Klatskintumor
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AusderMedizinischenKlinikII (SchwerpunktGastroenterologie,HepatologieundStoffwechselerkrankungen) derLudwig-Maximilians-UniversitätMünchen Komm.Direktor:Prof.Dr.med.AlexanderL.Gerbes TherapeutischesManagementundOutcome bei132Patientenmithilärem Cholangiokarzinom(Klatskintumor): eineretrospektivesingle-center-Studie Dissertation zumErwerbdesDoktorgradesderMedizinanderMedizinischenFakultätder Ludwig-Maximilians-UniversitätMünchen vorgelegtvon Sophie-CharlotteFehenberger ausMünchen 2016 I Mit Genehmigung der Medizinischen Fakultät der LudwigMaximilians-UniversitätMünchen Berichterstatter: Prof.Dr.med.JörgSchirra Mitberichterstatter: Priv.Doz.Dr.AndreasHerbst MitbetreuungdurchdenpromoviertenMitarbeiter:Dr.med.BirolYüce Dekan: Prof.Dr.med.dent.ReinhardHickel TagdermündlichenPrüfung: 17.November2016 II EidesstattlicheVersicherung Ich, Sophie-Charlotte Fehenberger, erkläre hiermit an Eides statt, dass ich die vorliegende DissertationmitdemThema TherapeutischesManagementundOutcomebei132PatientenmithiläremCholangiokarzinom(Klatskintumor):eineretrospektivesingle-center-Studie selbständigverfasst,michaußerderangegebenenkeinerweiterenHilfsmittelbedientund alleErkenntnisse,dieausdemSchrifttumganzoderannäherndübernommensind,alssolche kenntlich gemacht und nach ihrer Herkunft unter Bezeichnung der Fundstelle einzeln nachgewiesenhabe. Ich erkläre des Weiteren, dass die hier vorgelegte Dissertation nicht in gleicher oder in ähnlicher Form bei einer anderen Stelle zur Erlangung eines akademischen Grades eingereichtwurde. München,den21.Dezember2016 Ort,Datum III ____________________________ Unterschrift Gliederung I. Einleitung.........................................................................................................................................1 II. TheoretischeGrundlagen................................................................................................................2 1. Epidemiologie.............................................................................................................................2 2. TumoreinteilungundStadien.....................................................................................................5 3. HistologieundPathologie...........................................................................................................7 4. Symptome..................................................................................................................................8 5. Risikofaktoren.............................................................................................................................8 6. Diagnostik...................................................................................................................................8 7. Therapieoptionen.......................................................................................................................9 a) ChirurgischeTherapie.............................................................................................................9 b) NichtkurativeMethoden.....................................................................................................10 c) Radio/Chemotherapie..........................................................................................................11 d) bestsupportivecare(entsprichtalleinigenStentwechseln)................................................11 e) PhotodynamischeTherapie..................................................................................................12 8. PathophysiologischeGrundlagenPDT......................................................................................12 9. PrognoseundTodesursache....................................................................................................15 III. MaterialundMethoden................................................................................................................16 1. Patientenkollektiv.....................................................................................................................16 2. Datensatz..................................................................................................................................19 3. ZeitfensterundBeobachtungszeitraum...................................................................................19 4. Statistik.....................................................................................................................................20 a) ArithmetischerMittelwert....................................................................................................20 b) Median.................................................................................................................................20 c) Standardabweichung............................................................................................................20 d) KaplanMeierKurve..............................................................................................................20 e) Log-Rank-Test.......................................................................................................................21 f) p-Wert...................................................................................................................................21 g) ChiQuadratTest...................................................................................................................22 IV. Ergebnisse.....................................................................................................................................23 1. AuftrennungderCCCPatienten...............................................................................................23 IV 2. Therapiegruppen......................................................................................................................23 3. Datensammlung.......................................................................................................................26 4. Überleben:KaplanMeierKurven.............................................................................................33 a) AllgemeinesÜberleben........................................................................................................33 b) Überleben:EinflussderTherapie.........................................................................................36 i. GesamtvergleichderTherapiemodalitäten:OP,PDT,Radio/Chemotherapie,best supportivecare........................................................................................................................36 ii. PDT.....................................................................................................................................41 iii. OP+/-Zusatztherapie.........................................................................................................53 iv. Chemotherapie-Vergleichmit/ohnePlatin........................................................................56 c) Überleben:EinflussvonKrankheitsstadiumundKomorbidität............................................57 i. BismuthStadien.................................................................................................................58 ii. MetastasenbeiErstdiagnose.............................................................................................61 iii. Grading..............................................................................................................................64 iv. DiabetesMellitus...............................................................................................................66 V. Diskussion......................................................................................................................................69 1. Ergebnisse.................................................................................................................................69 a) LokalisationdesCholangiocellulärenKarzinoms..................................................................69 b) PatientenundTherapieform................................................................................................69 c) EpidemiologieundRisikoerkrankung...................................................................................70 d) Überlebenswahrscheinlichkeit:KaplanMeierÜberlebenskurven.......................................73 2. SchwächendieserArbeit..........................................................................................................81 3. Zukunftsperspektiven...............................................................................................................81 VI. Zusammenfassung.........................................................................................................................83 VII.Literaturverzeichnis.......................................................................................................................86 VIII.Abkürzungsverzeichnis.................................................................................................................91 IX. Danksagung...................................................................................................................................93 V I. Einleitung Klatskinkarzinome sind extrahepatische Gallengangstumoren, die die Gallengangsgabel betreffen.SiegehörenzudenseltenenNeoplasien.DiesecholangiocellulärenKarzinomeführenofterstimfortgeschrittenenStadiumzuSymptomen,sindschlechtinbildgebendenVerfahrenwieSonographie,MRTundCTdarstellbarundauchdiehistologischeSicherungbereitet häufig Schwierigkeiten. Deswegen wird die Diagnose eines Klatskins oft erst in einem fortgeschrittenemTumorstadiumgestellt.EsgibtfolgendeTherapieoptionen:bestsupportive care (Stentwechsel), Chemotherapie, Bestrahlung, Photodynamische Therapie (PDT), Operation oder eine Kombination ebendieser. Bisher gibt es anhand von diversen Studien mit zum Teil kleinen Fallzahlen Empfehlungen zu Therapien und Therapiekombinationen, jedoch noch keine allgemein gültigen Behandlungsstrategien. Die PDT wird bisher noch zu denpalliativenTherapienzusammenmitRadio/ChemotherapieundStentwechselngerechnet.Bisheristunklar,mitwelcherTherapiePatientenambestenbehandeltwerdenundob eineeventuelleTherapiekombinationVorteilebzgl.desÜberlebensmitsichbringt. ZieldieserretrospektivenArbeitsolleinVergleichderTherapieoptionensein.Insbesondere diePDTsollgenaueruntersuchtwerden.DadieTherapieimMomentvonindividuellenAnsichtenderbehandelndenÄrzteunddenMöglichkeitenvorOrtindenentsprechendenKlinikenabhängigist,wäreessinnvollTherapieempfehlungenbzw.Leitlinienzuerstellen,um jedemPatientendieoptimaleTherapiehinsichtlichÜberlebenundLebensqualitätabhängig vonseinemTumorstadiumzuermöglichen.GeradebeiseltenenErkrankungenisteineretrospektiveAnalysegrößererPatientenzahlenmitunterschiedlichenTherapienalseinerster SchritteingeeignetesInstrument,dieEffektivitätdereinzelnenTherapieformenundderen KombinationfürkünftigeStrategieneinzuschätzen. 1 II. TheoretischeGrundlagen 1. Epidemiologie Maligne Erkrankungen der Gallenblase und der Gallenwege machen 1,5-3% aller gastrointestinalenTumorenausundfallenimRahmenvonAutopsienmiteinerPrävalenzvon0,010,46%auf. 1,2BeidenGallengangskarzinomenunterscheidetmanintrahepatischeundextrahepatische Karzinome. Die intrahepatischen Tumoren machen mit 5-15% den kleinsten Anteil aus, danach folgen die Karzinome des distalen Gallenganges mit 20-30% und den größten Beitrag mit 60-70% leisten die Gallengangsgabelkarzinome, auch Klatskintumoren genannt.3–5DieInzidenzderGallengangskarzinomeinEuropaliegtbei3-5/100.000Einwohner,wobeidieInzidenzvonintrahepatischenGallengangskarzinomenindenletztenzwanzig Jahrenzugenommenhat,währenddiederextrahepatischenTumorenabgenommenhat.6–8 Bei den Cholangiokarzinomen sind Männer häufiger betroffen als Frauen im Gegensatz zu den Gallenblasentumoren, bei denen das Verhältnis von Männer zu Frauen bei 1:4 liegt. DiesistmöglicherweiseaufeineerhöhteInzidenzvonderprimärsklerosierendenCholangitis (PSC) bei Männern zurückzuführen. 1,9 Die folgenden Daten des Robert-Koch-Institutes (RKI) beziehen sich nicht nur auf Klatskintumoren, sondern auf maligne Entartungen der Gallenblase und Gallenwege: 2008 gab es 2.270 Neuerkrankungen bei den Männern und 2.890 bei den Frauen. Das mittlere Erkrankungsalter beträgt 72 (männlich) bzw. 76 (weiblich)Jahre.DieErkrankungsratesteigtmitdemAlter(vgl.Abbildung1).FürFrauenbeträgt dasLebenszeitrisiko0,5%undfürMänner0,6%.WieinAbbildung2ersichtlich,istdieInzidenz bei der weiblichen Bevölkerung in den letzten 10 Jahren gesunken, während sie bei demmännlichenTeilgestiegenist.9 2 Krebs in Deutschland 46 | Gallenblase und Gallenwege Abbildung 3.7.4 Altersspezifische Erkrankungsraten nach Geschlecht ICD-10 C23 – 24, Deutschland, 2007 – 2008 je 100.000 Abbildung1:AltersspezifischeErkrankungsratenbeiKarzinomenderGallenblaseundGallen9 wegenachGeschlecht,Deutschland,2007–2008je100.000 Tabelle 3.7.2 Altersspezifische Erkrankungsraten nach Geschlecht, ICD-10 C23 – 24, Deutschland, 2007 – 2008 je 100.000 0–4 5–9 10–14 15–19 20–24 25–29 30–34 35–39 40–44 45–49 50–54 55–59 60–64 65–69 70–74 75–79 80–84 Männer 0,0 0,0 0,0 0,1 0,0 0,1 0,2 0,4 1,3 2,1 2,9 4,5 12,9 12,8 24,0 28,9 39,2 35,5 85+ Frauen 0,0 0,0 0,0 0,1 0,1 0,1 0,2 0,2 0,3 1,8 2,6 5,3 8,7 13,3 24,4 26,8 36,6 45,3 Tabelle 3.7.3 Erkrankungs- und Sterberisiko in Deutschland nach Alter und Geschlecht, ICD-10 C23 – 24, Datenbasis 2008 Männer Erkrankungsrisiko Männer im Alter von in den nächsten 10 Jahren jemals in den nächsten 10 Jahren jemals 40 Jahren <0,1 % (1 von 5.600) 0,5 % (1 von 200) <0,1 % (1 von 26.000) 0,3 % (1 von 370) 50 Jahren <0,1 % (1 von 2.100) 0,5 % (1 von 200) <0,1 % (1 von 5.800) 0,3 % (1 von 360) 60 Jahren 0,1 % (1 von 810) 0,5 % (1 von 210) 0,1 % (1 von 1.800) 0,3 % (1 von 360) 70 Jahren 0,2 % (1 von 470) 0,4 % (1 von 240) 0,1 % (1 von 860) 0,3 % (1 von 390) 0,5 % (1 von 210) 0,3 % (1 von 370) Lebenszeitrisiko Frauen im Alter von in den nächsten 10 Jahren jemals in den nächsten 10 Jahren jemals 40 Jahren <0,1 % (1 von 13.000) 0,6 % (1 von 170) <0,1 % (1 von 23.000) 0,4 % (1 von 230) 50 Jahren <0,1 % (1 von 2.500) 0,6 % (1 von 170) <0,1 % (1 von 4.500) 0,4 % (1 von 230) 60 Jahren 0,1 % (1 von 930) 0,6 % (1 von 170) 0,1 % (1 von 1.600) 0,4 % (1 von 230) 70 Jahren 0,2 % (1 von 480) 0,5 % (1 von 200) 0,2 % (1 von 640) 0,4 % (1 von 250) 0,6 % (1 von 170) 0,4 % (1 von 230) Lebenszeitrisiko Sterberisiko 3 Abbildung 3.7.1b Absolute Zahl der Neuerkrankungs- und Sterbefälle, ICD-10 C23 – 24, Deutschland 1999 – 2008 n, schlecht ngaben. Abbildung2:AbsoluteZahlderNeuerkrankungs-undSterbefällebeiKarzinomenderGallenblaseundGallenwege,Deutschland1999–20089 Abbildung 3.7.3b Relative Überlebensraten bis 5 Jahre nach Diagnose, ICD-10 C23 – 24, Deutschland, 2007 – 2008 se, 4 2. TumoreinteilungundStadien DieKlatskinkarzinomewerdennachBismuthundCorlettein4Stadieneingeteilt(vgl.Abbildung3):10,11 I–TumorliegtdistalderGabel II–TumorerreichtdieGabel III–Segmentästewerdeneinbezogen(rechtsa,linksb) IV–sowohldierechtenalsauchdielinkenSegmentästesindbetroffen Abbildung3:KlatskinStadiennachBismuth-Corlette10,11 DesWeiterenwerdendiecholangiocellulärenKarzinomevonderAmericanJointCommittee onCancer(AJCC)infolgendeTNM-StadienundklinischeUICC-Stadieneingeteilt(s.Tabelle 1,Tabelle2)12 5 TNM Beschreibung Tx Primärtumorkannnichtbeurteiltwerden T0 keinAnhaltfürPrimärtumor Tis Carcinomainsitu T1 TumorbeschränktaufdenGallengang,AusbreitungbiszurMuskelschichtoder zumfibrösenBindegewebe T2a TumorausbreitungbisindasumliegendeFettgewebe T2b TumorausbreitungindasumliegendeLebergewebe T3 TumorinfiltriertÄstederPfortaderoderLeberarterien(unilateral) TumorinfiltrationderPfortadergabelbzw.bilateralenÄste,odervonbilateralen T4 Leberarterien,odervonbilateralenGallengänge,odervonunilateralenGallengängeundkontralateralerPfortadergabelbzw.Leberarterie Nx LymphknotenStatuskannnichtbeurteiltwerden N0 keineregionalenLymphknotenbefallen N1 regionaleLymphknotenmetastasen(entlangderGallenwege,Pfortader,Leberarterien) N2 ferneLymphknotenmetastasen(periaortal,pericaval,mesenterial,coeliacal) M0 keineFernmetastasen M1 Fernmetastasen Tabelle1:TNM-Klassifikation Stadium T N M 0 Tis N0 M0 I T1 N0 M0 II T2a-b N0 M0 IIIA T3 N0 M0 IIIB T1-3 N1 M0 IVa T4 N0-1 M0 jedesT N2 M0 jedesT JedesN M1 IVb Tabelle2:Stadieneinteilung 6 3. HistologieundPathologie Histologisch lassen sich 95% der Klatskintumoren den Adenokarzinomen zuordnen, wobei gutbismäßigdifferenzierteKarzinome80%ausmachen. 5,13,14BeidenbiliärenTumorenim Allgemeinen machen Adenokarzinome 82%, Klarzellkarzinome 6%, Adenosquamöse Karzinome6%undseltenereKarzinomedierestlichen6%aus.15AdenokarzinomewerdeneingeteiltindiefolgendenSubtypen:14 o Glandulär o Papillär o Tubulär o Trabekulär o Azinär o Kribiform o Solide o Muzinös o Siegelringkarzinome HistologischwirdderDifferenzierungsgradbeurteilt.(s.Tabelle3)14 G1 guteDifferenzierung G2 mäßigeDifferenzierung G3 schlechte/geringeDifferenzierung G4 keineDifferenzierung G9 Differenzierungsgradnichtbeurteilbar Tabelle3:TumorGrading Pathologisch unterscheidet man den diffus infiltrierenden von dem polypösen Typ, wobei ersterhäufigervorkommt. 13InderRegelwachsendieKarzinomeperiduktal.Dasiesichoft entlangvonNervenscheidenausbreiten,sindsieinderBildgebungschlechtzudiagnostizieren. Die Dysplasie-Neoplasie-Karzinom-Sequenz beträgt ca. 15 Jahre. Bei dieser spielen Kras-, p53-, p16- und Catenin-Mutationen bzw. -Veränderungen eine entscheidende Rolle. Überexpressionenvonp53undK-rassindmiteinemaggressiverenTumorwachstumassoziiert.13,16 7 Die erste Lymphknotenstation liegt im Ligamentum Hepatoduodenale, von dort fließt die LympheweiterindenTruncuscoeliacus,umdanachdieLymphknotenentlangderArteria mesentericasuperiorzuerreichen. 4. Symptome SymptomezeigendiePatientenofterstdann,wenneszueinerVerlegungderGallenwege gekommen ist. Verschlussikterus und Pruritus sind dann die typischen Beschwerden. Über B-Symptomatik(Fieber,Gewichtsverlust,Nachtschweiß)klagendiePatientenmeisterstbei CholangitisoderinsehrfortgeschrittenenStadien. 5. Risikofaktoren FolgendeRisikofaktorensindbisherfürKlatskintumorenbekannt:5,13,17–24 DiePSCmachteinenAnteilvon8-19%allerextrahepatischenKarzinomeaus.DadiePatientenmitPSCinderRegelaggressivergescreentwerden,fallenKlatskintumorenoftschonin früheren Stadien bei Nachweis von dominanten Stenosen auf. Da diese Patienten früher erkranken,kommtesbeidemcholangiocellulärenKarzinomzueinemzweitenErkrankungsgipfelzwischendem30.und50.Lebensjahr.AuchparasitäreInfektionenwieOpisthorchis viverrini und Clonorchis sinensis in Südostasien können zu chronischer Inflammation und malignerTransformationführen.Biszu10%derPatientenmitHepatolithiasisentwickelnein cholangiocelluläres Karzinom. Choledochuszysten gelten als risikoreich, falls sie nicht frühzeitig entfernt werden und gehen mit einer Inzidenz eines Karzinoms von 10-20% einher. Verschiedene chemische Agenzien wie Thorotrast, Asbest, Isoniazid oder orale KontrazeptivasollenauchzueinemerhöhtenLebenszeitrisikoführen.DesWeiterenwerdenpolyzystische Nierenerkankungen, das Caroli Syndrom und die üblichen Risikofaktoren wie Nikotin, Diabetes,AdipositasundAlkoholgenannt. 6. Diagnostik Um wichtige Differentialdiagnosen wie Tumoren ausgehend von Pankreas, Papille, Gallenblase oder Leber und benigne Veränderungen z.B. im Rahmen einer PSC ausschließen zu können,spieltdieausführlicheDiagnostikeinegroßeRolle. 8 Im Labor fallen Anstiege des konjugierten Bilirubins, der alkalischen Phosphatase und der Gamma-Glutamyl-Transferaseauf.DieTumormarkerCA19-9undCEAsindzwarhäufigerhöht,eignensichaberwegenniedrigerSensitivitätundSpezifitätnichtzumScreening. Lokalisation,AusdehnungundOperabilitätwerdenanhandvonbildgebendenVerfahrenwie Sonographie, ERCP, MRCP, CT und MRT festgestellt. Zum Staging sollte primär folgendes Vorgehenangestrebtwerden: o ERCPmitmultiplenZangen-/BürstenbiopsienunterfluoroskopischerKontrolle25,26 o ERCP mit Zangenbiopsien kombiniert mit pCLE unter cholangioskopischer Kontrolle füreinegrößereGenauigkeit27 o MRTfürInfiltrationderLeber,andererOrganeoderPeritoneum25 o Ggf.PETCTfürdielokaleAusdehnungdesPrimärtumors,BestimmungvonPeritonealkarzinoseoderFernmetastasen28 DieSensitivitätfürdieDiagnosestellungliegtfürdasMRTbei85%,fürdieERCPbei85%und fürdasPETCTbei93%unddieSpezifitätist71%,75%und93%.29 EinehistologischeSicherungwirdangestrebt,insbesondereweildieSpezifitätvonBiopsien bei>90%liegt.DiesegelingtjedochnurmiteinerSensitivitätvon40-70%. 29–31Dieskann folgendeGründehaben:DieBiopsiekannnichtaussagekräftiggenugsein,dazuwenigMaterialvorliegt.OderdieProbeentnahmefandamfalschenOrtstatt,dennjedesstenosierendeKarzinombestehtausTumor,NekroseundEntzündung.DieskannzueinerfalschnegativerHistologieführen,sodassderDiagnosestellungofteineKombinationvonhistologischen Ergebnissen,LaborbefundenundbildgebendenVerfahrenzugrundeliegt. SchonbeiErstdiagnosehabenca.1/3derPatientenLymphknotenmetastasenund50%eine Leberinvasion. 10% haben bereits Fernmetastasen bei Diagnosestellung, die mit einem deutlichschlechterenÜberlebeneinhergehen.5,13,31,32 7. Therapieoptionen a) ChirurgischeTherapie Eine Operation ist die einzige kurative Therapieoption und, so weit möglich, in jedem Fall anzustreben.BeiDiagnosesicherungsindnur15-30%primäroperabel. 13,30,31,33,34Operabilitätliegtvor,wennkeineFernmetasenundkeineLeberzirrhosevorliegen.LymphknotenmetastasensindkeinHinderungsgrund.DieverschiedenenOperationenunterscheidensichin 9 ihrer Radikalität: von Gallengabelresektion über Hilusresektion, Operation nach Whipple (beim distalen Gallengangskarzinom), (erweiterte) Hemihepatektomie, Trisegmentektomie biszueinertotalenHepatektomieundLebertransplantation. FürT1-undT2-Tumorengiltfolgendes:BismuthI-undII-TumorenkönnenmittelseinerGabel-oderHilusresektionangegangenwerden.BeieinemBismuthIII-StadiummussdieOperation auf eine Hemihepatektomie ausgeweitet werden. Bei einem T3-Karzinom wird die Operation basierend auf der Gefäßinfiltration ausgeweitet. 2,10,35 (vgl. Tabelle 1, Tabelle 2) NichtkurativzuoperierensinddiePatientenmiteinemBismuthIVTumor.VondenoperiertenPatientenkanneinR0-Stadiumin20-40%bzw.50-60%derFälleerreichtwerden.Die5Jahres-Überlebensrate liegt für Operationen bei 35-45%, andere Zahlen sprechen bei R0Resektionenvoneiner5-Jahres-Überlebensratevonnur10-27%undeinemmedianenÜberlebenvon20-33Monaten.15,30,31,35–38DieStudievonMatulletal.undvonWitzigmannetal. berichtetein3-Jahres-Überlebenvon57%bzw.40%fürdieR0-Resezierten.31,34 FüreineLebertransplantationkommtnureinkleinerAnteilderKlatskin-PatienteninFrage. Diese müssen sich in einem laparoskopisch gesicherten Tumorstadium kleiner Stadium 3 befinden (vgl. Tabelle 2). Während die Erkrankten sich auf der Transplantationswarteliste befinden,erhaltensieinderRegelzunächsteinekombinierteRadiochemotherapiemit5-FU gefolgt von einer Brachytherapie gefolgt von einer bis zur Transplantation durchgeführten Chemotherapie mit 5-FU oder Capecitabin, ein Prodrug von 5-FU, das oral eingenommen werdenkann.BeiEinhaltungdessoebenbeschriebenenProtokollswirdeinÜberlebenvon 92%nach1Jahr,82%nach2Jahrenund82%nach5Jahrenbeobachtet,wasdeutlichüber demderR0-Patientenvon82%,48%und21%liegt.39AndereStudienberichtennachLebertransplantationen eine 5-Jahres-Überlebensrate ähnlich der anderen Operationen von nur ca.30%.30,40 b) NichtkurativeMethoden AlleweiterenTherapieoptionensindalspalliativzubewerten.DasZieldieserBehandlungen ist v.a. Lebensverlängerung, Lebensqualitätsverbesserung und Symptomlinderung (dazu zählen Schmerzen, Juckreiz, Ikterus und Appetitlosigkeit). An palliativen Strategien stehen Chemotherapie,Bestrahlung,Stents,PDTodereineKombinationebendieserzurVerfügung. ObwohldiefolgendenTherapieoptionenbishernuralspalliativgesehenwerden,spielensie einewichtigeRolle,insbesonderedeswegen,da70-85%primärnichtfüreineOperationin 10 Frage kommen. 13,30,33 Das mediane Überleben ohne eine der genannten Therapien und auchohneStenteinlageindieGallenwegebeträgtnur3Monate.26,41 c) Radio/Chemotherapie DieGallengabeltumorensprechenmeistnursehrschlechtaufBestrahlung,aufChemotherapie und auf Radiochemotherapie an. Ein Effekt dieser Therapien und eine Erhöhung der Überlebenswahrscheinlichkeitkonntenbishernichtbewiesenwerden. 29,35BeiderChemotherapie ist inzwischen eine Kombination von Gemcitabin und Cisplatin bzw. Oxaliplatin Standard, nachdem in mehreren auch prospektiv randomisierten Studien die Kombination einen Überlebensvorteil im Vergleich zur Gemcitabin Monotherapie erbracht hatte. 30,42–44 DieseStudienhabenjedochcholangiocelluläreKarzinomeimAllgemeinenundnichtdieperihiliärenTumorenseparatbetrachtet.SelbstindervielzitiertenStudievonValleetal.,die einenÜberlebensvorteilbeiderKombinationstherapievonetwa9Monatenverglichenmit derGemcitabin-Monotherapieberichtete,hatdieSubgruppenanalysederKlatskintumoren keinensignifikantenVorteilderKombinationstherapiegezeigt.42GeradeweilStudienbisher keinen ausreichenden Effekt von Chemotherapie bei Klatskintumoren belegen und zusätzlich die Chemotherapie immunsuppressiv wirkt und somit die Cholangitis fördert, wird sie vonvielenÄrztenoftvermieden. d) bestsupportivecare(entsprichtalleinigenStentwechseln) EndoskopischoderperkutaneingelegteStentssindoftunumgänglich,umdenGalleabfluss zugewährleisten,dieSymptomezulindernundCholestaseunddiedamitverbundeneCholangitis und Sepsis zu vermeiden. Es stehen Plastik- und Metallstents zur Verfügung, von denen vor allem erstere regelmäßig gewechselt werden müssen. Eine Drainage kann nur solange erfolgen, solange der Tumor sich noch nicht auf die intrahepatischen Gallenwege ausgeweitet hat. Neuere Untersuchungen zeigen eine erhöhte Anzahl an CholangitisepisodenbeiPatientenmitStentsimVergleichzukeinerleiStents,wasdaraufberuhenkönnte, dass eine chronische künstliche Drainage zu einer übermäßigen bakteriellen Besiedlung führt. 45,46DieskannrelevantseinvorbiliärenOperationenoderunterimmunsuppressiver Chemotherapie.DrainagenalleinbewirktenineinerälterenStudieeineErhöhungdesmedianen Überlebens von 3 auf 6,4 Monate. 3,26,31,41 Todesursachen trotz Drainage sind biliäre 11 Sepsis oder Leberversagen aufgrund von obstruktiver Cholestase in 25% und Progression vonTumorgewebein75%.31 e) PhotodynamischeTherapie DiePDTistbishernochalspalliativeingestuft.EsgibtwenigeStudienimRahmenvoncholangiocellulärenKarzinomen,vorallemgibtesnurwenigeprospektiveUntersuchungen.Die StudiensindmitmeistniedrigerPatientenanzahl,sodassdieRollederPDTnochimmernicht ganzgeklärtist.Insgesamtlegen7Studienmit411Patientennahe,dassdiePDTbeiKlatskintumorenmitStentwechselnimVergleichzualleinigemStentwechseldasÜberlebenvon ca. 6 Monaten auf 12-16 Monaten verbessert. 25,26,31,47–50 Es gibt eine Studie, die besagt, dassdieKombinationvonChemotherapieundPDTeinenÜberlebensvorteilbietetimVergleichzuChemotherapiealleine.AberdiesebeziehtsichwiederaufGallengangstumorenim Allgemeinen.51EinePhotodynamischeTherapiehateinerelativhoheAnsprechratevon5474%, was den Entschluss nahelegen könnte, jeden Patienten, der nicht operabel ist einer PDTzuunterziehen. 25Mankanneventuellsogarsoweitgehen,zusagen,einePDTistauch dann anzustreben, wenn keine R0-Resektion möglich ist, da Daten zu ÜberlebenswahrscheinlichkeitvonPDTundStentsimVergleichzuR1-oderR2-ResektionkeinenUnterschied zeigten. 31DieUntersuchungenvonMatulletal.imJahre2010undWitzigmannetal.im Jahre2006kamenauchzudemEntschluss,dassdasÜberlebenderPatienten,diemitPDT therapiertwurdenähnlichdemderPersonensind,dieeineR1-Resektionbekamen.31,34 8. PathophysiologischeGrundlagenPDT DieBasiseinerPDTstellteinPhotosensibilisator,dervenösinjiziertwird.DerSensibilisator reichertsichvoralleminGewebean,daseinehoheProliferationsratehat,stoffwechselaktiv ist und über eine gute Durchblutung verfügt, also vor allem in Tumorgewebe. Nach einer vorgegebenenZeitwirddieTumorstenosemitintensivemLaserlichteinerspezifischenWellenlänge während einer Endoskopisch Retrograden Cholangiographie (ERC) bestrahlt (vgl. Abbildung4).NachderPDTwirdderGallengangmiteinemPlastik-oderMetallstentoffen gehalten. 52 Bei der Aktivierung des Photosensibilisators findet ein Energietransfer statt, dem zu Folge reaktive Radikale, insbesondere Sauerstoffradikale, entstehen, was zu ApoptoseundNekroseführt(vgl.Abbildung4).DesWeiterenkommteszuHypoxie,Ischä- 12 mieundNährstoffmangelaufgrundvonVasokonstriktion,vaskulärePermeabilitätserhöhung undThrombosierungaufgrundvonThrombozytenaggregationderTumorgefäße.3,53EswerdenneutrophileGranulozyten,LymphozytenundMakrophagenrekrutiertundproinflammatorischeZytokinewieIL-1ßundIL-2undTumornekrosefaktorTNFαaktiviert,wasineiner Verbesserung des Immunsystems resultiert. IL-6, ein epithelialer Wachstumsfaktor, geht nachPDTdeutlichzurück.3,52–55 EinzigrelevantespezifischeNebenwirkungsindphototoxischeReaktioneninsbesondereder HautundAugenindenersten1-3MonatennachPDT.Witzigmannetal.berichtetüber12% Phototoxizität. 31Diesekönnenvermiedenwerden,indemdiePatientenfürdieersten3-4 TagenatürlichesLichtvollständigmeidenunddanachdieHautunddieAugensehrlangsam anstarkesSonnenlichtgewöhnen. 3AndereselteneKomplikationensindakuteCholangitis oder Leberabszessbildungen, die andererseits keine spezifischen Nebenwirkungen der PDT sind,sondernFolgedesendoskopischenEingriffesanstenosiertenGallenwegen.(vgl.Tabelle4). DerStandard-PhotosensibilisatoristPhotofrin®(Porfimer),einHämatoporphyrinderivat,der noch aus der ersten Generation stammt. Photofrin® hat eine Eindringtiefe von nur 4 mm, was allerdings oft nicht ausreicht, wenn man das Tumortiefenwachstum in Betracht zieht. 3,56,57 Dies hat zur Folge, dass häufig keine vollständige Eradikation möglich ist. Alternativ stehtFoscan®(Temoporfin),einChlorinderivat,zurVerfügung.DerVorteilliegtindergrößerenEindringtiefemitüber7mm(9mm)undinderverringertenLichtempfindlichkeit(vgl. Tabelle4).Foscan®istbisherinderEUnurfürTumorenimKopf-undHalsbereichzugelassen,PhotofrinfürBronchialkarzinome. 13 Dolmans et al. [26] NR 0 NR NR NR NR Eindringtiefe 12.0 months (PDT) versus 6.4 months Photofrin® (non PDT) 4mm (P \ 0.01) Paik et al. [15] Lichtempfindlichkeit 214 days 6-12Wochen NR2-4Wochen NR NR Kahaleh et al. [46] Dosis 8 months (PDT) 2mg/kg NR3mg 0 84 Wiedmann et al. [48] 630 days (PDT) versus 210 days (non PDT) (P = 0.01) Foscan® >7mm(9mm) versus 5 months Wellenlänge 630nm (non PDT) (P \ 0.003) Lichtaktivierungnach 2Tagen Nanashima Nebenwirkungen et al. [47] NR not reported 652nm 4-5Tagen 13.8 months4-25%, Cholangitis 06 Cholangitis Phototoxizität 15%, NR Gallenblasen- 25%, Stenose 0-10%, Abszess 0,2%, empyem 8%, Leberabszess 8%, HäHämobilie2% mobilie15% Tabelle4:Photofrin®verglichenmitFoscan® 3,52,56,57 Light Tissue oxygen Photosensitizer (non activated) Photosensitizer (activated) Reactive oxygen species (ROS) Cellular toxicity Fig. 2 Mechanism of photodynamic therapy (PDT). When the Abbildung4:MechanismusderPhotodynamischenTherapie 3 photosensitizer is exposed to light of a specific wavelength it is activated, and then transfers energy from the light to molecular oxygen, to generate reactive oxygen species (ROS). ROS can cause apoptosis or necrosis of the tumor cells 77 14 replacing the percu guidewire, PDT th the cylindrical diff same tumor expos Recently, a stu metal stent (SEM light delivery has showed that the me significant shadow The linear materi thane) could also c tion. When the ste tissue was exami because of laser li cluded that PDT w 9. PrognoseundTodesursache DiePrognosevonKlatskinkarzinomenistinfaustundbeträgtohneTherapienurca.3Monate,diemithilfevonStentwechselnauf6Monateverlängertwerdenkann.3,26,41Dasmediane Überlebenbeträgt9Monateunddas5-Jahres-ÜberlebenallerPatientenliegtbei6%.34Eine PDT führt zu einer Verbesserung der Überlebenszeit auf etwa 14 Monate. 47 Das mediane Überleben unter palliativer Chemotherapie mit Gemcitabine und Cisplatin liegt bei etwa 9 Monaten.42DiebestenÜberlebenschancenhabennachStudienlageR0-reseziertePatienten miteiner5-Jahres-Überlebensratevon20-40%bzw.3-Jahres-Überlebenvon57%undeinem medianenÜberlebenvon20-33Monaten. 15,30,31,34–38Rezidivesindhäufigundentstehenin biszu75%lokalundregional. 30,31,39DieTodesursacheistLeberversagen,akuteCholangitis, Tumorkachexie,Tumorprogressionund/oderSepsis. 15 III. MaterialundMethoden 1. Patientenkollektiv FürdieseretrospektiveStudiestandeinegesammelteListevonPatienten,dieeinePhotodynamischeTherapieinderMedizinischenKlinikIIdesKlinikumsGroßhadernsbekommen haben,zurVerfügung.DainsbesonderederVergleichvonPDTzukonventionellenTherapieformeninteressantist,seieneskurativeAnsätzewieOperationenoderpalliativeMethoden wie Chemotherapie und/ oder Bestrahlung, haben wir die Steuerstelle des Krankenhauses kontaktiert. Diese erstellte eine Liste mit 1385 Fallnummern, die einerseits seit dem Jahre 2001 in der Medizinischen Klinik II vorstellig und andererseits mit malignen Gallenwegserkrankungen codiert wurden, was folgenden ICD Codes entspricht: ICD C 22.1 (intrahepatisches Gallengangskarzinom), C 24.0 (extrahepatisches Gallengangskarzinom) und C 24.9 (maligne Neubildung der Gallenwege, nicht näher bezeichnet). Da Patienten bei jedem KrankenhausbesucheineneueFallnummerzugewiesenbekommen,reduziertesichdieZahl von 1385 Fallnummern auf 289 Patienten, auf deren Patientendaten ich als Doktorandin über den Klinikcomputer Zugriff hatte. Die 289 Personen konnten erfreulicherweise noch durch13PatientenmitKlatskintumorausderdamalslaufendenFoscan®Studieund27PatientenausderchirurgischenAbteilungaufeinKollektivvoninsgesamt329erweitertwerden. 58AusDatenschutzgründenwurdensämtlicheEinzelheitenderchirurgischenPatienten bereitsanonymisiertzurVerfügunggestellt,sodassbeidiesenPatientenauchnichtalleuntersuchtenParameterzuerfassenwaren.DieshatzurFolge,dassdieuntenbeschriebenen Verfahren und Auswertungen auf diese 27 chirurgischen Patienten nur bedingt zutreffen. DiePatientenwurdenzunächstaufihreDiagnosehinuntersucht,indemArztbriefegelesen, schriftlicheBefundevonbildgebendenVerfahrenwieERCP,MRT,CT,PETCTdurchforstet, histologischeundpathologischeDokumentebetrachtetundbeiimmernochunklarenPatientendieoriginalenERCP,MRT,CT,undPETCTBilderangeschautwurden.Diesführtezu folgenderAuftrennungdesPatientenkollektivs(vgl.Abbildung5):Klatskintumoren(N=132), intrahepatischecholangiocelluläreKarzinome(N=82),maligneNeubildungenanderPapilla Vateri(N=20),gesicherteandereTumorenz.B.Pankreaskarzinom,hepatocelluläreKarzinome(N=24),differentialdiagnostischnichtsicherfestlegbarermalignerProzessaufgrundvon weit fortgeschrittenen Stadien, nicht eindeutiger Histologie oder unklarem Primarius (N=27),benigneVeränderungen(N=11),earlylosttofollow-up–z.B.Patienten,dienureine 16 ZweitmeinungeinholtenoderderVerbleibnachVerlassenderKliniknichteinmaleineWocheweiterverfolgtwerdenkonnte(N=32),keinerleiTherapie(N=1).DadiePDTbishernur beiKlatskintumorendurchgeführtwird,erfolgtauchnurderVergleichzuanderenTherapieformenbeiebendiesenKarzinomen.Folglichschiedenausdiesemunddenobengenannten Gründen197PersonenzurweiterenKontrolleausderStudieaus. JedeDiagnoseeinesKlatskintumorswurdedurchmindestenszweiderfolgendenUntersuchungengesichert:positiveHistologieoderPathologie,ERCP-Befundebzw.-BilderundbildgebendeVerfahrenwieMRT,CTund/oderPETCT. DieErhebungvonPatientendatenimRahmenderDissertationwurdevonderEthikkommisiongenehmigt(Aktenzeichen29-14). 17 keinerleiTherapie1 benigne 11 TumorderPapille 20 FoscanStudie 13 anderesKarzinom24 Fallnummern 1385 Patenten 329 Differenzialdiagnose unklar27 Chirurgie 27 intrahepatschesCCC 82 earlylosttofollowup 32 Studienteilnehmer132 Abbildung5:ZusammensetzungdesPatientenkollektivs 18 2. Datensatz FürdieDatensammlungeinesjedenPatientenstandenretrospektivKrankenakten,Arztbriefe,Laboruntersuchungen,schriftlicheBefundeundBildervonERCP,CT,MRT,Sonographie, PETCTundRöntgen,histologischeundpathologischeBefundeundOPProtokollezurVerfügung. ZunächstwurdeeinesehrumfangreicheTabellemitzuuntersuchendenParameternerstellt: Geschlecht, Größe, BMI, Gewichtsverlust, Begleiterkrankungen, Therapieart und -datum, Erstdiagnose, Histologie, Bismuth Stadien, Metastasen bei ED, TNM, Cholangitisepisoden, Bilirubinwerte, Stentwechsel, CEA Level, CA 19-9 Level, Sterbezeitpunkt, Sterbeursache, Komplikationen,AszitesbeiED,Erkrankungsalter.AnhanddieserListewurdenzunächstdie AktenjedesPatientenaufdieobengenanntenAspektedurchgesehen.DadiePatientendatenleideroftnichtvollständigwaren,wurdennochandereAbteilungenzuHilfegezogen:So kontaktiertenwirdiePathologie,umObduktionsbefundeundhistologischeUntersuchungen nachzufordern und die betreffenden Hausärzte, um noch fehlende Sterbezeitpunkte in ErfahrungzubringenundbeiLückeninderKrankheitsgeschichtenachzufragen,obeineTherapieaußerhalbunsererKlinikstattfand. 3. ZeitfensterundBeobachtungszeitraum DieFoscan®DatenbeginnenimJahre2010unddieOperationsdatenderchirurgischenAbteilungengingenbisinsJahr2003zurück. 58DieübrigenPatientenkonntenbisindasJahr 2001zurückverfolgtwerden. EinigeDatenmusstenimRahmenderKaplanMeierKurvenzensiertwerden,dawirüberdas zubeobachtendeEreignis(indiesemFall:Tod)keineInformationvorliegenhattenundauch nichtüberdiezuständigenHausärzte,anderemitbehandelndeÄrzteundKlinikenoderAngehörigeinErfahrungbringenkonnten. Als Beobachtungsendpunkt wurde der Dezember 2012 gewählt. Bei Patienten, die zu diesemZeitpunktnochlebten,wurdederDezember2012alsDatumderZensurgenommen. Die Überlebenszeit ist die Zeit zwischen Erstdiagnose und Todeszeitpunkt. Als Anfangszeit konntenichtderTherapiebeginngenommenwerden,dennsolltemandenAnfangoderdas Ende eines Chemotherapiezyklus nehmen bzw. welche Zeit sollte bei kombinierten Therapiengenommenwerden? 19 4. Statistik DiestatistischeAuswertungerfolgtemitHilfevonMicrosoftExcelMac2011undMicrosoft ExcelWindows2010unddemdamitverknüpftemAdd-onWinSTAT. ZugrundeliegenfolgendeBerechnungenundTests: a) ArithmetischerMittelwert Das arithmetische Mittel 𝑥 einer Menge von Werten 𝑥! ist die Summe aller auftretenden ! Werte,dividiertdurchdieAnzahl 𝑛.Formalistesdefiniertals𝑥 = ! ! !!! 𝑥! . b) Median DerMedianistdefiniertalsderjenigeWert,dereineFolgevonWerteninzweigleichgroße Hälftenteilt.Hierbeimussunterschiedenwerten,obdieFolgeeineungeradeodergerade Anzahl 𝑛 von Werten 𝑥! besitzt. Für ungerades𝑛 ist der Median derjenige Wert einer der GrößenachaufsteigendsortiertenFolge,derdenIndex𝑖 = (𝑛 + 1)/2hat,also𝑥(!!!)/! .Für ! gerades n gilt ! (𝑥! + 𝑥!!! ). Somit beschreibt der Median in dieser Arbeit, zu welchem ! ! Zeitpunkt50%derPatientenverstorbensindund50%nochleben. c) Standardabweichung DieStandardabweichungbeschreibtdieStreuungvonWertenumihrarithmetischesMittel (sieheoben).FüreineFolgevonWerten,dieallediegleicheAuftrittswahrscheinlichkeithaben, 𝜎= berechnet ! ! ! ! !!! 𝑥! sich die Standardabweichung 𝜎 als Wurzel der Varianz: − 𝑥 ! . d) KaplanMeierKurve Bei Kaplan Meier Kurven ist auf der X-Achse die Überlebenszeit und auf der Y-Achse die Überlebenswahrscheinlichkeit abgebildet. Die Kaplan Meier Methode berechnet die Überlebenswahrscheinlichkeit zu bestimmten Zeitpunkten. Hierbei definieren die Ereignisse die Beobachtungsintervalle:einneuesIntervallbeginntimmermitdemTodeinesPatienten.So kannfürjedesIntervalldieWahrscheinlichkeit,ebendiesesIntervallzuüberleben,berechnetwerden.BeieinerZensurgehtdieKaplanMeierMethodedavonaus,dassdieDatendes 20 zensierten Patienten bis zum nächsten Todesfall vorliegen, was dazu führt, dass die Kurve beieinerZensierungweiterhorizontalverläuftundkeineStufebildet.DieDatenderzensierten Person werden in der Überlebenswahrscheinlichkeit des Zeitraumes bis zum nächsten Todesfall mit einbezogen, spielen jedoch dann für das nach dem nächsten Todesfall kommende Intervall keine Rolle mehr. Es ist bei Zensierungen bekannt, bis zu welchem Zeitpunkt das Ereignis Tod nicht eingetroffen ist. 1-,2- und 5-Jahres-Überlebensraten und das medianeÜberlebenkönnendirektausderKurveabgelesenwerden. e) Log-Rank-Test DerLog-Rank-TestvergleichtÜberlebenswahrscheinlichkeitenvonverschiedenenGruppen. DieserTestberuhtaufderAnnahme,dassbeiderNullhypothese(zwischendenTherapien gibt es keinerlei Unterschied bzgl. des Überlebens) die Todesfälle zufällig und unabhängig vonderGruppenzugehörigkeitverteiltsind.DerLog-Rank-TestuntersuchtdenUnterschied zwischen beobachteten und erwarteten Ereignissen in den beiden Gruppen. Das Ergebnis 𝐿𝑅 des Log-Rang-Tests zweier Gruppen ist definiert als 𝐿𝑅 = !! !!! ! !! + !! !!! ! !! , wobei 𝑂! und𝑂! diebeobachtetenErgebnissesowie𝐸! und𝐸! dieerwarteteAnzahlderEreignisse, jeweilsinGruppe1bzw.2,sind. f) p-Wert Derp-WertistdieWahrscheinlichkeit,dasseinzufälligausgeführterVersucheinvergleichbaresErgebnisliefertwiederzuuntersuchende,beobachteteVersuch. WennzweiGruppenmiteinanderverglichenwerden,istdasErgebnis𝐿𝑅desobenbeschriebenen Log-Rank-Tests annähernd 𝜒 ! -verteilt mit nur einem Freiheitsgrad. Für solch eine Verteilungkannderp-WertdannalsIntegralüberdie𝜒 ! -Verteilungvon𝐿𝑅bisplusendlich berechnetwerden.IndieserArbeitwirdeinSignifikanzniveauvon5%(1%)betrachtet.Das bedeutet,dassbeip-Werten≤0,05(0,01)dieWahrscheinlichkeiteinerzufälligenVerteilung der Ergebnisse ≤5% (1%) ist. Ferner ist bei einem p-Wert von ≤0,20 von einem Trend hinsichtlichderErgebnisseauszugehen. 21 g) ChiQuadratTest Abbildung6zeigtdenZusammenhangzwischenp-WertundChiQuadrat.Darausistabzuleiten,dasseinChiQuadratWertgrößer3,841(aufderX-Achse)beieinemSignifikanzniveau (p-Wert)von5%(0,05aufderY-Achse)alsrelevantbetrachtetwerdenundsomitdieNullhypotheseverworfenwerdenkann.AusderKurveistauchersichtlich,dasseinp-Wertvon 1% (0,01 auf der Y-Achse) einen dementsprechend höheren Chi Quadrat Wert (nämlich 6,635)voraussetzt. 0,5 WDF 1-KVF 0,4 f(x) 0,3 0,2 0,1 0,05 0 0 1 2 3 x 3.841 Abbildung6:Beziehungzwischenp-WertundChiQuadratWert 22 5 6 IV. Ergebnisse 1. AuftrennungderCCCPatienten IndemuntersuchtenPatientenkollektivvoninsgesamt329PersonenlageincholangiocelluläresKarzinom(CCC)bei234Patientenvor,wobei132(56,41%)vonderGallengangsgabel, 82(35,04%)vondenintrahepatischenGallengängenund20(8,55%)vonderPapillaVateri ausgingen(vgl.Abbildung7). 8,55% Klatskintumoren 35,04% intrahepatscheCCC 56,41% TumorenderPapilla Vateri Abbildung7:CCCAuftrennungdesPatientenkollektivesinKlatskinkarzinome,intrahepatische TumorenundbösartigeNeubildungenderPapillaVateri 2. Therapiegruppen Die eingeschlossenen Patienten bekamen folgende Therapien (vgl. Abbildung 8): Von 132 Studienteilnehmernerhielten58einePDT,37unterzogensicheinerOperation,16bekamen nureineRadio/Chemotherapieund21hattennebenStentwechselkeineweitereTherapie– diesistdiebestsupportivecareGruppe.DiePDTGruppemit58Mitgliedernteiltsichnoch einmalaufin45Photofrin®und13Foscan®Patienten:30Personen,dienurPDThatten,20 mit PDT und Chemotherapie, 4 mit PDT und Radiochemotherapie und 4 mit PDT und Bestrahlung. Von den 24 mit PDT und Radio/Chemotherapie erhielten 7 eine Platinbasierte Therapie,11keinPlatinzusatzundbei6PatientenbliebdieArtderChemotherapieunklar. DiePDT+GruppesinddiePatienten,dienebenderPDTnocheineweitereTherapieerhielten.9PDTPatientenbekamennichtnureinePDT,sondernzweiPDTTherapien,allerdingsin 23 unterschiedlichsten Abständen von 1 Monat bis zu 20 Monaten. Von den 16 mit nur Radio/Chemotherapieempfingen12einereineChemotherapie,3einekombinierteRadiochemotherapieundnureinerlediglichBestrahlung.DieRadio/Chemopatiententeilensichwie folgtauf:2Patientenmit5-FU+Gemcitabin,1Personmit5-FU+Folinsäure,5Patientenmit GemcitabinMonotherapie,4TeilnehmermitGemcitabin+Oxaliplatin,1PersonCarboplatin + Taxol, 1 Patient mit unklarer Art der Chemotherapie und 1 Probant mit mehreren Chemotherapeutika.Ausgehendvoninsgesamt37operiertenPatienten,konntein17Fällen eineR0-Resektionerzieltwerdenundbei16eineR1-Resektion,wasbeiinsgesamt14PatientennocheineadjuvanteTherapiemitsichbrachte.Bei4PatientenbliebdasResektionsstadiumunklar.AuchindiesemFallbedeutetdas„+“hinterderTherapie,dassnebender OperationnocheineweitereTherapiestattfand.BeidenR0-Operiertenerhielten13nurdie Operation, 4 Patienten bekamen eine adjuvante Therapie: 2 Radiochemotherapie, 2 nur Chemotherapie.BeidenR1-Reseziertenwurdebei10der16PatienteneineTherapieangeschlossen: 6 Operierte wurden mit einer Radiochemotherapie behandelt, 1 mit einer ChemotherapieundeinermitBestrahlungalleine.ZweioperiertePatientenerhielteneinePDT alsZusatztherapie,einervor(dieserPatientbekamzusätzlichaucheineRadiochemotherapie)undeinernachderOperation.DesWeiterengabesinderOP-GruppedreiLebertransplantationen,wobeizweivondenennichtR0reseziertwerdenkonntenundeinerausder GruppeOPplusPDTstammt.DiesesehrheterogenenTherapienbzw.Therapiekombinationenzeigen,dassdastherapeutischeVorgehenkeineneinheitlichenStandardsfolgte. 24 best suppor]ve care 21 Photofrin 45 PDT 58 Foscan 13 allePat 132 Chemo 12 Radio/ Chemo 16 nurPDT 23 Chemo 15 PDT+ 22 Bestrahlung 4 nurPDT 7 PDT+ 6 Radiochemo 3 Chemo 5 Radiochemo 1 Radiochemo 3 Bestrahlung 1 R1 16 OP 37 R0 17 nurOP 6 OP+ 10 nurOP 13 OP+ 4 Abbildung8:PatientenaufgegliedertnachihrerTherapie."+":hiererfolgtenocheineweitere Therapie(Chemotherapie,RadiochemotherapieoderalleinigeRadiatio) 25 3. Datensammlung WieinTabelle5erkennbar,handeltessichum132StudienteilnehmermitCCC,derenMann zuFrauVerhältnis2:1ist(88Männerund44Frauen).DasmittlereErkrankungsalterbeträgt 66,43 Jahren mit einer Standardabweichung von 12,25 Jahren. Der BMI hat einen Durchschnittvon25,85miteinerStandardabweichungvon4,36.FolgendepotentielleRisikofaktorenwurdenmitderangegebenenProzentzahlfestgestellt:primärsklerosierendeCholangitis (PSC) mit 3,03%, Diabetes Mellitus (DM) mit 17,42% und chronisch entzündliche Darmerkrankungen(CED)mit6,06%. In14,39%derFällelageinunabhängigesZweitkarzinomvor. EinehistologischeSicherungkonntein71,21%erfolgen.DiemeistenTumorenkonntendem TumorgradingG2(26,52%)undG3(31,06%)zugewiesenwerden. DaesbeidenKlatskintumorenofterstzuSpätsymptomenkommt,befandensichvielePatienten bereits in fortgeschrittenen Stadien bei Diagnosestellung, was auch die folgenden Datenunterstreichen:BismuthI14,96%,BismuthII6,30%,BismuthIII28,35%undBismuth IV 50,39%. Fast die Hälfte (47,73%) haben Metastasen bei Erstdiagnose, wobei davon die meisten Lymphknotenmetastasen haben (21,97%), gefolgt von Lebermetastasen (15,91%) undFernmetastasen(9,85%). DieTumormarkerCEAundCA19-9konntenbei40,91%bzw.72,73%derPatientennachgewiesenwerden. Tabelle 6 zeigt die Daten aufgetrennt nach den Haupttherapiegruppen: OP, noch einmal aufgeteilt in R0 und R1/2, Radio/Chemotherapie, PDT und best supportive care. Bei dem Erkrankungsalterfälltauf,dassbisaufdiebestsupportivecareGruppe,dieimSchnitt10-14 Jahreältersind,diePatientenrelativgleichaltsind(vgl.Tabelle6Zeile2). Von den R0-Resezierten haben die wenigsten Metastasen bei Erstdiagnose (nur 29,41%), danach kommen die PDT Patienten mit 39,66%. Den Gegensatz dazu bildet die Radio/Chemotherapie-Gruppe: in dieser hatten 68,75% Metastasen bei ED. Die meisten Lymphknotenmetastasen bei ED befanden sich in der R1/2-Gruppe mit 43,75% aller R1/2Operierten,gefolgtvondermitbestsupportivecare.PatientenmitLebermetastasenwurden vor allem mit Radio/Chemotherapie behandelt oder auch nur mit Stentwechseln. Die TherapiederPersonenmitFernmetastasenbeiDiagnosestellungbeinhalteteindenmeisten FällenaucheineRadio/Chemotherapie.(vgl.Tabelle6Zeile4-7) 26 WieinTabelle6Zeile8-10ersichtlich,fälltbeidenRisikofaktorenfolgendesauf:Alle4PSC Patienten wurden operiert, was zum einen daran liegen dürfte, dass PSC Patienten in der RegeljüngersindunddeswegennochnichtsovieleKontraindikationenfüreineOPhaben undzumanderendurchregelmäßigeKontrollendieTumorenmeistinFrühstadienerkannt werdenkönnenunddeshalbeineOPoftnochinFragekommt.PersonenmitCEDundDM dagegenfindensichinallenTherapiegruppen,vermehrtjedochbeiderPDT. Die Therapieform ist stark abhängig von dem Tumorstadium (vgl. Tabelle 6 Zeile 12-15): 37,50%derR0-ResektionenwieseneinenBismuthITumorauf,vergleichenddazuwarenes beidenR1/2-Resektionennur18,75%undamwenigstenbeiPDTmitnur8,62%.ImGegensatzhierzustelltesichinnur21,21%einBismuthIVbeidenoperiertenPatientendar,dafür aber75,00%beidenRadio/Chemotherapieund58,62%bzw.55,00%beiderPDTbzw.best supportivecareGruppe. EinehistologischeSicherunggelanginallenchirurgischenFällen,in65,52%derPDT,ingut der Hälfte (56,25%) der Radio/Chemotherapie und in weniger als 50% (47,62%) der best supportivecarePatienten. DadasPatientenkollektivnurdreiLebertransplantationenumfasste,lassensichdazukeine Überlebenswahrscheinlichkeiten oder ähnliche Aussagen treffen. Deswegen werden die Ergebnisse hier kurz dargestellt. Bei dem ersten Patienten wurde als Zufallsbefund in der explantiertenLebereinmetastasierterKlatskinmitR1-Resektiondiagnostiziert.Dieserüberlebtenur4MonatenachderTransplantation.DerzweitePatientbekamvorderLebertransplantationeinePDTundRadiochemotherapienachStandard,wieinKapitelII7beschrieben. Obwohl auch dieser nur R1 reseziert werden konnte, hatte er eine Überlebenszeit von 36 Monaten(25MonatenachTransplantation).DerdritteTransplantationspatienterhieltauch dasStandard-Radiochemo-ProgrammunddieLebertransplantationkombiniertmiteinerOP nach Whipple und konnte damit ein Überleben von insgesamt 52 Monaten (32 Monaten nachLebertransplantation)aufweisen. Auswertungen,diedasÜberlebenbetreffen,werdenimnächstenKapitelIV4behandelt. 27 Standardabweichung(SD) Anzahl 132 Erkrankungsalter(Jahren) 66,43 12,25 M:W 88:44(Verhältnis2:1) BMI 25,85 4,36 CEA(erhöht) 40,91%(N=54) CA19-9(erhöht) 72,73%(N=96) MetastasenbeiED 47,73%(N=63) -Nll 21,97%(N=29) -Hep 15,91%(N=21) -Fern 9,85%(N=13) PSC 3,03%(N=4) DM 17,42%(N=23) CED 6,06%(N=8) anderesCa 14,39%(N=19) BismuthI 14,96%(N=19) BismuthII 6,30%(N=8) BismuthIII 28,35%(N=36) BismuthIV 50,39%(N=64) Histologiegesichert 71,21%(N=94) -Dysplasie 2,27%(N=3) -G1 3,79%(N=5) -G2 26,52%(N=35) -G3 31,06%(N=41) -G9 5,30%(N=7) Tabelle5:DatenallerPatienten 28 alle alleOPs R0 R1/2 Radio/ PDT Chemo BSC Anzahl 132 37 17 16 16 21 58 Erkrankungsalter 66,43 62,88 63,52 62,13 62,81 66,14 76,22 (Jahren) SD12,25 SD13,29 SD13,37 SD12,53 SD8,41 SD11,33 SD10,52 M:W 88:44 25:12 12:5 9:7 Metastasenbei ED 47,73% (N=63) 48,65% (N=18) 29,41% (N=5) 62,50% 68,75% 39,66% 57,14% (N=10) (N=11) (N=23) (N=12) -Nll 21,97% (N=29) 32,43% (N=12) 17,65% (N=3) 43,75% 12,50% 17,24% 23,81% (N=7) (N=2) (N=10) (N=5) -Hep 15,91% (N=21) 13,51% (N=5) 11,76% (N=2) 12,50% 31,25% 12,07% 23,81% (N=2) (N=5) (N=7) (N=5) -Fern 9,85% (N=13) 2,7% (N=1) 0,00% (N=0) 6,25% (N=1) 25,00% 10,34% 9,52% (N=4) (N=6) (N=2) PSC 3,03% (N=4) 10,81% (N=4) 11,76% (N=2) 6,25% (N=1) 0,00% (N=0) DM 17,42% (N=23) 13,51% (N=5) 17,65% (N=3) 6,25% (N=1) 12,50% 13,79% 42,86% (N=2) (N=8) (N=9) CED 6,06% (N=8) 8,11% (N=3) 5,88% (N=1) 12,50% 6,25% (N=2) (N=1) anderesCa 14,39% (N=19) 13,51% (N=5) 11,76% (N=2) 12,50% 18,75% 12,07% 19,05% (N=2) (N=3) (N=7) (N=4) BismuthI 14,96% (N=19) 27,27% (N=9) 37,50% (N=6) 18,75% 12,50% 8,62% (N=3) (N=2) (N=5) 15,00% (N=3) BismuthII 6,30% (N=8) 9,09% (N=3) 6,25% (N=1) 12,50% 0,00% (N=2) (N=0) 5,00% (N=1) BismuthIII 28,35% (N=36) 42,42% (N=14) 31,25% (N=5) 50,00% 12,50% 25,86% 25,00% (N=8) (N=2) (N=15) (N=5) BismuthIV 50,39% (N=64) 21,21% (N=7) 25,00% (N=4) 18,75% 75,00% 58,62% 55,00% (N=3) (N=12) (N=34) (N=11) Histologiegesichert 71,21% (N=94) 100,00% 100,00% 100,00% 56,25% 65,52% 47,62% (N=37) (N=17) (N=16) (N=9) (N=38) (N=10) MittelwertÜber- 24,46 leben(Monaten) 30,66 30,00 29,91 8:8 12,94 MedianÜberle- 16 18 30 14 8 ben(Monaten) (Q27/7) (Q36/9) (Q36/11) (Q36/9) (Q9/6) Tabelle6:DatenTherapievergleich 29 41:17 0,00% (N=0) 5,17% (N=3) 6,90% (N=4) 25,98 14:07 0,00% (N=0) 4,76% (N=1) 12,70 17 13 (Q27/8) (Q20/4) CED nurOP nurChemo nurRadiochemo nurBestrahlung OP+ PDT R01,R1/20 Histologiegesichert BismuthStadium MetastasenimVerlauf Cholangitis-episodennachTherapie StentwechselnachTherapie CEAerhöht CA19-9erhöht 1 IV hep 1 7 7 1 22,15 1 G2 1 IV 1 6 6 1 1 4 58J,8Mon Okt03 34 m 1 1 IV 16 4 1 5 52J,1Mon Mär04 Okt04 7 m 25,15 3 2 1 Sterbezeitpunkt Aug06 1 6 66J,5Mon Jun05 Dez05 6 w 30,85 7 67J,9Mon Apr06 Mai06 1 m 38,75 9 76J,2Mon Mär06 Apr07 13 m 10 70J,2Mon Dez07 Sep09 21 m 12 77J,1Mon Apr07 Mär08 11 w 13 61J,8Mon Jan05 Okt05 9 14 50J,7Mon Okt08 Feb10 16 1 29,07 26,30 1 w 23,67 1 16 w 27,99 51J,11Mon Aug09 Jul11 23 m 31,83 1 1 17 78J,8Mon Apr06 8 m 18 75J,6Mon Dez06 Mai09 29 w 23,88 1 19 69J,6Mon Mär08 Dez10 33 w 20 68J,10Mon Nov02 Jan04 14 m 21 71J,4Mon Jul07 m 22 60J,8Mon Aug06 Mai07 9 23 62J,3Mon Aug10 24 65J,6Mon Apr09 Jun10 25 27 1 IV 1 negativ 0 0 IIIa hep 1 6 1 I 1 1 IV 1 1 0 1 0 G3 1 1 G1 1 IV nll,hep 1 4 4 1 1 G3 1 I nll 1 0 0 1 G2 1 IIIa hep 1 4 3 1 1 1 0 G2 1 I nll 1 3 1 1 1 G2 1 IIIb nll 1 2 0 1 1 1 ? 1 nll 1 2 0 1 G2 1 IV 1 13 13 1 I 1 2 2 1 1 1 0 G3 1 IV nll,hep 1 3 1 35,08 1 1 G1 1 I 5 0 w 20,52 1 G9 1 IV 1 5 2 1 16 m 1 G2 1 I hep 1 8 4 1 1 Nov10 5 m 1 G9 1 III nll 1 1 0 1 1 59J,2Mon Mai10 Sep10 4 w 27,89 1 G3 1 IV nll 1 3 2 1 1 72J,9Mon Okt07 Jan10 27 w 31,63 1 G9 1 IV 1 4 7 1 1 28 74J,1Mon Okt02 Jun04 20 m 27,73 1 1 negativ IV 1 7 7 1 29 83J,9Mon Jul08 Okt08 3 m 24,81 negativ II nll 1 1 0 30 54J,9Mon Apr08 Jul08 3 m 27,36 1 IV nll,hep 1 1 1 31 81J,0Mon Feb09 Sep09 7 m 23,15 1 1 ? G2 1 IIIb nll,hep 1 4 2 1 33 69J,4Mon Apr05 Okt05 5 m 23,62 1 0 1 IIIa Fern 1 4 3 1 1 34 78J,9Mon Mär07 Mär08 12 w 42,32 1 1 negativ IV 1 4 4 1 35 82J,8Mon Mai07 Dez09 31 m 1 0 G3 1 IIIb 1 1 103+ w I Mai04 lebt 1 51J,4Mon 23,05 G2 37 0 0 38 47J,8Mon Jun04 Jun06 24 w 1 1 G2 1 IIIa 4 0 1 1 39 64J,0Mon Sep07 Jan08 4 m 25,91 1 G2 1 IIIa hep 1 1 0 1 1 40 58J,6Mon Sep09 Jan12 28 m 25,51 1/2? 1 G1 1 IV 1 0 7 1 41 34J,8Mon Sep04 Jan05 4 m 24,34 1 1 0 1 II nll 1 1 0 1 43 73J,8Mon Mär02 Sep03 18 m 37,11 1 13 13 1 1 44 75J,8Mon Feb06 4 w Dez06 +08/2012 61+ Jun06 MetastasenbeiErstdiagnose DM 28,55 m Histologie BMI m 22 Jul03 nurStents Geschlecht 18 Dez05 Okt07 PSC Erstdiagnose Jan02 71J,5Mon ZeitErstdiagnosebisTod AlterbeiErstdiagnose 76J,8Mon 2 Nummer 1 1 1 1 1 IIIb 1 G3 1 IV Fern 1 3 3 1 1 1 IV Fern 1 9 8 1 1 G3 1 IIIa hep 1 0 1 1 1 45 66J,11Mon Jan06 Dez08 23 w 25,00 46 78J,3Mon Sep06 Nov06 2 w 24,02 47 64J,9Mon Mai06 Mär07 10 w 24,24 1 0 G3 1 IIIa nll 1 4 1 1 48 69J,5Mon Nov07 Jun08 7 w 23,51 1 IV Fern 1 12 3 1 49 39J,10Mon Sep06 Mär09 30 w 25,10 1 1 G9 1 IV 1 1 1 1 50 59J,8Mon Jun06 Jul08 25 m 28,41 1 G3 1 IIIa 1 17 16 1 1 51 71J,6Mon Jun09 Nov10 17 w 23,73 1 G3 1 IIIb nll,hep 1 6 5 1 52 61J,8Mon Mai09 Apr10 11 m 21,45 1 1 G3 1 1 6 1 1 1 53 64J,4Mon Sep06 13 m 31,18 1 0 G3 1 I nll 1 2 0 Okt07 1 nll 1 1 30 59 84J,10Mon Nov04 Feb05 3 m 60 78J,10Mon Sep09 Feb10 5 m 25,73 61 62 58J,11Mon Apr01 67J,8Mon Okt05 Mai03 Jul06 25 9 m w 20,68 24,65 63 66J,5Mon Okt03 Mär04 5 m 64 87J,2Mon Aug10 Dez10 4 w 65 66 81J,11Mon Apr06 70J,1Mon Dez07 Dez07 Apr08 20 4 67 40J,6Mon Sep06 Jun09 69 43J,2Mon Mär03 Jul07 70 71 69J,6Mon Mär09 81J,11Mon Sep02 72 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 m w 33 m 22,40 1 52 m 27,99 1 1 Jul10 Okt11 16 109 w m 20,83 81J,10Mon Nov10 Apr12 17 m 31,99 73 67J,10Mon Jan08 Feb09 13 m 22,23 74 76 84J,7Mon 82J,5Mon Apr08 Okt09 Apr10 Jan10 24 3 m w 25,56 29,75 77 80J,3Mon Jul07 Nov08 16 w 21,88 79 68J,8Mon Apr09 Jul09 3 m 24,78 80 81 45J,2Mon 64J,9Mon Apr02 Jul09 Aug04 Nov09 28 4 w m 21,80 31,56 1 1 1 82 71J,2Mon Mai08 Okt09 17 w 24,80 62J,2Mon Apr06 Sep07 17 m 1 83 84 85 50J,0Mon 71J,5Mon Apr00 Nov02 Apr06 Mär05 72 28 m m 26,15 29,06 1 86 49J,5Mon Mai96 lebt 199+ m 28,06 87 54J,0Mon Dez02 +12/2004 24+ m 88 89 79J,0Mon 60J,8Mon Mai05 Nov01 Apr06 Apr03 11 17 m m 22,28 22,47 1 90 43J,7Mon Feb07 Aug07 6 m 19,37 91 60J,10Mon Dez07 Mär08 3 m 33,52 1 1 92 93 36J,8Mon 66J,3Mon Apr05 Dez05 Okt06 Jul06 18 7 m w 25,26 1 1 95 60J,3Mon Aug07 Mai08 9 w 20,37 1 96 74J,2Mon Sep10 Jan11 4 m 97 98 91J,4Mon 81J,2Mon Apr06 Sep08 Sep06 lebt 5 51+ m m 100 37J,0Mon Dez06 Mär09 27 102 64J,4Mon Nov02 Aug05 33 26,64 17,67 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 ? 1 1 0 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 ? 4 2 G3 1 IIIb IV nll nll 1 1 8 7 8 3 G3 1 IV Fern 1 2 0 1 2 2 1 7 3 8 2 14 0 1 1 5 1 1 1 0 1 1 2 1 1 1 2 5 8 7 7 1 6 1 3 0 G3 1 II G9 1 Dysplasie 1 negativ Dysplasie 1 1 m 22,71 1 1 w 25,28 1 1 IV IV nll 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 G2 1 III G3 1 IV nll,hep 1 2 2 1 G3 G3 1 1 IV IV Fern 1 1 3 2 1 0 1 1 G3 1 I hep 1 1 2 IIIb Fern 1 5 5 1 G3 1 G2 1 IV 1 2 5 0 5 1 1 8 8 1 0 0 1 1 0 3 2 3 1 IV 1 1 1 IV IV nll G3 1 IV 1 G3 I G2 IV I IV 31 1 1 1 nll 1 1 IV G3 0 2 1 G2 3 G3 G2 G3 1 IIIa nll,hep G3 0 1 1 1 4 0 Atypien G2 5 1 1 8 Fern 1 G2 1 8 IV 1 G2 1 3 1 G9 0 3 nll I CA19-9erhöht 21,63 0 IV CEAerhöht 34,01 w 1 StentwechselnachTherapie m 36 G3 Cholangitis-episodennachTherapie 13 Jul09 1 MetastasenimVerlauf Feb09 Jul06 MetastasenbeiErstdiagnose Jan08 73J,9Mon 1 1 BismuthStadium 84J 58 1 Histologiegesichert 57 Histologie 26,85 R01,R1/20 m PDT 27 30,10 nurStents Dez05 OP+ Sep03 nurBestrahlung 62J,7Mon nurRadiochemo 56 nurChemo w nurOP m 14 CED Geschlecht 40+ Mai07 DM ZeitErstdiagnosebisTod lebt Mär06 PSC Sterbezeitpunkt Aug09 82J BMI AlterbeiErstdiagnose 74J,5Mon 55 Erstdiagnose Nummer 54 IIIa I 1 1 1 1 1 1 II IV nll 1 II nll 1 7 2 1 1 I nll,hep 1 0 0 1 1 1 1 I IIIb nll 1 2 0 1 1 1 II 1 1 3 nll 3 3 IV hep 1 1 1 1 1 IV IV nll 1 1 1 IV 1 1 6 nll 4 4 6 9 IV Fern 1 5 1 1 1 1 CED nurOP nurChemo nurRadiochemo nurBestrahlung OP+ nurStents PDT R01,R1/20 Histologiegesichert BismuthStadium MetastasenimVerlauf Cholangitis-episodennachTherapie StentwechselnachTherapie CEAerhöht CA19-9erhöht 1 1 G3 1 I 1 0 0 1 1 1 1 G2 1 IIIa nll IV 1 1 12 1 9 1 1 1 106 56J,10Mon Jul06 108 62J,8Mon Jan09 Jun07 Jun09 11 5 w m 23,10 1 1 G3 G3 1 1 IV IV 1 6 0 6 1 1 1 1 1 110 47J,10Mon Dez03 Apr09 111 72J,9Mon Jul03 Jan04 64 6 m w 23,27 1 1 G2 G2 1 1 IV I nll hep 1 1 22 1 19 2 1 1 1 1 113 70J,1Mon Jul10 Jul11 12 m 25,66 1 1 G2 1 III 7 4 1 115 54J,4Mon Apr10 +12/2010 8+ w 24,03 1 1 G3 1 IV 1 0 0 1 1 116 53J,6Mon 118 58J,0Mon Feb07 Okt06 Mai08 Apr07 15 6 m w 26,31 1 1 1 G2 1 IIIa Fern 1 IV 1 0 1 1 1 1 1 119 53J,2Mon Mär09 Dez09 9 m 25,88 1 G2 1 IV 1 3 2 1 120 67J,3Mon Jan08 7 m 1 G3 1 IV 1 4 2 1 1 121 40J,3Mon 122 67J,3Mon Sep08 Sep11 Mai06 Jul08 36 26 m w 27,17 1 30,84 1 1 1 1 1 0 G3 1 IIIa IV 1 1 2 7 0 5 1 1 BMI Sterbezeitpunkt Erstdiagnose 124 54J,10Mon Okt07 Aug08 MetastasenbeiErstdiagnose DM 1 Histologie PSC 28,91 25,65 Geschlecht w m ZeitErstdiagnosebisTod m 4 23 AlterbeiErstdiagnose 30 Nummer Okt06 104 57J,4Mon Feb07 Jun07 105 45J,10Mon Mär04 Feb06 103 63J,10Mon Apr04 Apr09 18 m 24,49 1 G9 1 IV nll 1 7 2 126 71J,10Mon Dez03 Sep05 21 m 24,57 1 G1 1 IV 1 4 1 1 127 67J,2Mon 129 64J,2Mon Aug07 Jan08 Mai03 Mär04 5 8 m m 27,66 23,67 1 1 G3 G2 1 1 IIIa nll IV hep 1 1 0 2 0 2 130 87J,9Mon 15 m 20,96 1 G2 1 II nll 1 3 0 1 1 8 27 m m 21,89 1 1 1 1 negativ G2 1 IV IV Fern 1 10 8 3 8 1 1 1 133 50J,6Mon Aug08 Nov09 Sep10 Jun11 Jul01 Okt03 Aug07 Jan12 53 w 1 IV 134 70J,2Mon Jan11 lebt 23+ w 1 IV 135 67J,0Mon Apr11 Okt11 6 m 1 G2 1 IIIb Fern 1 136 65J,1Mon 137 80J,5Mon Jun11 Sep11 Jun12 lebt 12 15+ m w 1 1 IIIb II 138 81J,6Mon Mär11 Sep12 131 84J,1Mon 132 81J,2Mon 139 61J,11Mon Okt11 140 58J,1Mon Sep10 18 m 1 G2 1 I Jun12 8 m 1 G3 1 IIIb lebt m 1 I m m 23,88 1 1 1 G2 1 IIIa IV 1 1 141 82J,0Mon 142 78J,8Mon Jun11 lebt Nov10 lebt 27+ 18+ 24+ 143 64J,0Mon Jun08 Feb09 8 m 25,25 1 G2 1 IIIb Fern 1 1 1 144 57J,4Mon Feb11 Aug12 18 m 18,21 1 0 G3 1 IV 1 1 145 69J,9Mon Mai11 lebt 18+ w 21,48 1 0 G2 1 IIIb hep 1 1 0 146 69J,8Mon Sep11 +12/2011 3+ w 24,61 1 1 0 G2 1 IIIb 1 0 0 147 78J,3Mon Okt11 lebt 13+ m 23,84 G3 1 IV 3 0 1 148 73J,6Mon Nov11 lebt 12+ m 30,10 1 1 G3 1 IV 1 1 1 149 77J,9Mon Jan12 Mär12 w 19,53 1 1 G3 1 IV 1 0 1 150 73J,2Mon Apr03 Jan04 2 9 m 1 1 G2 1 IIIb hep 1 151 65J,2Mon Mai03 +06/2006 37+ m 1 0 G3 1 IIIb 0 1 152 66J,0Mon 153 71J,5Mon Sep03 01.10.03 Dez06 Aug07 m m 28,63 21,97 1 1 1 1 0 G1 G2 1 1 IIIb IV nll 1 0 1 154 57J,6Mon Jun08 m 1 1 G3 1 IIIa hep 1 1 1 0 8 +08/2010 26+ PDT(Photofrin) PDT(Photofrin)+Chemotherapie PDT(Photofrin)+Radiochemotherapie PDT(Foscan) PDT(Foscan)+Radio/Chemotherapie PDT(Photofrin)+Bestrahlung PDT(Photofrin)+OP TherapieohnePDT nurStents Tabelle7:allePatienten 1 1=vorhanden,soweitnichtanderserläutert lebt=bisDez2012(cutoff) plus=zensiert 32 4. Überleben:KaplanMeierKurven a) AllgemeinesÜberleben KaplanMeierKurvenzeigendieÜberlebenswahrscheinlichkeitinProzentaufderY-Achsein AbhängigkeitvonderÜberlebenszeitinMonatenaufderX-Achse(vgl.auchKapitelIII4d). ZensurensinddurcheinKreuzmarkiert.Insgesamtwurden18von132Patientenzensiert, d.h.bei114der132Patienten(86%)konntederSterbezeitpunktermitteltwerden.Jeweils immerzweidernunfolgendenKaplanMeierÜberlebenskurvenzeigendenselbenInhalt:die ersteKurvezeigtdenkomplettenBeobachtungszeitraumunddiezweiteKurveistaufeinen Zeitrahmen von 60 Monaten (5 Jahren) begrenzt, damit man den Kurvenverlauf durch die Vergrößerungbessererkennenkann. Abbildung9undAbbildung10zeigendieÜberlebenswahrscheinlichkeitallerPatientenmit einemMittelwertvon24,46MonatenundeinemMedianvon16Monaten(vgl.Tabelle8). Die 1-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit beträgt 59% und die 2-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit30%(vgl.Tabelle9). 33 1 Zensurzeitpunkt alle Patienten N=132 0,9 0,8 Wahrscheinlichkeit (Prozent) 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168 180 192 204 Überlebenszeit (Monate) Abbildung9:KaplanMeierKurveallerStudienteilnehmer(1) AlleStudienteilnehmer Median(Monaten) 16 Quartile(25%/75%) 27/7 Mittelwert(Monaten) 24,46 Tabelle8:MedianundMittelwertvonallenStudienteilnehmern 34 1 Zensurzeitpunkt alle Patienten N=132 0,9 0,8 Wahrscheinlichkeit (Prozent) 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 0 12 24 36 48 Überlebenszeit (Monate) Abbildung10:KaplanMeierKurveallerStudienteilnehmer(2) Therapieform 1-Jahres-Überlebensrate 2-Jahres-Überlebensrate AllePatienten 59% 30% Tabelle9:ÜberlebensratenvondemgesamtenPatientenkollektiv 35 60 b) Überleben:EinflussderTherapie i. GesamtvergleichderTherapiemodalitäten:OP,PDT,Radio/Chemotherapie,bestsupportivecare Im Vergleich zu der Wahrscheinlichkeit des gesamten Patientenkollektivs erkennt man die ÜberlebenszeitabhängigvondererfolgtenTherapieinAbbildung11undAbbildung12.Es wurden fünf große Gruppen wie folgt eingeteilt: PDT, OP mit R1-Resektion, OP mit R0Resektion,Radio/Chemotherapieundbestsupportivecare.Letztereerhieltenkeinespezifische onkologische Therapie, sondern nur Stents und deren Wechseln sowie antibiotische TherapieimFalleeinerCholangitis.DiePDT-Gruppemit58Mitgliedernteiltsichnocheinmalaufin45Photofrin®und13Foscan®Patienten:30Personen,dienurPDThatten,20mit PDTundChemotherapie,4mitPDTundRadiochemotherapieund4mitPDTundBestrahlung. Die PDT+ Gruppe sind die Patienten, die neben der PDT noch eine weitere Therapie erhielten. Von den 16 Radio/Chemo-Patienten erhielten 12 eine reine Chemotherapie, 3 einekombinierteRadiochemotherapieundnureinerlediglichBestrahlung,sodassdieGruppenzukleinwaren,umsieeinzelnaufzuführen.BeidenOperiertenfälltauf,dassesinsgesamt37Operiertegibt,abernur17R0-und16R1-Patienten:bei4PatientenwareinResektionsstadiumnichtmehrnachvollziehbar. BeiderÜberlebenszeitmussmanunterscheidenzwischenmittleremundmedianenÜberleben.NachdenMittelwertenzuurteilenhättendieR0-undR1-Reseziertenmitje30Monaten das längste Überleben, gefolgt von den PDT Patienten mit 25,98 Monaten und das SchlusslichtbildetdiebestsupportivecareunddieRadio/ChemotherapieGruppemit12,70 bzw.12,94Monaten.DasmedianeÜberlebensiehtwiefolgtaus:30MonatebeiR0,17MonatebeiPDT,14MonatebeiR1,13Monatebeibestsupportivecareund8MonatebeiRadio/Chemotherapie(vgl.Tabelle10). Interessantsinddie1-,2-und5-Jahres-Überlebensraten(vgl.Tabelle11):NacheinemJahr überleben R0-, R1- und PDT-Patienten fast mit identischen Wahrscheinlichkeit: 74%, 67% und 62%. Danach kommt die best supportive care-Gruppe mit 52%, gefolgt von den Radio/Chemo-Therapierten mit 25%. Nach 2 Jahren wird der Überlebensvorteil der R0Resezierten deutlich: Eine Überlebenswahrscheinlichkeit von 52% liegt deutlich über den PDT-undR1-Patienten,diemit31%bzw.27%einsehrähnliches2-Jahresüberlebenaufwiesen.DasSchlusslichtbildetwiederdieRadio/Chemo-unddiebestsupportivecare-Gruppe mit 25% und 21%. Die 5-Jahres-Überlebensrate stellt die R0- und die R1-Resezierten fast 36 gleich:19%zu18%.DiePDT-Patientenüberlebenimmerhinnochzu9%,verglichenmitkeinemeinzigenÜberlebendensowohlbeidenRadio/Chemo-alsauchbeidenbestsupportive care-Therapierten. Wenn man den Verlauf der Kaplan Meier Kurven (s. Abbildung 12) betrachtet, kann man einedeutlicheTendenzderbestenTherapiehinsichtlichdesÜberlebenssehen:bestsupportivecaregefolgtvonRadio/ChemogefolgtvonPDTundR1gefolgtvonR0.DerVergleichder DatenbestsupportivecareundRadio/Chemozeigteinenzwardeutlichen,abernichtsignifikantenUnterschied:Derp-Wertvon0,42besagt,dassdieVerteilungzu42%aufZufällen beruhenkönnte(s.Abbildung12undTabelle12).ImGegensatzdazuliegteinsignifikanter p-Wert von <0,01 und 0,15 bzw. 0,04 zwischen best supportive care und R0 und R1 bzw. PDTvor,derdaraufschließenlässt,dasseinZufallsehrunwahrscheinlichist,waswiederum bedeutet, dass die Patienten mit PDT bzw. OP einen Überlebensvorteil haben. Die Radio/Chemo-Daten zeigen ähnliche Werte: Die Wahrscheinlichkeit eines Zufalls liegt bei 1% bzw.5%imVergleichmiteinerR0-bzw.R1-Operationundbei15%verglichenmitderPDT (vgl.Abbildung12undTabelle12).Gleichzeitigzeigtderp-Wertvon0,92zwischenR1und PDT, dass zwischen den beiden Gruppen so gut wie kein Unterschied besteht. Die R0ReseziertenhabendiebestenÜberlebenschancen,jedochimmernocheineWahrscheinlichkeit eines zufälligen erkennbaren Unterschiedes von 37% bzw. 12% bezogen auf R1 bzw. PDT. ZiehtmandieChiQuadratWerteheran(vgl.Tabelle12),kannmandieNullhypothese„es gibtkeinenUnterschied“verwerfeninfolgendenGruppen:R0vs.bestsupportivecare(Chi Quadrat7,71),R0vs.Radio/Chemo(ChiQuadrat6,28),undbestsupportivecarevs.PDT(Chi Quadrat4,14).EinChiQuadratErgebnisvon3,81beiR1vs.Radio/Chemoliegtgeradesoan der Grenze, dass die Alternativhypothese, dass es einen Unterschied gibt, nicht bestätigt werdenkann.DieanderenChiQuadratErgebnisseführeninunterschiedlicherGewichtung dazu, dass die Nullhypothese nicht zurückgewiesen werden kann. Das Extrem bildet der Wertvon0,01beiR1vs.PDT. 37 1 Zensurzeitpunkt PDT N=58 0,9 R0 N=17 0,8 R1 N=16 Radio/Chemo N=16 Wahrscheinlichkeit (Prozent) 0,7 best supportive care N=21 0,6 PDT vs. R0: p= 0,12 PDT vs. R1: P= 0,92 PDT vs. Radio/Chemo: p= 0,15 PDT vs. best supportive care: p= 0,04 best supportive care vs. Radio/Chemo: p= 0,42 R0 vs. R1: p= 0,37 best supportive care vs. R0: p< 0,01 best supportive care vs. R1: p= 0,15 Radio/Chemo vs. R0: p= 0,01 Radio/Chemo vs. R1: p= 0,05 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168 180 192 204 Überlebenszeit (Monate) Abbildung11:KaplanMeierKurvenaufgetrenntnachTherapie(1) PDT R0 R1 14 Radio/ Chemo 8 Bestsupportivecare 13 Median(Monaten) 17 30 Quartile(25%/75%) 27/8 36/11 36/9 9/6 20/4 Mittelwert(Monaten) 26,0 30,0 29,9 12,9 12,7 Tabelle10:MedianundMittelwertaufgetrenntnachTherapien 38 1 Zensurzeitpunkt PDT N=58 0,9 R0 N=17 R1 N=16 0,8 Radio/Chemo N=16 Wahrscheinlichkeit (Prozent) 0,7 best supportive care N=21 PDT vs. R0: p= 0,12 PDT vs. R1: P= 0,92 PDT vs. Radio/Chemo: p= 0,15 PDT vs. best supportiv care: p= 0,04 best supportive care vs. Radio/Chemo: p= 0,42 R0 vs. R1: p= 0,37 best supportive care vs. R0: p< 0,01 best supportive care vs. R1: p= 0,15 Radio/Chemo vs. R0: p= 0,01 Radio/Chemo vs. R1: p= 0,05 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 0 12 24 36 Überlebenszeit (Monate) Abbildung12:KaplanMeierKurvenaufgetrenntnachTherapie(2) 39 48 60 Therapieform 1-Jahres- 2-Jahres- 5-Jahres- Überlebensrate Überlebensrate Überlebensrate AllePatienten 57% 30% 8% R0 74% 52% 19% R1 67% 27% 18% PDT 62% 31% 9% Radio/Chemo 25% 25% 0% Bestsupportivecare 52% 21% 0% Tabelle11:Jahres-ÜberlebensratennachTherapieformenaufgetrennt Vergleichsgruppen p-Wert Chi-Quadrat R0vs.R1 0,37 0,80 R0vs.bestsupportivecare <0,01 7,71 R1vs.bestsupportivecare 0,15 2,07 R0vs.PDT 0,12 2,45 R1vs.PDT 0,92 0,01 R0vs.Radio/Chemo 0,01 6,28 R1vs.Radio/Chemo 0,05 3,81 Bestsupportivecarevs.Radio/Chemo 0,42 0,66 Bestsupportivecarevs.PDT 0,04 4,14 PDTvs.Radio/Chemo 0,15 2,11 Tabelle12:VergleichderTherapienhinsichtlichp-WertenundChi-Quadrat-Werten 40 ii. PDT Die folgenden Kaplan Meier Kurven beziehen sich auf die Photodynamische Therapie. Die PDT Gruppe mit 58 Mitgliedern teilt sich in 45 Photofrin®- und 13 Foscan®-Patienten: 30 Personen,dienurPDTbekamen,20mitPDTundChemotherapie,4mitPDTundRadiochemotherapieund4mitPDTundBestrahlung.Vonden24mitPDTundRadio/Chemotherapie erhielten7einePlatintherapie,11keinenPlatinzusatzundbei6PatientenbliebdieArtder Chemotherapie unklar. 9 PDT-Patienten bekamen nicht nur eine PDT, sondern zwei PDT Therapien,allerdingsinunterschiedlichstenAbständenvon1Monatbiszu20Monaten. Bei der Gegenüberstellung von Foscan® und Photofrin® fällt auf, dass die beiden Graphen fast parallel verlaufen (vgl. Abbildung 13 und Abbildung 14). Auch der p-Wert von 0,99 sprichtfürkeinenUnterschiedimBezugaufdasÜberlebenindenbeidenGruppen.DerMedian liegt bei 17 Monaten für Photofrin® und 12 Monaten für Foscan®. Die 1-JahresÜberlebensrate liegt bei 69% (Photofrin®) vs. 61% (Foscan®), die 2-Jahres-Überlebensrate bei31%(Photofrin®)vs.37%(Foscan®)(vgl.Tabelle13,Tabelle14).Längerfristigscheintdie Foscan-GruppeeinenVorteilzuhaben,wennmandieKurvenbetrachtet. ImVergleichvonPDTundPDT+Chemofällteinp-Wertvon0,62auf,derbesagt,dass62% derErgebnisseaufZufällenberuhenkönnten(s.Abbildung15,Abbildung16).InTabelle15 undTabelle16kristalliertsicheinleichterTrendzudenPDT-PatientenmitChemotherapie heraus: Median 15 Monate für nur PDT vs. 18 Monate für PDT+Chemotherapie, 1-JahresÜberlebensratevon63%fürnurPDTimVergleichzu75%fürPDTmitChemotherapieund die2-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeitvon28%vs.33%(PDTohnevs.mitChemotherapie). Nun wurde die PDT+Chemotherapie-Gruppe noch einmal aufgeteilt in die, die Platintherapieerhieltenunddie,derenChemotherapiekeinPlatinzusatzbeinhaltete(s.Abbildung 17,Tabelle17,Tabelle18).DabeifällteinsignifikanterUnterschiedvonp=0,03auf.DieMedianeunterscheidensich:16Monate(ohnePlatin)vs.26Monate(mitPlatin).Ebensofallen dieÜberlebenswahrscheinlichkeiteninsAuge:1-Jahres-ÜRbeiPDTinVerbindungmitChemotherapieohnePlatin64%vs.86%beiPDT+ChemotherapieinklusivePlatin,2-Jahres-ÜR 9% im Vergleich zu 57%. Bei der Betrachtung der Kaplan Meier Kurven von PDT inklusive Platin-ChemotherapieundPlatin-Chemotherapiealleinefälltauf,dassderGraphderPlatinmit-PDT-Patienten konstant rechts der Platin-ohne-PDT-Personen verläuft (vgl. Abbildung 18).Jedochliegtderp-Wertnurbei0,43,wasanderzugeringenFallzahlliegendürfte.Der Median und die Überlebenswahrscheinlichkeiten sprechen für einen Vorteil der PDT mit 41 PlatintherapieimVergleichzuPlatintherapieohnePDT(s.Tabelle19,Tabelle20):dasmedianeÜberlebenliegtbei26MonatenfürPlatintherapieundPDTundbei3MonatenfürPlatintherapiealleine,die1-Jahres-Überlebensrate(2-Jahres-ÜR)sprichtvon86%(57%)fürdie PDT-PatientenmitPlatinvs.25%(25%)fürdiePlatintherapiertenohnePDT. Des Weiteren gab es 49 Patienten, die nur eine PDT bekamen und 9, die eine zweimalige PDTerhielten.DerVergleichderÜberlebenszeitkurvendieserGruppenergibteinenp-Wert von0,10(s.Abbildung19,Abbildung20).Esscheint,alsverliefedieKurvederzweifachen PDTdeutlichrechtsderKurvedereinfachenPDT.DieswirdvondenfolgendenDatennoch unterstrichen(vgl.Tabelle21,Tabelle22):Median16MonatebeieinfacherPDTvs.28MonatebeizweifacherPDT,1-Jahres-Überleben63%(einfachePDT)vergleichendzu89%(zweifachePDT),2-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit23%zu78%(einfachzuzweifach). 42 1 Zensurzeitpunkt Foscan N=13 0,9 Photofrin N=45 0,8 Photofrin vs. Foscan: p= 0,99 Wahrscheinlichkeit (Prozent) 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168 180 192 204 Überlebenszeit (Monate) Abbildung13:ÜberlebenszeitkurvenzuPhotofrin®vs.Foscan®(1) Photofrin Foscan Median(Monaten) 17 12 Quartile(25%/75%) 26/9 53/8 Mittelwert(Monaten) 26,4 25,5 Tabelle13:MedianundMittelwertPhotofrinvs.Foscan 43 1 Zensurzeitpunkt Foscan N=13 0,9 Photofrin N=45 0,8 Photofrin vs. Foscan: p= 0,99 Wahrscheinlichkeit (Prozent) 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 0 12 24 36 48 60 Überlebenszeit (Monate) Abbildung14:ÜberlebenszeitkurvenzuPhotofrin®vs.Foscan®(2) Therapieform 1-Jahres-Überlebensrate 2-Jahres-Überlebensrate Photofrin 69% 31% Foscan 61% 37% Tabelle14:ÜberlebensratenvonFoscanundPhotofrin 44 1 Zensurzeitpunkt PDT N=30 0,9 PDT+Chemo N=24 PDT vs. PDT+Chemo: p=0,62 0,8 Wahrscheinlichkeit (Prozent) 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 Überlebenszeit (Monate) Abbildung15:KaplanMeierVergleichvonPDTvs.PDTundChemotherapie(1) PDTohneChemo PDTmitChemo Median(Monaten) 15 18 Quartile(25%/75%) 24/6 28/11 Mittelwert(Monaten) 23,6 21,6 Tabelle15:MedianundMittelwertvonPDTohneundmitChemotherapie 45 108 120 1 Zensurzeitpunkt PDT N=30 0,9 PDT+Chemo N=24 PDT vs. PDT+Chemo: p=0,62 0,8 Wahrscheinlichkeit (Prozent) 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 0 12 24 36 48 60 Überlebenszeit (Monate) Abbildung16:KaplanMeierVergleichvonPDTvs.PDTundChemotherapie(2) Therapieform 1-Jahres-Überlebensrate 2-Jahres-Überlebensrate PDTohneChemo 63% 28% PDTmitChemo 75% 33% Tabelle16:ÜberlebensratenvonPDTmitbzw.ohneChemo 46 1 Zensurzeitpunkt PDT mit Platin N=7 0,9 PDT ohne Platin N=11 0,8 PDT und Chemo +/-Platin: p=0,03 Wahrscheinlichkeit (Prozent) 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 0 12 24 36 48 60 Überlebenszeit (Monate) Abbildung17:KaplanMeierKurvenvergleichendPDTmitPlatin-basierterChemotherapievs. PDTmitChemotherapieohnePlatin 47 PDT+ChemoohnePlatin PDT+ChemomitPlatin Median(Monaten) 16 26 Quartile(25%/75%) 21/5 30/18 Mittelwert(Monaten) 14,5 27,4 Tabelle17:MedianundMittelwertvonPDTundChemotherapiebezogenaufmitoderohne Platintherapie Therapieform 1-Jahres-Überlebensrate 2-Jahres-Überlebensrate PDT+Chemo(ohnePlatin) 64% 9% PDT+Chemo(mitPlatin) 86% 57% Tabelle18:ÜberlebensratenvonPDT+Chemovergleichendmitbzw.ohnePlatintherapie 48 1 Zensurzeitpunkt Oxaliplatin/Gemcitabine N=4 0,9 PDT mit Platin N=7 0,8 PDT+Platin vs. Oxaliplatin/Gemcitabine allein: p=0,43 Wahrscheinlichkeit (Prozent) 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 0 12 24 36 48 60 Überlebenszeit (Monate) Abbildung18:VergleichderÜberlebenszeitkurvenvonPDT+Platintherpaievs.Platintherapie ohnePDT 49 PlatintherapiemitPDT PlatintherapieohnePDT Median(Monaten) 26 3 Quartile(25%/75%) 30/18 7/3 Mittelwert(Monaten) 27,4 11,5 Tabelle19:MittelwertundMedianvonPlatinmitPDTvs.PlatinohnePDT Therapieform 1-Jahres-Überlebensrate 2-Jahres-Überlebensrate PlatinmitPDT 86% 57% PlatinohnePDT 25% 25% Tabelle20:ÜberlebensratenvergleichendPlatinmitbzw.ohnePDT 50 1 Zensurzeitpunkt einmalige PDT N=49 0,9 zweimalige PDT N=9 0,8 einmalige PDT vs. zweimalige PDT: p=0,10 Wahrscheinlichkeit (Prozent) 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168 180 192 204 Überlebenszeit (Monate) Abbildung19:KaplanMeierKurveneinmaligePDTvs.zweimaligePDT(1) EinmaligePDT ZweimaligePDT Median(Monaten) 16 28 Quartile(25%/75%) 22/7 29/25 Mittelwert(Monaten) 26,5 29,1 Tabelle21:MedianundMittelwerteinmaligePDTvs.zweimaligePDT 51 1 Zensurzeitpunkt einmalige PDT N=49 0,9 zweimalige PDT N=9 0,8 einmalige PDT vs. zweimalige PDT: p=0,10 Wahrscheinlichkeit (Prozent) 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 0 12 24 36 48 60 Überlebenszeit (Monate) Abbildung20:KaplanMeierKurveneinmaligePDTvs.zweimaligePDT(2) Therapieform 1-Jahres-Überlebensrate 2-Jahres-Überlebensrate EinmaligePDT 63% 23% ZweimaligePDT 89% 78% Tabelle22:Überlebensratenvoneinmaligervs.zweimaligerPDT 52 iii. OP+/-Zusatztherapie Abbildung21undAbbildung22zeigenR0-undR1-Resezierte,diesmalnocheinmalaufgetrennt in Patienten, die nur operiert wurden und in Patienten, die zusätzlich zur OP noch eineweitereTherapieerhielten(diesentsprichtdem+hinterdemResidualstadium).Ausgehendvoninsgesamt37operiertenPatienten,konntein17FälleneineR0-Resektionerzielt werden und bei 16 eine R1-Resektion. Bei vier Patienten blieb das Resektionsstadium unklar. Bei den R0-Operierten erhielten 13 nur die Operation, vier Patienten bekamen eine adjuvanteTherapie,wiefolgt:zweiRadiochemotherapie,zweinurChemotherapie.Beiden R1-Resezierten wurde bei bis auf 6 Patienten eine Therapie angeschlossen: 6 Operierte wurdenmiteinerRadiochemotherapiebehandelt,einermiteinerChemotherapieundeiner nurmiteinerBestrahlung.ZweioperiertePatientenerhielteneinePDTalsZusatztherapie, einer vor (dieser Patient bekam zusätzlich auch eine Radiochemotherapie) und einer nach derOperation.DesWeiterengabesinderOP-GruppedreiLebertransplantationen,wobei zweivondenennichtR0reseziertwerdenkonntenundeinerausderGruppeOPplusPDT stammt. Esistersichtlich,dassimAllgemeinendieR0-PatientenbessereÜberlebensratenhabenals dieR1(vgl.auchAbbildung11,Abbildung12,Tabelle10,Tabelle11,Tabelle12),jedochbesagt der p-Wert, dass dieses Ergebnis zu 37% auf Zufällen basiert. Der Vergleich von R0Patienten ohne Zusatztherapie mit R1 ohne Zusatztherapie ergibt einen p-Wert von 0,46 unddieR0-ReseziertengegenüberdenR1plusZusatztherapiebieteneinpvon0,37.Tabelle 23undTabelle24zeigenMedianundÜberlebenswahrscheinlichkeit.DasmedianeÜberlebenstelltsichwiefolgtdar:33MonatebeiR0+,23MonatebeiR0,14MonatebeiR1+und 13MonatebeiR1.Insbesonderedie2-Jahres-Überlebensratensindinteressant:46%beiR0, 80%beiR0+,29%beiR1und25%beiR1+. 53 1 Zensurzeitpunkt R0 N=12 0,9 R0+ N=5 R1 N=7 0,8 R1+ N=9 Wahrscheinlichkeit (Prozent) 0,7 gesamt R0 vs. gesamt R1: p= 0,37 R0 vs. R0+: p= 0,99 R0 vs. R1: p= 0,46 R0 vs. R1+: p= 0,37 R0+ vs. R1: p= 0,84 R0+ vs. R1+: p= 0,56 R1 vs. R1+: p= 0,95 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 Überlebenszeit (Monate) Abbildung 21: Überlebenszeitkurvenvergleich von R0/R1-Operierten und +/- Zusatztherapie (1) Median(Monaten) R0-Zusatztherapie 23 R0+Zusatztherapie 33 R1-Zusatztherapie 13 R1+Zusatztherapie 14 Quartile(25%/75%) 61/11 36/30 36/10 16/8 28,2 28,1 17,8 Mittelwert(Monaten) 30,8 Tabelle23:MedianundMittelwertR0/R1+/-Zusatztherapie 54 1 Zensurzeitpunkt R0 N=12 0,9 R0+ N=5 R1 N=7 Wahrscheinlichkeit (Prozent) 0,8 R1+ N=9 0,7 gesamt R0 vs. gesamt R1: p= 0,37 R0 vs. R0+: p= 0,99 R0 vs. R1: p= 0,46 R0 vs. R1+: p= 0,37 R0+ vs. R1: p= 0,84 R0+ vs. R1+: p= 0,56 R1 vs. R1+: p= 0,95 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 0 12 24 36 48 60 Überlebenszeit (Monate) Abbildung 22: Überlebenszeitkurvenvergleich von R0/R1-Operierten und +/- Zusatztherapie (2) Therapieform 1-Jahres-Überlebensrate 2-Jahres-Überlebensrate R0-Zusatztherapie 65% 46% R0+Zusatztherapie 80% 80% R1-Zusatztherapie 71% 29% R1+Zusatztherapie 63% 25% Tabelle24:JahresüberlebensratenvonR0bzw.R1mitbzw.ohneZusatztherapie 55 iv. Chemotherapie-Vergleichmit/ohnePlatin Vonden16mitnurRadio/Chemotherapieempfingen12einereineChemotherapie,3eine kombinierte Radiochemotherapie und nur einer lediglich Bestrahlung. Die Radio/Chemopatiententeilensichwiefolgtauf:2Patientenmit5-FU+Gemcitabin,1Person mit5-FU+Folinsäure,5PatientenmitGemcitabinMonotherapie,4TeilnehmermitGemcitabin+Oxaliplatin,1PersonCarboplatin+Taxol,1PatientmitunklarerArtderChemotherapieund1ProbandmitmehrerenChemotherapeutika.IndiesemFallwurdeeinVergleich von der Gruppe Gemcitabin Monotherapie zu Gemcitabin in Kombination mit Oxaliplatin gemacht.DieanderenGruppenwarenzuklein,umAussagentreffenzukönnen.Derp-Wert von0,91sprichtgegeneineRelevanz(vgl.Abbildung23).JedochsinddasmedianeÜberlebenunddie1-bzw.2-JahresüberlebensrateninteressantundsprechendochfüreinenUnterschied(s.Tabelle25,Tabelle26):Median7MonatebeiGemcitabin-Monotherapieund3 Monate bei Kombinationstherapie aus Gemcitabin und Oxaliplatin, 1-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit25%beiGemcitabin/Oxalipatinvs.0%beiGemcitabin-Monotherapie. Therapieform 1-Jahres-Überlebensrate 2-Jahres-Überlebensrate GemcitabinMonotherapie 0% 0% Gemcitabin/Oxaliplatin 25% 25% Tabelle 25: Jahres-Überlebensraten Gemcitabin Mono im Vergleich zu Gemcitabin/ Oxaliplatin 56 1 Zensurzeitpunkt 0,9 Gemcitabine Mono N=5 Oxaliplatin/Gemcitabine N=4 0,8 Gemcitabine Mono vs. Oxaliplatin/Gemcitabine: p=0,91 Wahrscheinlichkeit 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 0 12 24 Überlebenszeit (Monate) Abbildung23:ÜberlebenszeitkurvenGemcitabinMonovs.Gemcitabin/Oxaliplatin GemcitabinMono Gemcitabin/Oxaliplatin Median(Monaten) 7 3 Quartile(25%/75%) 8/6 7/3 Mittelwert(Monaten) 7 11,5 Tabelle26:MedianundMittelwertvonGemcitabinMonobzw.Gemcitabin/Oxaliplatin 57 36 c) Überleben:EinflussvonKrankheitsstadiumundKomorbidität i. BismuthStadien Abbildung 24 und Abbildung 25 zeigen die Überlebenswahrscheinlichkeiten abhängig von denBismuth-Corlette-Stadien(vgl.auchAbbildung3).Esfälltauf,dassinsgesamtnicht132 Patienten, sondern 127 aufgeführt sind, da von nicht allen Patienten ein Bismuth-Stadium retrospektivzuerfassenwar.WennmandieKurvenbetrachtet,fälltauf,dassBismuthIPatiententendentielleinbesseresÜberlebenzuhabenscheinenalsBismuthII,IIIundIV,deren Überlebensgraphen annähernd gleich verlaufen. Hinzu kommt, dass der p-Wert, der Bismuth I mit II-IV vergleicht, mit 8% eine Tendenz eines Überlebensvorteils für Bismuth I zeigt.EinUnterschiedzwischenBismuthIundIIistvorhanden(p=0,04).Wahrscheinlichist eineDifferenzbeiIvs.III(p=0,15),Ivs.IV(p=0,12)undIIvs.IV(p=0,20).DieVerteilungder ÜberlebensdatenbeidemGegenüberstellungvonBismuthIIundIIIbzw.IIIundIVkönntezu 49% bzw. 90% auf Zufällen beruhen. Das mediane Überleben beträgt 18 Monate für BismuthI,9MonatefürBismuthII,12MonatefürBismuthIII,17MonatefürBismuthIV(vgl. Tabelle27).Die1-Jahres-ÜberlebenswahrscheinlichkeitzeigtdeutlicheUnterschiede(s.Tabelle28):85%fürBismuthI,38%fürBismuthII,52%fürBismuthIIIund61%fürBismuthIV. Nach2JahrensinddanndieUnterschiedebereitsgeringer:42%fürBismuthI,25%fürBismuthII,28%fürBismuthIIIund32%fürBismuthIV. 58 1 Zensurzeitpunkt 0,9 I N=19 II N=8 0,8 III N=36 IV N=64 Wahrscheinlichkeit (Prozent) 0,7 I vs. II-IV: p= 0,08 I vs. II: p= 0,04 I vs. III: p= 0,15 I vs. IV: p= 0,12 II vs. III: p= 0,49 II vs. IV: p= 0,20 III vs. IV: p= 0,90 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168 180 192 204 Überlebenszeit (Monate) Abbildung24:ÜberlebenskurvenaufgetrenntnachBismuth-Stadien(1) BismuthI BismuthII BismuthIII BismuthIV Median(Monaten) 18 9 12 17 Quartile(25%/75%) 33/13 15/4 24/5 27/7 14,3 36,9 20,1 Mittelwert(Monaten) 25,6 Tabelle27:MedianundMittelwertBismuth-Stadien 59 1 Zensurzeitpunkt 0,9 I N=19 II N=8 0,8 III N=36 IV N=64 Wahrscheinlichkeit (Prozent) 0,7 I vs. II-IV: p= 0,08 I vs. II: p= 0,04 I vs. III: p= 0,15 I vs. IV: p= 0,12 II vs. III: p= 0,49 II vs. IV: p= 0,20 III vs. IV: p= 0,90 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 0 12 24 36 Überlebenszeit (Monate) 48 60 Abbildung25:ÜberlebenskurvenaufgetrenntnachBismuth-Stadien(2) Stadien 1-Jahres-Überlebensrate 2-Jahres-Überlebensrate BismuthI 85% 42% BismuthII 38% 25% BismuthIII 52% 28% BismuthIV 61% 32% Tabelle28:JahresüberlebensratenvondenBismuth-Stadien 60 ii. MetastasenbeiErstdiagnose NebendervonderlokalenTumorausbreitungabhängigenÜberlebenszeit(Bismuth-Stadien) wurdedieÜberlebensrateabhängigvondenMetastasenbeiErstdiagnosebetrachtet.Wie in Abbildung 26 und Abbildung 27 ersichtlich, wurde unterschieden in: keine Metastasen, nur Lymphknotenaussaat (=Nll), Lebermetastasen (=Hep), Leber- und Lymphknotenabsiedlungen(=Nll&Hep)undbereitsFernmetastasenbeiErstdiagnose.DerVergleichvonkeinen MetastasenmitsämtlichenvorhandenenMetastasenergibtimmereinenp-Wertvon<0,01, welcherdenVorteildernicht-metastasiertenErkrankungzeigt.Interessanterweisescheinen die kombinierten Lymphknoten- und Leberaussaaten eine leicht schlechtere Prognose zu haben: Fern vs. Nll&Hep p=0,21 und Nll vs. Nll&Hep p=0,18. Das mediane Überleben betrachtet(s.Tabelle30),lebendiePatientenohneMetastasenamlängsten(24Monate),danach die mit Lymphknotenmetastasen (11 Monate), folgend von denen mit Leberfiliae (9 Monate),danndiemitFernmetastasen(8Monate)unddieschlechtestePrognosehabendie Patienten,diebereitsLeber-undLymphknotenaussaathaben(3Monate).Auchbeider1- und 2-Jahresüberlebensrate haben die Patienten ohne Metastasen einen klaren Überlebensvorteil(s.Tabelle29):75%ohneMetastasenlebennach1JahrnochimVergleichzu3848%mitMetastasen,51%sindesnochnach2Jahrenvs.0-15%. MetastasenbeiErstdiagnose 1-Jahres-Überlebensrate 2-Jahres-Überlebensrate Fern- 38% 15% Leber- 38% 15% Leber-&Lymphknoten- 38% 0% Lymphknoten- 48% 14% Keine 75% 51% Tabelle29:JahresüberlebensrateninAnhängigkeitderMetastasenbeiErstdiagnose 61 1 Zensurzeitpunkt Fern N=13 0,9 Hep N=13 0,8 keine N=69 Nll N= 29 Wahrscheinlichkeit (Prozent) 0,7 Nll & Hep N=8 0,6 keine vs. Metastasen: p< 0,01 Fern vs. Hep: p= 0,92 Fern vs. keine: p< 0,01 Fern vs. Nll: p= 0,74 Fern vs. Nll&Hep: p= 0,21 Hep vs. keine: p< 0,01 Hep vs. Nll: p= 0,85 Hep vs. Nll&Hep: p= 0,47 keine vs. Nll: p< 0,01 keine vs. Nll&Hep: p< 0,01 Nll vs. Nll&Hep: p= 0,18 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168 180 192 204 Überlebenszeit (Monate) Abbildung26:KaplanMeierKurven:MetastasenbeiED(1) Fern- Hepatisch Keine Nll. Hep.&Nll. Median(Monaten) 8 9 24 11 3 Quartile(25%/75%) 17/5 17/4 33/11 17/5 14/3 Mittelwert(Monaten) 12,5 11,2 36,5 14,7 8,9 Tabelle30:MedianundMittelwertvonMetastenbeiED 62 1 Zensurzeitpunkt Fern N=13 0,9 Hep N=13 0,8 keine N=69 Nll N= 29 Wahrscheinlichkeit (Prozent) 0,7 Nll & Hep N=8 keine vs. Metastasen: p< 0,01 Fern vs. Hep: p= 0,92 Fern vs. keine: p< 0,01 Fern vs. Nll: p= 0,74 Fern vs. Nll&Hep: p= 0,21 Hep vs. keine: p< 0,01 Hep vs. Nll: p= 0,85 Hep vs. Nll&Hep: p= 0,47 keine vs. Nll: p< 0,01 keine vs. Nll&Hep: p< 0,01 Nll vs. Nll&Hep: p= 0,18 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 0 12 24 36 Überlebenszeit (Monate) Abbildung27:KaplanMeierKurven:MetastasenbeiED(2) 63 48 60 iii. Grading EinehistologischeSicherunggelanginetwa70%derFälle.EsgabauchPathologiebefunde, dievonhistologischgesichertsprachen,ohneweiteraufdasGradingeinzugehen.Deshalb ergibt auch hier die Summe der Einzelgruppen nicht die Gesamtanzahl von 132. Aufgrund der niedrigen Fallzahl in den Gruppen Dysplasie, G1 und G9 können zu ebendiesen keine Aussagen getroffen werden (s. Abbildung 28 und Abbildung 29). Der p-Wert im Vergleich von G2 und G3 liegt bei 0,99. Der Median der G2-Klassifizierten liegt bei 15, der der G3Patientenbei11Monaten. 1 Zensurzeitpunkt Dysplasie N=3 0,9 G1 N=5 G2 N=35 0,8 G3 N=41 G9 N=7 Wahrscheinlichkeit (Prozent) 0,7 G2 vs. G3: p= 0,99 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168 180 192 204 Überlebenszeit (Monate) Abbildung28:KaplanMeierKurvenabhängigvomGrading(1) 64 1 Zensurzeitpunkt Dysplasie N=3 0,9 G1 N=5 G2 N=35 0,8 G3 N=41 G9 N=7 Wahrscheinlichkeit (Prozent) 0,7 G2 vs. G3: p= 0,99 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 0 12 24 36 48 60 Überlebenszeit (Monate) Abbildung29:KaplanMeierKurvenabhängigvomGrading(2) Dysplasie G1 G2 G3 G9 Median(Monaten) 13 21 15 11 27 Quartile(25%/75%) 16/3 28/0 24/8 28/5 30/9 Mittelwert(Monaten) 10,7 26,2 23,7 22,3 24,0 Tabelle31:MedianundMittelwertGrading 65 iv. DiabetesMellitus Ein Vergleich von Diabetikern und Nicht-Diabetikern ergab folgende Kaplan Meier Kurven: Abbildung30undAbbildung31.BeideGraphenliegenengbeieinanderundverlaufennahezuparallel.DieKurvederPatienten,diekeinenDiabetesMellitushaben,scheintmeistetwasüberderKurvederDiabetikerzuliegen.Derp-Wertmit0,40besagtallerdings,dasses keinen statistischen Unterschied gibt. Das mediane Überleben von Diabetes MellitusPatientenliegtbei13Monaten,dasderPersonenohneDiabetesMellitusbei16Monaten (vgl. Tabelle 32). Auch die 1- und 2-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeiten unterscheiden sichkaum61%bzw.59%für1Jahrund35%bzw.31%für2Jahre(s.Tabelle33). 66 1 Zensurzeitpunkt Diabetes Mellitus N=24 0,9 kein Diabetes Mellitus N=108 0,8 DM vs. kein DM: p=0,40 Wahrscheinlichkeit (Prozent) 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168 180 192 204 216 Überlebenszeit (Monate) Abbildung30:ÜberlebenskurvenDiabetesMellitusvs.keinDiabetesMellitus(1) DiabetesMellitus KeinDiabetesMellitus Median(Monaten) 13 16 Quartile(25%/75%) 27/4 28/7 Mittelwert(Monaten) 16,8 26,0 Tabelle32:MedianundMittelwertDiabetesMellitusvs.keinDiabetesMellitus 67 1 Zensurzeitpunkt Diabetes Mellitus N=24 0,9 kein Diabetes Mellitus N=108 0,8 DM vs. kein DM: p=0,40 Wahrscheinlichkeit (Prozent) 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 0 12 24 36 48 60 Überlebenszeit (Monate) Abbildung31:ÜberlebenskurvenDiabetesMellitusvs.keinDiabetesMellitus(2) Begleiterkrankung 1-Jahres-Überlebensrate 2-Jahres-Überlebensrate DiabetesMellitus 61% 35% KeinDiabetesMellitus 59% 31% Tabelle33:ÜberlebensratenDiabetesMellitusvorhandenbzw.nichtvorhanden 68 V. Diskussion 1. Ergebnisse a) LokalisationdesCholangiocellulärenKarzinoms DievorliegendeArbeituntersuchtretrospektivundsingle-zentrischdasÜberlebenvonPatientenmitKlatskintumoreninAbhängigkeitvonTherapie,TumorstadiumundKomorbidität imZeitraumvon2001bis2012.Bei234PatientengingdascholangiocelluläreKarzinomin 56,41%vonderGallengangsgabel,in35,04%vondenintrahepatischenGallengängenundin 8,55% von der Papilla Vateri aus. Dies stimmt in etwa mit der Literatur überein, die eine Wahrscheinlichkeit von 60-70% für hilusnahe CCC beschreibt. 5 Bei 132 Patienten lag ein KarzinomderHepatikusgabel,einKlatskintumor,vor. b) PatientenundTherapieform Von132Studienteilnehmernerhielten58einePDT,37unterzogensicheinerOperation,16 bekamen eine alleinige Radio/Chemotherapie und 21 hatten neben Stentwechsel und bedarfsweise Antibiotika keine weitere spezifische Therapie (best supportive care, BSC). Alle nicht-operablen Patienten waren mit Stents drainiert, die regelmäßig gewechselt wurden. DiePDT-GruppenanzahlistvergleichbarmitderprospektivenStudievonWitzigmannetal., in der 68 Personen mit PDT behandelt wurden, 60 Patienten operiert wurden und 56 ErkranktealleinigeStentwechselerhielten.31DieTherapieaufteilungistnichtgleichmäßigverteilt.DieGruppengrößekommtzustande,indemimRahmeneinerDoktorarbeitinderMedizinischenKlinikIIZugriffnuraufPatientendatenmöglichist,diezumindesteinmalinihrem Krankheitsverlauf in der Medizinischen Klinik II vorstellig wurden. Dies dürfte zwar auf die meisten Patienten mit Klatskintumoren zutreffen, da diese Patienten der endoskopischen Drainage bedürfen. Allerdings wurden Patienten, die nie in der Medizinischen Klinik II behandeltwurden,systematischnichterfasst.ErfreulicherweisewurdenunsdieDatenderin dem Untersuchungszeitraum in der Klinik für Chirurgie operierten Patienten anonymisiert zurVerfügunggestellt,sodasswirdieoperiertenPatienteninunsereAnalyseeinschließen konnten.ObwohlPatientenundHausärztehinsichtlichdererfolgtenTherapien,insbesondereaußerhalbdesKlinikumsGroßhadern,kontaktiertwurden,konntenteilweisekeinesicheren Angaben zu Häufigkeit der Stentwechsel, Radio/Chemotherapiezyklen und Art des Chemotherapeutikumsgemachtwerden. 69 c) EpidemiologieundRisikoerkrankung Eshandeltsichum132Studienteilnehmer,derenMannzuFrauVerhältnis2:1ist(88Männerund44Frauen).AuchdieDatenvomRobertKochInstitut(RKI)beschreibeneineerhöhte Erkrankungswahrscheinlichkeit auf Seiten der Männer. 9 Das mittlere Erkrankungsalter beträgt 66,43 Jahren mit einer Standardabweichung von 12,25 Jahren. Daten des RKI beschreibeneinmittleresErkrankungsalterimJahre2008von72(männlich)bzw.76(weiblich) Jahren.9Esistdenkbar,dassverbesserteSchnittbild-gebendeVerfahrenwieCTundMRTzu einerfrüherenDiagnosebeitragen.BeidemErkrankungsalterfälltauf,dassbisaufdiebest supportivecareGruppe,dieimSchnitt10-14Jahreältersind,diePatientenrelativgleichalt sind,wasdadurchzuerklärenist,dassgeradebeijüngerenPatientendieTherapieoptionen eher ausgeschöpft werden und außerdem Ältere aufgrund von Multimorbidität nicht für körperlichbeanspruchendeTherapienwiez.B.OperationeninFragekommen.DerBMIbeträgt25,85kg/m! miteinerStandardabweichungvon4,36,wasmitdemdurchschnittlichen BMIvon25,7kg/m! ausdemMikrozensus2009übereinstimmt. 59FolgendeBegleiterkrankungen und potentielle Risikoerkrankungen wurden im Rahmen dieser Studie festgestellt: primärsklerosierendeCholangitis(PSC)mit3,03%,DiabetesMellitusmit17,42%undchronischentzündlicheDarmerkrankungen(CED)mit6,06%.InderNormalbevölkerungliegtdie Prävalenz der PSC bei geschätzten 0,01%, die des Diabetes Mellitus im Jahre 2007 in Deutschland8,9%(neuereZahlensprechenvon12%)unddiederCEDbei0,3-0,5%.60–63Die Prävalenz dieser Erkrankungen in unserem Kollektiv von Patienten mit Klatskintumor liegt somitdeutlichhöheralsinderAllgemeinbevölkerung.BeidenRisikofaktorenfälltfolgendes auf: Alle 4 PSC Patienten wurden operiert, was zum einen daran liegen könnte, dass PSC PatienteninderRegeljüngersindunddeswegennochnichtsovieleKontraindikationenfür eineOPhabenundzumanderendurchregelmäßigeKontrollendieTumoreneherinnoch operablenfrüherenStadienerkanntwerdenkönnen.AuchinderStudievonWitzigmannet al. wurden der überwiegende Anteil des PSC-Patienten operiert (3 Personen gegenüber 1 PSC-Patient,dereinePDTerhieltund1PSC-PatientmitalleinigenStentwechseln). 31PersonenmitCEDundDiabetesMellitusdagegenfindensichinallenTherapiegruppen,vermehrt jedochbeiderPDT. Betrachtet wurde außerdem die Häufigkeit von Cholangitisepisoden. Im Durchschnitt aller Patientengabes4,18Cholangitis-Episoden,diesichwiefolgtaufdieEinzelgruppenaufteilten:bestsupportivecaremit4,10,nurPDT5,0,PDT+4,63,nurOP2,12,OP+4,43undnur 70 Radio/Chemotherapie 3,86. Eine eindeutige Tendenz war nicht ersichtlich, insbesondere traten bei Patienten, die eine Chemotherapie erhielten, Cholangitiden nicht häufiger auf, wie man es vielleicht erwartet hätte. Es fällt jedoch auf, dass Patienten, die nur operiert wurden, weniger Cholangitiden zeigten. Diese Ergebnisse sollten jedoch mit Vorsicht betrachtetwerden,dazumeinennichtjederPatientmiteinerCholangitisepisodeindasKlinikumGroßhaderngekommenist,sondernvielleichtehermitseinenBeschwerdenwohnortnahvorstelligwurde,undeszumanderenretrospektivkeineklarenEin-undAusschlusskriterienfüreineCholangitisepisodegibt. Eine histologische Sicherung konnte in 71,21% erfolgen, was laut Literatur in nur 40-70% gelingt.29,30NurineinerStudiewurdeeine90%igehistologischeoderzytologischeDiagnose angegeben. 34 Eine histologische Sicherung gelang in allen chirurgischen Fällen, in 65,52% der PDT, in gut der Hälfte (56,25%) der Radio/Chemotherapie und in weniger als 50% (47,62%)derbestsupportivecarePatienten.AufgrundderbekanntenProblematikderzytologischen/histologischen Sicherung wurde in der vorliegenden Arbeit zusätzlich der NachweisvonMetastasenbeiEDoderimVerlaufalsbildmorphologischsicheresKriteriumfürdie MalignitätderRaumforderungherangezogen:sogabeszwarbei11/21BSC-Patientenkeine Histologie, aber 7 von diesen hatten oder entwickelten Metastasen, die eine maligne Erkrankung nahe legen. Unter den mit Radio/Chemotherapie Behandelten gab es bei 8/16 keineHistologie,5dieser8PatientenhattenMetastasen.BeidenPDT-Patientenfehltebei 20/58 Patienten eine histologische Sicherung, 9 dieser 20 Patienten waren bildmorphologischmetastasiert.SomitbetrugdieRatederPatienten,beidenendieDiagnosehistologisch gesichert war oder Metastasen vorlagen, in der BSC-Gruppe 81%, in der PDT-Gruppe 81% und bei den mit Radio/Chemotherapie behandelten Patienten 88%. Neben dem höheren AlterundderKomorbiditätmagauchderniedrigereAnteilderanhandvonHistologieund Metastasen sicheren Diagnosen in der BSC-Gruppe dazu geführt haben, nicht mit Chemotherapie zu behandeln. Insgesamt hatten 82% (78/95) aller inoperablen Patienten mit der klinischen Diagnose Klatskintumor entweder eine positive Histologie oder Metastasen. Bei 18% dieser Patienten wurde die Diagnose anhand zwar typischer, aber nicht beweisender bildmorphologischerKriterien(z.B.fortgeschrittenerHilustumoroderHepatikusgabelstenose)gestellt.Esistwahrscheinlich,dasssichdarunterauchPatientenbefinden,dieeinebenigneErkrankung,z.B.fibrotischeStenosennachIschämieoderCholangiolithiasis,aberkeinemaligneErkrankunghatten.Obdiessowar,lässtsichallerdingsineinemretrospektiven 71 Designnichtmehrfeststellen.JedenfallsschränktdieseUnsicherheitdieValiditätderAnalyse des Überlebens in Abhängigkeit von der Therapie ein. Der Aspekt wird in der späteren Diskussionerneutaufgegriffen. VielePatientenbefindensichbereitsinSpätstadienbeiDiagnosestellung,wasdieBismuthStadienunterstreichen:BismuthI14,96%,BismuthII6,30%,BismuthIII28,35%undBismuth IV50,39%.DiesbeeinflusstauchdieTherapieoptionen,dabeiderHälfteallerCCCPatienten (diemitBismuthIV)einkurativerAnsatznichtmehrmöglichist.Diesunterstreichtauchdie VerteilungindieTherapiegruppenabhängigvondenBismuth-Stadien:nur10,93%derBismuth-IV-PatientenerhielteneineOP,imGegensatzdazuerfolgteeinePDTbei53,13%der als Bismuth-IV diagnostizierten Patienten. 37,50% der R0-Resektionen wiesen einen Bismuth-I-Tumor auf, vergleichend dazu waren es bei den R1/2-Resektionen nur 18,75% und amwenigstenbeiPDTmitnur8,62%.BeikeinemderoperiertenPatientengabeszumZeitpunktderOPAnhaltfürMetastasenimGegensatzzudenpalliativbehandeltenPatienten, beidenenin57%(BSC),69%(Radio/Chemotherapie)und40%(PDT)Metastasenvorlagen. Patienten in den verschiedenen Therapiegruppen hatten also bei Therapiebeginn unterschiedlich fortgeschrittene Krankheitsstadien. Auch dies schränkt die Validität der Analyse des Überlebens in Abhängigkeit von der Therapieform in einem retrospektiven Studiendesignein. ZuderAnnahme,dassCCCsofterstimSpätstadienerfasstwerden,passennebendenBismuth-StadienauchdieMetastasenbeiErstdiagnose:fastdieHälfte(47,73%)habenMetastasen,davondiemeistenLymphknotenmetastasen(21,97%),gefolgtvonLebermetastasen (15,91%) und Fernmetastasen (9,85%), was in etwa auch den Werten der Literatur entspricht. 5,13,32 Wie erwartet, wird Patienten ohne Metastasen bei ED eine Operation und denen mit Metastasen eine systemische Radio/Chemotherapie nahegelegt: Von den R0ReseziertenhabendiewenigstensMetastasenbeiErstdiagnose(nur29,41%),danachkommen die PDT-Patienten mit 39,66%. Den Gegensatz dazu bildet die Radio/ChemotherapieGruppe:indieserhatten68,75%MetastasenbeiED. DadasPatientenkollektivnurdreiLebertransplantationenumfasste,lassensichdazukeine Überlebenswahrscheinlichkeiten oder ähnliche Aussagen treffen. Allerdings ist zu erwähnen, dass beide Lebertransplantationen, die vorher das Standard RadiochemotherapieProgrammerhielten,relativlangemit25bzw.32MonatennachLebertransplantationüberlebten. 72 d) Überlebenswahrscheinlichkeit:KaplanMeierÜberlebenskurven Nur18von132Patientenwurdenzensiert,sodassvonderüberwiegendenAnzahlvonPatientendasTodesdatuminErfahrunggebrachtwerdenkonnte.DieGesamtheitderPatienten hateinenMittelwertvon24MonatenundeinemMedianvon16MonatenÜberlebenszeit. Langfristige Überlebenschancen sind schlecht, was folgende Daten belegen: die 1-JahresÜberlebenswahrscheinlichkeitbeträgt57%,die2-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit30% unddie5-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeitliegtbeiunter10%(8%).ImVergleichdazu beschreibt Matull et al. ein medianes Überleben von 9 Monaten und 1-, 2- und 5-JahresÜberlebensratenvon40%,23%und6%,vergleichbardenPatienten,dieimKlinikumGroßhadern behandelt wurden. 34 Bei Witzigmann et al. liegen die 1- und 5-Jahres- Überlebensratenbei69%bzw.22%,wobeiindieStudieauchmehroperiertePatienteneingingen.31 Im Vergleich zu der Überlebenswahrscheinlichkeit des gesamten Patientenkollektives erkenntmanbeidenTherapiegruppenfolgendes:HinsichtlichderMittelwertehättendieR1- und R0- Resezierten mit je 30 Monaten das längste Überleben, gefolgt von den PDTPatientenmit26MonatenunddasSchlusslichtbildetdiebestsupportivecare-unddieRadio/Chemotherapie-Gruppemitje13Monaten.DasmedianeÜberlebensiehtwiefolgtaus: 30MonatebeiR0,17MonatebeiPDT,14MonatebeiR1,13Monatebeibestsupportive care und 8 Monate bei Radio/Chemotherapie. Da bei dem mittleren Überleben Ausreißer denZeitraumstarkverändern,istdasmedianeÜberlebendiebessereVergleichsmethode. Die best supportive care-Gruppe ist mit einem Median von 13 Monaten gegenüber 3-6,4 MonatenausderLiteraturerstaunlichgut. 3,26,31,34,41AuchdiePDTPatientenhabenverglichenmitanderenStudienergebnisseneineetwasbesseremedianeÜberlebenszeit:17Monategegenüber12bzw.14Monaten. 31,34,47DasÜberlebenderR0-Reseziertenisthingegen vergleichbar zu in der Literatur berichteten Ergebnissen: 30 Monate medianes Überleben versus19-33Monate. 15,30,31,34–38Witzigmannetal.berichtetenurübereinmedianesÜberlebenvon12,2MonatensowohlbeiR0undR1. 31EinmedianesÜberlebenvon8Monaten beiRadio/ChemotherapieentsprichtdemÜberlebeninderStudievonMatulletal. 34Diese ErgebnisseunterstützenfolglichdieTheoriederbisherveröffentlichenStudien,dasseinerseits die R0-Resektion mit der höchsten Überlebensrate einhergeht, andererseits die PDT bei nicht-operablen Patienten eine Verbesserung der Überlebenswahrscheinlichkeit verglichenmitRadio/ChemotherapieundStentwechselalleinemitsichbringt. 73 Interessantsindaußerdemdie1-,2-und5-Jahres-Überlebensraten:NacheinemJahrüberlebenR0-,R1-undPDT-PatientenmitähnlicherWahrscheinlichkeit:74%,67%und62%.Danach kommt die best supportive care-Gruppe mit 52%, gefolgt von den Radio/ChemoTherapiertenmit25%.EineStudieberichtet1-Jahres-Überlebensratenvon69%,51%,37% und20%bezogenaufOP,PDT,Radio/ChemotherapieundnurStents,sodassinderaktuellenStudieallePatientenbisaufdieOperierteneineetwasbesserePrognosealsinderLiteraturhaben. 34Nach2JahrenwirdderÜberlebensvorteilderR0-Reseziertendeutlich:Eine Überlebenswahrscheinlichkeit von 52% liegt deutlich über den fast gleichgestellten PDT- undR1-Patientenmit31%bzw.27%.DasSchlusslichtbildetwiederdieRadio/Chemo-und die best supportive care-Gruppe mit 25% und 21%. Die 5-Jahres-Überlebensrate stellt die R0-unddieR1-Reseziertenfastgleich:19%zu18%.DiePDT-Patientenüberlebenimmerhin nochzu9%,verglichenmitkeinemeinzigenÜberlebendensowohlbeidenRadio/Chemo-als auch bei den best supportive care-Therapierten. Aus der Literatur sind 5-JahresÜberlebensraten von 20-40% für R0-Resezierte und ein Vorteil von R0 gegenüber R1 beschrieben,wasindervorliegendenStudienichtbelegtwerdenkonnte.ZudemistinderStudie von Witzigmann et al. nur ein 5-Jahres-Überleben in der Gruppe der R0-Resektionen vorgekommen. 15,30,31,35–38Hierzumussmanallerdingserwähnen,dasszumZeitpunkt5JahrenachErstdiagnoseinsgesamtnurnoch6PatienteninderStudiesindundsomiteineAussage über die Überlebenswahrscheinlichkeit aufgrund der sehr geringen Patientenanzahl nichtmöglichist.Deshalbsollteaufdie1-und2-Jahresüberlebensratenfokussiertwerden. Insbesondere die 2-Jahres-Werte beschreiben einen klaren Überlebensvorteil für die R0PatientenundstellenPDTundR1annäherndgleich. Eine Tendenz der besten Therapie ist anhand der Kaplan Meier Kurven zu sehen: R0Resektion gefolgt von R1-Resektion oder PDT gefolgt von Radio/Chemotherapie oder best supportivecare.DieseUnterschiedesindauchinderretrospektivenStudieteilweisesignifikant:sogibteseinensignifikantenUnterschied(p≤0,05)zwischenPDTundbestsupportive care (p=0,04), R0 und best supportive care (p<0,01), und sowohl R0 (p=0,01) als auch R1Resektion (p=0,05) verglichen mit der Radio/Chemotherapie. Ein Trend (p≤0,20) besteht zwischen PDT und R0 (p=0,12), PDT und Radio/Chemotherapie (p=0,15), best supportive care und R1 (p=0,15). Die Überlebenszeiten zwischen best supportive care und Radio/Chemotherapie unterscheiden sich hingegen nicht (p=0,42). Ebenso wenig besteht ein UnterschiedimÜberlebennachPDToderR1-Resektion(p=0,92).AuchdieStudievonMatull 74 etal.kamzudemErgebnis,dasseskeinenUnterschiedzwischenPDT-TherapieundOperation mit R1-Resektion hinsichtlich des Überlebens gibt.34 Unter Berücksichtigung der Chi Quadrat Werte fanden sich signifikante Unterschiede in folgenden Gruppen: R0 vs. best supportivecare(ChiQuadrat7,71),R0vs.Radio/Chemo(ChiQuadrat6,28),undbestsupportive care vs. PDT (Chi Quadrat 4,14). Ein Chi Quadrat Ergebnis von 3,81 bei R1 vs. Radio/ChemoliegtanderGrenzezurSignifikanz.WennmannundieErgebnissevonp-Werten undChiQuadratTestszusammenbringt,kristallisiertsicheinUnterschiedimÜberlebenzwischen PDT und best supportive care, R0 und best supportive care und R0 und Radio/Chemotherapie heraus. Sehr wahrscheinlich ist auch ein Unterschied zwischen R1 und Radio/Chemotherapie.DerVergleichderanderenTherapiegruppenkannnureinenichtsignifikanteTendenzzeigen. Wie beschrieben ist das recht lange Überleben der mit best supportive care behandelten Patienten(Median13Monate)auffällig.Denkbarwäre,dasssichindieserGruppevorzugsweisePatientenbefinden,diekeinenmalignenKlatskintumor,sonderneinebenigneHepatikusgabelstenosehatten.Wieerwähnt,wardieDiagnoseindieserGruppenurbei47%der Patienten histologisch gesichert, und auch bei den mit PDT und Radio/Chemotherapie behandelten Patienten lag der Anteil der histologischen Sicherung nur bei 66% bzw. 56%. In einerSubanalyseschränktenwirdieBerechnungderÜberlebensratendeshalbaufdiePatientenein,beidenendiemaligneErkrankungobjektivierbarentwederdurchHistologieoder durchentwederbereitsbeiErstdiagnosemanifestenoderimVerlaufauftretendenMetastasen (Fernmetastasen, LK-Metastasen) oder Organinfiltration als gesichert angesehen werdenkann.WieobenerwähntwardiesbeiBSC-,PDT-,Radio/Chemotherapie-undoperierten Patientenin81%,81%,88%bzw.100%derFall.WieinTabelle34dargestellt,bleibendie medianenÜberlebenszeitennahezuidentischmitAusnahmedermitBSCbehandeltenPatienten.SchließtmanindieserGruppediejenigenaus,dieauchimVerlaufkeineMetastasen entwickelten, so liegt das mediane Überleben in dieser Gruppe bei 5 Monaten und somit absolutimBereichbekannterhistorischerDaten.VondenvierausgeschlossenenPatienten starben übrigens alle im Beobachtungszeitraum 7, 13, 17 bzw. 18 Monate nach Diagnosestellung: drei mit Bismuth IV, einer mit Bismuth IIIb. Alle waren entweder wegen Alter, KomorbiditätoderTumorausdehnunginoperabel.Esistinsofernnichtapriorigerechtfertigt zuunterstellen,dassPatientenmitNachweiseinerRaumforderungimHilus,aberohnehistologischeSicherungundohneMetastasen,keinenKlatskintumorhaben.Insofernstelltdies 75 lediglicheineSubanalysedar,diezeigt,dassselbstnachEliminierungmöglicherfalschpositiverDiagnosensichdieÜberlebensratenderübrigenGruppennichtändern.Grundsätzlich wurdedieAnalysedeshalbnichtaufdiepositiveHistologieoderdenNachweisvonMetastaseneingeschränkt. OP R0 inoperabel R1 PDT Radio/Chemotherapie BSC allePatienten(klinischeDiagnose) N 17 16 58 16 21 Median 30(19;41) 14(10;19) 17(14;20) 8(6;10) 13(0,02;26) (95%CI) gesichertdurchHistologieund/oderMetastasen N 17 16 47 15 17 Median 30(19;41) 14(10;19) 16(12;20) 8(6;10) 5(3;14) (95%CI) Tabelle34:ÜberlebeninAbhängigkeitvonobjektivierbargesicherterDiagnose DerfürdiePDTverwendetePhotosensitizervonFoscan®oderPhotofrin®hattekeinenEinflussaufdasÜberlebennachPDT(p=0,99).ZubeachtenistallerdingsdieverschiedeneFallanzahlindenGruppen(13Foscan®vs.45Photofrin®Patienten).DesWeiterenistesnicht ausgeschlossen, dass die Foscan® Therapie langfristig (ab ca. 2 Jahren) der Photofrin® Behandlungüberlegenseinkann,wennmandie2-Jahres-Überlebensratevon37%zu31%betrachtet.Jedochliegenzumeinennochkeinelängerenfollow-upDatenvor,dadiePDTmit Foscan® noch nicht so lange im Klinikum Großhadern angewendet wird und zum anderen wurden4der13Foscan®Behandeltenzensiert,dasiezuStudienendenochlebtenundsomitdieÜberlebenszeitderFoscan®-Gruppeunterschätztwerdenkönnte. DieChemotherapiemitGemcitabinundCisplatinistseitderStudievonValleetal.,zueinem Standard in der Behandlung des CCC geworden. Diese Studie, die 410 Patienten mit lokal fortgeschrittenemodermetastasiertenCholangiokarzinom,GallenblasenkarzinomoderPapillenkarzinom prospektiv untersuchte, zeigte einen Überlebensvorteil der Gemcitabin/Cisplatin Kombinationstherapie von 3,6 Monaten verglichen mit einer Gemcitabin 76 Monotherapie(11,7vs.8,1Monate,HazardRatio0,64(0,52-0,80)). 42Allerdingsergabeine SubanalysedieserStudie,dassdieSubgruppeder57PatientenmitKlatskintumornichtsignifikantvonderzusätzlichenBehandlungmitCisplatinprofitierten(HazardRatio0,59(0,321,09)).DasmedianeÜberlebendermitChemotherapiebehandeltenPatientenindervorliegendenStudie(8Monate)istvergleichbarmitdemmedianenÜberlebendermitGemcitabin behandelten Patienten in der Studie von Valle et al. Allerdings machten Valle et al. keine AngabenzumÜberlebenspeziellderKlatskin-Patienten,dieauchnuretwa20%deruntersuchtenPopulationausmachten.VerglichenmitdenanderenTherapiemodalitätenhattenin unserer Studie mit alleiniger Chemotherapie behandelte Patienten jedoch die geringste Überlebensrate,nichtsignifikantverschiedenvondenmitbestsupportivecarebehandelten Patienten.NunhatspezielldiePlatin-basierteChemotherapievorallemmitderStudievon Valle et al. und somit erst nach 2010 Einzug gehalten in die bis dahin wenig erfolgreiche ChemotherapiedesCholangiokarzinoms.UnsereStudieumfasstealleKlatskin-Patientenvon 2001bis2012,somitwurdenvieledermitChemotherapiebehandeltenPatientennichtmit Cisplatin oder Oxaliplatin behandelt. Wir verglichen das Überleben unter GemcitabinMonotherapie (n=5) mit dem unter Gemcitabin/Oxaliplatin (n=4). Der p-Wert von 0,91 spricht zwar gegen einen relevanten Unterschied. Jedoch sind die 1- bzw. 2Jahresüberlebensraten interessant und sprechen doch für einen Unterschied: 1-JahresÜberlebenswahrscheinlichkeit 25% bei Gemcitabin/Oxaliplatin vs. 0% bei GemcitabinMonotherapie. Im Gegensatz zur Chemotherapie bringt die alleinige PDT einen signifikanten Überlebensvorteil.VonbesonderemInteresseistdeshalbdieKombinationvonmitPDTundChemotherapiebehandeltenPatienten,zumaleshinsichtlicheinerderartigenmultimodalenTherapie bislang keine Daten gibt. Insofern untersuchten wir unser Kollektiv gezielt nach Effekten einer Kombination von PDT und Chemotherapie, und bei letzterer vor allem der PlatinbasiertenChemotherapie.DerVergleichvonPDTundPDT+ChemoergabkeinensignifikantenUnterschied(p=0,62).JedochisteinTrendzuerkennen:DerMedianliegtbei15Monate fürnurPDTvs.18MonatefürPDT+Chemotherapie,die1-Jahres-Überlebensratebei63%für nur PDT im Vergleich zu 75% für PDT mit Chemotherapie und die 2-JahresÜberlebenswahrscheinlichkeit bei 28% vs. 33% (PDT ohne vs. mit Chemotherapie). VergleichtmannundieSubgruppederer,diezusätzlichzurPDTeinePlatin-basierteChemotherapieerhielten,mitder,diezusätzlichzurPDTeineChemotherapieohnePlatin(v.a.Gemci 77 tabin)erhielten,sozeigtsicheinsignifikantlängeresÜberlebenderer,diemitPDTundPlatin-basierter Chemotherapie behandelt worden waren (p=0,03). Das mediane Überleben zeigteinenenormenUnterschiedvon16Monate(PDTohnePlatin)versus26Monate(PDT mit Platin). Ebenso zeigen die kalkulierten Überlebenswahrscheinlichkeiten große Unterschiede:1-Jahres-ÜRbeiPDTinVerbindungmitChemotherapieohnePlatin64%vs.86%bei PDT+Chemotherapie inklusive Platin, 2-Jahres-ÜR 9% im Vergleich zu 57%. Eine zusätzlich zurPDTerfolgtePlatin-basierteChemotherapieerbrachtebeidieserretrospektivenAnalyse also einen erheblichen und signifikanten Überlebensvorteil für die Patienten. Untersucht man umgekehrt, ob eine PDT zusätzlich zu einer Platin-basierten Chemotherapie einen Überlebensvorteilbringt,sowarzwarderdirekteVergleichnichtsignifikant(p=0,43).Jedoch zeigt sich bei der Betrachtung der Kaplan Meier Kurven von PDT inklusive PlatinChemotherapie und Platin-Chemotherapie alleine, dass der Graph der Platin-mit-PDTPatientenkonstantrechtsderPlatin-ohne-PDT-Personenverläuft.DerMedianunddieÜberlebenswahrscheinlichkeiten sprechen für einen erheblichen Überlebensvorteil der PDT mit PlatintherapieimVergleichzuPlatintherapieohnePDT:dasmedianeÜberlebenliegtbei26 MonatenfürPlatintherapieundPDTundbeinur3MonatenfürPlatintherapiealleine,die1Jahres-Überlebensrate(2-Jahres-ÜR)ist86%(57%)fürdiePDT-PatientenmitPlatinvs.25% (25%)fürdiePlatintherapiertenohnePDT.DiefehlendeSignifikanzliegthiersicherander geringenFallzahlvorallemdermitPlatin-basierterChemotherapiealleinbehandeltenPatienten. Diese retrospektiven Daten sprechen aber eindeutig für eine längere Überlebenswahrscheinlichkeit, wenn man die PDT mit einer Platin-basierten Chemotherapie kombiniert.DiealleinigeChemotherapie-obmitoderohnePlatin-hattehingegendenschlechtestenOutcome.DiessollteinkünftigenprospektivenStudiengezieltuntersuchtwerden. ZurFrage,obeineimVerlaufwiederholtePDTgünstigistfürdasÜberleben,zeigtesichein Trend:Esgab49Patienten,dienureinePDTbekamenund9,dieeinezweimaligePDTerhielten. Der Vergleich der Überlebenszeitkurven dieser Gruppen ergibt einen p-Wert von 0,10,waseinenUnterschiedvermutenlässt.AuchderMedianvon28zu16Monaten,die1Jahres-ÜRvon89%zu63%unddie2-Jahres-ÜRvon78%zu23%unterstütztdieHypothese. Jedoch haben die Patienten nicht einheitlich nach einem bestimmten Zeitraum die zweite PDT bekommen, sodass eine Aussage, auch hinsichtlich der geringen Anzahl, nur schwer möglichist. 78 KlinischbedeutsamistweiterhindieFragenacheineradjuvantenTherapieoperierterPatineten. In der vorliegenden retrospektiven Analyse hatte eine adjuvante Therapie (ChemotherapieoderRadiochemotherapie)keinerleiEffektaufdasÜberlebenderoperiertenPatineten:p=0,99fürR0vs.R0+adjuvanteTherapie,p=0,95fürR1vs.R1+adjuvanteTherapie. SicheristdiesesErgebniseingeschränktdurchgeringeFallzahlenunddieschlechtdefinierte heterogene adjuvante Therapie. Andererseits ergab sich nicht einmal ein Trend zu einem NutzeneineradjuvantenTherapie,sodassunabhängigvonStudiendiesedurchausnebenwirkungsreichen Therapien bei operierten Patienten mit großer Zurückhaltung eingesetzt werdensollten. UnabhängigvontherapeutischenModalitätenuntersuchtenwirdieÜberlebenswahrscheinlichkeitinAbhängigkeitvonderLokalisation(Bismuth-Stadium)desTumorsundseinerorganüberschreitenden Ausbreitung (Fernmetastasierung): Die Überlebenswahrscheinlichkeiten abhängig von den Bismuth-Corlette-Stadien zeigen, dass Patienten mit Bismuth I ein besseres Überleben haben als Bismuth II, III und IV, deren Überlebensgraphen annähernd gleichverlaufen.Diesunterstütztderp-Wertvon0,08,derBismuthImitBismuthII-IVvergleicht.EinUnterschiedzwischenBismuthIundIIistvorhanden(p=0,04).Wahrscheinlichist eineDifferenzbeiIvs.III(p=0,15),Ivs.IV(p=0,12)undIIvs.IV(p=0,20).DieVerteilungder ÜberlebensdatenbeieinemVergleichvonBismuthIIundIIIbzw.IIIundIVberuhtzu49% bzw. 90% auf Zufällen. Die 1-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit zeigt deutliche Unterschiede:85%fürBismuthI,38%fürBismuthII,52%fürBismuthIIIund61%fürBismuthIV. Nach2JahrensinddieUnterschiedebereitsgeringer:42%fürBismuthI,25%fürBismuthII, 28%fürBismuthIIIund32%fürBismuthIV.Abschließendlässtsichalsosagen,dassdieBeschränkungdesTumorsaufdenDuctuscholedochusohneEinbeziehungderHepatikusgabel hinsichtlichdesÜberlebengünstigerist.DehntsichderTumorjedochaufdieHepatikusgabelaus,soisteshinsichtlichdesÜberlebenzumindestbeiinoperablenPatientenunerheblich, ob er auf die Gabel beschränkt ist oder sich auf die Segmente der rechten und/oder linkenLeberausdehnt.DadielokaleTumorausbreitungjedocheinentscheidendesKriterium fürdieOperabilitätist,dieR0-ResektionwiederumdieeinzigekurativeTherapiedarstellt,ist zuerwarten,dassdasBismuth-StadiumbeioperablenPatientensehrwohleinprognostisch wichtigesKriteriumseinsollte.DieseFragekanndievorliegendeStudiejedochnichtbeantworten. 79 Neben der Bismuth-spezifischen Überlebenszeit wurde auch noch die Überlebensrate abhängigvonMetastasenbeiErstdiagnosebetrachtet.Eswurdeunterschiedenin:keineMetastasen, nur Lymphknotenaussaat, Lebermetastasen, Leber- und LymphknotenabsiedlungenundbereitsFernmetastasenbeiErstdiagnose.DasÜberlebenohneMetastasenwarsignifikantbesseralsmitMetastasen(p<0,01).Interessanterweisescheinendiekombinierten Lymphknoten- und Leberaussaaten eine leicht schlechtere Prognose zu haben: Fern vs. Nll&Hepp=0,21undNllvs.Nll&Hepp=0,18.AufgrundderkleinenGruppengrößevonN=8 ist dieses Ergebnis jedoch kritisch zu hinterfragen. Patienten ohne Metastasen überlebten im Median am längsten mit 24 Monaten, danach die mit Lymphknotenmetastasen mit 11 Monaten,gefolgtvonPatientenmitLeberfiliaemit9Monaten,dannPatientenmitFernmetastasen (8 Monate) und das Schlusslicht bilden die Patienten, die bereits Leber- und Lymphknotenaussaat haben (3 Monate). Auch hinsichtlich der 1- und 2Jahresüberlebensraten haben Patienten ohne Metastasen einen klaren Überlebensvorteil: 75%ohneMetastasenlebennach1JahrimVergleichzu38-48%mitMetastasen,51%sind esnochnach2Jahrenvs.0-15%mitMetastasen.Abschließendlässtsichsagen,dassMetastasenfreiheit bei Erstdiagnose einen klaren Überlebensvorteil bringt. Wenn Absiedlungen bereitsvorhandensind,spielendieLymphknoten-undMetastasenstadieneineehergeringe RolleimBezugaufdasÜberleben. DiemeistenPatienten(86%)hattenKarzinomemitGradingG2oderG3.Dashistologische GradinghattekeinenEinflussaufdasÜberlebenderPatienten. 17,4% aller Patienten mit Klatskintumoren hatten einen Diabetes Mellitus, und unter den Patientenmitbestsupportivecare,diemiteinemDurchschnittsaltervon76Jahrenauchdie älteste Gruppe waren, hatten 43% einen Diabetes Mellitus. Der Diabetes Mellitus ist für verschiedene Karzinome ein Risikofaktor. Anhand vorliegender Daten lässt sich natürlich keineAussagetreffen,obdiePrävalenzeinesKlatskintumorbeiDiabetikernhöheristalsbei Nicht-Diabetikern.Wieeingangsfestgestellt,lagdiePrävalenzdesDiabetesMellitusinunseremKollektivjedenfallshöheralsinderAllgemeinbevölkerung.Aberwiruntersuchten,ob DiabetesMellitusalsBegleiterkrankungeinenEinflussaufdasÜberlebenhatte.DasmedianeÜberlebenvonDiabetes-Mellitus-Patientenliegtbei13MonatenunddasderPersonen ohne Diabetes Mellitus bei 16 Monaten, wobei der Unterschied nicht signifikant war (p=0,40). Auch die 1- und 2-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeiten (61% bzw. 59% für 1 Jahrund35%bzw.31%für2Jahre)sprechengegeneinengroßenUnterschied. 80 Die wichtigsten Ergebnisse zum Überleben bei Klatskintumor lassen sich wie folgt zusammenfassen: R0-Patienten haben die beste Überlebenswahrscheinlichkeit, gefolgt von R1operierten Patienten und inoperablen Patienten, die eine PDT erhielten. Die schlechteste Überlebensrate haben Patienten, die einer alleinigen Radio/Chemotherapie unterzogen odermitbestsupportivecarebehandeltwurden.PDT-Patientenscheinenvoneinerzusätzlichen Platin-basierten Chemotherapie zu profitieren. Einen klaren Überlebensvorteil bietet dasBismuthI-StadiumundMetastasenfreiheitbeiErstdiagnose. 2. SchwächendieserArbeit DadieseineretrospektiveAnalysevonPatientendatenist,istdieGruppenzuordnungnicht immer eindeutig und nicht verblindet. Auch eine lückenlose Beobachtung ist oft schwierig gewesen. Auch wenn vorliegender Untersuchung eine der weltweit größten Kollektive zugrundeliegt,bleibtdasProblem,dassesinsgesamtwenigStudienteilnehmersindmiteiner heterogenen Verteilung der Therapien, sodass Vergleiche insbesondere von einer Gruppe mitvielenundeinermitwenigenPersonenkritischbetrachtetwerdenmüssen.Somitkann dieseStudiezumeinendazudienen,retrospektiveDatenvonGroßhadernmitdenenanderergroßerZentrenzuvergleichen,zumanderen,eineGrundlagefürprospektivetherapeutischeStudienzubilden. 3. Zukunftsperspektiven Die vorliegende Arbeit zeigt eindeutig, dass die therapeutischen Modalitäten beim nichtresektablenKlatskintumorsehrheterogenundnichtstandardisiertsind.VorliegendeDaten sprechengegendieRelevanzeineralleinigenChemotherapie,hingegenaberfürdieKombinationvonPDTmitChemotherapie.DieEmpfehlungfürdieZukunftwäreeineprospektive undrandomisierteLangzeitstudie.BeidiesersolltevorallemaufGruppengleichheithinsichtlich Gruppengröße, Alter, Bismuth-Stadien und Metastasierung bei Erstdiagnose geachtet werden, um die verschiedenen Therapieoptionen besser untereinander vergleichen und dannauchTherapieempfehlungenaussprechenzukönnen.VorteileeinerprospektivenStudiesindaußerdembesseresfollow-updurchWiedereinbestellungderPatientenmitErfassungvonNebenwirkungsratenundvonLebensqualität. 81 DesWeiterensollteeinAugenmerkaufdieprätherapeutischeDiagnostikgeworfenwerden. Es wäre insbesondere wichtig einschätzen zu können, ob eine Operation mit R0 oder R1 durchgeführtwerdenkann.BeiPatienten,beidenenvorderOperationklarist,dasseinR0Stadiumnichterreichtwerdenkann,solltemanunterBerücksichtigungderpostoperativen MorbiditätübereinePDTanstellederOPnachdenken,dadieseebenkeineOperationsrisikenmitsichbringtundindieserArbeitwieauchinStudienzuvorkeinUnterschiedhinsichtlichderÜberlebensdauererkennbarist. 82 VI. Zusammenfassung Diese retrospektive Arbeit untersucht den Effekt verschiedener therapeutischer Interventionen bei Patienten mit Klatskintumoren auf die Überlebenswahrscheinlichkeit. KlatskinkarzinomesindCholangiokarzinome,diedieGallengangsgabeleinbeziehenundinsofern immereineCholestaseverursachen.DieseNeoplasiengehörenzudenseltenengastrointestinalenTumoren:siesindlangesymptomfrei,bildgebendoftschlechtdarstellbarunddiehistologischeSicherungistoftschwierig.Diesführtdazu,dassdieDiagnoseofterstineinem fortgeschrittenem Stadium gestellt werden kann. Auch Metastasen bei Erstdiagnose sind nichtselten.DiePrognoseistinfaust:OhneTherapieoderStentwechselbeträgtdasmedianeÜberlebennuretwa3Monate.AufgrundderniedrigenFallzahlengibtesnursehrwenige,meistretrospektiveStudienzumOutcomeeinerTherapieundentsprechendbisherkeine standardisierte Therapieempfehlung. Prinzipiell gibt es folgende Behandlungsoptionen: Drainage (Stentwechsel), Chemotherapie, Bestrahlung, Photodynamische Therapie (PDT) oder Operation. Die operative Resektion ist bisher die einzig kurative Therapie. Ziel dieser Studie in einem tertiären Zentrum ist ein Vergleich dieser therapeutischen Modalitäten hinsichtlichÜberleben,umaufdieserBasisStrategienfürprospektivzuevaluierendeTherapien zu entwickeln und den Patienten eine optimale Therapie bezogen auf die ÜberlebenswahrscheinlichkeitunddasKrankheitsstadiumanbietenzukönnen. UntersuchtwurdenallePatienten,dieseit2001inderMedizinischenKlinikIImitderDiagnoseeinermalignenGallenwegserkrankungcodiertoderinderChirurgiewegenKlatskintumor operiert wurden. Diese Suche ergab 329 Patienten. Aus diesem Kollektiv gingen 132 Probanden mit einem Klatskintumor in diese Studie ein. Der Endpunkt des BeobachtungszeitraumeswarDezember2012.ZurDiagnosesicherungwurdeindieserStudieWertdarauf gelegt, dass mindestens zwei der folgenden Untersuchungen positiv hinsichtlich eines malignenKarzinomswaren:ERCP/MRCP,MRT/CTundHistologie.Von132Studienteilnehmern erhielten 58 eine PDT, 37 unterzogen sich einer Operation, 16 bekamen eine Radio/Chemotherapie und 21 hatten neben Stentwechsel keine weitere Therapie (best supportivecare). Von den 132 Studienteilnehmern konnte eine Histologie in 71,2% gesichert werden, vergleichbarzuanderenStudien.29,30BeiDiagnosestellungbefandsichdieHälftederPatienten bereitsimBismuthIV-Stadium.VergleichbarmitderLiteraturhattedieHälfte(47,7%)Meta- 83 stasen bei Erstdiagnose, davon die meisten Lymphknotenmetastasen (22%), gefolgt von Lebermetastasen(15,9%)undFernmetastasen(9,9%).5,13,31,32DiePrävalenzvonPatientenmit primär sklerosierender Cholangitis (3,03%) , chronisch entzündlicher Darmkrankheit (6,1%) und Diabetes Mellitus (17,4%) war höher als in der Allgemeinbevölkerung. Die ÜberlebenswahrscheinlichkeitallerPatientenbetrugimMedian16Monate.DiesliegtdeutlichüberinternationalenReferenzdaten(9MonatebeiMatulletal.). 34DasmedianeÜberlebeninderbest supportivecare-Gruppewarmit13MonatenwesentlichlängeralsvergleichbareDatender Literatur(3bzw.6Monate). 3,26,34,41AuchdiemitPDTtherapiertenPatientenhattenverglichen mit anderen Studienergebnissen ein etwas besseres medianes Überleben: 17 Monate versus 12 bzw. 14 Monaten. 34,47 Die Ergebnisse der R0-Resezierten sind mit publizierten Ergebnissenvergleichbar:30MonatemedianesÜberlebenversus19-33Monate. 15,30,31,34–38 DasschlechtestemedianeÜberlebenzeigtendiemitRadio/ChemotherapiebehandeltenPatienten, wobei die hier gemessenen 8 Monate gut übereinstimmen sowohl mit retrospektiven als auchmitprospektivenStudienzumEffektderChemotherapie.34 Die1-Jahres-ÜberlebensrateistfürR0,R1undPDTähnlich:74%,67%bzw.62%,gefolgtvon derbestsupportivecare-Gruppemit52%undderGruppederRadio/ChemotherapiePatientenmit25%.DiesistvergleichbarmitpubliziertenDaten:69%,51%,37%und20%fürOP, PDT, Radio/Chemo und nur Stents. 34 Insbesondere die 2-Jahres-Werte beschreiben einen klarenÜberlebensvorteilfürdieR0-PatientenbeieinemähnlichenEffektvonPDTundR1: R0 52%, PDT 31%, R1 27%, Radio/Chemotherapie 25%, best supportive care 21%. Auch frühereretrospektiveStudienkamenzudemErgebnis,dasseshinsichtlichdesÜberlebens keinenUnterschiedzwischenPDT-TherapieundOperationmitR1-Resektiongibt. 34Esgibt einen signifikanten Unterschied (p<0,05) zwischen PDT und best supportive care, R0 und bestsupportivecaresowieRadio/Chemotherapievs.R0undvs.R1.EineTendenz(p≤0,20) lässt sich vermuten bei dem Vergleich von PDT und R0-Resektion, PDT vs. Radio/Chemotherapie und best supportive care vs. R1. R0-Patienten haben also die beste Überlebenswahrscheinlichkeit, gefolgt von R1-Resektion und PDT, und die schlechteste ÜberlebensratehabenRadio/Chemotherapie-undbestsupportivecare-Patienten.EinNutzen einer zusätzlichen Chemotherapie nach PDT ist nach vorliegenden Daten wahrscheinlich. PDT-Patienten mit einer Chemotherapie profitierten eindeutig (p<0,05) von einer zusätzlichen Platintherapie. Das Bismuth I-Stadium und keine Metastasen bei Erstdiagnose sinderwartungsgemäßmiteinemÜberlebensvorteilassoziiert. 84 Diese retrospektive Studie zeigt, dass das therapeutische Regime bei Patienten mit nichtresektablemKlatskintumorsehrheterogengehandhabtwird.WegenderzugeringenPatientenanzahl in den Subgruppen kann keine definitive Therapieempfehlung ausgesprochen werden. Die alleinige Chemotherapie war der PDT deutlich unterlegen. Die Daten weisen aber darauf hin, dass Patienten mit einem nicht-resektablen Klatskinkarzinom von einer KombinationvonPDTundPlatin-basierterChemotherapieprofitieren.Umdieszuerhärten wäreeineprospektiveverblindeteMulticenter-Studiesinnvoll. 85 VII. Literaturverzeichnis 1. Arastéh K, Baenkler H-W, Bieber C. Innere Medizin. 2. Auflage. Stuttgart: Georg Thieme Verlag KG; 2009:639–642. 2. Vauthey JN, Blumgart LH. Recent advances in the management of cholangiocarcinomas. Semin. Liver Dis. 1994;14:109–14. 3. Tomizawa Y, Tian J. 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Abbildung BMI Body-Mass-Index bzgl. bezüglich bzw. beziehungsweise Ca Karzinom ca. circa CA19-9 Carbohydrate-Antigen19-9 CCC cholangiocelluläresKarzinom CEA carcinoembryonalesAntigen CED chronischentzündlicheDarmerkrankungen CI Konfidenzintervall CT Computertomographie DM DiabetesMellitus ED Erstdiagnose ERCP endoskopischretrogradeCholangiopankreatikographie etal. undweitere EU europäischeUnion hep hepatisch ICD InternationaleKlassifikationderKrankheiten KVF kumulativeVerteilungsfunktion ggf. gegebenenfalls m männlich MRCP Magnetresonanz-Cholangiopankreatikographie MRT Magnetresonanztherapie N Anzahl Nll Lymphknoten p p-Wert pCLE probe-basedconfocalelaserendomicroscopy PDT PhotodynamischeTherapie 91 PET-CT Positronen-Emissions-Tomographie PSC primärsklerosierendeCholangitis RKI RobertKochInstitut Q Quartile(25%/75%) s. siehe SD Standardabweichung ÜR Überlebensrate v.a. vorallem vgl. vergleiche vs. versus w weiblich WDF Wahrscheinlichkeitsdichtefunktion 92 IX. Danksagung ZunächstmöchteichmichbeimeinerFamilie,insbesonderemeinenEltern,bedanken,ohne dieeinsosorgenfreiesMedizinstudiumnichtmöglichgewesenwäre.MeineFamilieistmir einegroßeStütze,aufdieichmichverlassenkann. Die Unterstützung von Dr. Yüce zu Beginn der Dissertation war hilfreich. Ein besonderer DankgiltmeinemDoktorvaterProf.Dr.Schirra.NachdemmeinzugewiesenerBetreuernoch inderPhasederDatenauswertungnichtmehrzurVerfügungstand,hatersich,trotzzahlreicher klinischen Aufgaben, die Zeit genommen, um mit mir das weitere Procedere und meineErgebnissedurchzusprechen,wofürichihmsehrverbundenbin.OhneseinEngagementwäredieFertigstellungderDissertationnichtvorangeschritten.FürdieMöglichkeit, diechirurgischenFällemitindieseArbeiteinbauenzukönnen,dankeichProf.Dr.Thasler rechtherzlich. ZuletztmöchteichmeinemEhemannfürseineUnterstützungdanken.Erwarmirwährend dergesamtenZeiteinesehrgroßeHilfe.Insbesonderehatermichimmerwiederermutigt weiterzuarbeiten,wenneszwischenzeitlichetwasmühsamwar. 93
