dient einer weltweit standardisierten Diagnostik des Marfan Syndroms. Sie ersetzte die bis 1996 gültige Berlin-Nosologie und verschärfte die diagnostischen Kriterien. Verändert wurde die Bewertung der skeletalen Beteiligung als Hauptkriterium, wenn vier von acht typischen Erscheinungen bei einem Patienten zu finden sind. Eine molekular-diagnostisch gesicherte FBN-1Mutation wird in der Gent-Nosologie als Hauptkriterium bewertet, in der BerlinNosologie fand dies keine Berücksichtigung. Die Gent-Nosologie wurde zuletzt 2011 überarbeitet [De Paepe, et al., 1996]. Tabelle 1 zeigt die diagnostischen Kriterien des Marfan Syndroms. 16 Organsystem Hauptkriterien (HK) Skelett (Organbeteiligung: zwei Komponenten der Liste HK oder eine Komponente der Liste HK und zwei NK) Zumindest 4 der folgenden ergeben ein Hauptkriterium: • Pectus carinatum • operationspflichtiges Pectus excavatum • Verhältnis von Armspanne zu Körpergröße >1,05 • positives Daumen/Handgelenkzeichen • Skoliose über 20° oder Spondylolisthesis • Ellbogenstreckung <170° • Pes planus durch mediale Dislokation des inneren Maleolus • Protrusio acetabuli (radiologisch) Augen (Organbeteiligung: Ein HK oder zwei NK) • Ectopia lentis Nebenkriterien (NK) • • • • • • • • Kardiovaskuläres System (Organbeteiligung: Ein HK oder ein NK) • • Dilatation der Aorta ascendens (inkl. der Sinus valsalvae) Dissektion der Aorta ascendens • • • • milde Trichterbrust Hypermobilität der Gelenke Hoher (gotischer) Gaumen mit Zahnfehlstellung Retrognathie, Dolichozephalie, Malarhypoplasie, laterale Stellung der Lidachsen Abnorm flache Cornea Verlängerung der Bulbusachse Iris-/Ziliarmuskelhypoplasie mit Miosis Mitralklappenprolaps mit oder ohne Insuffizienz Dilatation der A. pulmonalis < 40. LJ (ohne Pulmonalstenose/erhöhter pulmonaler Widerstand) Anulus mitralisVerkalkung < 40. LJ Dilatation/ Dissektion der thorakalen oder abdominellen Aorta < 50. LJ Haut und tieferliegendes Gewebe (Organbeteiligung: Ein NK) • • Striae atrophicae rezidivierende Hernien Lunge (Organbeteiligung: Ein NK) • • Spontanpneumo-thorax apikale Emphysemblasen Dura (Organbeteiligung: Ein HK) • lumbosakrale Duraektasie Genetik (genetische Beteiligung: HK) • Verwandter 1. Grades betroffen (erfüllt diagnost. Kriterien eines MFS) FBN-1 Mutation mit kausaler Beziehung zu MFS nachgewiesen Nachweis eines von einem Verwandten mit klinischem MFS Haplotyps im Bereich des FNN-1-Gens • • Tabelle 1: Gent-Nosologie [De Paepe, et al., 1996] 17 1.3.2 Molekular-biologische Diagnostik Ein exakter Nachweis des Marfan Syndroms kann nur mittels Genanalyse gestellt werden. Die genetische Untersuchung ist dann indiziert, wenn die klinische Symptomatik allein nicht zur sicheren Diagnose des Syndroms ausreicht. Darüber hinaus kann mittels Mutationssuche zwischen dem Marfan Syndrom Typ I und II, dem Loeys-Dietz Syndrom sowie anderen Differentialdiagnosen (siehe 1.5) unterschieden werden, was klinisch allein nicht möglich ist. Diese Untersuchung ist somit von prognostischer und therapeutischer Bedeutung. Durch die molekular-biologischen Untersuchungsmethoden ist es darüber hinaus möglich, Mutationsträger frühzeitig, zum Teil noch vor Ausprägung einer klinischen Symptomatik, zu identifizieren und prophylaktisch zu behandeln. Aufgrund des hohen technischen Aufwands wurde die genetische Analyse bisher noch nicht in der Routinediagnostik etabliert. Die größte Bedeutung kommt der genetischen Untersuchung bei der Identifikation ebenfalls erkrankter Familienmitglieder einer betroffenen Person mit bereits gesicherter Diagnose sowie bei der Suche nach prognostisch relevanten Differentialdiagnosen zum klassischen Marfan Syndrom zu [Arslan-Kirchner, von Kodolitsch und Schmidtke, 2008]. 1.3.3 Bildgebende Diagnostik Radiologische Befunde können bei der Diagnose des MFS helfen (siehe GentNosologie) oder aber in der routinemäßigen Verlaufskontrolle Verwendung finden. Darüber hinaus kann mit Hilfe der radiologischen Beurteilung ein günstiger Zeitpunkt für elektive Eingriffe an Herz und Aorta gewählt werden, um das Operationsrisiko für die Patienten gering zu halten. Radiographie, Computertomographie, Magnetresonanztomographie und Sonographie kommen zum Einsatz. Neben der Befundung skeletaler Auffälligkeiten können radiographische Untersuchungsmethoden Aufschluss über kardiovaskuläre Veränderungen geben. Zur Anwendung kommen native Verfahren wie Thorax- und Skelettröntgen. 18 Die computertomographische Untersuchung (CT) liefert Schichtbildaufnahmen und ermöglicht so eine bessere Beurteilung der Weichteile. Insbesonders die Beurteilung der Aorta erfolgt mittels Computertomographie. Abbildung 11: Aortendissektion Die Magnetresonanztomographie (MRT) ermöglicht eine exzellente Beurteilbarkeit von Weichteilgewebe, z.B. von Herz- und Aorta. Die Duraektasie lässt sich mit dieser Methode diagnostizieren. Sonographische Untersuchungen werden vor allem zur Verlaufskontrolle der kardiovaskulären Veränderungen eingesetzt. Hier kommt die transthorakale 19 Echokardiographie (TTE) sowie die transösophageale Echokardiographie (TEE) zum Einsatz. Die TTE dient der morphologischen und funktionellen Begutachtung des Herzens in der Routinediagnostik. Darüber hinaus kann die Aorta ascendens beurteilt werden. Die TEE liefert zwar besseres Bildmaterial, ist jedoch auf Grund der Belastung für die Patienten nicht als Routineuntersuchung etabliert, sondern nur zur gezielten Klärung besonderer Fragestellungen in Verwendung. Abbildung 12: Aortendissektion in der TEE 20 1.3.4 Pränatale Diagnostik Da es sich beim Marfan Syndrom um eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung handelt, beträgt das Risiko, dass sich das Syndrom auf die Filialgeneration überträgt 50% (siehe 1.4.1). Eine genetische Untersuchung ermöglicht die Feststellung einer Genmutation schon während der Schwangerschaft. Zu diesem Zweck kann eine Amniozentese oder Chorionbiopsie durchgeführt werden. Im dritten Trimester kann die sonographische Bildgebung herangezogen werden. Im Zuge von sonographischen Untersuchungen können Veränderungen am Herzen sowie den großen Arterien und die Länge der Röhrenknochen, insbesonders des Femurs, welche über der 95. Perzentile liegt, auf das Vorliegen eines neonatalen MFS hindeuten. Das neonatale Marfan Syndrom hat eine infauste Prognose. Die Betroffenen versterben häufig im Verlauf der ersten zwei Lebensjahre. Diesen besonders schweren Verläufen der Erkrankung liegt meistens eine Neumutation zugrunde. Abbildung 13: Überblick der pränataldiagnostischen Optionen 21 1.4 Genetik Beim Marfan Syndrom handelt es sich um eine systemische Bindegewebserkrankung mit autosomal-dominantem Erbgang. Die Inzidenz beträgt zwischen 1:10000 und 1:20000, neuere Arbeiten postulieren jedoch eine wesentlich höhere Häufigkeit von 1:3000 [Arslan-Kirchner, von Kodolitsch und Schmidtke, 2008]. Die große Spanne kommt durch die hohe Variationsbreite der Symptome zustande, da mildere Verläufe häufig nicht als Marfan Syndrom diagnostiziert werden. Darüber hinaus sind über 600 (Stand 2007) verschiedene FBN-1-Mutationen bekannt, was ebenfalls, durch unterschiedlich in der Funktion eingeschränkte Genprodukte, zu variabel stark ausgeprägter Symptomatik bei Betroffenen führt [Arslan-Kirchner, von Kodolitsch und Schmidtke, 2008]. Es ist anzunehmen, dass jede Marfan-Familie eine individuelle Mutation besitzt. Je nach Position der Genmutation kann der Verlauf in seinem Schweregrad stark variieren. Aus diesem Grund ist eine genaue Beobachtung von Familienmitgliedern bekannter Marfan Patienten notwendig, da sich die phänotypische Ausbildung auch bei Fehlen anderer klinischer Symptome auf Schäden am kardiovaskulären System beschränken kann. Die Veränderung zahlreicher phänotypischer Merkmale durch den Defekt eines einzigen Gens wird als Pleiotropie bezeichnet. Das Fibrillin-1-Gen umfasst 65 Exone. Es wird als Vorstufe (Profibrillin-1) synthetisiert. Profibrillin besteht aus 2871 Aminosäuren und ist mit 320 kDa ein großes Protein. Seine Aminosäuresequenz besteht vorwiegend aus repetetiven Anteilen [Arslan-Kirchner, von Kodolitsch und Schmidtke, 2008]. Innerhalb des Gens finden sich 47 epidermal-growth-factor-like Domänen (EGFL-Motive). Funktion der entsprechenden Aminosäurensequenz ist u.a. die Bindung von Kalzium. Zahlreiche der identifizierten, verantwortlichen Mutationen betreffen die EGFL-Motive des FBN-1-Gens. Resultierend erfolgt eine verschlechterte Bindungsfähigkeit für Kalzium. Die Profibrillin Moleküle sind daher strukturell abnorm und unterliegen einem gesteigerten proteolytischen Abbau. Mutationen innerhalb des FBN-1-Gens verursachten also neben Strukturstörungen auch eine Reduktion der Anzahl von Fibrillin-Molekülen und in weiterer Folge der Mikrofibrillen. Es kommt jedoch nicht zu einem vollständigen Ausfall des Genprodukts. 22 Als Genlocus des FBN-1-Gens ist der lange Arm des Chromosoms 15 angegeben. Der exakte Locus lautet 15q21.1 [Dietz, et al., 1991]. Vorwiegend sind MissenseMutationen für einen Strukturdefekt verantwortlich. Neben den Mutationen des FBN-1-Gens, können auch solche des transforminggrowth-factor-Beta-Rezeptors 2-Gens (TGFBR-2) oder des TGFBR-1-Gens zur Ausbildung einer marfanähnlichen Krankheit führen. Die Symptome der als Marfan-Syndrom II (MFS-Typ II) bezeichneten Krankheit gleichen denen des klassischen Syndroms (MFS-Typ I). Die Diagnose von MFS-Typ I oder II kann nur auf genetischer Basis erfolgen. Vermutlich ist das Marfan Syndrom Typ II mit dem Loeys-Dietz Syndrom Typ II B identisch (siehe 1.5.1.1). 1.4.1 Erbgang Das Syndrom wird autosomal-dominant vererbt. Ein betroffener Elternteil vererbt mit einer Wahrscheinlichkeit von 50% das betroffene Gen. Im Sinne eines autosomalen Erbgangs wird der Defekt geschlechtsunabhängig weitergegeben. In 25% der Fälle treten Neumutationen auf [Maslen und Glanville, 1993]. 23 1.4.2 Marfan Syndrom Typ I Die klassische Variante des Marfan Syndroms (MFS I) beruht auf einer Mutation des FBN-1-Gens und ist klinisch nicht vom Marfan Syndrom Typ II (MFS II) zu unterscheiden. Lediglich die Ectopia lentis konnte bisher nur bei Patienten mit MFS I festgestellt werden. Diese tritt jedoch auch bei dem MFS-Typ I nicht immer auf. Zur Unterscheidung beider Formen werden genetische Testverfahren herangezogen. Der Defekt wird autosomal-dominant vererbt. Bei 25% der Betroffenen handelt es sich um eine Neumutation. Die klinische Variabilität des Marfan Syndroms ist hoch, was eine eindeutige Identifikation des Syndroms in vielen Fällen schwierig gestaltet. Da es sich um eine Systemerkrankung handelt, können alle Organsysteme betroffen sein. Die Manifestationen der verschiedenen Organsysteme treten in unterschiedlich stark ausgeprägten Formen hervor. Es kann zu milden Verläufen, mit einzelnen oder nur wenigen betroffenen Systemen kommen, bis hin zu solchen mit bereits neonataler Multisystembeteiligung, rasch voranschreitender klinischer Symptomatik und hoher frühkindlicher Letalität [Dietz, et al., 1991]. Die am häufigsten und schwersten betroffenen Organsysteme sind das Auge, Skelett und kardiovaskuläre System. Die Symptome treten meist innerhalb der ersten beiden Lebensjahrzehnte auf. 1.4.3 Marfan Syndrom Typ II Dem Marfan Syndrom Typ II liegt eine Mutation eines transforming-growth-factorβ-Rezeptors (TGFBR) zugrunde. Meistens ist der TGFBR-2 betroffen. Neuere Publikationen bezeichnen diese Variante des MFS-II als Loeys-Dietz Syndrom IIB. Mutationen des TGFBR-1 sind wesentlich seltener. Die klinischen Symptome gleichen denen des Marfan Syndroms Typ I, bis auf die bereits erwähnte Ectopia lentis (siehe 1.4.2). Die Unterscheidung der beiden Varianten ist jedoch relevant für die Prognose des klinischen Verlaufs. Patienten mit Marfan Syndrom-Typ II erleiden früher als jene Betroffen der klassischen Variante (MFS-Typ I) kardiovaskuläre Ereignisse. Die Differenzierung kann nur auf genetischer Ebene erfolgen [Arslan-Kirchner, von Kodolitsch und Schmidtke, 2008]. 24 1.5 Differentialdiagnosen Das Marfan Syndrom besitzt Überschneidungen und Gemeinsamkeiten mit verschiedenen anderen Erberkankungen. Diesen Syndromen sind als verwandte, bzw. marfanähnliche Störungen genetisch bedingte Bindegewebsveränderungen mit Multisystembeteiligung und variabler Symptomatik gemein. Das thorakale Aortenaneurysma stellt dabei die prognostisch bedeutendste Veränderung dar [Murdoch, et al., 1972]. Um die Betroffenen adäquat therapieren zu können, müssen alle Differentialdiagnosen erwogen werden. Die Differenzierung ist dabei häufig nur genetisch möglich. Im folgenden Teil sollen wichtige Differentialdiagnosen kurz beleuchtet werden. 1.5.1 Loeys-Dietz Syndrom Dem LDS liegt eine Mutation eines TGFBR-Gens zugrunde. Es sind verschiedene Typen der Krankheit beschrieben, deren Einteilung nach kranio-fazialer- oder kutaner Beteiligung erfolgt. Gensequenzanalysen von 52 betroffenen Familien zeigten, dass die verantwortlichen Mutationen für das LDS sowohl zum Typ I als auch zum Typ II führen können. Ein klinisches Kontinuum beider Varianten des LDS ist anzunehmen. In 75% der Fälle wird das LDS durch eine Mutation des TGFBR-2-Gens verursacht, 25% entfallen auf das TGFBR-1-Gen [Loeys und Dietz, 2008]. Etwa 75% der Fälle des LDS fallen auf den Typ I, bei den restlichen 25% handelt es sich um LDS II. Die Krankheit wird autosomal-dominant vererbt. In 75% der Fälle liegen jedoch Neumutationen zu Grunde, lediglich ein Viertel der Patienten hat einen betroffenen Elternteil. LDS ist klinisch dem Marfan Syndrom sehr ähnlich und stellt die bedeutendste Differentialdiagnose dar. Der Verlauf ist durch eine schneller und aggressiver voranschreitende Symptomatik gekennzeichnet. Die gefährlichen kardio- vaskulären Schäden treten bereits im jugendlichen Alter auf. Es werden früh operative Korrekturen notwendig. Unbehandelt liegt das mittlere Sterbealter bei 26,1 Jahren. Die Patientinnen erleiden häufiger Schwangerschaftskomplikationen als Frauen der Normalbevölkerung. Das Risiko für das Auftreten von Uterusrupturen ist bei diesen Patientinnen hoch, ebenfalls treten während der Schwangerschaft und Geburt sowie in der postpartalen Phase gehäuft 25 Dissektionen der Aorta auf. Die Mortalität durch Schwangerschaftskomplikationen ist hoch [Loeys und Dietz, 2008]. 1.5.1.1 Loeys-Dietz Syndrom Typ I Dieses Krankheitsbild wurde 2005 beschrieben [Arslan-Kirchner, von Kodolitsch und Schmidtke, 2008]. Ähnlich dem MFS-2 wird das Loeys-Dietz Syndrom Typ I (LDS I) durch eine Mutation des TGFBR-2 (OMIM-Nr. 190182, LDS I-B), TGFBR1 (OMIM-Nr.190181, LDS I-A), oder durch einen SMAD3-Gendefekt (OMIM-Nr 603109, LDS I-C) verursacht. Die Rezeptoren sind bedeutend für die intrazelluläre Signaltransduktion des TGF-β. Unterschiedlich mutierte Gen-Produkte führen bei dieser Krankheit je nach Restaktivität zu variabel ausgeprägter Symptomatik. Der Typ I-A wird auch als Furlong-Krankheit bezeichnet. Die Formen A und B des LDS I unterscheiden sich nicht in ihrer klinischen Symptomatik, beim Typ C kommt es zusätzlich zu einem frühen Auftreten von Osteoarthritiden. Zusätzlich treten charakteristische kraniofaziale Störungen auf. Unter anderem sind dies Gaumenspalten, gespaltene Uvula und Hypertelorismus. Das Auftreten dieser Veränderungen ist auf den Ausfall bedeutender intrazellulärer Signalwege des TGF-β während der Entwicklung des Gesichtsschädels zurückzuführen. Ebenso treten Veränderungen am gesamten arteriellen System auf, welches ebenfalls durch verminderte Signaltransduktion bereits in der Entwicklung geschädigt wird. Dies erklärt das beim LDS besonders frühe Auftreten vaskulärer Schäden. Es finden sich Dilatationen und Dissektionen der Aorta, sowie zerebraler, thorakaler und abdomineller Arterien. Die Therapie des LDS gleicht der des Marfan Syndroms (siehe 1.6) [Arslan-Kirchner, von Kodolitsch und Schmidtke, 2008; Loeys und Dietz, 2008]. 1.5.1.2 Loeys-Dietz Syndrom Typ II Etwa 25% der LDS-Patienten leiden am Typ II. Bei dieser Variante des LDS treten besondere kutane Erscheinungen auf. Es findet sich eine dünne, seidige und durchscheinende Haut mit erhöhter Verletzbarkeit und gestörter Wundheilung. Narben erscheinen erweitert und atroph. Diese Erscheinungen erinnern an ein Ehlers-Danlos-Syndrom Typ 4, zu dem sich Überschneidungen feststellen lassen 26 (siehe 1.5.5). Kraniofaziale Veränderungen fehlen. Beide Formen des LDS sind mit erhöhter Zahl an arteriellen Aneurysmen und Dissektionen sowie Schwangerschaftskomplikationen assoziiert. Gensequenzanalysen zeigten, dass die verantwortlichen Mutationen für das LDS sowohl zum Typ I als auch zum Typ II führen können. 1.5.2 MASS-Syndrom Die klinischen Eigenschaften des MASS-Syndroms (MASS-Phänotyp) deuten auf einen Defekt des Bindegewebes, ähnlich dem des Marfan Syndroms hin. MASS ist ein Akronym für Mitralklappenprolaps, Aortendilatation, Skelett- und Haut(Skin)-Veränderungen [Arslan-Kirchner, von Kodolitsch und Schmidtke, 2008]. Dem MASS Syndrom liegt in einigen Fällen ebenfalls eine Mutation des FBN-1Gens zugrunde, meistens ist die Ursache jedoch unbekannt. Der Erbgang ist autosomal-dominant. Die klinischen Symptome reichen auch bei Formen mit FBN1-Mutation nicht zur Diagnosestellung des Marfan Syndroms nach der GentNosologie aus [Arslan-Kirchner, von Kodolitsch und Schmidtke, 2008]. 1.5.3 Weill-Marchesani Syndrom Dem Weill-Marchesani Syndrom (WMS, Spherophakie-brachymorphie Syndrom, kongenitale mesodermale Dystrophie) liegt, ähnlich dem Marfan Syndrom, eine Mutation des FBN-1-Gens zugrunde. Die klinische Symptomatik ist bei diesem Syndrom jedoch durch Kleinwuchs, Brachycephalie, Brachydaktylie, Steifigkeit der Gelenke sowie Spherophakie, welche ebenfalls zur Ectopia lentis führen kann, gekennzeichnet. Der Phänotyp scheint eine dem Marfan Syndrom entgegengesetze Ausprägung bezogen auf einzelne Körperareale zu besitzen. Diese seltene Erbkrankheit wird autosomal-dominant vererbt. Formen des WMS mit autosomal-rezessivem Erbgang sind bekannt. In diesen Fällen ist das Gen ADAMTS-10 betroffen [Arslan-Kirchner, von Kodolitsch und Schmidtke, 2008]. 27 1.5.4 Shprintzen-Goldberg Syndrom Es finden sich kraniofaziale, skeletale und neurologische Veränderungen. Die skeletale Beteiligung äußert sich in Form von Veränderungen des Thorax (Pectus excavatum oder carinatum), der Hände und Füße (Arachnodaktylie, Camptodaktylie, Pes planus) sowie Skoliose und Dolichostenomelie. Häufig finden sich zusätzliche Rippen sowie kubisch verformte Wirbelkörper. Die Gelenke sind entweder hypermobil oder es finden sich Kontrakturen. Am Schädel finden sich Kraniosynostosen. Eine okuläre Beteiligung zeigt sich als Myopie. Intrakraniell kann eine Neigung zu Liquorstauungen zerebrale Veränderungen verursachen. Es finden sich vergrößerte Seitenventrikel oder ein generalisierter Hydrocephalus sowie Chiari-Malformationen vom Typ I. Die neurologischen Veränderungen äußern sich zudem in leicht- bis mittelgradig eingeschränkten kognitiven Fähigkeiten [Loeys und Dietz, 2008]. Der Habitus ist lang und schmal (Dolichostenomelie), das subkutane Fettgewebe ist reduziert. Bei den Betroffenen finden sich gehäuft gastro-intestinale Hernien. Eine kardiovaskuläre Beteiligung findet sich in seltenen Fällen. Der Erbgang dieses Syndroms ist unbekannt [Arslan-Kirchner, von Kodolitsch und Schmidtke, 2008; Judge und Dietz 2005; Loeys und Dietz, 2008; Shprintzen und Goldberg, 1982]. 1.5.5 Ehlers-Danlos Syndrom Das Ehlers-Danlos-Syndrom (EDS) beschreibt eine Gruppe von Binde- gewebserkrankungen, die ätiologisch auf einen Kollagen-Defekt zurückzuführen sind. Verschiedene Gene sind betroffen. EDS ist gekennzeichnet durch eine Hyperelastizität des Bindegewebes. Es sind also - ähnlich dem Marfan Syndrom nahezu alle Körperregionen beteiligt, wobei die Symptomatik je nach Belastung des Gewebes deutlich wird. So sind vor allem Haut und Gelenke und deren Bandapparat, jedoch auch Gefäße, Muskeln und Sehnen betroffen. Die Haut ist besonders dehnbar und vulnerabel, es kommt zu Wundheilungsstörungen. Die Gelenke sind auffallend hypermobil und neigen zu Luxationen. Es treten ebenfalls gefährliche Gefäßerweiterungen und Klappenvitien gehäuft auf. Zudem besteht eine Neigung zu vasogener Hämorrhagie und Gefäßrupturen. 28 An den Augen manifestiert sich das EDS ähnlich dem MFS mit Myopie und Ectopia lentis, die dünnen Skleren erscheinen aufgrund der durchscheinenden venösen Gefäße bläulich [Denko, 1978; Judge und Dietz 2008]. Abbildung 15: hyperelastische Haut beim EDS Es existieren verschiedene Ausprägungen der Erkrankung, die je nach symptomatischer Schwerpunktverteilung eingeteilt werden: • klassischer Typ • hypermobiler Typ • kyphoskoliotischer Typ • vaskulärer Typ • Arthrochalasie Typ • dermatosparaktischer Typ 1.5.6 Beals-Hecht Syndrom Dieses Syndrom gleicht dem MFS äußerlich sehr stark [Hecht und Beals, 1972]. Es handelt sich ebenfalls um eine autosomal-dominant vererbte 29 Bindegewebserkrankung. Der Störung liegt eine Mutation des FBN-2-Gens (5q23.3, OMIM 121050) zugrunde [Arslan-Kirchner, von Kodolitsch und Schmidtke, 2008]. Die Erkrankung ist insgesamt selten. Es finden sich verlängerte, dünne Finger und Zehen (Arachnodaktylie), Kontrakturen der Gelenke sowie Kyphoskoliose. Eine kardiovaskuläre Beteiligung wird von manchen Autoren ausgeschlossen, was von diesen als charakteristisch für das Syndrom angenommen wird. Dennoch berichten Anderson et al. [1984] von einer Familie mit Betroffenen in drei Generationen mit Mitralklappenprolaps bei sechs von sieben Patienten. Die Röhrenknochen sind strukturschwach und besitzen eine Neigung zu Frakturen. Die Ohrmuscheln sind abnorm geformt. Der Verdauungstrakt kann in Form von Ösophagus- oder Duodenalatresie betroffen sein. 1.5.7 Homocystinurie Es existieren zahlreiche Formen der Erkrankung [Gerritsen, Vaughn und Waisman, 1962]. Verantwortlich ist eine Cystathionin-β-Synthase (CBS) Mutation. Derzeit sind über 90 verschiedene Mutationen des CBS-Gens (Chromosom 21) identifiziert worden. Unterteilt wird in Subgruppen mit Enzym-Restaktivität, welche bei Vitamin B6 (Pyridoxin) Substitution, dem notwendigen Coenzym der CBS, zu normalen Plasmawerten von Homocystin führen (B6-response) und solchen mit ausgefallener Aktivität (B6-nonresponse). Klinisch ähnelt die Krankheit in vielen Punkten dem Marfan Syndrom: Es liegt ein marfanoider Habitus mit Hochwuchs und Langgliedrigkeit mit verlängerten Röhrenknochen sowie häufig Skoliose vor. Ebenfalls können Thoraxdeformitäten in Form einer Trichterbrust sowie Fußdeformitäten auftreten. Häufigste Manifestation der Erkrankung ist eine Luxatio lentis. Darüber hinaus leiden viele Patienten an starker Kurzsichtigkeit. Netzhautablösung, Glaukom und Katarakt treten gehäuft auf. Hinzu kommen kardiovaskuläre Manifestationen: thrombembolische Ereignisse wie Myokardinfarkt, ischämischer Insult und paVK stellen die bedeutendsten Mortalitätsfaktoren dar. Diese Ereignisse treten bei 30 unbehandelten Patienten in einem Drittel der Fälle bis zum 20. Lebensjahr auf. Im Alter von 30 Jahren sind 50% betroffen. Die Homocystinurie führt zusätzlich zu neurologischen und psychologischen Auffälligkeiten wie Krampfanfällen, psychomotorischer Retardierung, Verhaltensstörungen, Lern- und Konzentrationsschwäche, Entwicklungsverzögerung bis hin zu geistiger Behinderung. Bei medikamentöser Behandlung sowie Einhaltung einer speziellen Diät ist die Prognose gut. 1.5.8 Stickler Syndrom Bei dem Syndrom handelt es sich ebenfalls um eine Bindegewebserkrankung, betroffen ist das Kollagen-Typ 2 [Stickler, et al., 1965]. Der Krankheit liegt eine Mutation des COL2A1-Gens (OMIM 120140) auf dem Chromosom 12 zugrunde. Der Defekt wird autosomal-dominant vererbt. Es treten Veränderungen am Auge, Skelettsystem und Ohr auf. Die Patienten präsentieren typische faziale Veränderungen, im Sinne einer Mittelgesichtshypoplasie. Bei ungefähr einem Viertel der Patienten findet sich eine Pierre-Robin-Sequenz (Mikrogenie, mandibuläre Retrognathie, Glossoptose und Gaumenspalte) als Zeichen einer embryonalen Entwicklungsstörung. Die Gelenke der Patienten sind hypermobil und neigen zu früher Osteoarthritis. Die Augen sind in Form einer starken Myopie, Katarakt und Amotio retinae betroffen. Sensorische oder konduktive Schwerhörigkeit bis zur Taubheit kommen bei 10-50% der Betroffenen vor. Weiters können Schäden am Herz-Kreislaufsystem auftreten. Bei 40-50% der Patienten findet sich ein Mitralklappenprolaps. 1.5.9 Multiple Endokrine Neoplasie Typ 2B Bei dieser Erkrankung treten Tumoren verschiedener Organsysteme auf. Die Statur dieser Patienten ist dem der MFS-Patienten ähnlich (marfanoider Habitus). Die Betroffenen sind überdurchschnittlich groß und schlank, das Gesicht erscheint 31 verlängert. Es finden sich skeletale Manifestationen wie Skoliose, Thorax- und Fußdeformitäten. In einigen Fällen finden sich „Café-au-lait-Flecken“. Die Krankheit verläuft rasch und schwer, nahezu 100% der Patienten entwickeln ein medulläres Schilddrüsenkarzinom, welches eine prophylaktische Thyroidektomie noch vor Vollendung des 4. Lebensjahrs empfehlenswert macht. Im weiteren Krankheitsverlauf entwickeln 50% der Patienten ein Phäochromozytom. Neben den bösartigen Neoplasmen finden sich bei den Patienten Neurome an Augenlidern, Bindehaut, Lippen und Zunge. Die MEN-Typ 2B wird autosomal-dominant vererbt [Komminoth, 1997]. 1.6 Management des Marfan Syndroms Es existieren ebenso viele Aufgaben und Notwendigkeiten, die beim Management eines Betroffenen des MFS zu beachten sind, wie das Syndrom klinische Manifestationen besitzt. Das Skelettsystem kann auf verschiedene Weise betroffen sein. Typisch ist ein marfanoider Habitus. Dieser ist gekennzeichnet durch gesteigertes Wachstum der Röhrenknochen, resultierend in erhöhter Länge der Extremitäten im Vergleich zum Rumpf (Dolichostenomelie). An den Händen und Füßen wird das Syndrom durch Arachnodaktylie bei manchen Betroffenen sichtbar. Der Thorax kann in Form einer Trichterbrust oder Hühnerbrust deformiert sein, die Wirbelsäule ist häufig skoliotisch verformt. Die Gelenke sind aufgrund schwacher Bänder hypermobil, Luxationen treten gehäuft auf. Häufigste okuläre Manifestationen sind eine Myopie, die das häufigste Symptom des Marfan Syndroms überhaupt darstellt und eine Ectopia lentis, ein Kardinalsymptom. Patienten mit MFS erleiden häufiger Netzhautablösungen als die Normalbevölkerung, ebenfalls treten vielfach frühe Katarakte auf. Die kardiovaskulären Symptome sind ebenso vielfältig wie schwer: Aufgrund hämodynamischer Belastung ist die Aorta häufig dilatiert, es kommt zu Aneurysmen und Rupturen, ebenfalls der Truncus pulmonalis kann erweitert sein. Insuffizienzen und Prolapse der Klappen reduzieren die Leistungsfähigkeit des Herzens. Klappeninsuffizienzen führen zu Ventrikel- und Vorhofdilatation und in deren Folge zu Rhythmusstörungen. Eine multidisziplinäre Herangehensweise ist notwendig. Die Patienten benötigen Betreuung und Begleitung in vielerlei Hinsicht, um im alltäglichen Leben so gering 32 eingeschränkt wie irgend möglich zu sein und um gefährliche Komplikationen durch präventive Maßnahmen abzuwenden. Diese Arbeit soll neben den bekannten und wohl beschriebenen Therapiemanagements in orthopädischer, ophthalmologischer, chirurgischer und internistischer Hinsicht zusätzlich die Notwendigkeit einer psychologischen Begleitung erörtern und begründen. Wird ein Betroffener adäquat behandelt, unterscheidet sich die Lebenserwartung nicht von jener der Normalpopulation. In diesem Zusammenhang gilt es, folgende Therapie- und Verhaltensprinzipien anzuwenden [Silverman, et al., 1995]. 1.6.1 Orthopädisches Management Die Wirbelsäule ist bei ca. 50% der Patienten skoliotisch verformt. Besonders bei Kindern ist darauf zu achten, dass durch das Wachstum eine Verschlechterung der Skoliose stattfinden kann. Daher sind orthopädische Untersuchungen bei Kindern mit MFS in kürzeren Intervallen notwendig als bei den erwachsenen Patienten. Kinder sollten ein- bis zweimal pro Jahr einer Routineuntersuchung unterzogen werden, nach Abschluss des Wachstums ist dies nur mehr alle 1 bis zwei Jahre notwendig. Sollte eine behandlungsbedürftige Skoliose festgestellt werden, was auf etwa ein Drittel der Patienten mit dieser Veränderung zutrifft, muss je nach Ausprägungsgrad unterschiedlich vorgegangen werden: Geringe Verkrümmungen in einem Bereich von 20-40° sollten bei Kindern während der Wachstumsphase mittels Korsett therapiert werden. Auf diese Weise kann eine Verschlechterung der Skoliose verhindert werden. Ausgeprägtere Skoliosen (>40°) sollten operativ behandelt werden. 33 Abbildung 16: Skoliose Extreme Formen einer Trichterbrust können in seltenen Fällen zu einer Komprimierung des thorakalen Weichteilgewebes führen. Sollte die Belastbarkeit der Patienten unter der räumlichen Einengung von Herz, Lunge und Aorta leiden, sollte operativ interveniert werden. Auch aus kosmetischen Gründen ist, auf Wunsch der Patienten, an eine Korrektur von Trichter- oder Hühnerbrust zu denken. Das Schuhwerk der Patienten sollte mittels Einlagen an eventuell vorliegende Fußdeformitäten angepasst werden. Sollten sich dennoch auftretende Schmerzen nicht beherrschen lassen, ist auch in diesem Fall an eine korrigierende Operation zu denken. Ältere Patienten leiden häufig an krankhaften Hüftveränderungen. Diese müssen jedoch nur bei einem geringen Teil der Patienten (<5%) operiert werden. Sollte es notwendig sein, muss ein künstliches Hüftgelenk implantiert werden. 34 1.6.2 Internistisches Management Der größte Mortalitätsfaktor für Patienten mit MFS sind kardio-vaskuläre Ereignisse. Regelmäßige Kontrollen sind notwendig, um die Geschwindigkeit der Ausdehnung der Aorta zu erkennen. Diese Maßnahme senkt das Risiko einer akuten Dissektion oder Ruptur. Das optimale Kontrollintervall sollte ein Jahr nicht überschreiten. Verwendet werden Sonographie und MR-Angiographie. Darüber hinaus ist es notwendig, die hämodynamische Belastung der Aortenwand zu reduzieren, um den Fortschritt der Dilatation zu verlangsamen. Jedoch gibt es derzeit noch kein Medikament, welches die Erweiterung der Aorta vollständig verhindern kann. Zur Standard-Therapie der Patienten gehört die Gabe von BetaBlockern [Groenink, et al., 1998]. Bei Unverträglichkeit von Medikamenten dieser Substanzgruppe können Kalziumkanalblocker vom Verapamil-Typ eingesetzt werden. Klinische Studien zeigten, dass bei jenen Patienten, deren Blutdruck medikamentös gesenkt wird, seltener kardiovaskuläre Ereignisse auftreten. Angiotensin-Converting-Enzyme-Hemmer (ACE-Hemmer) reduzieren einerseits über eine Blutdrucksenkung die Belastung der Aortenwand, scheinen jedoch zusätzlich einen reduzierten Effekt des TNF-β auf das Bindegewebe zu bewirken. Nach operativen Eingriffen muss die internistische Therapie an die veränderten Bedingungen angepasst werden. Thrombembolische Ereignisse und Endokarditiden müssen durch adäquate Maßnahmen verhindert werden. Die American Heart Association (AHA) empfiehlt eine Endokarditisprophylaxe bei Patienten mit künstlichen Herzklappen, bei Klappenerkrankungen nach Herztransplantation sowie nach durchgemachten Endokarditiden. Hämodynamisch relevante Mitralklappeninsuffizienzen können aufgrund des entstehenden Pendelvolumens zwischen linker Herzkammer und linkem Vorhof zur massiven Dilatation des letzteren führen. Konsekutiv kann eine Vorhofflimmerarrhythmie ausgelöst werden. Auf Basis dieser Veränderungen steigt das Risiko thrombembolischer Komplikationen. Resultierend kann die Funktion der Ventrikel gestört werden. Diese Rhythmusstörungen erfordern eine adäquate Therapie. 35 1.6.3 Ophthalmologisches Management Das häufigste Symptom der MFS stellt eine ausgeprägte Myopie dar. Diese stellt einen Risikofaktor für eine Ablatio retinae dar, welche durch eine akute Sehverschlechterung auffällig wird. Die Ablatio/Amotio retinae muss als augenärztlicher Notfall schnell behandelt werden, da andernfalls die Gefahr einer Ablösung der Makularegion besteht, was zu bleibenden Sehverschlechterungen führen kann und die Chance auf eine restitutio ad integrum verschlechtert. Zur Behandlung der Netzhautablösung stehen zahlreiche Verfahren zur Verfügung. Mittels pneumatischer Laserbehandlung, Retinopexie, operativer Be- handlung oder Kryoretinopexie kann je nach Ursache, Ausdehnung und Lage der Ablösung versucht werden, eine weitere Ausdehnung dieser zu verhindern und eine Refixierung der Netzhaut zu erreichen. Eine akute Sehverschlechterung kann durch eine Luxatio lentis verursacht Abbildung 17: Subluxatio lentis werden. Es kommt zum Einriss der Zonulafasern und Dislokation der Linse. Abbildung 4 zeigt die Subluxation in der Spaltlampe. Die Patienten bemerken das Auftreten von Doppelbildern und Akkomodationsunfähigkeit. Die Sub-/luxierte Linse muss operativ entfernt werden und kann durch ein Implantat ersetzt werden. Patienten mit MFS besitzen aufgrund der verlängerten Bulbusachse eine Disposition zur Ausbildung eines Glaukoms. Ein akutes Glaukom stellt einen augenärztlichen Notfall dar. Der erhöhte Augeninnendruck muss zügig reduziert werden, um eine bleibende Sehverschlechterung zu verhindern. Bei engem Kammerwinkel kann ein prophylaktischer Eingriff durch Iridotomie erwogen werden. Jährliche ophthalmologische Kontrollen sind durchzuführen. Dabei ist besonders auf Katarakt und Glaukom zu achten. Excavationen des Nervus opticus stellen dabei ein wichtiges diagnostisches Zeichen dar. 36 Bei Kindern ist aufgrund der verschiedenen Veränderungen am Auge auf die Verhinderung einer Amblyopie zu achten [Izquierdo, Traboulsi, Enger und Maumenee, 1994]. 1.6.4 Kardiochirurgisches Management Die Kardiochirurgie bietet bei gestellter Indikation die Möglichkeit, geschädigte Anteile der Aorta und Herzklappen durch Prothesen zu ersetzen. Der Zeitpunkt des Eingriffs spielt dabei die entscheidende Rolle, um akute Ereignisse im Sinne der kardiovaskulären Komplikationen zu verhindern. Somit stellt ein geschickt geplanter Zeitpunkt eines elektiven Eingriffs einen bedeutenden Faktor zur Reduktion von Morbidität und Mortalität dar [Gott, et al., 1996]. Das Risiko einer Dissektion steigt mit zunehmendem Aortendurchmesser. Daher müssen die Schäden an der Aortenwurzel und Aorta ascendens, sobald sie ein gewisses Ausmaß überschreiten (Aortenwurzeldurchmesser > 40 mm) oder die Progression zu rasch voranschreitet (Wachstum pro Jahr > 10 mm), operativ therapiert werden. Ebenso ist eine Indikation zur prophylaktischen Operation gegeben, sobald der Durchmesser der weiter distal gelegenen Anteile der Aorta eines erwachsenen Betroffenen 5 cm übersteigt. Bei raschem Wachstum oder familienanamnestisch bekannter Aortendissektion sollte ein Eingriff bereits bei einem Durchmesser von 4,5 cm erwogen werden. Ein Eingriff sollte durchgeführt werden, sobald das Verhältnis der Durchmesser Aortenabschnitten/gesunden Aortenabschnitten einen von Quotienten dilatierten von drei übersteigt. Aortenektasien finden sich bei 76% der Patienten [Von Kodolitsch, Raghunath und Nienaber, 1998]. Weitere Risikofaktoren müssen beachtet werden. So sind eine Aortenklappeninsuffizienz, eine geplante Schwangerschaft oder ein geplanter größerer operativer Eingriff nicht-kardiovaskulärer Natur ebenfalls in der Planung zu berücksichtigen. Bei Kindern und Jugendlichen müssen die besonderen Bedingungen durch das noch stattfindende Wachstum berücksichtigt werden. Daher ist mit einem prophylaktischen Aortenwurzelersatz nach Möglichkeit bis zum Abschluss des Wachstums zu warten. Je nach Schädigungsmuster stehen verschiedene Operationstechniken zur Verfügung. 37 Eine klappenerhaltende Operation kann erwogen werden, wenn sich die Schäden auf die Aorta beschränken und die Klappe intakt ist. Geeignete Verfahren sind die Reimplantationstechnik nach David und die Remodelling-Tecknik nach Yacoub. Klappenerhaltende Verfahren bieten den Vorteil, dass keine lebenslange Antikoagulation notwendig ist und den eines geringeren Endokarditis-Risikos [Yacoub, Sundt und Rasmi, 1995]. Abbildung 18: Bentall-Technik Die anuloaortale Ektasie mit Klappenschädigung kann mittels Bentall-Technik mit einem Composite-Graft (klappentragende Composite-Prothese) versorgt werden. Die künstlichen Herzklappen machen eine lebenslange Antikoagulation erforderlich. Bei diesem Eingriff wird die gesamte Aorta ascendens ersetzt [Bentall und De Bono, 1968]. Bei Bedarf kann eine Operation den gesamten Aortenbogen einschließen. Dies geschieht durch die Implantation einer Gefäßprothese. Die supraaortalen Arterien werden anschließend mittels spezieller Nahttechnik mit der Prothese verbunden. Eine weitere Gefäßprothese kann bei progredienten Aneurysmen in dem Übergangsbereich von „Elephanttrunk-Technique“ Aorta im ascendens Zuge zu einer Aorta descendens Folgeoperation mittels ergänzend anastomosiert werden. Isolierte Aneurysmen der Aorta descendens können durch Implantation von Gefäßprothesen therapiert werden. Im Bereich der Dilatation wird der geschädigte Anteil zwischen zwei normalkalibrigen Abschnitten überbrückt. Es ist auf eine 38 kontinuierliche Perfusion der rückenmarksversorgenden Interkostalarterien zu achten, um eine Ischämie zu verhindern [Ince und Nienaber, 2001]. Intraoperativ kann durch Monitoringverfahren die Funktion des Rückenmarks überprüft werden, um das Risiko einer Paraparese/-plegie zu verringern. Mit Hilfe eines interventionell-radiologischen Eingriffs kann eine StentgraftImplantation erwogen werden. Auch hier ist auf relevante Abgänge von Seitenästen der Aorta zu achten, die nicht durch den Stentgraft verdeckt werden dürfen. Diese Verfahren sind minimalinvasiv. Bei gegebener Indikation ist an eine Operation an der Mitralklappe zu denken. Eine Klappenrekonstruktion mit Anuloplastik dient zur Verbesserung der Klappenfunktion unter Erhaltung des Gewebes. Sollte dies nicht möglich sein, kann eine Klappenprothese verwendet werden. Eine künstliche Mitralklappe macht eine lebenslange Antikoagulation erforderlich. Darüber hinaus ist eine mechanische Hämolyse zu berücksichtigen. Herzrhythmusstörungen können die Implantation eines Herzschrittmachers oder Defibrillators erforderlich machen. 1.6.5 Thoraxchirurgisches Management Ausgeprägte emphysematöse Anteile der Lunge und Thoraxdeformitäten mit räumlicher Bedrängung der intrathorakalen Organe müssen operativ behandelt werden. 1.6.6 Geburtshilfliches Management Die geburtshilflichen Bemühungen sollten stets von einem Frauenarzt in Zusammenarbeit mit einem Kardiologen erfolgen. Patientinnen mit Marfan Syndrom haben ein erhöhtes Risiko Schwangerschaftskomplikationen [Goland und für das Auftreten von Elkayam, 2009]. Es ist zu beachten, dass es sich dann um eine Hochrisikoschwangerschaft handelt, wenn ein Aortendurchmesser von 40 mm überschritten wird oder eine schwere Herzbeteiligung vorliegt. Bei einem Kinderwunsch kann an eine prophylaktische Aortenersatzoperation gedacht werden, um das Risiko zu verringern. 39 Regelmäßige sonographische Kontrollen während der Schwangerschaft sollten in einem Intervall von drei Monaten durchgeführt werden und über den Zeitpunkt der Geburt hinaus fortgesetzt werden. Im Falle eines rasch progressiven Wachstums eines Aneurysmas (>10 mm während der Schwangerschaft) sollte aufgrund des hohen Risikos der Dissektion oder Ruptur ein therapeutischer Eingriff durchgeführt werden. Unter Umständen muss die Schwangerschaft beendet werden. Ein elektiver Eingriff ist dabei stets gegenüber eines Notfalleingriffs zu bevorzugen, da diese mit einem hohen Operationsrisiko vergesellschaftet sind. Bei Kinderwunsch muss über das Risiko der Vererbung des Syndroms aufgeklärt werden. Die Patientin muss darüber hinaus über die pränatal-diagnostischen Möglichkeiten und Fehleranfälligkeit dieser Verfahren informiert werden. Es ist notwendig, die Patienten mit Kinderwunsch vor einer Schwangerschaft auf eventuelle Risikofaktoren hin zu untersuchen und genau über das mütterliche Risiko, besonders hinsichtlich kardiovaskulärer Komplikationen, aufzuklären. Eine antihypertensive oder gerinnungshemmende Medikation kann negative Folgen für eine Schwangerschaft haben (i.u. Wachstumsretardierung, fetale Mangelzustände). Während der Gravidität sollte auf selektive β1-Blocker umgestellt werden, um vorzeitige Wehentätigkeiten zu verhindern. AngiotensinRezeptorblocker dürfen während einer Schwangerschaft nicht verwendet werden. Auch über diese Aspekte müssen die Patientinnen genau aufgeklärt werden. Patientinnen mit hohem kardialem Risiko hinsichtlich ventrikulärer Arrhythmien aufgrund von Kammerdilatation können vor einer geplanten Schwangerschaft mit einem implantierbaren Defibrillator versorgt werden. Die Geburt sollte aufgrund der hämodynamischen Belastung je nach kardiovaskulärer Gesundheit entweder vaginal oder per Sectio cesarea erfolgen. Dabei empfiehlt sich der Kaiserschnitt ab einem Aortendurchmesser von 40 mm. 1.6.7 Psychologisches Management Das Marfan Syndrom kann durch seine multiplen Organmanifestationen zahlreiche Lebensbereiche und somit die Lebensqualität beeinflussen. Die Betroffenen nehmen ihre Erkrankung häufig als schwerwiegend und bedrohlich wahr. Es entstehen psycho-soziale Belastungen, die über die der Normalbevölkerung 40 hinausgehen. Marfan Patienten leiden darüber hinaus unter Schmerzen, gesellschaftlicher Isolation, Angst, Beklemmungsgefühlen und Einschränkungen in vielen Lebensbereichen. Die Lebensqualität verringert sich durch die Erkrankung deutlich [Peters, et al., 2005]. Bisher gehört eine unterstützende Psychotherapie nicht zur Standardbehandlung beim Marfan Syndrom. Betroffene können in Selbsthilfegruppen Unterstützung finden. 1.6.8 Kieferorthopädisches Management Der Kiefer von Marfan-Patienten ist häufig schmal angelegt und bietet nicht ausreichend Platz für alle angelegten Zähne. Zahnexzisionen können bei Bedarf angewendet werden, um die räumliche Situation zu verbessern. Die andernfalls entstehenden Zahnfehlstellungen begünstigen die Entstehung von Karies. Bei Eingriffen im Mundraum ist auf ein erhöhtes Endokarditisrisiko zu achten. 41 2 Material und Methoden Im folgenden Abschnitt werden drei Fälle von Patienten mit Marfan Syndrom berichtet. Es wurde eine Befragung über bio-psycho-soziale Aspekte der Erkrankung durchgeführt. Die Ethikkommission der Medizinischen Universität Graz hat ihre Zustimmung für die Durchführung der Befragung erteilt. 2.1 Patientenauswahl Es wurden drei Patientinnen und Patienten mit unterschiedlichen Krankheitsverläufen der Universitäts-Kinderklinik des Landeskrankenhauses Graz ausgewählt. Es wurde jeweils eine Patientin bzw. ein Patient mit geringer, moderater und schwerer Symptomatik befragt. 2.2 Ausschlusskriterien Von der Befragung ausgeschlossen wurden jene Patientinnen und Patienten, die einer Mitarbeit nicht zustimmten. Es wurde kein weiteres Ausschlusskriterium angewandt. 2.3 Ablauf Die Befragung fand in den Räumlichkeiten der Universitäts-Augenklinik oder telefonisch statt. Die erste Kontaktaufnahme erfolgte telefonisch. Zunächst wurde der Grund der Befragung, die Verwendung der gewonnenen Informationen und die Durchführung erläutert. Anschließend wurde ein Termin für ein Gespräch vereinbart. In einem einstündigen Gespräch berichteten die Patientinnen und Patienten von ihren individuellen Krankheitsverläufen und ihrer Wahrnehmung der Erkrankung und ihrer bio-psycho-sozialen Auswirkungen. 42 2.4 Datenerhebung Die Gespräche wurden anhand eines Case-record-forms protokolliert. Anschließend wurden diese ausgewertet. 3 Fallberichte Zur Verdeutlichung der Variabilität bezüglich der symptomatischen Ausprägung und zur Darstellung der bio-psycho-sozialen Komponente der Erkrankung führten wir Gespräche mit betroffenen Patientinnen und Patienten. Uns interessierten dabei neben den medizinischen Aspekten vor allem die individuellen Sichtweisen. Um die klinische Variabilität zu verdeutlichen, wählten wir jeweils einen Fall mit geringer, moderater und schwerer Symptomausprägung. 3.1 Patient 1: weiblich, 25 Jahre, schwere Symptomatik Die 25-jährige Patientin hat eine äußerst schwere Multiorganbeteiligung des Marfan Syndroms. Da die Patientin nur eingeschränkt mobil ist, führten wir das Gespräch telefonisch. Der Habitus ist typisch marfanoid. Es findet sich eine starke Skoliose (>100°), die Körpergröße ist daher mit 164 cm untypisch gering. Das Gewicht beträgt nur 43,9 kg, woraus sich gemeinsam mit der Körpergröße ein Body Mass Index (BMI) von nur 16,4 ergibt. Der BMI liegt damit deutlich im untergewichtigen Bereich. Die okuläre Beteiligung äußert sich in Form einer starken Myopie und Luxatio lentis mit 4 bzw. 19 Jahren, infolge derer jeweils eine Operation notwendig wurde. Auf die Implantation von Kunstlinsen wurde verzichtet, daher ist Frau B. auf eine bifokale Brille angewiesen. Als Zeichen der kardiovaskulären Beteiligung kam es zu einer Mitral- und Aortenklappeninsuffizienz. In deren Folge dilatierte der linke Ventrikel und Vorhof, was zu massiven Herzrhythmusstörungen (Vorhofflimmern und Vorhofflimmerarrhythmie) führte. Die Aorta ascendens war aneurysmatisch erweitert, woraufhin eine Operation nach Bentall mit Composite-Graft-Prothese durchgeführt wurde. Die Mitralklappe wurde zunächst mittels 43 Klappenrekonstruktion operiert, später wurde die Klappe ebenfalls ersetzt. Ein paravalvuläres Leck machte einen Reeingriff notwendig. Die künstlichen Klappen führten zu einer persistierenden hämolytischen Anämie. Darüber hinaus ist eine lebenslange Antikoagulation notwendig. Als skeletale Beteiligung zeigt die Patientin einen deutlich marfanoiden Habitus. Die Röhrenknochen an Armen und Beinen scheinen verlängert, es findet sich ein Pes planus. Eine starke Skoliose verformt den Thorax und macht die Verwendung eines Rollstuhls zur Fortbewegung nötig. Eine pulmonale Beteiligung äußerte sich in Form des zweimaligen Auftretens eines Spontanpneumothorax. Dieser wurde operativ behandelt (Bullektomie). Das Syndrom wurde nur wenige Tage nach der Geburt in Form von deutlich auskultierbaren Herzgeräuschen erkannt. Im Alter von einem Jahr wurde bereits die endgültige Diagnose des Marfan Syndroms gestellt. In der Familie sind keine weiteren Fälle der Erkrankung bekannt. Mittels molekulargenetischer Analyse konnte eine typische FBN-1-Mutation gefunden werden, vermutlich handelt es sich dabei um eine de novo Mutation. Frau B. nimmt Lisinopril (Lisinocomp, ACE-Hemmer), Spironolacton (Spirobene, Aldosteronantagonist), Digoxin (Lanitop, Herzglykosid), Folsäure (Folsan) und Phenprocoumon (Marcoumar, Antikoagulans) regelmäßig ein. Im Alltag ist Frau B. durch das Syndrom stark eingeschränkt. Aufgrund der reduzierten Beweglichkeit und der Notwendigkeit des Rollstuhls ist sie zum großen Teil an ihren Wohnort gebunden. Sie verlässt die Wohnung nur selten. Derzeit kann Frau B. keinen Beruf ausüben. Sie holt jedoch die allgemeine Hochschulreife nach und möchte anschließend studieren. Aufgrund ihrer Sehbehinderung besuchte sie eine Sonderschule. Eine mittelgradig ausgeprägte Herzinsuffizienz (NYHA 2-3) verhindert zusätzlich zur eingeschränkten Mobilität die Teilnahme an vielen Aktivitäten. Häufig leidet Frau B. unter Schmerzen. Zusätzlich ist Frau B. psychisch und sozial durch das Marfan Syndrom belastet. Die Immobilität und Schmerzen führen bei ihr zu depressiven Verstimmungen. Verstärkt wird dieser Zustand durch weitgehende soziale Isolation. In Folge ihrer Sehbehinderung konnte Frau B. keine Fahrerlaubnis erlangen, weshalb sie auf öffentliche Verkehrsmittel angewiesen ist. Aus diesem Grund musste sie ihren 44 Wohnort in eine Stadt (Wien) verlegen, da das öffentliche Verkehrsnetz auf dem Land für ihre Bedürfnisse nicht ausreichte. Frau B. bedauert sehr, dass bestimmte therapeutische Verfahren bei ihr nicht durchgeführt wurden. Die Skoliose wurde auf Anraten ihres Arztes nicht operativ behandelt, und es wurde keine Physiotherapie durchgeführt. Sie sieht dies als verpasste Chance auf eine höhere Lebensqualität. Sie hofft, in Zukunft weniger auf den Rollstuhl angewiesen zu sein, was jedoch nicht in Aussicht steht. Die Auswirkungen des Syndroms führten dazu, dass sie selten Freunde traf, an Ausflügen mit der Familie nicht teilnehmen konnte und nie in der Lage war, sich sportlich zu betätigen. In der Kindheit wollten die Altersgenossen nicht mit ihr spielen, da sie als zu zerbrechlich galt. In Folge der elterlichen Überprotektion ist sie mehrmals von zuhause ausgebrochen. In dieser Zeit begegnete sie Stigmatisierung durch eine offene Haltung. Fragen über ihre Erkrankung oder ihre äußere Erscheinung beantwortet sie und erklärt diese. In der Pubertät und Schulzeit machten sich die Klassenkameraden über ihr verändertes Aussehen „lustig“ (Zitat), was ihr sehr zu schaffen machte. Am Sportunterricht durfte Frau B. ebenfalls nicht teilnehmen, weshalb sie unbeliebt bei den Mitschülern war, die sie für einen „Drückeberger“ (Zitat) hielten. Im Alter von 16 Jahren zogen die Eltern mit Frau B. an einen anderen Ort um. Dort wurde sie wegen ihrer Krankheit als „anders“ (Zitat) behandelt und sozial ausgeschlossen. In dieser Phase ihres Lebens war die Patientin extrem psychisch belastet. Frau B. sieht das Marfan Syndrom als ihr „Schicksal“ (Zitat). Derzeit lebt die Patientin in Wien. Dort führt sie eine Beziehung. Sie wünscht sich zwar Kinder, hält dies jedoch auf Grund ihrer Krankheit für unmöglich. In Zukunft möchte sie einen Beruf im Bildungswesen wahrnehmen. Sie wird von ihrem Freund und ihren Eltern unterstützt. Die Hilfe einer Marfan-Gruppe nimmt sie derzeit noch nicht in Anspruch, plant aber, sich einer Selbsthilfegruppe anzuschließen. Sie verbringt viel Zeit zuhause und verlässt die Wohnung eher ungern, da dies für sie eine zu hohe Belastung darstellt. Aufgrund ihrer schweren Krankheit wurde ihr stets eine kurze Lebenserwartung prophezeit. Sie sah diese „Marken“ (Zitat) als Ansporn und war jedes Mal stolz, wenn sie diese überschritt. In unserem Gespräch war Frau B. freundlich, jedoch 45 schwermütig bezüglich ihrer körperlichen Verfassung. Sie hat jedoch klare Vorstellungen für die Zukunft und ist eine hoffnungsfrohe Persönlichkeit, ohne existenzielle Ängste. Dennoch ist Frau B. täglich mit den Auswirkungen ihrer Erkrankung konfrontiert. Sie beklagt sich darüber hinaus über die schlechte Vernetzung, fehlende Abstimmung und weit voneinander entfernte Standorte der behandelnden Ärzte. Dies führte für sie häufig zu langen Fahrtwegen einerseits, zu ungenügender Information der behandelnden Ärztinnen und Ärzte über neue Befunde oder zentralisierten therapeutische Behandlung, Maßnahmen hätte die andererseits. Patientin gerne Neben einer psychologische Unterstützung in Anspruch genommen. Die Patientin ist sehr compliant, was die Einhaltung von Kontrollterminen und Durchführung von präventiver und symptomatischer Therapie angeht. Frau B. versteht die Notwendigkeit der Operationen und ihren Nutzen. Auch die verordnete körperliche Schonung wird von der Patientin konsequent eingehalten. 46 3.2 Patient 2: weiblich, 24 Jahre, moderate Symptomatik Frau S. ist eine 24-jährige Patientin mit einem seit dem vierten Lebensjahr bekannten Marfan Syndrom. Erste Symptome traten in Form eines sonographisch feststellbaren Herzfehlers bei einer Routineuntersuchung auf. Kurz darauf folgte die Diagnose des MFS. Wir trafen sie zu einem persönlichen Gespräch am LKH Graz, als sie dort bei einer jährlichen kardiologischen Kontrolle war. Es präsentierte sich eine gut gelaunte, junge Frau mit deutlich marfanoidem Habitus in gutem Allgemeinzustand. Die Körpergröße von 186 cm ist überdurchschnittlich hoch, das Körpergewicht von 64 kg hingegen marfantypisch niedrig. Der errechnete Body Mass Index von 18,5 liegt an der Untergrenze zum normalen Bereich. An den Fingern ist eine Arachnodaktylie erkennbar, die Füße und Zehen sind unauffällig. Die Ober- und Unterschenkel sind erkennbar verlängert (Beinlänge 112 cm). Das Verhältnis von oberer zu unterer Körperhälfte beträgt 0,66 und ist somit deutlich zu Gunsten der unteren Extremitäten verschoben. Das Missverhältnis wird zusätzlich durch eine Skoliose verstärkt. An den Gelenken manifestiert sich das Syndrom durch eine deutliche Überdehnbarkeit. Frau S. ist stark kurzsichtig. Die kardiovaskuläre Beteiligung äußert sich an der Mitralklappe (Prolaps I. Grades), der Aortenklappe (St.p. Aortenklappenprothese bei Aorteninsuffizienz Grad IV) und der Aorta (St.p. Aorta ascendens-Ersatz wegen Aortenektasie) sowie Dilatation der Aorta abdominalis. Der Klappenapparat des rechten Ventrikels ist geringfügig beteiligt, es liegen leichtgradige Trikuspidal- und Pulmonalklappeninsuffizienz vor. Die entsprechenden Operationen wurden im Alter von 13 und 16 Jahren durchgeführt. Frau S. sieht diese Operationen als sinnvoll an. In ihrer Familie sind bisher keine Fälle des Marfan Syndroms aufgetreten. Jedoch seien ihre Geschwister und die Verwandten väterlicherseits auffallend hoch gewachsen und schlank. Eine genetische Untersuchung wurde bisher nicht durchgeführt. Als Dauermedikation nimmt Frau S. Bisoprolol (Concor, selektiver β1- Adrenorezeptorenblocker) und Candesartan (Atacand, AT1-Antagonist) aufgrund einer ACE-Hemmerunverträglichkeit ein. 47 Frau S. berichtet von einem nahezu uneingeschränkten Alltagsleben. Sie besucht eine Fachhochschule, an der sie biomedizinische Analytik studiert. In ihrer Freizeit betreibt sie viel Sport, vor allem Ausdauersportarten, wie Radfahren, Skilanglauf und Rollerskating. Bei diesen sei die Belastbarkeit subjektiv nicht eingeschränkt. Lediglich starke Belastungen für Herz und Kreislauf, im Sinne von Sprints oder Kraftsportarten müsse sie vermeiden. Die Freizeitgestaltung ist darüber hinaus unproblematisch und uneingeschränkt. Sollte es zu Notfällen kommen, trage Frau S. stets ein Armband mit der Aufschrift „angeborener Herzfehler“ bei sich. Sie fürchtet sich jedoch nicht vor akuten Ereignissen. Die schulische Laufbahn wurde nicht durch die Krankheit beeinflusst. Ihre sportlichen Ambitionen konnte Frau S. an einer Sportrealschule ausleben. Das Syndrom hat keine Auswirkungen auf die geplante Berufswahl. Familie, Lebenspartner und enge Freunde sind über die Erkrankung informiert. Die Eltern sind besorgt um die Gesundheit der Tochter, was sich gelegentlich auch auf die Stimmung der Patientin auswirkt. Gerade die Operationen am Herzen stellten eine psychische Belastung für die Familie dar. In diesen Situationen verspürte sie intensive Angst vor dem Eingriff und den Folgen der Operation. Ansonsten hat Frau S. keine Angst vor der Krankheit. Betreffend eines Kinderwunsches gab die Patientin an, auf molekular-diagnostische Untersuchungen zurückgreifen zu wollen. Sie will keine Schwangerschaft bei positivem Marfan Syndrom des Kindes austragen. Frau S. erlebte ihre Erkrankung in der Kindheit nicht als bedrohlich. Die Untersuchungen hat sie als normal empfunden. Erst in der Pubertät wurde sie mit einigen Aspekten des Syndroms konfrontiert. Neben den Operationen im Alter von 13 und 16 Jahren, die mit mehrwöchigen Krankenhausaufenthalten verbunden waren, stellten sich auch andere Probleme ein. So empfand es die Patientin stets als bedrückend, dass es für ein Mädchen ihrer Körpergröße nur eine geringe Auswahl an modischer Kleidung gab. Ihre überdurchschnittlich langen Beine passten in keine Hose in „Mädchengröße“. Aus diesem Grund war Frau S. in der Pubertät stets mit ihrer Kleidung unzufrieden. Die überdurchschnittliche Körpergröße war ihr darüber hinaus unangenehm, da sie größer als die meisten Jungen in ihrem Alter war. Sie berichtete auch, dass ihr in vielen Fällen unerwünschte Aufmerksamkeit zuteil wurde, da sie in einer Gruppe aus Gleichaltrigen in der Regel die Größte war. Daher habe sie sich immer an „große“ 48 Freunde gehalten. Zusammenfassend äußerte Frau S., sich in ihrem Körper nicht „wohlgefühlt“ zu haben. Auch in ihrer Partnerwahl kam ein Mann von kleinerer Statur für sie nicht in Frage, was sich lange Zeit als Problem herausstellte, bis sie „den Passenden gefunden habe“ (Zitat). Als positiv nahm die Patientin hingegen eine erhöhte Alterseinschätzung wahr, was ihr die Teilnahme an vielen Freizeitaktivitäten ermöglichte, für die sie und ihre Altersgenossen zu jung waren. So konnte sie früher als andere Mädchen Diskotheken besuchen oder z.B. Kinofilme mit Altersfreigabe ansehen. Heute habe sie gelernt, mit den Eigenschaften des Syndroms umzugehen und empfindet diese nicht mehr als störend. Die Frage nach dem Umgang mit der Erkrankung beantwortete die Patientin mit der Beschreibung des weitgehend uneingeschränkten Alltags. Die KontrollUntersuchungen und Medikamenteneinnahme seien inzwischen selbstverständlich und stellten keine Belastung dar. Angst verspüre sie nicht, sondern sehe optimistisch in die Zukunft. Auch ihre momentane Situation beurteilt sie als „nicht so schlimm“ (Zitat). Frau S. will ihre Krankheit „bekämpfen“ (Zitat) und notwendige Maßnahmen, wie z.B. Operationen oder Therapien durchführen. Bezüglich ihrer Compliance gibt die Patientin an, sich weitestgehend an Kontrolltermine zu halten und ihre Medikation regelmäßig einzunehmen. Die körperliche Schonung wird je nach subjektiver Einschätzung eingehalten. Die Patientin gibt an, sehr zufrieden mit ihrer Behandlung und den behandelnden Ärzten zu sein. Sie werde seit der Erstdiagnose stets im selben Zentrum therapiert und kontrolliert, wodurch sie ein gutes Verhältnis zum dortigen Personal hat. Ihr Fall ist dort gut bekannt. 49 3.3 Patient 3: männlich, 20 Jahre, geringe Symptomatik Herr B. hat ein Marfan Syndrom mit gering ausgeprägter Symptomatik. Es findet sich eine kardiovaskuläre und skeletale Beteiligung. Wir führten das Patientengespräch telefonisch. Im Alter von 15 Jahren wurden diverse Veränderungen des Herzkreislaufsystems im Zuge einer ärztlichen Untersuchung bezüglich einer Hühnerbrust festgestellt. Neben der Thoraxdeformität fand sich lediglich eine Langgliedrigkeit der Finger, eine minimale Skoliose und ein dezenter Hochwuchs (189 cm) bei einem Körpergewicht von 65 kg (BMI 18,2) als Zeichen einer skeletalen Beteiligung. Neben Herz und Skelett sind keine anderen Organsysteme betroffen. Infolge dieser Befunde wurde eine genetische Untersuchung durchgeführt. Die zeigte eine marfantypische FBN-1-Genmutation. In der Familie sind keine weiteren Fälle der Erkrankung bekannt, der Vater habe jedoch ebenfalls einen angeborenen Herzfehler. Das Marfan Syndrom wurde bei Patient 3 im Alter von 15 Jahren diagnostiziert. Die Auffälligkeiten am Herzen äußerten sich zunächst in Form einer Aortenklappeninsuffizienz. Im Zuge einer weiteren diagnostischen Abklärung zeigten sich eine monomorphe ventrikuläre Extrasystolie (Bigeminus), ein vergrößerter linker Ventrikel und eine Dilatation der Aortenwurzel. Aufgrund der Progredienz der Aortenklappeninsuffizienz und Aortenwurzeldilatation wurde Herrn B. eine Operation nahegelegt, die aber bisher nicht durchgeführt wurde. Der Patient gibt an, dass diese seiner Meinung nach zunächst nicht nötig wäre. Als Dauermedikation nimmt er Propanolol (Inderal, nicht-selektiver β-Adrenorezeptorenblocker) und Losartan (Cosaar, AT1-Antagonist) ein. Im Alltag fühlt sich Herr B. uneingeschränkt. Er gibt an, keine Beschwerden zu haben. Er trinkt gelegentlich Alkohol und raucht Zigaretten. Derzeit ist er im letzten Jahr der Ausbildung zum Schlosser. In der Freizeit fahre er Motocross und betreibe regelmäßig Sport. Es gäbe keine belastungsbedingten Einschränkungen. Sein Arzt rate ihm vom Motocross ab, jedoch hat Herr B. nicht vor, diese Freizeitbeschäftigung aufzugeben. Schulische Laufbahn und Berufswahl seien nicht durch das Marfan Syndrom beeinflusst gewesen. Der Patient gibt an, weder in der Kindheit, noch in der Pubertät jemals Probleme psychischer oder sozialer 50 Natur gehabt zu haben. Ebenso kann er sich an keine längere Krankheitsepisode erinnern. Der marfanoide Habitus habe sich nie bemerkenswert auf die psychische Verfassung des Patienten ausgewirkt. Seinem Körperbau steht er weitgehend indifferent gegenüber, die erhöhte Körperlänge stelle jedoch einen Vorteil dar. Herr B. nimmt keine Rücksicht auf seine körperliche Verfassung, da er keine Krankheitssymptome wahrnimmt. Sollte er Einschränkungen verspüren, würde er sich jedoch daran anpassen. Auf die Frage bezüglich des Umgangs mit dem Gedanken, an einer gefährlichen, potentiell tödlichen Erkrankung zu leiden, gab er an, dass er sich darüber keine Gedanken mache. Bezüglich eines Kinderwunsches spiele das Marfan Syndrom keine Rolle für ihn. Auf die Frage nach dem Umgang mit der Erkrankung antwortete Herr B., dass er diese weitestgehend nicht wahrnehme. Außer den Kontrolluntersuchungen und der Einnahme der täglichen Medikation hätte er keinen Bezug zu der Erkrankung und würde diese oft „vergessen“ (Zitat). Eine Vermeidung von hohen Blutdruckwerten durch körperliche Schonung wird nicht durchgeführt. Auch scheint der Patient nicht gut informiert über das Marfan Syndrom und die möglichen Konsequenzen zu sein. 51 4 Resultate 4.1 Psycho-soziale Aspekte Von unseren drei berichteten Fällen war Patientin 1 am stärksten körperlich und psycho-sozial beeinträchtigt. Lediglich Patient 3 gibt an, überhaupt keine psychische oder soziale Beeinträchtigung durch das Syndrom zu erleben. Patientin 2 gibt an, in der Pubertät und unmittelbar vor großen Eingriffen stark psychisch belastet gewesen zu sein. Ungeachtet der individuellen Bewertung, berichteten alle Patienten, dass sie aufgrund ihrer phänotypischen Besonderheit aus dem Normalkollektiv hervorstachen. Patientin 1 berichtete von Ausgrenzung aufgrund der habituellen Veränderungen. Die deutliche Skoliose und der entstehende Buckel (Gibbus) führten zu sozialer Isolation der Patientin aufgrund mangelnder Akzeptanz des Umfelds. Infolge ihrer Sehbehinderung konnte sie keine normale Schule besuchen, sondern musste ihre Ausbildung in einer Sehbehindertenschule durchführen. Darüber hinaus ist es ihr nicht möglich, eine Erlaubnis zum Führen von Kraftfahrzeugen zu erhalten. Gemeinsam mit der vorhandenen Bewegungseinschränkung aufgrund der skeletalen Beteiligung reduziert dies ihre Bewegungsfreiheit noch weiter. Patientin 2 berichtet von Problemen beim Aussuchen von Kleidung, da Marfan Patienten aufgrund ihrer verlängerten Röhrenknochen Schwierigkeiten mit den bestehenden Normgrößen haben. In der Regel musste sie Kleidung in erster Linie nach dem Aspekt der korrekten Größe auswählen, nicht nach persönlichem Geschmack bzw. aktuellen modischen Standards. Die Auswahl war dabei für sie stets beschränkt, gelegentlich musste sie bei Hosen auf Herrenschnitte ausweichen. Resultierend fühlte sich die Patientin oft nicht wohl mit Körperbau und Kleidungsstil, was sich negativ auf ihr Selbstwertgefühl auswirkte. Der marfanoide Habitus besitzt für Patientin 2 positive und negative Auswirkungen. Als positiv erlebte sie, dass sie älter eingeschätzt wurde und daher früher an Freizeitaktivitäten mit „Mindestaltersbeschränkung“ teilnehmen konnte sowie ihren schlanken Körperbau. Unangenehm erlebt sie das Hervorstechen aus 52 der Menge, die erhöhte, unerwünschte Aufmerksamkeit und den hohen Wiedererkennungswert bei Aufsichtspersonal in der Schule. Patient 3 gibt an, die Körpergröße und den marfanoiden Habitus, insbesondere seine Kielbrust, nicht als störend wahrzunehmen. Sein soziales Umfeld habe seinen Körperbau nie negativ aufgenommen. Die hohe Körpergröße empfindet er als positiv. Das Bewusstsein, an einer potentiell tödlichen Erkrankung zu leiden, hat keiner unserer Patienten als belastenden Faktor angeführt. Auf die gezielte Frage danach antworteten alle drei Patienten verneinend auf die Frage, ob dies eine Belastung für sie darstelle. Die Notwendigkeit von großen Eingriffen sehen die beiden moderat und schwer betroffenen Patientinnen ein, dem Patienten mit der leichten Symptomatik wird zwar ein elektiver Eingriff nahe gelegt, er lehnt diesen jedoch zur Zeit ab. Die beiden Patientinnen mit stärker ausgeprägter Symptomatik achten in ihrer Freizeit darauf, starke Belastungen für das Herzkreislaufsystem zu reduzieren. Der leichter betroffene Patient achtet wenig auf Schonung des empfindlichen Systems und behält schädigende Verhaltensweisen (Motocross) trotz der Erkrankung bei. Patientin 1 ist aufgrund ihrer Krankheit psychisch stark belastet. Die depressive Verstimmung aufgrund der körperlichen Symptome erklärt eine psychische Komponente des Syndroms. Als Folge dieser kommt es zu gesellschaftlichem Rückzugverhalten, was in Zusammenhang mit den habituellen Einschränkungen zu einem Circulus vitiosus der sozialen Isolation führt. Die sozialen Beziehungen der Patientin leiden unter der eingeschränkten Mobilität. Die Teilnahme an gesellschaftlichen Ereignissen ist in vielen Fällen nicht möglich. Patientin 2 ist hingegen psychisch weitestgehend unbelastet trotz subjektiv schwerer körperlicher Symptome. Auch die soziale Beteiligung der Erkrankung ist in ihrem Fall verschwindend gering. Patient 3 gibt weder psychische noch soziale Belastungen an. 53 4.1.1 Unterschiede in der Krankheitsverarbeitung Die berichteten Herangehensweise Fälle an verdeutlichen, dass die besitzt. Krankheit jeder In Patient der seine eigene Wissenschaft sind verschiedene Formen der Krankheitsverarbeitung beschrieben. Gemeinsam ist diesen Studien der Versuch der Patienten, die bedrohlichen Aspekte ihrer individuellen Situation in ein für sie verständliches Bild von Existenz und Leben zu integrieren. Der Prozess der Krankheitsverarbeitung dient somit der Bewältigung der durch die Erkrankung entstehenden Anforderungen. An dieser Stelle soll exemplarisch auf die Verarbeitungsmechanismen unserer Patienten eingegangen werden. Die Patientinnen 1 und 2 setzen sich aktiv mit ihrer Krankheit auseinander. In unseren Gesprächen fiel auf, dass beide Patientinnen sehr gut über das Marfan Syndrom und Behandlungsmethoden informiert waren. Im Gespräch mit Patientin 1 gab sie an, die Krankheit als ihr „Schicksal“ (Zitat) anzusehen. Sie ist nachdenklich und neigt zu depressiver Verstimmung. Patientin 1 gibt an, stark eingeschränkt zu sein. Ihr bleibt nach eigenen Angaben keine andere Möglichkeit als gewisse Aktivitäten vollständig zu vermeiden und im Gegenzug der körperlichen Schonung Vorrang zu gewähren. Die Patientin achtet sehr auf körperliche Symptome und reagiert entsprechend. Häufig ist der soziale Rückzug Folge des notwendigen Schonverhaltens. Patientin 2 zeigt einen sehr verantwortungsvollen Umgang mit dem eigenen Körper: Schwächen werden akzeptiert und das Verhalten entsprechend angepasst. Dennoch sieht sie das Marfan Syndrom nicht als Einschränkung an. Stattdessen werden alternative Verhaltensweisen gesucht, z.B. intensiver Ausdauersport. Sie vertraut auf ärztlichen Rat und bemüht sich, die Krankheit zu „bekämpfen“ (Zitat). Die Patientin erscheint äußerst optimistisch im Bezug auf die Zukunft und ihre aktuelle Situation zu sein. Hingegen nimmt Patient 3 wenig Rücksicht auf seine kardiovaskuläre Situation. Sein Verhalten ist riskant. Die Krankheit wird von ihm bagatellisiert und als harmlos dargestellt. Schonende Verhaltensweisen werden nicht durchgeführt, ebenso wird die notwendige Operation der Aorta hinausgezögert. Darüber hinaus ist er eher schlecht über die Krankheit und mögliche Konsequenzen informiert, was ebenfalls als Zeichen der Krankheitsverleugnung zu bewerten ist. 54 4.1.2 Unterschiedliche Wahrnehmung in verschiedenen Lebensphasen Bei den Patientinnen 1 und 2 wurde das Marfan Syndrom bereits in der frühen Kindheit diagnostiziert. Insofern war es von Interesse, ob es Unterschiede bezüglich der Wahrnehmung der Krankheitsauswirkungen in den unterschiedlichen Lebensphasen der Betroffenen gab. Patientin 1 war in der Kindheit der Krankheit gegenüber indifferent eingestellt, das Syndrom wurde also weder als positiv noch negativ angesehen. In der Jugend verursachte vor allem die soziale Komponente ein starkes Krankheitsempfinden. Die Krankheit wurde folglich als negativ betrachtet. Aktuell (frühes Erwachsenenalter) verursachen körperliche Symptome eine deutliche, negative Krankheitswahrnehmung. Patientin 2 war ebenfalls in der Kindheit gegenüber dem Syndrom unvoreingenommen. In der Jugend fühlte sich die Patientin aufgrund der körperlichen Erscheinung bzw. des marfanoiden Habitus „anders“ (Zitat), dies ist als negativ zu werten. Die aktuelle Situation ist wiederum indifferent, die Patientin betrachtet sich als uneingeschränkt und durch das Syndrom unbeeinflusst. Das MFS von Patient 3 wurde erst im Alter von 15 Jahren auffällig. Die Kindheit verlief daher unbeeinflusst von der Erkrankung. In der Jugend existierte Krankheits-Wahrnehmung nur in Form des positiven Erlebens der überdurchschnittlichen Körpergröße, was sich bis zum aktuellen Zeitpunkt fortsetzt. Zur Veranschaulichung und zum Vergleich der individuellen Wahrnehmung dient Tabelle 2. Lebensphase Patient 1 Patient 2 Patient 3 Kindheit Indifferent Indifferent - Jugend negativ negativ positiv frühes Erwachsenenalter negativ Indifferent positiv Tabelle 2: Wahrnehmung der Erkrankung 55 4.2 Biologische Aspekte Die beschriebenen Fälle zeigen verschiedene Symptomausprägungen der selben Krankheit. Bezüglich der Variabilität des Marfan Syndroms konnte folgendes verdeutlicht werden: Der Schweregrad der Veränderungen verhält sich dem Alter des Auftretens erster Symptome gegenüber antiproportional. Je früher ein Marfan Syndrom symptomatisch auffällig wird, umso schwerer ist der Krankheitsverlauf. Bei allen drei Patienten ist eine Herzkreislaufbeteiligung vorhanden. Insofern ist es notwendig, die Patienten, unabhängig von der restlichen Symptomatik, regelmäßigen Kontrolluntersuchungen zu unterziehen. Diese sind unabhängig von anderen Organmanifestationen. Die Standardtherapie des Marfan Syndroms ist bei jedem der Patienten durchzuführen. Tabelle 3 stellt die Symptomausprägung der Patienten einander zur besseren Anschaulichkeit gegenüber. Dabei wird ersichtlich, dass mit geringer Zahl an subjektiv erkennbaren Symptomen auch die Einsicht der Erkrankung und damit auch die Compliance bzgl. präventiver therapeutischer Maßnahmen sinkt. System Patient 1 Patient 2 Patient 3 HerzKreislaufsystem +++ ++ ++ Skelett +++ ++ + Augen +++ ++ - Lunge +++ - - psychische Belastung +++ + - soziale Belastung +++ - - Auftreten erster Symptome unmittelbar postnatal frühe Kindheit (3 a) Pubertät (15 a) Krankheitseinsicht/ Compliance +++ ++ + Tabelle 3: Systembeteiligung 56 5 Diskussion Der medizinische Fortschritt ermöglicht es, die Lebenserwartung von Patienten mit dem Marfan Syndrom deutlich zu steigern. Die verbesserten diagnostischen Richtlinien und molekular genetische Erkenntnisse erlauben heutzutage eine präzise Diagnosestellung und die prophylaktische Behandlung der Patienten, noch bevor sich klinische Symptome manifestieren. Die Erkenntnisse auf dem Gebiet der Pathogenese und -physiologie gewähren den behandelnden Ärzten im Zusammenhang mit der verbesserten bildgebenden Diagnostik die Option, den zukünftigen Verlauf der Erkrankung zu bestimmen und die Behandlung unter dem Gesichtspunkt der Abwendung von lebensbedrohlichen kardiovaskulären Komplikationen zu adaptieren. Ebenso kann eine evidenzbasierte medikamentöse Standardtherapie verordnet werden. Wie in anderen Gebieten der Medizin ist die Compliance für die präventive Therapie von höchster Bedeutung. Gerade junge Patienten mit fehlenden subjektiv wahrnehmbaren Symptomen sind schwer vom Nutzen einer Behandlung zu überzeugen, wenn sie nicht bereits mit den Folgen der Erkrankung konfrontiert wurden. Ein subjektiv gesunder Patient erkennt nicht die Notwendigkeit nach körperlicher Schonung, regelmäßigen Kontrolluntersuchungen und konsequenter Medikamenteneinnahme. Dies kann sich jedoch gerade bei Patienten mit gering ausgeprägter Symptomatik negativ auf die individuelle Langzeitprognose auswirken. Gerade die gefährlichen und prognosebestimmenden thorakalen Aortenaneurysmen bleiben lange Zeit asymptomatisch, reagieren jedoch bereits früh empfindlich auf erhöhten Blutdruck, was ihre Progressiongeschwindigkeit und in weiterer Folge das Ruptur- und Dissektionsrisiko steigert. Dies stellt ein nach wie vor ungelöstes Problem des Managements von Marfan Patienten dar. In Folge der Eigenschaft einer angeborenen Erkrankung fällt die erstmalige Manifestation des Syndroms häufig in die Phase der Kindheit und Jugend und betrifft somit unbedarfte und unvorsichtige Patienten, die zu Selbstüber- und Krankheitsunterschätzung neigen. Der Fall von Patient Krankheitssymptomatik 3 verdeutlicht, den Patienten dass eine bezüglich nicht wahrnehmbare körperlicher Schonung, regelmäßiger Medikamenteneinnahme und Einhaltung der Kontrollintervalle zu einer gefährlichen Selbstüberschätzung animiert. Die subjektiv uneingeschränkte 57 Belastbarkeit führt zu fehlender Krankheitseinsicht, was die Beibehaltung schädigender Verhaltensweisen begünstigt. Die Erkrankung wird in diesem Fall bagatellisiert. Der Patient übt einen handwerklichen Beruf, stark belastende Freizeitgestaltung und Nikotinabusus aus. Die Erkrankung wirkt sich darüber hinaus negativ auf die persönliche Entwicklung der Patienten aus. Die skeletalen Manifestationen können zu Stigmatisierung und Etablierung eines negativen Selbstbildes führen. Eine reduzierte körperliche und kardiale Leistungsfähigkeit und asthenischer Habitus können das Selbsterleben noch weiter verschlechtern. In Zuge einer Patientenbefragung von 174 erwachsenen Betroffenen beschrieben 32% der Patienten soziale Benachteiligung und Stigmatisierung [Peters, et al 2005]. Die gesteigerte Körpergröße kann zur Erregung unerwünschter Aufmerksamkeit und Problemen bei der Integration in Gruppen durch einen aufgezwungenen Kleidungsstil führen (vgl. Patient 2). In der Adoleszenz besitzt dieser Faktor große Bedeutung und sollte nicht als geringfügig betrachtet werden. Peters et al. zeigten 2001 anhand einer Patientenbefragung, dass ein großer Teil der Patienten mit dem Marfan Syndrom ein negatives Selbstbild aufgrund der marfantypischen Veränderungen hat [Peters, et al., 2001a]. Hinzu kommen Ängste und Depressionen aufgrund der Erkrankung und der möglichen daraus resultierenden Einschränkung für Lebensqualität und -dauer. In einer Studie mit 857 Marfan Patienten über 12 Jahre untersuchte De Bie die Auswirkungen des Syndroms auf Lebensqualität und Alltag. 57% der Patienten beschrieben ihre Lebensqualität als erheblich eingeschränkt [De Bie, et al., 2004]. In einer Studie von Peters et al. [2001b] beschrieben 85% der Befragten negative Auswirkungen des Syndroms auf ihre Lebensqualität. Das Marfan Syndrom ist eine in der Regel sichtbare Erkrankung. Die großen, asthenischen Patienten entsprechen nicht dem modernen, athletischen Schönheitsideal. Gerade Heranwachsende können unter den phänotypischen Auffälligkeiten des Syndroms leiden. Schneider, Davies et al. führten 1990 eine Befragung mit 22 Jugendlichen zwischen 11 und 24 Jahre mit dem Marfan Syndrom durch. Die Ergebnisse legen nahe, dass die jungen Betroffenen in der Regel unter einer subjektiv wahrgenommenen reduzierten äußeren Ästhetik leiden [Schneider, et al., 1990]. 58 In diesem Zusammenhang stellt sich die Frage nach der Notwendigkeit einer psychologischen Begleitung für die Betroffenen. Derzeit gehört dies weder zur präventiven noch zur symptomatischen Therapie des Marfan Syndroms. Dabei besitzen gerade chronische Erkrankungen einen hohen psychischen Leidensdruck auf Betroffene. Patientin 1 äußerte uns gegenüber, dass sie sich in zahlreichen Situationen - gerade in der Pubertät - Begleitung und Beratung gewünscht hätte und diese auch heute noch als überaus sinnvoll und notwendig für die Betroffenen halte. Nicht nur schwer betroffene Patienten könnten von einer psychologischen Betreuung profitieren. Patient 3 fehlt die Krankheitseinsicht, die ihn zur Schonung seines gefährdeten kardiovaskulären Systems motivieren könnte. Um gefährliche Spätfolgen und auch eine verkomplizierte Situation bezüglich präventiver Therapie zu verhindern, könnten ihn Gespräche mit schwerer betroffenen Patienten oder aber einem medizinischen Psychologen zu einer Verhaltensadaptation motivieren. Der Fall von Patientin 2 zeigt hingegen, dass auch Patienten mit beträchtlicher Symptomatik in der Lage sind, die bio-psycho-sozialen Anforderungen des Marfan Syndroms eigenständig zu bewältigen. Sie ist ein positives Beispiel für erfolgreiche Krankheitsbewältigung und -verarbeitung: Die Krankheit wird nicht bagatellisiert, die notwendigen Verhaltensmaßnahmen werden eingehalten. Dennoch führt die Patientin ein unbeschwertes Leben trotz moderater Symptomatik, in dem schädigende Verhaltensweisen vermieden und an deren Stelle Alternativen gefunden werden. Sie betrachtet ihren Alltag durch das Syndrom als nicht erheblich eingeschränkt. Dieses Phänomen kann bei vielen Patienten mit dem Marfan Syndrom gefunden werden: Eine Studie zeigte, dass 61% der Patienten mit als subjektiv schwer eingeschätzter Multiorganbeteiligung ihren Alltag als schwach bis mäßig durch das Syndrom beeinflusst betrachten [De Bie, et al., 2004]. Der Schweregrad des Marfan Syndroms variiert sehr stark, ebenso die Geschwindigkeit der Progredienz und somit auch die psycho-soziale Beteiligung. Daher kann nicht pauschal von einer schädlichen psychischen Beteiligung des Syndroms bei jedem Betroffenen ausgegangen werden. Es zeigt sich auch in unseren Gesprächen, dass die Wahrnehmung des Lebens bei den Patienten über alle Widrigkeiten hinaus überaus positiv ist. Es ist also nicht möglich, alle Aspekte 59 des Marfan Syndroms als negativ auf das psychische Befinden zu bewerten. Durch den Prozess der Adaptation entwickeln die Patienten einen bewussteren Umgang mit ihrem Körper und dessen Erscheinung. Diese kann dabei durchaus positiv wahrgenommen werden. Als Beispiel seien die positiv empfundene Körpergröße (Patienten 2 und 3) erwähnt. In unseren Gesprächen mit Betroffenen nahmen wir den Wunsch nach einer besseren Koordination zur Behandlung der Multisystemerkrankung wahr. Eine optimale Behandlung von Betroffenen kann nur durch interdisziplinäre Zusammenarbeit erreicht werden. Eine besser koordinierte Behandlungsstrategie besteht aus einer zentralisierten Befunderfassung, Diagnostik und Therapie. Bisher sind derartige Einrichtungen noch nicht etabliert. Zusammenfassend können die Aspekte der Compliance, der Prävention und der persönlichen Entwicklung bei jungen Patienten mit dem Marfan Syndrom als bedeutende Argumente für die Durchführung einer begleitenden Therapie angesehen werden. Die Krankheitsverarbeitung hingegen ist individuell so verschieden, dass sich kaum eine zusammenfassende Aussage diesbezüglich treffen lässt. Jede Krankheit besitzt eine psychische Komponente. Ebenso sind stets soziale Auswirkungen vorhanden. Aufgabe der Ärtzinnen und Ärzte ist es, zu erkennen, inwieweit eine Patientin oder ein Patient neben seiner körperlichen Symptomatik betroffen ist. Wie andere äußerlich sichtbare Erkrankungen erweckt das Marfan Syndrom Aufmerksamkeit des Umfelds. Die Patienten befinden sich insofern in einer exponierten Lage und sind begünstigt, durch das Zusammenspiel von körperlichen Symptomen, Schmerzen und eventueller Stigmatisierung eine psychische Erkrankung zu entwickeln. Dieser Faktor ist deshalb beim Management einer betroffenen Person stets zu beachten. Die Wahrnehmung der Erkrankung durch die betroffenen Personen in unterschiedlichen Lebensphasen zeigt, dass die äußerliche Erscheinung in der Pubertät als negativer Aspekt der Erkrankung wahrgenommen wird. Auf diesen Lebensabschnitt der Patienten ist daher besonders zu achten und entsprechend zu reagieren. Durch die Teilnahme an Marfan-Gruppen könnten die Patienten von der Erfahrung anderer Betroffener profitieren. Gemeinsam mit Befunderfassung der wäre Forderung die nach Einrichtung zentralisierter von Behandlung Marfan-Zentren und denkbar. 60 Spezialisiertes medizinisches Personal, das über die individuellen persönlichen Eigenschaften der Patienten im Bilde ist, würde eine gesonderte psychologische Begleitung überflüssig machen, sofern sie nicht aus anderen Gründen indiziert ist. Der Fall von Patientin 2 zeigt schließlich, dass die Patienten durchaus in der Lage sind, sofern die örtliche Gegebenheiten dies zulassen, die Anforderungen der Erkrankung zu bewältigen. Dennoch besteht dringender Handlungsbedarf, was die aktuelle Situation der Patienten angeht. Die gravierende Symptomatik von Patientin 1 hätte durch eine optimierte Koordination der Behandlung vermieden werden können. Im Falle einer starken Symptomatik wie bei dieser Patientin besitzt das Marfan Syndrom erhebliche Auswirkungen auf das Leben der betroffenen Personen. Das Zeitfenster für präventive Therapiemaßnahmen wurde versäumt: Eine rechtzeitig behandelte Skoliose und die Durchführung physiotherapeutischer Maßnahmen hätte die Mobilitätseinschränkung in diesem Fall möglicher Weise verhindern können. Der Fall dieser Patientin ist somit als Beispiel für zu spät bzw. nicht durchgeführte Intervention zu betrachten, was sich in der massiv verschlechterten körperlichen Verfassung der Patientin auswirkt. Das Marfan Syndrom besitzt in diesem Fall eine starke psychische und soziale Komponente und steht somit nicht nur aufgrund der körperlichen Veränderungen im Gegensatz zur Gesundheitsdefinition der World Health Organisation (WHO). Laut von Uexküll sind organische Krankheiten stets mit einem psychischen Leidensdruck verbunden [Von Uexküll und Wesiak, 2003]. Generell kann bezüglich des Marfan Syndroms festgestellt werden, dass es sich zwar um eine seltene Krankheit handelt, die aber dennoch bei auffälligen Phänotypen erwogen werden muss. Medizinerinnen und Mediziner müssen darauf achten, das Syndrom korrekt zu diagnostizieren und gegebenen Falls rechtzeitig mit einer präventiven Therapie zu beginnen. Gravierende Spätfolgen lassen sich durch regelmäßige Kontrollen, adäquate Therapie und eine wachsame Grundhaltung abwenden. Bei jungen Patienten ist auf die unterschiedliche Krankheitswahrnehmung in verschiedenen Lebensphasen zu achten, um eine gute Compliance und emotionale Gesundheit zu erhalten. 61 6 Literaturverzeichnis [1] Ahn NU, Sponseller PD, Ahn UM, Nallamshetty L, Rose PS, Buchowski JM, Garrett ES, Kuszyk BS, Fishman EK, Zinreich SJ. (2000). Dural ectasia in the Marfan syndrome: MR and CT findings and criteria. Genet Med 2(3):173-9. [2] Anderson RA, Koch S, Camerini-Otero RD. (1984). Cardiovaskular findings in congenital contractural arachnodactyly: report of an affected kindred. Am J Med Genet 18: 265-71. [3] Arslan-Kirchner M, von Kodolitsch Y, Schmidtke J (2008). 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